WO2013078765A1 - 噻吩[3，2-d]并嘧啶-4-酮类化合物、其制备方法、药物组合物及用途 - Google Patents

噻吩[3，2-d]并嘧啶-4-酮类化合物、其制备方法、药物组合物及用途 Download PDF

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WO2013078765A1
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pyrimidine
carbonyl
substituted
compound
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柳红
李佳
李建
李静雅
王江
苏明波
连捷
蒋华良
陈凯先
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中国科学院上海药物研究所
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings

Definitions

  • This invention relates to the field of medicinal chemistry and pharmacotherapeutics, and in particular to thiophene [3,2-d]pyrimidin-4-one compounds, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing such compounds, and uses. Background technique
  • Diabetes is a common metabolic disease. It is characterized by abnormally high plasma blood glucose levels and hyperglycemia in the fasted state or under the oral glucose tolerance test.
  • the World Health Organization is divided into type 1 and type 2 according to the clinical form of diabetes, and most diabetic patients are type 2 diabetes (T2DM).
  • Type 2 diabetes also known as non-insulin-dependent diabetes, has high vascular complications such as coronary artery disease, stroke, hypertension, kidney disease, peripheral vascular disease, neurological disease, and retinopathy. This metabolic disease has become a public health problem. According to the World Health Organization, there are nearly 194 million diabetic patients in the world, which will increase to 366 million by 2030. Promoting islet ⁇ -cell secretion of insulin is the main means of treating T2DM. However, in addition to its therapeutic effects, it can cause certain side effects such as hypoglycemia, increased body weight, cardiovascular morbidity and 6-cell death.
  • DPPIV inhibitors have become a new option for the treatment of type 2 diabetes. DPPIV inhibitors are safe and effective drugs to date, either alone or in combination.
  • Dipeptidyl peptidase IV (DPPIV; also known as T-cell antigen CD26) is a highly specific serine protease present in the form of a dimer. It contains two states, one is a transmembrane protease, containing 766 amino acids, widely distributed in the kidney, intestinal velvet wall, cell membrane, hepatocytes, vascular endothelium, T cells, B cells, and suicide cells. The other is present in the plasma in a dissolved state.
  • the most important enzymatic action of DPPIV is to hydrolyze peptides containing alanine or proline at the N-terminus of the peptide chain, such as hydrolyzing GLP-1. If the activity of DPPIV is inhibited, it will indirectly increase the content of GLP-1 in the body, thereby causing a series of physiological effects in the body, and serves the purpose of treating type 2 diabetes.
  • DPPIV inhibitors As a new oral antidiabetic drug, DPPIV inhibitor can prevent the rapid degradation of incretin hormone and improve postprandial GLP-1. The level of toxic and side effects is small, and recent studies have shown that DPPIV inhibitors can reduce glycosylated hemoglobin Ale levels, either alone or in combination with other antidiabetic agents. Moreover, the risk of hypoglycemia is very small, and chanting is favored by more and more pharmaceutical companies.
  • DPPIV inhibitors The research on DPPIV inhibitors has made great breakthroughs.
  • Currently listed drugs are Silaklipin of Merck, Vildagliptin of Novartis, Saxagliptin of Bristol-Myers Squibb, alogliptin of Takeda and linagliptin of Boehringer Ingelheim. Wait. Since there are other families of serine proteases, the design of DPPIV inhibitors should first consider his selectivity and avoid other side effects. Therefore, the study of DPPIV inhibitors is still a big challenge. Summary of the invention
  • An object of the present invention is to provide a novel thiophene [3,2-d]pyrimidin-4-one compound having DPPIV inhibitory activity, which has the structural formula shown in the following formula (I).
  • Another object of the present invention is to provide a novel thiophene [3,2-d]pyrimidine-4- which is synthesized from 6,7-substituted 2,4-dimethoxythiophene [3,2-d]pyrimidine.
  • a method of a ketone compound is provided.
  • the compound of the present invention can be used as a non-peptide small molecule DPPIV inhibitor to inhibit the activity of DPPIV, and to increase the content of GLP-1 in the body, thereby causing a series of physiological effects in the body, and treating type 2 diabetes.
  • n is an integer of 1 to 3;
  • R 2 is the same or different and is not hydrogen at the same time, each of its own, CBr 2 H, CC1 2 H, CF 2 H, cyano, CF 3 , aldehyde group, (CH 2 ) m O , (CH 2 ) m NR 7 , (c3 ⁇ 4) m COOR 8 , CONR 9 R
  • R 2 is optionally bonded to form a C3 to C6 alkylene group
  • n is an integer from 0 to 3;
  • R 7 are the same or different and are each independently selected from hydrogen, a C1 to C6 linear or branched saturated or unsaturated hydrocarbon group,
  • R 8 is selected from the group consisting of hydrogen, C1 to C6 linear or branched saturated or non-C7 cyclic hydrocarbon groups; The same or different, each independently selected from hydrogen, , C1-C6 straight or branched saturated or unsaturated hydrocarbon group, C3—C7 cyclic hydrocarbon group, C4 ⁇ C7 heterocyclic group, C5 ⁇ C7 aryl acyl methylene group, 5- to 7-membered heteroaryl acyl methylene group a benzyl group, a pyridine dimethylene group, a C5-C7 aryl group or a 5- to 7-membered heteroaryl group; wherein the C1 to C6 linear or branched saturated or unsaturated hydrocarbon group is optionally one or more Substituted by a group selected from the group consisting of a methylsulfonyl group, a cyclopropyl group, a hydroxyl group, a C1 to C3 alkoxy group, a C1 to
  • P is an integer of 0 to 2;
  • R u , R 12 and R 13 are the same or different and are each independently selected from hydrogen, a C1 to C6 linear or branched saturated or unsaturated hydrocarbon group, a C3 to C7 cycloalkyl group, a phenyl group or a benzyl group; Phenyl or benzyl is optionally one or more selected from halogen, C1 to C3 straight or branched hydrocarbon, cyano, nitro, amino, hydroxy, hydroxymethyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy Substituted by a group in a carboxyl group, a C1 to C4 alkoxy group; a 3-7 membered nitrogen-containing heterocyclic group, the heterocyclic group further containing 1 to 3 hetero atoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen,
  • the methylene group on the heterocyclic group is optionally replaced by a carbonyl group or a sulfonyl group, and is optionally 1 to 5 selected from hydrogen, a C
  • R 14, R 15 are the same or different, are each independently hydrogen, straight or branched C1 ⁇ C6 saturated or unsaturated chain Hydrocarbyl and alkoxy, C3 ⁇ C7 cycloalkyl, C1 C6 hydrocarbylamino, C1 C6 hydrocarbylaminohydroxy, C1 C6 hydrocarbyl fluorenyl, C1 C6 hydrocarbyl fluorenyl, benzyl, C5 ⁇ C7 aryl Ar or 5 ⁇ 7-membered
  • An aryl group, and the heteroaryl group contains 1 to 3 hetero atoms selected from oxygen, sulfur, nitrogen, optionally bonded together by a phenyl group or a
  • R 5 are the same or different and are each independently hydrogen, halogen, C1-C6 straight or branched hydrocarbon group, cyano group, nitro group, amino group, hydroxyl group, hydroxymethyl group, trifluoromethyl group, trifluoromethoxy group, Carboxyl, C1-C4 alkoxy, fluorenyl, C1-C4 acyl, C1-C4 sulfonyl, C1-C4 sulfonylamino, aminoacyl or C1-C4 linear or branched alkyl substituted sulfonyl; Halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • a preferred embodiment of the compound of formula (I) of the present invention is the following thiophene [3,2-d]pyrimidin-4-one compound and its enantiomers, diastereomers, racemates and a mixture thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: the n is 1;
  • R 2 is optionally bonded to form a C3 to C6 alkylene group
  • n is an integer from 0 to 3;
  • R 7 are the same or different and are each independently selected from hydrogen, C1 to C6 linear or branched alkyl, C3 to C7 cycloalkyl, C1 to C3 alkoxy, 4 to 7-membered heterocyclic, C1 to C4.
  • R8 is selected from the group consisting of hydrogen, C1 to C6 straight or branched alkyl
  • R9 and R10 are the same or different and are each independently selected from hydrogen, C C C6 linear or branched alkyl, C 3 -C7 cycloalkyl, 4 to 7-membered heterocyclic, C 5 -C 7 aryl acyl methylene, 5 to 7-membered heteroaryl acyl methylene, benzyl a pyridyldimethylene group, a C5-C7 aryl group or a 5- to 7-membered heteroaryl group; wherein the Cl ⁇ C6 linear or branched alkyl group is optionally one or more selected from the group consisting of methylsulfonyl groups, Substituted by a group in a cyclopropyl group, a hydroxyl group, a C1 to C3 alkoxy group, a C1 to C3 alkoxycarbonyl group, or an oxypropylene group; the heterocyclic group contains 1 to 3 selected from the group consisting of oxygen, sulfur, and
  • the methylene group on the heterocyclic group is optionally replaced by a carbonyl group or a sulfonyl group, or the heterocyclic group is optionally one or more selected from halogen, C1 to C6 straight chain or Branched alkyl, cyano, nitro, amino, hydroxy, hydroxymethyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, carboxy, C1 to C4 alkoxy, decyl, C1 to C4 acyl and C5 to C7 aryl Substituted by a group in the group Ar; the aryl or benzyl group may be selected from one or more selected from the group consisting of halogen, C1 to C6 straight or branched alkyl, cyano, nitro, amino, hydroxy, hydroxymethyl , trifluoromethyl, Substituting a group of a fluoromethoxy group, a carboxyl group, a C1 to C4 alk
  • R u , R 12 and R 13 are the same or different and are each independently selected from hydrogen, C1 to C6 straight or branched alkyl, C3 to C7 cycloalkyl, phenyl or benzyl, said phenyl or benzyl Optionally, one or more selected from the group consisting of a linear or branched alkyl group, a cyano group, a nitro group, a hydroxy group, a hydroxy group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a carboxy group Substituting a group in the C1 to C4 alkoxy group; a 3-7 membered nitrogen-containing heterocyclic group further comprising 1 to 3 hetero atoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen,
  • the methylene group on the heterocyclic group is optionally substituted by a carbonyl group or a sulfonyl group, and is optionally 1 to 5 selected from hydrogen, a C1-C6
  • R3 is selected from NR14R15 or N ⁇ , wherein R14 and R15 are the same or different, each independently hydrogen, C1 to C6 straight or branched alkyl and alkoxy, C3 to C7 cycloalkyl, C1-C6 alkylamino a C1-C6 alkylaminohydroxy group, a C1-C6 alkyl fluorenyl group, a C1 C6 alkyl fluorenyl group, a benzyl group, a C5-C7 aryl group or a 5- to 7-membered heteroaryl group, and the heteroaryl group contains 1 ⁇ 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur, nitrogen, optionally bound by phenyl or C5 ⁇ C7 heteroaryl, or by one or more selected from halogen, C1 to C6 straight or branched alkyl , cyano, nitro, amino, hydroxy, hydroxymethyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, carboxy, C1 to
  • R 5 are the same or different and are each independently hydrogen, halogen, C1-C6 straight or branched hydrocarbon group, cyano group, nitro group, amino group, hydroxyl group, hydroxymethyl group, trifluoromethyl group, trifluoromethoxy group, Carboxyl, C1-C4 alkoxy, fluorenyl, C1-C4 acyl, C1-C4 sulfonyl, C1-C4 sulfonylamino, aminoacyl or C1-C4 linear or branched alkyl substituted sulfonyl; Halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Another preferred embodiment of the compound of formula (I) of the present invention is the following thiophene [3,2-d]pyrimidin-4-one compound and its enantiomers, diastereomers, racemates And a mixture thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: the same or different and different hydrogens, each hydrogen, halogen, CBr 2 H, CC1 2 H, 3, aldehyde group, (CH 2 ) m O , (CH 2 ) k NR 7 , CONR 9 R
  • R 2 is optionally bonded to form a C3 to C6 alkylene group
  • n is an integer from 0 to 3;
  • R 7 are the same or different and are each independently selected from hydrogen, a C1 to C3 linear or branched alkyl group, a C3 to C5 cycloalkyl group,
  • the C1 to C3 linear or branched alkyl group is optionally one or more selected from the group consisting of methylsulfonyl, cyclopropyl, hydroxy, C1 to C3 alkoxy, C1 to C3 alkoxycarbonyl, propylene oxide.
  • the heterocyclic group contains 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen;
  • the aryl or benzyl group is optionally halogen, C1 to C3 straight or branched alkane a group, an amino group, a hydroxyl group, a hydroxymethyl group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, substituted;
  • the heteroaryl group having 1 to 3 hetero atoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen;
  • R 8 is selected from hydrogen, C1 to C3 straight or branched alkyl, C3 ⁇ .
  • P is an integer of 0-2;
  • R u , R 12 and R 13 are the same or different and are each independently selected from hydrogen, C1 to C3 straight or branched alkyl, C3 to C7 cycloalkyl, phenyl or benzyl, said phenyl or benzyl.
  • a 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group further comprising 1 to 3 hetero atoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen, wherein the methylene group on the heterocyclic group is optionally replaced by a carbonyl group or a sulfonyl group
  • optionally 1 or 2 selected from hydrogen, C1-C3 straight or branched alkyl, halogen, amino, hydroxy, hydroxymethyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C1-C4 alkane Substituted by a group in the oxycarbonyl group and the C1 to C4 alkoxy group;
  • R 3 is selected from NR 14 R 15 or ⁇ , wherein R 14 and R 15 are the same or different and each independently is hydrogen, a C1 to C3 linear or branched alkyl group and an alkoxy group, a C3 to C5 cycloalkyl group, C1 C3 alkylamino, C1 C3 alkylaminol, C1 C3 An alkyl fluorenyl group, a C1 C3 alkyl fluorenyl group, a benzyl group, a C5-C7 aryl group Ar or a 5- to 7-membered heteroaryl group, and the heteroaryl group contains 1 to 3 heteropoly groups selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen An atom; a 3-7 membered nitrogen-containing heterocyclic group further containing 1 to 4 hetero atoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen, and 1 to 3 selected from hydrogen, C1-C6 straight Chain or branched alkyl, halogen, cyano
  • R 5 are the same or different and are each independently hydrogen, halogen, C1-C6 straight or branched alkyl, cyano, nitro, amino, hydroxy, hydroxymethyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy a carboxy group, a C1-C4 alkoxy group, a decyl group, a C1-C4 acyl group, a C1-C4 sulfonyl group, a C1-C4 sulfonylamino group, an aminoacyl group or a C1-C4 linear or branched alkyl substituted sulfonyl group;
  • the halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • a further preferred embodiment of the compound of formula (I) according to the invention is the following thiophene [3,2-d]pyrimidin-4-one compounds and their enantiomers, diastereomers, racemates And a mixture thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: the R 3 is , NRi 0 (CH 2 ) k OH , NRio(CH 2 )kNHCNHNH 2 , NRio(CH 2 )kCNHNH 2 or NNi 0 (CH 2 ) k NHOH;
  • k is an integer from 0 to 4.
  • n, R 2 and R4 to R 15 are as described above.
  • a further preferred embodiment of the compound of formula (I) of the present invention is the following thiophene [3,2-d]pyrimidin-4-one compound, its enantiomeric diastereomer, racemate and a mixture or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: Wherein * is aziridine, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azepanyl, morpholinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, thiomorpholinyl, a thiomorpholinyl group, an imidazolidinyl group, a pyrazinyl group, a hexahydropyrimidinyl group substituted by a sulfoxide or a sulfone, and one to three selected from hydrogen, a C1-C3 linear or branched alkyl group, a halogen a group of a cyano group, a nitro group, an amino group, a hydroxyl group,
  • n, R 2 and ⁇ 5 are as described above.
  • a fourth preferred embodiment of the compound of formula (I) of the present invention is the following thiophene [3,2-d]pyrimidin-4-one compound and its enantiomers, diastereomers, racemic And a mixture thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: the compound is 1 and 3 is selected from the group consisting of hydrogen, cyano, amino, hydroxy, trifluoromethyl, decyl, decyl, carboxy ester Substituted by a group in the hydroxyamino group; n, R 2 , 10, ⁇ 5 are as defined above.
  • a fourth preferred embodiment of the compound of formula (I) of the present invention is the following thiophene [3,2-d]pyrimidin-4-one compound and its enantiomers, diastereomers, racemic And mixtures thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein:
  • Rl, R2 are the same or different and are not hydrogen at the same time, each independently halogen, CBr 2 H, CC1 2 H, CF 2 H, cyano group, CF 3 , aldehyde group, (CH 2 ) m O , (CH 2 ) m NR 7 , (CH 2 ) m COOR 8 , CONR 9 R 10 ,
  • n is an integer from 0 to 3;
  • R 7 are the same or different and are each independently selected from hydrogen, C1 to C3 linear or branched alkyl, C3 to C5 cycloalkyl, C1 to C3 alkoxy, 4 to 6-membered heterocyclic, C1 to C3.
  • R 8 is selected from the group consisting of hydrogen, C1 to C3 straight or branched alkyl
  • R 9 The same or different, each independently selected from hydrogen, P , P , C1 to C5 linear or branched alkyl, C3 to C6 cycloalkyl, 4 to 6-membered heterocyclic, C5 to C7 aryl acyl methylene a 5- to 7-membered heteroaryl acyl methylene group, a benzyl group, a pyridine dimethylene group, a C5-C7 aryl group or a 5- to 7-membered heteroaryl group; wherein the C1 to C3 linear or branched alkyl group
  • the base is optionally one or more selected from the group consisting of methylsulfonyl, cyclopropyl, hydroxy, C1-C3 alkoxy, Cl ⁇
  • the heterocyclic group contains 1 to 2 hetero atoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen;
  • the aryl or benzyl group may be one or Substituting a plurality of groups selected from halogen, C1 to C3 straight or branched alkyl, hydroxy, hydroxymethyl, trifluoromethyl and trifluoromethoxy;
  • the heteroaryl contains 1 to 2 a hetero atom selected from the group consisting of oxygen, sulfur, and nitrogen;
  • P is an integer of 0-2;
  • R u , R 12 and R 13 are the same or different and are each independently selected from hydrogen, C1 to C3 straight or branched alkyl, phenyl or benzyl, and the phenyl or benzyl is optionally one or more a radical selected from the group consisting of a linear or branched alkyl group of C1 to C3, a hydroxyl group; azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azepanyl, morpholinyl, piperidine Thiazinyl, homopiperazinyl, thiomorpholinyl, thiomorpholinyl, imidazolidinyl, pyrazinyl, substituted by sulfoxide or sulfone Hexahydropyrimidinyl or ⁇ , and optionally substituted by 1 to 2 groups selected from hydrogen, C1-C3 straight or branched alkyl, halogen, hydroxy and C1-C4 alkoxycarbon
  • R4, R5 are the same or different and are each independently hydrogen, halogen, methyl, ethyl, cyano, hydroxy, carboxy, methoxy, ethoxy or aminoacyl;
  • the halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine
  • R3 The definition of R3 is as described above.
  • a fourth preferred embodiment of the compound of formula (I) of the present invention is the following thiophene [3,2-d]pyrimidin-4-one compound and its enantiomers, diastereomers, racemic And a mixture thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: R 2 is the same or different and is not hydrogen at the same time, each independently being hydrogen, halogen, (CH 2 ) m COOR 8 , CONR9R
  • n is an integer from 0 to 3;
  • R8 is selected from hydrogen or a C1 to C3 straight or branched alkyl group
  • R9, R10 are the same or different and are each independently selected from hydrogen, C1-C3 straight or branched alkyl, C3 ⁇ C6 cycloalkyl, C4 ⁇ C6 heterocyclic, phenyl or 5- to 7-membered heteroaryl;
  • the C1 to C3 linear or branched alkyl group is optionally substituted by a C1 to C3 alkoxycarbonyl group;
  • the heterocyclic group contains one hetero atom selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen; a hetero atom selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen; piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, homopiperazinyl or thiomorpholinyl, and optionally 1 to 2 selected from hydrogen Substituted by a C1-C3 linear or branched alkyl group, a halogen, a hydroxyl group, and a C1-C4 alkoxycarbonyl group; a pyrrolidinyl group
  • R4 and R5 are the same or different and are each independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, cyano or hydroxy.
  • a fourth preferred embodiment of the compound of formula (I) of the present invention is a thiophene [3,2-d]pyrimidin-4-one compound and its enantiomers, diastereomers, a racemate and a mixture thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
  • R 2 are the same or different and are not hydrogen at the same time, each independently being hydrogen, halogen, (CH 2 ) m COOR 8 , CONR9R
  • n 0;
  • R8 is selected from hydrogen or a C1 to C3 straight or branched alkyl group
  • the alkyl group is optionally taken by a C1 to C3 alkoxycarbonyl group.
  • R4 and R5 are the same or different and are each independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, cyano or hydroxy.
  • Thiophene [3,2-d]pyrimidin-4-one compounds of the invention and their enantiomers, diastereomers, racemates and mixtures thereof or pharmaceutically acceptable thereof The salt is preferably selected from one of the following compounds:
  • the present invention provides a thiophene [3,2-d]pyrimidin-4-one compound and its enantiomers, diastereomers, racemates. And a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 2 , R 5 are as defined above,
  • the synthesis strategy is as follows:
  • the 6,7-substituted-2,4-dichlorothiophene [3,2-d]pyrimidine compound C is dissolved in an organic solvent, and an appropriate amount of an aqueous alkali solution is added under a nitrogen atmosphere, and stirred at room temperature for 2 to 18 hours. After evaporating the organic solvent, the acid is adjusted to neutrality with stirring, a large amount of solid is precipitated, suction filtration, washing with water, and drying to obtain the product 6,7-substituted-2-chlorothiophene [3,2-d]pyrimidine- 4-ketone D;
  • the acid used in each step may be an organic acid or an inorganic acid
  • the organic acid may be acetic acid, trifluoroacetic acid, formic acid
  • the inorganic acid may be hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid
  • the alkali may be inorganic a base or an organic base selected from the group consisting of sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium phosphate, potassium dihydrogen phosphate, sodium hydroxide, lithium hydroxide and potassium hydroxide, the organic base selected From triethylamine, pyridine, diazabicyclo(DBU) and N,N-diisopropylethylamine (DIPEA);
  • the organic solvent in steps 3) and 5) may be selected from THF (tetrahydrofuran), acetonitrile , acetone, 1,4 dioxane, alcohol, ether, N, N dimethylformamide, ethylene glycol dimethyl ether, N, N,
  • Another aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition for treating diabetes, the pharmaceutical composition comprising a thiophene [3,2-d]pyrimidin-4-one compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof And at least one pharmaceutically acceptable carrier that is useful for in vivo treatment and is biocompatible.
  • the pharmaceutical composition can be prepared in various forms depending on the route of administration.
  • the pharmaceutical composition of the invention can be used to treat diabetes.
  • the pharmaceutical compositions provided by the present invention may be in various forms such as tablets, capsules, powders, syrups, solutions, suspensions and aerosols, and may be present in a suitable solid or liquid carrier or diluent. And a suitable sterilizing device for injection or drip.
  • the pharmaceutical composition may also contain an odorant, a flavoring agent, etc., and a desirable ratio thereof is that the compound of the formula (I) accounts for more than 65% by weight of the total active ingredient, and the balance is 0.5 to 40% by weight of the total weight, or More preferably from 1 to 20%, or preferably from 1 to 10%, of a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or solution or salt solution.
  • the compound of the formula (I) as described above can be used clinically in mammals, including humans and animals, by oral, nasal, cutaneous, pulmonary, or gastrointestinal routes, and more preferably orally.
  • the daily dose is preferably 0.01 to 200 mg/kg body weight, taken once, or 0.01 to 100 m ⁇ kg body weight in divided doses. Regardless of the method of administration, the individual's optimal dose should be based on the specific treatment. It is usually starting with a small dose and gradually increasing the dose until the most suitable dose is found.
  • the compound of formula (I) can increase the content of GLP-1 in the body, thereby causing a series of physiological effects in the body, and plays a purpose of treating type 2 diabetes.
  • 1 to 6 are graphs showing DPP IV activity in plasma of ICR mice after a single administration according to an embodiment of the present invention.
  • 7 to 10 are oral glucose tolerance curves and curve subscripts after a single administration in accordance with an embodiment of the present invention.
  • Figure 11 to Figure 12 are oral glucose tolerance curves and area under the curve after multiple doses of single administration of DC291009 in accordance with an embodiment of the present invention.
  • Figure 13 is a plasma concentration-time curve of metabolite M1 after intragastric administration and intravenous administration of DC291407 in rats according to an embodiment of the present invention, wherein A is a plasma concentration of metabolite M1 after intragastric administration of 20 m ⁇ kg DC291407 in rats.
  • - Time curve, B is the plasma concentration-time curve of metabolite M1 after intravenous injection of 10 mg/kg DC291407.
  • the analytical data of the samples were determined by the following instruments: NMR was measured by GEMINI-300, Bruker AMX-400 and INVOA-600 NMR, TMS (tetramethylsilane) was used as internal standard, chemical shift was in ppm, coupling The constant unit is Hz; the mass spectra were determined by Finnigan Model MAT-711, MAT-95 and LCQ-DECA mass spectrometers and IonSpec 4.7 Tesla mass spectrometer.
  • the compound l l -12 (100 mg) was dissolved in DMF, 1.5 equivalents of methyl iodide, 2 equivalents of cesium carbonate were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, extracted with ethyl acetate, washed with water and evaporated to dryness.
  • the compound 45-1 (100 mg) was dissolved in 8 ml of DMF, and 1.2 eq of trichlorotriazine was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, extracted with ethyl acetate, washed with water and evaporated to dryness.
  • the morpholine was replaced with a solution of the methylamine tetrahydrofuran in the synthesis of 15-1.
  • the alanine ethyl ester was replaced by the glycine methyl ester in the synthesis of the compound 99, and the synthesis of the compound 99 was carried out to give the compound 143, LC-MS m/z 509.2 [M+H] + .
  • DPP IV Dipeptidyl peptidase IV
  • DPP 7 dipeptidyl peptidase 7
  • DPP 8 dipeptidyl peptidase 8 activity screening
  • DPP 9 dipeptidyl peptidase 9
  • MATERIALS Human DPP IV, the laboratory uses the baculovirus expression system Bac-to-Bac (purchased from GIBCO) to express and purify the obtained extracellular fragment of protease DPP IV (aa29-766) according to routine experimental techniques; human origin DPP 8, our laboratory uses the baculovirus expression system Bac-to-Bac (purchased from GIBCO) to express in insect cells according to conventional experimental techniques; human DPP 9, the laboratory uses the baculovirus expression system Bac -to-Bac (purchased from GIBCO) expressed in insect cells according to conventional experimental techniques; substrate Ala-Pro-AMC, synthesized by Jill Biochemical (Shanghai) Co., Ltd.
  • Bac-to-Bac purchased from GIBCO
  • DPP IV, DPP 8 and DPP 9 can specifically hydrolyze the substrate Ala-Pro-AMC to form product AMC.
  • AMC is excited by 355 nm ultraviolet light to generate 460 nm emission light, and dynamically measure 460 nm wavelength per unit time. The fluorescence value changes linearly, and DPP IV activity is calculated.
  • sitagliptin (CAS: 486460-32-6, synthesized according to the prior art according to conventional experimental techniques, reference: Journal of Medicinal Chemistry 48 (2005) 141-151.)
  • positive drug alogliptin (3mg) /kg, CAS: 850649-62-6 was synthesized according to the prior art according to conventional experimental techniques, reference: Journal of Medicinal Chemistry 50 (2007) 2297-2300.)
  • positive drug LAF237 (15 mg/kg, vildagliptin, CAS: 274901-16-5
  • a reference is synthesized according to the prior art according to conventional experimental techniques: Journal of Medicinal Chemistry 46 (2003) 2774-2789.) as a control compound.
  • Sample Handling Samples were dissolved in DMSO, stored at low temperature, and the concentration of DMSO in the final system was controlled to be within the range that did not affect the activity of the assay.
  • the activity of the sample was tested by initial screening at a single concentration, for example 20 g/mL.
  • the model used was sigmoidal dose-response (varible slope), and for most inhibitor screening models, the bottom and top of the fitted curve were set to 0 and 100.
  • each sample is set to have a duplicate hole (nS3 ⁇ 4 2) in the test, and the result is expressed by Standard Deviation (SD) or Standard Error (SE).
  • SD Standard Deviation
  • SE Standard Error
  • N.I. means: No Inh3 ⁇ 4ition has no inhibition.
  • mice ICR mice (8-10 weeks old, gender: male, body weight 25 g-30 g, purchased from Shanghai Slack Laboratory Animal Center).
  • Example 3 Hypoglycemic effect in the body Acute hypoglycemic effect of single oral administration in normal ICR mice
  • mice ICR mice (8-10 weeks old, gender: male, body weight 25-30 g, purchased from Shanghai Slack Laboratory Animal Center).
  • mice Male normal ICR mice, weighing 28-34 g (purchased from Shanghai Slack Laboratory Animal Center), were divided into a model group and a drug-administered group according to the random weight design, with 4 in each group. After grouping, each compound was intragastrically administered at a dose of 100 mg/kg at the same time, after which each group of mice was continuously observed for one week, and the food intake and body weight of the mice were monitored. Experimental results Table 2. Effect of single administration on body weight (g) of normal ICR mice
  • LC-MS/MS method was used to determine the concentration of metabolite M1 (4071001), metabolite M2 (407002) and metabolite M3 (407003) in plasma after intragastric administration and intravenous administration of DC291407.
  • the absolute bioavailability of the rats administered with 20 m ⁇ kg DC291407 by intragastric administration of the AUC of the metabolite M1 was 22.1%.
  • the LC/MS/MS instrument used is the Agilent 6460 Triple Quadrupole Rod LC/MS.
  • the specific dosage regimen is as follows:
  • test compounds Six healthy Sprague-Dawley (SD) rats, male, weighing 180-220 g, were randomly divided into two groups. The test compounds were administered by intragastric or intravenous injection. The specific arrangements are as follows:
  • Intravenous administration 5 min after administration, 0.25, 0.5, 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0 and 24 h; 0.3 ml of venous blood was taken from the posterior venous plexus of the rat at the above set time points, and the heparinized test tube was placed. The cells were centrifuged for 5 min at llOOO rpm, and the plasma was separated and frozen in a refrigerator at -20 °C.

Abstract

一种新型的噻吩[3，2-d]并嘧啶-4-酮类化合物及其制备方法、药物组合物和其药理用途，其结构通式如式（I）所示。该类化合物对DPPIV（二肽激肽酶IV）有很好的抑制作用，是较强的DPPIV抑制剂，能间接地提高体内的GLP-1的含量，从而引起体内的一系列的生理作用，起到治疗2型糖尿病的目的作用，有望开发成为新的糖尿病治疗药物。

Description

噻吩 [3,2-d】并嘧啶 -4-酮类化合物、 其制备方法、 药物组合物及用途 技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域， 具体涉及噻吩 [3，2-d]并嘧啶 -4-酮类化合 物、 其制备方法、 含此类化合物的药物组合物及用途。 背景技术
糖尿病是一种常见的代谢性疾病。它的特征是在禁食状态或者在进行口服糖耐量试验 下表现出异常高的血浆血糖浓度和高血糖症。世界卫生组织根据糖尿病的临床形式分为 1 型和 2型， 而大多数糖尿病病人为 2型糖尿病（T2DM)。 2型糖尿病又称非胰岛素依赖性 糖尿病， 具有很高的血管并发症， 如冠状动脉性疾病、 中风、 高血压、 肾病、 周围血管性 疾病、神经性疾病和视网膜病。这种代谢性疾病巳经成为公共卫生问题。根据世界卫生组 织调査全世界将近有 1.94亿糖尿病患者， 到 2030年将会提高到 3.66亿。 促进胰岛 β-细 胞分泌胰岛素是治疗 T2DM的主要手段。 但是， 除了能起到治疗作用之外， 还会引起一 定的副作用， 如： 低血糖、 增加体重、 心血管的病态反应和 6 -细胞的死亡等。
研究表明， 糖化血红蛋白 Ale (HbAlc)每降低 1%， T2DM患者的并发症就会降低 35%。 因此， 如何减少并发症和不良的副作用， 巳是治疗 2型糖尿病的主要方向。经临床验证的 治疗糖尿病的靶标有过氧化合物酶增殖体活化受体 (P PAR) α/γ、 胰高血糖素样肽酶 -l(GLP-l)和二肽基肽酶 IV(Dipeptidyl peptidase IV， DPPIV, DPP4)等。 而 DPPIV抑制剂 巳经成为治疗 2型糖尿病的一个新选择， 无论是单独给药还是联合用药， DPPIV抑制剂 都是至今为止比较安全有效的药物。
二肽基肽酶 IV (DPPIV; 又叫 T-细胞抗原 CD26) , 是一种以二聚体形式存在的高特 异性丝氨酸蛋白酶。 它包含两种状态， 一种是跨膜蛋白酶， 含有 766个氨基酸， 广泛分布 在肾脏、 肠绒状壁、 细胞膜、 肝细胞、 血管内皮、 T细胞、 B细胞和自杀性细胞。 另一种 是以溶解状态存在于血浆中。 DPPIV最重要的酶作用是水解肽链 N端含丙氨酸或脯氨酸 的多肽，如水解 GLP-1。如果抑制 DPPIV的活性，就会间接地提高体内的 GLP-1的含量， 从而引起体内的一系列的生理作用， 起到治疗 2型糖尿病的目的。
目前， 临床上应用最多的药物是与 GLP-1有关的抗 2型糖尿病药， 比如： （a) DPPIV 耐受的 GLP-1同类物； （b )小分子 GLP-1受体激动剂； （c) DPPIV抑制剂。 DPPIV抑制 剂作为一种新的口服抗糖尿病药，能够阻止肠降血糖素激素的快速降解，提高餐后 GLP-1 的水平， 毒副作用小， 效果好， 近来研究表明， 无论是单独治疗或者是和其它抗糖尿病药 联合用药， DPPIV抑制剂能够降低糖化血红蛋白 Ale水平。 并且， 发生低血糖的风险性 很小， 巳经受到越来越多的制药企业的青睐。
DPPIV 抑制剂的研究巳经取得了较大的突破， 目前上市的药物有默克公司的 Sitagliptin,诺华公司的 Vildagliptin、百时美施贵宝公司的 Saxagliptin、武田公司的 alogliptin 和勃林格殷格翰公司的 linagliptin等。由于丝氨酸蛋白酶还有其它家族， 因此 DPPIV抑制 剂的设计， 首先应考虑他的选择性问题， 避免引起其他毒副作用。 所以说 DPPIV抑制剂 的研究仍是一项很大的挑战。 发明内容
本发明的一个目的是提供一种具有 DPPIV抑制活性的新型的噻吩 [3，2-d]并嘧啶 -4-酮 类化合物， 其结构通式如下式 （I) 所示。
本发明的另一个目的是提供以 6， 7取代的 2，4-二甲氧基噻吩 [3，2-d]并嘧啶为原料合 成新型的噻吩 [3，2-d]并嘧啶 -4-酮类化合物的方法。
本发明的再一个目的是提供包含噻吩 [3，2-d]并嘧啶 -4-酮类化合物的药物组合物。 本发明的又一个目的是提供所述噻吩 [3，2-d]并嘧啶 -4-酮类化合物在制备治疗糖尿病 的药物中的用途。
本发明所涉及的化合物可作为非肽类小分子 DPPIV抑制剂，通过抑制 DPPIV的活性， 间接地提高体内的 GLP-1的含量， 从而引起体内的一系列的生理作用， 起到治疗 2型糖 尿病的目的作用。 因此， 有望开发成为新的 2型糖尿病治疗药物。
Figure imgf000004_0001
其中:
n为 1〜3的整数; 、 R2相同或不同且不同时为氢， 各自独 素、 CBr2H、 CC12H、 CF2H、 氰基、 CF3、 醛基、 （CH2)mO 、 （CH2)mN R7、
Figure imgf000005_0001
(c¾)mCOOR8、 CONR9R
Figure imgf000005_0002
、 R2非必须地连接形成 C3〜C6亚烷基；
m为 0〜3的整数；
、 R7相同或不同， 各自独立地选自氢、 C1〜C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、
C3〜C7环烃基、 C1〜C3烷氧基、 4〜7元杂环基、 C1〜C4烷基酰基 RCO、 C5〜C7芳基 酰基 ArCO、 C1〜C4烷基磺酰基 RS02、 C5〜C7芳基磺酰基 ArS02、 C5〜C7芳基酰基亚 甲基、 5〜7元杂芳基酰基亚甲基、苄基、 吡啶二亚甲基、 C5〜C7芳基 Ar或 5〜7元杂芳 基； 其中， 所述 C1〜C6直链或支链的饱和或不饱和烃基非必须地被一个或多个选自甲磺 基、 环丙基、 羟基取、 C1〜C3烷氧基、 C1〜C3烷氧基羰基、 环氧丙烷基中的基团所取 代； 所述杂环基含有 1〜3个选自氧、 硫和氮中的杂原子， 所述杂环基上亚甲基非必须地 被羰基或磺酰基所替换， 或者所述杂环基非必须地被一个或多个选自卤素、 C1〜C6直链 或支链烃基、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 羧基、 Cl〜 C4烷氧基、 C1〜C4烷氧基羰基、巯基、 C1〜C4酰基和 C5〜C7芳基 Ar中的基团所取代； 所述芳基或苄基非必须地被一个或多个选自 ¾素、 C1〜C6直链或支链烃基、氰基、硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 羧基、 C1〜C4烷氧基、 巯基、 C1〜C4 酰基和 C5〜C7芳基 Ar中的基团所取代；所述杂芳基含有 1〜3个选自氧、硫和氮中的杂 原子， 非必须地被苯基或 C5〜C7杂芳基并合， 或被一个或多个选自卤素、 C1〜C6直链 或支链烃基、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 羧基、 Cl〜 C4烷氧基、 巯基、 C1〜C4酰基和 C5〜C7芳基 Ar中的基团所取代；
R8选自氢、 C1〜C6直链或支链的饱和或不 〜C7环烃基； 、 。相同或不同， 各自独立地选自氢、
Figure imgf000005_0003
、 C1 -C6直链 或支链的饱和或不饱和烃基、 C3 -C7环烃基、 C4〜C7杂环基、 C5〜C7芳基酰基亚甲基、 5〜7元杂芳基酰基亚甲基、苄基、 吡啶二亚甲基、 C5〜C7芳基 Ar或 5〜7元杂芳基； 其 中， 所述 C1〜C6直链或支链的饱和或不饱和烃基非必须地被一个或多个选自甲磺基、环 丙基、 羟基、 C1〜C3烷氧基、 C1〜C3烷氧基羰基、 环氧丙烷基中的基团所取代； 所述 杂环基含有 1〜3个选自氧、 硫和氮中的杂原子， 所述杂环基上亚甲基非必须地被羰基或 磺酰基所替换， 或者非必须地被一个或多个选自卤素、 C1〜C6直链或支链烃基、 氰基、 硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、 C1〜C4烷氧基、巯基、 Cl〜 C4酰基和 C5〜C7芳基 Ar中的基团所取代；所述芳基或苄基非必须地被一个或多个选自 卤素、 C1〜C6直链或支链烃基、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 三氟甲基、 三氟甲 氧基、 羧基、 C1〜C4烷氧基、 巯基、 C1〜C4酰基和 C5〜C7芳基 Ar中的基团所取代； 所述杂芳基含有 1〜3个选自氧、 硫和氮中的杂原子， 非必须地被苯基或 C5〜C7杂芳基 并合， 或被一个或多个选自 ¾素、 C1〜C6直链或支链烃基、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 羧基、 C1〜C4烷氧基、 巯基、 C1〜C4酰基和 C5〜C7 芳基 Ar中的基团所取代；
P为 0〜2的整数；
Ru、 R12、 R13相同或不同， 各自独立地选自氢、 C1〜C6直链或支链的饱和或不饱和 烃基、 C3〜C7环烃基、 苯基或苄基； 其中， 所述苯基或苄基非必须地被一个或多个选自 卤素、 C1〜C3直链或支链烃基、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 三氟甲基、 三氟甲 氧基、 羧基、 C1〜C4烷氧基中的基团所取代； 3-7元含氮的杂环基， 所述杂环基进一步含有 1~3个选自氧、 硫和氮的杂原 子， 所述杂环基上亚甲基非必须地被羰基或磺酰基所替换， 且非必须地被 1~5个选自氢、 C1-C6直链或支链烃基、 卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 三氟甲基、 三氟甲氧 基、 羧基、 酰氨基、 羧酸酯基、 C1-C4烷氧羰基、 巯基、 C1〜C4烷氧基和羟氨基中的基 团所取代； 选自 NR14R15或 ^， 其中 R14、 R15相同或不同， 各自独立地为氢、 C1〜C6直链 或支链的饱和或不饱和烃基及烃氧基、 C3〜C7环烃基、 C1 C6烃基氨基、 C1 C6烃基氨 羟基、 C1 C6烃基脒基， C1 C6烃基胍基、 苄基、 C5〜C7芳基 Ar或 5〜7元杂芳基， 且 所述杂芳基含有 1〜3个选自氧、 硫、 氮的杂原子， 非必须地被苯基或 C5〜C7杂芳基并 合， 或被一个或多个选自卤素、 C1〜C6直链或支链烃基、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟 甲基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 羧基、 C1〜C4烷氧基、 巯基、 C1〜C4酰基、 C5〜C7芳 基 Ar中的基团所取代； N ^为 3-7元含氮的杂环基，所述杂环基进一步含有 1~4个选自氧、硫和氮的杂原子， 且被 1~5个选自氢、 C1-C6直链或支链烃基、 卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 羧基、 酰氨基、 羧酸酯基、 C1-C4烷氧羰基、 巯基、 脒基、 胍基 和羟氨基中的基团所取代；
、 R5相同或不同， 各自独立地为氢、 卤素、 C1-C6直链或支链烃基、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、羟甲基、三氟甲基、 三氟甲氧基、羧基、 C1-C4烷氧基、巯基、 C1-C4酰基、 C1-C4磺酰基、 C1-C4磺酰氨基、 氨基酰基或 C1-C4直链或支链烷基取代的磺酰基； 所述的卤素为氟、 氯、 溴或碘。
本发明式 （I) 化合物的一个优选实施方案是如下噻吩 [3，2-d]并嘧啶 -4-酮类化合物及 其对映异构体、 非对映异构体、 外消旋体及其混合物或其药学上可接受的盐， 其中： 所述 n为 1；
所述 、 相同或不同且不同时为氢， 各自 氢、 卤素、 CBr2H、 CC12H、
CF2H、氰基、 CF3、醛基、（CH2)mO 、（CH2)mN R7、
Figure imgf000007_0001
CONR9R
Figure imgf000007_0002
R2非必须地连接形成 C3〜C6亚烷基;
m为 0〜3的整数；
、 R7相同或不同， 各自独立地选自氢、 C1〜C6直链或支链烷基、 C3〜C7环烷基、 C1〜C3烷氧基、 4〜7元杂环基、 C1〜C4烷基酰基 RCO、 C5〜C7芳基酰基 ArCO、 Cl〜 C4烷基磺酰基 RS02、 C5-C7芳基磺酰基 ArS02、 C5〜C7芳基酰基亚甲基、 5〜7元杂 芳基酰基亚甲基、 苄基、 吡啶二亚甲基、 C5〜C7芳基 Ar或 5〜7元杂芳基； 其中， 所述 C1〜C6直链或支链烷基非必须地被一个或多个选自甲磺基、 环丙基、 羟基、 C1〜C3烷 氧基、 C1〜C3烷氧基羰基、 环氧丙烷基中的基团所取代； 所述杂环基含有 1〜3个选自 氧、 硫和氮中的杂原子； 所述芳基或苄基非必须地被一个或多个选自卤素、 C1〜C6直链 或支链烷基、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 羧基、 Cl〜 C4烷氧基、巯基、 C1〜C4酰基和 C5〜C7芳基 Ar中的基团所取代；所述杂芳基含有 1〜 3个选自氧、 硫和氮中的杂原子， 非必须地被苯基或 C5〜C7杂芳基并合， 或被一个或多 个选自卤素、 C1〜C6直链或支链烃基、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 羧基、 C1〜C4烷氧基、 巯基、 C1〜C4酰基和 C5〜C7芳基 Ar中的基团所 取代；
R8选自氢、 C1〜C6直链或支链烷基；
R9、 R10相同或不同， 各自独立地选自氢、
Figure imgf000008_0001
C卜 C6直链 或支链烷基、 C3〜C7环烷基、 4〜7元杂环基、 C5〜C7芳基酰基亚甲基、 5〜7元杂芳基 酰基亚甲基、苄基、吡啶二亚甲基、 C5〜C7芳基 Ar或 5〜7元杂芳基； 其中， 所述 Cl〜 C6直链或支链烷基非必须地被一个或多个选自甲磺基、环丙基、羟基取、 C1〜C3烷氧基、 C1〜C3烷氧基羰基、 环氧丙烷基中的基团所取代； 所述杂环基含有 1〜3个选自氧、 硫 和氮中的杂原子，且所述杂环基上亚甲基非必须地被羰基或磺酰基所替换，或者所述杂环 基非必须地被一个或多个选自卤素、 C1〜C6直链或支链烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、 羟甲基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 羧基、 C1〜C4烷氧基、 巯基、 C1〜C4酰基和 C5〜C7 芳基 Ar中的基团所取代； 所述芳基或苄基可以被一个或多个选自卤素、 C1〜C6直链或 支链烷基、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 羧基、 C1〜C4 烷氧基、 巯基、 C1〜C4酰基和 C5〜C7芳基 Ar中的基团所取代； 所述杂芳基含有 1〜3 个选自氧、硫和氮中的杂原子， 非必须地被苯基或 C5〜C7杂芳基并合， 或被一个或多个 选自卤素、 C1〜C6直链或支链烷基、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 三氟甲基、 三 氟甲氧基、 羧基、 C1〜C4烷氧基、 巯基、 C1〜C4酰基和 C5〜C7芳基 Ar中的基团所取 代；
为 0〜2的整数；
Ru、 R12、 R13相同或不同， 各自独立地选自氢、 C1〜C6直链或支链烷基、 C3〜C7 环烷基、 苯基或苄基， 所述苯基或苄基非必须地被一个或多个选自 ¾素、 C1〜C3直链或 支链烷基、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 羧基、 C1〜C4 烷氧基中的基团所取代； 为 3-7元含氮的杂环基， 所述杂环基进一步含有 1~3个选自氧、 硫和氮的杂原 子， 所述杂环基上亚甲基非必须地被羰基或磺酰基所替换， 且非必须地被 1~5个选自氢、 C1-C6直链或支链烃基、 卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 三氟甲基、 三氟甲氧 基、 羧基、 酰氨基、 羧酸酯基、 C1-C4烷氧羰基、 巯基、 C1〜C4烷氧基和羟氨基中的基 团所取代;
R3选自 NR14R15或 N^， 其中 R14、 R15相同或不同， 各自独立地为氢、 C1〜C6 直链或支链烷基及烷氧基、 C3〜C7环烷基、 C1-C6烷基氨基、 C1-C6烷基氨羟基、 C1-C6 烷基脒基， C1 C6烷基胍基、 苄基、 C5〜C7芳基 Ar或 5〜7元杂芳基， 且所述杂芳基含 有 1〜3个选自氧、 硫、 氮的杂原子， 非必须地被苯基或 C5〜C7杂芳基并合， 或被一个 或多个选自卤素、 C1〜C6直链或支链烷基、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 三氟甲 基、 三氟甲氧基、 羧基、 C1〜C4烷氧基、 巯基、 C1〜C4酰基、 C5〜C7芳基 Ar中的基 团所取代； 为 3-7元含氮的杂环基，所述杂环基进一步含有 1~4个选自氧、硫和氮的杂原子， 且被 1~5个选自氢、 C1-C6直链或支链烷基、 卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 羧基、 酰氨基、 羧酸酯基、 C1-C4烷氧羰基、 巯基、 脒基、 胍基 和羟氨基中的基团所取代；
、 R5相同或不同， 各自独立地为氢、 卤素、 C1-C6直链或支链烃基、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、羟甲基、三氟甲基、 三氟甲氧基、羧基、 C1-C4烷氧基、巯基、 C1-C4酰基、 C1-C4磺酰基、 C1-C4磺酰氨基、 氨基酰基或 C1-C4直链或支链烷基取代的磺酰基； 所述的卤素为氟、 氯、 溴或碘。
本发明式 （I) 化合物的另一个优选实施方案是如下噻吩 [3，2-d]并嘧啶 -4-酮类化合物 及其对映异构体、 非对映异构体、 外消旋体及其混合物或其药学上可接受的盐， 其中： 相同或不同且不同时为氢， 各自 氢、 卤素、 CBr2H、 CC12H、 3、醛基、（CH2)mO 、（CH2)kN R7、
Figure imgf000009_0001
CONR9R
Figure imgf000009_0002
、 R2非必须地连接形成 C3〜C6亚烷基;
m为 0〜3的的整数；
、 R7相同或不同， 各自独立地选自氢、 C1〜C3直链或支链烷基、 C3〜C5环烷基、
C1〜C3烷氧基、 4〜7元杂环基、 C1〜C3烷基酰基 RCO、 C5〜C7芳基酰基 ArCO、 Cl〜 C3烷基磺酰基 RS02、 C5-C7芳基磺酰基 ArS02、 C5〜C7芳基酰基亚甲基、 5〜7元杂 芳基酰基亚甲基、 苄基、 吡啶二亚甲基、 C5〜C7芳基 Ar或 5〜7元杂芳基； 其中， 所述 C1〜C3直链或支链烷基非必须地被一个或多个选自甲磺基、 环丙基、 羟基、 C1〜C3烷 氧基、 C1〜C3烷氧基羰基、 环氧丙烷基中的基团所取代； 所述杂环基含有 1〜3个选自 氧、 硫和氮中的杂原子； 所述芳基或苄基非必须地被卤素、 C1〜C3直链或支链烷基、 氨 基、 羟基、 羟甲基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 所取代； 所述杂芳基含有 1〜3个选自氧、 硫和氮中的杂原子；
R8选自氢、 C1〜C3直链或支链烷基、 C3〜 、 。相同或不同， 各自独立地选自氢、
Figure imgf000010_0001
、 C1〜C5直链 或支链烷基、 C3〜C7环烷基、 4〜7元杂环基、 C5〜C7芳基酰基亚甲基、 5〜7元杂芳基 酰基亚甲基、苄基、吡啶二亚甲基、 C5〜C7芳基 Ar或 5〜7元杂芳基； 其中， 所述 Cl〜 C3直链或支链烷基非必须地被一个或多个选自甲磺基、 环丙基、 羟基、 C1〜C3烷氧基、 C1〜C3烷氧基羰基、 环氧丙烷基中的基团所取代； 所述杂环基含有 1〜3个选自氧、 硫 和氮中的杂原子，且所述杂环基上亚甲基非必须地被羰基或磺酰基所替换，或者所述杂环 基非必须地被一个或多个选自卤素、 C1〜C3直链或支链烷基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 三 氟甲基和三氟甲氧基中的基团所取代；所述芳基或苄基可以被一个或多个选自卤素、 Cl〜 C3直链或支链烷基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 三氟甲基和三氟甲氧基中的基团所取代； 所 述杂芳基含有 1〜3个选自氧、 硫和氮中的杂原子；
P为 0-2的整数；
Ru、 R12、 R13相同或不同， 各自独立地选自氢、 C1〜C3 直链或支链烷基、 C3〜C7 环烃基、 苯基或苄基， 所述苯基或苄基非必须地被一个或多个选自 ¾素、 C1〜C3直链或 支链烷基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 三氟甲基、 三氟甲氧基中的基团所取代； 3-7元含氮的杂环基， 所述杂环基进一步含有 1~3个选自氧、 硫和氮的杂原 子， 所述杂环基上亚甲基非必须地被羰基或磺酰基所替换， 且非必须地被 1~2个选自氢、 C1 -C3直链或支链烷基、 卤素、 氨基、 羟基、 羟甲基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 C1-C4烷 氧羰基和 C1〜C4烷氧基中的基团所取代；
R3选自 NR14R15或 Ν^， 其中 R14、 R15相同或不同， 各自独立地为氢、 C1〜C3直链 或支链烷基及烷氧基、 C3〜C5 环烷基、 C1 C3 烷基氨基、 C1 C3 烷基氨羟基、 C1 C3 烷基脒基， C1 C3烷基胍基、 苄基、 C5〜C7芳基 Ar或 5〜7元杂芳基， 且所述杂芳基含 有 1〜3个选自氧、 硫、 氮的杂原子； 为 3-7元含氮的杂环基，所述杂环基进一步含有 1~4个选自氧、硫和氮的杂原子， 且被 1~3个选自氢、 C1-C6直链或支链烷基、 卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 羧基、 酰氨基、 羧酸酯基、 C1-C4烷氧羰基、 巯基、 脒基、 胍基 和羟氨基中的基团所取代；
、 R5相同或不同， 各自独立地为氢、 卤素、 C1-C6直链或支链烷基、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、羟甲基、三氟甲基、 三氟甲氧基、羧基、 C1-C4烷氧基、巯基、 C1-C4酰基、 C1-C4磺酰基、 C1-C4磺酰氨基、 氨基酰基或 C1-C4直链或支链烷基取代的磺酰基； 所述的卤素为氟、 氯、 溴或碘。
本发明式 （I) 化合物的又一个优选实施方案是如下噻吩 [3，2-d]并嘧啶 -4-酮类化合物 及其对映异构体、 非对映异构体、 外消旋体及其混合物或其药学上可接受的盐， 其中： 所 述 R3 为
Figure imgf000011_0001
、 NRi0(CH2)kOH 、 NRio(CH2)kNHCNHNH2 、 NRio(CH2)kCNHNH2或 NRi0(CH2)kNHOH;
其中， k为 0〜4的整数；
n、 、 R2、 R4〜R15的定义如上所述。
本发明式 （I) 化合物的再一个优选实施方案是如下噻吩 [3，2-d]并嘧啶 -4-酮类化合物 及其对映异构 非对映异构体、 外消旋体及其混合物或其药学上可接受的盐， 其中： 所述 为
Figure imgf000011_0002
其中^ *为氮丙啶基、 氮杂环丁烷基、 吡咯烷基、 哌啶基、 氮杂环庚烷基、 吗啉基、 哌嗪基、高哌嗪基、硫代吗啉基、环硫被亚砜或砜替代的硫代吗啉基、咪唑烷基、吡嗪基、 六氢嘧啶基， 且被 1~3个选自氢、 C1-C3直链或支链烷基、 卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟 基、 羟甲基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 羧基、 酰氨基、 羧酸酯基、 巯基、 脒基、 胍基和羟 氨基中的基团所取代；
n、 、 R2、 〜 5的定义如上所述。
本发明式 （I) 化合物的第四个优选实施方案是如下噻吩 [3，2-d]并嘧啶 -4-酮类化合物 及其对映异构体、 非对映异构体、 外消旋体及其混合物或其药学上可接受的盐， 其中： 所述 为^， 且被 1~3个选自氢、 氰基、 氨基、 羟基、 三氟甲基、 脒基、 胍基、 羧基酯基和羟氨基中的基团所取代； n、 、 R2、 lO、 〜 5的定义如上所述。 本发明式 （I) 化合物的第四个优选实施方案是如下噻吩 [3，2-d]并嘧啶 -4-酮类化合物 及其对映异构体、 非对映异构体、 外消旋体及其混合物或其药学上可接受的盐， 其中：
Rl、 R2相同或不同且不同时为氢， 各自独 卤素、 CBr2H、 CC12H、 CF2H、 氰基、 CF3、 醛基、 （CH2)mO 、 （CH2)mN R7、
Figure imgf000012_0001
（CH2) mCOOR8、 CONR9R10、
Figure imgf000012_0002
m为 0〜3的整数；
、 R7相同或不同， 各自独立地选自氢、 C1〜C3直链或支链烷基、 C3〜C5环烷基、 C1〜C3烷氧基、 4〜6元杂环基、 C1〜C3烷基酰基 RCO、 C5〜C7芳基酰基 ArCO、苄基、 C5〜C7芳基 Ar;所述 C1〜C3直链或支链烷基非必须地被一个或多个选自甲磺基、 Cl〜 C3烷氧基、 C1〜C3烷氧基羰基中的基团所取代； 所述杂环基含有 1个选自氧、硫和氮中 的杂原子；
R8选自氢、 C1〜C3直链或支链烷基；
R9、 。相同或不同， 各自独立地选自氢、 P、 P、 C1〜C5直链或支链 烷基、 C3〜C6环烷基、 4〜6元杂环基、 C5〜C7芳基酰基亚甲基、 5〜7元杂芳基酰基亚 甲基、 苄基、 吡啶二亚甲基、 C5〜C7芳基 Ar或 5〜7元杂芳基； 其中， 所述 C1〜C3直 链或支链烷基非必须地被一个或多个选自甲磺基、 环丙基、 羟基、 C1〜C3烷氧基、 Cl〜
C3烷氧基羰基、环氧丙烷基中的基团所取代； 所述杂环基含有 1〜2个选自氧、硫和氮中 的杂原子；所述芳基或苄基可以被一个或多个选自卤素、 C1〜C3直链或支链烷基、羟基、 羟甲基、 三氟甲基和三氟甲氧基中的基团所取代； 所述杂芳基含有 1〜2个选自氧、 硫和 氮中的杂原子；
P为 0-2的整数；
Ru、 R12、 R13相同或不同， 各自独立地选自氢、 C1〜C3直链或支链烷基、 苯基或苄 基， 所述苯基或苄基非必须地被一个或多个选自 ¾素、 C1〜C3直链或支链烷基、 羟基中 的基 代； 氮杂环丁烷基、 吡咯烷基、 哌啶基、 氮杂环庚烷基、 吗啉基、 哌 嗪基、 高哌嗪基、 硫代吗啉基、 环硫被亚砜或砜替代的硫代吗啉基、 咪唑烷基、 吡嗪基、 六氢嘧啶基或 ο ， 且非必须地被 1~2个选自氢、 C1-C3直链或支链烷基、 卤素、 羟 基和 C1-C4烷氧羰基中的基团所取代；
R4、 R5相同或不同， 各自独立地为氢、 卤素、 甲基、 乙基、 氰基、 羟基、 羧基、 甲 氧基、 乙氧基或氨基酰基；
所述的卤素为氟、 氯、 溴或碘；
R3的定义如上所述。
本发明式 （I) 化合物的第四个优选实施方案是如下噻吩 [3，2-d]并嘧啶 -4-酮类化合物 及其对映异构体、 非对映异构体、 外消旋体及其混合物或其药学上可接受的盐， 其中： 、 R2相同或不同且不同时为氢，各自独立地为氢、卤素、（CH2) mCOOR8、 CONR9R
Figure imgf000013_0001
m为 0〜3的整数；
R8选自氢或 C1〜C3直链或支链烷基；
R9、 R10相同或不同， 各自独立地选自氢、 C1〜C3直链或支链烷基、 C3〜C6环烷 基、 C4〜C6杂环基、苯基或 5〜7元杂芳基； 其中， 所述 C1〜C3直链或支链烷基非必须 地被 C1〜C3烷氧基羰基取代； 所述杂环基含有 1个选自氧、硫和氮中的杂原子； 所述杂 芳 1个选自氧、 硫和氮中的杂原子； 哌啶基、 吗啉基、 哌嗪基、 高哌嗪基或硫代吗啉基， 且非必须地被 1~2个选自氢、 C1-C3直链或支链烷基、 卤素、 羟基和 C1-C4烷氧羰基中的基团所取代； 为吡咯烷基、 哌啶基、 吗啉基、 哌嗪基、 高哌嗪基或硫代吗啉基， 且被氰基、 氨 基或羟基所取代；
R4、 R5相同或不同， 各自独立地为氢、 氟、 氯、 溴、 甲基、 乙基、 氰基或羟基。 优选地， 本发明式 （I) 化合物的第四个优选实施方案是如下噻吩 [3，2-d]并嘧啶 -4-酮 类化合物及其对映异构体、 非对映异构体、 外消旋体及其混合物或其药学上可接受的盐， 其中: 、 R2相同或不同且不同时为氢，各自独立地为氢、卤素、（CH2)mCOOR8、 CONR9R
Figure imgf000014_0001
m为 0;
R8选自氢或 C1〜C3直链或支链烷基；
、 。相同或不同， 各自独立地选自氢、 C1〜C3直链或支链烷基、 环丙基、 四氢吡 喃 -4-基或吡啶基； 其中， 所述 C1〜C3直链或支链烷基非必须地被 C1〜C3烷氧基羰基取
Figure imgf000014_0002
为哌啶基， 且非必须地被 1~2个选自氢、 C1 -C3直链或支链烷基、 卤素、 羟基和 C1-C4烷氧羰基中的基团所取代；
为吡咯烷基、 哌啶基、 吗啉基或哌嗪基， 且被氰基、 氨基或羟基所取代；
R4、 R5相同或不同， 各自独立地为氢、 氟、 氯、 溴、 甲基、 乙基、 氰基或羟基。 本发明所述的噻吩 [3，2-d]并嘧啶 -4-酮类化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消 旋体及其混合物或其药学上可接受的盐具体优选自下列化合物之一：
Figure imgf000014_0003
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
(R) -2 -{[2- (3-氨基
哌啶 -1-基） -7-苄胺基 -4 - 羰基 -噻吩 [3，2-d]并嘧
啶 -3 (4H) -基]甲基 }苯
腈
Figure imgf000018_0001
(R)-2-(3-氨基哌啶 -1- 基） -7善 3-(2 - 氯苄基）
噻吩 [3，2 - d]并嘧啶 -4 BV^人
(3H) -酮 o. '
21
(R)-2-(3-氨基哌啶 -1- 基） _7善 3_(4- 氯苄基）
噻吩 [3，2 - d]并嘧啶 -4
(3H) -酮
(R)-2-(3-氨基哌啶 -1- 基） -7-溴 -3- (4- 甲氧基
苄基） 噻吩 [3，2 - d]并嘧
啶 -4 (3H) - 酮
Figure imgf000018_0002
23
(R)-2-(3-氨基哌啶 -1- 基） -7-溴 -3- (4- 甲基苄 。
基） 噻吩 [3，2 - d]并嘧啶
、、、NH2 -4 (3H) - 酮 0'
24 2- {[2 - ((2-氨基乙基)
氨基） _7_溴 _4-幾基噻吩
[3，2-d]并嘧啶 -3 (4H)
-基]甲基 }苯腈
Figure imgf000019_0001
25
(R) -2-{[2 - (3 -氨基吡
咯 -基）_7_溴_ 4-羰基噻
吩 [3，2 - d]并嘧啶- 3
(4H) -基]甲基 }苯腈
26
(R) -2 -{[2- (3-氨基
哌啶 -1-基） -4-羰基
-6,7,8,9四氢苯 [4，5]并噻
吩 [3，2 - d]并嘧啶- 3
Figure imgf000019_0002
(4H) -基]甲基 }苯腈 27
(R) -2 -{[2- (3-氨基
哌啶 -1-基） -6-羟甲基 -4- 羰基 -噻吩 [3，2-d]并嘧
啶 -3 (4H) -基]甲基 }苯
腈
2- {[2- ((2-羟基乙基)
氨基） -7-溴 -4-幾基噻吩
[3，2-d]并嘧啶 -3 (4H)
-基]甲基 }苯腈
Figure imgf000019_0003
29
Figure imgf000020_0001
(R) -2 -{[2 - (3-氨基
哌啶 -1-基） -6，7-二溴 -4 - 羰基 -噻吩 [3，2 - d]并嘧
啶 - 3 (4H) -基]甲基 }苯
腈
Figure imgf000021_0001
(R) -2 -{[2 - (3-氨基
哌啶小基） -6-氟 -7-氯 -4 - 羰基 -噻吩 [3，2 - d]并嘧
CI
啶 - 3 (4H) -基]甲基 }苯 1 \ ..1HNH2 腈 36 、 "- -"
(R) -2 -{[2 - (3-氨基
哌啶小基） -6,7二氟 -4 - 羰基 -噻吩 [3，2 - d]并嘧
啶 - 3 (4H) -基]甲基 }苯 ,N^\ ..,«NH2 腈 37
(R) -甲基 -2 - (3-氨基
哌啶小基) -3- (2-氰基
苄基） -4-羰基 -3， 4二氢
噻吩 [3，2 - d]并嘧啶 -6羧
Figure imgf000021_0002
酸
(R) -2 - (3-氨基哌啶
-1-基） -3- (2-氰基苄基）
—4-羰基 -3， 4 二氢噻吩
[3,2 - d]并嘧啶 -6 羧酸
Figure imgf000021_0003
nnEKun. 39 (R) -环丙基 -2 - (3-氨
基哌啶 -1-基） -3- (2-氰
基苄基） -4-羰基 -3， 4二
氢噻吩 [3，2 - d]并嘧啶 -6
甲酰胺
(R) -2 - (3-氨基哌啶
-1-¾) -N-苄基 -3- (2-氰
基苄基） -4-羰基 -3， 4二
氢噻吩 [3，2 - d]并嘧啶 -6
甲酰胺
(R) -2 - (3-氨基哌啶
-1—基） 苯基 -3- (2-氰
基苄基） -4-羰基 -3， 4二
氢噻吩 [3，2 - d]并嘧啶 -6
甲酰胺
(R) -2 -{[2 - (3-氨基
哌啶 -1-基） -7-羟甲基 -4 - 羰基 -噻吩 [3，2 - d]并嘧
啶 - 3 (4H) -基]甲基 }苯
腈
(R) -2 - (3-氨基哌啶
-1-基） -3- (2-氰基苄基）
—4-羰基 -3， 4 二氢噻吩
[3,2 - d]并嘧啶 -7 羧酸
Figure imgf000022_0001
nnEKun.
44 (R) -2 - (3- 氨基哌啶
-1-基） -3- (2-氰基苄基）
—4-羰基 -3， 4 二氢噻吩
[3，2 - d]并嘧啶 -7甲酰胺
(R) -2 - (3- 氨基哌啶
-1—基） (吡啶 -2 亚甲
基；) -3- (2-氰基苄基） ]-4- 羰基 -3， 4二氢噻吩 [3，2 - d]并嘧啶 -7甲酰胺
(R) -2 - (3- 氨基哌啶
-1—基） 苯基 -3- (2-氰
基苄基） -4-羰基 -3， 4二
氢噻吩 [3，2 - d]并嘧啶 -7
甲酰胺
(R) -2 - (3- 氨基哌啶
-1—基） 苄基 -3- (2-氰
基苄基） -4-羰基 -3， 4二
氢噻吩 [3，2 - d]并嘧啶 -7
甲酰胺
Figure imgf000023_0001
48 0
(R) -2 -{[2 - (3-氨基
哌啶 -1-基） -7-三氟甲基
-4 -羰基 -噻吩 [3，2 - d]并
嘧啶 -3(4H)-基]甲基 }-2
氰基苯甲酸 ν ^ 具
49
0
(R) -2 -{[2 - (3-氨基
哌啶 -1-基） -7-三氟甲基
-4 -羰基 -噻吩 [3，2 - d]并
嘧啶 -3(4H)-基]甲基 }-2 2 氰基苯甲酰胺
50
(R) -2 -{[2 - (3-氨基
哌啶 -1-基） -7-三氟甲基
-4 -羰基 -噻吩 [3，2 - d]并
嘧啶 -3(4H)-基]甲基 }-5
Figure imgf000024_0001
羟基苯氰
51
2 -哌嗪基 -7-三氟甲基 -4
-羰基 -噻吩 [3，2 - d]并嘧
啶- 3 (4H) -基]甲基 }- 苯氧
Figure imgf000024_0002
52
(R) -2 -{[2 - (3-氨基
哌啶 -1-基） -4 -羰基
-4,6,7,8-3H-环戊二烯
[4，5]并噻吩 [3，2 - d]并嘧 0、具 啶—3 (4H) -基]甲基 }苯
腈 53 (R) -l-{2 - (3-氨基哌
啶 -1-基） - 3- (2-氰基苄
基） -4-羰基 -3， 4二氢噻
吩 [3，2 -d]并嘧啶 -7-亚甲
基 哌啶 -4羧酸甲酯
Figure imgf000025_0001
54
(R) -2 -{[2 - (3-氨基
哌啶 -1-基） -7-吗啡啉亚
甲基 -4 -羰基 -噻吩 [3，2 - d]并嘧啶- 3 (4H) -基]
Figure imgf000025_0002
甲基 }苯腈
55
(R) -{2- (3-氨基哌啶
-1-基） -3- (2-氰基苄基)
—4-羰基 -3， 4 二氢噻吩
[3,2 - d]并嘧啶 -7-亚甲
基} -乙酸酯
(R) -2 - (3-氨基哌啶
-1-基） -3- (2-氰基苄基）
—4-羰基 -3， 4 二氢噻吩
[3，2 -d]并嘧啶 -7-羧酸甲
酯
(R)-乙基 2-{2- (3-氨
基哌啶 -1-基） -3- (2-氰
基苄基） -4-羰基 -3， 4二
氢噻吩 [3，2 - d]并嘧啶 -7- 甲酰胺基 乙酸酯
Figure imgf000025_0003
(S)-甲基 -2-{2-[(R)-3- 氨
基哌啶 -1-基] -3- (2-氰基
苄基） -4-羰基 -3， 4二氢
噻吩 [3，2 - d]并嘧啶 -7-甲
酰胺基 }-3-甲基-丁酸酯
Figure imgf000026_0001
(R) -2 - (3- 氨基哌啶
-1-基） -3- (2-氰基苄基）
-N-(2-羟乙基 )-4-羰基 -3，
4二氢噻吩 [3，2 - d]并嘧 ° NH 啶 -7-甲酰胺 S 6。
(R) -2 - (3- 氨基哌啶
-1-基） -3- (2-氰基苄基）
甲基 -4-羰基 -3， 4 二
氢噻吩 [3，2 - d]并嘧啶 -7- 甲酰胺
Figure imgf000026_0002
( S ) -甲基 -2-{2-[(R)-3- 氨基哌啶 -1-基] -3- (2-氰
基苄基） -4-羰基 -3， 4二
氢噻吩 [3，2 - d]并嘧啶 -7- 甲酰胺基 3-(4-羟基苯 '■■■· ° 基;) -丙酸酯
/ 62 HO
Figure imgf000027_0001
(R) -2 - (3- 氨基哌啶
-1-¾) -N-(4-三氟甲基苄
基) -3- (2-氰基苄基） -4- 羰基 -3， 4二氢噻吩 [3，2 - d]并嘧啶 -7甲酰胺
(R) -2 -{[2 - (3- 氨基
哌啶 -1-基） -7- (吗啉基 -4- 羰基） -4 -羰基 -噻吩 [3，2 - d]并嘧啶- 3 (4H) -基]
甲基 }苯腈
Figure imgf000028_0001
(R) -2 -{[2 - (3- 氨基
哌啶 -1-基） -7-(4-甲基哌
嗪基 -1-羰基；) -4 -羰基-噻
吩 [3，2 - d]并嘧啶- 3
(4H) -基]甲基 }苯腈
Figure imgf000028_0002
(R) -2 - (3- 氨基哌啶
-1-基） -3- (2-氰基苄基）
-N-乙基 -4-羰基 -3， 4二
氢噻吩 [3，2 - d]并嘧啶 -7- 人丫 甲酰胺 0 U
71 (R) -2 - (3- 氨基哌啶
-1-基） -3- (2-氰基苄基）
72 -N-异丙基 -4-羰基 -3， 4
二氢噻吩 [3，2 - d]并嘧啶
-7-甲酰胺
(R) -2 - (3- 氨基哌啶
-1-基） -3- (2-氰基苄基）
73 -N-环丙甲基 -4-羰基 -3，
4二氢噻吩 [3，2 - d]并嘧
啶 -7-甲酰胺
(R) -2 - (3- 氨基哌啶
-1-基） -3- (2-氰基苄基）
74 -N-(2-甲氧基-乙基） -4- 羰基 -3， 4二氢噻吩 [3，2 - d]并嘧啶 -7-甲酰胺
(R) -2 - (3- 氨基哌啶
-1-基） -3- (2-氰基苄基）
75 -N-(3-甲氧基-丙基） -4- 羰基 -3， 4二氢噻吩 [3，2 -
Figure imgf000029_0001
d]并嘧啶 -7-甲酰胺
75
(R) -2 - {[2 - (3- 氨基
哌啶 -1-基） -7- (吡咯烷基
76 -1-羰基） -4 -羰基 -噻吩
.具 [3，2 - d]并嘧啶 - 3 (4H)
-基]甲基 }苯腈
76
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
2-[(R)-3-氨基哌啶 -1- 基] -3- (2-氰基苄基）
-N-[ (S) -2-羰基-四氢呋
喃 -3—基]—4-羰基 -3， 4二
氢噻吩 [3，2 - d]并嘧啶 -7-
Figure imgf000033_0001
甲酰胺
(R) -2 - (3-氨基哌啶
-1-基） -3- (2-氰基苄基）
-N- (3-羟基-丙基） -4- 羰基 -3， 4二氢噻吩 [3，2- d]并嘧啶 -7-甲酰胺 1 93
HO^
(R) -2 -{[2 - (3-氨基
哌啶 -1-基） -6- (苄氧基
—亚甲基） _4 -羰基 -噻吩
[3，2-d]并嘧啶 -3 (4H)
-基]甲基 } -苯腈
(R) -2 -{[2 - (3-氨基
哌啶 -1-基） -6-吗啡啉亚
甲基 -4 -羰基 -噻吩 [3，2 - d]并嘧啶- 3 (4H) -基]
甲基 }苯腈
(R) -{2- (3-氨基哌啶
-1-基） -3- (2-氰基苄基)
—4-羰基 -3， 4 二氢噻吩
[3,2 - d]并嘧啶 -6-亚甲
基} -乙酸酯
Figure imgf000033_0002
(R) -2 - (3-氨基哌啶
-1-基） -3- (2-氰基苄基）
—4-羰基 -3， 4 二氢噻吩
[3，2-d]并嘧啶 -6-甲酰胺
Figure imgf000034_0001
97
(R) -2 -{[2 - (3-氨基
哌啶 -1-基） -6-二溴甲基
-4 -羰基 -噻吩 [3，2 - d]并
嘧啶 -3 (4H) -基]甲基 }
苯腈 甲基 -2-{2-[(R)-3- 氨基
哌啶 -1-基] -3- (2-氰基苄
基） -4-羰基 -3， 4二氢噻
吩 [3，2 -d]并嘧啶 -6-甲酰
胺基 乙酸酯
(S) -甲基 -2-{2-[(R)-3- 氨基哌啶 -1-基] -3- (2-氰
基苄基） -4-羰基 -3， 4二
氢噻吩 [3，2 - d]并嘧啶 -6- 甲酰胺基 2-异丙基-乙
Figure imgf000034_0002
酸酯
(S) -甲基 -2-{2-[(R)-3- 氨基哌啶 -1-基] -3- (2-氰
基苄基） -4-羰基 -3， 4二
氢噻吩 [3，2 - d]并嘧啶 -6- 甲酰胺基 2-(4-羟基苄
Figure imgf000034_0003
基;) -乙酸酯 ( S ) -甲基 -2-{2-[(R)-3- 氨基哌啶小基 ]-3- (2-氰 基苄基） -4-羰基 -3， 4二 氢噻吩 [3，2 - d]并嘧啶 -6- 甲酰胺基 2-苄基 -乙酸
(R) -2 - (3- 氨基哌啶 -基） -3- (2-氰基苄基) | -N- (4-三氟甲基-苄基）
-4-羰基 -3， 4 二氢噻吩
[3，2 - d]并嘧啶 -6-甲酰胺
(R) -2 - (3- 氨基哌啶 -基） -3- (2-氰基苄基) | -N-甲基 -4-羰基 -3， 4 二 氢噻吩 [3，2 - d]并嘧啶 -6- 甲酰胺
(R) -2 - (3- 氨基哌啶 -基） -3- (2-氰基苄基)
| - ^^-二甲基-4-羰基-3，4 二氢噻吩 [3，2 - d]并嘧啶
-6-甲酰胺
(R) -2 - (3- 氨基哌啶 -基） -3- (2-氰基苄基) I -N-环丙甲基 -4-羰基 -3， 4二氢噻吩 [3，2 - d]并嘧 啶 -6-甲酰胺
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
(R) -2 - (3-氨基哌啶 -1-基） -3- (2-氰基苄基） -N-乙基 -4-羰基 -3， 4二 氢噻吩 [3，2 - d]并嘧啶 -6- 甲酰胺
(R) -2 -{[2 - (3-氨基 哌啶 -1-基） -6-[(1， 1 二 氧硫代吗啉基 )-1-羰基] -4 -羰基 -噻吩 [3，2 - d]并 嘧啶 - 3 (4H) -基]甲基 } 苯腈
(R) -2 - (3-氨基哌啶 -1-基） -3- (2-氰基苄基） -N-异丙基 -4-羰基 -3， 4 二氢噻吩 [3，2 - d]并嘧啶 -6-甲酰胺
(R) -2 - (3-氨基哌啶 -1-基） -3- (2-氰基苄基） -N-异丁基 -4-羰基 -3， 4 二氢噻吩 [3，2 - d]并嘧啶 -6-甲酰胺
(R) -2 - (3-氨基哌啶 -1-基） -3- (2-氰基苄基） -N-正丁基 -4-羰基 -3， 4 二氢噻吩 [3，2 - d]并嘧啶 -6-甲酰胺
(R) -2 -{[2 - (3-氨基 哌啶 -1-基） -6- (吗啉基 -4- 羰基） -4 -羰基 -噻吩 [3，2 - d]并嘧啶- 3 (4H) -基] 甲基 }苯腈
Figure imgf000037_0001
(R) -2 - (3- 氨基哌啶
-1-基） -3- (2-氰基苄基）
119 -N-环己基 -4-羰基 -3， 4 二氢噻吩 [3，2 - d]并嘧啶
-6-甲酰胺
(R) -2 - (3- 氨基哌啶
-1-基） -3- (2-氰基苄基）
120 -N- ( 3-三氟甲基-苄基）
—4-羰基 -3， 4 二氢噻吩
[3，2 - d]并嘧啶 -6-甲酰胺
(R) -2 - (3- 氨基哌啶
-1-基） -3- (2-氰基苄基）
121 -N-异戊基 -4-羰基 -3， 4 二氢噻吩 [3，2 - d]并嘧啶
-7-甲酰胺
(R) -2 - (3- 氨基哌啶
-1-基） -3- (2-氰基苄基）
122 -N- ( 4-甲基-苄基） -4- 羰基 -3， 4二氢噻吩 [3，2 - d]并嘧啶 -6-甲酰胺
(R) -2 - (3- 氨基哌啶
-1-基） -3- (2-氰基苄基）
123 -N-(2-羟乙基 )-4-羰基 -3，
4二氢噻吩 [3，2 - d]并嘧 啶 -6-甲酰胺
(R) -2 - {[2 - (3- 氨基 哌啶 -1-基） -6-(4-羟甲基
124 哌啶 -1-羰基；) -4 -羰基-噻
吩 [3，2 - d]并嘧啶- 3
(4H) -基]甲基 }苯腈
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
(R) -2 -{[2 - (3- 氨基 哌啶 -1-基） -6-(2-甲磺基 乙基胺 -亚甲基；) -4 -羰基 -噻吩 [3，2 - d]并嘧啶- 3
(4H) -基]甲基 }苯腈
(R) -2 -{[2 - (3- 氨基 哌啶 -1-基） -6-(2-甲氧基 乙基-氧-亚甲基） —4 - 基 -噻吩 [3，2 - d]并嘧啶- 3 (4H) -基]甲基 }苯腈
(R) -2 -{[2 - (3- 氨基 哌啶 -1-基） -6- (环丙基胺 -亚甲基） —4 -羰基 -噻吩
[3，2 - d]并嘧啶 - 3 (4H)
-基]甲基 }苯腈
(R) -2 - (3- 氨基哌啶 -基） -3- (2-氰基苄基) -4-羰基 -3， 4 二氢噻吩
[3，2 - d]并嘧啶 -7-对甲苯 磺酰胺
(R) -2 -{[2 - (3- 氨基 哌啶 -1-基） -6-[ ( 2-氧- 苯乙基；) -氨基] -4 -羰基- 噻吩 [3，2 - d]并嘧啶- 3
(4H) -基]甲基 }苯腈
(R) -2 -{[2 - (3- 氨基 哌啶 -1-基） -6-二氟甲基 -4 -羰基 -噻吩 [3，2 - d]并 嘧啶 - 3 (4H) -基]甲基 } 苯腈 (R) -2 -{[2 - (3- 氨基
哌啶 -1-基） -7-二氟甲基
-4 -羰基 -噻吩 [3，2 - d]并
嘧啶 - 3 (4H) -基]甲基 }
苯腈
(R) -2 -{[2 - (3- 氨基
哌啶 -1-基） -6-(3，3 二氟
吖丁啶― 羰基）—4 -羰基- 噻吩 [3，2 - d]并嘧啶- 3
(4H) -基]甲基 }苯腈
(R) -2 -{[2 - (3- 氨基
哌啶 -1-基） -6-(3，3 二氟
四氢吡咯垸 -1-羰基） -4 - 羰基 -噻吩 [3，2 - d]并嘧
啶 - 3 (4H) -基]甲基 }苯
腈
(R) -2 -{[2 - (3- 氨基
哌啶 -1-基） -6-(4，4 二氟
哌啶 -1—幾基） -4 -羰基-噻
吩 [3，2 - d]并嘧啶- 3
(4H) -基]甲基 }苯腈
(R) -2 -{[2 - (3- 氨基
哌啶 -1-基） -6-(3，3 二氟
哌啶 -1-幾基） -4 -羰基-噻
吩 [3，2 - d]并嘧啶- 3
Figure imgf000041_0001
(4H) -基]甲基 }苯腈
140 (R) -2 -{[2 - (3- 氨基
哌啶 -1-基） -6-(4-氟哌啶
141 -1-羰基） -4 -羰基 -噻吩
[3，2 - d]并嘧啶 - 3 (4H)
-基]甲基 }苯腈
(R) -2 -{[2 - (3- 氨基
哌啶 -1-基） -6-(3 氟吖丁
142 啶 -1-羰基；) -4 -羰基 -噻吩
[3，2 - d]并嘧啶 - 3 (4H)
-基]甲基 }苯腈 乙基 -3-{2-[(R)-3- 氨基
哌啶 -1-基] -3- (2-氰基苄
143 基） -4-羰基 -3， 4二氢噻
吩 [3，2 - d]并嘧啶 -6-甲酰
胺基 丙酸酯 乙基 -4-{2-[(R)-3- 氨基
哌啶 -1-基] -3- (2-氰基苄
144 基） -4-羰基 -3， 4二氢噻
吩 [3，2 - d]并嘧啶 -6-甲酰
胺基 丁酸酯
Figure imgf000042_0001
根据本发明的另一目的， 本发明提供了一种制备噻吩 [3，2-d]并嘧啶 -4-酮类化合物及 其对映异构体、 非对映异构体、外消旋体及其混合物或其药学上可接受的盐的方法， 其中 、 R2、 、 R5的定义如上所述，
Figure imgf000042_0002
具有结构式 F的噻吩 [3，2-d]并嘧啶 -4-酮类化合物及其对映异构体、 非对映异构体、 外消旋体及其混合物或其药学上可接受的盐的合成是以 2，4-二甲氧基噻吩 [3，2-d]并嘧啶、 7-溴 -2，4-二甲氧基噻吩 [3，2-d]并嘧啶和 7-甲基 -2，4-二甲氧基噻吩 [3，2-d]并嘧啶为原料， 经 过在 6，7-位上取代基、 氯化、 水解、 苄基取代及胺取代反应制得。
如下述反应式所示：
Figure imgf000043_0001
具体合成步骤如下：
1) 6，7-取代 -噻吩 [3，2-d]并嘧啶 -2，4-二酮类化合物 B1， B2和 B3的合成： 将 2，4-二甲氧基噻吩 [3，2-d]并嘧啶， 7-溴 -2，4-二甲氧基噻吩 [3，2-d]并嘧啶或者 7-甲基 -2，4-二甲氧基噻吩 [3，2-d]并嘧啶溶于四氢呋喃、 取代四氢呋喃或者乙醚中，于 -78°C下搅拌 15-30分钟后，滴加入 1〜3当量的 2.5M正丁基锂的正己烷溶液，保持 -78°C继续搅拌 1〜 2小时后， 滴加入所要合成的取代基试剂 (F试剂、碘试剂、 硼酸试剂、 N，N二甲基甲酰胺 等；)， 滴加完后继续搅拌 15-30分钟后转室温搅拌 1小时， 将反应液倒入 N¾C1饱和溶液 中，有机溶剂萃取，柱层析分离得到 6，7-取代 -2，4二甲氧基噻吩 [3，2-d]并嘧啶类化合物 Al、 A2或者 A3 ;
将 6，7-取代 -2，4二甲氧基噻吩 [3，2-d]并嘧啶类化合物 A1， A2或者 A3溶于有机酸中， 加入 4当量碘化物， 回流搅拌 1〜5小时， 将反应液倒入冰水中， 搅拌 30分钟， 析出大量 固体，抽滤，水洗，干燥得产物 6，7-取代 -噻吩 [3，2-d]并嘧啶 -2，4-二酮类化合物 B1或者 B2; 具体合成策略如下：
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0002
2) 6，7-取代 -2，4-二氯噻吩 [3，2-d]并嘧啶类化合物 C的合成：
将 6，7-取代 -噻吩 [3，2-d]并嘧啶 -2，4-二酮类化合物 B1， B2或者 B3溶于三氯氧磷中， 回流 2〜18个小时， 将反应液倒入冰水中， 搅拌 30分钟， 析出大量固体， 抽滤， 水洗， 干燥得产物 6，7-取代 -2，4-二氯噻吩 [3，2-d]并嘧啶类化合物 C;
合成策略如下：
Figure imgf000044_0003
B1 ,B2,B3 ^
3) 6，7-取代 -2-氯噻吩 [3，2-d]并嘧啶 -4-酮类化合物 D的合成：
将 6，7-取代 -2，4-二氯噻吩 [3，2-d]并嘧啶类化合物 C溶于有机溶剂中，氮气保护下加入 适量碱的水溶液， 室温搅拌 2〜18 小时， 将反应液蒸去有机溶剂后， 搅拌下加入酸调节 pH值至中性， 析出大量固体， 抽滤， 水洗， 干燥得产物 6，7-取代 -2-氯噻吩 [3，2-d]并嘧啶 -4-酮 D;
具体合成策略如下：
Figure imgf000045_0001
4) 6，7-取代 -3-取代苄基 -2-氯噻吩 [3，2-d]并嘧啶 -4-酮类化合物 E的合成；
将 6， 7-取代 -2-氯噻吩 [3，2-d]并嘧啶 -4-酮类化合物 D溶于乙二醇二甲醚和 DMF的混 合溶剂中， 于 -10〜5 °C下加入 60%的 NaH， 然后加入无水溴化锂， 再加入取代溴苄或者 氯苄， 于 40〜100°C下反应 4〜18个小时， 冷却后加入适量水， 析出大量固体， 抽滤， 水 洗， 干燥得产物 6，7-取代 -3-取代苄基 -2-氯噻吩 [3，2-d]并嘧啶 -4-酮类化合物 E;
Figure imgf000045_0002
5) 6，7-取代 -3-取代苄基 -2-取代氨基噻吩 [3，2-d]并嘧啶 -4-酮类化合物 F的合成： 将 6，7-取代 -3-取代苄基 -2-氯噻吩 [3，2-d]并嘧啶 -4-酮类化合物 E溶于有机溶剂中， 加
Νί )
入 1〜4当量碱， 加入 , 60〜130°C反应 1〜16个小时， 萃取， 柱层析分离得到 6，7- 取代 -3-取代苄基 -2-取代氨基噻吩 [3，2-d]并嘧啶 -4-酮类化合物 F;
Figure imgf000045_0003
上述的制备方法， 其中各步中所用的酸可以是有机酸或无机酸， 所述有机酸可以是 醋酸、三氟乙酸、 甲酸，所述无机酸可以是盐酸、硫酸或磷酸；碱可以是无机碱或有机碱， 所述无机碱选自碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸铯、 碳酸氢钠、 磷酸钾、 磷酸二氢钾、 氢氧化钠、 氢氧化锂和氢氧化钾中， 所述有机碱选自三乙胺、 吡啶、 二氮杂二环 （DBU) 和 N，N-二 异丙基乙胺 （DIPEA) 中； 步骤 3 )和 5 ) 中的有机溶剂可以选自 THF (四氢呋喃）、 乙 腈、 丙酮、 1，4二氧六环、 醇类、 乙醚、 N，N二甲基甲酰胺、 乙二醇二甲醚、 N， N二甲 基甲酰胺和 DMSO (二甲基亚砜） 中； 步骤 1 ) 中所述 F试剂可以是 DAST (二乙胺基三 氟化硫）， 碘试剂可以是碘或 NIS (N-碘代丁二酰亚胺）； 硼酸试剂可以是三乙基硼酸酯。
本发明的另一个方面涉及治疗糖尿病的药物组合物， 所述药物组合物含有式 （I ) 所 示噻吩 [3，2-d]并嘧啶 -4-酮类化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载 体，其可用于体内治疗并具有生物相容性。所述药物组合物可以根据不同给药途径而制备 成各种形式。 本发明的药物组合物可以用于治疗糖尿病。
本发明所提供的药用组合物可以是多种形式， 如片剂、 胶囊、 粉末、 糖浆、 溶液状、 悬浮液和气雾剂等，并可以存在于适宜的固体或液体的载体或稀释液中和适宜的用于注射 或滴注的消毒器具中。 该药用组合物也可以包含气味剂、香味剂等， 其理想的比例是， 式 ( I )化合物作为活性成分占总重量比 65%以上， 其余部分为占总重量比 0.5〜40%， 或更 好为 1〜20%， 或最好为 1〜 10%的药学可接受的载体、 稀释液或溶液或盐溶液。
如上所述的结构式 （I ) 的化合物可对哺乳动物临床使用， 包括人和动物， 可以通过 口、鼻、皮肤、肺、或者胃肠道等的给药途径，更优选为口服。日剂量优选为 0.01〜200 mg/kg 体重， 一次性服用， 或 0.01〜100 m^kg体重分次服用。 不管用何种服用方法， 个人的最 佳剂量应依据具体的治疗而定。通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂量一直到找到最 适合的剂量。
式（I )化合物通过抑制 DPPIV的活性， 间接地提高体内的 GLP-1的含量， 从而引起 体内的一系列的生理作用， 起到治疗 2型糖尿病的目的作用。 附图说明
图 1〜图 6为根据本发明的实施例中单次给药后 ICR小鼠血浆中 DPP IV活性。 图 7〜图 10为根据本发明的实施例中单次给药后口服葡萄糖耐量曲线及曲线下面 积。
图 11〜图 12为根据本发明的实施例中多剂量单次给药 DC291009后口服葡萄糖耐量 曲线及曲线下面积。
图 13为根据本发明的实施例中大鼠灌胃和静脉注射给药 DC291407后代谢物 Ml的 血浆浓度 -时间曲线， 其中 A为大鼠灌胃 20 m^kg DC291407后代谢物 Ml的血浆浓度- 时间曲线， B为静脉注射 10 mg/kg DC291407后代谢物 Ml的血浆浓度 -时间曲线。
具体实施方式 在以下的实施例中将进一步举例说明本发明。这些实施例仅用于说明本发明，但不以 任何方式限制本发明。实施例中的所有参数以及其余的说明， 除另有说明外， 都是以质量 为说明依据的。
样品的分析数据由以下仪器测定： 核磁共振由 GEMINI-300型、 Bruker AMX-400型和 INVOA-600型核磁共振仪测定， TMS (四甲基硅烷）为内标， 化学位移单位为 ppm， 耦合 常数单位为 Hz;质谱由 Finnigan MAT-711型， MAT-95和 LCQ-DECA型质谱仪以及 IonSpec 4.7 Tesla质谱仪测定。
柱层析用硅胶 200-300目 （青岛海洋化工厂生产）； TLC硅胶板为烟台化工厂生产的 HSGF-254型薄层层析预制板； 石油醚沸程为 60-90 。 C; 采用紫外灯， 碘缸显色。 除另有 说明外， 以下实施例中所用常规试剂、药品均购自国药集团。实验中所用试剂及溶剂均按 反应具体情况处理。
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000047_0002
合成化合物 1-2 :
将化合物 l-l(2g， lOJmmol)溶于 50ml THF中， 氮气保护下于 -78 °C下搅拌 15分钟后， 滴加入 6.1ml 2.5M(15.3mmol)的正丁基锂的正己烷溶液， 保持 -78 °C搅拌 1小时后， 滴加入 NFSI(N-氟代双苯磺酰胺)， 6.42g, 20.4mmol)的 THF(10ml )溶液， -78°C下搅拌 15分钟后转 室温搅拌 30分钟， 加入 50ml饱和氯化铵溶液， 乙酸乙酯萃取， 柱层析分离得白色固体 1.56
将白色固体溶于冰醋酸 40 ml中， 加入 Nal (4.3 g, 29 mmol) 80°C下反应 2小时， 将反应液倒入冰水中，搅拌 30分钟，析出大量固体，抽滤，水洗，干燥得产物 1-2 ( 1.34g)， 收率 71%， MS: 187.0[M+H] +。
合成化合物 1-3 :
将化合物 1-2 ( 1.34g, 7.2mmol) 溶于 20ml三氯氧磷中， 回流过夜， 将反应液倒入 200ml冰水混合物中， 搅拌 30min， 析出大量固体， 抽滤，水洗， 干燥得产物 1-3 ( 1.12g), 收率 69.7%， MS: 224.9 [M+H]+„
合成化合物 1-4:
将化合物 1-3 ( 1.12g, 5.0mmol)溶于 20mlTHF中， 加入 25ml 1M的氢氧化钠溶液， 氮气保护下搅拌过夜， 蒸去 THF, 加入 1M的盐酸溶液调节 pH值至 7， 析出大量固体， 抽滤， 水洗， 干燥得产物 1-4 (0.97g), 收率 95%， MS: 206.9[M+H]+。
合成化合物 1-5 :
将化合物 1-4 (0.97g, 4.75mmol) 溶于 DME和 DMF的混合溶剂中 40ml (体积比 2
: 1 )， 0°C下加入 60%的 NaH (0.247g， 6.18mmol) , 搅拌 30分钟后， 加入 lg无水溴化 锂， 转室温搅拌 15分钟， 然后加入 2-氰基溴苄 lg， 于 70°C反应过夜， 加入 100ml水， 析出大量固体， 抽滤， 水洗， 干燥得产物 1-5 ( 1.37g) ，收率 90%， MS: 322.0[M+H]+。
合成化合物 1-6:
将化合物 l-5 ( 1.37g，4.3mmol)溶于 1，4-二氧六环中，加入 (R)-3Boc氨基哌啶（0.946g，
4.73mmol) , 加入 1.5ml DIPEA (N，N-二异丙基乙胺）， 120°C下搅拌 1小时， 乙酸乙酯萃 取， 旋干溶剂， 柱层析分离， 得 1-6 ( 1.87g), 收率 90%， MS: 484.0[M+H]+。
合成化合物 1 :
将化合物 1-6 ( 1.87g, 3.87mmol) 溶于 DCM 40 ml中， 加入 15ml TFA， 室温搅拌 4 小时， 旋干溶剂， 残渣溶于 50ml乙酸乙酯中， 碳酸钾饱和溶液洗， 氯化钠饱和溶液洗， 旋干溶剂， 柱层析分离 （DCM： CH3OH=5： 1 ) 得化合物 1 ( 1.32g)， 收率 90%， MS: 384.1 [M+H 1H-NMR(400Hz, CDC13): 1.25(1Η, m)， 1.67(1Η, m)， 1.76(1Η, m)， 1.96(1Η， m)， 2.67(1Η, m)， 2.88(2Η, m) ， 3.21(1Η, m)， 3.39(1Η, m)， 5.52(2Η, s) ， 7.03(1H, d， J=8) ， 7.20(1H, d， J=8.2), 7.31(1H, t， J=8), 7.46(1H, t， J=8) ， 7.62(1H, d， J=7.2) 。
^ 2： 化合物 2的合成
Figure imgf000049_0001
将化合物 2-1替换实施例 1中的 1-1， 合成方法参考实施例 1， 合成得到化合物 2， MS: 384.1[M+H]十。 1H-NMR(400Hz, CDC13): δ 1.25(1Η， m)， 1.67(1Η, m)， 1.76(1Η, m)， 1.96(1Η， m)， 2.67(1Η, m)， 2.88(2Η, m) ， 3.21(1Η, m)， 3.39(1Η, m)， 5.52(2Η, s) ， 7.03(1H, d， J=8) ， 7.31(1H, t， J=8), 7.46(1H, t， J=8) ， 7.62(1H, d， J=7.2) ， 7.75(1H, d， J=8.2) 。
Figure imgf000049_0002
将 NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)替换实施例 1 1-2合成中所用的 NFSI,其余参考实施例 1 的合成方法，合成得到化合物 3， MS: 446.0[M+H]+o 1H-NMR(400Hz, CDC13): δ 1.25(1Η, m)， 1.67(1Η, m)， 1.76(1Η, m)， 1.96(1Η， m)， 2.67(1Η, m)， 2.88(2Η, m) ， 3.21(1Η, m)， 3.39(1Η, m)， 5.52(2Η, s) ， 7.03(1H, d， J=8) ， 7.14(1H, s), 7.31(1H, t， J=8), 7.46(1H, t， J=8) ， 7.62(1H, d， J=7.2) 。
成
Figure imgf000049_0003
合成路线:
Figure imgf000050_0001
4-2的合成：
将 4-1 (4g) 和脲 （10g) 置于 100ml茄形瓶中， 混合均匀后， 加热至 180°C反应 4 小时， 加入 100ml水， 析出大量固体， 抽滤， 水洗， 干燥得产物 4-2 (3.5g) , 收率 81.7%， MS: 169.0[M+H]十。
4-3的合成：
将 3.5 g4-2溶于 60ml冰醋酸中， 加入溴素 6.66g， 回流 24小时， 将反应液倒入冰水 中， 析出大量固体， 抽滤， 水洗， 干燥得产物 4-3 (4.1g) , 收率 80%， MS: 248.9[M+H
4-4至化合物4的合成参考实施例l的合成方法，合成得到化合物4，MS: 446.0[M+H]+。 1H-NMR(400Hz, CDC13): δ 1.25(1Η， m)， 1.67(1Η, m)， 1.76(1Η, m)， 1.96(1Η， m)， 2.67(1Η, m)， 2.88(2Η, m) ， 3.21(1Η, m)， 3.39(1Η, m)， 5.52(2Η, s) ， 7.03(1H, d， J=8) ， 7.31(1H, t， J=8), 7.46(1H, t， J=8)， 7.62(1H, d， J=7.2) ， 7.68(1H, s) 。
Figure imgf000050_0002
将碘替换实施例 1的 1 -2合成中所用的 NFSI, 其余参考实施例 1的合成方法， 合成 得到化合物 5， MS: 492.0[M+H 1H-NMR(400Hz, CDC13): δ 1.25(1Η, m)， 1.67(1Η, m)， 1.76(1Η, m)， 1.96(1Η， m)， 2.67(1Η, m)， 2.88(2Η, m) ， 3.21(1Η, m)， 3.39(1Η, m)， 5.52(2Η, s) ， 7.03(1H, d， J=8) ， 7.16(1H, s)， 7.31 (1H, t， J=8), 7.46(1H, t， J=8) ， 7.62(1H, d， J=7.2) 。
^ 6： 化合物 6的合成
Figure imgf000051_0001
6-2的合成：
将 l-l(2g， 10.2mmol)溶于 100mlCCl4中， 加入双 (三氟乙酰氧基)碘苯 (5.2g， 12.2mmol): 碘 (5.7g， 22.4mmol), 室温搅拌过夜， 旋干溶剂，柱层析分离得 7-2(1.2g；)， 收率 36.7%， MS: 322.9 [M+H]十。
6-3至 6的合成参考实施例 1，合成得到化合物 6， MS : 492.0 [M+H+] o 1H-NMR(400Hz, CDC13): δ 1.25(1H, m)， 1.67(1H, m)， 1.76(1H, m)， 1.96(1H， m)， 2.67(1H, m)， 2.88(2H, m) ， 3.21(1H, m)， 3.39(1H, m)， 5.52(2H, s) ， 7.03(1H, d， J=8), 7.31(1H, t， J=8), 7.46(1H, t， J=8), 7.62(1H, d， J=7.2), 7.69(1H, s) 。
成
Figure imgf000051_0002
合成路线:
Figure imgf000052_0001
7-2的合成
将 7-l(2g 10.2mmol) 溶于 lOOmlCC 中， 加入双（三氟乙酰氧基）碘]苯 (5.2g，2.2mmol),碘 (5.7g， 22.4mmol), 室温搅拌过夜，旋干溶剂，柱层析分离得 7-2(1.2g；)， 收率6.7%, MS: 322.9 [M+H]
7-3的合成：
将 7-2(1.2g， 3.72mmol)溶于 NMP和 DMF的混合溶剂中 (25ml， 1 : 1)， 加入 10%CuI，0%邻菲罗啉， KF(0.42g， 0.745mmol), 于 60 °C下反应 24 小时，萃取，柱层析分离得到-3(0.68g), 收率 69%， MS:265.0[M+H]
7-4至化合物 7的合成参考实施例 1的合成方法，合成得到化合物 7 MS: 434.1 [M+H]+H-NMR(400Hz, CDC13): δ 1.25(1H m)， 1.67(1H, m)， 1.76(1H, m)， 1.96(1H m)，.67(1H, m)， 2.88(2H, m) 3.21 (1H, m)， 3.39(1H, m)， 5.52(2H, s), 7.03(1H, d J=8),.31(1H, t J=8), 7.46(1H, t J=8), 7.62(1H, d J=7.2) 7.76(1H, s)。
Figure imgf000052_0002
8-2的合成：
8-2的合成参考化合物 4-2的合成。
8-3的合成：
将 8-2(10g， 59.5mmol)加入至 30ml 0°C的硫酸硝酸混合液中（1 :1)， 保持 0°C反应 30分 钟后，转室温搅拌 2小时，将反应液倒入冰水中，， 搅拌 30分钟， 析出大量固体， 抽滤， 水 洗， 干燥得产物 8-3 (6.8g)，收率 53.6%， MS:213.9[M+H]+。
8-4的合成：
8-3(6.8g, 31.9mmol)溶于 40ml苯磷酰氯中， 180°C下反应 4小时， 反应液倒入冰水 中，， 搅拌 30 分钟， 析出大量固体， 抽滤， 柱层析分离得 8-4(3g)， 收率 39.3%， MS:238.9[M+H]+„
8-5至化合物 8的合成参考实施例 1的合成方法，合成得到化合物 8， MS: 400.0[M+H]+。 1H-NMR(400Hz, CDC13): δ 1.25(1H， m)， 1.67(1H, m)， 1.76(1H, m)， 1.96(1H， m)， 2.67(1H, m)， 2.88(2H, m) ， 3.21(1H, m)， 3.39(1H, m)， 5.52(2H, s), 7.03(1H, d， J=8) ， 7.15(1H, s), 7.31(1H, t， J=8), 7.46(1H, t， J=8), 7.62(1H, d， J=7.2)。
9: 化合物 9的合成
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0002
化合物 9的合成参考化合物 8的合成， 合成得到化合物 9， MS: 400.0[M+H]+。
H-NMR(400Hz, CDC13): δ 1.25(1H， m)， 1.67(1H, m)， 1.76(1H, m)， 1.96(1H， 2.67(1H, m)， 2.88(2H, m) ， 3.21(1H, m)， 3.39(1H, m)， 5.52(2H, s) ， 7.03(1H, d， J=8), 7.31(1H, t， J=8), 7.46(1H, t， J=8), 7.62(1H, d， J=7.2)， 7.68(1H, s)。
：
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0002
化合物 10 的合成参考化合物 8 的合成，合成得到化合物 10， MS: 434.0[M+H]+o 1H-NMR(400Hz, CDC13): δ 1.25(1Η， m)， 1.67(1Η, m)， 1.76(1Η, m)， 1.96(1Η， m)， 2.67(1Η, m)， 2.88(2Η, m)， 3.21(1Η, m)， 3.39(1Η, m)， 5.52(2Η, s), 7.03(1Η, d， J=8), 7.31(1Η, t， J=8), 7.46(1H, t， J=8), 7.62(1H, d， J=7.2)。
成
Figure imgf000054_0003
合成路线:
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0002
化合物 11-2的合成：
将 l l-l(lg，4.9mmol)溶于无水甲醇 30中， 加入 4当量的 NaOMe, 回流 2小时， 反应 完后加入 30ml水，析出大量固体，抽滤得 l l-2(0.95g；)， 收率 99%， MS: 197.1 [M+H]+。
将碘甲烷替换 NFSI参考化合物 1-2的合成得到化合物 11-3。
化合物 11-7的合成参考化合物 1-5的合成。
化合物 11-8的合成：
将化合物 ll-7(500mg， 1.6mmoi;>溶于 20ml四氯化碳中，加入 1.5当量的 NBS(N-溴代琥 珀酰亚胺;)，催化量的过氧化苯甲酰， 回流过夜， 反应完后，二氯甲烷萃取，水洗，柱层析分离 得 l l-8(250mg)， 收率 40%， MS: 393.9[M+H]十。
化合物 11-9的合成：
将上述化合物 11-8溶于乙腈中，加入 2eq的醋酸钠， 催化量的十八冠醚， 回流 5小时， 乙酸乙酯萃取， 水洗， 柱层析分离，得白色固体 (化合物 11-9， 170mg), 收率 72%， MS: 374.1 [M+H]+„
化合物 11-10的合成：
参考化合物 1-6的合成。
化合物 11-11的合成： 将化合物 l l-10(200mg 0.372mmol)溶于甲醇中，加入 2当量的 10%氢氧化钠水溶液， 搅拌 10 分钟， 乙酸乙酯萃取， 蒸干得泡沫状固体 l l-l l(180mg)， 收率 98% MS : 496.2 [M+H]
化合物 11-12的合成：
将 l l-l l (180mg)溶于 20ml丙酮中，冰浴下滴加 2.7M的琼斯试剂 2.5当量，加完后室 温搅拌 1 小时， 乙酸乙酯萃取， 水洗， 蒸干得泡沫状固体 (化合物 11-12 166mg), 收率 90%, MS: 510.2[M+H]
化合物 11-13的合成：
将化合物 l l -12(166mg)溶于 20甲苯中， 加入 1.5当量的叠氮磷酸二苯酯， 回流 1小 时，加入 5ml水，继续回流 1小时， 乙酸乙酯萃取，柱层析分离得到化合物 l l-13(109mg;)， 收率 70% MS: 481.2[M+H]+„
化合物 11-14的合成：
将化合物 l l-13(109mg)溶于 5ml DMF中，加入 1.5当量碘甲烷， 2当量的碳酸铯， 室 温搅拌过夜， 乙酸乙酯萃取， 水洗， 蒸干得化合物 l l -14(96mg)， 收率 85% MS : 495.2 [M+H]
化合物 11 的合成参考化合物 1 的合成， 合成得到化合物 11 MS: 395.1 [M+H]+o 1H-NMR(400Hz, CDC13): δ 1.25(1Η m)， 1.67(1Η, m)， 1.76(1Η, m)， 1.96(1Η m)， 2.67(1Η, m)， 2.73(3Η, s)， 2.88(2Η, m)， 3.21(1Η, m)， 3.39(1Η, m)， 5.52(2Η, s), 6.50(1Η s), 7.03(1Η, d J=8), 7.31(1Η, t J=8), 7.46(1H, t J=8), 7.62(1H, d J=7.2)。
成
Figure imgf000056_0001
将碘乙烷替换碘甲烷，参考化合物 11的合成，合成得到化合物 12 MS: 409.1 [M+H]+ o 1H-NMR(400Hz, CDC13): δ 1.14(3H t) 1.25(1H, m)， 1.67(1H, m)， 1.76(1H, m)， 1.96(1H m)， 2.67(1H, m)， 2.75(2H, m) 2.88(2H, m) 3.21(1H, m)， 3.39(1H, m)， 5.52(2H, s) 6.50(1H s), 7.03(1H, d J=8) 7.31(1H, t J=8), 7.46(1H, t J=8) 7.62(1H, d J=7.2)
^mm 13： 化合物 i 3的合成
Figure imgf000057_0001
将碘苯替换碘甲烷， 同时反应液中加入催化量 Pd2 ( dba) 3(三 (二亚苄基丙酮)二钯；)、 Xantphos(4,5-双二苯基膦 -9,9-二甲基氧杂蒽)和 2当量 CsC03， 参考化合物 11的合成， 合 成得到化合物 13, MS : 457.0[M+H]十。 1H-NMR(400Hz, CDC13): δ 1.25(1Η, m)， 1.67(1Η, m)， 1.76(1Η, m)， 1.96(1Η， m)， 2.67(1Η, m)， 2.88(2Η, m) ， 3.21(1Η, m)， 3.39(1Η, m)， 5.52(2Η, s) ， 6.60(1H， s)， 7.03(9H, m)。
成
Figure imgf000057_0002
将溴苄替换碘甲烷， 参考化合物 11的合成， 合成得到化合物 14， MS: 470.1 [M+H]+。 1H-NMR(400Hz, CDC13): δ 1.25(1Η， m)， 1.67(1Η, m)， 1.76(1Η, m)， 1.96(1Η， m)， 2.67(1Η, m)， 2.88(2Η, m) ， 3.21(1Η, m)， 3.39(1Η, m)， 4.98(2Η, s) ， 5.52(2H, s) ， 6.60(1H， s), 7.03(9H, m)。
Figure imgf000057_0003
合成路线:
Figure imgf000058_0001
化合物 15-1的合成：
将化合物 l l-ll(200mg)溶于四氢呋喃中， 加入 1.1当量的甲磺酰氯， 1.2当量的三乙 胺， 室温搅拌 30分钟后， 加入 2M甲胺的四氢呋喃溶液， 室温搅拌 4小时， 乙酸乙酯萃 取， 水洗， 柱层析分离得 15-1(164 mg)， 收率 80%， MS: 509.2 [M+H]+。
15的合成参考实施例 1中化合物 1的合成， 合成得到化合物 15， MS: 409.0[M+H]+o 1H-NMR(400Hz, CDC13): δ 1.25(1H， m)， 1.67(1H, m)， 1.76(1H, m)， 1.96(1H， m)， 2.67(1H, m)， 2.78(3H, s) , 2.88(2H, m) ， 3.21(1H, m)， 3.39(1H, m)， 3.52(2H, s) , 5.52(2H, s) ， 6.50(1H， s)， 7.03(1H, d， J=8), 7.31(1H, t， J=8), 7.46(1H, t， J=8), 7.62(1H, d，
Figure imgf000058_0002
16
将二甲胺盐酸盐替换甲胺四氢呋喃溶液，参考化合物 15的合成方法，合成化合物 16， MS: 423.0[M+H]十。 1H-NMR(400Hz, CDC13): δ 1.25(1Η， m)， 1.67(1Η, m)， 1.76(1Η, m)， 1.96(1Η， m)， 2.67(1Η, m)， 2.78(6Η, s) ， 2.88(2Η, m)， 3.21(1H, m)， 3.39(1H, m)， 3.52(2H, s) , 5.52(2H, s) ， 6.50(1H， s) , 7.03(1H, d， J=8) ， 7.31(1H, t， J=8), 7.46(1H, t， J=8) ， 7.62(1H, d， J=7.2) 。
^mm 17： 化合物 i7的合成
Figure imgf000059_0001
17
将苄胺替换甲胺四氢呋喃溶液， 参考化合物 15的合成方法， 合成化合物 17， MS: 485.0[M+H]十。 1H-NMR(400Hz, CDC13): δ 1.25(1Η, m)， 1.67(1Η, m)， 1.76(1Η, m)， 1.96(1Η， m)， 2.67(1Η, m)， 2.88(2Η, m) ， 3.21 (1Η, m)， 3.39(1Η, m)， 3.52(2Η, s), 4.98(2Η, s) ， 5.52(2H, s), 6.60(1H, s), 7.03(9H, m)。
Figure imgf000059_0002
化合物 18的合成参考实施例 11的合成方法，合成得到化合物 18， MS: 395.1 [M+H]+。 1H-NMR(400Hz, CDC13): δ 1.25(1Η， m), 1.67(1Η， m)， 1 ·76(1 Η， m), 1.96(1Η， m)， 2.67(1Η, m)， 2.73(3Η, s) ， 2.88(2Η, m), 3.21 (1Η, m)， 3.39(1 Η, m)， 5.52(2Η, s) , 7.03(1Η, d， J=8), 7.15(1H, s), 7.31(1H, t， J=8), 7.46(1H, t， J=8) ， 7.62(1H, d， J=7.2) 。 成
Figure imgf000060_0001
参考实施例 18的合成方法，合成得到化合物 19， MS: 409.1[M+H]+o 1H-NMR(400Hz, CDC13): δ 1.14(3Η, t) ， 1.25(1Η, m)， 1.67(1Η, m)， 1.76(1Η, m)， 1.96(1Η， m)， 2.67(1Η, m)， 2.70(2Η, m) ， 2.88(2H, m) ， 3.21(1H, m)， 3.39(1H, m)， 5.52(2H, s) ， 7.03(1H, d， J=8) ， 7.15(1H, s) ， 7.31(1H, t， J=8), 7.46(1H, t， J=8) ， 7.62(1H, d， J=7.2)。
Figure imgf000060_0002
参考实施例 18的合成方法，合成得到化合物 20， MS: 470.1[M+H]+o 1H-NMR(400Hz, CDCI3): δ 1.25(1Η, m)， 1.67(1Η, m)， 1.76(1Η, m)， 1.96(1Η， m)， 2.67(1Η, m)， 2.88(2Η, m) ， 3.21(1Η, m)， 3.39(1Η, m)， 4.98(2Η, s) ， 5.52(2H, s) ， 7.13(10H, m)。
合成
Figure imgf000060_0003
将邻氯溴苄替换邻氰基溴苄， 参考化合物 4的合成方法， 合成得到化合物 21， MS: 455.0[M+H]十。 1H-NMR(400Hz, CDCI3): δ 1.25(1H， m)， 1.67(1Η, m)， 1.76(1Η, m)， 1.96(1Η， m)， 2.67(1Η, m)， 2.88(2Η, m)， 3.21(1H, m)， 3.39(1H, m)， 5.52(2H, s) ， 7.13(1H, d J=5.6) 7.21(1H, t J=5.6), 7.36(1H, t J=5.6) 7.52(1H, d J=4.8) 7.68(1H, s)
合成
Figure imgf000061_0001
将对氯溴苄替换邻氰基溴苄， 参考化合物 4的合成方法， 合成得到化合物 22 MS: 455.0[M+H] 1H-NMR(400Hz, CDC13): δ 1.25(1H m)， 1.67(1Η, m)， 1.76(1Η, m)， 1.96(1Η m)， 2.67(1Η, m)， 2.88(2Η, m) 3.21(1H, m)， 3.39(1H, m)， 5.52(2H, s) 7.3(4H, m) 7.70(1H, s)
合成
Figure imgf000061_0002
将对甲氧基溴苄替换邻氰基溴苄， 参考化合物 4的合成方法， 合成得到化合物 23 MS: 451.0[M+H] 1H-NMR(400Hz, CDC13) : δ 1.25(1H m)， 1.67(1Η, m)， 1.76(1Η, m)， 1.96(1Η m)， 2.67(1Η, m)， 2.88(2Η, m) 3.21 (1H, m)， 3.39(1H, m)， 3.62(3H, s)， 5.52(2H, s) 6.8(2H, d J=3.6) 7.2(2H, d J=3.6) 7.70(1H, s)
例 24: 化合物 24的合成
Figure imgf000062_0001
24
将对甲基溴苄替换邻氰基溴苄，参考化合物 4的合成方法，合成得到化合物 24 MS: 435.0[M+H] 1H-NMR(400Hz, CDC13): δ 1.25(1Η m)， 1.67(1Η, m)， 1.76(1Η, m)， 1.96(1Η m)， 2.34 (3Η, s) 2.67(1H, m)， 2.88(2H, m) 3.21(1H, m)， 3.39(1H, m)， 5.52(2H, s) 7.1(4H, m) 7.80(1H, s)
合成
Figure imgf000062_0002
25
将 2-Boc氨基乙胺替换 R-3Boc氨基哌啶， 参考化合物 4的合成方法， 合成得到化合 物 25 MS: 406.0[M+H] 1H-NMR(400Hz, CDC13): δ 2.76(2Η, t) 3.1(2Η, t)， 5.52(2Η, s), 7.03(1Η, d J=8), 7.31(1H, t J=8), 7.46(1H, t J=8) 7.62(1H, d J=7.2), 7.68(1H, s)。
合成
Figure imgf000062_0003
将 R-3Boc氨基吡咯烷替换 R-3Boc氨基哌啶， 参考化合物 4的合成方法， 合成得到 化合物 26 MS: 432.0[M+H]
Figure imgf000062_0004
CDC13): δ 1.69(1H, m)， 1.94(1Η m)， 2.52(1H, m)， 2.65(1H, m)， 2.75(2H, m)， 3.1(1H, m)， 5.52(2H, s), 7.03(1H, d， J=8), 7.31(1H, t， J=8), 7.46(1H, t， J=8), 7.62(1H, d， J=7.2), 7.68(1H, s)。
Figure imgf000063_0001
将 27-1替换实施例 4中的 4-1， 化合物 27-2、 27-3、 27-4、 27-5、 27-6、 27分别参考 化合物 4-2、 4-4、 4-5、 4-6、 4-7、 4的合成方法， 合成得到化合物 27， MS: 420.1 [M+H]十。
丽 R (400 MHz, CDC13): δ 7.69-7.60 (m， 2H), 7.52-7.31 (m， 2H), 5.56-5.52 (m， 1H)， 5.44-5.40 (m， 1H)， 3.35-3.25 (m， 3H), 3.02-2.85 (m， 5H)， 2.74-2.68 (m， 3H), 2.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H)， 2.02-1.97 (m， 2H), 1.64-1.58 (m， 3H) 。
Figure imgf000063_0002
合成路线:
Figure imgf000064_0001
化合物 28的合成以 11-11为原料， 参考化合物 1-6反应得到 1， 合成得到化合物 28 MS: 396.0[M+H] 1H-NMR(400Hz, CDC13) : δ 1.25(1Η m)， 1.67(1Η, m)， 1.76(1Η, m)， 1.96(1Η m)， 2.67(1Η, m)， 2.88(2Η, m) 3.21(1Η, m)， 3.39(1Η, m)， 3.89(2Η, s)， 5.52(2Η, s) 6.50(1H s), 7.03(1H, d J=8) 7.31(1H, t J=8), 7.46(1H, t J=8) 7.62(1H, d J=7.2)
的合成
Figure imgf000064_0002
将 2氨基乙醇替换 R-3Boc氨基哌啶，参考化合物 4的合成方法，合成得到化合物 29 MS: 406.9[M+H]
合成
Figure imgf000064_0003
将 N1甲基 N2BOC乙二胺替换 R-3Boc氨基哌啶， 参考化合物 4的合成方法， 合成得 到化合物 30 MS: 420.0[M+H]
例 31 : 化合物 3 1的合成
Figure imgf000065_0001
将叔丁基 [(2-苯胺基；)乙基]氨甲酸酯替换 R-3B0C氨基哌啶，参考化合物 4的合成方法， 合成得到化合物 31， MS: 482.0[M+H
的合成
Figure imgf000065_0002
将 R-3-Boc氨基环庚氨替换 R-3Boc氨基哌啶， 参考化合物 4的合成方法， 合成得到 化合物 32， MS: 460.0[M+H
成
Figure imgf000065_0003
33 将哌啶 3-甲酸乙酯替换 R-3Boc氨基哌啶， 参考化合物 4的合成方法， 合成得到化合 物 33， MS: 503.0[M+H
例 化合物 34的合成
Figure imgf000065_0004
将 34-2替换 1-2，参考化合物 1的合成方法，合成得到化合物 34， MS: 464.0[M+H]+。 1H-NMR(400Hz, CDC13): δ 1.25(1H， m)， 1.67(1H, m)， 1.76(1H, m)， 1.96(1H， m)， 2.67(1H, m)， 2.88(2H, m)， 3.21(1H, m)， 3.39(1H, m)， 5.52(2H, s), 7.03(1H, d， J=8), 7.31(1H, t， J=8), 7.46(1H, t， J=8), 7.62(1H, d， J=7.2)。
成
Figure imgf000066_0001
将 35-2替换 1-2，参考化合物 1的合成方法，合成得到化合物 35， MS: 523.9[M+H]+。 1H-NMR(400Hz, CDC13): δ 1.25(1H， m)， 1.67(1H, m)， 1.76(1H, m)， 1.96(1H， m)， 2.67(1H, m)， 2.88(2H, m)， 3.21(1H, m)， 3.39(1H, m)， 5.59(2H, s), 7.08(1H, d， J=8), 7.36(1H, t， J=8), 7.42(1H, t， J=8), 7.67(1H, d， J=7.2)。
合成
Figure imgf000066_0002
将 36-2替换 1-2，参考化合物 1的合成方法，合成得到化合物 36， MS: 418.0[M+H]+。 1H-NMR(400Hz, CDC13): δ 1.25(1Η， m)， 1.67(1Η, m)， 1.76(1Η, m)， 1.96(1Η， m)， 2.67(1Η, m)， 2.88(2Η, m)， 3.21(1Η, m)， 3.39(1Η, m)， 5.59(2Η, s), 7.04(1Η, d， J=8), 7.33(1Η, t， J=8), 7.40(1H, t， J=8), 7.61 (1H, d， J=7.2)。
合成
Figure imgf000066_0003
将 37-2替换 1-2，参考化合物 1的合成方法，合成得到化合物 37， MS: 402.1 [M+H]+。 1H-NMR(400Hz, CDC13): δ 1.25(1H， m)， 1.67(1H, m)， 1.76(1H, m)， 1.96(1H， m)， 2.67(1H, m)， 2.88(2H, m)， 3.21(1H, m)， 3.39(1H, m)， 5.59(2H, s), 7.07(1H, d， J=8), 7.35(1H, t， J=8), 7.42(1H, t， J=8), 7.65(1H, d， J=7.2)。
Figure imgf000067_0001
38-1的合成：
将化合物 l l -12(100mg)溶于 DMF中， 加入 1.5当量的碘甲烷， 2当量的碳酸铯， 室 温搅拌 1小时， 乙酸乙酯萃取， 水洗， 蒸干得 38-1粗品 100mg。
38的合成参考化合物 1的合成方法， 合成得到化合物 38， 'H-NMR (CDCl3-d3): δ= 7.761(s, 1H)， 7.610(d, 1H)， 7.493(t, 1H)， 7.320(t, 1H)， 7180(d，lH)， 5.500(quartet, 2H), 3.895(s,3H), 3.680(d,2H), 3.355(m,lH), 3.010(m,2H), 2.150(m, 1H)， 1.894(m，2H)， 1.644(m， 1H); LC-MS m/z 424.1 [M+H]十。
例 39: 化合物 39的合成
Figure imgf000068_0001
合成路线：
Figure imgf000068_0002
将化合物 11-12 (lOOmg, 0.237mmol) 溶于盐酸乙醚 20ml中， 室温搅拌 1小时， 蒸 干得化合物 39 (70mg), 收率 80%， MS: 410.1[M+H]十。
40： 化合物 40的合成
Figure imgf000068_0003
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000069_0002
将化合物 11-12 (lOOmg) 溶于 lOmlDCM中， 加入 1.5当量环丙胺， 2当量 EDCI, 3.5当量 HOBt，催化量 DMAP,室温搅拌过夜，二氯甲烷萃取，柱层析分离得到化合物 40-1 (75mg), 收率 70% MS: 549.2[M+H]
化合物 40 的合成参考化合物 1 合成的最后一个步骤，得到化合物 40 MS: 449.2 [M+H]
41: 化合物 41的合成
Figure imgf000069_0003
将苄胺替换化合物 40合成中的环丙胺，参考化合物 40的合成，得到化合物 41 MS: 499.2 [M+H]
例 42: 化合物 42的合成
Figure imgf000069_0004
将苯胺替换化合物 40合成中的环丙胺，参考化合物 40的合成，得到化合物 41 MS: [M+H]
Figure imgf000070_0001
参考化合物 28的合成， 得到化合物 43 ¾ NMR(CDC13): δ 7.64(m 2H), 7.52(t, J =Z, 1H), 7.37(t, J= 7.6HZ, 1H)， 7.23(m, 1H)， 5.25-5.72(m, 2H), 4.72(m, 2H), 3.5 l(m, 2H),m, 3H), 1.95(m 2H), 1.75(m, 1H)， 1.56(m 1H); LC-MS m/z 396.1 [M+H]
成
Figure imgf000070_0002
合成路线:
Figure imgf000071_0001
参考化合物 39的合成方法， 合成得到化合物 44， MS: 410.1[M+H]+。
Figure imgf000071_0002
45-1的合成：
将化合物 18-10(100mg)溶于 20ml乙腈中，加入 1.5当量二碳酸二叔丁酯， 1.5当量的 碳酸铵， 1.5 当量的吡啶， 室温搅拌过夜， 乙酸乙酯萃取， 1M盐酸洗， 水洗， 蒸干， 柱 层析分离得白色泡沫状固体 45-1 (80mg), 收率 81%， MS: 509.1[M+H]+。 化合物 45的合成参考化合物 1的合成方法，合成得到化合物 45， MS: 409.1 [M+H]+o
Figure imgf000072_0001
将吡啶 2亚甲基胺替换化合物 40合成中的环丙胺，参考化合物 40的合成方法，得到 化合物 46， MS: 450.1 [M+H]十。
Figure imgf000072_0002
将苯胺替换化合物 46合成中的吡啶 2亚甲基胺，参考化合物 46的合成，得到化合物 47 , MS: 484.2[M+H]+。
例 48: 化合物 48的合成
Figure imgf000073_0001
48
将苄胺替换化合物 46合成中的吡啶 2亚甲基胺，参考化合物 46的合成，得到化合物 48， MS: 499.2[M+H]+。
合成
Figure imgf000073_0002
49
将 3-溴甲基 -2氰基苯甲酸替换化合物 7合成中的 2溴甲基苯氰， 参考化合物 7的合 成， 得到化合物 49， MS: 478.1 [M+H]十。
合成
Figure imgf000073_0003
50
将 3-溴甲基 -2氰基苯甲酰胺替换化合物 7合成中的 2溴甲基苯氰， 参考化合物 7的 合成， 得到化合物 50， MS: 477.1 [M+H]+o
例 51 : 化合物 51的合成
51
将 2-溴甲基 -5-羟基苯氰替换化合物 7合成中的 2溴甲基苯氰，参考化合物 7的合成， 得到化合物 51， MS: 450.1 [M+H]+o
2的合成
Figure imgf000074_0002
将 4-Boc哌嗪替换化合物 7合成中的 R-3Boc氨基哌啶， 参考化合物 7的合成， 得到 化合物 52， MS: 420.1 [M+H]十。
Figure imgf000074_0003
将 53 -2替换 27-2，参考化合物 27的合成方法，合成得到化合物 53，MS: 406.2[M+H]+。
例 54: 化合物 54的合成
Figure imgf000075_0001
将哌啶 4-甲酸甲酯替换化合物 18合成中的甲胺四氢呋喃溶液， 参考化合物 18的合 成得到化合物 54， MS: 521.2[M+H]+o
^mm 55： 化合物 55的合成
Figure imgf000075_0002
55
将吗啡啉替换化合物 18合成中的甲胺四氢呋喃溶液，参考化合物 18的合成得到化合 物 55， MS: 465.2 [M+H]+o
成
Figure imgf000075_0003
Figure imgf000076_0001
化合物 18-8得到后参考化合物 1的合成得到化合物 56， MS: 465.2 [M+H]+o
Figure imgf000076_0002
化合物 57的合成参考化合物 38的合成，得到化合物 57， 1H MR(CDC13): δ 8.52(s,H)， 7.65(dd, J =7.6HZ, 1H)， 7.50(m, 1H)， 7.36(m, IH), 7.18(d, J =8HZ, IH), 5.25-5.72(m, 2H),.91(s, 3H), 3.71(m, IH), 3.60(m, 1H)， 3.39(m, 2H), 3.22(m, 1H)， 2.30(m, 1H)， 2.00(m, IH) ,.82(m, IH) , 1.57(m, IH); LC-MS m/z 424.1 [M+H]十。
实施例 58: 化合物 58的合成
Figure imgf000077_0001
将甘氨酸乙酯替换化合物 46合成中的吡啶 2亚甲基胺，参考 46的合成方法，合成得 到化合物 58， IH NMR(CDC13): δ 8.55(m， 1H)， 7.60(m, 1H)， 7.48(m, 1H)， 7.32(m, 1H)， 7.12(m, IH), 5.43(m, 2H), 4.20(m, 4H)， 3.20(m, 2H), 3.05(m, 1H)， 2.87(m, 2H), 2.00(m, 1H)， 1.76(m, 1H)， 1.65(m， IH)， 1.35(m, IH)， 1.26(m, 3H); LC-MS m/z 495.2 [M+H] +。
成
Figure imgf000077_0002
59
将颉氨酸甲酯替换化合物 58合成中的甘氨酸乙酯，参考化合物 58的合成得到化合物 59， 1H NMR(CDC13): δ 9.42(d, J =8.8HZ, 1H)， 8.61(s, IH), 7.66(dd, J =7.6HZ, 1H)， 7.53 (m, 1H)， 7.37(m, 1H)， 7.16(d, J =8HZ， 1H)， 5.55(m， 2H), 4.88(m， 1H)， 3.76(s, 3H), 3.55(m, 1H)， 3.25(m, 2H), 2.98(m, 2H), 2.05(m, IH)， 1.90(m， IH)， 1.66(m， 1H)， 1.50(m， 1H)， 1.01(m， 6H); LC-MS m/z 523.2 [M+H] +。
成
Figure imgf000077_0003
将乙醇胺替换化合物 58合成中的甘氨酸乙酯，参考化合物 58的合成得到化合物 60， IH NMR(CDC13): δ 8.57(m, 1H)， 7.62(m, 1H)， 7.5 l(m, 1H)， 7.35(m, 1H)， 7.17(m, 1H)， 5.43(m, 2H), 3.75(m, 2H), 3.60(m, 2H), 3.3(m, 2H), 3.12(m, 2H), 2.80(m, IH)， 2.05(m, IH) , . 1.72(m, 2H)， 1.52(m, IH); LC-MS m/z 453.2 [M+H] +。
成
Figure imgf000078_0001
将甲胺盐酸盐替换化合物 58合成中的甘氨酸乙酯，参考化合物 58的合成得到化合物 61， 1H MR(CDC13): δ 8.56(m， 1H)， 7.62(m, 1H)， 7.5 l(m, 1H)， 7.35(m, 1H)， 7.17(m, 1H)， 5.45(m， 2H), 3.48(m, 1H)， 3.33(m, 1H)， 3.19(m, 2H), 2.99(s, 3H), 2.86(m, IH)， 2.03(m, IH) 1.86(m， IH)， 1.70(m, 1H)， 1.491(m， IH); LC-MS m/z 423.2 [M+H] +。
Figure imgf000078_0002
将酪氨酸甲酯替换化合物 58合成中的甘氨酸乙酯，参考化合物 58的合成得到化合物 62, 1H MR(CDC13): δ 9.32(m, 1H)， 8.57(m, 1H)， 7.50(m, 2H), 7.3 l(m, 1H)， 7.14(m, 1H)， 6.75(m, 4H)， 5.30(m, 3H), 3.73 (m, 3H), 3.20(m, 6H)， 2.86(m, 1H)， 1.98(m， 1H)， 1.65(m， 2H) . 1.44(m， IH); LC-MS m/z 587.2 [M+H] +。
实施例 63 化合物 63的合成
Figure imgf000079_0001
将二甲胺盐酸盐替换化合物 58合成中的甘氨酸乙酯，参考化合物 58的合成得到化合 物 63， MS: 437.2 [M+H] +。
Figure imgf000079_0002
将 4-甲基苄胺替换化合物 58合成中的甘氨酸乙酯， 参考化合物 58的合成得到化合 物 64， 1H MR(CDC13): δ 9.19(m， 1H)， 8.62(m, IH), 7.63 (m, 1H)， 7.50(m, 1H)， 7.30(m, 3H), 7.15(m, 3H), 5.49(s, 2H), 4.60(d， J = 6.4HZ, 2H), 3.02(m, 2H), 2.85(m, 1H)， 2.55(m, 2H), 1.85(m， 1H)， 1.65(m， IH)， 1.50(m， 1H)， 1.33(m, IH); LC-MS m/z 499.2 [M+H] +。
成
Figure imgf000079_0003
将环丙胺替换化合物 58合成中的甘氨酸乙酯，参考化合物 58的合成得到化合物 65， MS: 449.2 [M+H] +。
实施例 66化合物 66的合成
Figure imgf000080_0001
将 2-苯甘氨酸甲酯替换化合物 58合成中的甘氨酸乙酯， 参考化合物 58的合成得到 化合物 66， 1H MR(CDC13): δ 9.85(d， J =6.6HZ， 1H)， 8.58(s, 1H)， 7.64(d, J =7.8HZ, 1H)， 7.50(m, 3H), 7.35(m, 4H)， 7.16(m, J =6.9HZ， 1H)， 5.54(m， 2H), 5.29(m, IH), 3.76(s, 3H), 3.46(m, 1H)， 3.20(m, IH), 3.01(m, IH)， 2.85(m, 2H)， 1.98(m， IH)， 1.81(m， 1H)， 1.55(m， 2H); LC-MS m/z 557.2 [M+H] +。
Figure imgf000080_0002
将苯丙氨酸甲酯替换化合物 58合成中的甘氨酸乙酯，参考化合物 58的合成得到化合 物 67， 1H NMR(CDC13): δ 9.3 l(m, 1H)， 8.62(m, IH), 7.5 l(m, 2H), 7.29(m, 5H)， 7.07(m, 2H), 5.46(m， 2H), 5.28(m, 1H)， 3.79(m, 3H), 3.22(m, 4H)， 3.02(m, 1H)， 2.9 l(m, 2H)， 1.92(m, 3H)， 1.47(m, IH); LC-MS m/z 571.2 [M+H] +。
成
Figure imgf000080_0003
将对三氟甲基苄胺替换化合物 58合成中的甘氨酸乙酯，参考化合物 58的合成得到化 合物 68， 1H MR(CDC13): δ 9.3 l(m, 1H)， 8.62(m, 1H)， 7.5 l(m, 6H)， 7.35(m, 1H)， 7.14(m, 1H)， 5.50(m， 2H), 4.75(m, 2H), 3.11(m, 2H), 2.90(m, 1H)， 2.66(m, 2H), 1.85(m， 1H)， 1.65(m， 1H)， 1.55(m， 1H)， 1.36(m, 1H); LC-MS m/z 567.2 [M+H] +。
成
Figure imgf000081_0001
将吗啉替换化合物 58合成中的甘氨酸乙酯， 参考化合物 58的合成得到化合物 69， 1H MR(CDC13): δ 7.91(s, 1H)， 7.62(d, J =7.6HZ, 1H)， 7.53(m, 1H)， 7.35(m, 1H)， 7.23(d, J =7.6HZ, 1H)， 5.50(m， 2H), 3.6(m, 11H), 3.07(m, 1H)， 2.95(m, 1H)， 2.10(m, 1H)， 1.83(m, 2H)， 1.61(m， 1H); LC-MS m/z 479.2 [M+H] +。
成
Figure imgf000081_0002
将 4-甲基哌嗪替换化合物 58合成中的甘氨酸乙酯， 参考化合物 58的合成得到化合 物 70, 1H NMR(CDC13): δ 7.96(s, 1H)， 7.59(d, J =7.6HZ, 1H)， 7.5 l(m, 1H), 7.34(m, 1H)， 7.24(d, J =8.0HZ， 1H)， 5.40(m， 2H), 3.30(m, 10H), 3.07(m, 2H), 2.82(m, 1H)， 2.54(s, 3H), 2.02(m, 1H)， 1.78(m, 2H)， 1.62(m, 1H); LC-MS m/z 492.2 [M+H] +。
实施例 71 化合物 71的合成
Figure imgf000082_0001
71
将乙胺盐酸盐替换化合物 58合成中的甘氨酸乙酯， 参考化合物 58的合成得到化合 物 71 MS: 437.2 [M+H]
72 化合物 72的合成
Figure imgf000082_0002
将异丙胺替换化合物 58合成中的甘氨酸乙酯，参考化合物 58的合成得到化合物 72 MS: 451.2 [M+H]
Figure imgf000082_0003
73
将环丙基甲基胺替换化合物 58合成中的甘氨酸乙酯， 参考化合物 58的合成得到化 合物 73 MS: 463.2 [M+H]
例 74化合物 74的合成
Figure imgf000083_0001
74
将 2-甲氧基乙胺替换化合物 58合成中的甘氨酸乙酯， 参考化合物 58的合成得到化 合物 74， MS: 467.2 [M+H]+。
75化合物 75的合成
Figure imgf000083_0002
将 3-甲氧基丙胺替换化合物 58合成中的甘氨酸乙酯， 参考化合物 58的合成得到化 合物 75， 1H MR(CDC13): δ 8.98(m， 1H)， 8.60(m， 1H)， 7.68(m， 1H)， 7.55(m， 1H)， 7.38(m， 1Η)， 7.16(m, 1Η)， 5.54(s， 2Η), 3.52(m, 4H), 3.41(m, 1H)， 3.34(m, 3H), 3.21 (m, 1H)， 3.12(m, 1H)， 2.9 l(m, 1H)， 2.78(m, 1H)， 2.04(m, lH)，1.85(m， 1H)， 1.36(m, 1H); LC-MS m/z 481.2 [M+H] +。
Figure imgf000083_0003
将吡咯烷替换化合物 58合成中的甘氨酸乙酯，参考化合物 58的合成得到化合物 76， MS: 463.2 [M+H]十。
实施例 77化合物 77的合成
Figure imgf000084_0001
将正丁胺替换化合物 58合成中的甘氨酸乙酯，参考化合物 58的合成得到化合物 77， 1H NMR(CDC13): δ 8.84(m， 1H)， 8.60(m， 1H)， 7.66(m, 1H)， 7.53(m, 1H)， 7.38(m, 1H)， 7.16(m, 1H)， 5.56(s, 2H), 3.50(m, 3H), 3.20(m, 2H), 2.92(m, 2H), 2.0 l(m, 2H), 1.63(m, 3H)， 1.45(m， 3H)， 0.96(m, 3H); LC-MS m/z 465..2 [M+H] +。
Figure imgf000084_0002
将异戊胺替换化合物 58合成中的甘氨酸乙酯，参考化合物 58的合成得到化合物 78， 1H NMR(CDC13): δ 8.85(m， 1H)， 8.60(m， 1H)， 7.66(m, 1H)， 7.53(m, 1H)， 7.38(m, 1H)， 7.16(m, 1H), 5.55(m， 2H), 3.52(m, 2H), 3.35(m, 1H)， 3.15(m, 2H), 2.9 l(m, 1H)， 2.77(m, 1H)， 2.0 l(m, 1H)， 1.85(m， 1H)， 1.71(m, 2H), 1.54(m， 2H), 1.40(m， 1H)， 0.95(m， 6H); LC-MS m/z 479.2 [M+H] +。
Figure imgf000084_0003
将异丁胺替换化合物 58合成中的甘氨酸乙酯，参考化合物 58的合成得到化合物 79，
MS: 465.2 [M+H] +。
实施例 80化合物 80的合成
Figure imgf000085_0001
将环己胺替换化合物 58合成中的甘氨酸乙酯，参考化合物 58的合成得到化合物 80， 1H MR(CDC13): δ 8.82(d, J =8.1HZ, 1H)， 8.58(s， 1H)， 7.66(d, J =7.5HZ, 1H)， 7.53(m, 1H)， 7.38(m, 1H)， 7.14(d, J =7.5HZ, 1H)， 5.55(m， 2H), 3.98(m, 1H)， 3.40(m, 1H)， 3.19(m, 2H), 2.9 l(m, 2H), 2.05(m，4H)， 1.75(m, 4H) ， 1.45(m， 3H), 1.25(m, 3H); LC-MS m/z 491..2 [M+H] +。
Figure imgf000085_0002
将 4-氨基六氢吡喃替换化合物 58合成中的甘氨酸乙酯， 参考化合物 58的合成得到 化合物 81， MS: 493.2 [M+H] +。
Figure imgf000085_0003
将 3-氨甲基环氧丙烷替换化合物 58合成中的甘氨酸乙酯， 参考化合物 58的合成得 到化合物 82， MS: 479.2 [M+H]+。
例 83 化合物 83的合成
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000086_0002
化合物 83-1的合成：
将化合物 45-1 ( lOOmg) 溶于 8ml DMF中， 加入 1.2当量的三氯三嗪， 室温搅拌 1 小时， 乙酸乙酯萃取， 水洗， 蒸干得粗品 83-1 (95mg)。
化合物 83的合成参考化合物 1的合成， 得到化合物 83， MS: 391.1 [M+H]+。
合成
Figure imgf000086_0003
合成路线:
Figure imgf000087_0001
在得到化合物 18-11后， 参考化合物 1的合成得到化合物 84， MS: 381.1 [M+H] +。
Figure imgf000087_0002
化合物 85-1的合成：
将化合物 18-11 ( lOOmg)溶于四氢呋喃中， 加入 1.1当量甲磺酰氯， 1.2
室温搅拌 1小时， 乙酸乙酯萃取， 水洗， 蒸干， 得化合物 85-1粗品 100mg。
85的合成参考化合物 1的合成， 得到化合物 85， MS: 459.1 [M+H]+。
86化合物 86的合成
Figure imgf000087_0003
将乙酰氯替换化合物 85-1合成中的甲磺酰氯， 参考化合物 85 的合成， 得到化合物 86, MS: 423.2[M+H] +。
Figure imgf000088_0001
合成路线:
Figure imgf000088_0002
将 S-3-羟基四氢呋喃替换化合物 15-1合成中的甲胺四氢呋喃溶液， 参考化合物 15 的合成， 得到化合物 87， MS: 466.2 [M+H]+o
Figure imgf000088_0003
将丙氨酸乙酯替换化合物 58合成中的甘氨酸乙酯， 参考化合物 58的合成得到化合 物 88， MS: 509.2 [M+H]十。
例 89化合物 89的合成
Figure imgf000089_0001
将丁氨酸乙酯替换化合物 58合成中的甘氨酸乙酯， 参考化合物 58的合成得到化合 物 89 MS: 523.2 [M+H]
Figure imgf000089_0002
将 2-甲磺基乙胺替换化合物 58合成中的甘氨酸乙酯， 参考化合物 58的合成得到化 合物 90 MS: 515.2 [M+H]+
91 化合物 91的合成
Figure imgf000089_0003
将脯氨酸甲酯替换化合物 58合成中的甘氨酸乙酯， 参考化合物 58的合成得到化合 物 91 MS: 521.2 [M+H]
例 92 化合物 92的合成
Figure imgf000090_0001
将 S-2-羰基 -4-氨基四氢呋喃替换化合物 58合成中的甘氨酸乙酯， 参考化合物 58的 合成得到化合物 92， MS: 493.2 [M+H] +。
93 化合物 93的合成
Figure imgf000090_0002
将 3-羟基丙胺替换化合物 58合成中的甘氨酸乙酯， 参考化合物 58的合成得到化合 物 93， MS: 467.2 [M+H] +。
Figure imgf000090_0003
将苄醇替换 15-1合成中的甲胺四氢呋喃溶液， 参考化合物 15 的合成， 得到化合物 94， MS: 486.2[M+H] +。
实施例 95 化合物 95的合成
Figure imgf000090_0004
将吗啡啉替换 15-1合成中的甲胺四氢呋喃溶液， 参考化合物 15的合成， 得到化合物 95， MS: 465.2[M+H] +。
Figure imgf000091_0001
化合物 96的合成参考化合物 56的合成， 得到化合物 96， 1H-NM (CDC13-d3): δ = 7.632(d, 1H)， 7.482(t, 1H)， 7.327(t, 1H)， 7.167(s, 1H), 7.080(d，lH)， 5.515 (quartet, 2H), 5.267(s,2H), 3.365(t,lH), 3.204(s,lH), 3.055(m，lH)， 2.893(m, 1H)， 2.357(m,lH), 2.108(s, 3H), .022(m,lH), 1.781(m，lH)， 1.576(m,2H); LC-MS m/z 438.2[M+H] +。
97 化合物 97的合成
Figure imgf000091_0002
97
合成路线:
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000092_0002
化合物 97的合成参考化合物 45的合成， 得到化合物 97， MS: 409.1 [M+H]+。
例 98化合物 98的合成
Figure imgf000092_0003
化合物 98-1的合成：
将 l l-7(lg)溶于四氯化碳中， 加入 2.5当量 NBS (N-溴代琥珀酰亚胺）， 催化量的过 16
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ZZM00/ZT0ZN3/X3d S9.8.0/CT0Z OAV 成
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将甲胺盐酸盐替换化合物 99合成中的甘氨酸甲酯，参考化合物 99的合成，得到化合 物 104， IH-NMR (CDC13-d3): δ = 7.684(s, 1H)， 7.625(d, 1H)， 7.530(t, 1H)， 7.363(t, 1H)， 7.210(d, 1H)， 5.440(quartet, 2H), 3.587(d, 1H)， 3.471(m, 1H)， 3.305(m, 1H)， 3.177(m,2H), 2.912(s,3H), 2.105(d, 1H)， 1.789(m, 1H)， 1.680(m,2H); LC-MS m/z 423.2 [M+H] +。
成
Figure imgf000095_0002
将二甲胺盐酸盐替换化合物 99合成中的甘氨酸甲酯，参考化合物 99的合成，得到化 合物 105， IH-NMR (CDC13-d3): δ = 7.600(d, 1H)， 7.484(t, 1H)， 7.403(s, 1H)， 7.314(t, 1H)， 7.161(d, 1H)， 5.490(quartet, 2H), 3.538(d, 2H), 3.279(m, 1H)， 3.140(d, 6H)， 3.026(s,lH), 2.948(t，lH)， 2.069(s, 1H)， 1.850(s, 2H), 1.600(m，lH); LC-MS m/z 437.2 [M+H] +。
Figure imgf000095_0003
将环丙基甲基胺替换化合物 99合成中的甘氨酸甲酯，参考化合物 99的合成，得到化 合物 106， IH-NMR (CDC13-d3): δ = 7.710(s, 1H)， 7.650(d, 1H)， 7.535(t, 1H)， 7.374(t, 1H)， 7.170(d, 1H)， 5.487(quartet, 2H), 3.450(d, 2H), 3.274(d, 2H), 3.160(s, 1H), 2.987(m,lH), 2.902(t,lH), 2.036(s, 1H)， 1.794(s, 1H), 1.667(m，lH)， 1.553(d，lH)， 1.084(s，lH)， 0.540(m，2H)， 0.278(m,2H); LC-MS m/z 463.2 [M+H] +。 176
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ZZM00/ZT0ZN3/X3d S9.8.0/CT0Z OAV LC-MS m/z 517.2 [M+H] +。
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将 2-氯苄胺替换化合物 99合成中的甘氨酸甲酯， 参考化合物 99的合成， 得到化合 物 110， IH-NMR (CDC13-d3): δ = 7.666(s, 1H)， 7.584(d, 1H)， 7.440(m, 2H), 7.308(m, 2H), 7.179(m, 2H), 7.105(d，lH)， 5.442 (t， 2H), 4.635(d, 2H), 3.409(d, 1H)， 3.203(s, 1H)， 3.052(d, 1H)， 2.928(t,lH), 2.824(t,lH), 1.967(s,lH), 1.717(s, IH), 1.532(m,2H); LC-MS m/z 533.1 [M+H] +。
Figure imgf000097_0002
将 2-甲氧基乙胺替换化合物 99合成中的甘氨酸甲酯， 参考化合物 99的合成， 得到 化合物 111， IH-NMR (CDC13-d3): δ = 7.590(d, 2H), 7.458(t, 1H)， 7.303(t, 1H)， 7.058(d, 1H)， 5.421 (s, 2H), 3.497(m,3H), 3.309(m, 5H)， 3.040(m, 2H), 2.755(m, 2H), 1.927(m, 1H)， 1.710(m, 1H)， 1.589(m， IH), 1.341(m, IH); LC-MS m/z 467.2 [M+H] +。
Figure imgf000097_0003
将 3-甲氧基丙胺替换化合物 99合成中的甘氨酸甲酯， 参考化合物 99的合成， 得到 化合物 112， lH-NMR (CDC13-d3): δ = 7.695(d, 1H)， 7.646(s, 1H)， 7.568(t, 1H)， 7.411(t, 1H): 7.178(d,lH), 5.525 (s, 2H), 3.567(m,5H), 3.406(m, 3H), 3.169(m, 2H), 2.903(m, 2H), 2.045(m，lH)， 1.918(m，2H)， 1.816(m，lH)， 1.699(m,lH), 1.481(m， 1H); LC-MS m/z 481.2[M+H] +。
Figure imgf000098_0001
将乙胺盐酸盐替换化合物 99合成中的甘氨酸甲酯，参考化合物 99的合成，得到化合 物 113， IH-NMR (CDC13-d3): δ = 7.697(t, 2H), 7.570(t, 1H)， 7.568(t, 1H)， 7.413(t, 1H)， 7.175(d,lH), 5.521 (s, 2H), 3.416(m,3H), 3.157 (m， 2H), 2.889(m, 2H), 2.040(m，lH)， 1.811(m，lH)， 1.682(m，lH)， 1.445(m，lH)， 1.270(s, 3H); LC-MS m/z 437.2 [M+H] +。
Figure imgf000098_0002
将 1， 1二氧硫代吗啉替换化合物 99合成中的甘氨酸甲酯， 参考化合物 99的合成， 得到化合物 114， IH-NMR (CDC13-d3): δ = 7.664(d, 1H)， 7.542(t, 1H)， 7.422(s, 1H)， 7.384(t, 1H)， 7.172(d,lH), 5.495 (t， 2H), 4.192(s,4H), 3.425(d, 1H)， 3.079(m,5H), 2.903(m, 3H), 2.021(m,lH), 1.811(m，lH)， 1.670(m，lH)， 1.491(m，lH); LC-MS m/z 527.1 [M+H] +。
Figure imgf000098_0003
将异丙胺替换化合物 99合成中的甘氨酸甲酯， 参考化合物 99的合成， 得到化合物 115， MS: 451.2 [M+H] +。
实施例 116化合物 116的合成
Figure imgf000099_0001
将异丁胺替换化合物 99合成中的甘氨酸甲酯， 参考化合物 99的合成， 得到化合物 116， IH-NMR (CDC13-d3): δ = 7.713(s, 1H)， 7.555(d, 1H)， 7.473(t, 1H), 7.296(t, 1H)， 7.158(d，lH)， 5.426 (t， 2H), 3.576(d,lH), 3.482(s, 1H)， 3.201(m,3H), 3.020(m, 1H)， 2.854(m，lH)， 2.82(m,lH), 1.905(m，lH)， 1.762(s,2H), 1.583(s,lH), 0.915(d,6H); LC-MS m/z 465.2[M+H] +。
Figure imgf000099_0002
将正丁胺替换化合物 99合成中的甘氨酸甲酯， 参考化合物 99的合成， 得到化合物 117, IH-NMR (CDC13-d3): δ = 7.713(s, 1H)， 7.564(d, 1H)， 7.483(t, 1H), 7.307(t, 1H)， 7.183(d,lH), 5.434 (quartet, 2H), 3.577(m,2H), 3.373(m, 3H), 3.044(m，lH)， 2.898(m, 1H)， 2.092(s,lH), 1.833(d,2H), 1.587(m,3H), 1.354(m,2H), 0.881(t,3H); LC-MS m/z 465.2 [M+H] +。
Figure imgf000099_0003
将吗啡啉替换化合物 99合成中的甘氨酸甲酯， 参考化合物 99的合成， 得到化合物 118， IH-NMR (CDC13-d3): δ = 7.620(d, 1H)， 7.505(t, 1H)， 7.368(s, 1H), 7.340(t, 1H)， 7.172(d,lH), 5.498 (quartet, 2H), 3.721(s,8H), 3.486(m, 2H), 3.197(m,lH), 3.064(m, 1H)， 2.954(m，lH)， 2.058(m,lH), 1.821(m,2H), 1.616(m，lH); LC-MS m/z 479.2 [M+H] +。
实施例 119 化合物 119的合成 86
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Sl/V-ΟΊ '(Η9'Ρ)068Ό '(Ηζ' ™b)00S'I '(Ηζ¾ θΐ9·ΐ XiiZ^)iL \ '(Hi's)乙 90·ζ '(HI '^ZLST
ZZM00/ZT0ZN3/X3d S9L8L0/£10Z OAV 1H)， 7.231(d,lH), 5.524 (quartet, 2H), 4.130(quartet,lH), 3.794(s,5H), 3.500(m,lH):
3.354(m,lH), 3.164(m, 1H)， 3.068(quartet,lH), 2.940(t, 1H)， 2.106(m，lH)， 1.856(m，4H): 1.680(m，2H)， 1.271(m,3H); LC-MS m/z 507.2 [M+H] +。
Figure imgf000102_0001
将 L-脯氨酸甲酯替换化合物 99合成中的甘氨酸甲酯， 参考化合物 99的合成， 得到 化合物 125 , IH-NMR (CDC13-d3): δ =7.600(d, 2H), 7.490(m, 1H)， 7.32 l(t, 1H)， 7.139(d, 1H)， 5.484 (t， 2H), 4.637(quartet,lH), 3.900(m,2H), 3.735(s,3H), 3.535(d,lH), 3.392(m, 1H)， 3.084(m,2H), 2.917(t, 1H)， 2.280(m,lH), 2.078(m,4H), 1.800(m，lH)， 1.623(m,2H); LC-MS m/z 521.2 [M+H] +。
Figure imgf000102_0002
将 2-甲磺基乙胺替换化合物 99合成中的甘氨酸甲酯， 参考化合物 99的合成， 得到 化合物 126, IH-NMR (CDC13-d3): δ = 7.705(s, 1H)， 7.680(d, 1H)， 7.570(t, 1H)， 7.402(t, 1H)， 7.221(d,lH), 5.494 (quartet, 2H), 3.918(t,2H), 3.452(m,4H), 3.377(m,lH), 3.171(m,2H), 3.057(s, 3H), 3.078(d,lH), 1.849(m， 1H)， 1.696(m,2H); LC-MS m/z 515.1 [M+H] +。
Figure imgf000102_0003
将 S -2-羰基 -4-氨基四氢呋喃替换化合物 99合成中的甘氨酸甲酯， 参考化合物 99的 合成， 得 127, MS: 493.2 [M+H] +。
Figure imgf000103_0001
将 L-脯氨醇替换化合物 99合成中的甘氨酸甲酯， 参考化合物 99的合成， 得到化合 物 128, IH-NMR (CDC13-d3): δ = 7.638(d, 1H)， 7.554(s, 1H)， 7.510(t, 1H)， 7.348(t, 1H)， 7.145(d，lH)， 5.494 (quartet, 2H), 4.402(s,lH), 3.736(m,5H), 3.410(d，lH)， 3.289(s,lH), 3.137(m, 1H)， 3.000(m,2H), 2.068(m, 3H), 1.834(m,3H), 1.633(s,2H); LC-MS m/z 493.2 [M+H] +。
Figure imgf000103_0002
将 4-哌啶甲酸乙酯替换化合物 99合成中的甘氨酸甲酯， 参考化合物 99的合成， 得 到化合物 129， IH-NMR (CDC13-d3): δ = 7.628(d, 1H), 7.500(t, 1H)， 7.337(m, 2H), 7.145(d，lH)， 5.506 (quartet, 2H), 4.143 (quartet, 2H)， 3.454(m,2H), 3.373(s,lH), 3.093(m,4H), 2.934(m,lH), 2.590(m, 1H)， 2.009(m,3H), 1.743(m, 5H), 1.251(t,3H); LC-MS m/z 549.2206[M+H] +。
Figure imgf000103_0003
将 2-甲磺基乙胺替换 15-1合成中的甲胺四氢呋喃溶液， 参考化合物 15的合成， 得 到化合物 130， MS : 501.2[M+H
Figure imgf000104_0001
将 2-甲氧基乙醇替换 15-1合成中的甲胺四氢呋喃溶液， 参考化合物 15的合成， 得 到化合物 13 1， MS : 454.2 [M+H
Figure imgf000104_0002
将环丙胺替换 15-1合成中的甲胺四氢呋喃溶液， 参考化合物 15的合成， 得到化合 物 132， MS : 435.2[M+H
133的合成
Figure imgf000104_0003
用对甲苯磺酰氯替换 85合成中的甲磺酰氯，参考化合物 85的合成，得到化合物 133， MS : 535.2[M+H]+„
例 化合物 134的合成
Figure imgf000105_0001
用溴代苯乙酮替换 11合成中的碘甲烷， 参考化合物 11的合成， 得到化合物 134，
Figure imgf000105_0002
化合物 135-1的合成：
将化合物 11-11 ( lOOmg) 溶于 10ml二氯甲垸中， 加入 1.1当量的戴斯马丁氧化剂， 室温搅拌 2小时，二氯甲垸萃取，水洗，蒸干溶剂，柱层析分离，得到化合物 135-1 ( 80mg)， 收率 80%， MS: 494.2[M+H]+。
化合物 135-2的合成： 将化合物 135-1 (80mg) 溶于二氯甲烷种， 氮气保护下于 -78°C加入二乙胺基三氟化 硫， 缓慢升温至室温， 搅拌过夜， 将反应液倒入饱和冰碳酸氢钠溶液中， 搅拌 15分钟后， 二氯甲烷萃取，水洗，柱层析分离，得到化合物 135-2(56mg)，收率 67%， MS: 516.2[M+H]+。 135的合成参考化合物 1的合成， 得到化合物 135， MS: 416.1 [M+H]+。
Figure imgf000106_0001
化合物 136的合成参考化合物 135的合成，得到化合物 136， 1H MR(CDC13): δ 8.05(s, 1H)， 7.66(m, 1H)， 7.5 l(m, 1H)， 7.36(m, 1H)， 6.85-7.13(m, 2H), 5.52(m, 2H), 3.42(m, 1H)， 3.26(m, 1H)， 3.15(m, 1H)， 2.96(m, 2H), 2.01 (m, 1H)， 1.79(m, 1H)， 1.62(m, 2H); LC-MS m/z 416.1 [M+H] +。
Figure imgf000106_0002
合成路线：
将 3，3二氟吖丁啶替换化合物 99合成中的甘氨酸甲酯， 参考化合物 99的合成， 得到 化合物 137， LC-MS m/z 485.1 [M+H] +。
Figure imgf000107_0001
8 合成路线：
将 3，3二氟四氢吡咯烷替换化合物 99合成中的甘氨酸甲酯， 参考化合物 99的合成， 得到化合物 138， LC-MS m/z 499.2[M+H] +。
Figure imgf000107_0002
合成路线：
将 4，4二氟哌啶替换化合物 99合成中的甘氨酸甲酯， 参考化合物 99的合成， 得到化 合物 139， LC-MS m/z 513.2 [M+H] +。
Figure imgf000107_0003
合成路线：
将 3，3二氟哌啶替换化合物 99合成中的甘氨酸甲酯， 参考化合物 99的合成， 得到化 合物 140， LC-MS m/z 513.2[M+H] +。
Figure imgf000108_0001
合成路线：
将 4-氟哌啶替换化合物 99合成中的甘氨酸甲酯， 参考化合物 99的合成， 得到化合 物 141， LC-MS m/z 495.2[M+H] +。
Figure imgf000108_0002
合成路线：
将 3-氟吖丁啶替换化合物 99合成中的甘氨酸甲酯， 参考化合物 99的合成， 得到化 合物 142， LC-MS m/z 467.2 [M+H] +。
Figure imgf000108_0003
合成路线：
将丙氨酸乙酯替换化合物 99合成中的甘氨酸甲酯，参考化合物 99的合成，得到化合 143， LC-MS m/z 509.2[M+H] +。
例 144化合物 144的合成
Figure imgf000109_0001
合成路线：
将丁氨酸乙酯替换化合物 99合成中的甘氨酸甲酯，参考化合物 99的合成，得到化合 物 143， LC-MS m/z 523.2[M+H] +。 实验实施例
錢例 1: 体外活性实验
筛选方法： 二肽基肽酶 IV (DPP IV) 活性筛选， 二肽基肽酶 7 (DPP 7 )、 二肽基肽 酶 8活性筛选 （DPP 8 )及二肽基肽酶 9 (DPP 9 ) 活性筛选。
仪器： 酶标仪 （PerkinElmer，USA)。
材料： 人源 DPP IV, 本实验室利用杆状病毒表达系统 Bac-to-Bac (购自 GIBCO公 司）按照常规实验技术表达并纯化获得的蛋白酶 DPP IV胞外片断（aa29-766 );人源 DPP 8， 本实验室利用杆状病毒表达系统 Bac-to-Bac (购自 GIBCO公司）按照常规实验技术在 昆虫细胞中表达得到的； 人源 DPP 9, 本实验室利用杆状病毒表达系统 Bac-to-Bac (购自 GIBCO公司） 按照常规实验技术在昆虫细胞中表达得到的； 底物 Ala-Pro-AMC， 由吉尔 生化 （上海） 公司合成。
活性测试原理： DPP IV, DPP 8及 DPP 9可特异性水解底物 Ala-Pro-AMC生成产物 AMC, AMC经 355 nm的紫外光激发产生 460 nm的发射光，动态测量单位时间内 460 nm 波长处荧光值线性变化， 计算得到 DPP IV活性。 实验采用西他列汀（CAS: 486460-32-6， 根据现有技术按照常规实验技术合成，参考文献： Journal of Medicinal Chemistry 48 (2005) 141-151. )、 阳性药阿格列汀 （3mg/kg， CAS: 850649-62-6根据现有技术按照常规实验技 术合成，参考文献： Journal of Medicinal Chemistry 50 (2007) 2297-2300.)、阳性药 LAF237 (15mg/kg, 维格列汀， CAS: 274901-16-5根据现有技术按照常规实验技术合成参考文献： Journal of Medicinal Chemistry 46 (2003) 2774-2789.)作为对照化合物。
样品处理： 样品用 DMSO溶解， 低温保存， DMSO在最终体系中的浓度控制在不影 响检测活性的范围之内。
初筛选择单浓度条件下， 例如 20 g/mL， 对样品的活性进行测试。 对于在一定条件 下表现出活性的样品， 例如抑制率％Inhibition大于 50， 测试活性剂量依赖关系， 即 IC50 值， 通过样品活性对样品浓度进行非线性拟和得到， 计算所用软件为 Graphpad Prism 4， 拟合所使用的模型为 sigmoidal dose-response (varible slope),对于大多数抑制剂筛选模型， 将拟合曲线底部和顶部设定为 0和 100。 一般情况下， 每个样品在测试中均设置复孔 (nS¾ 2), 在结果中以标准偏差 (Standard Deviation, SD)或者标准误差 (Standard Error, SE)表示。
实验结果：
化合物活性结果见表 1， 显示本发明化合物有很好的 DPPIV抑制活性。
表 1. 化合物体外活性检测结果
Figure imgf000110_0001
60Ϊ
Figure imgf000111_0001
ZZM00/ZT0ZN3/X3d S9L8L0/£10Z OAV 01； 1；
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z oo 工：) d S9L8L0/£10Z OAV 118 DC291432 18.45 N.I. 83.57 N.I. 80.18
119 DC291433 20.62 N.I. 94.03 N.I. 112.53
120 DC291434 28.56 N.I. 53.79 49.74 87.44
121 DC291435 26.85 N.I. N.I. N.I. N.I.
122 DC291436 26.25 N.I. N.I. 53.11 N.I.
123 DC291437 19.83 N.I. 222.51 N.I.
124 DC291438 26.87 N.I. 43.89 N.I.
125 DC291439 33.84 N.I. 15.51 171.59
126 DC291440 20.07 N.I. 55.91 N.I.
127 DC291441 24.58 N.I. 52.67 N.I.
128 DC291442 30.66 N.I. 39.04 N.I.
129 DC291443 33.86 N.I. 16.29 N.I.
西他列汀 25.92 160.96 25.22 39.15 31.24 维格列汀 66.79 N.I. 1.96 0.20 3.72 阿格列汀 16.30 N.I. 274.97 1328.28 863.55
N.I.表示： No Inh¾ition无抑制作用。
例2： 体内抑制 DPP IV赚的研究
动物： ICR小鼠 （8-10周龄， 性别： 雄， 体重 25 g-30 g, 购自上海斯莱克实验动物 中心）。
步骤: ICR小鼠饥饿过夜，口服给予受试化合物 ( 3 mg/kg)、阳性药阿格列汀 （3mg/kg；)、 阳性药 LAF237 (15m^kg); 同时以溶剂组为空白对照， 分别于口服给药前、 给药后 30、 60、 2h、 4h、 6h、 8h和 240h从小鼠眼眶丛静脉取血， 加入经抗凝剂处理的 Eppendorf管 (旗众实业 （上海） 有限公司）， 离心后取血浆， 测定 DPP IV活性。
结果：根据 DPP IV体外活性和选择性的测试结果，共选定了 23个化合物进行了 ICR 小鼠体内 DPP IV活性实验， 实验结果如图 1、 图 2、 图 3、 图 4、 图 5和图 6所示。 单次 给药后， DC系列衍生物能显著地降低 ICR小鼠血浆 DPP IV活性， 其中 11 个化合物 DC291004、 DC291005、 DC291009、 DC291010、 DC291402、 DC291405、 DC291407、 DC291408、 DC29141 K DC291041和 DC291422(3 mg)的体内降糖能力与上市药物阿格列 汀 (3 mg)的体内降糖效果相当， 优于上市药物维格列汀 (LAF237, 15 mg；)。
«例3： 体内降血糖作用 单次口服给药在正常 ICR小鼠的急性降糖作用
动物： ICR小鼠 （8-10周龄， 性别： 雄， 体重 25-30 g， 购自上海斯莱克实验动物中 心）。
步骤：
1、 实验前两天记录动物摄食情况， 计算每只动物每天摄食量；
2、 动物饥饿过夜 （给每天食量的 1/3， 约 2g) ;
3、第二天测血糖，根据血糖将动物随机分为 4组，每组 8只。分别为溶剂对照组（0.5% 甲基纤维素， MC)、 化合物测试组 （3 mg/kg)、 阳性药阿格列汀对照组 (3mg/kg；)、 阳 性药 LAF237对照组 (15mg/kg);
4、 灌胃给药 （1只 /min)， 6 hr后测血糖， 按体重灌胃给葡萄糖 （2.5 g/kg) , 监测给 糖后 30 min、 60 min、 90 min、 120 min时的血糖值。
结果： 根据 ICR小鼠血浆中 DPP IV体内活性测试结果， 共选定了 20个化合物进行 ICR小鼠体内口服葡萄糖耐量 (OGTT)实验， 实验结果如图 7、 图 8、 图 9、 图 10、 图 11 和图 12所示。 单次给药后， DC系列衍生物能剂量依赖地显著改善 ICR小鼠的葡萄糖耐 量，其中 7个化合物 DC291004、 DC291009、 DC291402、 DC291407、 DC29141 K DC291034 和 DC291036体内降糖能力与上市药物阿格列汀的体内降糖效果相当 （图 7〜10)。 同时 进行了化合物 DC291009和 DC291407的多剂量单次给药的口服葡萄糖耐量实验，结果发 现，化合物 DC291009和 DC291407体内降糖能力与上市药物阿格列汀的体内降糖效果相 当 （图 11〜12 )。
錢例 4: 安全性冊研究实验方法
雄性正常 ICR小鼠，体重 28-34 g (购自上海斯莱克实验动物中心）， 根据随机体重设 计分为模型组和给药组，每组分别 4只。分组后，在同一时间每种化合物按剂量 100 mg/kg 灌胃一次， 此后对每组小鼠连续观察一周， 对小鼠的摄食量和体重进行监控。 实验结果 表 2. 单次给药对正常 ICR小鼠体重 (g)的影响
给药后
组别
前 Id 2d 3d 4d 5d 6d 7d
31±1 31.3 ~~ 32l ~~ 323 ~~ 3 8 ~~ 32.9士 ~~ 33.3士 33.6士 正常对照组
.2 ±1.1 ±1.1 ±1.2 ±1.3 1.3 1.4 1.3
30.0 29.7 30.0
29.7 30.0 30.5士 30.4士 30.6士
DC291407 ( 100mg/kg)组 士 1.7 ±1.9 ±1.5
±1.8 ±1.6 1.5* 1.8* 1.9* 30.2 30.3 30.8 31.0 31.6 32.0士 32.0士 32.5士
DC291004 ( lOOmg/kg)组
±0.7 ±1.0 ±0.9 ±1.2 ±1.2 1.6 1.2 1.3
30.8 31.3 31.5 31.8 32.3 32.4士 32.6士 33±2.
DC291009 ( lOOmg/kg)组
±2.2 ±2.0 ±2.3 ±2.3 ±2.2 2.5 2.6 6
, 30士1 30.5 31.2 31.0 31.5 31.8士 31.6士 32.1士 DC291411 ( 100mg/kg)组
.5 ±1.6 ±1.6 ±1.7 ±1.9 1.5 1.8 1.7
* p < 0.05相对于模型组。
由表 2可知， 与正常对照组相比， ICR小鼠单次给药 DC291407 (100mg/kg) 2天后， 体重即开始与对照组相比有明显的统计学差异 （p<0.05 )， 持续至给药后 7天 （即实验结 束）， 但是在此期间体重没有持续降低， 保持在 30.0g左右， 与正常对照组及其他给药组 体重相差不大， 因此推测 DC291407可能对体重无影响。其他各组与正常对照组之间无明 显的统计学差异。
表 3. 单次给药对正常 ICR小鼠的摄食量 (g .天—1 .笼— ^的影响 前 Id 2d 3d 4d 5d 6d 7d 正常对照组 22.3 19.6 20.4 21.5 20.2 20.9 21.9 21.5
DC291407 ( 100mg/kg) 组 21.4 18.4 18.5 19.0 19.4 22.3 22.6 23.5
DC291004 ( 100mg/kg) 组 22.5 18.7 21.0 21.1 21.5 21.9 21.5 24.1
DC291009 ( 100mg/kg) 组 23.3 21.2 21.3 22.6 22.8 22.2 21.9 23.8
DC291411 ( 100mg/kg) 组 20.8 19.3 21.3 18.8 18.3 17.7 20.5 21.9 由表 3可知， 由于给予药物剂量大，给药后 1天各组小鼠摄食量明显降低， 随后即开 始恢复， 至给药后 7天基本恢复至给药前水平。
表 4. 单次给药对正常 ICR小鼠的重要脏器指数 （％) 的影响
组别 肝脏指数 肾脏指数 脾指数
正常对照组 4.9士0.3 1.5士0.0 0.3士0.1
DC291407 ( 100mg/kg) 组 5.3士0.4 1.5士0.2 0.4±0.0*
DC291004 ( 100mg/kg) 组 5.3士0.3 1.5士0.1 0.4士0.0
DC291009 ( 100mg/kg) 组 5.3士0.2 1.4士0.1 0.4士0.1
DC291411 ( 100mg/kg) 组 5.0士0.4 1.4士0.1 0.4士0.0
* p < 0.05相对于模型组 由表 4可知， 给药 7天后， 各组给药 ICR小鼠的肝脏指数和脾脏指数均有一定程度 的升高， 但除 DC29147组的脾脏指数与正常对照组相比具有统计学差异外， 其他各组均 无统计学差异； DC291407和 DC291004组的肾脏指数与正常对照组相差不大， DC291411 和 DC291009组的肾脏指数比正常对照组略低， 但均无统计学差异。
实验结论
试验结果表明， 给药 DC291407 ( lOOm^kg)后， 虽然在给药后 2天至给药 7天的体 重均与正常对照组相比具有统计学差异， 但由于其值与各组相差不大， 可能无实际意义； 且给药 7天后， 脾脏指数与正常对照组相比明显升高，但值也与其他各组相差不大， 生物 学意义也不明显；其他各给药组 DC291004( 100mg/kg)、DC291009( 100mg/kg)及 DC291411 ( 100mg/kg) 在给药后 7 天中与正常对照组相比， 体重和脏器指数均无统计学差异， 肝 脏指数和脾指数略微升高。 综上所述， DC291407、 DC291004, DC291009及 DC291411 在本实验中均未体现较明显的急性毒性。
錢例 5: 药代动力学研究
采用 LC-MS/MS 法测定大鼠灌胃和静脉注射给药 DC291407 后、 代谢物 Ml (4071001 )、 代谢物 M2 (407002 ) 和代谢物 M3 (407003 ) 在血浆中的浓度
如图 13所示， 健康 Spmgue-Dawley ( SD)大鼠（购自上海斯莱克实验动物中心）灌胃 给予 20 mg/kg DC291407后， 血浆中主要为水解代谢物 Ml (具体为 DC291407脱甲基产 物），另外在给药后 1 h内时间点样品中检测到较低浓度的 M2 (具体为乙酰化的 Ml ) (低 于 20 ng/ml)， 血浆中未检测到原形化合物和代谢物 M3 (具体为乙酰化的 DC291407)。
大鼠静脉注射 10 mg/kg DC291407后， 血浆中主要为水解代谢物 Ml， 另外还可检测 到较低浓度的原形化合物和 M2， 血浆中未检测到代谢物 M3。
经剂量标准化后， 以代谢物 Ml的 AUC计， 大鼠灌胃给予 20 m^kg DC291407后的 绝对生物利用度为 22.1%。
所采用的 LC/MS/MS仪器是安捷伦公司的 6460三重串联四级杆液质联用仪。
具体给药方案如下：
健康 Sprague-Dawley ( SD )大鼠 6只， 雄性， 体重 180-220 g， 随机分成 2组， 分别灌 胃和静脉注射给予被试化合物， 具体安排见下表：
Figure imgf000116_0001
以 6.7%DMSO/6.7%吐温 80/86.6%生理盐水配制。 试验前禁食 12 h， 自由饮水。 给药后 2 h统一进食。 采血时间点及样品处理： 灌胃给药： 给药后 0.25， 0.5， 1.0， 2.0, 3.0, 4.0， 6.0， 8.0禾 Π 24 h;
静脉给药： 给药后 5 min, 0.25 , 0.5， 1.0， 2.0, 4.0， 6.0， 8.0和 24 h; 在以上设定 时间点经大鼠眼球后静脉丛取静脉血 0.3 ml, 置肝素化试管中， llOOO rpm离心 5 min， 分 离血浆， 于 -20°C冰箱中冷冻。
表 5 大鼠灌胃给予 20 mg/kg DC291407后代谢物 Ml的血浆浓度 （ng/mL) 动物 时间 （h)
编号 0 0.25 0.5 1.0 2.0 3.0 4.0 6.0 8.0 24
1 BLQ 3454 4435 3326 690 476 500 138 97.1 13.0
2 BLQ 3427 3404 1771 1091 299 105 57.3 58.9 13.0
3 BLQ 10255 10087 6789 1569 872 565 173 49.5 14.3 平均值 5712 5975 3962 1117 549 390 123 68.5 13.4 标准差 3934 3598 2569 440 293 249 59 25.2 0.7
BLQ: 低于测量'方法的检测下限 （ Below the lower quantification)。
表 6 大鼠灌胃给予 20 mg/kg DC291407后代谢物 M2的血浆浓度 （ng/mL) 动物 时间 （h)
编号 0 0.25 0.5 1.0 2.0 3.0 4.0 6.0 8.0 24
1 BLQ 3.87 4.79 3.88 BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ
2 BLQ 3.24 3.94 BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ
3 BLQ 16.3 16.9 10.7 BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ 表 7 大鼠静脉注射 10 m^kg DC291407后原形化合物的血浆浓度 （ng/mL) 动物 时间 （h)
编号 0.083 0.25 0.50 1.0 2.0 4.0 6.0 8.0 24
4 63.4 49.7 27.4 11.3 4.75 BLQ BLQ BLQ BLQ
5 60.7 34.4 31.7 11.9 3.94 BLQ BLQ BLQ BLQ
6 53.4 20.3 9.72 6.61 3.44 BLQ BLQ BLQ BLQ 平均值 59.2 34.8 23.0 9.9 4.05
标准差 5.2 14.7 11.7 2.9 0.66 大鼠静脉注射 10 mg/kg DC291407后代谢物 Ml的血浆浓度 （ng/mL) 动物 时间 （h)
编号 0.083 0.25 0.50 1.0 2.0 4.0 6.0 8.0 24
4 39818 28858 11784 5628 401 55.4 30.9 24.8 15.2
5 41730 29247 7251 4634 214 68.1 41.4 48.5 13.3
6 53535 29592 9426 3891 314.7 85.5 49.3 38.5 10.8 平均值 45028 29232 9487 4717 310 69.7 40.5 37.3 13.1 标准差 7429 367 2267 872 93 15.1 9.2 11.9 2.2 表 9 大鼠静脉注射 10 mg/kg DC291407后代谢物 M2的血浆浓度 （n^mL) 动物 时间 （h)
编号 0.083 0.25 0.50 1.0 2.0 4.0 6.0 8.0 24
4 126 866 144 36.0 BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ
5 209 132 153 30.9 7.18 BLQ BLQ BLQ BLQ
6 15.0 20.3 9.39 3.26 BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ 平均值 117 339 102 23.4
标准差 98 459 81 17.6 表 10 大鼠灌胃给予 20 m g/kg DC291407后代谢物 Ml的药动学参数
τ 1 max r ^max AUCo-t AUCo. ∞ MRT tl/2 F 动物编号
(h) (ng/m: L) (ng-h/mL) (ng-h/mL) (h) (h) (%)
1 0.50 4435 8191 8292 2.86 5.37
2 0.25 3427 5758 5907 3.15 7.97
3 0.25 10255 15633 15706 1.74 3.55 平均值 0.33 6039 9860 9968 2.58 5.63 22.1 标准差 0.14 3686 5145 5110 0.75 2.22
CV% 43.3 61.0 52.2 51.3 28.9 39.4 大鼠静脉注射 10 mg/kg DC291407后原形药物的药动学参数
动物编 AUCo-t AUC0—∞ MRT tl/2 CL vss
号 (ng-h/mL) (ng-h/mL) (h) (h) (L/h/kg) (L/kg)
4 42.4 45.9 0.68 0.51 218 148
5 40.9 43.9 0.67 0.53 228 154
6 24.8 29.8 0.98 1.01 335 328 平均值 36.0 39.9 0.78 0.68 260 210 标准差 9.7 8.8 0.17 0.28 65 102
CV% 27.0 22.0 22.3 41.3 25.0 48.7 表 12 大鼠静脉注射 10 mg/kg DC291407后代谢物 Ml的药动学参数
动物 Tmax Cmax AUCo-t AUCo—∞ MRT tl/2
编号 (h) (ng/mL) (ng-h/mL) (ng-h/mL) (h) (h)
4 0.083 39818 22692 23114 1.60 19.2
5 0.083 41730 20658 20834 1.01 9.18
6 0.083 53535 23472 23603 0.79 8.40 平均值 0.083 45028 22274 22517 1.13 12.3 标准差 0.0 7429 1453 1478 0.42 6.0
CV% 0.0 16.5 6.5 6.6 36.9 49.2 从表 5〜表 12中可以得出:
大鼠灌胃给予 20 mg/kg DC291407后， 血浆中主要为水解代谢物 Ml， 另外在给药后 1 h内时间点样品中检测到较低浓度的 M2 (低于 20 n^ml) , 血浆中未检测到原形化合物 和代谢物 M3。 大鼠静脉注射 10 mg/kg DC291407后， 血浆中主要为水解代谢物 Ml， 另 外还可检测到较低浓度的原形化合物和 M2， 血浆中未检测到代谢物 M3。
经剂量标准化后， 以代谢物 Ml的 AUC计， 大鼠灌胃给予 20 m^kg DC291407后的 绝对生物利用度为 22.1%， 半衰期为 5.63小时， AUC为 9860 ng*h/mL。

Claims

权 利 要 求
1、 一种结构式 I所示的噻吩 [3，2-d]并嘧啶 -4-酮类化合物、 其对映异构体、 非对映异 构体、 外消旋体及其混合物， 及其
Figure imgf000120_0001
其中：
n为 1〜3的整数；
、 R2相同或不同且不同时为氢， 各自独 素、 CBr2H、 CC12H、 CF2H、 氰基、 CF3、 醛基、 （CH2)mO 、（CH2)mN R7、
Figure imgf000120_0002
CONR9R10、
Figure imgf000120_0003
、 R2非必须地连接形成 C3〜C6亚烷基；
m为 0〜3的整数；
、 R7相同或不同， 各自独立地选自氢、 C1〜C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、 C3〜C7环烃基、 C1〜C3烷氧基、 4〜7元杂环基、 C1〜C4烷基酰基 RCO、 C5〜C7芳基 酰基 ArCO、 C1〜C4烷基磺酰基 RS02、 C5〜C7芳基磺酰基 ArS02、 C5〜C7芳基酰基亚 甲基、 5〜7元杂芳基酰基亚甲基、苄基、 吡啶二亚甲基、 C5〜C7芳基 Ar或 5〜7元杂芳 基； 其中，所述 C1〜C6直链或支链的饱和或不饱和烃基非必须地被一个或多个选自甲磺 基、 环丙基、 羟基取、 C1〜C3烷氧基、 C1〜C3烷氧基羰基、 环氧丙烷基中的基团所取 代； 所述杂环基含有 1〜3个选自氧、 硫和氮中的杂原子， 所述杂环基上亚甲基非必须地 被羰基或磺酰基所替换， 或者所述杂环基非必须地被一个或多个选自卤素、 C1〜C6直链 或支链烃基、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 羧基、 Cl〜 C4烷氧基、 C1〜C4烷氧基羰基、巯基、 C1〜C4酰基和 C5〜C7芳基 Ar中的基团所取代； 所述芳基或苄基非必须地被一个或多个选自 ¾素、 C1〜C6直链或支链烃基、氰基、硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 羧基、 C1〜C4烷氧基、 巯基、 C1〜C4 酰基和 C5〜C7芳基 Ar中的基团所取代；所述杂芳基含有 1〜3个选自氧、硫和氮中的杂 原子， 非必须地被苯基或 C5〜C7杂芳基并合， 或被一个或多个选自卤素、 C1〜C6直链 或支链烃基、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 羧基、 Cl〜 C4烷氧基、 巯基、 C1〜C4酰基和 C5〜C7芳基 Ar中的基团所取代；
R8选自氢、 C1〜C6直链或支链的饱和或 〜C7环烃基； 、 。相同或不同， 各自独立地选自氢、
Figure imgf000121_0001
、 C1〜C6直链 或支链的饱和或不饱和烃基、 C3 -C7环烃基、 C4〜C7杂环基、 C5〜C7芳基酰基亚甲基、 5〜7元杂芳基酰基亚甲基、苄基、 吡啶二亚甲基、 C5〜C7芳基 Ar或 5〜7元杂芳基； 其 中， 所述 CI〜C6直链或支链的饱和或不饱和烃基非必须地被一个或多个选自甲磺基、环 丙基、 羟基、 C1〜C3烷氧基、 C1〜C3烷氧基羰基、 环氧丙烷基中的基团所取代； 所述 杂环基含有 1〜3个选自氧、 硫和氮中的杂原子， 所述杂环基上亚甲基非必须地被羰基或 磺酰基所替换， 或者非必须地被一个或多个选自卤素、 C1〜C6直链或支链烃基、 氰基、 硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、 C1〜C4烷氧基、巯基、 Cl〜 C4酰基和 C5〜C7芳基 Ar中的基团所取代；所述芳基或苄基非必须地被一个或多个选自 卤素、 C1〜C6直链或支链烃基、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 三氟甲基、 三氟甲 氧基、 羧基、 C1〜C4烷氧基、 巯基、 C1〜C4酰基和 C5〜C7芳基 Ar中的基团所取代； 所述杂芳基含有 1〜3个选自氧、 硫和氮中的杂原子， 非必须地被苯基或 C5〜C7杂芳基 并合， 或被一个或多个选自 ¾素、 C1〜C6直链或支链烃基、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 羧基、 C1〜C4烷氧基、 巯基、 C1〜C4酰基和 C5〜C7 芳基 Ar中的基团所取代；
P为 0〜2的整数；
Ru、 R12、 R13相同或不同， 各自独立地选自氢、 C1〜C6直链或支链的饱和或不饱和 烃基、 C3〜C7环烃基、 苯基或苄基； 其中， 所述苯基或苄基非必须地被一个或多个选自 卤素、 C1〜C3直链或支链烃基、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 三氟甲基、 三氟甲 氧基、 羧基、 C1〜C4烷氧基中的基团所取代； 为 3-7元含氮的杂环基， 所述杂环基进一步含有 1~3个选自氧、 硫和氮的杂原 子， 所述杂环基上亚甲基非必须地被羰基或磺酰基所替换， 且非必须地被 1~5个选自氢、 C1-C6直链或支链烃基、 卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 三氟甲基、 三氟甲氧 基、 羧基、 酰氨基、 羧酸酯基、 C1-C4烷氧羰基、 巯基、 C1〜C4烷氧基和羟氨基中的基 团所取代； 选自 NR14R15或 D， 其中 R14、 R15相同或不同， 各自独立地为氢、 C1〜C6直链 或支链的饱和或不饱和烃基及烃氧基、 C3〜C7环烃基、 C1 C6烃基氨基、 C1 C6烃基氨 羟基、 C1 C6烃基脒基， C1 C6烃基胍基、 苄基、 C5〜C7芳基 Ar或 5〜7元杂芳基， 且 所述杂芳基含有 1〜3个选自氧、 硫、 氮的杂原子， 非必须地被苯基或 C5〜C7杂芳基并 合， 或被一个或多个选自 ¾素、 C1〜C6直链或支链烃基、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟 甲基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 羧基、 C1〜C4烷氧基、 巯基、 C1〜C4酰基、 C5〜C7芳 基 Ar中的基团所取代； 为 3-7元含氮的杂环基，所述杂环基进一步含有 1~4个选自氧、硫和氮的杂原子， 且被 1~5个选自氢、 C1-C6直链或支链烃基、 卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 羧基、 酰氨基、 羧酸酯基、 C1-C4烷氧羰基、 巯基、 脒基、 胍基 和羟氨基中的基团所取代；
、 R5相同或不同， 各自独立地为氢、 卤素、 C1-C6直链或支链烃基、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、羟甲基、三氟甲基、 三氟甲氧基、羧基、 C1-C4烷氧基、巯基、 C1-C4酰基、 C1-C4磺酰基、 C1-C4磺酰氨基、 氨基酰基或 C1-C4直链或支链烷基取代的磺酰基； 所述的卤素为氟、 氯、 溴或碘。
2、 根据权利要求 1所述的噻吩 [3，2-d]并嘧啶 -4-酮类化合物、 其对映异构体、 非对映 异构体、 外消旋体及其混合物或其药学上可接受的盐， 其特征在于， 通式 I中：
n为 1 ;
、 R2相同或不同且不同时为氢， 各自可 卤素、 CBr2H、 CC12H、 CF2H、 氰基、 CF3、 醛基、 （CH2)mO 、 （CH2)mN R7、
Figure imgf000122_0001
（CH2)mCOOR8、 CONR9R10、
Figure imgf000122_0002
、 R2非必须地连接形成 C3〜C6亚烷基；
m为 0〜3的整数；
、 R7相同或不同， 各自独立地选自氢、 C1〜C6直链或支链烷基、 C3〜C7环烷基、 〜C3烷氧基、 4〜7元杂环基、 C1〜C4烷基酰基 RCO、 C5〜C7芳基酰基 ArCO、 Cl〜 C4烷基磺酰基 RS02、 C5-C7芳基磺酰基 ArS02、 C5〜C7芳基酰基亚甲基、 5〜7元杂 芳基酰基亚甲基、 苄基、 吡啶二亚甲基、 C5〜C7芳基 Ar或 5〜7元杂芳基； 其中， 所述 C1〜C6直链或支链烷基非必须地被一个或多个选自甲磺基、 环丙基、 羟基、 C1〜C3烷 氧基、 C1〜C3烷氧基羰基、 环氧丙烷基中的基团所取代； 所述杂环基含有 1〜3个选自 氧、 硫和氮中的杂原子； 所述芳基或苄基非必须地被一个或多个选自卤素、 C1〜C6直链 或支链烷基、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 羧基、 Cl〜 C4烷氧基、巯基、 C1〜C4酰基和 C5〜C7芳基 Ar中的基团所取代；所述杂芳基含有 1〜 3个选自氧、 硫和氮中的杂原子， 非必须地被苯基或 C5〜C7杂芳基并合， 或被一个或多 个选自卤素、 C1〜C6直链或支链烃基、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 羧基、 C1〜C4烷氧基、 巯基、 C1〜C4酰基和 C5〜C7芳基 Ar中的基团所 取代；
R8选自氢、 C1〜C6直链或支链烷基；
O 0
。^ ^ ^yH^
R9、 R10相同或不同， 各自独立地选自氢、 R" 、 R" 、 C1〜C6直链 或支链烷基、 C3〜C7环烷基、 4〜7元杂环基、 C5〜C7芳基酰基亚甲基、 5〜7元杂芳基 酰基亚甲基、苄基、吡啶二亚甲基、 C5〜C7芳基 Ar或 5〜7元杂芳基； 其中， 所述 Cl〜 C6直链或支链烷基非必须地被一个或多个选自甲磺基、环丙基、羟基取、 C1〜C3烷氧基、 C1〜C3烷氧基羰基、 环氧丙烷基中的基团所取代； 所述杂环基含有 1〜3个选自氧、 硫 和氮中的杂原子，且所述杂环基上亚甲基非必须地被羰基或磺酰基所替换，或者所述杂环 基非必须地被一个或多个选自卤素、 C1〜C6直链或支链烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、 羟甲基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 羧基、 C1〜C4烷氧基、 巯基、 C1〜C4酰基和 C5〜C7 芳基 Ar中的基团所取代； 所述芳基或苄基可以被一个或多个选自卤素、 C1〜C6直链或 支链烷基、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 羧基、 C1〜C4 烷氧基、 巯基、 C1〜C4酰基和 C5〜C7芳基 Ar中的基团所取代； 所述杂芳基含有 1〜3 个选自氧、硫和氮中的杂原子， 非必须地被苯基或 C5〜C7杂芳基并合， 或被一个或多个 选自卤素、 C1〜C6直链或支链烷基、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 三氟甲基、 三 氟甲氧基、 羧基、 C1〜C4烷氧基、 巯基、 C1〜C4酰基和 C5〜C7芳基 Ar中的基团所取 代；
为 0〜2的整数； Ru、 R12、 R13相同或不同， 各自独立地选自氢、 C1〜C6直链或支链烷基、 C3〜C7 环烷基、 苯基或苄基， 所述苯基或苄基非必须地被一个或多个选自 ¾素、 C1〜C3直链或 支链烷基、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 羧基、 C1〜C4 烷氧基中的基团所取代； 为 3-7元含氮的杂环基， 所述杂环基进一步含有 1~3个选自氧、 硫和氮的杂原 子， 所述杂环基上亚甲基非必须地被羰基或磺酰基所替换， 且非必须地被 1~5个选自氢、 C1-C6直链或支链烃基、 卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 三氟甲基、 三氟甲氧 基、 羧基、 酰氨基、 羧酸酯基、 C1-C4烷氧羰基、 巯基、 C1〜C4烷氧基和羟氨基中的基 团所取代；
R3选自 NR14R15或 C*， 其中 R14、 R15相同或不同， 各自独立地为氢、 C1〜C6 直链或支链烷基及烷氧基、 C3〜C7环烷基、 C1-C6烷基氨基、 C1-C6烷基氨羟基、 C1-C6 烷基脒基， C1 C6烷基胍基、 苄基、 C5〜C7芳基 Ar或 5〜7元杂芳基， 且所述杂芳基含 有 1〜3个选自氧、 硫、 氮的杂原子， 非必须地被苯基或 C5〜C7杂芳基并合， 或被一个 或多个选自卤素、 C1〜C6直链或支链烷基、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 三氟甲 基、 三氟甲氧基、 羧基、 C1〜C4烷氧基、 巯基、 C1〜C4酰基、 C5〜C7芳基 Ar中的基 团所取代； 为 3-7元含氮的杂环基，所述杂环基进一步含有 1~4个选自氧、硫和氮的杂原子， 且被 1~5个选自氢、 C1-C6直链或支链烷基、 卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 羧基、 酰氨基、 羧酸酯基、 C1-C4烷氧羰基、 巯基、 脒基、 胍基 和羟氨基中的基团所取代；
、 R5相同或不同， 各自独立地为氢、 卤素、 C1-C6直链或支链烃基、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、羟甲基、三氟甲基、 三氟甲氧基、羧基、 C1-C4烷氧基、巯基、 C1-C4酰基、 C1-C4磺酰基、 C1-C4磺酰氨基、 氨基酰基或 C1-C4直链或支链烷基取代的磺酰基； 所述的卤素为氟、 氯、 溴或碘。
3、 根据权利要求 2所述的噻吩 [3，2-d]并嘧啶 -4-酮类化合物、 其对映异构体、 非对映 异构体、 外消旋体及其混合物或其药学上可接受的盐， 其特征在于， 通式 I中： 、 R2相同或不同且不同时为氢， 各自可 素、 CBr2H、 CC12H、 CF2H、 F3、 醛基、 （CH2)mO 、 （CH2)kN R7、
Figure imgf000125_0001
(CH2)mCOOR8、 CONR9R
Figure imgf000125_0002
、 R2非必须地连接形成 C3〜C6亚烷基；
m为 0〜3的的整数；
、 R7相同或不同， 各自独立地选自氢、 C1〜C3直链或支链烷基、 C3〜C5环烷基、 C1〜C3烷氧基、 4〜7元杂环基、 C1〜C3烷基酰基 RCO、 C5〜C7芳基酰基 ArCO、 Cl〜 C3烷基磺酰基 RS02、 C5-C7芳基磺酰基 ArS02、 C5〜C7芳基酰基亚甲基、 5〜7元杂 芳基酰基亚甲基、 苄基、 吡啶二亚甲基、 C5〜C7芳基 Ar或 5〜7元杂芳基； 其中， 所述 C1〜C3直链或支链烷基非必须地被一个或多个选自甲磺基、 环丙基、 羟基、 C1〜C3烷 氧基、 C1〜C3烷氧基羰基、 环氧丙烷基中的基团所取代； 所述杂环基含有 1〜3个选自 氧、 硫和氮中的杂原子； 所述芳基或苄基非必须地被卤素、 C1〜C3直链或支链烷基、 氨 基、 羟基、 羟甲基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 所取代； 所述杂芳基含有 1〜3个选自氧、 硫和氮中的杂原子；
R8选自氢、 C1〜C3直链或支链烷基、 C3〜 、 。相同或不同， 各自独立地选自氢、
Figure imgf000125_0003
、 C1 -C5直链 或支链烷基、 C3〜C7环烷基、 4〜7元杂环基、 C5〜C7芳基酰基亚甲基、 5〜7元杂芳基 酰基亚甲基、苄基、吡啶二亚甲基、 C5〜C7芳基 Ar或 5〜7元杂芳基； 其中， 所述 Cl〜 C3直链或支链烷基非必须地被一个或多个选自甲磺基、 环丙基、 羟基、 C1〜C3烷氧基、 C1〜C3烷氧基羰基、 环氧丙烷基中的基团所取代； 所述杂环基含有 1〜3个选自氧、 硫 和氮中的杂原子，且所述杂环基上亚甲基非必须地被羰基或磺酰基所替换，或者所述杂环 基非必须地被一个或多个选自卤素、 C1〜C3直链或支链烷基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 三 氟甲基和三氟甲氧基中的基团所取代；所述芳基或苄基可以被一个或多个选自卤素、 Cl〜 C3直链或支链烷基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 三氟甲基和三氟甲氧基中的基团所取代； 所 述杂芳基含有 1〜3个选自氧、 硫和氮中的杂原子；
P为 0-2的整数；
Ru、 R12、 R13相同或不同， 各自独立地选自氢、 C1〜C3 直链或支链烷基、 C3〜C7 环烃基、 苯基或苄基， 所述苯基或苄基非必须地被一个或多个选自 ¾素、 C1〜C3直链或 支链烷基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 三氟甲基、 三氟甲氧基中的基团所取代; 3-7元含氮的杂环基， 所述杂环基进一步含有 1~3个选自氧、 硫和氮的杂原 子， 所述杂环基上亚甲基非必须地被羰基或磺酰基所替换， 且非必须地被 1~2个选自氢、 C1-C3直链或支链烷基、 卤素、 氨基、 羟基、 羟甲基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 C1-C4烷 氧羰基和 C1〜C4烷氧基中的基团所取代； 选自 NR14R15或 ^， 其中 R14、 R15相同或不同， 各自独立地为氢、 C1〜C3直链 或支链烷基及烷氧基、 C3〜C5 环烷基、 C1 C3 烷基氨基、 C1 C3 烷基氨羟基、 C1 C3 烷基脒基， C1 C3烷基胍基、 苄基、 C5〜C7芳基 Ar或 5〜7元杂芳基， 且所述杂芳基含 有 1〜3个选自氧、 硫、 氮的杂原子； 为 3-7元含氮的杂环基，所述杂环基进一步含有 1~4个选自氧、硫和氮的杂原子， 且被 1~3个选自氢、 C1-C6直链或支链烷基、 卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 羧基、 酰氨基、 羧酸酯基、 C1-C4烷氧羰基、 巯基、 脒基、 胍基 和羟氨基中的基团所取代；
、 R5相同或不同， 各自独立地为氢、 卤素、 C1-C6直链或支链烷基、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、羟甲基、三氟甲基、 三氟甲氧基、羧基、 C1-C4烷氧基、巯基、 C1-C4酰基、 C1-C4磺酰基、 C1-C4磺酰氨基、 氨基酰基或 C1-C4直链或支链烷基取代的磺酰基； 所述的卤素为氟、 氯、 溴或碘。
4、 根据权利要求 3所述的噻吩 [3，2-d]并嘧啶 -4-酮类化合物、 其对映异构体、 非对映 异构体、 外消旋体及其混合物或其药学上可接受的盐， 其特征在于， 通式 I中：
所 述 R3 为 NRi。(CH2)kNH2 、 NRi。(CH2)kOH 、 NRi。(CH2)kNHCNHNH2 、 NRio(CH2)kCNHNH2或 NR10(CH2)kNHOH;
其中， k为 0〜4的整数；
n、 、 R2、 〜 5的定义如权利要求 3。
5、 根据权利要求 3所述的噻吩 [3，2-d]并嘧啶 -4-酮类化合物、 其对映异构体、 非对映 异构体、 外消 其混合物或其药学上可接受的盐， 其特征在于， 通式 I中： 所述 为
Figure imgf000126_0001
其中 为氮丙啶基、 氮杂环丁烷基、 吡咯烷基、 哌啶基、 氮杂环庚烷基、 吗啉基、 哌嗪基、 高哌嗪基、硫代吗啉基、环硫被亚砜或砜替代的硫代吗啉基、 咪唑烷基、 吡嗪基 或六氢嘧啶基， 且被 1~3个选自氢、 C1-C3直链或支链烷基、 卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 羧基、 酰氨基、 羧酸酯基、 巯基、 脒基、 胍基和 羟氨基中的基团所取代；
n、 、 R2、 〜 5的定义如权利要求 3。
6、 根据权利要求 5所述的噻吩 [3，2-d]并嘧啶 -4-酮类化合物、 其对映异构体、 非对映 异构体、 外消旋体及其混合物或其药学上可接受的盐， 其特征在于， 通式 I中： 所述 为^)， 且被 1~3个选自氢、 氰基、 氨基、 羟基、 三氟甲基、 脒基、 胍基、 羧基酯基和羟氨基中的基团所取代； n、 、 R2、 lO、 〜 5的定义如权利要求 5。
7、 根据权利要求 3所述的噻吩 [3，2-d]并嘧啶 -4-酮类化合物、 其对映异构体、 非对映 异构体、 外消旋体及其混合物或其药学上可接受的盐， 其特征在于， 通式 I中：
Rl、 R2相同或不同且不同时为氢， 各自独 卤素、 CBr2H、 CC12H、 CF2H、 氰基、 CF3、 醛基、 （CH2)mO 、 （CH2)mN R7、
Figure imgf000127_0001
(CH2) mCOOR8、 CONR9R10、
Figure imgf000127_0002
m为 0〜3的整数；
、 R7相同或不同， 各自独立地选自氢、 C1〜C3直链或支链烷基、 C3〜C5环烷基、 C1〜C3烷氧基、 4〜6元杂环基、 C1〜C3烷基酰基 RCO、 C5〜C7芳基酰基 ArCO、苄基、 C5〜C7芳基 Ar;所述 C1〜C3直链或支链烷基非必须地被一个或多个选自甲磺基、 Cl〜 C3烷氧基、 C1〜C3烷氧基羰基中的基团所取代； 所述杂环基含有 1个选自氧、硫和氮中 的杂原子；
R8选自氢、 C1〜C3直链或支链烷基； 相同或不同， 各自独立地选自氢、
Figure imgf000127_0003
C1〜C5直链或支链 烷基、 C3〜C6环烷基、 4〜6元杂环基、 C5〜C7芳基酰基亚甲基、 5〜7元杂芳基酰基亚 甲基、 苄基、 吡啶二亚甲基、 C5〜C7芳基 Ar或 5〜7元杂芳基； 其中， 所述 C1〜C3直 链或支链烷基非必须地被一个或多个选自甲磺基、 环丙基、 羟基、 C1〜C3烷氧基、 Cl〜
C3烷氧基羰基、环氧丙烷基中的基团所取代； 所述杂环基含有 1〜2个选自氧、硫和氮中 的杂原子；所述芳基或苄基可以被一个或多个选自卤素、 C1〜C3直链或支链烷基、羟基、 羟甲基、 三氟甲基和三氟甲氧基中的基团所取代； 所述杂芳基含有 1〜2个选自氧、 硫和 氮中的杂原子；
P为 0-2的整数；
Ru、 R12、 R13相同或不同， 各自独立地选自氢、 C1〜C3直链或支链烷基、 苯基或苄 基， 所述苯基或苄基非必须地被一个或多个选自 ¾素、 C1〜C3直链或支链烷基、 羟基中 的基 代； 氮杂环丁烷基、 吡咯烷基、 哌啶基、 氮杂环庚烷基、 吗啉基、 哌 嗪基、 高哌嗪基、 硫代吗啉基、 环硫被亚砜或砜替代的硫代吗啉基、 咪唑烷基、 吡嗪基、 厂 ή 六氢嘧啶基或 ο'」， 且非必须地被 1~2个选自氢、 C1-C3直链或支链烷基、 卤素、 羟 基和 C1-C4烷氧羰基中的基团所取代；
R4、 R5相同或不同， 各自独立地为氢、 卤素、 甲基、 乙基、 氰基、 羟基、 羧基、 甲 氧基、 乙氧基或氨基酰基；
所述卤素为氟、 氯、 溴或碘；
R3的定义如权利要求 4或 5所述。
8、 根据权利要求 7所述的噻吩 [3，2-d]并嘧啶 -4-酮类化合物、 其对映异构体、 非对映 异构体、 外消旋体及其混合物或其药学上可接受的盐， 其特征在于， 通式 I中： 、 相同或不同且不同时为氢，各自独立地为氢、卤素、（CH2) mCOOR8、CONR9R10、
Figure imgf000128_0001
m为 0〜3的整数；
R8选自氢或 C1〜C3直链或支链烷基；
R9、 R10相同或不同， 各自独立地选自氢、 C1〜C3直链或支链烷基、 C3〜C6环烷 基、 C4〜C6杂环基、苯基或 5〜7元杂芳基； 其中， 所述 C1〜C3直链或支链烷基非必须 地被 C1〜C3烷氧基羰基取代； 所述杂环基含有 1个选自氧、硫和氮中的杂原子； 所述杂 芳基含有 1个选自氧、 硫和氮中的杂原子； N ^为吡咯烷基、 哌啶基、 吗啉基、 哌嗪基、 高哌嗪基或硫代吗啉基， 且非必须地被 1~2个选自氢、 C1-C3直链或支链烷基、 卤素、 羟基和 C1-C4烷氧羰基中的基团所取代； R3为吡咯烷基、 哌啶基、 吗啉基、 哌嗪基、 高哌嗪基或硫代吗啉基， 且被氰基、 氨 基或羟基所取代；
R4、 R5相同或不同， 各自独立地为氢、 氟、 氯、 溴、 甲基、 乙基、 氰基或羟基。
9、 根据权利要求 8所述的噻吩 [3，2-d]并嘧啶 -4-酮类化合物、 其对映异构体、 非对映 异构体、 外消旋体及其混合物或其药学上可接受的盐， 其特征在于， 通式 I中：
、 R2相同或不同且不同时为氢，各自独立地为氢、卤素、（CH2)mCOOR8、 CONR9Rio
Figure imgf000129_0001
其中
m为 0;
R8选自氢或 C1〜C3直链或支链烷基；
、 。相同或不同， 各自独立地选自氢、 C1〜C3直链或支链烷基、 环丙基、 四氢吡 喃 -4-基或吡啶基； 其中， 所述 C1〜C3直链或支链烷基非必须地被 C1〜C3烷氧基羰基取 代； 为哌啶基， 且非必须地被 1~2个选自氢、 C1 -C3直链或支链烷基、 卤素、 羟基 和 C1-C4烷氧羰基中的基团所取代；
为吡咯烷基、 哌啶基、 吗啉基或哌嗪基， 且被氰基、 氨基或羟基所取代；
R4、 R5相同或不同， 各自独立地为氢、 氟、 氯、 溴、 甲基、 乙基、 氰基或羟基。
10、 根据权利要求 1所述的结构通式 I所示的噻吩 [3，2-d]并嘧啶 -4-酮类化合物、 其对 映异构体、 非对映异构体、 外消旋体及其混合物， 及其药学上可接受的盐， 其中， 所述 噻吩 [3，2-d]并嘧啶 -4-酮类化合物为下列化合物之一：
Figure imgf000129_0002
Figure imgf000130_0001
Figure imgf000131_0001
Figure imgf000132_0001
(R) -2 -{[2- (3-氨基
哌啶 -1-基） -7-甲胺基 -4- 羰基 -噻吩 [3，2-d]并嘧
啶 -3 (4H) -基]甲基 }苯
Figure imgf000133_0001
腈 18
(R) -2 -{[2- (3-氨基
哌啶 -1-基） -7-乙胺基 -4- 羰基 -噻吩 [3，2-d]并嘧
啶 -3 (4H) -基]甲基 }苯 - NH I I 腈
(R) -2 -{[2- (3-氨基
哌啶 -1-基） -7-苄胺基 -4 - 羰基 -噻吩 [3，2-d]并嘧
啶 -3 (4H) -基]甲基 }苯
腈
Figure imgf000133_0002
(R)-2-(3-氨基哌啶 -1- 基） -7善 3-(2 - 氯苄基）
噻吩 [3，2 - d]并嘧啶 -4
(3H) -酮 o. '具
21
CI
(R)-2-(3-氨基哌啶 -1- 基） _7善 3_(4- 氯苄基） 。
噻吩 [3，2 - d]并嘧啶 -4
具
(3H) -酮 人 0'
22 0^
(R)-2-(3-氨基哌啶 -1- 基） -7-溴 -3- (4- 甲氧基 。
苄基） 噻吩 [3，2 - d]并嘧
啶 -4 (3H) - 酮 0.具
23
(R)-2-(3-氨基哌啶 -1- 基） -7-溴 -3- (4- 甲基苄 。
基） 噻吩 [3，2 - d]并嘧啶
-4 (3H) - 酮 0.具
24
2- {[2 - ((2-氨基乙基)
氨基） _7_溴 _4-幾基噻吩
[3，2-d]并嘧啶 -3 (4H) 人〜
-基]甲基 }苯腈 Br H
25
(R) -2-{[2 - (3 -氨基吡
咯 -基）_7_溴_ 4-羰基噻
吩 [3，2 - d]并嘧啶- 3
(4H) -基]甲基 }苯腈
26
(R) -2 -{[2- (3-氨基
哌啶 -1-基） -4-羰基
-6,7,8,9四氢苯 [4，5]并噻
吩 [3，2 - d]并嘧啶- 3
(4H) -基]甲基 }苯腈 27
Figure imgf000135_0001
(R) -乙基 -{7 -溴 -3- (2
-氰基苄基） -4-羰基 -噻吩
[3,2 - d]并嘧啶 -2 -基 }哌
啶 -3 -羧酸
(R) -2 -{[2 - (3-氨基
哌啶小基） -6-氟 -7-溴 -4- 羰基 -噻吩 [3，2 - d]并嘧
啶 -3 (4H) -基]甲基 }苯
腈
(R) -2 -{[2 - (3-氨基
哌啶 -1-基） -6，7-二溴 -4- 羰基 -噻吩 [3，2 - d]并嘧
啶 -3 (4H) -基]甲基 }苯
腈
(R) -2 -{[2 - (3-氨基
哌啶小基） -6-氟 -7-氯 -4- 羰基 -噻吩 [3，2 - d]并嘧
啶 -3 (4H) -基]甲基 }苯
腈
Figure imgf000136_0001
(R) -2 -{[2 - (3-氨基
哌啶小基） -6,7二氟 -4 - 羰基 -噻吩 [3，2 - d]并嘧
啶 -3 (4H) -基]甲基 }苯 ,N^\..,«NH2 腈 37
(R) -甲基 -2- (3-氨基
哌啶小基) -3- (2-氰基
苄基） -4-羰基 -3， 4二氢
噻吩 [3，2 - d]并嘧啶 -6羧
Figure imgf000136_0002
酸 (R) -2 - (3- 氨基哌啶
-1-基） -3- (2-氰基苄基）
-4-羰基 -3， 4 二氢噻吩
[3,2 - d]并嘧啶 -6 羧酸
Figure imgf000137_0001
nn EKun. 39
(R) -环丙基 -2 - (3- 氨
基哌啶 -1-基） -3- (2-氰
基苄基） -4-羰基 -3， 4二
氢噻吩 [3，2 - d]并嘧啶 -6
甲酰胺
(R) -2 - (3- 氨基哌啶
-1-¾) -N-苄基 -3- (2-氰
基苄基） -4-羰基 -3， 4二
氢噻吩 [3，2 - d]并嘧啶 -6
甲酰胺
(R) -2 - (3- 氨基哌啶
-1—基） 苯基 -3- (2-氰
基苄基） -4-羰基 -3， 4二
氢噻吩 [3，2 - d]并嘧啶 -6
甲酰胺
Figure imgf000137_0002
(R) -2 -{[2 - (3- 氨基
哌啶 -1-基） -7-羟甲基 -4 - 羰基 -噻吩 [3，2 - d]并嘧
啶 - 3 (4H) -基]甲基 }苯
腈 43 (R) -2 - (3-氨基哌啶
-1-基） -3- (2-氰基苄基）
-4-羰基 -3， 4 二氢噻吩
HCI
[3,2 - d]并嘧啶 -7 羧酸
Figure imgf000138_0001
nn EKun.
44
(R) -2 - (3-氨基哌啶
-1-基） -3- (2-氰基苄基）
-4-羰基 -3， 4 二氢噻吩
[3，2 - d]并嘧啶 -7甲酰胺
(R) -2 - (3-氨基哌啶
-1—基) (吡啶 -2 亚甲
基；) -3- (2-氰基苄基） ]-4- 羰基 -3， 4二氢噻吩 [3，2 - d]并嘧啶 -7甲酰胺
(R) -2 - (3-氨基哌啶
-1—基） 苯基 -3- (2-氰
基苄基） -4-羰基 -3， 4二
氢噻吩 [3，2 - d]并嘧啶 -7
甲酰胺
Figure imgf000138_0002
47 (R) -2 - (3-氨基哌啶
-1-¾) -N-苄基 -3- (2-氰
基苄基） -4-羰基 -3， 4二
氢噻吩 [3，2 - d]并嘧啶 -7
甲酰胺
Figure imgf000139_0001
48
(R) -2 -{[2 - (3-氨基
哌啶 -1-基） -7-三氟甲基
-4 -羰基 -噻吩 [3，2 - d]并
嘧啶 -3(4H)-基]甲基 }-2
氰基苯甲酸
Figure imgf000139_0002
49
0
(R) -2 -{[2 - (3-氨基
哌啶 -1-基） -7-三氟甲基
-4 -羰基 -噻吩 [3，2 - d]并
嘧啶 -3(4H)-基]甲基 }-2 . 2 氰基苯甲酰胺
50
OH
(R) -2 -{[2 - (3-氨基
哌啶 -1-基） -7-三氟甲基 (S
-4 -羰基 -噻吩 [3，2 - d]并
嘧啶 -3(4H)-基]甲基 }-5 人 .具 羟基苯氰
51 2 -哌嗪基 -7-三氟甲基 -4
-羰基 -噻吩 [3，2 - d]并嘧
啶- 3 (4H) -基]甲基 }- 苯氧
Figure imgf000140_0001
52
(R) -2 -{[2 - (3-氨基
哌啶 -1-基） -4 -羰基
-4,6,7,8-3H-环戊二烯
[4，5]并噻吩 [3，2 - d]并嘧 0、具 啶 - 3 (4H) -基]甲基 }苯
腈 53
(R) -1-{2 - (3-氨基哌
啶 -1-基） - 3- (2-氰基苄
基） -4-羰基 -3， 4二氢噻
吩 [3，2 - d]并嘧啶 -7-亚甲
基 哌啶 -4羧酸甲酯 0
54
(R) -2 -{[2 - (3-氨基 OL 哌啶 -1-基） -7-吗啡啉亚
甲基 -4 -羰基 -噻吩 [3，2 - d]并嘧啶- 3 (4H) -基]
甲基 }苯腈 。 厂 〇
55
(R) -{2 - (3-氨基哌啶
-1-基） - 3- (2-氰基苄基)
—4-羰基 -3， 4 二氢噻吩
[3,2 - d]并嘧啶 -7-亚甲
基} -乙酸酯
Figure imgf000140_0002
(R) -2 - (3-氨基哌啶
-1-基） -3- (2-氰基苄基）
-4-羰基 -3， 4 二氢噻吩
[3，2 - d]并嘧啶 -7-羧酸甲
酯
(R) -乙基 2-{2 - (3-氨
基哌啶 -1 -基） -3- (2-氰
基苄基） -4-羰基 -3， 4二
氢噻吩 [3，2 - d]并嘧啶 -7- 甲酰胺基 乙酸酯
Figure imgf000141_0001
(S)-甲基 -2-{2-[(R)-3-氨
基哌啶 -1-基] -3- (2-氰基
苄基） -4-羰基 -3， 4二氢 N 噻吩 [3，2 - d]并嘧啶 -7-甲
酰胺基 }-3-甲基-丁酸酯
59
(R) -2 - (3-氨基哌啶
-1-基） -3- (2-氰基苄基）
-N-(2-羟乙基 )-4-羰基 -3， 人丫 4二氢噻吩 [3，2 - d]并嘧 ° NH
啶 -7-甲酰胺 ^ 6。
(R) -2 - (3-氨基哌啶
-1-基） -3- (2-氰基苄基）
甲基 -4-羰基 -3， 4 二
氢噻吩 [3，2 - d]并嘧啶 -7- 甲酰胺
Figure imgf000141_0002
Figure imgf000142_0001
Figure imgf000143_0001
(R) -2 -{[2 - (3-氨基
哌啶 -1-基） -7-(4-甲基哌
嗪基 -1-羰基；) -4 -羰基-噻
吩 [3，2 - d]并嘧啶- 3
(4H) -基]甲基 }苯腈
Figure imgf000144_0001
(R) -2 - (3-氨基哌啶
-1-基） -3- (2-氰基苄基）
-N-乙基 -4-羰基 -3， 4二
氢噻吩 [3，2 - d]并嘧啶 -7- ^ 丫 甲酰胺 0 B U
71
(R) -2 - (3-氨基哌啶
-1-基） -3- (2-氰基苄基）
-N-异丙基 -4-羰基 -3， 4
二氢噻吩 [3，2 - d]并嘧啶
-7-甲酰胺
(R) -2 - (3-氨基哌啶
-1-基） -3- (2-氰基苄基）
-N-环丙甲基 -4-羰基 -3，
4二氢噻吩 [3，2 - d]并嘧
啶 -7-甲酰胺
(R) -2 - (3-氨基哌啶
-1-基） -3- (2-氰基苄基）
-N-(2-甲氧基-乙基） -4- 羰基 -3， 4二氢噻吩 [3，2 -
Figure imgf000144_0002
d]并嘧啶 -7-甲酰胺
74 (R) -2 - (3-氨基哌啶
-1-基） -3- (2-氰基苄基）
-N-(3-甲氧基-丙基） -4- 羰基 -3， 4二氢噻吩 [3，2 -
Figure imgf000145_0001
d]并嘧啶 -7-甲酰胺
(R) -2 -{[2 - (3-氨基
哌啶 -1-基） -7- (吡咯烷基
-1-羰基） -4 -羰基 -噻吩
.具 [3，2 - d]并嘧啶 - 3 (4H)
-基]甲基 }苯腈
(R) -2 - (3-氨基哌啶
-1-基） -3- (2-氰基苄基）
-N-正丁基 -4-羰基 -3， 4
二氢噻吩 [3，2 - d]并嘧啶
-7-甲酰胺
(R) -2 - (3-氨基哌啶
-1-基） -3- (2-氰基苄基）
-N-异戊基 -4-羰基 -3， 4
二氢噻吩 [3，2 - d]并嘧啶
Figure imgf000145_0002
-7-甲酰胺
78
(R) -2 - (3-氨基哌啶
-1-基） -3- (2-氰基苄基）
-N-异丁基 -4-羰基 -3， 4
二氢噻吩 [3，2 - d]并嘧啶
-7-甲酰胺
Figure imgf000145_0003
Figure imgf000146_0001
Figure imgf000147_0001
(R) -2 - (3-氨基哌啶 -1-基） -3- (2-氰基苄基）
-N- (2-甲磺酰基乙基） —4-羰基 -3， 4 二氢噻吩
[3，2-d]并嘧啶 -7-甲酰胺
(S) -甲基 -l-{2-[(R)-3- 氨基哌啶 -1-基] -3- (2-氰 基苄基） -4-羰基 -3， 4二 氢噻吩 [3，2 - d]并嘧啶 -7- 羰基 吡咯烷 -2-甲酸酯
2-[(R)-3-氨基哌啶 -1- 基] -3- (2-氰基苄基）
-N-[ (S) -2-羰基-四氢呋 喃 -3—基]—4-羰基 -3， 4二 氢噻吩 [3，2 - d]并嘧啶 -7- 甲酰胺
(R) -2 - (3-氨基哌啶 -1-基） -3- (2-氰基苄基）
-N- (3-羟基-丙基） -4- 羰基 -3， 4二氢噻吩 [3，2- d]并嘧啶 -7-甲酰胺
(R) -2 -{[2 - (3-氨基 哌啶 -1-基） -6- (苄氧基 —亚甲基） _4 -羰基 -噻吩
[3，2-d]并嘧啶 -3 (4H)
-基]甲基 } -苯腈
Figure imgf000148_0001
(R) -2 -{[2 - (3-氨基
哌啶 -1-基） -6-吗啡啉亚
甲基 -4 -羰基 -噻吩 [3，2 - d]并嘧啶- 3 (4H) -基]
甲基 }苯腈
(R) -{2- (3-氨基哌啶
-1-基） -3- (2-氰基苄基)
—4-羰基 -3， 4 二氢噻吩
[3,2 - d]并嘧啶 -6-亚甲
基} -乙酸酯
(R) -2 - (3-氨基哌啶
-1-基） -3- (2-氰基苄基）
—4-羰基 -3， 4 二氢噻吩
[3，2-d]并嘧啶 -6-甲酰胺
Figure imgf000149_0001
97
(R) -2 -{[2 - (3-氨基
哌啶 -1-基） -6-二溴甲基
-4 -羰基 -噻吩 [3，2 - d]并
嘧啶 - 3 (4H) -基]甲基 }
苯腈 甲基 -2-{2-[(R)-3- 氨基
哌啶 -1-基] -3- (2-氰基苄
基） -4-羰基 -3， 4二氢噻
吩 [3，2 -d]并嘧啶 -6-甲酰
胺基 乙酸酯
Figure imgf000149_0002
( S ) -甲基 -2-{2-[(R)-3- 氨基哌啶 -1-基] -3- (2-氰 基苄基） -4-羰基 -3， 4二 氢噻吩 [3，2 - d]并嘧啶 -6- 甲酰胺基 2-异丙基-乙
Figure imgf000150_0001
酸酯
( S ) -甲基 -2-{2-[(R)-3- 氨基哌啶 -1-基] -3- (2-氰 基苄基） -4-羰基 -3， 4二 氢噻吩 [3，2 - d]并嘧啶 -6- 甲酰胺基 2-(4-羟基苄
Figure imgf000150_0002
基;) -乙酸酯
( S ) -甲基 -2-{2-[(R)-3- 氨基哌啶 -1-基] -3- (2-氰 基苄基） -4-羰基 -3， 4二 氢噻吩 [3，2 - d]并嘧啶 -6- 甲酰胺基 2-苄基 -乙酸 酯
(R) -2 - (3- 氨基哌啶
-1-基） -3- (2-氰基苄基）
-N- (4-三氟甲基-苄基）
-4-羰基 -3， 4 二氢噻吩
[3，2 - d]并嘧啶 -6-甲酰胺
(R) -2 - (3- 氨基哌啶
-1-基） -3- (2-氰基苄基）
甲基 -4-羰基 -3， 4 二 氢噻吩 [3，2 - d]并嘧啶 -6- 甲酰胺
Figure imgf000150_0003
(R) -2 - (3-氨基哌啶 -1-基） -3- (2-氰基苄基） - ^二甲基-4-羰基-3，4 二氢噻吩 [3，2 - d]并嘧啶 -6-甲酰胺
(R) -2 - (3-氨基哌啶 -1-基） -3- (2-氰基苄基） -N-环丙甲基 -4-羰基 -3， 4二氢噻吩 [3，2 - d]并嘧 啶 -6-甲酰胺
(R) -2 -{[2 - (3-氨基 哌啶 -1-基） -6- (吡咯烷基 -1-羰基） -4 -羰基 -噻吩
[3，2 - d]并嘧啶 - 3 (4H)
-基]甲基 }苯腈
(R) -2 -{[2 - (3-氨基 哌啶 -1-基） -6- (哌啶基 -1- 羰基） -4 -羰基 -噻吩 [3，2 - d]并嘧啶- 3 (4H) -基] 甲基 }苯腈
(R) -2 - (3-氨基哌啶 -1-基） -3- (2-氰基苄基） -N- (2-氟-苄基） -4-羰 基 -3， 4二氢噻吩 [3，2 - d] 并嘧啶 -6-甲酰胺
(R) -2 - (3-氨基哌啶 -1-基） -3- (2-氰基苄基） -N- (2-氯-苄基） -4-羰 基 -3， 4二氢噻吩 [3，2 - d] 并嘧啶 -6-甲酰胺
Figure imgf000151_0001
(R) -2 - (3- 氨基哌啶
-1-基） -3- (2-氰基苄基） 0 OL CN -N-(2-甲氧基-乙基） -4- 羰基 -3， 4二氢噻吩 [3，2 - ^^ ^ Ν Η2 d]并嘧啶 -6-甲酰胺 111
(R) -2 - (3- 氨基哌啶
-1-基） -3- (2-氰基苄基）
-N-(3-甲氧基-丙基） -4- 羰基 -3， 4二氢噻吩 [3，2 - d]并嘧啶 -6-甲酰胺
(R) -2 - (3- 氨基哌啶
-1-基） -3- (2-氰基苄基）
-N-乙基 -4-羰基 -3， 4二
氢噻吩 [3，2 - d]并嘧啶 -6- 甲酰胺
(R) -2 -{[2 - (3- 氨基
哌啶 -1-基） -6-[(1， 1 二
氧硫代吗啉基 )-1-羰基]
-4 -羰基 -噻吩 [3，2 - d]并
嘧啶 - 3 (4H) -基]甲基 }
苯腈
(R) -2 - (3- 氨基哌啶
-1-基） -3- (2-氰基苄基）
-N-异丙基 -4-羰基 -3， 4
二氢噻吩 [3，2 - d]并嘧啶
-6-甲酰胺
(R) -2 - (3- 氨基哌啶
-1-基） -3- (2-氰基苄基）
-N-异丁基 -4-羰基 -3， 4
二氢噻吩 [3，2 - d]并嘧啶
-6-甲酰胺
Figure imgf000152_0001
(R) -2 - (3-氨基哌啶 -1-基） -3- (2-氰基苄基） -N-正丁基 -4-羰基 -3， 4 二氢噻吩 [3，2 - d]并嘧啶 -6-甲酰胺
(R) -2 -{[2 - (3-氨基 哌啶 -1-基） -6- (吗啉基 -4- 羰基） -4 -羰基 -噻吩 [3，2 - d]并嘧啶- 3 (4H) -基] 甲基 }苯腈
(R) -2 - (3-氨基哌啶 -1-基） -3- (2-氰基苄基） -N-环己基 -4-羰基 -3， 4 二氢噻吩 [3，2 - d]并嘧啶 -6-甲酰胺
(R) -2 - (3-氨基哌啶 -1-基） -3- (2-氰基苄基） -N- (3-三氟甲基-苄基） —4-羰基 -3， 4 二氢噻吩
[3，2 - d]并嘧啶 -6-甲酰胺
(R) -2 - (3-氨基哌啶 -1-基） -3- (2-氰基苄基） -N-异戊基 -4-羰基 -3， 4 二氢噻吩 [3，2 - d]并嘧啶 -7-甲酰胺
(R) -2 - (3-氨基哌啶 -1-基） -3- (2-氰基苄基） -N- (4-甲基-苄基） -4- 羰基 -3， 4二氢噻吩 [3，2 - d]并嘧啶 -6-甲酰胺
Figure imgf000153_0001
(R) -2 - (3-氨基哌啶 -1-基） -3- (2-氰基苄基） -N-(2-羟乙基 )-4-羰基 -3， 4二氢噻吩 [3，2 - d]并嘧 啶 -6-甲酰胺
(R) -2 -{[2 - (3-氨基 哌啶 -1-基） -6-(4-羟甲基 哌啶 -1-羰基；) -4 -羰基-噻 吩 [3，2 - d]并嘧啶- 3
(4H) -基]甲基 }苯腈
( S ) -甲基 -l-{2-[(R)-3- 氨基哌啶 -1-基] -3- (2-氰 基苄基） -4-羰基 -3， 4二 氢噻吩 [3，2 - d]并嘧啶 -6- 羰基 吡咯烷 -2-甲酸酯
(R) -2 - (3-氨基哌啶 -1-基） -3- (2-氰基苄基） -N- (2-甲磺酰基乙基） —4-羰基 -3， 4 二氢噻吩
[3，2 - d]并嘧啶 -6-甲酰胺
2 -[ (R) -3-氨基哌啶 -1- 基] -3- ( 2-氰基苄基） -N-[ ( S) -2-羰基-四氢呋 喃 -3—基]—4-羰基 -3， 4二 氢噻吩 [3，2 - d]并嘧啶 -6-
Figure imgf000154_0001
甲酰胺 2 -{2 -{[ (R) -3-氨基哌
啶小基 ]-6-[(S)-2-羟甲基
吡咯烷基 -1-羰基] -4 -羰
基 -噻吩 [3，2 - d]并嘧啶- 3 (4H) -基 }甲基 }苯腈
(R) -1-{2 - (3-氨基哌
啶- i -基） - 3- (2-氰基苄
基） -4-羰基 -3， 4二氢噻
吩 [3，2 - d]并嘧啶 -6-羰
基 哌啶 -4羧酸甲酯 I
Figure imgf000155_0001
(R) -2 -{[2 - (3-氨基
哌啶 -1-基） -6-(2-甲磺基
乙基胺 -亚甲基；) -4 -羰基
-噻吩 [3，2 - d]并嘧啶- 3
(4H) -基]甲基 }苯腈
(R) -2 -{[2 - (3-氨基
哌啶 -1-基） -6-(2-甲氧基
乙基-氧-亚甲基） —4 -羰
基 -噻吩 [3，2 - d]并嘧啶- 3 (4H) -基]甲基 }苯腈 131
(R) -2 -{[2 - (3-氨基
哌啶 -1-基） -6- (环丙基胺
-亚甲基） —4 -羰基 -噻吩
[3，2 - d]并嘧啶 - 3 (4H)
-基]甲基 }苯腈 132 (R) -2 - (3- 氨基哌啶
-1-基） -3- (2-氰基苄基） OL -4-羰基 -3， 4 二氢噻吩
[3，2 - d]并嘧啶 -7-对甲苯
磺酰胺
(R) -2 -{[2 - (3- 氨基
哌啶 -1-基） -6-[ ( 2-氧- 苯乙基；) -氨基] -4 -羰基- 噻吩 [3，2 - d]并嘧啶- 3
(4H) -基]甲基 }苯腈
(R) -2 -{[2 - (3- 氨基
哌啶 -1-基） -6-二氟甲基
-4 -羰基 -噻吩 [3，2 - d]并
嘧啶 - 3 (4H) -基]甲基 }
苯腈
(R) -2 -{[2 - (3- 氨基
哌啶 -1-基） -7-二氟甲基
-4 -羰基 -噻吩 [3，2 - d]并
嘧啶 - 3 (4H) -基]甲基 }
苯腈
(R) -2 -{[2 - (3- 氨基
哌啶 -1-基） -6-(3，3 二氟
吖丁啶 羰基）—4 -羰基- 噻吩 [3，2 - d]并嘧啶- 3
(4H) -基]甲基 }苯腈
Figure imgf000156_0001
(R) -2 -{[2 - (3- 氨基 哌啶 -1-基） -6-(3，3 二氟 四氢吡咯垸 -1-羰基；） -4 - 羰基 -噻吩 [3，2 - d]并嘧 啶 - 3 (4H) -基]甲基 }苯 腈
(R) -2 -{[2 - (3- 氨基 哌啶 -1-基） -6-(4，4 二氟 哌啶 -1-幾基） -4 -羰基-噻 吩 [3，2 - d]并嘧啶- 3
(4H) -基]甲基 }苯腈
(R) -2 -{[2 - (3- 氨基 哌啶 -1-基） -6-(3，3 二氟 哌啶 -1—幾基） -4 -羰基-噻 吩 [3，2 - d]并嘧啶- 3
(4H) -基]甲基 }苯腈
(R) -2 -{[2 - (3- 氨基 哌啶 -1-基） -6-(4-氟哌啶
-1-羰基） -4 -羰基 -噻吩
[3，2 - d]并嘧啶 - 3 (4H)
-基]甲基 }苯腈
(R) -2 -{[2 - (3- 氨基 哌啶 -1-基） -6-(3 氟吖丁 啶 -1-羰基；) -4 -羰基 -噻吩
[3，2 - d]并嘧啶 - 3 (4H)
-基]甲基 }苯腈
Figure imgf000157_0001
乙基 -3- {2-[(R)-3- 氨基
哌啶 -1-基] -3- (2-氰基苄
基） -4-羰基 -3， 4二氢噻
吩 [3，2 - d]并嘧啶 -6-甲酰
胺基 丙酸酯 乙基 -4- {2-[(R)-3- 氨基
哌啶 -1-基] -3- (2-氰基苄
基） -4-羰基 -3， 4二氢噻
吩 [3，2 - d]并嘧啶 -6-甲酰
胺基 丁酸酯
Figure imgf000158_0001
。
11、 一种制备噻吩 [3，2-d]并嘧啶 -4-酮类化合物及其对映异构体、 非对映异构体、 外消 旋体及其混合物或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于，是以 2，4-二甲氧基噻吩 [3，2-d] 并嘧啶、 7-溴 -2，4-二甲氧基噻吩 [3，2-d]并嘧啶和 7-甲基 -2，4-二甲氧基噻吩 [3，2-d]并嘧啶为 原料， 经过在 6，7位上取代基、 氯化、 水解、 苄基取代及胺取代反应制得， 该方法通过下 列所
Figure imgf000158_0002
其中， 、 R2、 、 R5定义如权利要求 1 ; 1) 6，7-取代 -噻吩 [3，2-d]并嘧啶 -2，4-二酮类化合物 B1， B2和 B3的合成：
将 2，4-二甲氧基噻吩 [3，2-d]并嘧啶， 7-溴 -2，4-二甲氧基噻吩 [3，2-d]并嘧啶或者 7-甲基 -2，4-二甲氧基噻吩 [3，2-d]并嘧啶溶于四氢呋喃、 取代四氢呋喃或者乙醚中，于 -78°C下搅拌 15-30分钟后，滴加入 1〜3当量的 2.5M正丁基锂的正己烷溶液，保持 -78°C继续搅拌 1〜 2小时后， 滴加入所要合成的取代基试剂， 滴加完后继续搅拌 15-30分钟后转室温搅拌 1 小时， 将反应液倒入 N¾C1饱和溶液中， 有机溶剂萃取， 柱层析分离得到 6，7-取代 -2，4 二甲氧基噻吩 [3，2-d]并嘧啶类化合物 Al、 A2或者 A3 ;
将 6，7-取代 -2，4二甲氧基噻吩 [3，2-d]并嘧啶类化合物 A1， A2或者 A3溶于有机酸中， 加入 4当量碘化物， 回流搅拌 1〜5小时， 将反应液倒入冰水中， 搅拌 30分钟， 析出大量 固体，抽滤，水洗，干燥得产物 6，7-取代 -噻吩 [3，2-d]并嘧啶 -2，4-二酮类化合物 B1或者 B2;
Figure imgf000159_0001
2) 6，7-取代 -2，4-二氯噻吩 [3，2-d]并嘧啶类化合物 C的合成：
将 6，7-取代 -噻吩 [3，2-d]并嘧啶 -2，4-二酮类化合物 B1， B2或者 B3溶于三氯氧磷中， 回流 2〜18个小时， 将反应液倒入冰水中， 搅拌 30分钟， 析出大量固体， 抽滤， 水洗， 干燥得产物 6，7-取代 -2，4-二氯噻吩 [3，2-d]并嘧啶类化合物 C;
合成策略如下：
Figure imgf000160_0001
3) 6，7-取代 -2-氯噻吩 [3，2-d]并嘧啶 -4-酮类化合物 D的合成：
将 6，7-取代 -2，4-二氯噻吩 [3，2-d]并嘧啶类化合物 C溶于有机溶剂中，氮气保护下加入 适量碱的水溶液， 室温搅拌 2〜18 小时， 将反应液蒸去有机溶剂后， 搅拌下加入酸调节 pH值至中性， 析出大量固体， 抽滤， 水洗， 干燥得产物 6，7-取代 -2-氯噻吩 [3，2-d]并嘧啶 -4-酮 D;
Figure imgf000160_0002
4) 6，7-取代 -3-取代苄基 -2-氯噻吩 [3，2-d]并嘧啶 -4-酮类化合物 E的合成；
将 6， 7-取代 -2-氯噻吩 [3，2-d]并嘧啶 -4-酮类化合物 D溶于乙二醇二甲醚和 DMF的混 合溶剂中， 于 -10〜5 °C下加入 60%的 NaH， 然后加入无水溴化锂， 再加入取代溴苄或者 氯苄， 于 40〜100°C下反应 4〜18个小时， 冷却后加入适量水， 析出大量固体， 抽滤， 水 洗， 干燥得产物 6，7-取代 -3-取代苄基 -2-氯噻吩 [3，2-d]并嘧啶 -4-酮类化合物 E;
：
Figure imgf000160_0003
5) 6，7-取代 -3-取代苄基 -2-取代氨基噻吩 [3，2-d]并嘧啶 -4-酮类化合物 F的合成： 将 6，7-取代 -3-取代苄基 -2-氯噻吩 [3，2-d]并嘧啶 -4-酮类化合物 E溶于有机溶剂中， 加
Νί )
入 1〜4当量碱， 加入 , 60〜130°C反应 1〜16个小时， 萃取， 柱层析分离得到 6，7- 取代 -3-取代苄基 -2-取代氨基噻吩 [3，2-d]并嘧啶 -4-酮类化合物 F;
具体合成策略如下：
Figure imgf000161_0001
12、 根据权利要求 11所述的方法， 其特征在于，
所述酸是有机酸或无机酸， 所述有机酸是醋酸、 三氟乙酸、 甲酸， 所述无机酸是盐 酸、 硫酸或磷酸；
所述碱是无机碱或有机碱， 所述无机碱选自碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸铯、 碳酸氢钠、 磷酸钾、磷酸二氢钾、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾中，所述有机碱选自三乙胺、吡啶、 二氮杂二环和 N，N二异丙基乙胺中；
步骤 1 )中滴加的所述试剂选自 F试剂、碘试剂、硼酸试剂和 N，N二甲基甲酰胺中， 其中 F试剂是二乙胺基三氟化硫， 碘试剂是碘或 N-碘代丁二酰亚胺； 硼酸试剂是三乙基 硼酸酯；
步骤 3 )和 5 ) 中所述的有机溶剂选自四氢呋喃、 乙腈、 丙酮、 1，4二氧六环、 醇类、 乙醚、 N，N-二甲基甲酰胺、 乙二醇二甲醚、 N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中。
13、 一种药物组合物， 其包含治疗有效量的一种或多种根据权利要求 1〜10中任一 项所述的噻吩 [3，2-d]并嘧啶 -4-酮类化合物及其对映异构体、 非对映异构体、 外消旋体及 其混合物或其药学上可接受的盐作为有效成分， 并进一步包含药学上可接受的载体。
14、 根据权利要求 1〜10 中任一项所述的噻吩 [3，2-d]并嘧啶 -4-酮类化合物及其对映 异构体、 非对映异构体、 外消旋体及其混合物或其药学上可接受的盐在在制备 DPPIV抑 制剂中的用途。
15、 根据权利要求 1〜10 中任一项所述的噻吩 [3，2-d]并嘧啶 -4-酮类化合物及其对映 异构体、 非对映异构体、 外消旋体及其混合物或其药学上可接受的盐在制备治疗糖尿病 的药物中的用途。
16、 根据权利要求 14所述的用途， 其特征在于， 所述糖尿病为 2型糖尿病。
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