JP2023546768A - トランスサイレチン四量体を安定化するレチノール結合タンパク質４の二重特異性アンタゴニスト、その調製、および一般的な加齢関連合併症の治療における使用 - Google Patents

トランスサイレチン四量体を安定化するレチノール結合タンパク質４の二重特異性アンタゴニスト、その調製、および一般的な加齢関連合併症の治療における使用 Download PDF

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Abstract

レチノール結合タンパク質４の二重特異性アンタゴニスト、その調製、および一般的な加齢関連合併症の治療における使用。

Description

本出願は、２０２０年７月２０日に出願された米国仮出願第６３／０５４，２１８号の優先権を主張し、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
この出願を通して、特定の刊行物が括弧内に参照される。これらの刊行物の完全な引用は、特許請求の範囲の直前に見出され得る。これにより、これらの刊行物の開示内容は、その全体が、本発明が関連する技術水準をより完全に説明するために、参照により本出願に組み込まれる。
加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）は、先進国において失明の原因として最も多い疾患である。網膜における細胞傷害性リポフスチンビスレチノイドの年齢依存性の蓄積は、ＡＭＤの萎縮型の病因に大きく寄与し得る。必須ビタミンのオール－トランス－レチノール（ビタミンＡ、１）（図１）は、体全体の複数の細胞プロセスと多数の重要な生物学的機能に関与する、レチノイン酸（２）（Ｓｔｅｉｎｍｅｔｚ， Ａ．Ｃ． ｅｔ ａｌ． ２００１； Ｃｌａｇｅｔｔ－Ｄａｍｅ， Ｍ． ＆ ＤｅＬｕｃａ， Ｈ．Ｆ． ２００２； Ｗｏｌｆ， Ｇ． １９８４）、１１－シス－レチナール（３）（Ｋｉｓｅｒ， Ｐ．Ｄ． ｅｔ ａｌ． ２０１４； Ｔｓｉｎ， Ａ． ｅｔ ａｌ． ２０１８）、およびその他多くの重要なレチノイドの生合成の前駆体として機能する。眼におけるビスレチノイド合成は、血清から網膜へのオール－トランス－レチノール（１）の流入に依存する。この流入には、血清中の三次（ｔｅｒｔｉａｒｙ）レチノール結合タンパク質４（ＲＢＰ４）－トランスサイレチン（ＴＴＲ）－レチノール複合体の形成が必要である。選択的アンタゴニストによってＲＢＰ４および１の循環レベルを低下させると、視覚サイクルを調節し、網膜色素上皮（ＲＰＥ）における細胞傷害性ビスレチノイド形成の割合を低下させ、萎縮性（ドライ）加齢黄斑変性（ＡＭＤ）およびスターガルト病患者の地形萎縮を停止させ得る（Ｒａｄｕ， Ｒ．Ａ． ｅｔ ａｌ． ２００５； Ｐａｌｃｚｅｗｓｋｉ， Ｋ． ２０１０； Ｐｅｔｒｕｋｈｉｎ， Ｋ． ２０１３； Ｐｅｔｒｕｋｈｉｎ， Ｋ． ２００７）。
１を置換する競合的ＲＢＰ４アンタゴニストは、ホロ（ｈｏｌｏ）－ＲＢＰ４－ＴＴＲ複合体の形成を阻害し、それによって急速な腎クリアランスを介して循環ＲＢＰ４および１のレベルの減少を誘発する。１のＲＰＥへの流入が減少すると、網膜の細胞傷害性ビスレチノイドの蓄積が減少し、これは、ドライＡＭＤおよびスターガルト病の病態の一端を担っていると考えられている（Ｒａｄｕ， Ｒ．Ａ． ｅｔ ａｌ． ２００５； Ｄｏｂｒｉ， Ｎ． ｅｔ ａｌ． ２０１３； Ｒａｃｚ， Ｂ． ｅｔ ａｌ． ２０１８； Ｙｏｕｎｇ， Ｒ．Ｗ． １９８７； Ｄｏｒｅｙ， Ｃ．Ｋ． ｅｔ ａｌ． １９８９； Ｈｏｌｚ， Ｆ．Ｇ． ｅｔ ａｌ． ２００１； Ｈｏｌｚ， Ｆ． Ｇ． ｅｔ ａｌ． １９９９； Ｈｏｌｚ， Ｆ．Ｇ． ｅｔ ａｌ． ２００７； Ｓｃｈｍｉｔｚ－Ｖａｌｃｋｅｎｂｅｒｇ， Ｓ． ｅｔ ａｌ． ２００９； Ｆｉｎｎｅｍａｎｎ， Ｓ．Ｃ． ｅｔ ａｌ． ２００２； Ｓｕｔｅｒ， Ｍ． ｅｔ ａｌ． ２０００； Ｓｐａｒｒｏｗ， Ｊ． Ｒ． ｅｔ ａｌ． ２００３； Ｓｐａｒｒｏｗ， Ｊ．Ｒ． ｅｔ ａｌ． ２０１２； Ｄｅｌｏｒｉ， Ｆ．Ｃ． １９９５； Ｗｅｎｇ， Ｊ． ｅｔ ａｌ． １９９９； Ｓｐａｒｒｏｗ， Ｊ．Ｒ． ＆ Ｃａｉ， Ｂ． ２００１； Ｂｅｒｇｍａｎｎ， Ｍ． ｅｔ ａｌ． ２００４； Ｓｐａｒｒｏｗ， Ｊ．Ｒ． ｅｔ ａｌ． １９９９； Ｄｅ， Ｓ． ＆ Ｓａｋｍａｒ， Ｔ．Ｐ． ２００２； Ｖｉｖｅｓ－Ｂａｕｚａ， Ｃ． ｅｔ ａｌ． ２００８； Ｚｈｏｕ， Ｊ． ｅｔ ａｌ． ２００６； Ｒａｄｕ， Ｒ．Ａ． ｅｔ ａｌ． ２０１１； Ｂｅｎ－Ｓｈａｂａｔ， Ｓ． ｅｔ ａｌ． ２００２； Ｒｏｚａｎｏｗｓｋａ， Ｍ． ｅｔ ａｌ． １９９５； Ｓｐａｒｒｏｗ， Ｊ．Ｒ． ｅｔ ａｌ． ２００２； Ｄｏｎｔｓｏｖ， Ａ．Ｅ． ｅｔ ａｌ． ２００９）。このアプローチは、強化されたレチナールリポフスチン発生の前臨床Ａｂｃａ４－／－トランスジェニックマウスモデル（Ｒａｄｕ， Ｒ．Ａ． ｅｔ ａｌ． ２００５）およびドライＡＭＤ患者を対象とした拡張第ＩＩ相臨床試験（Ｂｅｒｎｉ， Ｒ． ＆ Ｆｏｒｍｅｌｌｉ， Ｆ． １９９２； Ａｄａｍｓ， Ｗ．Ｒ． ｅｔ ａｌ． １９９５； Ｍａｔａ， Ｎ．Ｌ． ｅｔ ａｌ． ２０１３）において研究された、フェンレチニド（５）（図２）について得られた概念実証データによってサポートされている。非レチノイドＲＢＰ４アンタゴニストＡ１１２０（６）（Ｍｏｔａｎｉ， Ａ． ｅｔ ａｌ． ２００９）は、げっ歯類の循環ＲＢＰ４血漿レベルを７０％超低下させ、Ａｂｃａ４－／－マウスのレチナールビスレチノイド蓄積を減少させることがわかった（Ｄｏｂｒｉ， Ｎ． ｅｔ ａｌ． ２０１３）。選択的かつ経口的に生物学的に利用可能な非レチノイドＲＢＰ４アンタゴニスト７（Ｃｉｏｆｆｉ， Ｃ．Ｌ． ｅｔ ａｌ． ２０１４）およびＢＰＮ－１４１３６（８）（Ｃｉｏｆｆｉ， Ｃ．Ｌ． ｅｔ ａｌ． ２０１５）は、好ましい薬物動態（ＰＫ）プロファイルを示し、急性および慢性投与試験の両方でげっ歯類の血漿ＲＢＰ４レベルの用量依存的な低下を誘発した。化合物８はまた、血清ＲＢＰ４レベルを確実に低下させ、経口投与によりヒト以外の霊長類において優れた薬物動態－薬力学（ＰＫ／ＰＤ）相関を示した（Ｒａｃｚ， Ｂ． ｅｔ ａｌ． ２０２０）。化合物８は、血清ＲＢＰ４の最大減少を誘発する用量で、視覚サイクル動態を変化させることなく、Ａｂｃａ４－／－マウスモデルにおけるレチナール補体系タンパク質発現の正常化と同時にリポフスチンビスレチノイド合成を阻害した（Ｒａｃｚ， Ｂ． ｅｔ ａｌ． ２０１８）。
１を標的組織に輸送することに加えて、ＲＢＰ４はアディポカインとしても同定されており、疫学的証拠は、適度に上昇したタンパク質のレベルが２型糖尿病（Ｇｒａｈａｍ， Ｔ．Ｅ． ｅｔ ａｌ． ２００６； Ｙａｎｇ， Ｑ． ｅｔ ａｌ． ２００５）、肥満（Ａｅｂｅｒｌｉ， Ｉ． ｅｔ ａｌ． ２００７）、インスリン抵抗性（Ｋｏｗａｌｓｋａ， Ｉ． ｅｔ ａｌ． ２００８）、心血管疾患（Ｉｎｇｅｌｓｓｏｎ， Ｅ． ｅｔ ａｌ． ２００９； Ｑｉ， Ｑ． ｅｔ ａｌ． ２００７； Ｎｏｒｓｅｅｎ， Ｊ． ｅｔ ａｌ． ２０１２）、および脂肪肝（Ｌｅｅ， Ｓ．Ａ． ｅｔ ａｌ． ２０１６）と正の相関があることを示唆する。したがって、循環ＲＢＰ４血清レベルの薬理学的低下は、無数の代謝性疾患の治療にも有望であり得る。最近、ＲＢＰ４アンタゴニスト１０が、げっ歯類の血清ＲＢＰ４レベルを有意に低下させ（８０％超）、脂肪組織で生成される循環ＲＢＰ４濃度を減少させ、肝脂肪のトランスジェニックａｄｉ－ｈＲＢＰ４マウスモデルで効果を示したことが報告されており、それは非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療（Ｃｉｏｆｆｉ， Ｃ．Ｌ． ｅｔ ａｌ． ２０１９）に治療的有効性を有し得ると示唆している。
変異型（ＴＴＲｍ）または野生型（ＴＴＲｗｔ）に由来するアミロイド凝集体の沈着は、老人性全身性アミロイドーシス（ＳＳＡ）、末梢性多発神経障害（ＡＴＴＲ－ＰＮ）、および心筋症（ＡＴＴＲ－ＣＭ）（Ｊｏｈｎｓｏｎ， Ｓ．Ｍ． ｅｔ ａｌ． ２００５； Ｆｏｓｓ， Ｔ．Ｒ． ｅｔ ａｌ． ２００５； Ｆａｌｋ， Ｒ．Ｈ． ｅｔ ａｌ． １９９７； Ｂｒｕｎｊｅｓ， Ｄ．Ｌ． ｅｔ ａｌ． ２０１６； Ｔｏｎ， Ｖ．Ｋ． ｅｔ ａｌ． ２０１４）などのＴＴＲアミロイドーシス（ＡＴＴＲ）疾患の根底にある。ＴＴＲ四量体の二量体－二量体界面の破損は、ＴＴＲミスフォールディングにつながるＴＴＲ四量体解離プロセスの最初のステップを構成する。血清ＴＴＲの約５０％はホロ－ＲＢＰ４と関連しており、三次ホロ－ＲＢＰ４－ＴＴＲ－複合体の形成は、血清ＴＴＲ四量体のこの画分を安定化させ、解離およびミスフォールディングからそれらを保護することが示唆されている（Ｗｈｉｔｅ， Ｊ．Ｔ． ＆ Ｋｅｌｌｙ， Ｊ．Ｗ． ２００１； Ｈｙｕｎｇ， Ｓ．Ｊ． ｅｔ ａｌ． ２０１０）。ＲＢＰ４－ＴＴＲ相互作用が四量体ＴＴＲに追加の安定化を与えることができる（Ｗｈｉｔｅ， Ｊ．Ｔ． ＆ Ｋｅｌｌｙ， Ｊ．Ｗ． ２００１； Ｈｙｕｎｇ， Ｓ．Ｊ． ｅｔ ａｌ． ２０１０）というｉｎ ｖｉｔｒｏ観察に基づいて、選択的ＲＢＰ４アンタゴニストによって誘導されるＲＢＰ４－ＴＴＲ－レチノール複合体からのＴＴＲ四量体の放出は、四量体の不安定化および二量体サブユニットへのその解離の強化につながり得る可能性があるようである。次いで、得られた二量体はさらに、ミスフォールディングし、凝集し、オリゴマー化し、そして最終的に不溶性ＴＴＲアミロイド線維を形成し得る単量体に解離し得る（Ｗｈｉｔｅ， Ｊ．Ｔ． ＆ Ｋｅｌｌｙ， Ｊ．Ｗ． ２００１； Ｈｙｕｎｇ， Ｓ．Ｊ． ｅｔ ａｌ． ２０１０）。選択的ＲＢＰ４アンタゴニストは、ドライＡＭＤ患者の大多数にとって安全で効果的な治療法となり得るが、このクラスの化合物は、ＡＴＴＲを発症しやすい可能性がある一部のＡＭＤ患者に対して潜在的に反対の兆候を示す可能性がある。プロアミロイド形成性ＴＴＲ突然変異によって引き起こされるトランスサイレチンアミロイドーシスのまれな遺伝的形態を持つ個人に加えて、選択的ＲＢＰ４アンタゴニストの使用は、野生型ＴＴＲのミスフォールディングおよび凝集に関連する遅発性非遺伝性疾患である老人性全身性アミロイドーシス（ＳＳＡ）患者では最適ではない可能性がある。ＳＳＡは、８０歳超の患者の約２５％に影響を及ぼし（Ｒｕｂｅｒｇ， Ｆ．Ｌ． ＆ Ｂｅｒｋ， Ｊ．Ｌ． ２０１２； Ｃｏｎｎｏｒｓ， Ｌ．Ｈ． ｅｔ ａｌ． ２０１１； Ｗｅｓｔｅｒｍａｒｋ， Ｐ． ｅｔ ａｌ． ２００３）、この疾患およびドライＡＭＤの人口頻度が高いことに基づいて、２つの状態の間の重大な併存症が予想される。さらに、選択的ＲＢＰ４アンタゴニストの使用は、ＴＴＲ遺伝子に比較的高頻度のプロ－アミロイド形成Ｖ１２２Ｉ変異を保有する可能性が高いドライＡＭＤの年配のアフリカ系アメリカ人患者では最適ではない可能性がある（Ｂｕｘｂａｕｍ， Ｊ．Ｎ． ｅｔ ａｌ． ２０１７； Ａｌｅｘａｎｄｅｒ， Ｋ．Ｍ． ＆ Ｆａｌｋ， Ｒ．Ｈ． ２０１６）。２つの状態の１つに対する効果的な慢性治療が、別の状態の患者での使用に反対の兆候を示すことは望ましくなく、ＡＴＴＲ合併症を持つ患者に安全に使用され得るドライＡＭＤの最適な治療法を開発することは重要な目的である。
ＡＴＴＲの病態における最初の律速段階は、ＴＴＲ四量体の連続的な解離である（Ｊｏｈｎｓｏｎ， Ｓ．Ｍ． ｅｔ ａｌ． ２００５； Ｆｏｓｓ， Ｔ．Ｒ． ｅｔ ａｌ． ２００５）。チロキシン（４）（図１）結合は ＴＴＲ四量体を安定化させることが報告されているが（Ｓｅｋｉｊｉｍａ， Ｙ． ｅｔ ａｌ． ２００３）、ホロ－ＢＰ４との複合体中のＴＴＲを含む循環中のＴＴＲの大部分（最大９０％）は、その天然リガンドに結合していない（Ｗｈｉｔｅ， Ｊ．Ｔ． ＆ Ｋｅｌｌｙ， ２００１）。ＡＴＴＲ－ＣＭを治療するための現在の治療アプローチは、Ｔ４結合部位で結合し、四量体解離のエネルギー障壁を増加させるＴＴＲ四量体の低分子運動安定剤を含む（Ｋｅｒｓｃｈｅｎ， Ｐ． ＆ Ｐｌａｎｔｅ－Ｂｏｒｄｅｎｅｕｖｅ， Ｖ． ２０１６； Ａｌｍｅｉｄａ， Ｍ．Ｒ． ｅｔ ａｌ． ２００５； Ａｌｍｅｉｄａ， Ｍ．Ｒ． ｅｔ ａｌ． ２００４； Ｊｏｈｎｓｏｎ， Ｓ．Ｍ． ｅｔ ａｌ． ２００５； Ｎｅｎｃｅｔｔｉ， Ｓ． ＆ Ｏｒｌａｎｄｉｎｉ， Ｅ． ２０１２； Ａｄａｍｓ， Ｄ． ｅｔ ａｌ． ２０１６）。これまでに臨床的に研究された２つの経口生物学的利用可能動力学的安定剤は、ＦＤＡ－承認のタファミディス（１１）（図３）（Ｃｏｅｌｈｏ， Ｔ． ｅｔ ａｌ． ２０１６； Ｎｅｎｃｅｔｔｉ， Ｓ． ｅｔ ａｌ． ２０１３； Ｌａｍｂ， Ｙ．Ｎ． ＆ Ｄｅｅｋｓ， Ｅ．Ｄ． ２０１９； Ｂｕｌａｗａ， Ｃ．Ｅ． ｅｔ ａｌ． ２０１２）、およびＡＧ１０（１２）（Ｐｅｎｃｈａｌａ， Ｓ．Ｃ． ｅｔ ａｌ． ２０１３； Ｍｉｌｌｅｒ， Ｍ． ｅｔ ａｌ． ２０１８）を含む。ＴＴＲ安定剤１１は現在、家族性アミロイドポリニューロパシー（ＦＡＰ）およびＡＴＴＲ－ＣＭ患者の治療に承認されており、１２は、第ＩＩＩ相臨床試験で症候性慢性心不全を伴うＡＴＴＲ－ＣＭ患者のＴＴＲがほぼ完全に安定することを示している（Ｊｕｄｇｅ， Ｄ．Ｐ． ｅｔ ａｌ． ２０１９）。さらに、別の目的のために再利用されたＦＤＡ－承認の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）ジフルニサル（１３）（Ｂｅｒｋ， Ｊ．Ｌ． ｅｔ ａｌ． ２０１２）およびカテコール－Ｏ－メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤トルカポン（１４）（Ｓａｎｔ’Ａｎｎａ， Ｒ． ｅｔ ａｌ． ２０１６）は、ＴＴＲ四量体動力学的安定化活性も示し、ＡＴＴＲ－ＰＮに対する臨床効果について調査されている追加の小分子の例である。
本発明は、ドライ加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）およびＴＴＲアミロイドーシス（ＡＴＴＲ）合併症の治療のためのデュアルレチノール結合タンパク質４（ＲＢＰ４）アンタゴニストおよびトランスサイレチン（ＴＴＲ）四量体動力学的安定化活性を示すことができる新規クラスの非レチノイド二重特異性化合物を記載する。ここでは、我々は、これらの化合物が循環ＲＢＰ４レベルの低下に関連する治療上の利点を提供すると同時に、ホロ－ＲＢＰ４－ＴＴＲ複合体から放出された非リガンドＴＴＲ四量体を安定化し、図４に図式化されているようにアミロイド線維形成の潜在的なリスクを回避する可能性があることを以下に示す。さらに、両方の標的に対して二重活性を示すことができる単一の二重特異性分子からなる多薬理学的アプローチは、各標的に対して単一の薬剤を同時投与するよりも利点を示し得る。このような利点は、患者のコンプライアンスの改善、複雑なＰＫの最小化、および複数回の薬物摂取から生じ得る潜在的な薬物間相互作用の回避を含む（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ， Ｄ．Ａ． ２００８）。
本発明は、以下の構造を有する化合物、
［式中、
Ｘは、ＣＲ６またはＮであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６はそれぞれ独立して、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、－ＯＣＦ３、－（アルキル）、－（ハロアルキル）、－（アルケニル）、－（アルキニル）、－（アリール）、－（ヘテロアリール）、－（シクロアルキル）、－（シクロアルキルアルキル）、－（ヘテロアルキル）、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、－（アルキルヘテロアルキル）、－（アルキルアリール）、－ＯＨ、－ＯＡｃ、－Ｏ－（アルキル）、－Ｏ－（アルケニル）、－Ｏ－（アルキニル）、－Ｏ－（アリール）、－Ｏ－（ヘテロアリール）、－ＳＨ、－Ｓ－（アルキル）、－Ｓ－（アルケニル）、－Ｓ－（アルキニル）、－Ｓ－（アリール）、－Ｓ－（ヘテロアリール）、－ＮＨ２、－ＮＨ－（アルキル）、－ＮＨ－（アルケニル）、－ＮＨ－（アルキニル）、－ＮＨ－（アリール）、－ＮＨ－（ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）Ｒ７、－ＳＯ２Ｒ７、－ＮＨＳＯ２Ｒ７、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、－ＳＣ（Ｏ）Ｒ７、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８または－ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ８であり、
Ｒ７は、Ｈ、－（アルキル）、－ＯＨ、－Ｏ（アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（アルキル）または－Ｎ（アルキル）２であり、
Ｒ８は、－（アルキル）、－Ｏ－（アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（アルキル）または－Ｎ（アルキル）２であり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、または結合であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、（ＣＨ２）Ｏ、または結合であり；
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、アルキルである、またはＲ５は、（ＣＨ２）ｐであり、かつＹがＮのときＹと結合してＺと共に環を形成し；
ｏおよびｐは独立して、０、１、２、または３であり；
ｍおよびｎは独立して、０、１、２、３、または４であり；
Ａ、Ｃ、およびＤはそれぞれ独立して、ＮまたはＣＲ９であり；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、－Ｏ－（アルキル）、－Ｓ－（アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（アルキル）、－ＮＨ（アルキル）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ（Ｏ－アルキル）であり；
ＢおよびＥは、Ｎ、ＣＲ９、またはＣＦＧであり、ここで、ＢまたはＥの少なくとも１つがＣＦＧである；
Ｆは、不在または存在し、存在する場合、Ｆは、以下であり、
Ｇは、Ｈ、置換もしくは非置換の単環、二環、ヘテロ単環、ヘテロ二環、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＲ１０、ＯＨ、ＯＲ１０、ＮＨ２、ＮＨＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２（アルキル）、ＳＯ２（シクロアルキル）、ＳＯ２（シクロアルキルアルキル）、ＣＨ２ＮＨＲ１０、ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１、またはＣＨ２ＣＯＯＲ１０であり、
各Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、－ＣＨ２ＮＨ（アルキル）、－ＣＨ２ＣＯＯＨ、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＯＨ、－Ｏ（アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（アルキル）、－Ｎ（アルキル）２である］、
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
オール－トランス－レチノール（ビタミンＡ）（１）、レチノイン酸（２）（形態形成に関与する重要なレチノイド）、１１－シス－レチナール（３）（光伝達に必要な重要なレチノイド）、および甲状腺ホルモンであるチロキシン（Ｔ４）（４）。 フェンレチニド（５）、Ａ１１２０（６）、非レチノイド［３．３．０］－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロロＲＢＰ４アンタゴニスト ７、ＢＰＮ－１４１３６（８）、［３．３．０］－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロロＲＢＰ４アンタゴニスト ９、および［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン １０を含む以前に報告されたＲＢＰ４アンタゴニストの例。 タファミディス（１１）、ＡＧ１０（１２）、ジフルニサル（１３）、およびトルカポン（１４）を含む報告された低分子ＴＴＲ四量体動力学的安定剤の例。 ＡＴＴＲ合併症の可能性があるＲＢＰ４適応症を治療するための二重特異性ＲＢＰ４アンタゴニストおよびＴＴＲ四量体動力学的安定剤。（Ａ）ホロ－ＲＢＰ４－ＴＴＲタンパク質間相互作用を妨害し、１およびＲＢＰ４の血清減少を誘導するための選択的ＲＢＰ４アンタゴニストの使用を示す概略図。非リガンドＴＴＲの同時放出は、その凝集を誘発し、素因のある患者のＡＴＴＲに寄与する可能性がある。（Ｂ）デュアルＲＢＰ４アンタゴニストとＴＴＲ四量体の動力学的安定化活性を備えた二重特異性リガンドは、潜在的なＴＴＲ凝集と不溶性アミロイド線維形成とを防止しながら、ＲＢＰ４および１の循環レベルの低下を誘発し得る。 マウスにおける（±）－４４の薬物動態学的および薬力学的特性。（Ａ）（±）－４４の２５ｍｇ／ｋｇ単回経口投与後の血清ＲＢＰ４レベル。（Ｂ）（±）－４４の５ｍｇ／ｋｇ単回経口投与後の血中化合物レベル。平均±ＳＤとして表されるデータ。治療グループごとに３匹のマウスが研究に使用された。 類似体（±）－４４は、酸誘導凝集アッセイで高分子量ＴＴＲ形態の形成を減らす。（Ａ）、ＴＴＲタンパク質（５μｇ）を酢酸緩衝液（ｐＨ ４．０）を使用して凝集させ、３７℃で７２時間インキュベートした。５０μＭタファミディス、５０μＭベンズブロマロン、および５０μＭ（±）－４４の存在下でインキュベーションした後、試料を架橋し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥにかけた後、ＴＴＲ抗体を用いたウェスタンブロッティングを行った。少なくとも３つの独立した実験の代表的なブロットが表示される。（Ｂ、Ｃ）、棒グラフは、ＴＴＲ高分子量凝集体（Ｂ）および単量体（Ｃ）のピクセル容量を表す。縦軸は、任意の単位でイムノブロットのスキャンされたバンドのピクセル容量平均±ＳＤの比を表す。統計的有意性は、Ｈｏｌｍ－Ｓｉｄａｋ事後検定を使用した一元配置ＡＮＯＶＡによって決定された；＊、ｐ≦０．０５；＊＊、ｐ≦０．０１；＊＊＊、ｐ≦０．００１；＊＊＊＊、ＴＴＲ凝集体（ｐＨ ４．０）＋ＤＭＳＯグループと比較してｐ≦０．０００１、＃、ｐ≦０．０５；＃＃、ｐ≦０．０１；＃＃＃、ｐ≦０．００１；＃＃＃＃、凝集体なしのＴＴＲ（ｐＨ ７．５）グループと比較してｐ≦０．０００１。 血清ＲＢＰ４レベルに対するＡｂｃａ４－／－マウスにおける長期経口（±）－４４投与の効果。血清ＲＢＰ４レベルは、ビヒクルで処理したＡｂｃａ４－／－マウス（四角形）および（±）－４４で処理したＡｂｃａ４－／－マウス（三角形）で、示された時点で測定された。ベースラインと比較して、１２週目に統計的に有意な７９％のＲＢＰ４低下が（±）－４４治療グループで見られた（Ｓｉｄａｋ事後検定による二元配置ＡＮＯＶＡ、ｐ＜０．０００１）。エラーバーは、ＳＤを示す。グラフ上の各データポイントは、個々の動物からの血清ＲＢＰ４濃度を表す。 Ａｂｃａ４－／－マウスの眼におけるリポフスチンフルオロフォアＡ２Ｅのレベルに対する長期経口（±）－４４投与の効果。１２週間の投薬後の、ビヒクルで処理した野生型マウス（丸形）、ビヒクルで処理したＡｂｃａ４－／－ノックアウトマウス（四角形）、および（±）－４４で処理したＡｂｃａ４－／－マウス（三角形）の眼杯からビスレチノイドを抽出し、ＨＰＬＣで分析した。Ａ２Ｅ濃度の有意な５０％の減少が、ビヒクルで処理されたノックアウト対照と比較して、（±）－４４で処理されたＡｂｃａ４－／－マウスで検出された；Ｈｏｌｍ－Ｓｉｄａｋ事後検定による一元配置ＡＮＯＶＡ、ｐ＜０．０００１（＊＊＊＊）。 血清ＲＢＰ４レベルに対するＡｂｃａ４－／－／Ｒｄｈ８－／－マウスにおける長期経口（±）－４４投与の効果。血清ＲＢＰ４レベルは、ビヒクルで処理したＡｂｃａ４－／－／Ｒｄｈ８－／－マウス（四角形）および（±）－４４で処理したＡｂｃａ４－／－／Ｒｄｈ８－／－マウス（三角形）で、示された時点で測定された。ベースラインと比較して、１０週目に統計的に有意な７６％のＲＢＰ４低下が（±）－４４治療グループで見られた（Ｓｉｄａｋ事後検定による二元配置ＡＮＯＶＡ、ｐ＜０．０１）。エラーバーは、ＳＤを示す。グラフ上の各データポイントは、個々の動物からの血清ＲＢＰ４濃度を表す。 Ａｂｃａ４－／－／Ｒｄｈ８－／－マウスの眼におけるリポフスチンフルオロフォアＡ２Ｅのレベルに対する長期経口（±）－４４投与の効果。１０週間の投薬後の、ビヒクルで処理した野生型マウス（丸形）、ビヒクルで処理したＡｂｃａ４－／－／Ｒｄｈ８－／－ノックアウトマウス（四角形）、および（±）－４４で処理したＡｂｃａ４－／－／Ｒｄｈ８－／－マウス（三角形）の眼杯からビスレチノイドを抽出し、ＨＰＬＣで分析した。Ａ２Ｅ濃度の有意な７７％の減少が、ビヒクルで処理されたダブルノックアウト対照と比較して、（±）－４４で処理されたＡｂｃａ４－／－／Ｒｄｈ８－／－マウスで検出された；Ｈｏｌｍ－Ｓｉｄａｋ事後検定による一元配置ＡＮＯＶＡ、ｐ＜０．０００１（＊＊＊＊）。 （±）－４４処理したＲｄｈ８－／－Ａｂｃａ４－／－マウスにおける光受容体の保護。未処理の野生型Ｃ５７ＢＬ／６マウス（丸形）と比較した未処理のＲｄｈ８－／－Ａｂｃａ４－／－マウス（四角形）の網膜におけるＯＮＬの厚さの減少は、（±）－４４処理（三角形）によって部分的に逆転する。Ｓｉｄａｋ事後検定を使用した二元配置ＡＮＯＶＡによって分析されたデータ。 レチナールリポフスチンの細胞傷害性成分であるビスレチノイドＡ２ＥおよびｉｓｏＡ２Ｅの構造。 ビスレチノイドａｔＲＡＬ ｄｉ－ＰＥ（オール－トランスレチナール二量体－ホスファチジルエタノールアミン）およびＡ２－ＤＨＰ－ＰＥ、レチナールリポフスチンの細胞傷害性成分の構造。Ｒ１およびＲ２は、様々な脂肪酸成分を指す。
（発明の詳細な説明）
本発明は、以下の構造を有する化合物、
［式中
Ｘは、ＣＲ６またはＮであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６はそれぞれ独立して、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、－ＯＣＦ３、－（アルキル）、－（ハロアルキル）、－（アルケニル）、－（アルキニル）、－（アリール）、－（ヘテロアリール）、－（シクロアルキル）、－（シクロアルキルアルキル）、－（ヘテロアルキル）、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、－（アルキルヘテロアルキル）、－（アルキルアリール）、－ＯＨ、－ＯＡｃ、－Ｏ－（アルキル）、－Ｏ－（アルケニル）、－Ｏ－（アルキニル）、－Ｏ－（アリール）、－Ｏ－（ヘテロアリール）、－ＳＨ、－Ｓ－（アルキル）、－Ｓ－（アルケニル）、－Ｓ－（アルキニル）、－Ｓ－（アリール）、－Ｓ－（ヘテロアリール）、－ＮＨ２、－ＮＨ－（アルキル）、－ＮＨ－（アルケニル）、－ＮＨ－（アルキニル）、－ＮＨ－（アリール）、－ＮＨ－（ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）Ｒ７、－ＳＯ２Ｒ７、－ＮＨＳＯ２Ｒ７、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、－ＳＣ（Ｏ）Ｒ７、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８または－ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ８であり、
Ｒ７は、Ｈ、－（アルキル）、－ＯＨ、－Ｏ（アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（アルキル）または－Ｎ（アルキル）２であり、
Ｒ８は、－（アルキル）、－Ｏ－（アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（アルキル）または－Ｎ（アルキル）２であり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、または結合であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、（ＣＨ２）Ｏ、または結合であり；
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、アルキルである、またはＲ５は、（ＣＨ２）ｐであり、かつＹがＮのときＹと結合してＺと共に環を形成し；
ｏおよびｐは独立して、０、１、２、または３であり；
ｍおよびｎは独立して、０、１、２、３、または４であり；
Ａ、Ｃ、およびＤはそれぞれ独立して、ＮまたはＣＲ９であり；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、－Ｏ－（アルキル）、－Ｓ－（アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（アルキル）、－ＮＨ（アルキル）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ（Ｏ－アルキル）であり；
ＢおよびＥは、Ｎ、ＣＲ９、またはＣＦＧであり、ここで、ＢまたはＥの少なくとも１つがＣＦＧである；
Ｆは、不在または存在し、存在する場合、Ｆは、以下であり、
Ｇは、Ｈ、置換もしくは非置換の単環、二環、ヘテロ単環、ヘテロ二環、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＲ１０、ＯＨ、ＯＲ１０、ＮＨ２、ＮＨＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２（アルキル）、ＳＯ２（シクロアルキル）、ＳＯ２（シクロアルキルアルキル）、ＣＨ２ＮＨＲ１０、ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１、またはＣＨ２ＣＯＯＲ１０であり、
各Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、－ＣＨ２ＮＨ（アルキル）、－ＣＨ２ＣＯＯＨ、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＯＨ、－Ｏ（アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（アルキル）、－Ｎ（アルキル）２である］、
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施形態では、ｍは、１または２であり、ｎは、０、１、または２である、化合物。
いくつかの実施形態では、ｍは、１であり、ｎは、１である、化合物。
いくつかの実施形態では、ＹおよびＺはそれぞれ独立して、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、またはＮＨである、化合物。
いくつかの実施形態では、ＹはＯであり、Ｚは、ＣＨ２である、化合物。
いくつかの実施形態では、ＡおよびＢは、Ｎであり、ＣおよびＤは、ＣＲ９であり、Ｅは、ＣＦＧである、化合物。
いくつかの実施形態では、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、ＣＲ９であり、Ｅは、ＣＦＧである、化合物。
いくつかの実施形態では、Ａは、Ｎであり、Ｂは、ＣＦＧであり、Ｃ、ＤおよびＥはそれぞれ、ＣＲ９ある、化合物。
いくつかの実施形態では、Ａは、Ｎであり、Ｂ、Ｃ、およびＤはそれぞれ、ＣＲ９であり、Ｅは、ＣＦＧである、化合物。
いくつかの実施形態では、Ａ、ＣおよびＤはそれぞれ、ＣＲ９であり、Ｂは、Ｎであり、Ｅは、ＣＦＧである、化合物。
いくつかの実施形態では、
Ｘは、ＣＲ６またはＮであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、ｔ－ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、または－ＯＣＨ３である、化合物。
いくつかの実施形態では、Ｒ１またはＲ４は、ＣＦ３である、化合物。
いくつかの実施形態では、
Ｘは、ＣＲ６であり、
Ｒ１は、ＣＦ３であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、ｔ－ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、または－ＯＣＨ３である、化合物。
いくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
［式中、
Ｃは、ＣＲ９であり；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、－Ｏ－（アルキル）、－Ｓ－（アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（アルキル）、－ＮＨ（アルキル）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ（Ｏ－アルキル）であり；
Ｆは、不在または存在し、存在する場合、Ｆは、以下であり、
Ｇは、Ｈ、置換もしくは非置換の単環、二環、ヘテロ単環、ヘテロ二環、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＲ１０、ＯＨ、ＯＲ１０、ＮＨ２、ＮＨＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２（アルキル）、ＳＯ２（シクロアルキル）、ＳＯ２（シクロアルキルアルキル）、ＣＨ２ＮＨＲ１０、ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１、またはＣＨ２ＣＯＯＲ１０であり、
各Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、－ＣＨ２ＮＨ（アルキル）、－ＣＨ２ＣＯＯＨ、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＯＨ、－Ｏ（アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（アルキル）、－Ｎ（アルキル）２である］
またはその薬学的に許容される塩。
いくつかの実施形態では、Ｃは、ＣＲ９であり、
Ｒ９は、Ｈ、－アルキル、－Ｏ（アルキル）または－ＮＨ（アルキル）である、化合物。
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、－アルキルである、化合物。
いくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
［式中、
Ｆは、置換または無置換のヘテロアリール基である］
いくつかの実施形態では、Ｆは、以下の構造を有する、化合物：
Ｒ１２は、Ｈ、－アルキル、－（アルケニル）または－（アルキニル）である。
いくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
［式中、
Ｃは、ＣＲ９であり；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、－Ｏ－（アルキル）、－Ｓ－（アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（アルキル）、－ＮＨ（アルキル）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ（Ｏ－アルキル）であり；
Ｆは、不在または存在し、存在する場合、Ｆは、以下であり、
Ｇは、Ｈ、置換もしくは非置換の単環、二環、ヘテロ単環、ヘテロ二環、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＲ１０、ＯＨ、ＯＲ１０、ＮＨ２、ＮＨＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２（アルキル）、ＳＯ２（シクロアルキル）、ＳＯ２（シクロアルキルアルキル）、ＣＨ２ＮＨＲ１０、ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１、またはＣＨ２ＣＯＯＲ１０であり、
各Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、－ＣＨ２ＮＨ（アルキル）、－ＣＨ２ＣＯＯＨ、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＯＨ、－Ｏ（アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（アルキル）、－Ｎ（アルキル）２である］
またはその薬学的に許容される塩。
いくつかの実施形態では、Ｃは、ＣＲ９であり、
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、－Ｏ（アルキル）または－ＮＨ（アルキル）である、化合物。
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、－アルキルである、化合物。
いくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
またはその化合物の薬学的に許容される塩。
いくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：

またはその化合物の薬学的に許容される塩。
いくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
またはその化合物の薬学的に許容される塩。
いくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
またはその化合物の薬学的に許容される塩。
いくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
またはその化合物の薬学的に許容される塩。
いくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
またはその化合物の薬学的に許容される塩。
本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を提供する。
本発明は、哺乳類においてＴＴＲ四量体を効果的に安定化するために、有効量の本発明の化合物または本発明の組成物を哺乳類に投与することを含む、哺乳類においてＴＴＲ四量体を安定化する方法を提供する。
本発明は、網膜における過剰なリポフスチン蓄積を特徴とする疾患、もしくはＴＴＲアミロイドーシス（ＡＴＴＲ）疾患、または過剰なリポフスチンを特徴とする疾患およびＴＴＲアミロイドーシス（ＡＴＴＲ）疾患の両方を治療する方法であって、それに罹患した哺乳類において、有効量の本発明の化合物または本発明の組成物を哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
方法のいくつかの実施形態では、疾患は、ビスレチノイドを介した黄斑変性症によってさらに特徴付けられる。
方法のいくつかの実施形態では、化合物の量は、哺乳類におけるＲＢＰ４の血清濃度を低下させるのに有効である、または化合物の量は、哺乳類におけるリポフスチン中のビスレチノイドのレチナール濃度を低下させるのに有効である。
方法のいくつかの実施形態では、化合物の量は、哺乳類においてＴＴＲ四量体を安定化させるのに有効である。
方法のいくつかの実施形態では、ビスレチノイドは、Ａ２Ｅである。
方法のいくつかの実施形態では、ビスレチノイドは、ｉｓｏＡ２Ｅである。
方法のいくつかの実施形態では、ビスレチノイドは、Ａ２－ＤＨＰ－ＰＥである。
方法のいくつかの実施形態では、ビスレチノイドは、ａｔＲＡＬ ｄｉ－ＰＥである。
方法のいくつかの実施形態では、網膜における過剰なリポフスチンの蓄積を特徴とする疾患は、加齢黄斑変性症である。
方法のいくつかの実施形態では、網膜における過剰なリポフスチンの蓄積を特徴とする疾患は、ドライ（萎縮）加齢黄斑変性症である。
方法のいくつかの実施形態では、網膜における過剰なリポフスチンの蓄積を特徴とする疾患は、スターガルト病である。
方法のいくつかの実施形態では、網膜における過剰なリポフスチンの蓄積を特徴とする疾患は、ベスト病である。
方法のいくつかの実施形態では、網膜における過剰なリポフスチンの蓄積を特徴とする疾患は、成人卵黄様黄斑症である。
方法のいくつかの実施形態では、網膜における過剰なリポフスチンの蓄積を特徴とする疾患は、スターガルト様黄斑ジストロフィーである。
方法のいくつかの実施形態では、投与は、光受容体変性を減少させるのに有効である。
方法のいくつかの実施形態では、方法は、哺乳類のＴＴＲ四量体を安定化させるのにさらに有効である。
方法のいくつかの実施形態では、哺乳類はさらに、ＴＴＲアミロイドーシス（ＡＴＴＲ）疾患に罹患しており、方法は、哺乳類におけるＴＴＲアミロイドーシス（ＡＴＴＲ）疾患を治療するのに有効である。
方法のいくつかの実施形態では、ＴＴＲアミロイドーシス（ＡＴＴＲ）疾患は、老人性全身性アミロイドーシス（ＳＳＡ）である。
方法のいくつかの実施形態では、ＴＴＲアミロイドーシス（ＡＴＴＲ）疾患は、末梢性多発神経障害（ＡＴＴＲ－ＰＮ）である。
方法のいくつかの実施形態では、ＴＴＲアミロイドーシス（ＡＴＴＲ）疾患は、心筋症（ＡＴＴＲ－ＣＭ）である。
方法のいくつかの実施形態では、ＴＴＲアミロイドーシス（ＡＴＴＲ）疾患は、アミロイド凝集体の沈着によって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、ビスレチノイドを介した黄斑変性症は、加齢黄斑変性またはスターガルト病である。
いくつかの実施形態では、ビスレチノイドを介した黄斑変性症は、加齢黄斑変性である。
いくつかの実施形態では、ビスレチノイドを介した黄斑変性症は、ドライ（萎縮）加齢黄斑変性である。
いくつかの実施形態では、ビスレチノイドを介した黄斑変性症は、スターガルト病である。
いくつかの実施形態では、ビスレチノイドを介した黄斑変性症は、ベスト病である。
いくつかの実施形態では、ビスレチノイドを介した黄斑変性症は、成人卵黄様黄斑症である。
いくつかの実施形態では、ビスレチノイドを介した黄斑変性症は、スターガルト様黄斑ジストロフィーである。
ビスレチノイドを介した黄斑変性は、網膜色素上皮におけるリポフスチン沈着物の蓄積を含み得る。
本明細書で使用される場合、「ビスレチノイドリポフスチン」は、細胞傷害性ビスレチノイドを含むリポフスチンである。細胞傷害性ビスレチノイドは、Ａ２Ｅ、ｉｓｏＡ２Ｅ、ａｔＲＡＬ ジ－ＰＥ（オール－トランス－レチナール二量体－ホスファチジルエタノールアミン）、およびＡ２－ＤＨＰ－ＰＥ（Ａ２－ジヒドロピリジン－ホスファチジルエタノールアミン）を含むが、必ずしもこれらに限定されない（図７～図８）。
トランスサイレチン（ＴＴＲ）アミロイドーシス（ＡＴＴＲ）は、神経変性疾患であり、老人性全身性アミロイドーシス（ＳＳＡ）、末梢性多発神経障害（ＡＴＴＲ－ＰＮ）、または心筋症（ＡＴＴＲ－ＣＭ）を含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、ＴＴＲアミロイドーシス（ＡＴＴＲ）疾患は、アミロイド凝集体の沈着によって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、ＴＴＲアミロイドーシス（ＡＴＴＲ）疾患は、変異型（ＴＴＲｍ）または野生型（ＴＴＲｗｔ）に由来するアミロイド凝集体の沈着によって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、ＴＴＲアミロイドーシス（ＡＴＴＲ）疾患は、老人性全身性アミロイドーシス（ＳＳＡ）である。
いくつかの実施形態では、ＴＴＲアミロイドーシス（ＡＴＴＲ）疾患は、末梢性多発神経障害（ＡＴＴＲ－ＰＮ）である。
いくつかの実施形態では、ＴＴＲアミロイドーシス（ＡＴＴＲ）疾患は、心筋症（ＡＴＴＲ－ＣＭ）である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、デュアルレチノール結合タンパク質４（ＲＢＰ４）アンタゴニストおよびトランスサイレチン（ＴＴＲ）四量体動力学的安定化活性を示す。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、レチノール結合タンパク質４（ＲＢＰ４）アンタゴニスト活性を示す。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、トランスサイレチン（ＴＴＲ）四量体動力学的安定化活性を示す。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ホロ－ＲＢＰ４－ＴＴＲ複合体から放出された非リガンドＴＴＲ四量体を同時に安定化しながら、循環ＲＢＰ４レベルを低下させる。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は循環ＲＢＰ４レベルを低下させる。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ホロ－ＲＢＰ４－ＴＴＲ複合体から放出された非リガンドＴＴＲ四量体を安定化する。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物または本発明の組成物は、ドライ加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）およびＴＴＲアミロイドーシス（ＡＴＴＲ）合併症の治療に使用され得る。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物または本発明の組成物は、ドライ加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）および老人性全身性アミロイドーシス（ＳＳＡ）の治療に使用され得る。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物または本発明の組成物は、ドライ加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）および末梢性多発神経障害（ＡＴＴＲ－ＰＮ）の治療に使用され得る。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物または本発明の組成物は、ドライ加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）および心筋症（ＡＴＴＲ－ＣＭ）の治療に使用され得る。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物または本発明の組成物は、２型糖尿病の治療に使用され得る。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物または本発明の組成物は、肥満の治療に使用され得る。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物または本発明の組成物は。インスリン抵抗性の治療に使用され得る。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物または本発明の組成物は、心血管疾患の治療に使用され得る。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物または本発明の組成物は、脂肪肝の治療に使用され得る。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物または本発明の組成物は、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療に使用され得る。
いくつかの実施形態では、哺乳類はヒトである。
当業者は、本明細書に開示された技術を使用して、その重水素類似体を調製することができる。
特に明記しない限り、本発明の化合物の構造は不斉炭素原子を含み、化合物はラセミ体、ラセミ混合物、スケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物および単離された単一鏡像異性体として存在すると理解される。これらの化合物のすべてのそのような異性体形態は、本発明に明示的に含まれる。別段の指定がある場合を除き、各ステレオジェニックな（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）炭素は、ＲまたはＳ立体配置であり得る。したがって、別段の指示がない限り、そのような非対称性から生じる異性体（例えば、すべてのエナンチオマーおよびジアステレオマー）が本発明の範囲内に含まれることが理解されるべきである。そのような異性体は、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」 ｂｙ Ｊ． Ｊａｃｑｕｅｓ， Ａ． Ｃｏｌｌｅｔ ａｎｄ Ｓ． Ｗｉｌｅｎ， Ｐｕｂ． Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＮＹ， １９８１に記載されるもののような、古典的な分離技術および立体化学的に制御された合成によって、実質的に純粋な形態で得られ得る。例えば、分割は、キラルカラムでの分取クロマトグラフィーによって行われ得る。
別段の指定がある場合を除き、本発明は、本明細書に開示された化合物に存在する原子のすべての同位体を含むことを意図している。同位体は、原子番号が同じで質量数が異なるこれらの原子を含む。一般的な例として、限定するものではないが、水素の同位体は、トリチウムおよび重水素を含む。炭素の同位体は、Ｃ－１３およびＣ－１４を含む。
さらなる表記なしで使用される場合、本出願全体の構造における炭素の任意の表記は、１２Ｃ、１３Ｃ、または１４Ｃなどの炭素のすべての同位体を表すことを意図することに留意されたい。さらに、１３Ｃまたは１４Ｃを含む任意の化合物は、本明細書に開示される任意の化合物の構造を特異的に有し得る。
さらなる表記なしで使用される場合、本出願全体の構造における水素（Ｈ）の任意の表記は、別段の指定がある場合を除き、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、または３Ｈ（Ｔ）などの水素のすべての同位体を表すことを意図することにも留意されたい。さらに、２Ｈまたは３Ｈを含む任意の化合物は、別段の指定がある場合を除き、本明細書に開示される任意の化合物の構造を特異的に有し得る。
同位体標識化合物は概して、使用される非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、当業者に知られている従来の技術によって調製され得る。
重水素（２ＨまたはＤ）は、水素の安定した非放射性同位体であり、原子量は２．０１４４である。化合物中の水素原子は、同位体１Ｈ（水素またはプロチウム）、Ｄ（２Ｈまたは重水素）、およびＴ（３Ｈまたはトリチウム）の混合物として自然に発生する。重水素の自然存在量は、０．０１５６％である。したがって、天然に存在する化合物の分子を含む組成物において、その化合物の特定の水素原子部位における重水素のレベルは、０．０１５６％であると予想される。このように、化合物中の水素原子の任意の部位にある重水素のレベルが、その天然の存在量の０．０１５６％より大きくなるように濃縮された化合物を含む組成物は、その天然に存在する対応物よりも新規である。
「置換」、「置換された」および「置換基」という用語は、上記の官能基を指し、その中に含まれる水素原子への１つ以上の結合が、非水素原子または非炭素原子への結合によって置き換えられるが、ただし、通常の原子価が維持され、置換によって安定な化合物が得られることが条件である。置換された基はまた、炭素（複数可）または水素（複数可）原子への１つ以上の結合が、ヘテロ原子への二重結合または三重結合を含む１つ以上の結合によって置き換えられる基を含む。置換基の例は、上記の官能基、およびハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ）；メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、およびトリフルオロメチルなどのアルキル基；ヒドロキシル；メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、およびイソプロポキシなどのアルコキシ基；フェノキシなどのアリールオキシ基；ベンジルオキシ（フェニルメトキシ）、およびｐ－トリフルオロメチルベンジルオキシ（４－トリフルオロメチルフェニルメトキシ）などのアリールアルキルオキシ；ヘテロアリールオキシ基；トリフルオロメタンスルホニル、メタンスルホニル、およびｐ－トルエンスルホニルなどのスルホニル基；ニトロ、ニトロシル；メルカプト；メチルスルファニル、エチルスルファニル、およびプロピルスルファニルなどのスルファニル基；シアノ；アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、およびジエチルアミノなどのアミノ基；ならびにカルボキシルを含む。複数の置換基部分が開示または特許請求される場合、置換化合物は、開示または特許請求される置換基部分の１つ以上によって、単独または複数で独立して置換され得る。独立して置換されるとは、（２つ以上の）置換基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。
本発明の方法で使用される化合物において、特に別段の定義がない限り、置換基は置換されていても置換されていなくてもよい。
本発明の方法で使用される化合物では、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロアルキル、アルキルアリール、単環、二環、ヘテロ単環、およびヘテロ二環基は、１つ以上の水素原子を別の非水素基で置換することにより、さらに置換され得る。これらには、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、シアノおよびカルバモイルを含むが、これらに限定されない。
本発明の方法で使用される化合物の置換基および置換パターンは、当業者によって選択され、化学的に安定であり、容易に入手可能な出発物質から当技術分野で知られている技術によって容易に合成され得る化合物を提供することができると理解される。置換基自体が２以上の基で置換されている場合、安定な構造が得られる限り、これらの複数の基は同じ炭素上にあっても異なる炭素上にあってもよいことが理解される。
本発明の方法で使用される化合物を選択する際、当業者は、様々な置換基、すなわちＲ１、Ｒ２などを、化学構造結合性の周知の原則に従って選択すべきであることを認識する。
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、特定数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含み、非置換または置換され得る。したがって、「Ｃ１～Ｃｎアルキル」のようなＣ１～Ｃｎは、１、２、．．．、ｎ－１またはｎ個の炭素を直鎖状または分枝状に配置した基を含むと定義される。例えば、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」のように、Ｃ１～Ｃ６は、１、２、３、４、５、または６個の炭素を直鎖状または分枝状に配置した基を含むと定義され、具体的には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、およびヘキシルを含む。特に指定のない限り、炭素数は１～１０である。アルキル基は、置換されていないか、またはハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メトキシ、およびヒドロキシルを含むがこれらに限定されない１つ以上の置換基で置換され得る。「ハロアルキル」は、少なくとも１個のハロゲン原子を含む任意のアルキル基を含む。
「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素間二重結合を含み、可能な最大数までの非芳香族炭素－炭素二重結合が存在し得る、直鎖状または分枝状の非芳香族炭化水素ラジカルを指す。したがって、Ｃ２～Ｃｎアルケニルは、１、２．．．、ｎ－１またはｎ個の炭素を有する基を含むと定義される。例えば、「Ｃ２～Ｃ６アルケニル」はそれぞれ、２、３、４、５、または６個の炭素原子、および少なくとも１つの炭素－炭素二重結合、そしてＣ６アルケニルの場合、例えば３個までの炭素－炭素二重結合を有するアルケニルラジカルを意味する。アルケニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニルおよびシクロヘキセニルを含む。アルキルに関して上述したように、アルケニル基の直鎖状、分枝状または環状部分は、二重結合を含んでいてもよく、置換アルケニル基が示されている場合は置換されていてもよい。実施形態は、Ｃ２～Ｃ１２アルケニルまたはＣ２～Ｃ８アルケニルであり得る。
「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素－炭素三重結合を含み、可能な最大数までの非芳香族炭素－炭素三重結合が存在し得る、直鎖状または分枝状の炭化水素ラジカルを指す。したがって、Ｃ２～Ｃｎアルキニルは、１、２．．．、ｎ－１またはｎ個の炭素を有する基を含むと定義される。例えば、「Ｃ２～Ｃ６アルキニル」は、２個もしくは３個の炭素原子、および１個の炭素－炭素三重結合を有する、または４個もしくは５個の炭素原子、および最大２個の炭素－炭素三重結合、または６個の炭素原子、および最大３個の炭素－炭素三重結合を有するアルキニルラジカルを指す。アルキニル基は、エチニル、プロピニルおよびブチニルを含む。アルキルに関して上述したように、アルキニル基の直鎖状または分枝状部分は、三重結合を含んでいてもよく、置換アルキニル基が示されている場合は置換されていてもよい。実施形態は、Ｃ２～Ｃｎアルキニルであり得る。実施形態は、Ｃ２～Ｃ１２アルキニルまたはＣ３～Ｃ８アルキニルであり得る。
本明細書で使用される場合、「アリール」は、各環に最大１０個の原子を有する任意の安定な単環式、二環式、または多環式炭素環を意味することを意図しており、ここで、少なくとも１つの環は芳香族であり、非置換または置換されていてもよい。このようなアリール要素の例は、フェニル、ｐ－トルエニル（４－メチルフェニル）、ナフチル、テトラヒドロ－ナフチル、インダニル、フェナントリル、アントリルまたはアセナフチルを含むが、これらに限定されない。アリール置換基が二環式であり、一方の環が非芳香族である場合、結合は芳香環を介していると理解される。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、各環に最大１０原子の安定な単環式、二環式または多環式環を表し、ここで、少なくとも１つの環は芳香族であり、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を含む。二環式芳香族ヘテロアリール基は、（ａ）１個の窒素原子を有する６員芳香族（不飽和）複素環式環に縮合している；（ｂ）２つの窒素原子を有する５員もしくは６員の芳香族（不飽和）複素環式環に縮合している；（ｃ）１個の酸素原子もしくは１個の硫黄原子と一緒に１個の窒素原子を有する５員の芳香族（不飽和）複素環式環に縮合している；または（ｄ）Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択される１つのヘテロ原子を有する５員の芳香族（不飽和）複素環式環に縮合しているフェニル、ピリジン、ピリミジンまたはピリダジン環を含む。この定義の範囲内のヘテロアリール基は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、アジリジニル、１，４－ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラ－ヒドロキノリンを含むが、これらに限定されない。ヘテロアリール置換基が二環式であり、一方の環が非芳香族であるかまたはヘテロ原子を含まない場合、それぞれ芳香環またはヘテロ原子含有環を介した結合であることが理解される。ヘテロアリールが窒素原子を含む場合、その対応するＮ－オキシドもこの定義に包含されることが理解される。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、合計炭素原子数が３～８、またはこの範囲内の任意の数のアルカンの環状環を含む（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル）。「シクロアルキルアルキル」は、少なくとも１つのシクロアルキル環を含む任意のアルキル基を含む。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」は、鎖または分枝内に少なくとも１個のヘテロ原子を有する、分枝鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含む。「アルキルヘテロアルキル」は、少なくとも１つのヘテロアルキル基を含む任意のアルキル基を含む。
「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」または「複素環式」という用語は、飽和され得るかまたは１つ以上の不飽和度を含み、かつ１つ以上のヘテロ原子を含む単環式または多環式環系を指す。好ましいヘテロ原子は、Ｎ－オキシド、硫黄酸化物、および二酸化物を含む、Ｎ、Ｏ、および／またはＳを含む。好ましくは、環は３員～１０員であり、飽和されているかまたは１つ以上の不飽和度を有する。ヘテロ環は、非置換または置換され得、複数の程度の置換が可能である。このような環は、別の「複素環式」環（複数可）、ヘテロアリール環（複数可）、アリール環（複数可）、またはシクロアルキル環（複数可）のうちの１つ以上と任意に縮合され得る。ヘテロ環の例は、テトラヒドロフラン、ピラン、１，４－ジオキサン、１，３－ジオキサン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェン、１，３－オキサチオランなどを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員の非芳香族環を意味することを意図し、二環基を含む。したがって、「ヘテロシクリル」は、以下に限定されないが、イミダゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピペリジニル、テトラヒドロチオフェニルなどを含む。ヘテロシクリルが窒素を含む場合、その対応するＮ－オキシドもこの定義に包含されることが理解される。
「アルキルアリール」という用語は、そこに含まれる水素への１つ以上の結合が、上記のアリール基への結合によって置き換えられている、上記のアルキル基を指す。「アルキルアリール」基は、アルキル基からの結合を介してコア分子に結合され、アリール基はアルキル基上の置換基として作用することが理解される。アリールアルキル部分の例は、ベンジル（フェニルメチル）、ｐ－トリフルオロメチルベンジル（４－トリフルオロメチルフェニルメチル）、１－フェニルエチル、２－フェニルエチル、３－フェニルプロピル、２－フェニルプロピルなどを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「単環」は、１０個までの原子の任意の安定な多環式炭素環を含み、非置換または置換され得る。このような非芳香族単環要素の例は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを含むが、これらに限定されない。このような芳香族単環要素の例は、フェニルを含むが、これに限定されない。本明細書で使用される場合、「ヘテロ単環」は、少なくとも１個のヘテロ原子を含む任意の単環を含む。
本明細書で使用される場合、「二環」は、最大１０個の原子の多環式炭素環に縮合し、各環が独立して非置換または置換されている、最大１０個の原子の任意の安定な多環式炭素環を含む。このような非芳香族二環要素の例は、デカヒドロナフタレンを含むが、これに限定されない。このような芳香族二環要素の例は、ナフタレンを含むが、これに限定されない。本明細書で使用される場合、「ヘテロ二環」は、少なくとも１個のヘテロ原子を含む任意の二環を含む。
本発明の方法で使用される化合物は、有機合成において周知であり、当業者によく知られている技術によって調製され得る。しかしながら、これらは、所望の化合物を合成または得るための唯一の手段ではないかもしれない。
本発明の方法で使用される化合物は、本明細書に参照により組み込まれる、Ｖｏｇｅｌ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ａ．Ｉ． Ｖｏｇｅｌ， Ａ．Ｒ． Ｔａｔｃｈｅｌｌ， Ｂ．Ｓ． Ｆｕｒｎｉｓ， Ａ．Ｊ． Ｈａｎｎａｆｏｒｄ， Ｐ．Ｗ．Ｇ． Ｓｍｉｔｈ，（Ｐｒｅｎｔｉｃｅ Ｈａｌｌ）５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９６）， Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， Ｍｉｃｈａｅｌ Ｂ． Ｓｍｉｔｈ， Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，（Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００７）、およびその中の参照文献に記載される技術によって調製され得る。しかしながら、これらは、所望の化合物を合成または得るための唯一の手段ではないかもしれない。
本明細書に開示される化合物の芳香環に結合した様々なＲ基は、標準的な手順、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｐａｒｔ Ｂ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｆｒａｎｃｉｓ Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｒｉｃｈａｒｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ）５ｔｈ ｅｄ． Ｅｄｉｔｉｏｎ．（２００７）に記載されるものによって環に付加され得、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の別の態様は、医薬組成物としての本発明の化合物または組成物を含む。
本明細書で使用される場合、「薬学的に活性な薬剤」という用語は、対象への投与に適した任意の物質または化合物であることを意味し、疾患の治療、治癒、軽減、診断、もしくは予防において生物学的活性もしくは他の直接的な効果を提供するか、または対象の構造もしくは任意の機能に影響を与える。薬学的に活性な薬剤は、参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ Ｎｅｔｗｏｒｋ， ＬＬＣ； ６４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ； Ｎｏｖｅｍｂｅｒ １５， ２００９）および「Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｗｉｔｈ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｓ」（Ｕ．Ｓ． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ， ３０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， ２０１０）に記載されている物質および化合物を含むが、これらに限定されない。ペンダントカルボン酸基を有する薬学的に活性な薬剤は、化学合成の当業者に容易に利用可能で既知の標準的なエステル化反応および方法を使用して、本発明に従って修飾され得る。薬学的に活性な薬剤がカルボン酸基を有しない場合、当業者は、カルボン酸基を設計し、薬学的に活性な薬剤に組み込むことができ、その後、修飾が薬学的に活性な薬剤の生物学的活性または効果を妨げない限り、エステル化を行うことができる。
本発明の方法で使用される化合物は、塩の形態であってもよい。本明細書で使用される場合、「塩」は、化合物の酸または塩基塩を作ることによって修飾された本化合物の塩である。疾患または医学的障害を治療するために使用される化合物の場合、塩は薬学的に許容される。薬学的に許容される塩の例は、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩；フェノールなどの酸性残基のアルカリ塩または有機塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機酸塩を含むが、これらに限定されない。塩は、有機酸または無機酸を使用して作られ得る。このような酸塩は、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などである。フェノレート塩は、ナトリウム、カリウム、またはリチウム塩などである。カルボン酸塩は、ナトリウム、カリウム、またはリチウム塩などである。この点において、「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機および有機の酸または塩基付加塩を指す。これらの塩は、本発明の化合物を最終的に単離精製する際にその場で調製され得る、または精製した本発明の化合物をその遊離塩基もしくは遊離酸の形態で、適当な有機もしくは無機の酸もしくは塩基を別々に反応させ、こうして生成した塩を単離することによっても調製され得る。代表的な塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩などを含む。（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．（１９７７）「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． ６６：１－１９を参照）。
塩または薬学的に許容される塩は、本明細書に開示されるすべての化合物について企図される。
本明細書で使用される場合、「治療する」は、疾患の進行を予防する、遅らせる、停止させる、または逆行させることを意味する。治療は、疾患の１つ以上の症状を改善することを意味する場合もあり得る。
本発明の方法で使用される化合物は、本明細書に詳述されるものを含む様々な形態で投与され得る。化合物による治療は、併用療法または補助療法の構成要素であってもよく、すなわち、薬物を必要とする対象または患者は、本発明の化合物の１つ以上と組み合わせて、疾患のための別の薬物で治療または投与される。この併用療法は、患者が最初に１つの薬で治療され、次に他の薬または２つの薬が同時に投与される逐次療法であり得る。これらは、使用される剤形に応じて、同じルートで独立して投与され得る、または２つ以上の異なる投与のルートで投与され得る。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、本化合物を動物またはヒトに送達するための薬学的に許容される溶媒、懸濁剤またはビヒクルである。担体は、液体または固体であってもよく、計画された投与の方法を念頭に置いて選択される。リポソームは、カプセル、コーティング、および様々なシリンジと同様に、薬学的に許容される担体でもある。
治療において投与される化合物の投与量は、特定の化学療法剤の薬力学的特性ならびにその投与様式およびルート；レシピエントの年齢、性別、代謝率、吸収効率、健康状態および体重；症状の性質および程度；同時に行われている治療の種類；それを用いた治療の頻度；そして望ましい治療効果などの要因に応じて変化する。
本発明の方法で使用される化合物の投薬ユニットは、単一の化合物または追加の薬剤とのそれらの混合物を含み得る。化合物は、錠剤、カプセル、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップ、およびエマルジョンとして経口剤形で投与され得る。また、化合物は、静脈内（ボーラスまたは注入）、腹腔内、皮下、もしくは筋肉内の形態で投与され得、または、例えば、注射、局所適用、もしくは他の方法によって、疾患部位中もしくはそこに直接導入され得、これらはすべて薬学の分野における当業者に周知の投与形態を使用することができる。
本発明の方法で使用される化合物は、意図される投与形態に関して、かつ従来の医薬慣行に合致するように適切に選択された、適切な医薬用希釈剤、拡張剤、賦形剤、または担体（本明細書では、まとめて医薬的に許容される担体と呼ぶ）と混和して投与され得る。ユニットは、経口、直腸、局所、静脈内、または直接注射もしくは非経口投与に適した形態である。化合物は、単独でまたは薬学的に許容される担体と混合して投与され得る。この担体は、固体または液体であり得、担体のタイプは概して、使用される投与の種類に基づいて選択される。活性剤は、錠剤またはカプセル、リポソームの形態で、凝集粉末としてまたは液体形態で同時投与され得る。適切な固体担体の例は、ラクトース、スクロース、ゼラチン、および寒天を含む。カプセルまたは錠剤は、簡単に処方され得、飲み込んだりまたは噛んだりしやすくされ得；他の固体形態は、顆粒、および原薬粉末を含む。錠剤は、適切な結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、流動誘導剤、および融解剤を含み得る。適切な液体剤形の例は、エステル、エマルジョン、シロップまたはエリキシル、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成された溶液および／または懸濁液、発泡性顆粒から再構成された発泡性調製物を含む、水、薬学的に許容される油脂、アルコールまたは他の有機溶媒中の溶液または懸濁液を含む。このような液体剤形は、例えば、適切な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味料、増粘剤、および融解剤を含み得る。経口剤形は、任意に着香剤および着色剤を含む。非経口剤および静脈内剤は、選択した種類の注射または送達システムにそれらが適合するように、ミネラルおよびその他の材料も含み得る。
本発明において有用な剤形を製造するための技術および組成物は、以下の参照文献に記載されている：７ Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ， Ｃｈａｐｔｅｒｓ ９ ａｎｄ １０（Ｂａｎｋｅｒ ＆ Ｒｈｏｄｅｓ， Ｅｄｉｔｏｒｓ， １９７９）； Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ： Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ． １９８１）； Ａｎｓｅｌ， Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９７６）； Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １７ｔｈ ｅｄ．（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．， １９８５）； Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｄａｖｉｄ Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ， Ｔｒｅｖｏｒ Ｊｏｎｅｓ， Ｅｄｓ．， １９９２）； Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｖｏｌ． ７．（Ｄａｖｉｄ Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ， Ｔｒｅｖｏｒ Ｊｏｎｅｓ， Ｊａｍｅｓ ＭｃＧｉｎｉｔｙ， Ｅｄｓ．， １９９５）； Ａｑｕｅｏｕｓ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｃｏａｔｉｎｇｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｓｅｒｉｅｓ ３６（Ｊａｍｅｓ ＭｃＧｉｎｉｔｙ， Ｅｄ．， １９８９）； Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ： Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ： Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｖｏｌ ６１（Ａｌａｉｎ Ｒｏｌｌａｎｄ， Ｅｄ．， １９９３）； Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｔｏ ｔｈｅ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｔｒａｃｔ（Ｅｌｌｉｓ Ｈｏｒｗｏｏｄ Ｂｏｏｋｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ． Ｓｅｒｉｅｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ； Ｊ． Ｇ． Ｈａｒｄｙ， Ｓ． Ｓ． Ｄａｖｉｓ， Ｃｌｉｖｅ Ｇ． Ｗｉｌｓｏｎ， Ｅｄｓ．）； Ｍｏｄｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｖｏｌ ４０（Ｇｉｌｂｅｒｔ Ｓ． Ｂａｎｋｅｒ， Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ Ｔ． Ｒｈｏｄｅｓ， Ｅｄｓ．）。前述の刊行物はすべて、参照により本明細書に組み込まれる。
錠剤は、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、流動誘導剤、および融解剤を含み得る。例えば、錠剤またはカプセルの投薬ユニット形態で経口投与する場合、活性薬剤成分は、乳糖、ゼラチン、寒天、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニット、ソルビトールなどの経口用の無毒で薬学的に許容される不活性担体と合わせられ得る。適切な結合剤は、デンプン、ゼラチン、グルコースもしくはβ－ラクトースなどの天然糖類、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカント、もしくはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどを含む。これらの剤形で使用される潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどを含むが、これらに限定されない。
本発明の方法で使用される化合物はまた、小さな単層のベシクル、大きな単層のラメラベシクル、および多層のベシクルなどのリポソーム送達システムの形態で投与され得る。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成され得る。化合物は、組織標的エマルジョンの成分として投与され得る。
本発明の方法で使用される化合物はまた、標的化可能な薬物担体またはプロドラッグとして可溶性ポリマーに結合され得る。このようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシルプロピルメタクリルアミド－フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタ－ミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド－ポリリジンを含む。さらに、化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレートおよびハイドロゲルの架橋または両親媒性のブロックコポリマーに結合されてもよい。
ゼラチンカプセルは、有効成分化合物と、乳糖、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末状担体とを含有し得る。同様の希釈剤を用いて、圧縮錠剤を製造し得る。錠剤およびカプセルの両方は、即時放出製品として、または数時間にわたる薬物の連続放出を提供するための徐放製品として製造され得る。圧縮錠剤は、任意の不快な味を隠し、錠剤を大気から保護するために糖衣またはフィルムコーティングを施したり、あるいは消化管で選択的に崩壊させるために腸溶性コーティングを施したりされ得る。
液体製剤による経口投与の場合、経口薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などのような、任意の経口、非毒性、薬学的に許容される不活性担体と組み合わされる。適切な液体剤形の例は、エステル、エマルジョン、シロップまたはエリキシル、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成された溶液および／または懸濁液、発泡性顆粒から再構成された発泡性調製物を含む、水、薬学的に許容される油脂、アルコールまたは他の有機溶媒中の溶液または懸濁液を含む。このような液体剤形は、例えば、適切な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味料、増粘剤、および融解剤を含み得る。
経口投与用の液体剤形は、患者の受容性を高めるために着色料および香味料を含み得る。一般に、水、適当な油、生理食塩水、ブドウ糖（グルコース）水溶液、および関連する糖液、ならびにプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコールが、非経口溶液に適した担体である。非経口投与用の溶液は、好ましくは、有効成分の水溶性塩、適当な安定剤、および必要に応じて緩衝物質を含む。重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸などの酸化防止剤は、単独または組み合わせて、適切な安定剤である。また、クエン酸およびその塩、ならびにＥＤＴＡナトリウムなども使用される。さらに、非経口溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチル－またはプロピル－パラベン、およびクロロブタノールなどの保存剤を含み得る。適切な医薬用担体は、この分野の標準的な参考テキストであるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １７ｔｈ ｅｄ．， １９８９に記載されている。
本発明の方法で使用される化合物はまた、適切な鼻腔内ビヒクルの使用を介して鼻腔内形態で、または当業者によく知られている経皮皮膚パッチのそれらの形態を使用して、経皮ルートで投与され得る。経皮送達システムの形態で投与されるために、投与量投与は概して、投与レジメン全体にわたって断続的ではなく連続的である。
非経口剤および静脈内剤は、選択した種類の注射または送達システムにそれらが適合するように、ミネラルおよびその他の材料も含み得る。
本明細書に開示された各実施形態は、他の開示された各実施形態に適用可能であると企図される。したがって、本明細書に記載される様々な要素の全ての組み合わせは、本発明の範囲内である。開示された汎用または特定の化合物のいずれも、開示された組成物、プロセス、または方法のいずれかに適用可能である。
本発明は、後に続く実験の詳細を参照することによってよりよく理解されるが、当業者は、詳細な特定の実験が、その後に続く特許請求の範囲でより完全に説明される本発明の例示に過ぎないことを容易に理解するであろう。
実験の詳細
一般的な化学特に明記しない限り、すべての反応は窒素の乾燥雰囲気下で行った。表示された反応温度は反応槽の温度であり、室温（ｒｔ）は２５℃と記されている。市販の試薬と無水溶媒は業者から受け取ったまま使用し、これらの成分をさらに精製したりまたは乾燥させたりする試みはしなかった。減圧下での溶媒の除去は、Ｂｕｃｈｉロータリーエバポレーターを用い、テフロンリンク（Ｔｅｆｌｏｎ－ｌｉｎｋｅｄ）ＫＮＦ真空ポンプを使用して約２８ｍｍＨｇの圧力で行った。薄層クロマトグラフィーは、蛍光指示薬を備えた１’’×３’’のＡｎａｌＴｅｃｈ Ｎｏ．０２５２１シリカゲルプレートを使用して実行された。ＴＬＣプレートの可視化は、短波長の紫外線（２５４ｎｍランプ）、エタノール中の１０％リンモリブデン酸、またはヨウ素蒸気のいずれかによる観察によって行われた。分取薄層クロマトグラフィーは、Ａｎａｌｔｅｃｈ、２０×２０ｃｍ、１０００ミクロンの分取ＴＬＣプレートを用いて実施された。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ Ｕｎｉｔと、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ ＲｆおよびＢｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒシリカゲルカラムを備えたＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｅｌｅｋｔ Ｓｙｓｔｅｍを使用して実行された。必要に応じて、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＵｎｉｔとＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄ Ｃ１８逆相カラムを備えたＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｅｌｅｋｔ Ｓｙｓｔｅｍを使用して、逆相クロマトグラフィーで生成物を精製した。プロトンＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚ Ｖａｒｉａｎ核磁気共鳴装置で取得された。化学シフト（μ）は百万分の一（ｐｐｍ）単位で、結合定数（Ｊ）値はＨｚ単位で報告され、以下のスペクトルパターン表記がある：ｓ，シングレット；ｄ，ダブレット；ｔ，トリプレット，ｑ，カルテット；ｄｄ，ダブレットのダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅｔｓ）；ｍ，マルチプレット；ｂｒ，ブロード。テトラメチルシランが内部基準として使用された。提供された任意の融点は補正されておらず、ＭＥＬ－ＴＥＭＰ電熱融点装置を使用して得られたものであった。Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＭＳトリプル四重極質量分析計でＥＳＩイオン化を使用して、質量分析を行った。高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）純度分析は、勾配溶出［Ａ、０．１％ギ酸を含むＨ２Ｏ；Ｂ、０．１％ギ酸を含むＣＨ３ＣＮ］および流量＝０．５ｍＬ／分を用いて、２５４ｎｍでのＵＶ検出（フォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）検出器を搭載したシステム）で、二成分溶媒システムＡおよびＢを備えたＷａｔｅｒｓ Ｂｒｅｅｚｅ２ ＨＰＬＣシステムを用いて実施された。ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ カラム、１３０Å、１．７μｍ、２．１ｍｍ×５０ｍｍが使用された。ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ生物学的試験で試験されたすべての最終化合物は、９５％以上の純度に精製され、これらの純度レベルは１Ｈ ＮＭＲとＨＰＬＣの両方で測定された。
スキーム１．
試薬および条件：（ａ）ＮａＢＨ４、ＣＨ３ＯＨ、０℃～室温、８時間；（ｂ）ＴｓＣｌ、ＤＭＡＰ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃～室温、１６時間；（ｃ）２－（トリフルオロメチル）フェノール、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、８０℃、１６時間；（ｄ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃～室温、８時間；（ｅ）メチル２－クロロ－６－メチルピリミジン－４－カルボキシレート、ｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ、ＴＨＦ、還流、１６時間；（ｆ）（ｉ）ＬｉＯＨ、ＣＨ３ＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、室温、１６時間；（ｉｉ）２Ｎ ＨＣｌ水溶液。
実施例１：６－メチル－２－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボン酸 ２１。ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート １５（５．０ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）の０℃に冷却したＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（１．１４ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を加えた。徐々に室温に温めながら、混合物を８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わさった有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート １６を白色の固体（４．５ｇ、８９％）として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ３．９１－３．７５（ｍ， ３Ｈ）， ３．０５－２．９６（ｍ， ２Ｈ）， １．９０－１．７９（ｍ， ２Ｈ）， １．４９－１．４０（ｍ， １１Ｈ）； ＥＳ ＭＳ： ｍ／ｚ ２２４ ［Ｍ ＋ Ｎａ］＋。
ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート １６（４．５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）の０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４．７ｍＬ、３３．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１２７ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴｓＣｌ（５．１０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、Ｎ２雰囲気下で室温まで徐々に温めながら、１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わさった有機抽出物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて（ヘキサン中０％～５０％のＥｔＯＡｃ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（トシルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート １７を無色の液体として得た（６．６ｇ、８４％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．８２（ｄ， ２Ｈ）， ７．４９（ｄ， ２Ｈ）， ４．６９（ｂ． ｓ， １Ｈ）， ３．４９（ｂ． ｍ， ２Ｈ）， ３．１５（ｂ． ｍ， ２Ｈ）， ２．４３（ｂｓ， ３Ｈ）， １．７０（ｂ． ｍ， ２Ｈ）， １．５１（ｂ． ｍ， ２Ｈ）， １．３８（ｓ， ９Ｈ）； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３５６ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（トシルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート １７（０．２５０ｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液にＣｓ２ＣＯ３（０．４５０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）および２－（トリフルオロメチル）フェノール（９５．０ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液をＮ２雰囲気下で８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次いでＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。水溶性混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わさった有機抽出物をＨ２Ｏ（３×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて（ヘキサン中０％～３０％のＥｔＯＡｃ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート １８を白色の固体として得た（０．１１８ｇ、５６％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， アセトン－ｄ６）δ ７．６５－７．５５（ｍ， ２Ｈ）， ７．３０（ｄ， １Ｈ）， ７．０８（ｔ， １Ｈ）， ４．９２－４．８２（ｍ， １Ｈ）， ３．６７－３．５７（ｍ， ２Ｈ）， ３．５０－３．４０（ｍ， ２Ｈ）， ２．０－１．９０（ｍ， ２Ｈ）， １．８０－１．７０（ｍ， ２Ｈ）， １．４５（ｓ， ９Ｈ）； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３４６ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート １８（０．１１８ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）の０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（０．３３ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を徐々に室温に温めながら１６時間撹拌した。混合物を飽和水溶性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）の溶液に注意深く注ぎ、中和した。二相混合物を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わさった有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、４－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン １９を白い固体として得た（８０．０ｍｇ、９５％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， アセトン－ｄ６）δ ７．７０－７．６０（ｍ， ２Ｈ）， ７．３７（ｄ， １Ｈ）， ７．１４（ｔ， １Ｈ）， ５．１０－５．０３（ｍ， １Ｈ）， ３．５０－３．４０（ｍ， ４Ｈ）， ２．４７－２．３７（ｍ， ２Ｈ）， ２．２１－２．１１（ｍ， ２Ｈ）； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２４６ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
ステップＥ：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン １９（０．１００ｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）、メチル２－クロロ－６－メチルピリミジン－４－カルボキシレート（７６．１ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）およびｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ（０．２１ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下で１６時間還流で熱処理した。反応物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて（ヘキサン中０％～１００％のＥｔＯＡｃ）、メチル６－メチル－２－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボキシレート ２０をオフホワイト固体として得た（０．１４０ｇ、８７％）：ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３９６ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
ステップＦ：メチル６－メチル－２－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボキシレート ２０（０．１００ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１８．１ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物を２Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝５まで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わさった有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、６－メチル－２－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボン酸 ２１をオフホワイト固体として得た（８７．８ｍｇ、９１％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．５６－７．５３（ｍ， ２Ｈ）， ７．２２（ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０２－７．５１（ｍ， １Ｈ）， ４．８６（ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．９９－３．８５（ｍ， ４Ｈ）， ２．３７（ｓ， ３Ｈ）， ２．０５－１．９５（ｍ， ２Ｈ）， １．８１－１．８０（ｍ， ２Ｈ）； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３８２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋； ＨＰＬＣ ＞９９％（ＡＵＣ）， ｔＲ ＝ １６．８分。
スキーム２．
試薬および条件：（ａ）ＴｓＣｌ、ＤＭＡＰ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃～室温、１６時間；（ｂ）２－（トリフルオロメチル）フェノール、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、８０℃、１６時間；（ｃ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃～室温、８時間；（ｄ）メチル２－クロロ－６－メチルピリミジン－４－カルボキシレート、ｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ、ＴＨＦ、還流、１６時間；（ｅ）（ｉ）ＬｉＯＨ、ＣＨ３ＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、室温、１６時間；（ｉｉ）２Ｎ ＨＣｌ水溶液。
実施例２：（±）－６－メチル－２－（３－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボン酸（±）－２７。ステップＡ：（±）－ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（±）－２２（１．００ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）の０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．１ｍｌ、８．０２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３２．０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴｓＣｌ（１．１０ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、Ｎ２雰囲気下で室温まで徐々に温めながら、１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わさった有機抽出物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて（ヘキサン中０％～５０％のＥｔＯＡｃ）、（±）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（トシルオキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（±）－２３を無色の液体として得た（１．５０ｇ、８２％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．８１（ｄ， ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４（ｄ， ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０５（ｂｓ， １Ｈ）， ３．４３（ｍ， ４Ｈ）， ２．４３（ｂｓ， ３Ｈ）， ２．０６（ｍ， ２Ｈ）， １．４５（ｓ， ９Ｈ）； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３４２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
ステップＢ：（±）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（トシルオキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（±）－２３（０．１００ｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液にＣｓ２ＣＯ３（０．２９０ｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）および２－（トリフルオロメチル）フェノール（７３．０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をＮ２雰囲気下で８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次いでＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。水溶性混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わさった有機抽出物をＨ２Ｏ（３×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて（ヘキサン中０％～３０％のＥｔＯＡｃ）、（±）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（±）－２４を白色の固体として得た（８０．０ｍｇ、８３％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， アセトン－ｄ６）δ ７．６２（ｍ， ２Ｈ）， ７．３４（ｄ， １Ｈ）， ７．１５（ｔ， １Ｈ）， ５．２０（ｓ， １Ｈ）， ３．６５－３．４０（ｍ， ４Ｈ）， ２．１９（ｍ， ２Ｈ）， １．４４（ｓ， ９Ｈ）； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３３２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
ステップＣ：（±）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（±）－２４（８０．０ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）の０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液にＴＦＡ（０．１８ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を徐々に室温に温めながら８時間撹拌した。混合物を飽和水溶性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）の溶液に注意深く注ぎ込むことによってそれを中和した。二相混合物を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わさった有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、（±）－３－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン（±）－２５を白い固体として得た（５０．０ｍｇ、９０％）：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２３２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
ステップＤ：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（±）－３－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン（±）－２５（０．１００ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）、メチル２－クロロ－６－メチルピリミジン－４－カルボキシレート（８０．６ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）およびｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ（０．２３ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下で１６時間還流で熱処理した。反応物を室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて（ヘキサン中０％～１００％のＥｔＯＡｃ）、（±）－メチル６－メチル－２－（３－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボキシレート（±）－２６をオフホワイトの固体として得た（０．１４５ｇ、８８％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．５２（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５（ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００（ｓ， １Ｈ）， ６．９８－６．９５（ｍ， ２Ｈ）， ５．１０（ｓ， １Ｈ）， ４．００－３．８６（ｍ， ３Ｈ）， ３．８９（ｓ， ３Ｈ）， ３．７６－３．７４（ｍ， ２Ｈ）， ２．３８（ｓ， ３Ｈ）， ２．２２－２．１９（ｍ， １Ｈ）； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３８２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
ステップＥ：（±）－メチル６－メチル－２－（３－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボキシレート（±）－２６（４８．８ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（９．２１ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物を２Ｎ 塩酸水溶液でｐＨ ５に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わさった有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、（±）－６－メチル－２－（３－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボン酸（±）－２７をオフホワイト固体として得た（０．０４３ｇ、９１％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６１－７．５４（ｍ， ２Ｈ）， ７．３４－７．３３（ｍ， １Ｈ）， ７．００－６．９３（ｍ， ２Ｈ）， ５．３１（ｓ， １Ｈ）， ３．７７－３．８６（ｍ， ３Ｈ）， ３．５０－３．４８（ｍ， １Ｈ）， ２．３０（ｓ， ３Ｈ）， ２．２９－２．２０（ｍ， ２Ｈ）； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３６８ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋； ＨＰＬＣ ＞９９％（ＡＵＣ）， ｔＲ ＝ １４．５分。
スキーム３．
試薬および条件：（ａ）２－（トリフルオロメチル）フェノール、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、８０℃、１６時間；（ｂ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃～室温、８時間；（ｃ）メチル２－クロロ－６－メチルピリミジン－４－カルボキシレート、ｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ、ＴＨＦ、還流、１６時間；（ｄ）（ｉ）ＬｉＯＨ、ＣＨ３ＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、室温、１６時間；（ｉｉ）２Ｎ ＨＣｌ水溶液。
実施例３：６－メチル－２－（３－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボン酸 ３２。ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（トシルオキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート ２８（０．５００ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にＣｓ２ＣＯ３（９９０ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）および２－（トリフルオロメチル）フェノール（０．２７２ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液をＮ２雰囲気下で８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次いでＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わさった有機抽出物をＨ２Ｏ（３×５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて（ヘキサン中０％～３０％のＥｔＯＡｃ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート ２９を無色の液体として得た（０．４００ｇ、８２％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．５９（ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１－７．４５（ｍ， １Ｈ）， ７．０６－７．０３（ｍ， １Ｈ）， ６．６５（ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９－４．９１（ｍ， １Ｈ）， ４．３５－４．３０（ｍ， ２Ｈ）， ４．１０－４．０５（ｍ， ２Ｈ）， １．４４（ｓ， ９Ｈ）； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３１８ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート ２９（０．４００ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（０．９６ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を徐々に室温に温めながら１６時間撹拌した。混合物を飽和水溶性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）の溶液に注意深く注ぎ込むことによってそれを中和した。二相混合物を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わさった有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、３－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）アゼチジン ３０を白い固体として得た（０．２４０ｇ、８７％）：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２１８ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
ステップＣ：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）アゼチジン ３０（０．１００ｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）、メチル２－クロロ－６－メチルピリミジン－４－カルボキシレート（８５．９ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）およびｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ（０．２４ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下で１６時間還流で熱処理した。反応物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて（ヘキサン中０％～１００％のＥｔＯＡｃ）、メチル６－メチル－２－（３－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボキシレート ３１をオフホワイト固体として得た（０．１５２ｇ、９０％）：ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
ステップＤ：メチル６－メチル－２－（３－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボキシレート ３１（０．１００ｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１９．５ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物を２Ｎ 塩酸水溶液でｐＨ ５に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わさった有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、６－メチル－２－（３－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボン酸 ３２をオフホワイト固体として得た（８３．６ｍｇ、８７％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．５９－７．５４（ｍ， ２Ｈ）， ７．１４（ｓ， １Ｈ）， ７．０８（ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８（ｍ， １Ｈ）， ４．６１－４．６０（ｍ， ２Ｈ）， ４．１５－４．１２（ｍ， ２Ｈ）， ２．４０（ｓ， ３Ｈ）； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３５４ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３５４ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋； ＨＰＬＣ ＞９９％（ＡＵＣ）， ｔＲ ＝ １４．１分。
スキーム４．
試薬および条件：（ａ）ＴｓＣｌ、ＤＭＡＰ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃～室温、１６時間；（ｂ）２－（トリフルオロメチル）フェノール、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、８０℃、１６時間；（ｃ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃～室温、８時間；（ｄ）メチル２－クロロ－６－メチルピリミジン－４－カルボキシレート、ｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ、ＴＨＦ、還流、１６時間；（ｅ）（ｉ）ＬｉＯＨ、ＣＨ３ＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、室温、１６時間；（ｉｉ）２Ｎ ＨＣｌ水溶液。
実施例４：６－メチル－２－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボン酸 ３８。ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート ３３（３．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４．５ｍｌ、３２．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（９７．０ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴｓＣｌ（３．３５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、Ｎ２雰囲気下で室温まで徐々に温めながら、１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わさった有機抽出物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮してｔｅｒｔ－ブチル３－（（トシルオキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート ３４を無色の液体（５．０ｇ、９２％）として得た： ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３４２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（トシルオキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート ３４（５．０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液にＣｓ２ＣＯ３（９．５ｇ、２９．３２ｍｍｏｌ）および２－（トリフルオロメチル）フェノール（２．３ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をＮ２雰囲気下で８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次いでＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わさった有機抽出物をＨ２Ｏ（３×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート ３５を茶色の液体（４．５ｇ、９３％）として得た： ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３３２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート ３５（４．５０ｇ、１３．５９ｍｍｏｌ）の０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１０．３ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を徐々に室温に温めながら８時間撹拌した。混合物を飽和水溶性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）の溶液に注意深く注ぎ込むことによってそれを中和した。二相混合物を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わさった有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン ３６を白い固体として得た（２．８ｇ、９０％ 粗）：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２３２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
ステップＤ：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）アゼチジン ３６（１．０ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）、メチル２－クロロ－６－メチルピリミジン－４－カルボキシレート（０．８０７ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）およびｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ（２．２５ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下で１６時間還流で熱処理した。反応物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて（ヘキサン中０％～１００％のＥｔＯＡｃ）、メチル６－メチル－２－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボキシレート ３７をオフホワイト固体として得た（１．６４ｇ、８６％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．５２（ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５（ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５（ｓ， １Ｈ）， ７．００－６．９５（ｍ， ２Ｈ）， ４．３３（ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２２－４．２１（ｍ， ２Ｈ）， ４．０８－４．０４（ｍ， ２Ｈ）， ３．９１（ｓ， ３Ｈ）， ３．１８－３．１６（ｍ， １Ｈ）， ２．４０（ｓ， ３Ｈ）； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３８２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
ステップＥ：メチル６－メチル－２－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボキシレート ３７（１．０ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（０．１８８ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物を２Ｎ 塩酸水溶液でｐＨ ５に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わさった有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、６－メチル－２－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボン酸 ３８をオフホワイト固体として得た（０．９１４ｇ、９５％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．５１（ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６（ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００（ｓ， １Ｈ）， ７．００－６．９４（ｍ， ２Ｈ）， ４．３３（ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２４－４．２２（ｍ， ２Ｈ）， ４．０７－４．０３（ｍ， ２Ｈ）， ３．１７－３．１５（ｍ， １Ｈ）， ２．４２（ｓ， ３Ｈ）； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３６８ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋； ＨＰＬＣ ９８．２％（ＡＵＣ）， ｔＲ ＝ １３．５分。
スキーム５．
試薬および条件：（ａ）ＴｓＣｌ、ＤＭＡＰ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃～室温、１６時間；（ｂ）２－（トリフルオロメチル）フェノール、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、８０℃、１６時間；（ｃ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃～室温、８時間；（ｄ）メチル２－クロロ－６－メチルピリミジン－４－カルボキシレート、ｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ、ＴＨＦ、還流、１６時間；（ｅ）（ｉ）ＬｉＯＨ、ＣＨ３ＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、室温、１６時間；（ｉｉ）２Ｎ ＨＣｌ水溶液。
実施例５：（±）－６－メチル－２－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボン酸（±）－４４。ステップＡ：（±）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（±）－３９（２．０ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２．８ｍｌ、８３．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６０．４ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）の０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液にＴｓＣｌ（２．２７ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を、Ｎ２雰囲気下で室温まで徐々に温めながら、１６時間撹拌した。混合物を飽和水溶性ＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わさった有機抽出物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて（ヘキサン中０％～３０％のＥｔＯＡｃ）、（±）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（トシルオキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（±）－４０を白色の固体として得た（３．１ｇ、８８％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７６（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９７（ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８－３．２５（ｍ， １Ｈ）， ３．２４－３．１９（ｍ， ２Ｈ）， ３．１３－３．１０（ｍ， １Ｈ）， ２．８５－２．８１（ｍ， １Ｈ）， ２．３９（ｓ， ３Ｈ）， １．８２－１．８１（ｍ， １Ｈ）， １．４９－１．４７（ｍ， １Ｈ）， １．３３（ｓ， ９Ｈ）； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３５６ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
ステップＢ：（±）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（トシルオキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（±）－４０（１．０ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＣｓ２ＣＯ３（２．７４ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）および２－（トリフルオロメチル）フェノール（０．４１０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をＮ２雰囲気下で８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次いでＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。水溶性混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わさった有機抽出物をＨ２Ｏ（３×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて（ヘキサン中０％～３０％のＥｔＯＡｃ）、（±）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（±）－４１を白色の固体として得た（０．８１６ｇ、８４％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６１－７．５６（ｍ， ２Ｈ）， ７．２２（ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６（ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９－４．０２（ｍ， ２Ｈ）， ３．４４－３．３５（ｍ， １Ｈ）， ３．３６－３．３３（ｍ， １Ｈ）， ３．２５－３．１９（ｍ， １Ｈ）， ３．１１－３．０１（ｍ， １Ｈ）， ２．６２－２．５５（ｍ， １Ｈ）， １．９７（ｂｒｓ， １Ｈ）， １．９６－１．６４（ｍ， １Ｈ）， １．３５（ｓ， ９Ｈ）； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３４６ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
ステップＣ：（±）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（±）－４１（０．８００ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の０℃にしたＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（３．５ｍＬ、４６．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を徐々に室温に温めながらＮ２の雰囲気下で１６時間撹拌した。混合物を飽和水溶性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）の溶液に注意深く注ぎ込むことによってそれを中和し、得られた二相混合物を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）でさらに抽出し、合わさった有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、（±）－３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピロリジン（±）－４２を白い固体として得た（０．５２０ｇ、９０％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２５（ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．６２－７．５７（ｍ， ２Ｈ）， ７．２２（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７（ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６－４．０５（ｍ， ２Ｈ）， ３．３８－３．３３（ｍ， １Ｈ）， ３．２８－３．１６（ｍ， ２Ｈ）， ２．９８（ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７－２．６９（ｍ， １Ｈ）， ２．１１－２．０３（ｍ， １Ｈ）， １．７８－１．６９（ｍ， １Ｈ）； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３４６ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２４６ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
ステップＤ：（±）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（±）－４２（０．２６５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ（０．６ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）およびメチル２－クロロ－６－メチルピリミジン－４－カルボキシレート（０．２４２ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１６時間還流で撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて（ヘキサン中０％～５０％のＥｔＯＡｃ）、（±）－メチル６－メチル－２－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボキシレート（±）－４３を白色の固体として得た（０．３６２ｇ、８５％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．５４（ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４（ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９（ｓ， １Ｈ）， ６．９７－６．９２（ｍ， ２Ｈ）， ４．１０－４．０６（ｍ， １Ｈ）， ４．００－３．９６（ｍ， １Ｈ）， ３．９１（ｓ， ３Ｈ）， ３．８９－３．８６（ｍ， １Ｈ）， ３．７９－３．７６（ｍ， １Ｈ）， ３．６６－３．６１（ｍ， １Ｈ）， ３．５１－３．４７（ｍ， １Ｈ）， ２．８６－２．８２（ｍ， １Ｈ）， ２．３９（ｓ， ３Ｈ）， ２．２４－２．２０（ｍ， １Ｈ）， １．９９－１．９４（ｍ， １Ｈ）； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３９６ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
ステップＥ：（±）－メチル６－メチル－２－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボキシレート（±）－４３（０．２５０ｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（４ｍＬ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ（０．１５１ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して揮発性溶媒を除去し、得られた水溶性混合物を追加のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３に酸性化した。酸性化した混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わさった有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、（±）－１－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）ピロリジン－２－カルボン酸（±）－４４を白色固体として得た（０．１６０ｇ、６６％）： １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５９（ｍ， ２Ｈ）， ７．２４（ｍ， １Ｈ）， ７．０６－７．０２（ｍ， １Ｈ）， ６．９３（ｓ， １Ｈ）， ４．１６－４．１１（ｍ， ２Ｈ）， ３．９５－３．６１（ｍ， ２Ｈ）， ３．５０－３．４４（ｍ， １Ｈ）， ３．３５－３．０９（ｍ， １Ｈ）， ２．７５－２．６８（ｍ， １Ｈ）， ２．３５（ｓ， ３Ｈ）， ２．１４－２．０６（ｍ， １Ｈ）， １．８７－１．７８（ｍ， １Ｈ）； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３８２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋； ＨＰＬＣ ９８．７％（ＡＵＣ）， ｔＲ ＝ １４．５分。
スキーム６．
試薬および条件：（ａ）ＴｓＣｌ、ＤＭＡＰ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃～室温、１６時間；（ｂ）２－（トリフルオロメチル）フェノール、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、８０℃、１６時間；（ｃ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃～室温、８時間；（ｄ）メチル２－クロロ－６－メチルピリミジン－４－カルボキシレート、ｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ、ＴＨＦ、還流、１６時間；（ｅ）（ｉ）ＬｉＯＨ、ＣＨ３ＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、室温、１６時間；（ｉｉ）２Ｎ ＨＣｌ水溶液。
実施例６：（Ｒ）－６－メチル－２－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボン酸（Ｒ）－５０。化合物（Ｒ）－５０は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（Ｒ）－４５から、（±）－４４の合成について説明した手順と同様の手順に従って調製された：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．５５（ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５（ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２（ｓ， １Ｈ）， ７．０１－６．９４（ｍ， ２Ｈ）， ４．０７－４．０６（ｍ， ２Ｈ）， ３．８６－３．７７（ｍ， ２Ｈ）， ３．６２－３．５１（ｍ， ２Ｈ）， ２．８９－２．８６（ｍ， １Ｈ）， ２．４３（ｓ， ３Ｈ）， ２．２７－２．２３（ｍ， １Ｈ）， ２．１４－２．０１（ｍ， １Ｈ）； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３８２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋； ＨＰＬＣ ＞９９％（ＡＵＣ）， ｔＲ ＝ １４．５分。
実施例７：（Ｓ）－６－メチル－２－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボン酸（Ｓ）－５６。化合物（Ｓ）－５６は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（Ｓ）－５１から、（±）－４４の合成について説明した手順と同様の手順に従って調製された：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．５６（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６（ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２（ｓ， １Ｈ）， ７．０１－６．９４（ｍ， ２Ｈ）， ４．０７－４．０６（ｍ， ２Ｈ）， ３．８６－３．７７（ｍ， ２Ｈ）， ３．６２－３．５１（ｍ， ２Ｈ）， ２．９０－２．８５（ｍ， １Ｈ）， ２．４４（ｓ， ３Ｈ）， ２．２６－２．２４（ｍ， １Ｈ）， ２．１４－２．０１（ｍ， １Ｈ）； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３８２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋； ＨＰＬＣ ＞９９％（ＡＵＣ）， ｔＲ ＝ １４．５分。
スキーム７．
試薬および条件：（ａ）ＴｓＣｌ、ＤＭＡＰ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃～室温、１６時間；（ｂ）２－（トリフルオロメチル）フェノール、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、８０℃、１６時間；（ｃ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃～室温、８時間；（ｄ）メチル２－クロロ－６－メチルピリミジン－４－カルボキシレート、ｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ、ＴＨＦ、還流、１６時間；（ｅ）（ｉ）ＬｉＯＨ、ＣＨ３ＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、室温、１６時間；（ｉｉ）２Ｎ ＨＣｌ水溶液。
実施例８：（±）－６－メチル－２－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボン酸（±）－６２。ステップＡ：（±）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（±）－５７（１．０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．８１ｍｌ、５．８０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５２．０ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴｓＣｌ（０．８８３ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を徐々に室温に温めながら、１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わさった有機抽出物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して（±）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（トシルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（±）－５８を無色の液体（１．６ｇ、９４％）として得た： ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３７０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
ステップＢ：（±）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（トシルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（±）－５８（０．５００ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にＣｓ２ＣＯ３（０．６５０ｇ、２．００ｍｍｏｌ）および２－（トリフルオロメチル）フェノール（０．２１９ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をＮ２雰囲気下で８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いでＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わさった有機抽出物をＨ２Ｏ（３×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して（±）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（±）－５９を茶色の油（０．４００ｇ、８２％）として得た： ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３６０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
ステップＣ：（±）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（±）－５９（０．４００ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の０℃にしたＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（０．８５ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を徐々に室温に温めながら８時間撹拌した。混合物を飽和水溶性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）の溶液に注意深く注ぎ込むことによってそれを中和した。二相混合物を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わさった有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、（±）－３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン（±）－６０を白い固体として得た（０．２５０ｇ、８６％）：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２６０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
ステップＤ：（±）－３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン（±）－６０（０．１００ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ（０．２０ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）およびメチル２－クロロ－６－メチルピリミジン－４－カルボキシレート（７１．８ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をＮ２雰囲気下、１６時間還流で撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて（ヘキサン中０％～５０％のＥｔＯＡｃ）、（±）－メチル６－メチル－２－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボキシレート（±）－６１を白色の固体として得た（０．１３７ｇ、８７％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５９－７．５５（ｍ， ２Ｈ）， ７．２２（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５（ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４（ｓ， １Ｈ）， ４．７９（ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５（ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４－３．９６（ｍ， ２Ｈ）， ３．８０（ｓ， ３Ｈ）， ２．９３－２．８３（ｍ， ３Ｈ）， ２．２９（ｓ， ３Ｈ）， １．８５－１．７１（ｍ， ４Ｈ）； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４１０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
ステップＥ：（±）－メチル６－メチル－２－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボキシレート（±）－６１（０．１００ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（４ｍＬ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ（５８．４ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して揮発性溶媒を除去し、得られた水溶性混合物を追加のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３に酸性化した。酸性化した混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わさった有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、（±）－６－メチル－２－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボン酸（±）－６２を白色固体として得た（９６．４ｍｇ、６６％）： １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６０－７．５６（ｍ， ２Ｈ）， ７．２３（ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６（ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１（ｓ， １Ｈ）， ４．７７（ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７（ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２－４．００（ｍ， ２Ｈ）， ２．９２－２．８４（ｍ， ３Ｈ）， ２．２９（ｓ， ３Ｈ）， １．９３－１．７１（ｍ， ４Ｈ）， １．４１－１．３９（ｍ， ２Ｈ）； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３９６ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋； ＨＰＬＣ ＞９９％（ＡＵＣ）， ｔＲ ＝ １６．２分。
スキーム８．
試薬および条件：（ａ）１－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン、Ｘ－Ｐｈｏｓ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｃｓ２ＣＯ３、１，４－ジオキサン、１１０℃、１６時間；（ｂ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃～室温、８時間；（ｃ）メチル２－クロロ－６－メチルピリミジン－４－カルボキシレート、ｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ、ＴＨＦ、還流、１６時間；（ｄ）（ｉ）ＬｉＯＨ、ＣＨ３ＯＨ、Ｈ２Ｏ、室温、１６時間；（ｉｉ）２Ｎ ＨＣｌ水溶液。
実施例９：（±）－６－メチル－２－（７－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ピリミジン－４－カルボン酸（±）－６７。ステップＡ：１，４－ジオキサン中の（±）－ｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（±）－６３（０．２５０ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）と１－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．２７３ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で５分間脱気し、続いてＣｓ２ＣＯ３（１．０８ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（０．１０５ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１０１ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密閉容器中、１１０℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて（ヘキサン中０％～３０％のＥｔＯＡｃ）、（±）－メチルｔｅｒｔ－ブチル７－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（±）－６４をオフホワイトのアモルファス固体（０．２３０ｇ、５６％）として得た： ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３７１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
ステップＢ：（±）－メチルｔｅｒｔ－ブチル７－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（±）－６４（０．１００ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液にＴＦＡ（０．２０ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を徐々に室温に温めながら８時間撹拌した。混合物を飽和水溶性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）の溶液に注意深く注ぎ込むことによってそれを中和した。二相混合物を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わさった有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、（±）－２－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン（±）－６５を白い固体として得た（６５．０ｍｇ、９０％）：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２７１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
ステップＣ：（±）－２－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン（±）－６５（０．１５０ｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ（０．２９ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）およびメチル２－クロロ－６－メチルピリミジン－４－カルボキシレート（０．１０３ｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をＮ２雰囲気下、１６時間還流で撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて（ヘキサン中０％～５０％のＥｔＯＡｃ）、（±）－メチル６－メチル－２－（７－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ピリミジン－４－カルボキシレート（±）－６６を白色の固体として得た（０．２０５ｇ、８８％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．５５（ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５（ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００（ｓ， １Ｈ）， ６．９５（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７（ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１（ｓ， ３Ｈ）， ３．７４－３．６１（ｍ， ４Ｈ）， ３．４７－３．４４（ｍ， ２Ｈ）， ３．３０（ｓ， ２Ｈ）， ２．３９（ｓ， ３Ｈ）， ２．０８－１．９３（ｍ， ４Ｈ）； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４２１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
ステップＤ：（±）－メチル ６－メチル－２－（７－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ピリミジン－４－カルボキシレート（±）－６６（０．１００ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（４ｍＬ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ（５６．９ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して揮発性溶媒を除去し、得られた水溶性混合物を追加のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３に酸性化した。酸性化した混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わさった有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、（±）－６－メチル－２－（７－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ピリミジン－４－カルボン酸（±）－６７を白色固体として得た（６５．５ｍｇ、６８％）： １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．５６（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７（ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３（ｓ， １Ｈ）， ７．０１－６．９９（ｍ， １Ｈ）， ６．９３－６．８８（ｍ， １Ｈ）， ３．６７－３．５５（ｍ， ４Ｈ）， ３．４６（ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１－３．２６（ｍ， ２Ｈ）， ２．４４（ｓ， ３Ｈ）， ２．１０－１．９７（ｍ， ４Ｈ）； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４０７ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋； ＨＰＬＣ ９８．４％（ＡＵＣ）， ｔＲ ＝ １５．５分。
スキーム９．
試薬および条件：（ａ）２－（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、８０℃、１６時間；（ｂ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃～室温、８時間；（ｃ）メチル２－クロロ－６－メチルピリミジン－４－カルボキシレート、ｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ、ＴＨＦ、還流、１６時間；（ｄ）（ｉ）ＬｉＯＨ、ＣＨ３ＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、室温、１６時間；（ｉｉ）２Ｎ ＨＣｌ水溶液。
実施例１０：（±）－６－メチル－２－（３－（（（２－（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）メチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボン酸（±）－７１。（±）－４４の合成について記載した同様の手順に従って、（±）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（トシルオキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（±）－４０および２－（トリフルオロメチル）ベンゼンチオールから化合物（±）－７１を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ MHz， アセトン－ｄ６）δ ７．７２（ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６１（ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０（ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５（ｓ， １Ｈ）， ３．８９－３．７０（ｍ， ２Ｈ）， ３．５９－３．５５（ｍ， １Ｈ）， ３．４２－３．７４（ｍ， １Ｈ）， ３．２５（ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４－２．６２（ｍ， １Ｈ）， ２．４０（ｓ， ３Ｈ）， ２．２７－２．２４（ｍ， １Ｈ）， １．９２－１．８７（ｍ， １Ｈ）； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３９８ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋； ＨＰＬＣ ９７．１％（ＡＵＣ）， ｔＲ ＝ １４．９分。
スキーム１０．
試薬および条件：（ａ）２－（トリフルオロメチル）アニリン、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＨＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、１６時間；（ｂ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃～室温、１２時間；（ｃ）メチル２－クロロ－６－メチルピリミジン－４－カルボキシレート、ｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ、ＤＭＦ、８０℃、１６時間；（ｄ）（ｉ）ＬｉＯＨ、ＣＨ３ＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、室温、１２時間；（ｉｉ）２Ｎ ＨＣｌ水溶液。
実施例１１：（±）－６－メチル－２－（３－（（（２－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボン酸（±）－７６。ステップＡ：（±）－ｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミルピロリジン－１－カルボキシレート（±）－７２（０．３００ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）および２－（トリフルオロメチル）アニリン（０．２４２ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．９６０ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を飽和水ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗（±）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（２－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（±）－７３を油として得、次のステップでそのまま使用された（０．４００ｇ、粗収率７７％）： ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３４５ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
ステップＢ：ステップＢ：（±）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（２－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（±）－７３（０．４００ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液にＴＦＡ（０．８９ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を徐々に室温に温めながら１２時間撹拌した。混合物を飽和水溶性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）の溶液に注意深く注ぎ込むことによってそれを中和した。二相混合物を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わさった有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、（±）－Ｎ－（ピロリジン－３－イルメチル）－２－（トリフルオロメチル）アニリン（±）－７４を黄色い油として得、次のステップでそのまま使用された（０．３６０ｇ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２４５ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
ステップＣ：（（±）－Ｎ－（ピロリジン－３－イルメチル）－２－（トリフルオロメチル）アニリン（±）－７４（０．３６０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ））のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ（０．６１ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）およびメチル２－クロロ－６－メチルピリミジン－４－カルボキシレート（０．２１６ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をＮ２雰囲気下、１６時間還流で撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて（ヘキサン中０％～５０％のＥｔＯＡｃ）、（±）－メチル６－メチル－２－（３－（（（２－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボキシレート（±）－７５を白色の固体として得た（０．２９０ｇ、６３％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．４３－７．４０（ｍ， １Ｈ）， ７．３５－７．３１（ｍ， １Ｈ）， ７．００（ｓ， １Ｈ）， ６．７１－６．６８（ｍ， ２Ｈ）， ４．４０（ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．９１（ｓ， ３Ｈ）， ３．９０－３．８６（ｍ， １Ｈ）， ３．７９－３．５８（ｍ， １Ｈ）， ３．４１－３．１９（ｍ， ４Ｈ）， ２．６８－２．６２（ｍ， １Ｈ）， ２．４０（ｓ， ３Ｈ）， ２．２２－２．１６（ｍ， １Ｈ）， １．８２－１．７７（ｍ， １Ｈ）； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３９５ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
ステップＤ：（±）－メチル６－メチル－２－（３－（（（２－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボキシレート（（±）－７５、０．１１０ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（４ｍＬ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ（５６．９ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して揮発性溶媒を除去し、得られた水溶性混合物を追加のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３に酸性化した。酸性化した混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わさった有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、（±）－６－メチル－２－（３－（（（２－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボン酸（±）－７６を白色固体として得た（９０．０ｍｇ、６８％）： １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３６－７．３２（ｍ， ２Ｈ）， ６．８４－６．７９（ｍ， ２Ｈ）， ６．２０（ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５３（ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．６３－３．５８（ｍ， ２Ｈ）， ３．４１－３．３９（ｍ， １Ｈ）， ３．２５－３．１７（ｍ， ３Ｈ）， ２．５８－２．５７（ｍ， １Ｈ）， ２．２３（ｓ， ３Ｈ）， １．９８－１．９５（ｍ， １Ｈ）， １．７０－１．６７（ｍ， １Ｈ）； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３８１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋； ＨＰＬＣ ＞９９％（ＡＵＣ）， ｔＲ ＝ １４．５分。
スキーム１１．
試薬および条件：（ａ）１－（ブロモメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン、ＮａＨ、ＤＭＦ、０℃～室温、１６時間；（ｂ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃～室温、８時間；（ｃ）メチル２－クロロ－６－メチルピリミジン－４－カルボキシレート、ｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ、ＴＨＦ、還流、１６時間；（ｄ）（ｉ）ＬｉＯＨ、ＣＨ３ＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、室温、１６時間；（ｉｉ）２Ｎ ＨＣｌ水溶液。
実施例１２：（±）－６－メチル－２－（３－（（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボン酸（±）－８０。ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（±）－２２（０．５００ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の０℃に冷却したＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．２６７ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下０℃で３０分間撹拌し、次いで１－（ブロモメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．７６６ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を徐々に室温に温めながら１６時間撹拌した。混合物を冷却して０℃に戻し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈して注意深くクエンチした。水溶性混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わさった有機抽出物をＨ２Ｏ（３×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（±）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（±）－７７をオフホワイトの固体として（０．９００ｇ、粗収率９７％）を得、これを次のステップでそのまま使用された：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３４６ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
ステップＢ：（±）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（±）－７７（０．９００ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液にＴＦＡ（２．０ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を徐々に室温に温めながら８時間撹拌した。混合物を水溶性飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）に注意深く注ぎ込むことによってそれを中和した。二相混合物を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）でさらに抽出した。合わさった有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、（±）－３－（（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピロリジン（±）－７８を白い固体として得た（０．４５０ｇ、粗収率７０％）：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２４６［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
ステップＣ：（±）－３－（（２－（トリフロロメチル）ベンジル）オキシ）ピロリジン（±）－７８（０．１００ｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ（０．２５ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）およびメチル２－クロロ－６－メチルピリミジン－４－カルボキシレート（７６．２ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液をＮ２雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて（ヘキサン中０％～５０％のＥｔＯＡｃ）、（±）－メチル６－メチル－２－（３－（（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボキシレート（±）－７９を白色の固体として得た（０．１１０ｇ、６８％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， アセトン－ｄ６）δ ７．７５－７．６８（ｍ， ２Ｈ）， ７．６２（ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７（ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７（ｓ， １Ｈ）， ４．７８－４．７６（ｍ， ２Ｈ）， ４．４１－４．３９（ｍ， １Ｈ）， ３．８５（ｓ， ３Ｈ）， ３．７４－３．６６（ｍ， ４Ｈ）， ２．３６（ｓ， ３Ｈ）， ２．３１－２．０４（ｍ， ２Ｈ）； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３９６ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
ステップＤ：（±）－メチル６－メチル－２－（３－（（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボキシレート（（±）－７９、９０．０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（４ｍＬ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ（５４．５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して揮発性溶媒を除去し、得られた水層を追加のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わさった有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、（±）－６－メチル－２－（３－（（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボン酸（±）－８０を白色固体として得た（６０．０ｍｇ、８５％）： １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６７－７．５９（ｍ， ３Ｈ）， ７．４７－７．４５（ｍ，１Ｈ）， ６．９０（ｓ， １Ｈ）， ４．６４－４．５８（ｍ， ２Ｈ）， ４．２８－４．２３（ｍ， １Ｈ）， ３．６６－３．４６（ｍ， ４Ｈ）， ２．２５（ｓ， ３Ｈ）， ２．０５－１．９８（ｍ， ２Ｈ）； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３８２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋； ＨＰＬＣ ９８．１％（ＡＵＣ）， ｔＲ ＝ １４．４分。
スキーム１２．
試薬および条件：（ａ）置換フェノール、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、８０℃、１６時間；（ｂ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃～室温、８時間；（ｃ）メチル２－クロロ－６－メチルピリミジン－４－カルボキシレート、ｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ、ＴＨＦ、還流、１６時間；（ｄ）（ｉ）ＬｉＯＨ、ＣＨ３ＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、室温、１６時間；（ｉｉ）２Ｎ ＨＣｌ水溶液。
実施例１３：（±）－２－（３－（（２－（Ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（±）－８３。（±）－４４の合成について記載した同様の手順に従って、２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノールおよび（±）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（トシルオキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（±）－４０から化合物（±）－８３を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．２８（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７－７．１２（ｍ， ２Ｈ）， ６．９１－６．８２（ｍ， ２Ｈ）， ４．０６－４．００（ｍ， ３Ｈ）， ３．９３－３．８２（ｓ， １Ｈ）， ３．６３－３．５１（ｍ， ２Ｈ）， ２．９３－２．９０（ｍ， １Ｈ）， ２．４４（ｓ， ３Ｈ）， ２．３１－２．２８（ｍ， １Ｈ）， ２．００－１．９８（ｍ， １Ｈ）， １．３８（ｓ， ９Ｈ）； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３７０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋； ＨＰＬＣ ９６．４％（ＡＵＣ）， ｔＲ ＝ １６．２分。
実施例１４：（±）－２－（３－（（２－シクロペンチルフェノキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（±）－８４。（±）－４４の合成について記載した同様の手順に従って、２－シクロペンチルフェノールおよび（±）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（トシルオキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（±）－４０から化合物（±）－８４を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．１６－７．０７（ｍ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９４（ｓ， １Ｈ）， ６．９０（ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３（ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８（ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６－３．６３（ｍ， ２Ｈ）， ３．５３－３．３９（ｍ， ２Ｈ）， ３．２２－３．１５（ｍ， １Ｈ）， ２．７７－２．７１（ｍ， １Ｈ）， ２．３２（ｓ， ３Ｈ）， ２．１７－２．１１（ｍ， １Ｈ）， １．９０－１．８３（ｍ， ３Ｈ）， １．６８－１．６６（ｍ， ２Ｈ）， １．６１－１．４４（ｍ， ４Ｈ）； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３８２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋； ＨＰＬＣ ９５．２％（ＡＵＣ）， ｔＲ ＝ １６．４分。
実施例１５：（±）－２－（３－（（２－シクロヘキシルフェノキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（±）－８５。（±）－４４の合成について記載した同様の手順に従って、２－シクロヘキシルフェノールおよび（±）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（トシルオキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（±）－４０から化合物（±）－８５を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．１７－７．１５（ｍ， １Ｈ）， ７．１３－７．１１（ｍ， １Ｈ）， ７．１２（ｓ， １Ｈ）， ６．９２－６．８８（ｍ， １Ｈ）， ６．８２（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１－３．９３（ｍ， ２Ｈ）， ３．８７－３．８０（ｍ， ２Ｈ）， ３．６９－３．４８（ｍ， ２Ｈ）， ２．８９－２．８４（ｍ， ２Ｈ）， ２．４３（ｓ， ３Ｈ）， ２．２６－２．１５（ｍ， １Ｈ）， １．９９－１．９６（ｍ， １Ｈ）， １．８３－１．６９（ｍ， ５Ｈ）， １．４１－１．２２（ｍ， ５Ｈ）； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３９６ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋； ＨＰＬＣ ９８．３％（ＡＵＣ）， ｔＲ ＝ １７．１分。
実施例１６：（±）－２－（３－（（３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（±）－８６。（±）－４４の合成について記載した同様の手順に従って、３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェノールおよび（±）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（トシルオキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（±）－４０から化合物（±）－８６を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５６（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９（ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４（ｓ， １Ｈ）， ４．１９－４．１０（ｍ， ２Ｈ）， ３．７６－３．６３（ｍ， ２Ｈ）， ３．５１－３．４４（ｍ， １Ｈ）， ３．３３－３．３２（ｍ， １Ｈ）， ２．７７－２．７０（ｍ， １Ｈ）， ２．３２（ｓ， ３Ｈ）， ２．１５－２．０７（ｍ， １Ｈ）， １．８７－１．７９（ｍ， １Ｈ）； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４１６ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋； ＨＰＬＣ ９９．０％（ＡＵＣ）， ｔＲ ＝ １５．１分。
実施例１７：（±）－２－（３－（（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（±）－８７。（±）－４４の合成について記載した同様の手順に従って、４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェノールおよび（±）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（トシルオキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（±）－４０から化合物（±）－８７を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４８－７．４４（ｍ， ２Ｈ）， ７．２８－７．２５（ｍ， １Ｈ）， ６．９２（ｓ， １Ｈ）， ４．１２－４．０８（ｍ， ２Ｈ）， ３．７２－３．６８（ｍ， １Ｈ）， ３．６４－３．６０（ｍ， １Ｈ）， ３．４７－３．４２（ｍ， １Ｈ）， ３．３３－３．２９（ｍ， １Ｈ）， ２．７１－２．６８（ｍ， １Ｈ）， ２．３２（ｓ， ３Ｈ）， ２．１０－２．０６（ｍ， １Ｈ）， １．８３－１．７８（ｍ， １Ｈ）； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４００ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋； ＨＰＬＣ ９８．７％（ＡＵＣ）， ｔＲ ＝ １４．８分。
実施例１８：（±）－２－（３－（（５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（±）－８８。（±）－４４の合成について記載した同様の手順に従って、５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェノールおよび（±）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（トシルオキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（±）－４０から化合物（±）－８８を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６６－７．６２（ｍ， １Ｈ）， ７．２０（ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３（ｓ， １Ｈ）， ６．９１－６．８６（ｍ， １Ｈ）， ４．１８－４．１０（ｍ， ２Ｈ）， ３．７３－３．６３（ｍ， ２Ｈ）， ３．５１－３．４４（ｍ， １Ｈ）， ３．３５－３．３２（ｍ， １Ｈ）， ２．７６－２．６９（ｍ， １Ｈ）， ２．３１（ｓ， ３Ｈ）， ２．１４－２．０６（ｍ， １Ｈ）， １．８７－１．７９（ｍ， １Ｈ）； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４００ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋； ＨＰＬＣ ９８．０％（ＡＵＣ）， ｔＲ ＝ １４．７分。
実施例１９：（±）－２－（３－（（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（±）－８９。（±）－４４の合成について記載した同様の手順に従って、２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェノールおよび（±）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（トシルオキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（±）－４０から化合物（±）－８９を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６４－７．６０（ｍ， １Ｈ）， ７．４８（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９－７．２４（ｍ， １Ｈ）， ６．９４（ｓ， １Ｈ）， ４．１９－４．１３（ｍ， ２Ｈ）， ３．７７－３．７３（ｍ， １Ｈ）， ３．６７－３．６１（ｍ， １Ｈ）， ３．５１－３．４５（ｍ， １Ｈ）， ３．３４－３．３４（ｍ， １Ｈ）， ２．７７－２．７２（ｍ， １Ｈ）， ２．３２（ｓ， ３Ｈ）， ２．１３－２．０９（ｍ， １Ｈ）， １．８９－１．８２（ｍ， １Ｈ）； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４００ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋； ＨＰＬＣ ９６．７％（ＡＵＣ）， ｔＲ ＝ １４．８分。
実施例２０：（±）－２－（３－（（５－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（±）－９０。（±）－４４の合成について記載した同様の手順に従って、５－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェノールおよび（±）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（トシルオキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（±）－４０から化合物（±）－９０を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．４７（ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４（ｓ， １Ｈ）， ６．７５（ｓ， １Ｈ）， ６．５８（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３－４．０７（ｍ， ２Ｈ）， ３．７９（ｓ， ３Ｈ）， ３．７４－３．６４（ｍ， ２Ｈ）， ３．５１－３．４５（ｍ， １Ｈ）， ３．３６－３．３１（ｍ， １Ｈ）， ２．７３－２．７０（ｍ， １Ｈ）， ２．３１（ｓ， ３Ｈ）， ２．１２－２．０８（ｍ， １Ｈ）， １．８７－１．８０（ｍ， １Ｈ）； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４１２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋； ＨＰＬＣ ＞９９％（ＡＵＣ）， ｔＲ ＝ １４．６分。
実施例２１：（±）－２－（３－（（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（±）－９１。（±）－４４の合成について記載した同様の手順に従って、３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノールおよび（±）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（トシルオキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（±）－４０から化合物（±）－９１を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６１－７．５９（ｍ， ３Ｈ）， ６．９４（ｓ， １Ｈ）， ４．２３－４．１４（ｍ， ２Ｈ）， ３．７６－３．７１（ｍ， １Ｈ）， ３．６９－３．６３（ｍ， １Ｈ）， ３．５３－３．４７（ｍ， １Ｈ）， ３．４２－３．３８（ｍ， １ Ｈ）， ２．７８－２．７１（ｍ， １Ｈ）， ２．３２（ｓ， ３Ｈ）， ２．１６－２．０８（ｍ， １Ｈ）， １．８９－１．８１（ｍ， １Ｈ）； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４５０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋； ＨＰＬＣ ９７．０％（ＡＵＣ）， ｔＲ ＝ １６．０分。
実施例２２：（±）－６－メチル－２－（３－（（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボン酸（±）－９２。（±）－４４の合成について記載した同様の手順に従って、４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－オールおよび（±）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（トシルオキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（±）－４０から化合物（±）－９２を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ８．４４（ｓ， １Ｈ）， ８．３７（ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３（ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３（ｓ， １Ｈ）， ４．２１－４．２０（ｍ， ２Ｈ）， ３．８７－３．７８（ｍ， ２Ｈ）， ３．６５－３．６４（ｍ， １Ｈ）， ３．５４－３．４９（ｍ， １Ｈ）， ２．９３－２．８６（ｍ， １Ｈ）， ２．４４（ｓ， ３Ｈ）， ２．２９－２．２４（ｍ， １Ｈ）， ２．０２－１．９７（ｍ， １Ｈ）； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３８３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋； ＨＰＬＣ ＞９９％（ＡＵＣ）， ｔＲ ＝ １２．６分。
実施例２３：（±）－６－メチル－２－（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボン酸（±）－９３。（±）－４４の合成について記載した同様の手順に従って、２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－オールおよび（±）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（トシルオキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（±）－４０から化合物（±）－９３を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ８．２６（ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５－７．４２（ｍ， １Ｈ）， ７．３４（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３（ｓ， １Ｈ）， ４．１１－４．０７（ｍ， ２Ｈ）， ３．８６－３．８５（ｍ， ２Ｈ）， ３．６３－３．６１（ｍ， １Ｈ）， ３．５１－３．４７（ｍ， １Ｈ）， ２．９１－２．８４（ｍ， １Ｈ）， ２．４４（ｓ， ３Ｈ）， ２．２８－２．２５（ｍ， １Ｈ）， ２．００－１．９７（ｍ， １Ｈ）； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３８３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋； ＨＰＬＣ ９９．０％（ＡＵＣ）， ｔＲ ＝ １２．７分。
スキーム１３．
試薬および条件：（ａ）（ｉ）メチル２－クロロピリミジン－４－カルボキシレート、ｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ、ＴＨＦ、還流、１６時間；（ｉｉ）ＬｉＯＨ、ＣＨ３ＯＨ、Ｈ２Ｏ、室温、１６時間；（ｉｉ）２Ｎ ＨＣｌ水溶液；（ｂ）（ｉ）メチル６－クロロ－４－メチルピコリネート、ＸａｎｔＰｈｏｓ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｃｓ２ＣＯ３、１，４－ジオキサン、８０℃、１６時間；（ｉｉ）ＬｉＯＨ、ＣＨ３ＯＨ、Ｈ２Ｏ、室温、１６時間；（ｉｉｉ）２Ｎ ＨＣｌ水溶液；（ｃ）（ｉ）メチル６－クロロピコリネート、ＸａｎｔＰｈｏｓ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｃｓ２ＣＯ３、１，４－ジオキサン、８０℃、１６時間；（ｉｉ）ＬｉＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＣＨ３ＯＨ、ＴＨＦ、室温、１６時間；（ｉｉｉ）２Ｎ ＨＣｌ水溶液；（ｄ）（ｉ）メチル２－クロロニコチネート、ＸａｎｔＰｈｏｓ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｃｓ２ＣＯ３、１，４－ジオキサン、８０℃、１６時間；（ｉｉ）ＬｉＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＣＨ３ＯＨ、ＴＨＦ、室温、１６時間；（ｉｉｉ）２Ｎ ＨＣｌ水溶液；（ｅ）（ｉ）メチル３－ブロモ－４－フルオロベンゾエート、ＸＰｈｏｓ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｃｓ２ＣＯ３、１，４－ジオキサン、１１０℃、１６時間（ｉｉ）ＬｉＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＣＨ３ＯＨ、ＴＨＦ、室温、１６時間；（ｉｉｉ）２Ｎ ＨＣｌ水溶液。
実施例２４：（±）－２－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボン酸（±）－９４。（±）－４４の合成について記載した同様の手順に従って、メチル２－クロロピリミジン－４－カルボキシレートおよび（±）－３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピロリジン（±）－４２から化合物（±）－９４を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５０（ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１－７．５７（ｍ， ２Ｈ）， ７．２６（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６（ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００（ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５（ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．７７－３．６３（ｍ， ２Ｈ）， ３．５３－３．４７（ｍ， １Ｈ）， ３．３７－３．３３（ｍ， １Ｈ）， ２．７９－２．７２（ｍ， １Ｈ）， ２．１７－２．０９（ｍ， １Ｈ）， １．９０－１．８３（ｍ， １Ｈ）； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３６８ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋； ＨＰＬＣ ＞９９％（ＡＵＣ）， ｔＲ ＝ １４．３分。
実施例２５：（±）－４－メチル－６－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）ピコリン酸（±）－９５。ステップＡ：Ｎ２脱気した無水１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の（±）－３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピロリジン（±）－４２（０．２００ｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）、メチル６－クロロ－４－メチルピコリネート（０．１５１ｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（０．７９６ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の混合物にＸａｎｔＰｈｏｓ（０．１５３ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（７４．６ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密閉容器中、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いでＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わさった有機抽出物をＨ２Ｏ（３×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて（ヘキサン中０％～５０％のＥｔＯＡｃ）、（±）－メチル４－メチル－６－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）ピコリネートをオフホワイトの固体として得た（０．１８０ｇ、５６％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．５４（ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４（ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３－７．２０（ｍ， １Ｈ）， ７．００－６．９２（ｍ， ２Ｈ）， ６．３４（ｓ， １Ｈ）， ４．０８－３．９９（ｍ， ２Ｈ）， ３．８９（ｓ， ３Ｈ）， ３．７６－３．７２（ｍ， １Ｈ）， ３．６９－３．６３（ｍ， １Ｈ）， ３．５５－３．４９（ｍ， １Ｈ）， ３．４０－３．３６（ｍ， １Ｈ）， ２．８９－２．８２（ｍ， １Ｈ）， ２．２７（ｓ， ３Ｈ）， ２．２５－２．１８（ｍ， １Ｈ）， ２．００－１．９３（ｍ， １Ｈ）； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３９５ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
ステップＢ：（±）－メチル４－メチル－６－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）ピコリネート（０．１９０ｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（６ｍＬ）、ＴＨＦ（６ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ（０．１１５ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して揮発性溶媒を除去し、得られた水溶性混合物を追加のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３に酸性化した。酸性化した混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わさった有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、（±）－２－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボン酸（±）－９５を白色固体として得た（０．１３６ｇ、７７％）： １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５７－７．５４（ｍ， ２Ｈ）， ７．１５（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５－７．０１（ｍ， ２Ｈ）， ６．１８（ｓ， １Ｈ）， ４．０２－３．９２（ｍ， ２Ｈ）， ３．６８－３．４６（ｍ， ３Ｈ）， ３．３４－３．３２（ｍ， １Ｈ）， ２．６４－２．６１（ｍ， １Ｈ）， ２．１３（ｓ， ３Ｈ）， ２．１０－２．０１（ｍ， １Ｈ）， １．８１－１．６８（ｍ， １Ｈ）； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３８１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋； ＨＰＬＣ ＞９９％（ＡＵＣ）， ｔＲ ＝ １２．８分。
実施例２６：（±）－６－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）ピコリン酸（±）－９６。（±）－９５の合成について記載した同様の手順に従って、６－クロロピコリネートおよび（±）－３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピロリジン（±）－４２から化合物（±）－９６を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．６３－７．５４（ｍ， ２Ｈ）， ７．４６－７．４２（ｍ， ２Ｈ）， ７．００－６．９５（ｍ， ２Ｈ）， ６．６２－６．６０（ｍ， １Ｈ）， ４．１０－４．０４（ｍ， ２Ｈ）， ３．７７－３．６０（ｍ， ２Ｈ）， ３．５１－３．３９（ｍ， ２Ｈ）， ２．９２－２．８０（ｍ， １Ｈ）， ２．２５－２．２２（ｍ， １Ｈ）， ２．０８－１．９６（ｍ， １Ｈ）； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３６７ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋； ＨＰＬＣ ９５．８％（ＡＵＣ）， ｔＲ ＝ １２．７分。
実施例２７：（±）－２－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）ニコチン酸（±）－９７。（±）－９５の合成について記載した同様の手順に従って、２－クロロニコチネートおよび（±）－３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピロリジン（±）－４２から化合物（±）－９７を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ８．４０（ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３（ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２（ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７－７．４３（ｍ， １Ｈ）， ７．００－６．９１（ｍ， ３Ｈ）， ４．１０－４．０２（ｍ， ２Ｈ）， ３．６１－３．３７（ｍ， ４Ｈ）， ２．９３－２．８６（ｍ， １Ｈ）， ２．２９－２．２１（ｍ， １Ｈ）， １．９８－１．８９（ｍ， １ Ｈ）； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３６７ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋； ＨＰＬＣ ９８．３％（ＡＵＣ）， ｔＲ ＝ １２．０分。
実施例２８：（±）－４－フルオロ－３－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）安息香酸（±）－９８。ステップＡ：Ｎ２脱気した１，４－ジオキサン中の（±）－３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピロリジン（±）－４２（０．３００ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびメチル３－ブロモ－４－フルオロベンゾエート（０．３４２ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の混合物にＣｓ２ＣＯ３（１．２ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（５８．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３７．９ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を密閉容器内で１１０℃で１６時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて（ヘキサン中０％～４０％のＥｔＯＡｃ）、メチル４－フルオロ－３－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）ベンゾエートをオフホワイト固体として得た（０．１９８ｍｇ、４１％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．５４（ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５（ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７－７．３２（ｍ， ２Ｈ）， ７．００－６．９５（ｍ， ３Ｈ）， ４．０４（ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５（ｓ， ３Ｈ）， ３．６４－３．５９（ｍ， １Ｈ）， ３．５２－３．４６（ｍ， ２Ｈ）， ３．４０－３．３５（ｍ， １Ｈ）， ２．８５－２．８１（ｍ， １Ｈ）， ２．２２－２．１７（ｍ， １Ｈ）， １．９３－１．８８（ｍ， １Ｈ）； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３９８ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
ステップＢ：メチル４－フルオロ－３－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）ベンゾエート（０．１２０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（４ｍＬ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合溶液にＬｉＯＨ（０．１４４ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮して揮発性溶媒を除去した。得られた水層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３に酸性化した。水溶性混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、４－フルオロ－３－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）安息香酸（±）－９８を白色固体として得た（７８．０ｍｇ、６７％）：δ ７．５９－７．５５（ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２４－７．２０（ｍ， ３Ｈ）， ７．１３－７．０２（ｍ， ２Ｈ）， ４．１３－４．０７（ｍ， ２Ｈ）， ３．５２－３．４８（ｍ， １Ｈ）， ３．３９（ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．２９－３．２５（ｍ， １Ｈ）， ２．７３－２．７０（ｍ， １Ｈ）， ２．１１－２．０８（ｍ， １Ｈ）， １．８１－１．７６（ｍ， １Ｈ）； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３８４ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋； ＨＰＬＣ ９８．５％（ＡＵＣ）， ｔＲ ＝ １６．１分。
スキーム１４．
試薬および条件：（ａ）メタンスルホンアミド、ＨＢＴＵ、ｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ、ＤＭＦ、室温、１８時間；（ｂ）ＮＨ４Ｃｌ、ＨＢＴＵ、ｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ、ＤＭＦ、室温、１８時間；（ｃ）ＮＨＣＨ３・ＨＣｌ、Ｔ３Ｐ、ｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ、ＤＭＦ、室温、１８時間；（ｄ）シクロプロピルアミン、ＨＢＴＵ、ｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ、ＤＭＦ、室温、１８時間。
実施例２９：（±）－６－メチル－Ｎ－（メチルスルホニル）－２－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド（±）－９９。ステップＡ：６－メチル－２－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボン酸（±）－４４（５０．０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（７４．５ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、およびｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ（０．０８ｍＬ、０．３９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）混合物にメタンスルホンアミド（１９．１ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をＮ２雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わさった有機抽出物をＨ２Ｏ（３×２０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサン中０％～８０％のＥｔＯＡｃ）にかけて、６－メチル－Ｎ－（メチルスルホニル）－２－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド（±）－９９を白色の固体として得た（３０．０ｍｇ、５０％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， アセトン－ｄ６）δ １０．３６（ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．６１－７．５７（ｍ， ２Ｈ）， ７．２７－７．２５（ｍ， １Ｈ）， ７．１０－７．０６（ｍ， ２Ｈ）， ４．２３（ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．９２－３．８２（ｍ， ２Ｈ）， ３．６５－３．４９（ｍ， ２Ｈ）， ３．３４（ｓ， ３Ｈ）， ２．９２－２．８２（ｍ， ２Ｈ）， ２．４２（ｓ， ３Ｈ）， ２．２５－２．２２（ｍ， １Ｈ）； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４５９ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋； ＨＰＬＣ ９８．４％（ＡＵＣ）， ｔＲ ＝ １５．９分。
実施例３０：（±）－６－メチル－２－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド（±）－１００。ＮＨ４Ｃｌおよび６－メチル－２－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボン酸（±）－４４から、（±）－９９の合成について述べた同様の手順に従って、化合物（±）－１００を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．７１（ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．５５（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５（ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４（ｓ， １Ｈ）， ７．００－６．９４（ｍ， ２Ｈ）， ５．５７（ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．０６－４．０２（ｍ， ２Ｈ）， ３．８８－３．８３（ｍ， １Ｈ）， ３．７９－３．７３（ｍ， １Ｈ）， ３．６３－３．５７（ｍ， １Ｈ）， ３．５１－３．４７（ｍ， １Ｈ）， ２．８９－２．８４（ｍ， １Ｈ）， ２．４０（ｓ， ３Ｈ）， ２．２６－２．１９（ｍ， １Ｈ）， １．９９－１．９４（ｍ， １Ｈ）； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３８１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋； ＨＰＬＣ ＞９９％（ＡＵＣ）， ｔＲ ＝ １４．３分。
実施例３１：（±）－Ｎ，６－ジメチル－２－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド（±）－１０１。ステップＡ：６－メチル－２－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボン酸（±）－４４（５０．０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（ＣＨ２Ｃｌ２中５０％ｗ／ｗ）（８３．４ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、およびｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ（０．２ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液にメチルアミン塩酸塩（４４．０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサン中０％～６０％のＥｔＯＡｃ）にかけて、Ｎ，６－ジメチル－２－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド（±）－１０１を白色の固体として得た（４０．０ｍｇ、７７％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， アセトン－ｄ６）δ ８．２５（ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．６２－７．５９（ｍ， ２Ｈ）， ７．２６（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８－７．０５（ｍ， ２Ｈ）， ４．２３－４．１９（ｍ， ２Ｈ）， ３．８８－３．８３（ｍ， １Ｈ）， ３．７９－３．７４（ｍ， １Ｈ）， ３．６０－３．５８（ｍ， １Ｈ）， ３．５０－３．４８（ｍ， １Ｈ）， ２．８８（ｓ， ３Ｈ）， ２．８７－２．８２（ｍ， １Ｈ）， ２．３６（ｓ， ３Ｈ）， ２．２２－２．１９（ｍ， １Ｈ）， ２．０２－２．０１（ｍ， １Ｈ）； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３９５ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋； ＨＰＬＣ ＞９９％（ＡＵＣ）， ｔＲ ＝ １４．７分。
実施例３２：（±）－Ｎ－シクロプロピル－６－メチル－２－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド（±）－１０２。シクロプロピルアミンおよび６－メチル－２－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボン酸（（±）－４４から、（±）－１００の合成について述べた同様の手順に従って、化合物（±）－１０２を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ MHz， アセトン－ｄ６）δ ８．１７（ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．６２－７．５７（ｍ， ２Ｈ）， ７．２６（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０－７．０４（ｍ， ２Ｈ）， ４．２１（ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．８７－３．８２（ｍ， １Ｈ）， ３．７６－３．７２（ｍ， １Ｈ）， ３．５８－３．５５（ｍ， １Ｈ）， ３．４９－３．４４（ｍ， １Ｈ）， ２．８８－２．７８（ｍ， ２Ｈ）， ２．３６（ｓ， ３Ｈ）， ２．２３－２．１３（ｍ， １Ｈ）， ２．０２－１．９５（ｍ， １Ｈ）， ０．７５－０．７３（ｍ， ２Ｈ）， ０．５８（ｂｒｓ， ２Ｈ）； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４２１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋； ＨＰＬＣ ＞９９％（ＡＵＣ）， ｔＲ ＝ １５．３分。
スキーム１５．
試薬および条件：（ａ）ＮａＮ３、テトラクロロシラン、ＣＨ３ＣＮ、８０℃、１８時間。
実施例３３：（±）－４－メチル－６－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン（±）－１０３。ステップＡ：６－メチル－２－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド（±）－１００（０．２００ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（０．１４２ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、およびテトラクロロシラン（９８．５ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）混合物を密閉容器中、８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で希釈した。水溶性混合物をＣＨＣｌ３（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わさった有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％～１０％のＣＨ３ＯＨ）にかけて、４－メチル－６－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン（±）－１０３を白色の固体として得た（６６．０ｍｇ、３０％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， アセトン－ｄ６）δ ７．６２－７．５８（ｍ， ２Ｈ）， ７．２８－７．２５（ｍ， ２Ｈ）， ７．０８（ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８－４．２１（ｍ， ３Ｈ）， ３．９１－３．８６（ｍ， １Ｈ）， ３．８０－３．７４（ｍ， １Ｈ）， ３．６５３．５８（ｍ， １Ｈ）， ３．５２－３．４７（ｍ， １Ｈ）， ２．９２－２．８５（ｍ， １Ｈ）， ２．４２（ｓ， ３Ｈ）， ２．２７－２．２１（ｍ， １Ｈ）； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４０６ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ ： ＨＰＬＣ ９７．４％（ＡＵＣ）， ｔＲ ＝ １４．６分。
実施例３４：ＲＢＰ４への化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ結合。ＲＢＰ４への化合物の結合は、以前に説明された放射測定シンチレーション近接（ＳＰＡ）アッセイで評価された（Ｃｉｏｆｆｉ， Ｃ．Ｌ． ｅｔ ａｌ． ２０１４； Ｃｉｏｆｆｉ， Ｃ．Ｌ． ｅｔ ａｌ． ２０１５； Ｃｉｏｆｆｉ， Ｃ．Ｌ． ｅｔ ａｌ． ２０１９）。このアッセイは、ヒト尿から精製された天然のＲＢＰ４からの放射性標識レチノールの競合的置換を測定した（Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ， ３０Ｒ－ＡＲ０２２Ｌ）。製造元の推奨に従って、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒのＥＺ－ｌｉｎｋ Ｓｕｌｆｏ－ＮＨＳ－ＬＣ－Ｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｉｏｎキット（Ｃａｔ ＃２１３３５）を使用して、タンパク質をビオチン化した。結合アッセイは、ＳＰＡ緩衝液（１×ＰＢＳ、ｐＨ７．４、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％ＢＳＡ、０．５％ＣＨＡＰＳ）中１００μＬの最終容量で実施された。アッセイ反応は、ラジリガンド、１０ｎＭ ３Ｈ－レチノール（４８．７Ｃｉ／ｍｍｏｌ；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ， Ｗａｌｔｈａｍ， ＭＡ）、０．３ｍｇ／ウェルのＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ－ＰＶＴビーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＲＰＮＱ０００６）および５０ｎＭビオチン化ヒトＲＢＰ４を含んだ。非特異的結合を評価するために、２０μＭで非標識レチノール（Ｓｉｇｍａ， ｃａｔ ＃ ９５１４４）を対照ウェルに加えた。穏やかに振盪しながら室温（ｒｔ）で１６時間インキュベートした後、ＣＨＡＭＥＬＥＯＮプレートリーダー（Ｈｉｄｅｘ Ｏｙ， Ｔｕｒｋｕ， Ｆｉｎｌａｎｄ）を使用して放射能カウントを測定した。
実施例３５：ＨＴＲＦ ＲＢＰ４－ＴＴＲ相互作用アッセイにおけるアンタゴニスト活性の評価。オール－トランス－レチノール依存性ＲＢＰ４－ＴＴＲ相互作用のアンタゴニストとして作用する類似体の能力は、以前に説明したようにＨＴＲＦ（Ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ Ｔｉｍｅ－Ｒｅｓｏｌｖｅｄ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）アッセイで測定された（Ｃｉｏｆｆｉ， Ｃ．Ｌ． ｅｔ ａｌ． ２０１４； Ｃｉｏｆｆｉ， Ｃ．Ｌ． ｅｔ ａｌ． ２０１５； Ｃｉｏｆｆｉ， Ｃ．Ｌ． ｅｔ ａｌ． ２０１９）。タグなしＴＴＲ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、ｃａｔ ＃５２９５７７）および大腸菌で発現したマルトース－結合タンパク質－タグ付きＲＢＰ４をこのアッセイで使用した。ＣｉｓＢｉｏ（Ｃｉｓｂｉｏ， ｃａｔ ＃６２ＥＵＳＰＥＡ， Ｂｅｄｆｏｒｅｄ， ＭＡ）からのＨＴＲＦ Ｃｒｙｐｔａｔｅ標識キットを使用して、ＴＴＲをＥｕ３＋Ｃｒｙｐｔａｔｅで標識した。アッセイは、１０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ ７．５、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０５％ ＮＰ－４０、０．０５％ Ｐｒｉｏｎｅｘ、６％ グリセロール、および４００ｍＭ ＫＦを含む緩衝液で１６μｌの最終アッセイ容量で実行された。反応混合物の他の成分は、６０ｎＭ ＭＢＰ－ＲＢＰ４、５ｎＭ ＴＴＲ－Ｅｕ、ｄ２とコンジュゲートした２６．７ｎＭの抗ＭＢＰ抗体（Ｃｉｓｂｉｏ， ｃａｔ ＃６１ＭＢＰＤＡＡ）、および１μＭ オール－トランス－レチノール（Ｓｉｇｍａ， ｃａｔ ＃ ９５１４４）を含んだ。すべての反応は、暗所で薄暗い赤色光の下で行った。４℃で一晩インキュベーションした後、プレートをＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ５ｅ Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ， Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ， ＣＡ）で読み取った。蛍光は３３７ｎｍで励起された；放射は、７５μｓのカウント遅延で６６８および６２０ｎｍで測定された。ＨＴＲＦシグナルは、蛍光強度の比として表された：Ｆｌｕ６６８／Ｆｌｕ６２０×１０，０００。
実施例３６：蛍光偏光ＴＴＲ四量体結合アッセイ。ＴＴＲへの化合物の結合は、蛍光偏光アッセイで評価された。このアッセイは、ヒト血漿から単離されたＴＴＲ（Ｃｌａｂｉｏｃｈｅｍ－Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ， ｃａｔ． Ｎｏ． ５２９５７）からの蛍光プローブ、ＦＩＴＣ－ジクロフェナクの競合的置換を測定した。ＦＩＴＣ－ジクロフェナクは、公開された手順（Ａｌｈａｍａｄｓｈｅｈ， Ｍ．Ｍ． ｅｔ ａｌ． ２０１１）に従って、ＬｅａｄＧｅｎ Ｌａｂｓ， ＬＬＣで合成された。各ウェルは、試験化合物と共に、ＦＰ緩衝液（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０１％ ＣＨＡＰＳ、０．０１％Ｐｒｉｏｎｅｘ）中の２００ｎＭ ＴＴＲおよび１００ｎＭ ＦＩＴＣ－ジクロフェナクを含有した。非特異的結合は、５００μＭの非標識ジクロフェナク（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）の存在下で決定された。試験化合物との反応物を４℃で一晩インキュベートし、ＦＰをＳｐｅｃｔｒａｍａｘＭ５ｅプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）で測定した。
実施例３７：ＴＴＲ凝集アッセイ。試験化合物のＴＴＲ凝集を防止する能力を、ＴＴＲ凝集および線維形成に好都合な酸性条件下で評価した。１６７μＭのヒトＴＴＲ（ＡＣＲＯＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＃Ｈ５２２３）の２μｌ溶液は、１μｌのＴＴＲ阻害剤の存在下または非存在下で、７μｌの５０ｍＭ酢酸ナトリウムｐＨ ４．０（Ｓｉｇｍａ ＃ Ｓ７５４５）、１００ｍＭのＫＣｌ（Ｓｉｇｍａ ＃ Ｓ５４０５）と共に３７℃で７２時間インキュベートされた。インキュベーションの最後に、３．５μｌの５００ｍＭリン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ ＃Ｓ５１３６）緩衝液ｐＨ＝８．０を各試料に加えて中和し、０．６μｌの５％ＣＨＡＰＳ（Ｓｉｇｍａ ＃Ｃ５０７０）を界面活性剤として加えてタンパク質の再結合を防いだ。架橋は、１．５μｌの５％グルタルアルデヒド溶液（Ｓｉｇｍａ＃Ｇ６２５７）を添加することによって行われた。４分後、２．５μｌの新たに作製した５％のＮａＢＨ４を添加して反応を停止させた。試料を、プレアルブミン抗体（１：５００； Ｄａｋｏ ＃Ａ０００２）を使用したＴＴＲウェスタンブロッティングにかけた。ＴＴＲ単量体およびＴＴＲ凝集体のバンド強度は、ブロットのスキャン画像から定量化された。
ｉｎ ＶｉｔｒｏＡＤＭＥアッセイ情報
実施例３８：動力学的溶解度アッセイ
ＰＢＳ（ｐＨ ７．４）中の化合物（±）－４４の動力学的水溶解度測定は、ＵＶ検出（２３０ｎｍ）を使用してＥｕｒｏｆｉｎｓによって実施された。水溶解度（μＭ）は、有機溶媒（メタノール／水、６０／４０、ｖ／ｖ）を含む校正標準物質（２００μＭ）の主ピークのピーク面積と緩衝液試料中の対応するピークのピーク面積を比較することにより決定された。また、クロマトグラフ純度（％）は、校正標準物質のＨＰＬＣクロマトグラムの全積算ピーク面積に対する主ピークのピーク面積として定義された。各試験物質の校正標準物質のクロマトグラムと吸光度最大値をラベル化したＵＶ／ＶＩＳスペクトルとが作成された。
動力学的溶解度試験の標準物質：
メトプロロール－１９２．６μＭ
リファンピシン－２００μＭ
ケトコナゾール－１５２．８μＭ
フェニトイン－１０１．８１μＭ
シンバスタチン－１４．２μＭ
ジエチルスチルベステロール－７．０μＭ
タモキシフェン－１．９μＭ
実施例３９：ＣＹＰ４５０阻害アッセイ
ヒトシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）アイソフォーム２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、および３Ａ４に対する化合物（±）－４４の阻害能（ＩＣ５０値）の結果。各組換えヒトＣＹＰアイソフォームは、ＣＹＰ活性を測定するための蛍光検出を使用して、標準的な陽性および陰性対照で試験された。それぞれの標準阻害剤の測定されたＩＣ５０値は、すべて各アイソフォームの予想範囲内であった（以下を参照）。
標準ＣＹＰ阻害剤のＩＣ５０濃度：
ＣＹＰ阻害剤 ＩＣ５０（μＭ）：
２Ｃ９ スルファフェナゾール ＩＣ５０＝３．４μＭ
２Ｃ１９ トラニルシプロミン ＩＣ５０＝２．８μＭ
２Ｄ６ キニジン ＩＣ５０＝０．０５８μＭ
３Ａ４ ケトコナゾール ＩＣ５０＝０．００８４μＭ
事前に配合されたＮＡＤＰＨ再生溶液、組換えＣＹＰアイソフォーム２Ｃ１９および３Ａ４（それぞれＬｏｔ ＃ ３００７７９０および２２７６５９３）、３－［２－（Ｎ，Ｎ－ジエチル－Ｎ－メチルアミノ）エチル］－７－メトキシ－４－メチルクマリン（ＡＭＭＣ）、３－シアノ－７－エトキシクマリン（ＣＥＣ）および７－ベンジルオキシ－４－トリフルオロメチルクマリン（ＢＦＣ）は、 Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｂｅｄｆｏｒｄ， ＭＡ）から入手された。組換えＣＹＰアイソフォーム２Ｄ６（Ｌｏｔ ＃ ４９２４２）は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ）から入手された。ＣＹＰアイソフォーム２Ｃ９（Ｌｏｔ ＃ ０４４６９６６－１）は、Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ， ＭＩ）から入手された。７－メトキシ－４－トリフルオロメチルクマリン（ＭＦＣ）、トランス－２－フェニルシクロプロピルアミンＨＣｌ（ＴＣＰ）、スルファフェナゾール（ＳＦＺ）、ケトコナゾール（ＫＴＺ）、およびキニジン（ＱＤＮ）は、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ）から入手された。すべての溶媒および緩衝液は商業的供給源から入手し、さらに精製することなく使用した。
方法：
試験化合物は、アセトニトリル中の１０ｍＭストック溶液として調製された。昆虫細胞のミクロソームでｃＤＮＡ発現された４つのヒトＰ４５０アイソフォーム（ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、およびＣＹＰ３Ａ４）を、蛍光ベースのアッセイを使用して、試験化合物による阻害について試験した。各試験化合物ストック溶液を使用した９つの段階希釈（０～１００μＭの濃度）を、黒色のマイクロタイタープレートで２組調製した。この希釈系列を、個々のＣＹＰアイソフォームおよび各アイソフォームの標準的な蛍光発生プローブ基質と共に３７℃でインキュベートした。添加したプローブ基質の濃度は、各ＣＹＰアイソフォームのＫｍ値またはその付近であった。反応混合物は、リン酸カリウム緩衝液、ｐＨ ７．４およびＮＡＤＰＨ－再生システムを含んだ。最終反応容量は０．２０ｍＬであり、適切なインキュベーション時間（１５～４５分）の後、７５μＬの停止溶液（アセトニトリル中の０．５Ｍのトリス塩基）で反応を終了させた。蛍光測定は、適切な励起および発光波長で行われた。試験化合物を含まない対照ウェルの複製、アイソフォームを添加する前に停止溶液を含むブランクウェルの複製、および各アイソフォームの標準阻害剤を含む希釈系列の複製も行った。ＩＣ５０値は、ＩＤＢＳ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ， ＣＡ）のＸＬＦｉｔ ５．２でフィットする４パラメータロジスティックモデル（用量反応式）を用いてデータの非線形回帰を行い、未阻害率の約５０％の阻害レベルを示す濃度のデータポイントの線形補間でサポートされて算出された。
実施例４０：血漿タンパク質結合アッセイ
ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中の化合物（±）－４４の化合物測定のための血漿タンパク質結合（ＰＰＢ）は、ＨＰＬＣ－ＵＶ／Ｖｉｓ検出を備えた血漿の平衡透析を用いてＥｕｒｏｆｉｎｓにより実施された。
ヒト、ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ）、マウス（ＣＤ－１）およびイヌ（Ｂｅａｇｌｅ）血漿中の対照プロプラノロール（Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）の平均血漿タンパク質結合
緩衝液および試験試料中の試験化合物のピーク面積を用いて、以下の式に従って結合率および回収率を算出した。
式中、
Ａｒｅａｐ＝タンパク質マトリックス中の分析対象物のピーク面積
Ａｒｅａｂ＝緩衝液の分析対象物のピーク面積
Ａｒｅａｃ＝対照試料中の分析対象物のピーク面積
実施例４１：代謝安定性
ミクロソームの代謝安定性
新規化合物およびテストステロン（陽性対照）についての代謝安定性決定の結果は、ヒト、ラット、マウス、およびサル肝臓ミクロソームの存在下で行われた。表示された値は、３０分のインキュベーション後に残った親のパーセントである。すべての測定は繰り返して行われた。テストステロンのアッセイ結果は、許容範囲内であった。
ミクロソームの代謝クリアランス
雄雌混合ヒト肝臓ミクロソーム（Ｌｏｔ＃ １７１００８４）、雄Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット肝臓ミクロソーム（Ｌｏｔ＃ １６１０２９０）、雄ＣＤ－１マウス肝臓ミクロソーム（Ｌｏｔ＃ １７１００６９）、および雄カニクイザル肝臓ミクロソーム（Ｌｏｔ＃ １５１０１９３）を、ＸｅｎｏＴｅｃｈから購入した。ＮＡＤＰＨを除いた反応混合物を以下に示すように調製した。試験品は、１μＭの最終濃度で反応混合物に添加された。対照化合物であるテストステロンは、別の反応において試験品と同時に実行された。反応混合物のアリコート（補酵素なし）は、３７℃の振盪水槽で３分間平衡化された。反応は補酵素の添加によって開始され、混合物は３７℃の振盪水槽でインキュベートされた。アリコート（１００μＬ）を０、１０、２０、３０、および６０の時点で抜き取った。試験物質およびテストステロン試料は、直ちに４００μＬの０．１％ギ酸を含む氷冷した５０／５０アセトニトリル（ＡＣＮ）／Ｈ２Ｏおよび内部標準物質と合わされて、反応を終了させた。次いで、試料を混合し、遠心分離してタンパク質を沈殿させた。すべての試料は、エレクトロスプレーイオン化を使用してＬＣ－ＭＳ／ＭＳによってアッセイされた。内部標準物質に対するピーク面積応答比（ＰＡＲＲ）を時間０でのＰＡＲＲと比較して、各時点での残存率を決定した。半減期は、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアを使用して計算され、単相指数関数的減衰方程式に適合させた。
実施例４２：ｉｎ ＶｉｖｏＰＫアッセイ
マウスＰＫ研究の情報およびデータ
薬物未使用成体雄ＣＤ－１マウスに、試験品を静脈内投与（ＩＶ）または強制経口投与（ＰＯ）のルートで単回投与した。
試験施設および試験場：Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ， ＬＬＣ， ４３６ Ｃｒｅａｍｅｒｙ Ｗａｙ， Ｓｕｉｔｅ ６００， Ｅｘｔｏｎ， ＰＡ １９３４１－２５５６
試験品およびビヒクル情報：
ＩＶ投与用ビヒクル：３％ ＤＭＡ／４５％ ＰＥＧ３００／１２％ エタノール／４０％ 滅菌水
ＰＯ投与用ビヒクル：０．９％ 生理食塩水中の２％ Ｔｗｅｅｎ ８０
投与製剤：投与製剤は、所望の最終濃度をもたらす容量の試験化合物の秤量に、ビヒクルの各成分を段階的に添加（記載の順序で）することにより調製された。各製剤は、秤量した量の試験化合物を適切な容量のビヒクルと混合することにより調製された。
投与溶液分析：投与溶液をＬＣ－ＭＳ／ＭＳで分析した。投与溶液はマウスの血液に希釈され、３連で分析された。すべての濃度は、遊離塩基のｍｇ／ｍＬとして表される。グループ１のすべての計算において、公称投与レベルを使用した。
試験系：
種および系統：マウス；雄ＣＤ－１
平均重量：ＩＶアームについて０．０３４ｋｇ；ＰＯアームについて０．０２７ｋｇ
数：合計６匹（各投与グループ（グループ１（ＩＶ）およびグループ２（ＰＯ））あたり３匹、１試験あたり）
コンプライアンス：この非臨床試験は、Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓの確立された実務および標準作業手順、ならびに試験プロトコルに従った。この試験は本質的に探索的であり、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ）のＧｏｏｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ（ＧＬＰ）Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ、２１ Ｃｏｄｅ ｏｆ Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ（ＣＦＲ）Ｐａｒｔ ５８に規定される原則に従って実施されなかった。報告書は、有効な科学的データ管理システムに保存される。電子署名は、規則２１ ＣＦＲ Ｐａｒｔ １１に準拠する。
実験デザイン：
投与前ならびに投与後５、１５、および３０分、および１、２、４、８、２４、および４８時間にマウスから血液を採取した。溶血させた血液試料は、アセトニトリルを用いたタンパク質沈殿により抽出させた。アセトニトリルによるタンパク質抽出後、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより化合物レベルを測定した。血中濃度の時間経過から薬物動態パラメータを算出した。薬物動態パラメータは、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（ｖ８．０）ソフトウェアで、ノンコンパートメントモデルを使用して決定された。ＩＶ投与後の最大血中濃度（Ｃ０）は、最初の２つの時点をｔ＝０に戻って外挿することにより推定された。ＰＯ投与後の最大血中濃度（Ｃｍａｘ）および最大血中濃度に達するまでの時間（ｔｍａｘ）はデータから観察された。時間濃度曲線下面積（ＡＵＣ）は、最後の定量可能なデータポイントまで計算し、該当する場合は無限大に外挿する線形台形規則を用いて算出された。血中半減期（ｔ１／２）は０．６９３／消失相（ｔｅｒｍｉｎａｌ ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ ｐｈａｓｅ）の傾きから算出した。平均滞留時間（ＭＲＴ）は、モーメントカーブ下面積（ＡＵＭＣ）をＡＵＣで割って算出した。クリアランス（ＣＬ）は用量／ＡＵＣから算出した。定常状態の分布容積（Ｖｓｓ）は、ＣＬ＊ＭＲＴから算出した。バイオアベイラビリティは、個々の用量正規化ＰＯ ＡＵＣ∞値を平均用量正規化ＩＶ ＡＵＣ∞値で割ることによって決定された。定量限界（１．００ｎｇ／ｍＬ）未満の試料は、薬物動態データ解析においてゼロとして扱われた。
実施例４３：血清ＲＢＰ４測定アッセイ
血液試料は尾静脈から採取された。全血を遠心管に入れ、室温で３０分間凝固させた後、２０００ｇで１５分間、４８℃で遠心分離して血清を採取した。マウス薬物動態試験で採取した血漿試料のアリコートを、ＲＢＰ４（マウス／ラット）デュアルＥＬＩＳＡキット（ＡｄｉｐｏＧｅｎ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）を用いて、製造者の説明書に従ってＲＢＰ４濃度について分析した。ａｄｉ－ｈＲＢＰ４トランスジェニックマウス実験では、尾静脈から血液試料を採取した。全血を遠心管に入れ、室温で３０分間凝固させた後、２０００ｇで１５分間、＋４℃で遠心分離して血清を採取した。マウス血清ＲＢＰ４（主に肝臓で産生される）は、ＲＢＰ４（マウス／ラット）デュアルＥＬＩＳＡキット（ＡｄｉｐｏＧｅｎ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ； ｃａｔａｌｏｇ ｎｕｍｂｅｒ ＡＧ－４５Ａ－００１２ＹＴＰ－ＫＩ０１）を用いて測定された。
動物のケアと使用に関する声明：このプロトコルのすべての手順は、Ｕ．Ｓ． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒｅ’ｓ（ＵＳＤＡ）のＡｎｉｍａｌ Ｗｅｌｆａｒｅ Ａｃｔ（９ ＣＦＲ Ｐａｒｔ １、２、３）； ｔｈｅ Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ， Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ， Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， Ｄ．Ｃ．， １９９６；およびｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ， Ｏｆｆｉｃｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｗｅｌｆａｒｅに準拠している。可能な限り、この試験の手順は、動物に対する不快感、苦痛、および痛みを回避または最小化するように設計されている。
実施例４４．Ａｂｃａ４－／－マウスの眼におけるＮ－レチニリデン－Ｎ－レチニルエタノールアミン（Ａ２Ｅ）の蓄積に対する（±）－４４の効果
（±）－４４を１日２５ｍｇ／ｋｇ投与できるように、Ｐｉｃｏｌａｂ ５０５３の飼料に配合した。Ａｂｃａ４－／－マウスにおいて、飼料に配合した化合物の１２週間の長期投与を行った。年齢を合わせた野生型１２９Ｓ１／ＳｖＬｍＪマウスの対照グループは、標準的なＰｉｃｏｌａｂ ５０５３の試料で維持された。年齢を合わせた基準グループのマウスは、Ａｂｃａ４切除のないマウスにおけるＡ２Ｅの基礎レベルを定義するために使用された。ＲＢＰ４の血清レベルを評価するための血液試料を、投与前および１２週間の投与後に、（±）－４４処理および対照飼料処理したＡｂｃａ４－／－マウスから採取した。１２週間の投与後、処理および未処理のＡｂｃａ４－／－マウスの眼杯ならびに参照野生型マウスの眼杯を、定量的Ａ２Ｅ分析のために採取した。
実施例４５．ダブルノックアウトＡｂｃａ４－／－／Ｒｄｈ８－／－マウスの眼におけるＮ－レチニリデン－Ｎ－レチニルエタノールアミン（Ａ２Ｅ）の蓄積に対する（±）－４４の効果。
（±）－４４を１日２５ｍｇ／ｋｇ投与できるように、Ｐｉｃｏｌａｂ ５０５３の飼料に配合した。Ａｂｃａ４－／－／Ｒｄｈ８－／－マウスにおいて、飼料に配合した化合物の１０週間の長期投与を行った。年齢を合わせた野生型Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスの対照グループは、標準的なＰｉｃｏｌａｂ ５０５３の試料で維持された。年齢を合わせた基準グループのマウスは、Ａｂｃａ４およびＲｄｈ８切除のないマウスにおけるＡ２Ｅの基礎レベルを定義するために使用された。ＲＢＰ４の血清レベルを評価するための血液試料を、投与前および１０週間の投与後に、（±）－４４処理および対照飼料処理したＡｂｃａ４－／－マウスから採取した。１０週間の投与後、処理および未処理のＡｂｃａ４－／－／Ｒｄｈ８－／－マウスの眼杯ならびに参照野生型マウスの眼杯を、定量的Ａ２Ｅ分析のために採取した。
実施例４６．（±）－４４は、ダブルノックアウトＡｂｃａ４－／－／Ｒｄｈ８－／－マウスモデルにおける光受容体細胞の部分的保存を付与した。
（±）－４４を１日２５ｍｇ／ｋｇ投与できるように、Ｐｉｃｏｌａｂ ５０５３の飼料に配合した。Ａｂｃａ４－／－／Ｒｄｈ８－／－マウスにおいて、飼料に配合した化合物の１０週間の長期投与を行った。年齢を合わせた野生型Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスの対照グループは、標準的なＰｉｃｏｌａｂ ５０５３の試料で維持された。投与の１０週間後、全眼を採取し、２％グルタルアルデヒド／４％パラホルムアルデヒドで固定した。眼をパラフィンに包埋し、８μｍの厚さで切開した。切片はヘマトキシリンおよびエオジン（Ｈ＆Ｅ）を用いて対比染色した。形態学的観察および光学顕微鏡検査を行った。外核層（ＯＮＬ）の厚さは、デジタル画像処理システムを用いて、垂直経線に沿って視神経頭の端まで上下に２００μｍ間隔で測定された。ＯＮＬ面積は、上網膜と下網膜のＯＮＬの厚さの合計、そして測定間隔を掛けて計算された。光受容体の保護は、上網膜の複数の点で明らかである（図１１）。
議論
ここでは、我々は、デュアルＲＢＰ４アンタゴニストとＴＴＲ四量体の動力学的安定化活性を示すことができる非レチノイド二重特異性化合物の新規クラスについて説明する。化合物は、（１）非ＴＴＲ関連ＲＢＰ４に対する化合物結合親和性（シンチレーション近接アッセイ、ＳＰＡ）、（２）非リガンドＴＴＲ四量体への化合物結合親和性（蛍光偏光アッセイ、ＦＰ）、および（３）ホロ－ＲＢＰ４－ＴＴＲ複合体（均一時間分解蛍光アッセイ、ＨＴＲＦ）の破壊のための化合物機能的アンタゴニスト効力を測定するために設計された３つのアッセイで評価された。結果を表１に示す。化合物（±）－４４は、ベンチマーク８と比較してＲＢＰ４ ＳＰＡ結合親和性およびＲＢＰ４－ＴＴＲ ＨＴＲＦ機能アンタゴニスト活性において効力が低かった（（±）－４４ ＲＢＰ４ ＳＰＡ ＩＣ５０＝８０．０ｎＭ； ＲＢＰ４－ＴＴＲ ＨＴＲＦ ＩＣ５０＝０．２５μＭ）が、（±）－４４は、両方のターゲットに対して魅力的な二重活性のバランスを示した（（±）－４４ ＴＴＲ ＦＰ ＩＣ５０＝２．８５μＭ）。（±）－４４のＲ－エナンチオマーについて、ＲＢＰ４ ＳＰＡ結合親和性に約２倍のエナンチオプレファレンスが認められたが（（Ｒ）－５０ ＲＢＰ４ ＳＰＡ ＩＣ５０＝６５．０ｎＭ；（Ｓ）－５６ ＲＢＰ４ ＳＰＡ ＩＣ５０＝１５０．０ｎＭ）、ＲＢＰ４－ＴＲ ＨＴＲＦまたはＴＴＲ ＦＰ活性に関してはエナンチオマー間に線引きがなかった。
化合物（±）－４４は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（ｐＨ ７．４）で優れた動力学的溶解度を示し、観察されたミクロソームの安定性およびＣＬｉｎｔ値は予測される肝臓クリアランスが非常に低いことを示唆する（表２）。血漿タンパク質結合率（ＰＰＢ）のデータは、未結合の割合が低いことを示す（表２）。また、（±）－４４は、標準的なＣＹＰパネルにおいて、制限阻害活性を欠いた（表２）。重要なこととして、付随的なＰＰＡＲγアゴニスト活性を示した既報の類似体８とは異なり、（±）－４４はＰＰＡＲγアゴニスト活性を欠くことが判明した（表２）。
化合物（±）－４４は、ＣＤ－１雄マウスに単回投与（２ｍｇ／ｋｇ ＩＶおよび５ｍｇ／ｋｇ ＰＯ）後、非常に低い血漿クリアランス（０．０４９９Ｌ／時間／ｋｇ）および９．９時間の半減期を示した（表３）。化合物はよく吸収され、経口投与後に血漿からゆっくりと排出され、観察されたＣｍａｘは３０３３ｎｇ／ｍｌで、対応するＴｍａｘは０．８３時間であった（表３）。非常に高い曝露（ＡＵＣＩＮＦは５２４３９時間・ｎｇ／ｍＬであった）が観察され、推定％Ｆは５２％であった。
（±）－４４を２５ｍｇ／ｋｇで単回経口投与した後、用量投与６時間後に血清ＲＢＰ４の８１％減少という最大値が観察された（図５、Ａ）。血清ＴＴＲレベルに対する化合物投与の影響はなかった（データは示していない）。ｉｎ ｖｉｖｏでの血清ＲＢＰ４低下の動態は、経口投与後の循環中の（±）－４４の存在（図５、Ｂ）および血清ＲＢＰ４の減少（図５、Ａ）の間の一般的な相関を実証した。最大ＲＢＰ４低下率の大きさ（８１％）およびＲＢＰ４低下効果の持続時間（２４時間時点で６４％減少）は、高いＣｍａｘ、長い曝露時間および遅いクリアランスといった化合物の薬物動態特性とよく相関している（表３）。
異なるクラスのＲＢＰ４アンタゴニストの血清ＲＢＰ４低下を誘導する能力と、強化されたレチナールリポフスチン発生のＡｂｃａ４－／－マウスモデルにおける前臨床効果との間に非常に良い相関関係が以前に確立されている（Ｒａｄｕ， Ｒ．Ａ． ｅｔ ａｌ． ２００５； Ｄｏｂｒｉ， Ｎ． ｅｔ ａｌ． ２０１３； Ｒａｃｚ， Ｂ． ｅｔ ａｌ． ２０１８）。その非常に優れたＲＢＰ４低下活性に基づき、（±）－４４が網膜における細胞障害性リポフスチンレチノイドの形成を低減するために有効であると期待することは妥当であると思われる。
ｉｎ ｖｉｔｒｏでの酸誘発性ＴＴＲ凝集の阻害は、ＴＴＲ動力学的安定剤の特性評価に対するよく確立されたアプローチである（Ｐｅｔｒａｓｓｉ， Ｈ．Ｍ． ｅｔ ａｌ． ２００５； Ｇｒｅｅｎ， Ｎ．Ｓ． ｅｔ ａｌ． ２００５）。ＴＴＲを３７℃で、酸性条件下で長時間７２時間インキュベートすると、四量体の不安定化と解離とが起こり、その後、部分的な単量体の変性とアミロイド線維および他の高分子量凝集体へのその誤会合が起こる（Ｈｕｒｓｈｍａｎ， Ａ．Ｒ． ｅｔ ａｌ． ２００４）。化合物（±）－４４は、既に公開されたプロトコルの改変を用いてならびにタファミディスおよびベンズブロマロンを陽性対照として用いて、酸媒介ＴＴＲ凝集体形成を防止するその能力によって、動力学的ＴＴＲ安定剤として評価された（Ｋｌａｂｕｎｄｅ， Ｔ． ｅｔ ａｌ． ２０００； Ｎｉｅｍｉｅｔｚ， Ｃ． ｅｔ ａｌ． ２０１８）。タファミディスは、家族性アミロイドポリニューロパシーの治療薬として承認された強力なＴＴＲ動力学的安定剤であり、一方、尿毒症薬であるベンズブロマロンは、我々の先行実験で、このアッセイにおけるタファミディスの報告された効力と同等であるＦＰ ＴＴＲ結合アッセイのＩＣ５０が２９３ｎＭである強力なＴＴＲリガンドであると判明した（Ｐｅｎｃｈａｌａ， Ｓ．Ｃ． ｅｔ ａｌ． ２０１３）。ｐＨ ４．０でＤＭＳＯと７２時間インキュベートすると、ＴＴＲの高分子形態が著しく増加したが、中性ｐＨで同様の期間インキュベートした後は、そのような形態は観察されなかった（図６、Ａ）。２つの強力なＴＴＲリガンドであるタファミディスおよびベンズブロマロンの活性と同様に、（±）－４４は、高分子量ＴＴＲ種の形成を著しく減少させ（図６、Ａ）、それがＴＴＲ動力学的安定剤として機能できることを示した。タファミディス、ベンズブロマロン、および（±）－４４で処理した試料で、ＤＭＳＯと比較してＴＴＲ単量体バンドの強度がより高いことは、タファミディス、ベンズブロマロン、および（±）－４４によってもたらされるＴＴＲ凝集が対応して減少していることを反映している。バンド強度の定量分析により、タファミディス、ベンズブロマロン、および（±）－４４によって誘発される高分子量凝集体の形成が、それぞれ３．６倍、５．６倍、および４．７倍減少したことが明らかになった（図６、Ｂ）。凝集体形成の減少に伴うＴＴＲ単量体バンド強度の有意な増加は、タファミディス、ベンズブロマロン、および（±）－４４で処理した試料で明らかになった（図６、Ｃ）。全体として、凝集実験の結果は、二重特異性類似体（±）－４４がＴＴＲ動力学的安定剤として作用し得ることを確立した。
Ａｂｃａ４－／－マウスモデルは、ビスレチノイド形成割合を阻害する化合物の前臨床有効性を評価するための確立されたモデルとして機能する（Ｐｅｔｒｕｋｈｉｎ， Ｋ． ２０１３）。Ａｂｃａ４－／－マウスに２５ｍｇ／ｋｇの（±）－４４を長期（１２週間）毎日投与すると、ベースラインの野生型マウスと比較して１２週間の時点で７９％の血清ＲＢＰ４の減少が見られ、未処理のＡｂｃａ４－／－マウスと比較すると８２％の血清ＲＢＰ４低下が得られた（図７）。１２週間の投与後、処理および未処理のＡｂｃａ４－／－マウスの眼杯ならびに参照野生型マウスの眼杯を、定量的Ａ２Ｅ分析のために採取した。この分析は、（±）－４４処理したＡｂｃａ４－／－マウスでは、対照の飼料処理したＡｂｃａ４－／－マウスと比較して、約５０％のＡ２Ｅの統計的に有意な減少（ｐ＜０．０００１）を明らかにした（図８）。
Ａｂｃａ４トランスポーターおよびレチノールデヒドロゲナーゼ８（Ｒｄｈ８）の両方を欠くマウスは、ビスレチノイドの蓄積の増強によって引き起こされる損傷を、レチナールデヒドへの曝露の増加と組み合わせる（Ｍａｅｄａ， Ａ． ｅｔ ａｌ． ２００８）。Ａｂｃａ４－／－／Ｒｄｈ８－／－マウスに（±）－４４を２５ｍｇ／ｋｇで長期（１０週間）毎日投与すると、１０週間後の時点でベースラインと比較して７６％の血清ＲＢＰ４の減少をもたらした（図９）。また、未処理のＡｂｃａ４－／－／Ｒｄｈ８－／－マウスと比較して、（±）－４４処理したＡｂｃａ４－／－／Ｒｄｈ８－／－マウスでは、１０週間後の血清ＲＢＰ４の減少は８４％であった。１０週間の投与後、処理したＡｂｃａ４－／－／Ｒｄｈ８－／－マウスおよびと未処理のＡｂｃａ４－／－／Ｒｄｈ８－／－マウスの眼杯ならびに参照野生型マウスの眼杯の分析は、対照飼料処理したＡｂｃａ４－／－／Ｒｄｈ８－／－動物に比べて（±）－４４処理したＡｂｃａ４－／－／Ｒｄｈ８－／－マウスの７７％Ａ２Ｅ統計的に有意な減少（ｐ＜０．０００１）を明らかにした（図１０）。
Ａｂｃａ４－／－マウスモデルは、光受容体変性などのスターガルト病およびドライＡＭＤの特定の重要な態様を模倣していない。対照的に、Ａｂｃａ４トランスポーターおよび酵素レチノール脱水素酵素８（Ｒｄｈ８）の両方を欠くマウスは、リポフスチンビスレチノイドの蓄積の強化に加えて、重度の光受容体変性を発症する。（±）－４４は、Ａｂｃａ４－／－／Ｒｄｈ８－／－マウスモデルにおける光受容体変性を低減する能力について特徴付けられた。Ａｂｃａ４－／－／Ｒｄｈ８－／－マウスに、２５ｍｇ／ｋｇの（±）－４４を毎日長期（１０週間）投与すると、上網膜の複数の点で光受容体の保護がもたらされた（図１１）。
本明細書に記載の化合物は、上記の適応症の治療に有用な特性を有することが示される。
参照文献

Ａｄａｍｓ， Ｄ． ｅｔ ａｌ． Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ． １７， ７９１－８０２ （２０１６）．

Ａｄａｍｓ， Ｗ．Ｒ． ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｃ． Ｓｏｃ． Ｅｘｐ． Ｂｉｏｌ． Ｍｅｄ． ２０８， １７８－１８５ （１９９５）．

Ａｅｂｅｒｌｉ， Ｉ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ． ９２， ４３５９－４３６５ （２００７）．

Ａｌｅｘａｎｄｅｒ， Ｋ．Ｍ． ＆ Ｆａｌｋ， Ｒ．Ｈ． Ｃｉｒｃ．： Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ ９， ｅ００３４８９ （２０１６）．

Ａｌｈａｍａｄｓｈｅｈ， Ｍ．Ｍ． ｅｔ ａｌ． Ｓｃｉ． Ｔｒａｎｓｌ． Ｍｅｄ． ３， ９７ｒａ８１ （２０１１）．

Ａｌｍｅｉｄａ， Ｍ．Ｒ． ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｊ． ３８１， ３５１－３５６ （２００４）．

Ａｌｍｅｉｄａ， Ｍ．Ｒ． ｅｔ ａｌ． Ｃｕｒｒ． Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｌ． Ｄｉｓｏｒｄ． ４， ５８７－
５９６ （２００５）．
Ｂｅｎ－Ｓｈａｂａｔ， Ｓ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７７， ７１８３－７１９０ （２００２）．

Ｂｅｒｇｍａｎｎ， Ｍ． ｅｔ ａｌ． ＦＡＳＥＢ Ｊ． １８， ５６２－５６４ （２００４）．

Ｂｅｒｋ， Ｊ．Ｌ． ｅｔ ａｌ． Ａｍｙｌｏｉｄ １９， ３７－３８ （２０１２）．

Ｂｅｒｎｉ， Ｒ． ＆ Ｆｏｒｍｅｌｌｉ， Ｆ． ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ． ３０８， ４３－４５ （１９９２）．

Ｂｕｌａｗａ， Ｃ．Ｅ． ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． １０９， ９６２９－９６３４
（２０１２）．

Ｂｒｕｎｊｅｓ， Ｄ．Ｌ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃａｒｄ． Ｆａｉｌｕｒｅ ２２， ９９６－１００３ （２０１６）．

Ｂｕｘｂａｕｍ， Ｊ．Ｎ． ｅｔ ａｌ． Ｇｅｎｅｔ． Ｍｅｄ．， １９， ７３３－７４２ （２０１７）．

Ｃｉｏｆｆｉ， Ｃ．Ｌ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ５７， ７７３１－７７５７ （２０１４）．

Ｃｉｏｆｆｉ， Ｃ．Ｌ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ５８， ５８６３－５８８８ （２０１５）．

Ｃｉｏｆｆｉ， Ｃ．Ｌ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ６２， ５４７０－５５００ （２０１９）．

Ｃｌａｇｅｔｔ－Ｄａｍｅ， Ｍ． ＆ ＤｅＬｕｃａ， Ｈ．Ｆ． Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｎｕｔｒ． ２２， ３４７－３８１ （２００２）．

Ｃｏｅｌｈｏ， Ｔ． ｅｔ ａｌ． Ｎｅｕｒｏｌ． Ｔｈｅｒ． ５， １－２５ （２０１６）．

Ｃｏｎｎｏｒｓ， Ｌ．Ｈ． ｅｔ ａｌ． Ａｍｙｌｏｉｄ １８， １５７－１５９ （２０１１）．

Ｄｅ， Ｓ． ＆ Ｓａｋｍａｒ， Ｔ．Ｐ． Ｊ． Ｇｅｎ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． １２０， １４７－１５７ （２００２）．

Ｄｅｌｏｒｉ， Ｆ．Ｃ． Ｉｎ Ｒｅｔｉｎａｌ Ｐｉｇｍｅｎｔ Ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ ａｎｄ Ｍａｃｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅ （Ｄｏｃｕｍｅｎｔａ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ）， Ｇ． Ｃｏｓｃａｓ， Ｆ． Ｃ． Ｐ．， Ｅｄ． Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ： Ｄｏｒｄｒｅｃｈｔ， Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ １９９５； Ｖｏｌ． ６２， ｐｐ ３７－４５．

Ｄｏｂｒｉ， Ｎ． ｅｔ ａｌ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｏｐｈｔｈ． Ｖｉｓ． Ｓｃｉ． ５４， ８５－９５ （２０１３）．

Ｄｏｎｔｓｏｖ， Ａ．Ｅ． ｅｔ ａｌ． Ｄｏｋｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． ４２５， ９８－１０１ （２００９）．

Ｄｏｒｅｙ， Ｃ．Ｋ． ｅｔ ａｌ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｏｐｈｔｈ． Ｖｉｓ． Ｓｃｉ． ３０， １６９１－１６９９ （１９８９）．

Ｆａｌｋ， Ｒ．Ｈ． ｅｔ ａｌ． Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３３７， ８９８－９０９ （１９９７）．

Ｆｉｎｎｅｍａｎｎ， Ｓ．Ｃ． ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９９， ３８４２－３８４７
（２００２）．

Ｆｏｓｓ， Ｔ．Ｒ． ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４４， １５５２５－１５５３３ （２００５）．

Ｇｒａｈａｍ， Ｔ．Ｅ． ｅｔ ａｌ． Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３５４， ２５５２－２５６３ （２００６）．

Ｇｒｅｅｎ， Ｎ．Ｓ． ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． １０２， １４５４５－１４５５０
（２００５）．

Ｈｏｌｚ， Ｆ． Ｇ． ｅｔ ａｌ． Ｇｒａｅｆｅｓ Ａｒｃｈ． Ｃｌｉｎ． Ｅｘｐ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ． ２３７， １４５－１５２
（１９９９）．

Ｈｏｌｚ， Ｆ．Ｇ． ｅｔ ａｌ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｏｐｈｔｈ． Ｖｉｓ． Ｓｃｉ． ４２， １０５１－１０５６ （２００１）．

Ｈｏｌｚ， Ｆ．Ｇ． ｅｔ ａｌ． Ａｍ． Ｊ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ． １４３， ４６３－４７２ （２００７）．

Ｈｕｒｓｈｍａｎ， Ａ．Ｒ． ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４３， ７３６５－７３８１ （２００４）．

Ｈｙｕｎｇ， Ｓ．Ｊ． ｅｔ ａｌ． ＡＣＳ． Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｌ． ５， １１３７－１１４６ （２０１０）．

Ｉｎｇｅｌｓｓｏｎ， Ｅ． ｅｔ ａｌ． Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ２０６， ２３９－２４４ （２００９）．

Ｊｏｈｎｓｏｎ， Ｓ．Ｍ． ｅｔ ａｌ． Ａｃｃ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ． ３８， ９１１－９２１ （２００５）．

Ｊｕｄｇｅ， Ｄ．Ｐ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ａｍ． Ｃｏｌｌ． Ｃａｒｄｉｏｌ． ７４， ２８５－２９５ （２０１９）．

Ｋｅｒｓｃｈｅｎ， Ｐ． ＆ Ｐｌａｎｔｅ－Ｂｏｒｄｅｎｅｕｖｅ， Ｖ． Ｃｕｒｒ． Ｔｒｅａｔ． Ｏｐｔｉｏｎｓ Ｎｅｕｒｏｌ． １８， ５３ （２０１６）．

Ｋｌａｂｕｎｄｅ， Ｔ． ｅｔ ａｌ． Ｎａｔ． Ｓｔｒｕｃｔ． Ｂｉｏｌ． ７， ３１２－３２１ （２０００）．

Ｋｉｓｅｒ， Ｐ．Ｄ． ｅｔ ａｌ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． １１４， １９４－２３２ （２０１４）．

Ｋｏｗａｌｓｋａ， Ｉ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ． ９３， ２７８６－２７８９ （２００８）．

Ｌａｍｂ， Ｙ．Ｎ． ＆ Ｄｅｅｋｓ， Ｅ．Ｄ． Ｄｒｕｇｓ ７９， ８６３－８７４ （２０１９）．

Ｌｅｅ， Ｓ．Ａ． ｅｔ ａｌ． Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ６４， １５３４－１５４６ （２０１６）．

Ｍａｅｄａ， Ａ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２８３， ２６６８４－２６６９３ （２００８）．

Ｍａｔａ， Ｎ．Ｌ． ｅｔ ａｌ． Ｒｅｔｉｎａ ３３， ４９８－５０７ （２０１３）．

Ｍｉｌｌｅｒ， Ｍ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ６１， ７８６２－７８７６ （２０１８）．

Ｍｏｔａｎｉ， Ａ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２８４， ７６７３－７６８０ （２００９）．

Ｎｅｎｃｅｔｔｉ， Ｓ． ＆ Ｏｒｌａｎｄｉｎｉ， Ｅ． Ｃｕｒｒ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９， ２３５６－２３７９ （２０１２）．

Ｎｅｎｃｅｔｔｉ， Ｓ． ｅｔ ａｌ． ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ ８， １６１７－１６１９ （２０１３）．

Ｎｉｅｍｉｅｔｚ， Ｃ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ． １３１， ｐｉｉ： ｊｃｓ２１９８２４ （２０１８）．

Ｎｏｒｓｅｅｎ， Ｊ． ｅｔ ａｌ． Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ． ３２， ２０１０－２０１９ （２０１２）．

Ｐａｌｃｚｅｗｓｋｉ， Ｋ． Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ． ３１， ２８４－２９５ （２０１０）．
Ｐｅｎｃｈａｌａ， Ｓ．Ｃ． ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ． Ｓ． Ａ． １１０， ９９９２－９９９７
（２０１３）．

Ｐｅｔｒａｓｓｉ， Ｈ．Ｍ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １２７， ６６６２－６６７１ （２００５）．

Ｐｅｔｒｕｋｈｉｎ， Ｋ．， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｔａｒ． １１， ６２５－６３９ （２００７）．

Ｐｅｔｒｕｋｈｉｎ， Ｋ．， Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ． Ｔｏｄａｙ Ｔｈｅｒ． Ｓｔｒａｔｅｇ． １０， ｅ１１－ｅ２０ （２０１３）．

Ｑｉ， Ｑ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ． ９２， ４８２７－４８３４ （２００７）．

Ｒａｃｚ， Ｂ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２９３， １１５７４－１１５８８ （２０１８）．

Ｒａｃｚ， Ｂ． ｅｔ ａｌ． ＰＬｏＳ Ｏｎｅ １５， ｅ０２２８２９１ （２０２０）．

Ｒａｄｕ， Ｒ．Ａ． ｅｔ ａｌ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｏｐｈｔｈ． Ｖｉｓ． Ｓｃｉ．， ４６， ４３９３－４４０１ （２００５）．

Ｒａｄｕ， Ｒ．Ａ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２８６， １８５９３－１８６０１ （２０１１）．

Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ， Ｄ．Ａ． Ｄｒｕｇ－Ｄｒｕｇ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ， ２ｎｄ ｅｄ．； ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，
２００８．

Ｒｏｚａｎｏｗｓｋａ， Ｍ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７０， １８８２５－１８８３０ （１９９５）．

Ｒｕｂｅｒｇ， Ｆ．Ｌ． ＆ Ｂｅｒｋ， Ｊ．Ｌ． Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １２６， １２８６－１３００ （２０１２）．

Ｓａｎｔ’Ａｎｎａ， Ｒ． ｅｔ ａｌ． Ｎａｔ． Ｃｏｍｍｕｎ． ７， １０７８７ （２０１６）．

Ｓｃｈｍｉｔｚ－Ｖａｌｃｋｅｎｂｅｒｇ， Ｓ． ｅｔ ａｌ． Ｓｕｒｖ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ． ５４， ９６－１１７ （２００９）．

Ｓｅｋｉｊｉｍａ， Ｙ． ｅｔ ａｌ． Ｌａｂ． Ｉｎｖｅｓｔｉｇ． ８３， ４０９－４１７ （２００３）．

Ｓｐａｒｒｏｗ， Ｊ．Ｒ． ＆ Ｃａｉ， Ｂ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｏｐｈｔｈ． Ｖｉｓ． Ｓｃｉ． ４２， １３５６－１３６２ （２００１）．

Ｓｐａｒｒｏｗ， Ｊ．Ｒ． ｅｔ ａｌ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｏｐｈｔｈ． Ｖｉｓ． Ｓｃｉ． ４０， ２９８８－２９９５ （１９９９）．

Ｓｐａｒｒｏｗ， Ｊ．Ｒ． ｅｔ ａｌ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｏｐｈｔｈ． Ｖｉｓ． Ｓｃｉ． ４３， １２２２－１２２７ （２００２）．

Ｓｐａｒｒｏｗ， Ｊ． Ｒ． ｅｔ ａｌ． Ｖｉｓ． Ｒｅｓ． ４３， ２９８３－２９９０ （２００３）．

Ｓｐａｒｒｏｗ， Ｊ．Ｒ． ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｇ． Ｒｅｔｉｎ． Ｅｙｅ Ｒｅｓ． ３１， １２１－１３５ （２０１２）．

Ｓｔｅｉｎｍｅｔｚ， Ａ．Ｃ． ｅｔ ａｌ． Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｂｉｏｍｏｌ． Ｓｔｒｕｃｔ． ３０， ３２９－
３５９ （２００１）．

Ｓｕｔｅｒ， Ｍ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７５， ３９６２５－３９６３０ （２０００）．

Ｔｏｎ， Ｖ．Ｋ． ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎ． Ｍｅｄ． Ｉｎｓｉｇｈｔｓ： Ｃａｒｄｉｏｌ． ８ｓ１， ３９－４４ （２０１４）．

Ｔｓｉｎ， Ａ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２９３， １３０１６－１３０２１ （２０１８）．

Ｖｉｖｅｓ－Ｂａｕｚａ， Ｃ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２８３， ２４７７０－２４７８０ （２００８）．

Ｗｅｎｇ， Ｊ． ｅｔ ａｌ． Ｃｅｌｌ ９８， １３－２３ （１９９９）．

Ｗｅｓｔｅｒｍａｒｋ， Ｐ． ｅｔ ａｌ． Ａｍｙｌｏｉｄ． １０， ４８－５４ （２００３）．

Ｗｈｉｔｅ， Ｊ．Ｔ． ＆ Ｋｅｌｌｙ， Ｊ．Ｗ． Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９８， １３０１９－
１３０２４ （２００１）．

Ｗｏｌｆ， Ｇ． Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖ． ６４， ８７３－９３７ （１９８４）．

Ｙａｎｇ， Ｑ． ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ ４３６， ３５６－３６２ （２００５）．

Ｙｏｕｎｇ， Ｒ．Ｗ． Ｓｕｒｖ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ． ３１， ２９１－３０６ （１９８７）．

Ｚｈｏｕ， Ｊ． ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． １０３， １６１８２－１６１８７ （２００６）．

Claims (45)

  1. 以下の構造を有する化合物：
    ［式中、
    Ｘは、ＣＲ６またはＮであり；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６はそれぞれ独立して、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、－ＯＣＦ３、－（アルキル）、－（ハロアルキル）、－（アルケニル）、－（アルキニル）、－（アリール）、－（ヘテロアリール）、－（シクロアルキル）、－（シクロアルキルアルキル）、－（ヘテロアルキル）、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、－（アルキルヘテロアルキル）、－（アルキルアリール）、－ＯＨ、－ＯＡｃ、－Ｏ－（アルキル）、－Ｏ－（アルケニル）、－Ｏ－（アルキニル）、－Ｏ－（アリール）、－Ｏ－（ヘテロアリール）、－ＳＨ、－Ｓ－（アルキル）、－Ｓ－（アルケニル）、－Ｓ－（アルキニル）、－Ｓ－（アリール）、－Ｓ－（ヘテロアリール）、－ＮＨ２、－ＮＨ－（アルキル）、－ＮＨ－（アルケニル）、－ＮＨ－（アルキニル）、－ＮＨ－（アリール）、－ＮＨ－（ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）Ｒ７、－ＳＯ２Ｒ７、－ＮＨＳＯ２Ｒ７、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、－ＳＣ（Ｏ）Ｒ７、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８または－ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ８であり、
    Ｒ７は、Ｈ、－（アルキル）、－ＯＨ、－Ｏ（アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（アルキル）または－Ｎ（アルキル）２であり、
    Ｒ８は、－（アルキル）、－Ｏ－（アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（アルキル）または－Ｎ（アルキル）２であり；
    Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、または結合であり；
    Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、（ＣＨ２）Ｏ、または結合であり；
    Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、アルキルである、またはＲ５は、（ＣＨ２）ｐであり、かつＹがＮのときＹと結合してＺと共に環を形成し；
    ｏおよびｐは独立して、０、１、２、または３であり；
    ｍおよびｎは独立して、０、１、２、３、または４であり；
    Ａ、Ｃ、およびＤはそれぞれ独立して、ＮまたはＣＲ９であり；
    Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、－Ｏ－（アルキル）、－Ｓ－（アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（アルキル）、－ＮＨ（アルキル）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ（Ｏ－アルキル）であり；
    ＢおよびＥは、Ｎ、ＣＲ９、またはＣＦＧであり、ここで、ＢまたはＥの少なくとも１つがＣＦＧである；
    Ｆは、不在または存在し、存在する場合、Ｆは、以下であり、
    Ｇは、Ｈ、置換もしくは非置換の単環、二環、ヘテロ単環、ヘテロ二環、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＲ１０、ＯＨ、ＯＲ１０、ＮＨ２、ＮＨＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２（アルキル）、ＳＯ２（シクロアルキル）、ＳＯ２（シクロアルキルアルキル）、ＣＨ２ＮＨＲ１０、ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１、またはＣＨ２ＣＯＯＲ１０であり、
    ここで、各Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、－ＣＨ２ＮＨ（アルキル）、－ＣＨ２ＣＯＯＨ、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＯＨ、－Ｏ（アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（アルキル）、－Ｎ（アルキル）２である］、
    またはその薬学的に許容される塩。
  2. ｍは、１または２であり、ｎは、０、１、または２である、請求項１に記載の化合物。
  3. ｍは、１であり、ｎは、１である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. ＹおよびＺはそれぞれ独立して、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、またはＮＨである、請求項１、２、または３に記載の化合物。
  5. Ｙは、Ｏであり、Ｚは、ＣＨ２である、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. ＡおよびＢは、Ｎであり、ＣおよびＤは、ＣＲ９であり、Ｅは、ＣＦＧである；または、
    Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、ＣＲ９であり、Ｅは、ＣＦＧである；または、
    Ａは、Ｎであり、Ｂは、ＣＦＧであり、Ｃ、ＤおよびＥはそれぞれ、ＣＲ９である；または、
    Ａは、Ｎであり、Ｂ、Ｃ、およびＤはそれぞれ、ＣＲ９であり、Ｅは、ＣＦＧである；または、
    Ａ、ＣおよびＤはそれぞれ、ＣＲ９であり、Ｂは、Ｎであり、Ｅは、ＣＦＧである、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｘは、ＣＲ６またはＮであり；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、ｔ－ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、または－ＯＣＨ３である、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｒ１またはＲ４は、ＣＦ３である、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｘは、ＣＲ６であり、
    Ｒ１は、ＣＦ３であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、ｔ－ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、または－ＯＣＨ３である、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. 以下の構造を有する請求項１もしくは２に記載の化合物：
    ［式中、
    Ｃは、ＣＲ９であり；
    Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、－Ｏ－（アルキル）、－Ｓ－（アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（アルキル）、－ＮＨ（アルキル）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ（Ｏ－アルキル）であり；
    Ｆは、不在または存在し、存在する場合、Ｆは、以下であり、
    Ｇは、Ｈ、置換もしくは非置換の単環、二環、ヘテロ単環、ヘテロ二環、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＲ１０、ＯＨ、ＯＲ１０、ＮＨ２、ＮＨＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２（アルキル）、ＳＯ２（シクロアルキル）、ＳＯ２（シクロアルキルアルキル）、ＣＨ２ＮＨＲ１０、ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１、またはＣＨ２ＣＯＯＲ１０であり、
    各Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、－ＣＨ２ＮＨ（アルキル）、－ＣＨ２ＣＯＯＨ、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＯＨ、－Ｏ（アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（アルキル）、－Ｎ（アルキル）２である］、
    またはその薬学的に許容される塩。
  11. Ｃは、ＣＲ９であり、
    Ｒ９は、Ｈ、－アルキル、－Ｏ（アルキル）または－ＮＨ（アルキル）である、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ９は、－アルキルである、請求項１０または１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. 以下の構造を有する請求項１０～１２のいずれか１項に記載の化合物。
    ［式中、
    Ｆは、置換または無置換のヘテロアリール基である］
  14. Ｆは、以下の構造を有し、
    Ｒ１２は、Ｈ、－（アルキル）、－（アルケニル）または－（アルキニル）である、請求項１３に記載の化合物。
  15. 以下の構造を有する請求項１に記載の化合物：
    ［式中、
    Ｃは、ＣＲ９であり；
    Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、－Ｏ－（アルキル）、－Ｓ－（アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（アルキル）、－ＮＨ（アルキル）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ（Ｏ－アルキル）であり；
    Ｆは、不在または存在し、存在する場合、Ｆは、以下であり、
    Ｇは、Ｈ、置換もしくは非置換の単環、二環、ヘテロ単環、ヘテロ二環、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＲ１０、ＯＨ、ＯＲ１０、ＮＨ２、ＮＨＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２（アルキル）、ＳＯ２（シクロアルキル）、ＳＯ２（シクロアルキルアルキル）、ＣＨ２ＮＨＲ１０、ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１、またはＣＨ２ＣＯＯＲ１０であり、
    各Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、－ＣＨ２ＮＨ（アルキル）、－ＣＨ２ＣＯＯＨ、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＯＨ、－Ｏ（アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（アルキル）、－Ｎ（アルキル）２である］、
    またはその薬学的に許容される塩。
  16. Ｃは、ＣＲ９であり、Ｒ９は、Ｈ、－アルキル、－Ｏ（アルキル）もしくは－ＮＨ（アルキル）である；または、
    Ｒ９は、－アルキルである、請求項１５に記載の化合物。
  17. 以下の構造を有する請求項1に記載の化合物：
    またはその化合物の薬学的に許容される塩。
  18. 以下の構造を有する請求項1に記載の化合物：
    またはその化合物の薬学的に許容される塩。
  19. 以下の構造を有する請求項1に記載の化合物：
    またはその化合物の薬学的に許容される塩。
  20. 以下の構造を有する請求項1に記載の化合物：
    またはその化合物の薬学的に許容される塩。
  21. 以下の構造を有する請求項1に記載の化合物：
    またはその化合物の薬学的に許容される塩。
  22. 以下の構造を有する請求項1に記載の化合物：
    またはその化合物の薬学的に許容される塩。
  23. 請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  24. ＴＴＲ四量体を安定化させるのに有効な量の請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物または請求項２３に記載の組成物を哺乳類に投与することを含む、前記哺乳類におけるＴＴＲ四量体を安定化するための方法。
  25. 網膜における過剰なリポフスチン蓄積を特徴とする疾患、もしくはＴＴＲアミロイドーシス（ＡＴＴＲ）疾患、または過剰なリポフスチンを特徴とする疾患およびＴＴＲアミロイドーシス（ＡＴＴＲ）疾患の両方を治療する方法であって、それに罹患した哺乳類において、有効量の請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物または請求項２３に記載の組成物を前記哺乳類に投与することを含む、方法。
  26. 前記疾患は、ビスレチノイドを介した黄斑変性症によってさらに特徴付けられる、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記化合物の量は、前記哺乳類におけるＲＢＰ４の血清濃度を低下させるのに有効である、または前記化合物の量は、前記哺乳類におけるリポフスチン中のビスレチノイドのレチナール濃度を低下させるのに有効である、請求項２４～２６のいずれか１項に記載の方法。
  28. 前記化合物の量は、前記哺乳類においてＴＴＲ四量体を安定化させるのに有効である、請求項２４～２７のいずれか１項に記載の方法。
  29. 前記ビスレチノイドは、Ａ２Ｅである、請求項２６～２８のいずれか１項に記載の方法。
  30. 前記ビスレチノイドは、ｉｓｏＡ２Ｅである、請求項２６～２８のいずれか１項に記載の方法。
  31. 前記ビスレチノイドは、Ａ２－ＤＨＰ－ＰＥである、請求項２６～２８のいずれか１項に記載の方法。
  32. 前記ビスレチノイドは、ａｔＲＡＬ ｄｉ－ＰＥである、請求項２６～２８のいずれか１項に記載の方法。
  33. 前記網膜における過剰なリポフスチンの蓄積を特徴とする前記疾患は、加齢黄斑変性症である、請求項２５～３２のいずれか１項に記載の方法。
  34. 前記網膜における過剰なリポフスチンの蓄積を特徴とする前記疾患は、ドライ（萎縮）加齢黄斑変性症である、請求項２５～３２のいずれか１項に記載の方法。
  35. 前記網膜における過剰なリポフスチンの蓄積を特徴とする前記疾患は、スターガルト病である、請求項２５～３２のいずれか１項に記載の方法。
  36. 前記網膜における過剰なリポフスチンの蓄積を特徴とする前記疾患は、ベスト病である、請求項２５～３２のいずれか１項に記載の方法。
  37. 前記網膜における過剰なリポフスチンの蓄積を特徴とする前記疾患は、成人卵黄様黄斑症である、請求項２５～３２のいずれか１項に記載の方法。
  38. 前記網膜における過剰なリポフスチンの蓄積を特徴とする前記疾患は、スターガルト様黄斑ジストロフィーである、請求項２５～３２のいずれか１項に記載の方法。
  39. 前記投与は、光受容体変性を減少させるのに有効である、請求項２４～３８のいずれか１項に記載の方法。
  40. 前記方法は、前記哺乳類においてＴＴＲ四量体を安定化するのにさらに有効である、請求項２４～３９のいずれか１項に記載の方法。
  41. 前記哺乳類はさらに、ＴＴＲアミロイドーシス（ＡＴＴＲ）疾患に罹患しており、前記方法は、前記哺乳類における前記ＴＴＲアミロイドーシス（ＡＴＴＲ）疾患を治療するのに有効である、請求項２４～４０のいずれか１項に記載の方法。
  42. 前記ＴＴＲアミロイドーシス（ＡＴＴＲ）疾患は、老人性全身性アミロイドーシス（ＳＳＡ）である、請求項４１に記載の方法。
  43. 前記ＴＴＲアミロイドーシス（ＡＴＴＲ）疾患は、末梢性多発神経障害（ＡＴＴＲ－ＰＮ）である、請求項４１に記載の方法。
  44. 前記ＴＴＲアミロイドーシス（ＡＴＴＲ）疾患は、心筋症（ＡＴＴＲ－ＣＭ）である、請求項４１に記載の方法。
  45. 前記ＴＴＲアミロイドーシス（ＡＴＴＲ）疾患は、アミロイド凝集体の沈着によって特徴付けられる、請求項４１に記載の方法。

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