CN103130819A

CN103130819A - 噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮类化合物、其制备方法、药物组合物及用途

Info

Publication number: CN103130819A
Application number: CN2012102623313A
Authority: CN
Inventors: 柳红; 李佳; 李建; 李静雅; 王江; 苏明波; 连捷; 蒋华良; 陈凯先
Original assignee: Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Current assignee: Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Priority date: 2011-12-01
Filing date: 2012-07-26
Publication date: 2013-06-05
Anticipated expiration: 2032-07-26
Also published as: WO2013078765A1; JP2015500211A; JP5968455B2; CN103130819B; RU2014126341A; CA2857537C; KR101718596B1; US9045491B2; CA2857537A1; EP2786998A1; KR20140123041A; EP2786998A4; RU2624021C2; US20140323466A1; EP2786998B1

Abstract

一种噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮类化合物及其制备方法、药物组合物和其药理用途，其结构通式如式（I）所示。该类化合物对DPPIV(二肽激肽酶IV)有很好的抑制作用，是较强的DPPIV抑制剂，能间接地提高体内的GLP-1的含量，从而引起体内的一系列的生理作用，起到治疗2型糖尿病的目的作用，有望开发成为新的糖尿病治疗药物。

Description

噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮类化合物、其制备方法、药物组合物及用途

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮类化合物、其制备方法、含此类化合物的药物组合物及用途。

背景技术

糖尿病是一种常见的代谢性疾病。它的特征是在禁食状态或者在进行口服糖耐量试验下表现出异常高的血浆血糖浓度和高血糖症。世界卫生组织根据糖尿病的临床形式分为1型和2型，而大多数糖尿病病人为2型糖尿病（T2DM）。2型糖尿病又称非胰岛素依赖性糖尿病，具有很高的血管并发症，如冠状动脉性疾病、中风、高血压、肾病、周围血管性疾病、神经性疾病和视网膜病。这种代谢性疾病已经成为公共卫生问题。根据世界卫生组织调查全世界将近有1.94亿糖尿病患者，到2030年将会提高到3.66亿。促进胰岛β-细胞分泌胰岛素是治疗T2DM的主要手段。但是，除了能起到治疗作用之外，还会引起一定的副作用，如：低血糖、增加体重、心血管的病态反应和β-细胞的死亡等。研究表明，糖化血红蛋白A1c（HbA1c）每降低1%，T2DM患者的并发症就会降低35%。因此，如何减少并发症和不良的副作用，已是治疗2型糖尿病的主要方向。经临床验证的治疗糖尿病的靶标有过氧化合物酶增殖体活化受体(PPAR)α/γ、胰高血糖素样肽酶-1(GLP-1)和二肽基肽酶IV(Dipeptidyl peptidase IV，DPPIV，DPP4)等。而DPPIV抑制剂已经成为治疗2型糖尿病的一个新选择，无论是单独给药还是联合用药，DPPIV抑制剂都是至今为止比较安全有效的药物。

二肽基肽酶IV（DPPIV；又叫T-细胞抗原CD26），是一种以二聚体形式存在的高特异性丝氨酸蛋白酶。它包含两种状态，一种是跨膜蛋白酶，含有766个氨基酸，广泛分布在肾脏、肠绒状壁、细胞膜、肝细胞、血管内皮、T细胞、B细胞和自杀性细胞。另一种是以溶解状态存在于血浆中。DPPIV最重要的酶作用是水解肽链N端含丙氨酸或脯氨酸的多肽，如水解GLP-1。如果抑制DPPIV的活性，就会间接地提高体内的GLP-1的含量，从而引起体内的一系列的生理作用，起到治疗2型糖尿病的目的。

目前，临床上应用最多的药物是与GLP-1有关的抗2型糖尿病药，比如：（a）DPPIV耐受的GLP-1同类物；（b）小分子GLP-1受体激动剂；（c）DPPIV抑制剂。DPPIV抑制剂作为一种新的口服抗糖尿病药，能够阻止肠降血糖素激素的快速降解，提高餐后GLP-1的水平，毒副作用小，效果好，近来研究表明，无论是单独治疗或者是和其它抗糖尿病药联合用药，DPPIV抑制剂能够降低糖化血红蛋白A1c水平。并且，发生低血糖的风险性很小，已经受到越来越多的制药企业的青睐。

DPPIV抑制剂的研究已经取得了较大的突破，目前上市的药物有默克公司的Sitagliptin、诺华公司的Vildagliptin、百时美施贵宝公司的Saxagliptin、武田公司的alogliptin和勃林格殷格翰公司的linagliptin等。由于丝氨酸蛋白酶还有其它家族，因此DPPIV抑制剂的设计，首先应考虑他的选择性问题，避免引起其他毒副作用。所以说DPPIV抑制剂的研究仍是一项很大的挑战。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种具有DPPIV抑制活性的新型的噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮类化合物，其结构通式如下式（I）所示。

本发明的另一个目的是提供以6，7取代的2,4-二甲氧基噻吩[3,2-d]并嘧啶为原料合成新型的噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮类化合物的方法。

本发明的再一个目的是提供包含噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮类化合物的药物组合物。

本发明的又一个目的是提供所述噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮类化合物在制备治疗糖尿病的药物中的用途。

本发明所涉及的化合物可作为非肽类小分子DPPIV抑制剂，通过抑制DPPIV的活性，间接地提高体内的GLP-1的含量，从而引起体内的一系列的生理作用，起到治疗2型糖尿病的目的作用。因此，有望开发成为新的2型糖尿病治疗药物。

其中：

n为1～3的整数；

R₁、R₂相同或不同且不同时为氢，各自独立地为氢、卤素、CBr₂H、CCl₂H、CF₂H、氰基、CF₃、醛基、(CH₂)_mOR₆、(CH₂)_mNR₆R₇、

(CH₂)_mCOOR₈、CONR₉R₁₀、

其中，

R₁、R₂非必须地连接形成C3～C6亚烷基；

m为0～3的整数；

R₆、R₇相同或不同，各自独立地选自氢、C1～C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、C3～C7环烃基、C1～C3烷氧基、4～7元杂环基、C1～C4烷基酰基RCO、C5～C7芳基酰基ArCO、C1～C4烷基磺酰基RSO₂、C5～C7芳基磺酰基ArSO₂、C5～C7芳基酰基亚甲基、5～7元杂芳基酰基亚甲基、苄基、吡啶二亚甲基、C5～C7芳基Ar或5～7元杂芳基；其中，所述C1～C6直链或支链的饱和或不饱和烃基非必须地被一个或多个选自甲磺基、环丙基、羟基取、C1～C3烷氧基、C1～C3烷氧基羰基、环氧丙烷基中的基团所取代；所述杂环基含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子，所述杂环基上亚甲基非必须地被羰基或磺酰基所替换，或者所述杂环基非必须地被一个或多个选自卤素、C1～C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷氧基羰基、巯基、C1～C4酰基和C5～C7芳基Ar中的基团所取代；所述芳基或苄基非必须地被一个或多个选自卤素、C1～C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1～C4烷氧基、巯基、C1～C4酰基和C5～C7芳基Ar中的基团所取代；所述杂芳基含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子，非必须地被苯基或C5～C7杂芳基并合，或被一个或多个选自卤素、C1～C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1～C4烷氧基、巯基、C1～C4酰基和C5～C7芳基Ar中的基团所取代；

R₈选自氢、C1～C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、C3～C7环烃基；

R₉、R₁₀相同或不同，各自独立地选自氢、

C1～C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、C3～C7环烃基、C4～C7杂环基、C5～C7芳基酰基亚甲基、5～7元杂芳基酰基亚甲基、苄基、吡啶二亚甲基、C5～C7芳基Ar或5～7元杂芳基；其中，所述C1～C6直链或支链的饱和或不饱和烃基非必须地被一个或多个选自甲磺基、环丙基、羟基、C1～C3烷氧基、C1～C3烷氧基羰基、环氧丙烷基中的基团所取代；所述杂环基含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子，所述杂环基上亚甲基非必须地被羰基或磺酰基所替换，或者非必须地被一个或多个选自卤素、C1～C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1～C4烷氧基、巯基、C1～C4酰基和C5～C7芳基Ar中的基团所取代；所述芳基或苄基非必须地被一个或多个选自卤素、C1～C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1～C4烷氧基、巯基、C1～C4酰基和C5～C7芳基Ar中的基团所取代；所述杂芳基含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子，非必须地被苯基或C5～C7杂芳基并合，或被一个或多个选自卤素、C1～C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1～C4烷氧基、巯基、C1～C4酰基和C5～C7芳基Ar中的基团所取代；

P为0～2的整数；

R₁₁、R₁₂、R₁₃相同或不同，各自独立地选自氢、C1～C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、C3～C7环烃基、苯基或苄基；其中，所述苯基或苄基非必须地被一个或多个选自卤素、C1～C3直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1～C4烷氧基中的基团所取代；

为3-7元含氮的杂环基，所述杂环基进一步含有1~3个选自氧、硫和氮的杂原子，所述杂环基上亚甲基非必须地被羰基或磺酰基所替换，且非必须地被1~5个选自氢、C1-C6直链或支链烃基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、酰氨基、羧酸酯基、C1-C4烷氧羰基、巯基、C1～C4烷氧基和羟氨基中的基团所取代；

R₃选自NR₁₄R₁₅或

其中R₁₄、R₁₅相同或不同，各自独立地为氢、C1～C6直链或支链的饱和或不饱和烃基及烃氧基、C3～C7环烃基、C1~C6烃基氨基、C1~C6烃基氨羟基、C1~C6烃基脒基，C1~C6烃基胍基、苄基、C5～C7芳基Ar或5～7元杂芳基，且所述杂芳基含有1～3个选自氧、硫、氮的杂原子，非必须地被苯基或C5～C7杂芳基并合，或被一个或多个选自卤素、C1～C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1～C4烷氧基、巯基、C1～C4酰基、C5～C7芳基Ar中的基团所取代；

为3-7元含氮的杂环基，所述杂环基进一步含有1~4个选自氧、硫和氮的杂原子，且被1~5个选自氢、C1-C6直链或支链烃基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、酰氨基、羧酸酯基、C1-C4烷氧羰基、巯基、脒基、胍基和羟氨基中的基团所取代；

R₄、R₅相同或不同，各自独立地为氢、卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4酰基、C1-C4磺酰基、C1-C4磺酰氨基、氨基酰基或C1-C4直链或支链烷基取代的磺酰基；

所述的卤素为氟、氯、溴或碘。

本发明式（I）化合物的一个优选实施方案是如下噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮类化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其药学上可接受的盐，其中：

所述n为1；

所述R₁、R₂相同或不同且不同时为氢，各自可独立地为氢、卤素、CBr₂H、CCl₂H、CF₂H、氰基、CF₃、醛基、(CH₂)_mOR₆、(CH₂)_mNR₆R₇、

(CH₂)_mCOOR₈、CONR₉R₁₀、其中，

R₁、R₂非必须地连接形成C3～C6亚烷基；

m为0～3的整数；

R₆、R₇相同或不同，各自独立地选自氢、C1～C6直链或支链烷基、C3～C7环烷基、C1～C3烷氧基、4～7元杂环基、C1～C4烷基酰基RCO、C5～C7芳基酰基ArCO、C1～C4烷基磺酰基RSO₂、C5～C7芳基磺酰基ArSO₂、C5～C7芳基酰基亚甲基、5～7元杂芳基酰基亚甲基、苄基、吡啶二亚甲基、C5～C7芳基Ar或5～7元杂芳基；其中，所述C1～C6直链或支链烷基非必须地被一个或多个选自甲磺基、环丙基、羟基、C1～C3烷氧基、C1～C3烷氧基羰基、环氧丙烷基中的基团所取代；所述杂环基含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子；所述芳基或苄基非必须地被一个或多个选自卤素、C1～C6直链或支链烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1～C4烷氧基、巯基、C1～C4酰基和C5～C7芳基Ar中的基团所取代；所述杂芳基含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子，非必须地被苯基或C5～C7杂芳基并合，或被一个或多个选自卤素、C1～C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1～C4烷氧基、巯基、C1～C4酰基和C5～C7芳基Ar中的基团所取代；

R8选自氢、C1～C6直链或支链烷基；

R9、R10相同或不同，各自独立地选自氢、

C1～C6直链或支链烷基、C3～C7环烷基、4～7元杂环基、C5～C7芳基酰基亚甲基、5～7元杂芳基酰基亚甲基、苄基、吡啶二亚甲基、C5～C7芳基Ar或5～7元杂芳基；其中，所述C1～C6直链或支链烷基非必须地被一个或多个选自甲磺基、环丙基、羟基取、C1～C3烷氧基、C1～C3烷氧基羰基、环氧丙烷基中的基团所取代；所述杂环基含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子，且所述杂环基上亚甲基非必须地被羰基或磺酰基所替换，或者所述杂环基非必须地被一个或多个选自卤素、C1～C6直链或支链烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1～C4烷氧基、巯基、C1～C4酰基和C5～C7芳基Ar中的基团所取代；所述芳基或苄基可以被一个或多个选自卤素、C1～C6直链或支链烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1～C4烷氧基、巯基、C1～C4酰基和C5～C7芳基Ar中的基团所取代；所述杂芳基含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子，非必须地被苯基或C5～C7杂芳基并合，或被一个或多个选自卤素、C1～C6直链或支链烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1～C4烷氧基、巯基、C1～C4酰基和C5～C7芳基Ar中的基团所取代；

p为0～2的整数；

R₁₁、R₁₂、R₁₃相同或不同，各自独立地选自氢、C1～C6直链或支链烷基、C3～C7环烷基、苯基或苄基，所述苯基或苄基非必须地被一个或多个选自卤素、C1～C3直链或支链烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1～C4烷氧基中的基团所取代；

R3选自NR14R15或

其中R14、R15相同或不同，各自独立地为氢、C1～C6直链或支链烷基及烷氧基、C3～C7环烷基、C1~C6烷基氨基、C1~C6烷基氨羟基、C1~C6烷基脒基，C1~C6烷基胍基、苄基、C5～C7芳基Ar或5～7元杂芳基，且所述杂芳基含有1～3个选自氧、硫、氮的杂原子，非必须地被苯基或C5～C7杂芳基并合，或被一个或多个选自卤素、C1～C6直链或支链烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1～C4烷氧基、巯基、C1～C4酰基、C5～C7芳基Ar中的基团所取代；

为3-7元含氮的杂环基，所述杂环基进一步含有1~4个选自氧、硫和氮的杂原子，且被1~5个选自氢、C1-C6直链或支链烷基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、酰氨基、羧酸酯基、C1-C4烷氧羰基、巯基、脒基、胍基和羟氨基中的基团所取代；

所述的卤素为氟、氯、溴或碘。

本发明式（I）化合物的另一个优选实施方案是如下噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮类化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其药学上可接受的盐，其中：

n=1；

所述R₁、R₂相同或不同且不同时为氢，各自可独立地为氢、卤素、CBr₂H、CCl₂H、CF₂H、氰基、CF₃、醛基、(CH₂)_mOR₆、(CH₂)_kNR₆R₇、

(CH₂)_mCOOR₈、CONR₉R₁₀、

其中，

R₁、R₂非必须地连接形成C3～C6亚烷基；

m为0～3的的整数；

R₆、R₇相同或不同，各自独立地选自氢、C1～C3直链或支链烷基、C3～C5环烷基、C1～C3烷氧基、4～7元杂环基、C1～C3烷基酰基RCO、C5～C7芳基酰基ArCO、C1～C3烷基磺酰基RSO₂、C5～C7芳基磺酰基ArSO₂、C5～C7芳基酰基亚甲基、5～7元杂芳基酰基亚甲基、苄基、吡啶二亚甲基、C5～C7芳基Ar或5～7元杂芳基；其中，所述C1～C3直链或支链烷基非必须地被一个或多个选自甲磺基、环丙基、羟基、C1～C3烷氧基、C1～C3烷氧基羰基、环氧丙烷基中的基团所取代；所述杂环基含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子；所述芳基或苄基非必须地被卤素、C1～C3直链或支链烷基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、所取代；所述杂芳基含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子；

R₈选自氢、C1～C3直链或支链烷基、C3～C5环烷基；

R₉、R₁₀相同或不同，各自独立地选自氢、

C1～C5直链或支链烷基、C3～C7环烷基、4～7元杂环基、C5～C7芳基酰基亚甲基、5～7元杂芳基酰基亚甲基、苄基、吡啶二亚甲基、C5～C7芳基Ar或5～7元杂芳基；其中，所述C1～C3直链或支链烷基非必须地被一个或多个选自甲磺基、环丙基、羟基、C1～C3烷氧基、C1～C3烷氧基羰基、环氧丙烷基中的基团所取代；所述杂环基含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子，且所述杂环基上亚甲基非必须地被羰基或磺酰基所替换，或者所述杂环基非必须地被一个或多个选自卤素、C1～C3直链或支链烷基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基和三氟甲氧基中的基团所取代；所述芳基或苄基可以被一个或多个选自卤素、C1～C3直链或支链烷基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基和三氟甲氧基中的基团所取代；所述杂芳基含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子；

P为0-2的整数；

R₁₁、R₁₂、R₁₃相同或不同，各自独立地选自氢、C1～C3直链或支链烷基、C3～C7环烃基、苯基或苄基，所述苯基或苄基非必须地被一个或多个选自卤素、C1～C3直链或支链烷基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基中的基团所取代；

为3-7元含氮的杂环基，所述杂环基进一步含有1~3个选自氧、硫和氮的杂原子，所述杂环基上亚甲基非必须地被羰基或磺酰基所替换，且非必须地被1~2个选自氢、C1-C3直链或支链烷基、卤素、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷氧羰基和C1～C4烷氧基中的基团所取代；

R₃选自NR₁₄R₁₅或其中R₁₄、R₁₅相同或不同，各自独立地为氢、C1～C3直链或支链烷基及烷氧基、C3～C5环烷基、C1~C3烷基氨基、C1~C3烷基氨羟基、C1~C3烷基脒基，C1~C3烷基胍基、苄基、C5～C7芳基Ar或5～7元杂芳基，且所述杂芳基含有1～3个选自氧、硫、氮的杂原子；

为3-7元含氮的杂环基，所述杂环基进一步含有1~4个选自氧、硫和氮的杂原子，且被1~3个选自氢、C1-C6直链或支链烷基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、酰氨基、羧酸酯基、C1-C4烷氧羰基、巯基、脒基、胍基和羟氨基中的基团所取代；

R₄、R₅相同或不同，各自独立地为氢、卤素、C1-C6直链或支链烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4酰基、C1-C4磺酰基、C1-C4磺酰氨基、氨基酰基或C1-C4直链或支链烷基取代的磺酰基；

所述的卤素为氟、氯、溴或碘。

本发明式（I）化合物的又一个优选实施方案是如下噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮类化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其药学上可接受的盐，其中：

所述R₃为NR₁₀(CH₂)_kNH₂、NR₁₀(CH₂)_kOH、NR₁₀(CH₂)_kNHCNHNH₂、NR₁₀(CH₂)_kCNHNH₂或NR₁₀(CH₂)_kNHOH；

其中，k为0～4的整数；

n、R₁、R₂、R₄～R₁₅的定义如上所述。

本发明式（I）化合物的再一个优选实施方案是如下噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮类化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其药学上可接受的盐，其中：

所述R₃为

其中

为氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、硫代吗啉基、环硫被亚砜或砜替代的硫代吗啉基、咪唑烷基、吡嗪基、六氢嘧啶基，且被1~3个选自氢、C1-C3直链或支链烷基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、酰氨基、羧酸酯基、巯基、脒基、胍基和羟氨基中的基团所取代；

n、R₁、R₂、R₄～R₁₅的定义如上所述。

本发明式（I）化合物的第四个优选实施方案是如下噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮类化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其药学上可接受的盐，其中：

所述R₃为

且被1~3个选自氢、氰基、氨基、羟基、三氟甲基、脒基、胍基、羧基酯基和羟氨基中的基团所取代；

n、R₁、R₂、R₄～R₁₅的定义如上所述。

n=1，

R1、R2相同或不同且不同时为氢，各自独立地为氢、卤素、CBr₂H、CCl₂H、CF₂H、氰基、CF₃、醛基、(CH₂)_mOR₆、(CH₂)_mNR₆R₇、

(CH₂)_mCOOR₈、CONR₉R₁₀、

其中，

m为0～3的整数；

R₆、R₇相同或不同，各自独立地选自氢、C1～C3直链或支链烷基、C3～C5环烷基、C1～C3烷氧基、4～6元杂环基、C1～C3烷基酰基RCO、C5～C7芳基酰基ArCO、苄基、C5～C7芳基Ar；所述C1～C3直链或支链烷基非必须地被一个或多个选自甲磺基、C1～C3烷氧基、C1～C3烷氧基羰基中的基团所取代；所述杂环基含有1个选自氧、硫和氮中的杂原子；

R₈选自氢、C1～C3直链或支链烷基；

R₉、R₁₀相同或不同，各自独立地选自氢、

C1～C5直链或支链烷基、C3～C6环烷基、4～6元杂环基、C5～C7芳基酰基亚甲基、5～7元杂芳基酰基亚甲基、苄基、吡啶二亚甲基、C5～C7芳基Ar或5～7元杂芳基；其中，所述C1～C3直链或支链烷基非必须地被一个或多个选自甲磺基、环丙基、羟基、C1～C3烷氧基、C1～C3烷氧基羰基、环氧丙烷基中的基团所取代；所述杂环基含有1～2个选自氧、硫和氮中的杂原子；所述芳基或苄基可以被一个或多个选自卤素、C1～C3直链或支链烷基、羟基、羟甲基、三氟甲基和三氟甲氧基中的基团所取代；所述杂芳基含有1～2个选自氧、硫和氮中的杂原子；

P为0-2的整数；

R₁₁、R₁₂、R₁₃相同或不同，各自独立地选自氢、C1～C3直链或支链烷基、苯基或苄基，所述苯基或苄基非必须地被一个或多个选自卤素、C1～C3直链或支链烷基、羟基中的基团所取代；

为氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、硫代吗啉基、环硫被亚砜或砜替代的硫代吗啉基、咪唑烷基、吡嗪基、六氢嘧啶基或

且非必须地被1~2个选自氢、C1-C3直链或支链烷基、卤素、羟基和C1-C4烷氧羰基中的基团所取代；

R4、R5相同或不同，各自独立地为氢、卤素、甲基、乙基、氰基、羟基、羧基、甲氧基、乙氧基或氨基酰基；

所述的卤素为氟、氯、溴或碘；

R3的定义如上所述。

n=1，

R₁、R₂相同或不同且不同时为氢，各自独立地为氢、卤素、(CH₂)_mCOOR₈、CONR₉R₁₀、

其中，

m为0～3的整数；

R8选自氢或C1～C3直链或支链烷基；

R9、R10相同或不同，各自独立地选自氢、C1～C3直链或支链烷基、C3～C6环烷基、C4～C6杂环基、苯基或5～7元杂芳基；其中，所述C1～C3直链或支链烷基非必须地被C1～C3烷氧基羰基取代；所述杂环基含有1个选自氧、硫和氮中的杂原子；所述杂芳基含有1个选自氧、硫和氮中的杂原子；

为吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基或硫代吗啉基,且非必须地被1~2个选自氢、C1-C3直链或支链烷基、卤素、羟基和C1-C4烷氧羰基中的基团所取代；

R₃为吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基或硫代吗啉基，且被氰基、氨基或羟基所取代；

R4、R5相同或不同，各自独立地为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、氰基或羟基。

优选地，本发明式（I）化合物的第四个优选实施方案是如下噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮类化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其药学上可接受的盐，

其中：

R₁、R₂相同或不同且不同时为氢，各自独立地为氢、卤素、(CH₂)_mCOOR₈、CONR₉R₁₀、其中，

m为0；

R8选自氢或C1～C3直链或支链烷基；

R₉、R₁₀相同或不同，各自独立地选自氢、C1～C3直链或支链烷基、环丙基、四氢吡喃-4-基或吡啶基；其中，所述C1～C3直链或支链烷基非必须地被C1～C3烷氧基羰基取代；

中，

为哌啶基,且非必须地被1~2个选自氢、C1-C3直链或支链烷基、卤素、羟基和C1-C4烷氧羰基中的基团所取代；

R₃为吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，且被氰基、氨基或羟基所取代；

本发明所述的噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮类化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其药学上可接受的盐具体优选自下列化合物之一：

根据本发明的另一目的，本发明提供了一种制备噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮类化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其药学上可接受的盐的方法，其中R₁、R₂、R₄、R₅的定义如上所述，具体为：

具有结构式F的噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮类化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其药学上可接受的盐的合成是以2,4-二甲氧基噻吩[3,2-d]并嘧啶、7-溴-2,4-二甲氧基噻吩[3,2-d]并嘧啶和7-甲基-2,4-二甲氧基噻吩[3,2-d]并嘧啶为原料，经过在6,7-位上取代基、氯化、水解、苄基取代及胺取代反应制得。

合成策略如下述反应式所示：

具体合成步骤如下：

1)6,7-取代-噻吩[3,2-d]并嘧啶-2,4-二酮类化合物B1，B2和B3的合成：

将2,4-二甲氧基噻吩[3,2-d]并嘧啶，7-溴-2,4-二甲氧基噻吩[3,2-d]并嘧啶或者7-甲基-2,4-二甲氧基噻吩[3,2-d]并嘧啶溶于四氢呋喃、取代四氢呋喃或者乙醚中,于-78℃下搅拌15-30分钟后，滴加入1～3当量的2.5M正丁基锂的正己烷溶液，保持-78℃继续搅拌1～2小时后，滴加入所要合成的取代基试剂(F试剂、碘试剂、硼酸试剂、N,N二甲基甲酰胺等)，滴加完后继续搅拌15-30分钟后转室温搅拌1小时，将反应液倒入NH₄Cl饱和溶液中，有机溶剂萃取，柱层析分离得到6,7-取代-2,4二甲氧基噻吩[3,2-d]并嘧啶类化合物A1、A2或者A3；

将6,7-取代-2,4二甲氧基噻吩[3,2-d]并嘧啶类化合物A1，A2或者A3溶于有机酸中，加入4当量碘化物，回流搅拌1～5小时，将反应液倒入冰水中，搅拌30分钟，析出大量固体，抽滤，水洗，干燥得产物6,7-取代-噻吩[3,2-d]并嘧啶-2,4-二酮类化合物B1或者B2；

具体合成策略如下：

2)6,7-取代-2,4-二氯噻吩[3,2-d]并嘧啶类化合物C的合成：

将6,7-取代-噻吩[3,2-d]并嘧啶-2,4-二酮类化合物B1，B2或者B3溶于三氯氧磷中，回流2～18个小时，将反应液倒入冰水中，搅拌30分钟，析出大量固体，抽滤，水洗，干燥得产物6,7-取代-2,4-二氯噻吩[3,2-d]并嘧啶类化合物C；

合成策略如下：

3)6,7-取代-2-氯噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮类化合物D的合成：

将6,7-取代-2,4-二氯噻吩[3,2-d]并嘧啶类化合物C溶于有机溶剂中，氮气保护下加入适量碱的水溶液，室温搅拌2～18小时，将反应液蒸去有机溶剂后，搅拌下加入酸调节pH值至中性，析出大量固体，抽滤，水洗，干燥得产物6,7-取代-2-氯噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮D；

具体合成策略如下：

4)6,7-取代-3-取代苄基-2-氯噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮类化合物E的合成;

将6，7-取代-2-氯噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮类化合物D溶于乙二醇二甲醚和DMF的混合溶剂中，于-10～5℃下加入60%的NaH，然后加入无水溴化锂，再加入取代溴苄或者氯苄，于40～100℃下反应4～18个小时，冷却后加入适量水，析出大量固体，抽滤，水洗，干燥得产物6,7-取代-3-取代苄基-2-氯噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮类化合物E；

具体合成策略如下：

5)6,7-取代-3-取代苄基-2-取代氨基噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮类化合物F的合成：

将6,7-取代-3-取代苄基-2-氯噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮类化合物E溶于有机溶剂中，加入1～4当量碱，加入60～130℃反应1～16个小时，萃取，柱层析分离得到6,7-取代-3-取代苄基-2-取代氨基噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮类化合物F；

具体合成策略如下：

上述的制备方法，其中各步中所用的酸可以是有机酸或无机酸，所述有机酸可以是醋酸、三氟乙酸、甲酸，所述无机酸可以是盐酸、硫酸或磷酸；碱可以是无机碱或有机碱，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、磷酸钾、磷酸二氢钾、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾中，所述有机碱选自三乙胺、吡啶、二氮杂二环（DBU）和N,N-二异丙基乙胺（DIPEA）中；步骤3）和5）中的有机溶剂可以选自THF（四氢呋喃）、乙腈、丙酮、1,4二氧六环、醇类、乙醚、N,N二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、N，N二甲基甲酰胺和DMSO（二甲基亚砜）中；步骤1）中所述F试剂可以是DAST（二乙胺基三氟化硫），碘试剂可以是碘或NIS（N-碘代丁二酰亚胺）；硼酸试剂可以是三乙基硼酸酯。

本发明的另一个方面涉及治疗糖尿病的药物组合物，所述药物组合物含有式（I）所示噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮类化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体，其可用于体内治疗并具有生物相容性。所述药物组合物可以根据不同给药途径而制备成各种形式。本发明的药物组合物可以用于治疗糖尿病。

本发明所提供的药用组合物可以是多种形式，如片剂、胶囊、粉末、糖浆、溶液状、悬浮液和气雾剂等，并可以存在于适宜的固体或液体的载体或稀释液中和适宜的用于注射或滴注的消毒器具中。该药用组合物也可以包含气味剂、香味剂等，其理想的比例是，式（I）化合物作为活性成分占总重量比65%以上，其余部分为占总重量比0.5～40%，或更好为1～20%，或最好为1～10%的药学可接受的载体、稀释液或溶液或盐溶液。

如上所述的结构式（I）的化合物可对哺乳动物临床使用，包括人和动物，可以通过口、鼻、皮肤、肺、或者胃肠道等的给药途径，更优选为口服。日剂量优选为0.01～200mg/kg体重，一次性服用，或0.01～100mg/kg体重分次服用。不管用何种服用方法，个人的最佳剂量应依据具体的治疗而定。通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂量一直到找到最适合的剂量。

式（I）化合物通过抑制DPPIV的活性，间接地提高体内的GLP-1的含量，从而引起体内的一系列的生理作用，起到治疗2型糖尿病的目的作用。

附图说明

图1～图6为根据本发明的实施例中单次给药后ICR小鼠血浆中DPP IV活性。

图7～图10为根据本发明的实施例中单次给药后口服葡萄糖耐量曲线及曲线下面积。

图11～图12为根据本发明的实施例中多剂量单次给药DC291009后口服葡萄糖耐量曲线及曲线下面积。

图13为根据本发明的实施例中大鼠灌胃和静脉注射给药DC291407后代谢物M1的血浆浓度-时间曲线，其中A为大鼠灌胃20mg/kg DC291407后代谢物M1的血浆浓度-时间曲线，B为静脉注射10mg/kg DC291407后代谢物M1的血浆浓度-时间曲线。

具体实施方式

在以下的实施例中将进一步举例说明本发明。这些实施例仅用于说明本发明，但不以任何方式限制本发明。实施例中的所有参数以及其余的说明，除另有说明外，都是以质量为说明依据的。

样品的分析数据由以下仪器测定：核磁共振由GEMINI-300型、Bruker AMX-400型和INVOA-600型核磁共振仪测定，TMS（四甲基硅烷）为内标，化学位移单位为ppm，耦合常数单位为Hz；质谱由Finnigan MAT-711型，MAT-95和LCQ-DECA型质谱仪以及IonSpec4.7 Tesla质谱仪测定。

柱层析用硅胶200-300目（青岛海洋化工厂生产）；TLC硅胶板为烟台化工厂生产的HSGF-254型薄层层析预制板；石油醚沸程为60-90°C；采用紫外灯，碘缸显色。除另有说明外，以下实施例中所用常规试剂、药品均购自国药集团。实验中所用试剂及溶剂均按反应具体情况处理。

实施例1:化合物1的合成

合成路线：

合成化合物1-2：

将化合物1-1(2g,10.2mmol)溶于50ml THF中,氮气保护下于-78℃下搅拌15分钟后,滴加入6.1ml 2.5M(15.3mmol)的正丁基锂的正己烷溶液,保持-78℃搅拌1小时后,滴加入NFSI(N-氟代双苯磺酰胺)，6.42g,20.4mmol)的THF(10ml)溶液,-78℃下搅拌15分钟后转室温搅拌30分钟，加入50ml饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取，柱层析分离得白色固体1.56g。

将白色固体溶于冰醋酸40ml中，加入NaI（4.3g，29mmol）80℃下反应2小时，将反应液倒入冰水中，搅拌30分钟，析出大量固体，抽滤，水洗，干燥得产物1-2（1.34g），收率71%，MS：187.0[M+H]+。

合成化合物1-3：

将化合物1-2（1.34g，7.2mmol）溶于20ml三氯氧磷中，回流过夜，将反应液倒入200ml冰水混合物中，搅拌30min，析出大量固体，抽滤，水洗，干燥得产物1-3（1.12g），收率69.7%，MS：224.9[M+H]+。

合成化合物1-4：

将化合物1-3（1.12g，5.0mmol）溶于20mlTHF中，加入25ml 1M的氢氧化钠溶液，氮气保护下搅拌过夜，蒸去THF，加入1M的盐酸溶液调节pH值至7，析出大量固体，抽滤，水洗，干燥得产物1-4（0.97g），收率95%，MS：206.9[M+H]⁺。

合成化合物1-5：

将化合物1-4（0.97g，4.75mmol）溶于DME和DMF的混合溶剂中40ml（体积比2︰1），0℃下加入60%的NaH（0.247g，6.18mmol），搅拌30分钟后，加入1g无水溴化锂，转室温搅拌15分钟，然后加入2-氰基溴苄1g，于70℃反应过夜，加入100ml水，析出大量固体，抽滤，水洗，干燥得产物1-5（1.37g）,收率90%，MS：322.0[M+H]⁺。

合成化合物1-6：

将化合物1-5（1.37g，4.3mmol）溶于1，4-二氧六环中，加入(R)-3Boc氨基哌啶（0.946g，4.73mmol），加入1.5ml DIPEA（N,N-二异丙基乙胺），120℃下搅拌1小时，乙酸乙酯萃取，旋干溶剂，柱层析分离，得1-6（1.87g），收率90%，MS：484.0[M+H]⁺。

合成化合物1：

将化合物1-6（1.87g，3.87mmol）溶于DCM 40ml中，加入15ml TFA，室温搅拌4小时，旋干溶剂，残渣溶于50ml乙酸乙酯中，碳酸钾饱和溶液洗，氯化钠饱和溶液洗，旋干溶剂，柱层析分离（DCM︰CH₃OH=5︰1）得化合物1（1.32g），收率90%，MS：384.1[M+H]⁺。¹H-NMR(400Hz，CDCl₃)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m)，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.52(2H，s)，7.03(1H，d，J=8)，7.20(1H，d，J=8.2)，7.31(1H，t，J=8)，7.46(1H，t，J=8)，7.62(1H，d，J=7.2)。

实施例2:化合物2的合成

将化合物2-1替换实施例1中的1-1，合成方法参考实施例1，合成得到化合物2，MS：384.1[M+H]⁺。¹H-NMR(400Hz，CDCl₃)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m)，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.52(2H，s)，7.03(1H，d，J=8)，7.31(1H，t，J=8)，7.46(1H，t，J=8)，7.62(1H，d，J=7.2)，7.75(1H，d，J=8.2)。

实施例3:化合物3的合成

将NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)替换实施例11-2合成中所用的NFSI，其余参考实施例1的合成方法，合成得到化合物3，MS：446.0[M+H]⁺。¹H-NMR(400Hz，CDCl₃)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m)，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.52(2H，s)，7.03(1H，d，J=8)，7.14(1H，s)，7.31(1H，t，J=8)，7.46(1H，t，J=8)，7.62(1H，d，J=7.2)。

实施例4:化合物4的合成

合成路线：

4-2的合成：

将4-1（4g）和脲（10g）置于100ml茄形瓶中，混合均匀后，加热至180℃反应4小时，加入100ml水，析出大量固体，抽滤，水洗，干燥得产物4-2（3.5g），收率81.7%，MS：169.0[M+H]⁺。

4-3的合成：

将3.5g4-2溶于60ml冰醋酸中，加入溴素6.66g，回流24小时，将反应液倒入冰水中，析出大量固体，抽滤，水洗，干燥得产物4-3（4.1g），收率80%，MS：248.9[M+H]⁺。

4-4至化合物4的合成参考实施例1的合成方法，合成得到化合物4，MS：446.0[M+H]⁺。¹H-NMR(400Hz，CDCl₃)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m)，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.52(2H，s)，7.03(1H，d，J=8)，7.31(1H，t，J=8)，7.46(1H，t，J=8)，7.62(1H，d，J=7.2)，7.68(1H，s)。

实施例5:化合物5的合成

将碘替换实施例1的1-2合成中所用的NFSI，其余参考实施例1的合成方法，合成得到化合物5，MS：492.0[M+H]⁺。¹H-NMR(400Hz，CDCl₃)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m)，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.52(2H，s)，7.03(1H，d，J=8)，7.16(1H，s)，7.31(1H，t，J=8)，7.46(1H，t，J=8)，7.62(1H，d，J=7.2)。

实施例6:化合物6的合成

合成路线：

6-2的合成：

将1-1(2g,10.2mmol)溶于100mlCCl₄中,加入双(三氟乙酰氧基)碘苯(5.2g,12.2mmol),碘(5.7g,22.4mmol),室温搅拌过夜,旋干溶剂,柱层析分离得7-2(1.2g),收率36.7%,MS:322.9[M+H]⁺。

6-3至6的合成参考实施例1，合成得到化合物6，MS：492.0[M+H⁺]。¹H-NMR(400Hz，CDCl₃)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m)，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.52(2H，s)，7.03(1H，d，J=8)，7.31(1H，t，J=8)，7.46(1H，t，J=8)，7.62(1H，d，J=7.2)，7.69(1H，s)。

实施例7:化合物7的合成

合成路线：

7-2的合成

将7-1(2g，10.2mmol)溶于100mlCCl₄中,加入双(三氟乙酰氧基)碘]苯(5.2g,12.2mmol),碘(5.7g,22.4mmol),室温搅拌过夜,旋干溶剂,柱层析分离得7-2(1.2g),收率36.7%,MS:322.9[M+H]⁺。

7-3的合成：

将7-2(1.2g,3.72mmol)溶于NMP和DMF的混合溶剂中(25ml,1:1),加入10%CuI,10%邻菲罗啉,KF(0.42g,0.745mmol),于60℃下反应24小时,萃取,柱层析分离得到7-3(0.68g),收率69%,MS:265.0[M+H]⁺。

7-4至化合物7的合成参考实施例1的合成方法，合成得到化合物7，MS：434.1[M+H]⁺。¹H-NMR(400Hz，CDCl₃)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m)，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.52(2H，s)，7.03(1H，d，J=8)，7.31(1H，t，J=8)，7.46(1H，t，J=8)，7.62(1H，d，J=7.2)，7.76(1H，s)。

实施例8:化合物8的合成

合成路线:

8-2的合成：

8-2的合成参考化合物4-2的合成。

8-3的合成：

将8-2(10g,59.5mmol)加入至30ml 0℃的硫酸硝酸混合液中(1:1),保持0℃反应30分钟后,转室温搅拌2小时,将反应液倒入冰水中,，搅拌30分钟，析出大量固体，抽滤，水洗，干燥得产物8-3(6.8g),收率53.6%,MS:213.9[M+H]⁺。

8-4的合成：

将8-3(6.8g,31.9mmol)溶于40ml苯磷酰氯中,180℃下反应4小时,反应液倒入冰水中,，搅拌30分钟，析出大量固体，抽滤,柱层析分离得8-4(3g),收率39.3%,MS:238.9[M+H]⁺。

8-5至化合物8的合成参考实施例1的合成方法，合成得到化合物8，MS：400.0[M+H]⁺。¹H-NMR(400Hz，CDCl₃)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m)，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.52(2H，s)，7.03(1H，d，J=8)，7.15(1H，s)，7.31(1H，t，J=8)，7.46(1H，t，J=8)，7.62(1H，d，J=7.2)。

实施例9:化合物9的合成

合成路线：

化合物9的合成参考化合物8的合成，合成得到化合物9,MS：400.0[M+H]⁺。¹H-NMR(400Hz，CDCl₃)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m)，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.52(2H，s)，7.03(1H，d，J=8)，7.31(1H，t，J=8)，7.46(1H，t，J=8)，7.62(1H，d，J=7.2)，7.68(1H，s)。

实施例10化合物10的合成：

合成路线：

化合物10的合成参考化合物8的合成,合成得到化合物10,MS：434.0[M+H]⁺。¹H-NMR(400Hz，CDCl₃)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m)，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.52(2H，s)，7.03(1H，d，J=8)，7.31(1H，t，J=8)，7.46(1H，t，J=8)，7.62(1H，d，J=7.2)。

实施例11:化合物11的合成

合成路线：

化合物11-2的合成:

将11-1(1g,4.9mmol)溶于无水甲醇30中,加入4当量的NaOMe,回流2小时,反应完后加入30ml水,析出大量固体,抽滤得11-2(0.95g),收率99%,MS：197.1[M+H]⁺。

将碘甲烷替换NFSI参考化合物1-2的合成得到化合物11-3。

化合物11-7的合成参考化合物1-5的合成。

化合物11-8的合成：

将化合物11-7(500mg,1.6mmol)溶于20ml四氯化碳中,加入1.5当量的NBS(N-溴代琥珀酰亚胺),催化量的过氧化苯甲酰,回流过夜,反应完后,二氯甲烷萃取,水洗,柱层析分离得11-8(250mg),收率40%,MS：393.9[M+H]⁺。

化合物11-9的合成:

将上述化合物11-8溶于乙腈中，加入2eq的醋酸钠,催化量的十八冠醚,回流5小时,乙酸乙酯萃取，水洗，柱层析分离,得白色固体(化合物11-9，170mg),收率72%,MS：374.1[M+H]⁺。

化合物11-10的合成:

参考化合物1-6的合成。

化合物11-11的合成:

将化合物11-10(200mg,0.372mmol)溶于甲醇中,加入2当量的10%氢氧化钠水溶液,搅拌10分钟,乙酸乙酯萃取，蒸干得泡沫状固体11-11(180mg)，收率98%，MS：496.2[M+H]⁺。

化合物11-12的合成:

将11-11(180mg)溶于20ml丙酮中，冰浴下滴加2.7M的琼斯试剂2.5当量，加完后室温搅拌1小时，乙酸乙酯萃取，水洗，蒸干得泡沫状固体(化合物11-12，166mg)，收率90%，MS：510.2[M+H]⁺。

化合物11-13的合成:

将化合物11-12(166mg)溶于20甲苯中，加入1.5当量的叠氮磷酸二苯酯，回流1小时，加入5ml水，继续回流1小时，乙酸乙酯萃取，柱层析分离得到化合物11-13(109mg)，收率70%，MS：481.2[M+H]⁺。

化合物11-14的合成:

将化合物11-13(109mg)溶于5ml DMF中，加入1.5当量碘甲烷，2当量的碳酸铯，室温搅拌过夜，乙酸乙酯萃取，水洗，蒸干得化合物11-14(96mg)，收率85%，MS：495.2[M+H]⁺。

化合物11的合成参考化合物1的合成，合成得到化合物11，MS：395.1[M+H]⁺。¹H-NMR(400Hz，CDCl₃)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.73(3H，s)，2.88(2H，m)，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.52(2H，s)，6.50(1H，s)，7.03(1H，d，J=8)，7.31(1H，t，J=8)，7.46(1H，t，J=8)，7.62(1H，d，J=7.2)。

实施例12:化合物12的合成

将碘乙烷替换碘甲烷，参考化合物11的合成，合成得到化合物12，MS：409.1[M+H]⁺。¹H-NMR(400Hz，CDCl₃)：δ1.14(3H，t)，1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.75(2H，m)，2.88(2H，m)，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.52(2H，s)，6.50(1H，s)，7.03(1H，d，J=8)，7.31(1H，t，J=8)，7.46(1H，t，J=8)，7.62(1H，d，J=7.2)。

实施例13:化合物13的合成

将碘苯替换碘甲烷，同时反应液中加入催化量Pd₂（dba）₃(三(二亚苄基丙酮)二钯)、Xantphos(4，5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽)和2当量CsCO₃,参考化合物11的合成,合成得到化合物13,MS：457.0[M+H]⁺。¹H-NMR(400Hz，CDCl₃)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m)，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.52(2H，s)，6.60(1H，s)，7.03(9H，m)。

实施例14:化合物14的合成

将溴苄替换碘甲烷，参考化合物11的合成,合成得到化合物14,MS：470.1[M+H]⁺。¹H-NMR(400Hz，CDCl₃)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m)，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，4.98(2H，s)，5.52(2H，s)，6.60(1H，s)，7.03(9H，m)。

实施例15:化合物15的合成

合成路线：

化合物15-1的合成：

将化合物11-11(200mg)溶于四氢呋喃中，加入1.1当量的甲磺酰氯，1.2当量的三乙胺，室温搅拌30分钟后，加入2M甲胺的四氢呋喃溶液，室温搅拌4小时，乙酸乙酯萃取，水洗，柱层析分离得15-1(164mg)，收率80%，MS：509.2[M+H]⁺。

15的合成参考实施例1中化合物1的合成，合成得到化合物15，MS：409.0[M+H]⁺。¹H-NMR(400Hz，CDCl₃)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.78(3H，s)，2.88(2H，m)，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，3.52(2H，s)，5.52(2H，s)，6.50(1H，s)，7.03(1H，d，J=8)，7.31(1H，t，J=8)，7.46(1H，t，J=8)，7.62(1H，d，J=7.2)。

实施例16:化合物16的合成

将二甲胺盐酸盐替换甲胺四氢呋喃溶液，参考化合物15的合成方法，合成化合物16，MS：423.0[M+H]⁺。¹H-NMR(400Hz，CDCl₃)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.78(6H，s)，2.88(2H，m)，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，3.52(2H，s)，5.52(2H，s)，6.50(1H，s)，7.03(1H，d，J=8)，7.31(1H，t，J=8)，7.46(1H，t，J=8)，7.62(1H，d，J=7.2)。

实施例17:化合物17的合成

将苄胺替换甲胺四氢呋喃溶液，参考化合物15的合成方法，合成化合物17，MS：485.0[M+H]⁺。¹H-NMR(400Hz，CDCl₃)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m)，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，3.52(2H，s)，4.98(2H，s)，5.52(2H，s)，6.60(1H，s)，7.03(9H，m)。

实施例18:化合物18的合成

合成路线：

化合物18的合成参考实施例11的合成方法，合成得到化合物18，MS：395.1[M+H]⁺。¹H-NMR(400Hz，CDCl₃)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.73(3H，s)，2.88(2H，m)，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.52(2H，s)，7.03(1H，d，J=8)，7.15(1H，s)，7.31(1H，t，J=8)，7.46(1H，t，J=8)，7.62(1H，d，J=7.2)。

实施例19:化合物19的合成

参考实施例18的合成方法，合成得到化合物19，MS：409.1[M+H]⁺。¹H-NMR(400Hz，CDCl₃)：δ1.14(3H，t)，1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.70(2H，m)，2.88(2H，m)，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.52(2H，s)，7.03(1H，d，J=8)，7.15(1H，s)，7.31(1H，t，J=8)，7.46(1H，t，J=8)，7.62(1H，d，J=7.2)。

实施例20:化合物20的合成

参考实施例18的合成方法，合成得到化合物20，MS：470.1[M+H]⁺。¹H-NMR(400Hz，CDCl₃)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m)，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，4.98(2H，s)，5.52(2H，s)，7.13(10H，m)。

实施例21:化合物21的合成

将邻氯溴苄替换邻氰基溴苄，参考化合物4的合成方法，合成得到化合物21，MS：455.0[M+H]⁺。¹H-NMR(400Hz，CDCl₃)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m)，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.52(2H，s)，7.13(1H，d，J=5.6)，7.21(1H，t，J=5.6)，7.36(1H，t，J=5.6)，7.52(1H，d，J=4.8)，7.68(1H，s)。

实施例22:化合物22的合成

将对氯溴苄替换邻氰基溴苄，参考化合物4的合成方法，合成得到化合物22，MS：455.0[M+H]⁺。¹H-NMR(400Hz，CDCl₃)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m)，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.52(2H，s)，7.3(4H，m)，7.70(1H，s)。

实施例23:化合物23的合成

将对甲氧基溴苄替换邻氰基溴苄，参考化合物4的合成方法，合成得到化合物23，MS：451.0[M+H]⁺。¹H-NMR(400Hz，CDCl₃)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m)，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，3.62(3H，s)，5.52(2H，s)，6.8(2H，d，J=3.6)，7.2(2H，d，J=3.6)，7.70(1H，s)。

实施例24:化合物24的合成

将对甲基溴苄替换邻氰基溴苄，参考化合物4的合成方法，合成得到化合物24，MS：435.0[M+H]⁺。¹H-NMR(400Hz，CDCl₃)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.34(3H，s)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m)，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.52(2H，s)，7.1(4H，m)，7.80(1H，s)。

实施例25:化合物25的合成

将2-Boc氨基乙胺替换R-3Boc氨基哌啶，参考化合物4的合成方法，合成得到化合物25，MS：406.0[M+H]⁺。¹H-NMR(400Hz，CDCl₃)：δ2.76(2H，t)，3.1(2H，t)，5.52(2H，s)，7.03(1H，d，J=8)，7.31(1H，t，J=8)，7.46(1H，t，J=8)，7.62(1H，d，J=7.2)，7.68(1H，s)。

实施例26:化合物26的合成

将R-3Boc氨基吡咯烷替换R-3Boc氨基哌啶，参考化合物4的合成方法，合成得到化合物26，MS：432.0[M+H]⁺。¹H-NMR(400Hz，CDCl₃)：δ1.69(1H，m)，1.94(1H，m)，2.52(1H，m)，2.65(1H，m)，2.75(2H，m)，3.1(1H，m)，5.52(2H，s)，7.03(1H，d，J=8)，7.31(1H，t，J=8)，7.46(1H，t，J=8)，7.62(1H，d，J=7.2)，7.68(1H，s)。

实施例27:化合物27的合成

合成路线：

将27-1替换实施例4中的4-1，化合物27-2、27-3、27-4、27-5、27-6、27分别参考化合物4-2、4-4、4-5、4-6、4-7、4的合成方法，合成得到化合物27，MS：420.1[M+H]⁺。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.69-7.60(m,2H),7.52-7.31(m,2H),5.56-5.52(m,1H),5.44-5.40(m,1H),3.35-3.25(m,3H),3.02-2.85(m,5H),2.74-2.68(m,3H),2.21(t,J=7.6Hz,1H),2.02-1.97(m,2H),1.64-1.58(m,3H)。

实施例28:化合物28的合成

合成路线：

化合物28的合成以11-11为原料，参考化合物1-6反应得到1,合成得到化合物28，MS：396.0[M+H]⁺。¹H-NMR(400Hz，CDCl₃)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m)，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，3.89(2H，s)，5.52(2H，s)，6.50(1H，s)，7.03(1H，d，J=8)，7.31(1H，t，J=8)，7.46(1H，t，J=8)，7.62(1H，d，J=7.2)。

实施例29:化合物29的合成

将2氨基乙醇替换R-3Boc氨基哌啶，参考化合物4的合成方法，合成得到化合物29，MS：406.9[M+H]⁺。

实施例30:化合物30的合成

将N¹甲基N²BOC乙二胺替换R-3Boc氨基哌啶，参考化合物4的合成方法，合成得到化合物30，MS：420.0[M+H]⁺。

实施例31:化合物31的合成

将叔丁基[(2-苯胺基)乙基]氨甲酸酯替换R-3Boc氨基哌啶，参考化合物4的合成方法，合成得到化合物31，MS：482.0[M+H]⁺。

实施例32:化合物32的合成

将R-3-Boc氨基环庚氨替换R-3Boc氨基哌啶，参考化合物4的合成方法，合成得到化合物32，MS：460.0[M+H]⁺。

实施例33:化合物33的合成

将哌啶3-甲酸乙酯替换R-3Boc氨基哌啶，参考化合物4的合成方法，合成得到化合物33，MS：503.0[M+H]⁺。

实施例34:化合物34的合成

将34-2替换1-2，参考化合物1的合成方法，合成得到化合物34，MS：464.0[M+H]⁺。¹H-NMR(400Hz，CDCl₃)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m)，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.52(2H，s)，7.03(1H，d，J=8)，7.31(1H，t，J=8)，7.46(1H，t，J=8)，7.62(1H，d，J=7.2)。

实施例35:化合物35的合成

将35-2替换1-2，参考化合物1的合成方法，合成得到化合物35，MS：523.9[M+H]⁺。¹H-NMR(400Hz，CDCl₃)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m)，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.59(2H，s)，7.08(1H，d，J=8)，7.36(1H，t，J=8)，7.42(1H，t，J=8)，7.67(1H，d，J=7.2)。

实施例36:化合物36的合成

将36-2替换1-2，参考化合物1的合成方法，合成得到化合物36，MS：418.0[M+H]⁺。¹H-NMR(400Hz，CDCl₃)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m)，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.59(2H，s)，7.04(1H，d，J=8)，7.33(1H，t，J=8)，7.40(1H，t，J=8)，7.61(1H，d，J=7.2)。

实施例37:化合物37的合成

将37-2替换1-2，参考化合物1的合成方法，合成得到化合物37，MS：402.1[M+H]⁺。¹H-NMR(400Hz，CDCl₃)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m)，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.59(2H，s)，7.07(1H，d，J=8)，7.35(1H，t，J=8)，7.42(1H，t，J=8)，7.65(1H，d，J=7.2)。

实施例38:化合物38的合成

合成路线：

38-1的合成：

将化合物11-12(100mg)溶于DMF中，加入1.5当量的碘甲烷，2当量的碳酸铯，室温搅拌1小时，乙酸乙酯萃取，水洗，蒸干得38-1粗品100mg。

38的合成参考化合物1的合成方法，合成得到化合物38，¹H-NMR(CDCl₃-d₃):δ＝7.761(s,1H),7.610(d,1H),7.493(t,1H),7.320(t,1H),7180(d,1H),5.500(quartet,2H),3.895(s,3H),3.680(d,2H),3.355(m,1H),3.010(m,2H),2.150(m,1H),1.894(m,2H),1.644(m,1H);LC-MS m/z 424.1[M+H]⁺。

实施例39:化合物39的合成

合成路线：

将化合物11-12（100mg，0.237mmol）溶于盐酸乙醚20ml中，室温搅拌1小时，蒸干得化合物39（70mg），收率80%，MS：410.1[M+H]⁺。

实施例40:化合物40的合成

合成路线：

将化合物11-12（100mg）溶于10ml DCM中，加入1.5当量环丙胺，2当量EDCI，3.5当量HOBt,催化量DMAP，室温搅拌过夜，二氯甲烷萃取，柱层析分离得到化合物40-1（75mg），收率70%，MS：549.2[M+H]⁺。

化合物40的合成参考化合物1合成的最后一个步骤,得到化合物40,MS：449.2[M+H]⁺。

实施例41:化合物41的合成

将苄胺替换化合物40合成中的环丙胺，参考化合物40的合成，得到化合物41，MS：499.2[M+H]⁺。

实施例42:化合物42的合成

将苯胺替换化合物40合成中的环丙胺，参考化合物40的合成，得到化合物41，MS：485.1[M+H]⁺。

实施例43:化合物43的合成

合成路线:

参考化合物28的合成，得到化合物43，¹H NMR(CDCl₃):δ7.64(m,2H),7.52(t,J=7.6HZ,1H),7.37(t,J=7.6HZ,1H),7.23(m,1H),5.25-5.72(m,2H),4.72(m,2H),3.51(m,2H),3.31(m,3H),1.95(m,2H),1.75(m,1H),1.56(m,1H);LC-MS m/z 396.1[M+H]⁺。

实施例44:化合物44的合成

合成路线:

参考化合物39的合成方法，合成得到化合物44，MS：410.1[M+H]⁺。

实施例45:化合物45的合成

合成路线:

45-1的合成:

将化合物18-10(100mg)溶于20ml乙腈中，加入1.5当量二碳酸二叔丁酯，1.5当量的碳酸铵，1.5当量的吡啶，室温搅拌过夜，乙酸乙酯萃取，1M盐酸洗，水洗，蒸干，柱层析分离得白色泡沫状固体45-1（80mg），收率81%，MS：509.1[M+H]⁺。

化合物45的合成参考化合物1的合成方法，合成得到化合物45，MS：409.1[M+H]⁺。

实施例46:化合物46的合成

合成路线：

将吡啶2亚甲基胺替换化合物40合成中的环丙胺，参考化合物40的合成方法，得到化合物46，MS：450.1[M+H]⁺。

实施例47:化合物47的合成

将苯胺替换化合物46合成中的吡啶2亚甲基胺，参考化合物46的合成，得到化合物47，MS：484.2[M+H]⁺。

实施例48:化合物48的合成

将苄胺替换化合物46合成中的吡啶2亚甲基胺，参考化合物46的合成，得到化合物48，MS：499.2[M+H]⁺。

实施例49:化合物49的合成

将3-溴甲基-2氰基苯甲酸替换化合物7合成中的2溴甲基苯氰，参考化合物7的合成，得到化合物49，MS：478.1[M+H]⁺。

实施例50:化合物50的合成

将3-溴甲基-2氰基苯甲酰胺替换化合物7合成中的2溴甲基苯氰，参考化合物7的合成，得到化合物50，MS：477.1[M+H]⁺。

实施例51:化合物51的合成

将2-溴甲基-5-羟基苯氰替换化合物7合成中的2溴甲基苯氰，参考化合物7的合成，得到化合物51，MS：450.1[M+H]⁺。

实施例52:化合物52的合成

将4-Boc哌嗪替换化合物7合成中的R-3Boc氨基哌啶，参考化合物7的合成，得到化合物52，MS：420.1[M+H]⁺。

实施例53:化合物53的合成

将53-2替换27-2，参考化合物27的合成方法，合成得到化合物53，MS：406.2[M+H]⁺。

实施例54:化合物54的合成

将哌啶4-甲酸甲酯替换化合物18合成中的甲胺四氢呋喃溶液，参考化合物18的合成得到化合物54，MS：521.2[M+H]⁺。

实施例55:化合物55的合成

将吗啡啉替换化合物18合成中的甲胺四氢呋喃溶液，参考化合物18的合成得到化合物55，MS：465.2[M+H]⁺。

实施例56:化合物56的合成

合成路线：

化合物18-8得到后参考化合物1的合成得到化合物56，MS：465.2[M+H]⁺。

实施例57:化合物57的合成

合成路线：

化合物57的合成参考化合物38的合成，得到化合物57，1H NMR(CDCl3):δ8.52(s,1H),7.65(dd,J=7.6HZ,1H),7.50(m,1H),7.36(m,1H),7.18(d,J=8HZ,1H),5.25-5.72(m,2H),3.91(s,3H),3.71(m,1H),3.60(m,1H),3.39(m,2H),3.22(m,1H),2.30(m,1H),2.00(m,1H),1.82(m,1H),1.57(m,1H);LC-MS m/z 424.1[M+H]+。

实施例58:化合物58的合成

将甘氨酸乙酯替换化合物46合成中的吡啶2亚甲基胺，参考46的合成方法，合成得到化合物58，1H NMR(CDCl3):δ8.55(m,1H),7.60(m,1H),7.48(m,1H),7.32(m,1H),7.12(m,1H),5.43(m,2H),4.20(m,4H),3.20(m,2H),3.05(m,1H),2.87(m,2H),2.00(m,1H),1.76(m,1H),1.65(m,1H),1.35(m,1H),1.26(m,3H);LC-MS m/z 495.2[M+H]+。

实施例59:化合物59的合成

将颉氨酸甲酯替换化合物58合成中的甘氨酸乙酯，参考化合物58的合成得到化合物59，1H NMR(CDCl3):δ9.42(d,J=8.8HZ,1H),8.61(s,1H),7.66(dd,J=7.6HZ,1H),7.53(m,1H),7.37(m,1H),7.16(d,J=8HZ,1H),5.55(m,2H),4.88(m,1H),3.76(s,3H),3.55(m,1H),3.25(m,2H),2.98(m,2H),2.05(m,1H),1.90(m,1H),1.66(m,1H),1.50(m,1H),1.01(m,6H);LC-MS m/z 523.2[M+H]+。

实施例60化合物60的合成

将乙醇胺替换化合物58合成中的甘氨酸乙酯，参考化合物58的合成得到化合物60，1H NMR(CDCl3):δ8.57(m,1H),7.62(m,1H),7.51(m,1H),7.35(m,1H),7.17(m,1H),5.43(m,2H),3.75(m,2H),3.60(m,2H),3.3(m,2H),3.12(m,2H),2.80(m,1H),2.05(m,1H),1.72(m,2H),1.52(m,1H);LC-MS m/z 453.2[M+H]+。

实施例61化合物61的合成

将甲胺盐酸盐替换化合物58合成中的甘氨酸乙酯，参考化合物58的合成得到化合物61，1H NMR(CDCl3):δ8.56(m,1H),7.62(m,1H),7.51(m,1H),7.35(m,1H),7.17(m,1H),5.45(m,2H),3.48(m,1H),3.33(m,1H),3.19(m,2H),2.99(s,3H),2.86(m,1H),2.03(m,1H),1.86(m,1H),1.70(m,1H),1.491(m,1H);LC-MS m/z 423.2[M+H]+。

实施例62化合物62的合成

将酪氨酸甲酯替换化合物58合成中的甘氨酸乙酯，参考化合物58的合成得到化合物62，1H NMR(CDCl3):δ9.32(m,1H),8.57(m,1H),7.50(m,2H),7.31(m,1H),7.14(m,1H),6.75(m,4H),5.30(m,3H),3.73(m,3H),3.20(m,6H),2.86(m,1H),1.98(m,1H),1.65(m,2H),1.44(m,1H);LC-MS m/z 587.2[M+H]+。

实施例63化合物63的合成

将二甲胺盐酸盐替换化合物58合成中的甘氨酸乙酯，参考化合物58的合成得到化合物63，MS：437.2[M+H]+。

实施例64化合物64的合成

将4-甲基苄胺替换化合物58合成中的甘氨酸乙酯，参考化合物58的合成得到化合物64，1H NMR(CDCl3):δ9.19(m,1H),8.62(m,1H),7.63(m,1H),7.50(m,1H),7.30(m,3H),7.15(m,3H),5.49(s,2H),4.60(d,J=6.4HZ,2H),3.02(m,2H),2.85(m,1H),2.55(m,2H),1.85(m,1H),1.65(m,1H),1.50(m,1H),1.33(m,1H);LC-MS m/z 499.2[M+H]+。

实施例65化合物65的合成

将环丙胺替换化合物58合成中的甘氨酸乙酯，参考化合物58的合成得到化合物65，MS：449.2[M+H]+。

实施例66化合物66的合成

将2-苯甘氨酸甲酯替换化合物58合成中的甘氨酸乙酯，参考化合物58的合成得到化合物66，1H NMR(CDCl3):δ9.85(d,J=6.6HZ,1H),8.58(s,1H),7.64(d,J=7.8HZ,1H),7.50(m,3H),7.35(m,4H),7.16(m,J=6.9HZ,1H),5.54(m,2H),5.29(m,1H),3.76(s,3H),3.46(m,1H),3.20(m,1H),3.01(m,1H),2.85(m,2H),1.98(m,1H),1.81(m,1H),1.55(m,2H);LC-MS m/z 557.2[M+H]+。

实施例67化合物67的合成

将苯丙氨酸甲酯替换化合物58合成中的甘氨酸乙酯，参考化合物58的合成得到化合物67，1H NMR(CDCl3):δ9.31(m,1H),8.62(m,1H),7.51(m,2H),7.29(m,5H),7.07(m,2H),5.46(m,2H),5.28(m,1H),3.79(m,3H),3.22(m,4H),3.02(m,1H),2.91(m,2H),1.92(m,3H),1.47(m,1H);LC-MS m/z 571.2[M+H]+。

实施例68化合物68的合成

将对三氟甲基苄胺替换化合物58合成中的甘氨酸乙酯，参考化合物58的合成得到化合物68，1H NMR(CDCl3):δ9.31(m,1H),8.62(m,1H),7.51(m,6H),7.35(m,1H),7.14(m,1H),5.50(m,2H),4.75(m,2H),3.11(m,2H),2.90(m,1H),2.66(m,2H),1.85(m,1H),1.65(m,1H),1.55(m,1H),1.36(m,1H);LC-MS m/z 567.2[M+H]+。

实施例69化合物69的合成

将吗啉替换化合物58合成中的甘氨酸乙酯，参考化合物58的合成得到化合物69，1H NMR(CDCl3):δ7.91(s,1H),7.62(d,J=7.6HZ,1H),7.53(m,1H),7.35(m,1H),7.23(d,J=7.6HZ,1H),5.50(m,2H),3.6(m,11H),3.07(m,1H),2.95(m,1H),2.10(m,1H),1.83(m,2H),1.61(m,1H);LC-MS m/z 479.2[M+H]+。

实施例70化合物70的合成

将4-甲基哌嗪替换化合物58合成中的甘氨酸乙酯，参考化合物58的合成得到化合物70，1H NMR(CDCl3):δ7.96(s,1H),7.59(d,J=7.6HZ,1H),7.51(m,1H),7.34(m,1H),7.24(d,J=8.0HZ,1H),5.40(m,2H),3.30(m,10H),3.07(m,2H),2.82(m,1H),2.54(s,3H),2.02(m,1H),1.78(m,2H),1.62(m,1H);LC-MS m/z 492.2[M+H]+。

实施例71化合物71的合成

将乙胺盐酸盐替换化合物58合成中的甘氨酸乙酯，参考化合物58的合成得到化合物71，MS：437.2[M+H]⁺。

实施例72化合物72的合成

将异丙胺替换化合物58合成中的甘氨酸乙酯，参考化合物58的合成得到化合物72，MS：451.2[M+H]⁺。

实施例73化合物73的合成

将环丙基甲基胺替换化合物58合成中的甘氨酸乙酯，参考化合物58的合成得到化合物73，MS：463.2[M+H]⁺。

实施例74化合物74的合成

将2-甲氧基乙胺替换化合物58合成中的甘氨酸乙酯，参考化合物58的合成得到化合物74，MS：467.2[M+H]⁺。

实施例75化合物75的合成

将3-甲氧基丙胺替换化合物58合成中的甘氨酸乙酯，参考化合物58的合成得到化合物75，1H NMR(CDCl3):δ8.98(m,1H),8.60(m,1H),7.68(m,1H),7.55(m,1H),7.38(m,1H),7.16(m,1H),5.54(s,2H),3.52(m,4H),3.41(m,1H),3.34(m,3H),3.21(m,1H),3.12(m,1H),2.91(m,1H),2.78(m,1H),2.04(m,1H),1.85(m,1H),1.36(m,1H);LC-MS m/z 481.2[M+H]+。

实施例76化合物76的合成

将吡咯烷替换化合物58合成中的甘氨酸乙酯，参考化合物58的合成得到化合物76，MS：463.2[M+H]⁺。

实施例77化合物77的合成

将正丁胺替换化合物58合成中的甘氨酸乙酯，参考化合物58的合成得到化合物77，1H NMR(CDCl3):δ8.84(m,1H),8.60(m,1H),7.66(m,1H),7.53(m,1H),7.38(m,1H),7.16(m,1H),5.56(s,2H),3.50(m,3H),3.20(m,2H),2.92(m,2H),2.01(m,2H),1.63(m,3H),1.45(m,3H),0.96(m,3H);LC-MS m/z 465..2[M+H]+。

实施例78化合物78的合成

将异戊胺替换化合物58合成中的甘氨酸乙酯，参考化合物58的合成得到化合物78，1H NMR(CDCl3):δ8.85(m,1H),8.60(m,1H),7.66(m,1H),7.53(m,1H),7.38(m,1H),7.16(m,1H),5.55(m,2H),3.52(m,2H),3.35(m,1H),3.15(m,2H),2.91(m,1H),2.77(m,1H),2.01(m,1H),1.85(m,1H),1.71(m,2H),1.54(m,2H),1.40(m,1H),0.95(m,6H);LC-MS m/z479..2[M+H]+。

实施例79化合物79的合成

将异丁胺替换化合物58合成中的甘氨酸乙酯，参考化合物58的合成得到化合物79，MS：465.2[M+H]+。

实施例80化合物80的合成

将环己胺替换化合物58合成中的甘氨酸乙酯，参考化合物58的合成得到化合物80，1H NMR(CDCl3):δ8.82(d,J=8.1HZ,1H),8.58(s,1H),7.66(d,J=7.5HZ,1H),7.53(m,1H),7.38(m,1H),7.14(d,J=7.5HZ,1H),5.55(m,2H),3.98(m,1H),3.40(m,1H),3.19(m,2H),2.91(m,2H),2.05(m,4H),1.75(m,4H),1.45(m,3H),1.25(m,3H);LC-MS m/z 491..2[M+H]+。

实施例81化合物81的合成

将4-氨基六氢吡喃替换化合物58合成中的甘氨酸乙酯，参考化合物58的合成得到化合物81，MS：493.2[M+H]+。

实施例82化合物82的合成

将3-氨甲基环氧丙烷替换化合物58合成中的甘氨酸乙酯，参考化合物58的合成得到化合物82，MS：479.2[M+H]⁺。

实施例83化合物83的合成

合成路线：

化合物83-1的合成：

将化合物45-1（100mg）溶于8ml DMF中，加入1.2当量的三氯三嗪，室温搅拌1小时，乙酸乙酯萃取，水洗，蒸干得粗品83-1（95mg）。

化合物83的合成参考化合物1的合成，得到化合物83，MS：391.1[M+H]+。

实施例84化合物84的合成

合成路线：

在得到化合物18-11后，参考化合物1的合成得到化合物84，MS：381.1[M+H]+。

实施例85化合物85的合成

化合物85-1的合成：

将化合物18-11（100mg）溶于四氢呋喃中，加入1.1当量甲磺酰氯，1.2当量三乙胺，室温搅拌1小时，乙酸乙酯萃取，水洗，蒸干，得化合物85-1粗品100mg。

85的合成参考化合物1的合成，得到化合物85，MS：459.1[M+H]+。

实施例86化合物86的合成

将乙酰氯替换化合物85-1合成中的甲磺酰氯，参考化合物85的合成，得到化合物86，MS：423.2[M+H]+。

实施例87化合物87的合成

合成路线：

将S-3-羟基四氢呋喃替换化合物15-1合成中的甲胺四氢呋喃溶液，参考化合物15的合成，得到化合物87，MS：466.2[M+H]⁺。

实施例88化合物88的合成

将丙氨酸乙酯替换化合物58合成中的甘氨酸乙酯，参考化合物58的合成得到化合物88，MS：509.2[M+H]⁺。

实施例89化合物89的合成

将丁氨酸乙酯替换化合物58合成中的甘氨酸乙酯，参考化合物58的合成得到化合物89，MS：523.2[M+H]⁺。

实施例90化合物90的合成

将2-甲磺基乙胺替换化合物58合成中的甘氨酸乙酯，参考化合物58的合成得到化合物90，MS：515.2[M+H]⁺。

实施例91化合物91的合成

将脯氨酸甲酯替换化合物58合成中的甘氨酸乙酯，参考化合物58的合成得到化合物91，MS：521.2[M+H]⁺。

实施例92化合物92的合成

将S-2-羰基-4-氨基四氢呋喃替换化合物58合成中的甘氨酸乙酯，参考化合物58的合成得到化合物92，MS：493.2[M+H]+。

实施例93化合物93的合成

将3-羟基丙胺替换化合物58合成中的甘氨酸乙酯，参考化合物58的合成得到化合物93，MS：467.2[M+H]+。

实施例94化合物94的合成

将苄醇替换15-1合成中的甲胺四氢呋喃溶液，参考化合物15的合成，得到化合物94，MS：486.2[M+H]+。

实施例95化合物95的合成

将吗啡啉替换15-1合成中的甲胺四氢呋喃溶液，参考化合物15的合成，得到化合物95，MS：465.2[M+H]+。

实施例96化合物96的合成

合成路线：

化合物96的合成参考化合物56的合成，得到化合物96，1H-NMR(CDCl3-d3):δ＝7.632(d,1H),7.482(t,1H),7.327(t,1H),7.167(s,1H),7.080(d,1H),5.515(quartet,2H),5.267(s,2H),3.365(t,1H),3.204(s,1H),3.055(m,1H),2.893(m,1H),2.357(m,1H),2.108(s,3H),2.022(m,1H),1.781(m,1H),1.576(m,2H);LC-MS m/z 438.2[M+H]+。

实施例97化合物97的合成

合成路线：

化合物97的合成参考化合物45的合成，得到化合物97，MS：409.1[M+H]⁺。

实施例98化合物98的合成

合成路线：

化合物98-1的合成：

将11-7(1g)溶于四氯化碳中，加入2.5当量NBS（N-溴代琥珀酰亚胺），催化量的过氧化苯甲酰，回流过夜，二氯甲烷萃取，水洗，柱层析分离，得到化合物98-1（740mg），收率51%，MS：471.8[M+H]+。

化合物98的合成参考化合物1的合成，得到化合物98，1H-NMR(CDCl3-d3):δ＝7.603(m,1H),7.499(m,1H),7.369(s,1H),7.324(t,1H),7.184(d,1H),6.820(m,1H),5.485(quartet,2H),5.293(s,1H),3.594(m,2H),3.270(m,1H),3.022(m,1H),2.908(m,2H),2.105(m,1H),1.825(m,2H),1.603(m,1H);LC-MS m/z 538.0[M+H]+。

实施例99化合物99的合成

将甘氨酸甲酯替换化合物40合成中的环丙胺，参考化合物40的合成，得到化合物99，1H-NMR(CDCl3-d3):δ＝7.756(s,1H),7.630(d,1H),7.537(t,1H),7.368(t,1H),7.218(d,1H),5.442(quartet,2H),4.114(s,2H),3.730(s,3H),3.590(d,1H),3.493(d,1H),3.323(d,1H),3.180(m,2H),2.958(m,1H),2.096(s,1H),1.820(d,1H),1.690(d.1H);LC-MS m/z481.2[M+H]+。

实施例100化合物100的合成

将颉氨酸甲酯替换化合物99合成中的甘氨酸甲酯，参考化合物99的合成，得到化合物100，1H-NMR(CDCl3-d3):δ＝7.812(s,1H),7.540(d,1H),7.469(t,1H),7.277(t,1H),7.194(d,1H),5.450(quartet,2H),4.593(quartet,1H),3.723(s,3H),3.608(d,1H),3.344(d,1H),3.000(m,2H),2.280(m,1H),2.100(s,1H),1.880(d,1H),1.910(m,1H);1.797(s,1H),0.980(t,6H),0.900(d,1H);LC-MS m/z 523.2[M+H]+。

实施例101化合物101的合成

将酪氨酸甲酯替换化合物99合成中的甘氨酸甲酯，参考化合物99的合成，得到化合物101，1H-NMR(CDCl3-d3):δ＝7.580(d,1H),7.548(s,1H),7.479(t,1H),7.315(t,1H),7.258(s,1H),7.153(d,1H),6.940(d,2H),6.710(d,2H),5.400(quartet,2H),4.861(quartet,1H),3.711(s,3H),3.495(d,1H),3.410(s,1H),3.200(m,2H),3.100(m,2H),2.946(m,1H),2.028(s,1H),1.742(s,2H);1.600(s,1H);LC-MS m/z 587.2[M+H]+。

实施例102化合物102的合成

将苯丙氨酸甲酯替换化合物99合成中的甘氨酸甲酯，参考化合物99的合成，得到化合物102，1H-NMR(CDCl3-d3):δ＝7.733(s,1H),7.540(d,1H),7.439(t,1H),7.214(m,7H),5.410(quartet,2H),4.930(quartet,1H),3.677(s,3H),3.620(d,2H),3.390(s,1H),3.210(m,2H),3.007(s,1H),2.941(s,1H),2.071(s,1H),1.947(s,1H);1.771(s,1H),1.538(s,1H);LC-MS m/z571.2[M+H]+。

实施例103化合物103的合成

将对三氟甲基苄胺替换化合物99合成中的甘氨酸甲酯，参考化合物99的合成，得到化合物103，1H-NMR(CDCl3-d3):δ＝7.792(s,1H),7.528(d,1H),7.445(m,5H),7.260(t,1H),7.154(d,1H),5.354(quartet,2H),4.549(s,2H),3.518(s,2H),3.340(s.1H),3.014(s,1H),2.889(s,1H),2.009(s,1H),1.830(s,1H),1.717(s,1H),1.532(s,1H);LC-MS m/z 567.2[M+H]+。

实施例104化合物104的合成

将甲胺盐酸盐替换化合物99合成中的甘氨酸甲酯，参考化合物99的合成，得到化合物104，1H-NMR(CDCl3-d3):δ＝7.684(s,1H),7.625(d,1H),7.530(t,1H),7.363(t,1H),7.210(d,1H),5.440(quartet,2H),3.587(d,1H),3.471(m,1H),3.305(m,1H),3.177(m,2H),2.912(s,3H),2.105(d,1H),1.789(m,1H),1.680(m,2H);LC-MS m/z 423.2[M+H]+。

实施例105化合物105的合成

将二甲胺盐酸盐替换化合物99合成中的甘氨酸甲酯，参考化合物99的合成，得到化合物105，1H-NMR(CDCl3-d3):δ＝7.600(d,1H),7.484(t,1H),7.403(s,1H),7.314(t,1H),7.161(d,1H),5.490(quartet,2H),3.538(d,2H),3.279(m,1H),3.140(d,6H),3.026(s,1H),2.948(t,1H),2.069(s,1H),1.850(s,2H),1.600(m,1H);LC-MS m/z 437.2[M+H]+。

实施例106化合物106的合成

将环丙基甲基胺替换化合物99合成中的甘氨酸甲酯，参考化合物99的合成，得到化合物106，1H-NMR(CDCl3-d3):δ＝7.710(s,1H),7.650(d,1H),7.535(t,1H),7.374(t,1H),7.170(d,1H),5.487(quartet,2H),3.450(d,2H),3.274(d,2H),3.160(s,1H),2.987(m,1H),2.902(t,1H),2.036(s,1H),1.794(s,1H),1.667(m,1H),1.553(d,1H),1.084(s,1H),0.540(m,2H),0.278(m,2H);LC-MS m/z 463.2[M+H]+。

实施例107化合物107的合成

将吡咯烷替换化合物99合成中的甘氨酸甲酯，参考化合物99的合成，得到化合物107，1H-NMR(CDCl3-d3):δ＝7.620(d,1H),7.529(s,1H),7.492(t,1H),7.327(t,1H),7.121(d,1H),5.495(t,2H),3.740(t,3H),3.450(d,1H),3.264(m,1H),3.084(d,1H),2.962(t,1H),2.872(m,1H),2.864(t,1H),1.970(m,5H),1.790(m,1H),1.600(m,2H);LC-MS m/z463.2[M+H]+。

实施例108化合物108的合成

将哌啶替换化合物99合成中的甘氨酸甲酯，参考化合物99的合成，得到化合物108，1H-NMR(CDCl3-d3):δ＝7.644(d,1H),7.504(t,1H),7.344(t,1H),7.310(s,1H),7.116(d,1H),5.523(quartet,2H),3.630(s,4H),3.390(d,1H),3.249(s,1H),3.088(d,1H),2.940(m,2H),2.013(m,1H),1.824(s,1H),1.650(d,8H);LC-MS m/z 477.2[M+H]+。

实施例109化合物109的合成

将2-氟苄胺替换化合物99合成中的甘氨酸甲酯，参考化合物99的合成，得到化合物109，1H-NMR(CDCl3-d3):δ＝7.632(s,1H),7.572(d,1H),7.453(t,1H),7.385(t,1H),7.298(t,1H),7.192(m,1H),7.094(t,1H),7.035(t,1H),6.966(t,1H),5.542(t,2H),4.595(d,2H),3.436(d,1H),3.253(s,1H),3.012(m,2H),2.815(d,1H),1.991(s,1H),1.719(s,1H),1.566(s,2H);LC-MS m/z 517.2[M+H]+。

实施例110化合物110的合成

将2-氯苄胺替换化合物99合成中的甘氨酸甲酯，参考化合物99的合成，得到化合物110，1H-NMR(CDCl3-d3):δ＝7.666(s,1H),7.584(d,1H),7.440(m,2H),7.308(m,2H),7.179(m,2H),7.105(d,1H),5.442(t,2H),4.635(d,2H),3.409(d,1H),3.203(s,1H),3.052(d,1H),2.928(t,1H),2.824(t,1H),1.967(s,1H),1.717(s,1H),1.532(m,2H);LC-MS m/z 533.1[M+H]+。

实施例111化合物111的合成

将2-甲氧基乙胺替换化合物99合成中的甘氨酸甲酯，参考化合物99的合成，得到化合物111，1H-NMR(CDCl3-d3):δ＝7.590(d,2H),7.458(t,1H),7.303(t,1H),7.058(d,1H),5.421(s,2H),3.497(m,3H),3.309(m,5H),3.040(m,2H),2.755(m,2H),1.927(m,1H),1.710(m,1H),1.589(m,1H),1.341(m,1H);LC-MS m/z 467.2[M+H]+。

实施例112化合物112的合成

将3-甲氧基丙胺替换化合物99合成中的甘氨酸甲酯，参考化合物99的合成，得到化合物112，1H-NMR(CDCl3-d3):δ＝7.695(d,1H),7.646(s,1H),7.568(t,1H),7.411(t,1H),7.178(d,1H),5.525(s,2H),3.567(m,5H),3.406(m,3H),3.169(m,2H),2.903(m,2H),2.045(m,1H),1.918(m,2H),1.816(m,1H),1.699(m,1H),1.481(m,1H);LC-MS m/z481.2[M+H]+。

实施例113化合物113的合成

将乙胺盐酸盐替换化合物99合成中的甘氨酸甲酯，参考化合物99的合成，得到化合物113，1H-NMR(CDCl3-d3):δ＝7.697(t,2H),7.570(t,1H),7.568(t,1H),7.413(t,1H),7.175(d,1H),5.521(s,2H),3.416(m,3H),3.157(m,2H),2.889(m,2H),2.040(m,1H),1.811(m,1H),1.682(m,1H),1.445(m,1H),1.270(s,3H);LC-MS m/z 437.2[M+H]+。

实施例114化合物114的合成

将1，1二氧硫代吗啉替换化合物99合成中的甘氨酸甲酯，参考化合物99的合成，得到化合物114，1H-NMR(CDCl3-d3):δ＝7.664(d,1H),7.542(t,1H),7.422(s,1H),7.384(t,1H),7.172(d,1H),5.495(t,2H),4.192(s,4H),3.425(d,1H),3.079(m,5H),2.903(m,3H),2.021(m,1H),1.811(m,1H),1.670(m,1H),1.491(m,1H);LC-MS m/z 527.1[M+H]+。

实施例115化合物115的合成

将异丙胺替换化合物99合成中的甘氨酸甲酯，参考化合物99的合成，得到化合物115，MS：451.2[M+H]+。

实施例116化合物116的合成

将异丁胺替换化合物99合成中的甘氨酸甲酯，参考化合物99的合成，得到化合物116，1H-NMR(CDCl3-d3):δ＝7.713(s,1H),7.555(d,1H),7.473(t,1H),7.296(t,1H),7.158(d,1H),5.426(t,2H),3.576(d,1H),3.482(s,1H),3.201(m,3H),3.020(m,1H),2.854(m,1H),2.82(m,1H),1.905(m,1H),1.762(s,2H),1.583(s,1H),0.915(d,6H);LC-MS m/z465.2[M+H]+。

实施例117化合物117的合成

将正丁胺替换化合物99合成中的甘氨酸甲酯，参考化合物99的合成，得到化合物117，1H-NMR(CDCl3-d3):δ＝7.713(s,1H),7.564(d,1H),7.483(t,1H),7.307(t,1H),7.183(d,1H),5.434(quartet,2H),3.577(m,2H),3.373(m,3H),3.044(m,1H),2.898(m,1H),2.092(s,1H),1.833(d,2H),1.587(m,3H),1.354(m,2H),0.881(t,3H);LC-MS m/z 465.2[M+H]+。

实施例118化合物118的合成

将吗啡啉替换化合物99合成中的甘氨酸甲酯，参考化合物99的合成，得到化合物118，1H-NMR(CDCl3-d3):δ＝7.620(d,1H),7.505(t,1H),7.368(s,1H),7.340(t,1H),7.172(d,1H),5.498(quartet,2H),3.721(s,8H),3.486(m,2H),3.197(m,1H),3.064(m,1H),2.954(m,1H),2.058(m,1H),1.821(m,2H),1.616(m,1H);LC-MS m/z 479.2[M+H]+。

实施例119化合物119的合成

将环己胺替换化合物99合成中的甘氨酸甲酯，参考化合物99的合成，得到化合物119，1H-NMR(CDCl3-d3):δ＝7.673(s,1H),7.568(d,1H),7.483(t,1H),7.304(t,1H),7.169(d,1H),5.446(quartet,2H),3.864(s,1H),3.540(m,2H),3.261(m,1H),3.026(s,1H),2.877(m,1H),2.060(m,1H),1.948(s,2H),1.789(m,4H),1.610(d,2H),1.338(m,4H),1.162(m,1H);LC-MS m/z 491.2[M+H]+。

实施例120化合物120的合成

将3-三氟甲基苄胺替换化合物99合成中的甘氨酸甲酯，参考化合物99的合成，得到化合物120，1H-NMR(CDCl3-d3):δ＝7.693(s,1H),7.597(s,1H),7.520(d,2H),7.425(t,2H),7.332(t,1H),7.284(d,1H),7.140(d,2H),5.368(m,2H),4.576(s,1H),3.522(s,2H),3.292(s,1H),2.987(s,1H),2.853(s,1H),2.010(s,1H),1.761(d,1H),1.519(s,1H);LC-MS m/z567.2[M+H]+。

实施例121化合物121的合成

将异戊胺替换化合物99合成中的甘氨酸甲酯，参考化合物99的合成，得到化合物121，1H-NMR(CDCl3-d3):δ＝7.673(s,1H),7.572(d,1H),7.483(t,1H),7.310(t,1H),7.168(d,1H),5.442(quartet,2H),3.501(m,2H),3.410(quartet,2H),3.219(s,1H),3.047(s,1H),2.872(s,1H),2.067(s,1H),1.773(s,2H),1.610(m,2H),1.500(quartet,2H),0.890(d,6H);LC-MSm/z 479.2[M+H]+。

实施例122化合物122的合成

将4-甲基苄胺替换化合物99合成中的甘氨酸甲酯，参考化合物99的合成，得到化合物122，1H-NMR(CDCl3-d3):δ＝7.645(s,1H),7.520(d,1H),7.420(t,1H),7.264(t,1H),7.194(d,2H),7.110(d,1H),7.010(d,2H),5.390(quartet,2H),4.469(s,2H),3.482(m,2H),3.244(m,1H),2.936(s,1H),2.828(s,1H),2.218(s,3H),2.004(s,1H),1.738(m,2H),1.510(s,1H);LC-MS m/z 513.2[M+H]+。

实施例123化合物123的合成

将2-羟基乙胺替换化合物99合成中的甘氨酸甲酯，参考化合物99的合成，得到化合物123，1H-NMR(CDCl3-d3):δ＝7.580(d,2H),7.459(t,1H),7.288(t,1H),7.080(d,1H),5.400(quartet,2H),3.669(m,2H),3.452(m,2H),3.317(m,1H),3.094(m,2H),2.845(quartet,2H),1.923(m,1H),1.705(s,1H),1.575(m,1H),1.401(m,1H);LC-MS m/z 453.2[M+H]+。

实施例124化合物124的合成

将4-羟甲基哌啶替换化合物99合成中的甘氨酸甲酯，参考化合物99的合成，得到化合物124，1H-NMR(CDCl3-d3):δ＝7.690(d,1H),7.580(m,1H),7.417(t,1H),7.328(s,1H),7.231(d,1H),5.524(quartet,2H),4.130(quartet,1H),3.794(s,5H),3.500(m,1H),3.354(m,1H),3.164(m,1H),3.068(quartet,1H),2.940(t,1H),2.106(m,1H),1.856(m,4H),1.680(m,2H),1.271(m,3H);LC-MS m/z 507.2[M+H]+。

实施例125化合物125的合成

将L-脯氨酸甲酯替换化合物99合成中的甘氨酸甲酯，参考化合物99的合成，得到化合物125，1H-NMR(CDCl3-d3):δ＝7.600(d,2H),7.490(m,1H),7.321(t,1H),7.139(d,1H),5.484(t,2H),4.637(quartet,1H),3.900(m,2H),3.735(s,3H),3.535(d,1H),3.392(m,1H),3.084(m,2H),2.917(t,1H),2.280(m,1H),2.078(m,4H),1.800(m,1H),1.623(m,2H);LC-MSm/z 521.2[M+H]+。

实施例126化合物126的合成

将2-甲磺基乙胺替换化合物99合成中的甘氨酸甲酯，参考化合物99的合成，得到化合物126，1H-NMR(CDCl3-d3):δ＝7.705(s,1H),7.680(d,1H),7.570(t,1H),7.402(t,1H),7.221(d,1H),5.494(quartet,2H),3.918(t,2H),3.452(m,4H),3.377(m,1H),3.171(m,2H),3.057(s,3H),3.078(d,1H),1.849(m,1H),1.696(m,2H);LC-MS m/z 515.1[M+H]+。

实施例127化合物127的合成

将S-2-羰基-4-氨基四氢呋喃替换化合物99合成中的甘氨酸甲酯，参考化合物99的合成，得到化合物127，MS：493.2[M+H]+。

实施例128化合物128的合成

将L-脯氨醇替换化合物99合成中的甘氨酸甲酯，参考化合物99的合成，得到化合物128，1H-NMR(CDCl3-d3):δ＝7.638(d,1H),7.554(s,1H),7.510(t,1H),7.348(t,1H),7.145(d,1H),5.494(quartet,2H),4.402(s,1H),3.736(m,5H),3.410(d,1H),3.289(s,1H),3.137(m,1H),3.000(m,2H),2.068(m,3H),1.834(m,3H),1.633(s,2H);LC-MS m/z493.2[M+H]+。

实施例129化合物129的合成

将4-哌啶甲酸乙酯替换化合物99合成中的甘氨酸甲酯，参考化合物99的合成，得到化合物129，1H-NMR(CDCl3-d3):δ＝7.628(d,1H),7.500(t,1H),7.337(m,2H),7.145(d,1H),5.506(quartet,2H),4.143(quartet,2H),3.454(m,2H),3.373(s,1H),3.093(m,4H),2.934(m,1H),2.590(m,1H),2.009(m,3H),1.743(m,5H),1.251(t,3H);LC-MS m/z549.2206[M+H]+。

实施例130化合物130的合成

将2-甲磺基乙胺替换15-1合成中的甲胺四氢呋喃溶液，参考化合物15的合成，得到化合物130，MS：501.2[M+H]+。

实施例131化合物131的合成

将2-甲氧基乙醇替换15-1合成中的甲胺四氢呋喃溶液，参考化合物15的合成，得到化合物131，MS：454.2[M+H]+。

实施例132化合物132的合成

将环丙胺替换15-1合成中的甲胺四氢呋喃溶液，参考化合物15的合成，得到化合物132，MS：435.2[M+H]+。

实施例133化合物133的合成

用对甲苯磺酰氯替换85合成中的甲磺酰氯，参考化合物85的合成，得到化合物133，MS：535.2[M+H]+。

实施例134化合物134的合成

用溴代苯乙酮替换11合成中的碘甲烷，参考化合物11的合成，得到化合物134，MS：499.2[M+H]+。

实施例135化合物135的合成

合成路线：

化合物135-1的合成：

将化合物11-11（100mg）溶于10ml二氯甲烷中，加入1.1当量的戴斯马丁氧化剂，室温搅拌2小时，二氯甲烷萃取，水洗，蒸干溶剂，柱层析分离，得到化合物135-1（80mg），收率80%，MS：494.2[M+H]⁺。

化合物135-2的合成：

将化合物135-1（80mg）溶于二氯甲烷种，氮气保护下于-78℃加入二乙胺基三氟化硫，缓慢升温至室温，搅拌过夜，将反应液倒入饱和冰碳酸氢钠溶液中，搅拌15分钟后，二氯甲烷萃取，水洗，柱层析分离，得到化合物135-2（56mg），收率67%，MS：516.2[M+H]⁺。135的合成参考化合物1的合成，得到化合物135，MS：416.1[M+H]⁺。

实施例136化合物136的合成

合成路线：

化合物136的合成参考化合物135的合成，得到化合物136，1H NMR(CDCl3):δ8.05(s,1H),7.66(m,1H),7.51(m,1H),7.36(m,1H),6.85-7.13(m,2H),5.52(m,2H),3.42(m,1H),3.26(m,1H),3.15(m,1H),2.96(m,2H),2.01(m,1H),1.79(m,1H),1.62(m,2H);LC-MS m/z416.1[M+H]+。

实施例137化合物137的合成

合成路线：

将3,3二氟吖丁啶替换化合物99合成中的甘氨酸甲酯，参考化合物99的合成，得到化合物137，LC-MS m/z 485.1[M+H]+。

实施例138化合物138的合成

合成路线：

将3,3二氟四氢吡咯烷替换化合物99合成中的甘氨酸甲酯，参考化合物99的合成，得到化合物138，LC-MS m/z 499.2[M+H]+。

实施例139化合物139的合成

合成路线：

将4,4二氟哌啶替换化合物99合成中的甘氨酸甲酯，参考化合物99的合成，得到化合物139，LC-MS m/z 513.2[M+H]+。

实施例140化合物140的合成

合成路线：

将3,3二氟哌啶替换化合物99合成中的甘氨酸甲酯，参考化合物99的合成，得到化合物140，LC-MS m/z 513.2[M+H]+。

实施例141化合物141的合成

合成路线：

将4-氟哌啶替换化合物99合成中的甘氨酸甲酯，参考化合物99的合成，得到化合物141，LC-MS m/z 495.2[M+H]+。

实施例142化合物142的合成

合成路线：

将3-氟吖丁啶替换化合物99合成中的甘氨酸甲酯，参考化合物99的合成，得到化合物142，LC-MS m/z 467.2[M+H]+。

实施例143化合物143的合成

合成路线：

将丙氨酸乙酯替换化合物99合成中的甘氨酸甲酯，参考化合物99的合成，得到化合物143，LC-MS m/z 509.2[M+H]+。

实施例144化合物144的合成

合成路线：

将丁氨酸乙酯替换化合物99合成中的甘氨酸甲酯，参考化合物99的合成，得到化合物143，LC-MS m/z 523.2[M+H]+。

实验实施例

实施例1：体外活性实验

筛选方法：二肽基肽酶IV（DPP IV）活性筛选，二肽基肽酶7（DPP 7）、二肽基肽酶8活性筛选（DPP 8）及二肽基肽酶9（DPP 9）活性筛选。

仪器：酶标仪（PerkinElmer,USA）。

材料：人源DPP IV，本实验室利用杆状病毒表达系统Bac-to-Bac（购自GIBCO公司）按照常规实验技术表达并纯化获得的蛋白酶DPP IV胞外片断（aa29-766）；人源DPP8,本实验室利用杆状病毒表达系统Bac-to-Bac（购自GIBCO公司）按照常规实验技术在昆虫细胞中表达得到的；人源DPP 9,本实验室利用杆状病毒表达系统Bac-to-Bac（购自GIBCO公司）按照常规实验技术在昆虫细胞中表达得到的；底物Ala-Pro-AMC，由吉尔生化（上海）公司合成。

活性测试原理：DPP IV，DPP 8及DPP 9可特异性水解底物Ala-Pro-AMC生成产物AMC，AMC经355nm的紫外光激发产生460nm的发射光，动态测量单位时间内460nm波长处荧光值线性变化，计算得到DPP IV活性。实验采用西他列汀（CAS:486460-32-6，根据现有技术按照常规实验技术合成，参考文献：Journal of Medicinal Chemistry 48(2005)141-151.）、阳性药阿格列汀(3mg/kg，CAS：850649-62-6根据现有技术按照常规实验技术合成，参考文献：Journal of Medicinal Chemistry 50(2007)2297-2300.)、阳性药LAF237(15mg/kg，维格列汀，CAS：274901-16-5根据现有技术按照常规实验技术合成参考文献：Journal of Medicinal Chemistry 46(2003)2774-2789.)作为对照化合物。

样品处理：样品用DMSO溶解，低温保存，DMSO在最终体系中的浓度控制在不影响检测活性的范围之内。

初筛选择单浓度条件下，例如20μg/mL，对样品的活性进行测试。对于在一定条件下表现出活性的样品，例如抑制率%Inhibition大于50，测试活性剂量依赖关系，即IC50值，通过样品活性对样品浓度进行非线性拟和得到，计算所用软件为Graphpad Prism 4，拟合所使用的模型为sigmoidal dose-response(varible slope)，对于大多数抑制剂筛选模型，将拟合曲线底部和顶部设定为0和100。一般情况下，每个样品在测试中均设置复孔(n≥2)，在结果中以标准偏差(Standard Deviation,SD)或者标准误差(Standard Error,SE)表示。

实验结果：

化合物活性结果见表1，显示本发明化合物有很好的DPPIV抑制活性。

表1.化合物体外活性检测结果

N.I.表示：No Inhibition无抑制作用。

实施例2：体内抑制DPP IV活性的研究

动物：ICR小鼠（8-10周龄，性别：雄，体重25g-30g，购自上海斯莱克实验动物中心）。

步骤：ICR小鼠饥饿过夜，口服给予受试化合物（3mg/kg）、阳性药阿格列汀(3mg/kg)、阳性药LAF237(15mg/kg)；同时以溶剂组为空白对照，分别于口服给药前、给药后30、60、2h、4h、6h、8h和240h从小鼠眼眶丛静脉取血，加入经抗凝剂处理的Eppendorf管（旗众实业（上海）有限公司），离心后取血浆，测定DPP IV活性。

结果：根据DPP IV体外活性和选择性的测试结果，共选定了23个化合物进行了ICR小鼠体内DPP IV活性实验，实验结果如图1、图2、图3、图4、图5和图6所示。单次给药后，DC系列衍生物能显著地降低ICR小鼠血浆DPP IV活性，其中11个化合物DC291004、DC291005、DC291009、DC291010、DC291402、DC291405、DC291407、DC291408、DC291411、DC291041和DC291422(3mg)的体内降糖能力与上市药物阿格列汀(3mg)的体内降糖效果相当，优于上市药物维格列汀(LAF237,15mg)。

实施例3：体内降血糖作用

单次口服给药在正常ICR小鼠的急性降糖作用

动物：ICR小鼠（8-10周龄，性别：雄，体重25-30g，购自上海斯莱克实验动物中心）。

步骤：

1、实验前两天记录动物摄食情况，计算每只动物每天摄食量；

2、动物饥饿过夜（给每天食量的1/3，约2g）；

3、第二天测血糖，根据血糖将动物随机分为4组，每组8只。分别为溶剂对照组（0.5%

甲基纤维素，MC）、化合物测试组（3mg/kg）、阳性药阿格列汀对照组(3mg/kg)、阳性药LAF237对照组(15mg/kg)；

4、灌胃给药（1只/min），6hr后测血糖，按体重灌胃给葡萄糖（2.5g/kg），监测给糖后30min、60min、90min、120min时的血糖值。

结果：根据ICR小鼠血浆中DPP IV体内活性测试结果，共选定了20个化合物进行ICR小鼠体内口服葡萄糖耐量(OGTT)实验，实验结果如图7、图8、图9、图10、图11和图12所示。单次给药后，DC系列衍生物能剂量依赖地显著改善ICR小鼠的葡萄糖耐量，其中7个化合物DC291004、DC291009、DC291402、DC291407、DC291411、DC291034和DC291036体内降糖能力与上市药物阿格列汀的体内降糖效果相当（图7～10）。同时进行了化合物DC291009和DC291407的多剂量单次给药的口服葡萄糖耐量实验，结果发现，化合物DC291009和DC291407体内降糖能力与上市药物阿格列汀的体内降糖效果相当（图11～12）。

实施例4：安全性评价研究实验方法

雄性正常ICR小鼠，体重28-34g（购自上海斯莱克实验动物中心），根据随机体重设计分为模型组和给药组，每组分别4只。分组后，在同一时间每种化合物按剂量100mg/kg灌胃一次，此后对每组小鼠连续观察一周，对小鼠的摄食量和体重进行监控。实验结果

表2.单次给药对正常ICR小鼠体重(g)的影响

^*p<0.05相对于模型组。

由表2可知，与正常对照组相比，ICR小鼠单次给药DC291407(100mg/kg）2天后，体重即开始与对照组相比有明显的统计学差异（p<0.05），持续至给药后7天（即实验结束），但是在此期间体重没有持续降低，保持在30.0g左右，与正常对照组及其他给药组体重相差不大，因此推测DC291407可能对体重无影响。其他各组与正常对照组之间无明显的统计学差异。

表3.单次给药对正常ICR小鼠的摄食量(g﹒天^-1﹒笼^-1)的影响

由表3可知，由于给予药物剂量大，给药后1天各组小鼠摄食量明显降低，随后即开始恢复，至给药后7天基本恢复至给药前水平。

表4.单次给药对正常ICR小鼠的重要脏器指数（%）的影响

^*p<0.05相对于模型组

由表4可知，给药7天后，各组给药ICR小鼠的肝脏指数和脾脏指数均有一定程度的升高，但除DC29147组的脾脏指数与正常对照组相比具有统计学差异外，其他各组均无统计学差异；DC291407和DC291004组的肾脏指数与正常对照组相差不大，DC291411和DC291009组的肾脏指数比正常对照组略低，但均无统计学差异。

实验结论

试验结果表明，给药DC291407（100mg/kg）后，虽然在给药后2天至给药7天的体重均与正常对照组相比具有统计学差异，但由于其值与各组相差不大，可能无实际意义；且给药7天后，脾脏指数与正常对照组相比明显升高，但值也与其他各组相差不大，生物学意义也不明显；其他各给药组DC291004（100mg/kg）、DC291009（100mg/kg）及DC291411（100mg/kg）在给药后7天中与正常对照组相比，体重和脏器指数均无统计学差异，肝脏指数和脾指数略微升高。综上所述，DC291407、DC291004、DC291009及DC291411在本实验中均未体现较明显的急性毒性。

实施例5：药代动力学研究

采用LC-MS/MS法测定大鼠灌胃和静脉注射给药DC291407后、代谢物M1（4071001）、代谢物M2（407002）和代谢物M3（407003）在血浆中的浓度

如图13所示，健康Sprague-Dawley（SD）大鼠（购自上海斯莱克实验动物中心）灌胃给予20mg/kg DC291407后，血浆中主要为水解代谢物M1（具体为DC291407脱甲基产物），另外在给药后1h内时间点样品中检测到较低浓度的M2（具体为乙酰化的M1）（低于20ng/ml），血浆中未检测到原形化合物和代谢物M3（具体为乙酰化的DC291407）。

大鼠静脉注射10mg/kg DC291407后，血浆中主要为水解代谢物M1，另外还可检测到较低浓度的原形化合物和M2，血浆中未检测到代谢物M3。

经剂量标准化后，以代谢物M1的AUC计，大鼠灌胃给予20mg/kg DC291407后的绝对生物利用度为22.1%。

所采用的LC/MS/MS仪器是安捷伦公司的6460三重串联四级杆液质联用仪。

具体给药方案如下：

健康Sprague-Dawley（SD）大鼠6只，雄性，体重180-220g，随机分成2组，分别灌胃和静脉注射给予被试化合物，具体安排见下表：

组别	动物数	化合物	给药途	给药剂量（mg/kg）	给药体积（ml/kg）
						1	3	DC291407	灌胃	20	10
2	3	DC291407	静脉	10	5.0

以6.7%DMSO/6.7%吐温80/86.6%生理盐水配制。

试验前禁食12h，自由饮水。给药后2h统一进食。采血时间点及样品处理：

灌胃给药：给药后0.25，0.5，1.0，2.0，3.0，4.0，6.0，8.0和24h；

静脉给药：给药后5min，0.25，0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0和24h；在以上设定时间点经大鼠眼球后静脉丛取静脉血0.3ml，置肝素化试管中，11000rpm离心5min，分离血浆，于-20°C冰箱中冷冻。

表5大鼠灌胃给予20mg/kg DC291407后代谢物M1的血浆浓度（ng/mL）

BLQ：低于测量方法的检测下限（Below the lower quantification）。

表6大鼠灌胃给予20mg/kg DC291407后代谢物M2的血浆浓度（ng/mL）

表7大鼠静脉注射10mg/kg DC291407后原形化合物的血浆浓度（ng/mL）

表8大鼠静脉注射10mg/kg DC291407后代谢物M1的血浆浓度（ng/mL）

表9大鼠静脉注射10mg/kg DC291407后代谢物M2的血浆浓度（ng/mL）

表10大鼠灌胃给予20mg/kg DC291407后代谢物M1的药动学参数

表11大鼠静脉注射10mg/kg DC291407后原形药物的药动学参数

表12大鼠静脉注射10mg/kg DC291407后代谢物M1的药动学参数

从表5～表12中可以得出：

大鼠灌胃给予20mg/kg DC291407后，血浆中主要为水解代谢物M1，另外在给药后1h内时间点样品中检测到较低浓度的M2（低于20ng/ml），血浆中未检测到原形化合物和代谢物M3。大鼠静脉注射10mg/kg DC291407后，血浆中主要为水解代谢物M1，另外还可检测到较低浓度的原形化合物和M2，血浆中未检测到代谢物M3。

经剂量标准化后，以代谢物M1的AUC计，大鼠灌胃给予20mg/kg DC291407后的绝对生物利用度为22.1%，半衰期为5.63小时，AUC为9860ng·h/mL。

Claims

1.一种结构式I所示的噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮类化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，及其药学上可接受的盐：

其中：

n为1～3的整数；

(CH₂)_mCOOR₈、CONR₉R₁₀、其中，

R₁、R₂非必须地连接形成C3～C6亚烷基；

m为0～3的整数；

R₉、R₁₀相同或不同，各自独立地选自氢、

P为0～2的整数；

R₃选自NR₁₄R₁₅或

所述的卤素为氟、氯、溴或碘。

2.根据权利要求1所述的噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮类化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，通式I中：

n为1；

R₁、R₂相同或不同且不同时为氢，各自可独立地为氢、卤素、CBr₂H、CCl₂H、CF₂H、氰基、CF₃、醛基、(CH₂)_mOR₆、(CH₂)_mNR₆R₇、

(CH₂)_mCOOR₈、CONR₉R₁₀、

其中，

R₁、R₂非必须地连接形成C3～C6亚烷基；

m为0～3的整数；

R8选自氢、C1～C6直链或支链烷基；

R9、R10相同或不同，各自独立地选自氢、

p为0～2的整数；

R3选自NR14R15或

所述的卤素为氟、氯、溴或碘。

3.根据权利要求2所述的噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮类化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，通式I中：

n=1；

R₁、R₂相同或不同且不同时为氢，各自可独立地为氢、卤素、CBr₂H、CCl₂H、CF₂H、氰基、CF₃、醛基、(CH₂)_mOR₆、(CH₂)_kNR₆R₇、

(CH₂)_mCOOR₈、CONR₉R₁₀、

其中，

R₁、R₂非必须地连接形成C3～C6亚烷基；

m为0～3的的整数；

R₈选自氢、C1～C3直链或支链烷基、C3～C5环烷基；

R₉、R₁₀相同或不同，各自独立地选自氢、

P为0-2的整数；

R₁₁、R₁₂、R₁₃相同或不同，各自独立地选自氢、C1～C3直链或支链烷基、C3～C7环烃基、苯基或苄基，所述苯基或苄基非必须地被一个或多个选自卤素、C1～C3直链或支链烷基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基中的基团所取代；为3-7元含氮的杂环基，所述杂环基进一步含有1~3个选自氧、硫和氮的杂原子，所述杂环基上亚甲基非必须地被羰基或磺酰基所替换，且非必须地被1~2个选自氢、C1-C3直链或支链烷基、卤素、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷氧羰基和C1～C4烷氧基中的基团所取代；

R₃选自NR₁₄R₁₅或

其中R₁₄、R₁₅相同或不同，各自独立地为氢、C1～C3直链或支链烷基及烷氧基、C3～C5环烷基、C1~C3烷基氨基、C1~C3烷基氨羟基、C1~C3烷基脒基，C1~C3烷基胍基、苄基、C5～C7芳基Ar或5～7元杂芳基，且所述杂芳基含有1～3个选自氧、硫、氮的杂原子；

所述的卤素为氟、氯、溴或碘。

4.根据权利要求3所述的噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮类化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，通式I中：

其中，k为0～4的整数；

n、R₁、R₂、R₄～R₁₅的定义如权利要求3。

5.根据权利要求3所述的噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮类化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，通式I中：

所述R₃为

其中

为氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、硫代吗啉基、环硫被亚砜或砜替代的硫代吗啉基、咪唑烷基、吡嗪基或六氢嘧啶基，且被1~3个选自氢、C1-C3直链或支链烷基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、酰氨基、羧酸酯基、巯基、脒基、胍基和羟氨基中的基团所取代；

n、R₁、R₂、R₄～R₁₅的定义如权利要求3。

6.根据权利要求5所述的噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮类化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，通式I中：

所述R₃为

n、R₁、R₂、

R₄～R₁₅的定义如权利要求5。

7.根据权利要求3所述的噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮类化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，通式I中：

n=1，

(CH₂)_mCOOR₈、CONR₉R₁₀、

其中，

m为0～3的整数；

R₈选自氢、C1～C3直链或支链烷基；

R₉、R₁₀相同或不同，各自独立地选自氢、

P为0-2的整数；

为氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、硫代吗啉基、环硫被亚砜或砜替代的硫代吗啉基、咪唑烷基、吡嗪基、六氢嘧啶基或且非必须地被1~2个选自氢、C1-C3直链或支链烷基、卤素、羟基和C1-C4烷氧羰基中的基团所取代；

所述卤素为氟、氯、溴或碘；

R3的定义如权利要求4或5所述。

8.根据权利要求7所述的噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮类化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，通式I中：

n=1，

其中，

m为0～3的整数；

R8选自氢或C1～C3直链或支链烷基；

为吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基或硫代吗啉基，且非必须地被1~2个选自氢、C1-C3直链或支链烷基、卤素、羟基和C1-C4烷氧羰基中的基团所取代；

9.根据权利要求8所述的噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮类化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，通式I中：

其中，

m为0；

R8选自氢或C1～C3直链或支链烷基；

为哌啶基，且非必须地被1~2个选自氢、C1-C3直链或支链烷基、卤素、羟基和C1-C4烷氧羰基中的基团所取代；

10.根据权利要求1所述的结构通式I所示的噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮类化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，及其药学上可接受的盐，其中，所述噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮类化合物为下列化合物之一：

11.一种制备噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮类化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于，是以2,4-二甲氧基噻吩[3,2-d]并嘧啶、7-溴-2,4-二甲氧基噻吩[3,2-d]并嘧啶和7-甲基-2,4-二甲氧基噻吩[3,2-d]并嘧啶为原料，经过在6,7位上取代基、氯化、水解、苄基取代及胺取代反应制得，该方法通过下列所示流程进行制备：

其中，R₁、R₂、R₄、R₅定义如权利要求1；

将2,4-二甲氧基噻吩[3,2-d]并嘧啶，7-溴-2,4-二甲氧基噻吩[3,2-d]并嘧啶或者7-甲基-2,4-二甲氧基噻吩[3,2-d]并嘧啶溶于四氢呋喃、取代四氢呋喃或者乙醚中,于-78℃下搅拌15-30分钟后，滴加入1～3当量的2.5M正丁基锂的正己烷溶液，保持-78℃继续搅拌1～2小时后，滴加入所要合成的取代基试剂，滴加完后继续搅拌15-30分钟后转室温搅拌1小时，将反应液倒入NH₄Cl饱和溶液中，有机溶剂萃取，柱层析分离得到6,7-取代-2,4二甲氧基噻吩[3,2-d]并嘧啶类化合物A1、A2或者A3；

具体合成策略如下：

2)6,7-取代-2,4-二氯噻吩[3,2-d]并嘧啶类化合物C的合成：

合成策略如下：

3)6,7-取代-2-氯噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮类化合物D的合成：

具体合成策略如下：

具体合成策略如下：

将6,7-取代-3-取代苄基-2-氯噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮类化合物E溶于有机溶剂中，加入1～4当量碱，加入

60～130℃反应1～16个小时，萃取，柱层析分离得到6,7-取代-3-取代苄基-2-取代氨基噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮类化合物F；

具体合成策略如下：

12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，

所述酸是有机酸或无机酸，所述有机酸是醋酸、三氟乙酸、甲酸，所述无机酸是盐酸、硫酸或磷酸；

所述碱是无机碱或有机碱，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、磷酸钾、磷酸二氢钾、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾中，所述有机碱选自三乙胺、吡啶、二氮杂二环和N,N二异丙基乙胺中；

步骤1）中滴加的所述试剂选自F试剂、碘试剂、硼酸试剂和N,N二甲基甲酰胺中，其中F试剂是二乙胺基三氟化硫，碘试剂是碘或N-碘代丁二酰亚胺；硼酸试剂是三乙基硼酸酯；

步骤3）和5）中所述的有机溶剂选自四氢呋喃、乙腈、丙酮、1,4二氧六环、醇类、乙醚、N,N-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中。

13.一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种根据权利要求1～10中任一项所述的噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮类化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，并进一步包含药学上可接受的载体。

14.根据权利要求1～10中任一项所述的噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮类化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其药学上可接受的盐在在制备DPPIV抑制剂中的用途。

15.根据权利要求1～10中任一项所述的噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮类化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其药学上可接受的盐在制备治疗糖尿病的药物中的用途。

16.根据权利要求14所述的用途，其特征在于，所述糖尿病为2型糖尿病。