CN107216339B - 一种dppiv抑制剂马来酸盐的多晶型及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及(R)‑甲基‑2‑(3‑氨基哌啶‑1‑基)‑3‑(2‑氰基苄基)‑4‑羰基‑3,4‑二氢噻吩[3,2‑d]嘧啶‑6‑羧酸马来酸盐的多晶型及其制备方法，所述晶型为高稳定性和低吸湿性的晶体，并且所述的晶型选自晶型A、晶型B和晶型C。并且，本发明的晶型具有较强的体内降糖活性，可用于制备新型的治疗或预防II型糖尿病和/或II型糖尿病的并发症的药物。

Description

一种DPPIV抑制剂马来酸盐的多晶型及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体地，涉及一种(R)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基苄基)-4-羰基-3,4-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸马来酸盐的晶型，以及新晶型的制备方法和用途。

背景技术

糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)是一种遗传因素和环境因素长期共同作用所导致的慢性、全身性、代谢性疾病，以血浆葡萄糖水平增高为特征，主要是因体内胰岛素分泌不足或作用障碍(胰岛素抵抗)引起的糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱而影响正常生理活动的一种疾病。糖尿病的并发症可分为急性并发症和慢性并发症，其中，急性并发症包括糖尿病酮症酸中毒、糖尿病高渗性昏迷、各种急性感染及乳酸酸中毒等，另外在糖尿病治疗过程中出现的低血糖症也是最常见的急性并发症之一；慢性并发症包括糖尿病眼病、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖尿病心脑肢体大血管病变、糖尿病足部及皮肤病变等。糖尿病的主要临床表现为多饮、多尿、多食和体重下降等。

糖尿病分为胰岛素依赖型糖尿病(Insulin-dependent diabetes mellitus，IDDM，即I型糖尿病)和非胰岛素依赖型糖尿病(Noninsulin-Dependent DiabetesMellitus，NIDDM，即II型糖尿病)，其中II型糖尿病最为常见，占糖尿病病人的90％以上。I型糖尿病确切的病因及发病机制尚不十分清楚，其病因由遗传和环境因素的共同参与，主要是由于体内胰岛β细胞损伤，导致体内无法产生胰岛素，病人需要每天注射胰岛素以控制其血液中的胰岛素水平。II型糖尿病是一类由于不能控制体内血糖水平的代谢综合症，主要特征是高血糖、胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺乏。II型糖尿病病因主要是由于胰岛素抵抗，使得机体不能有效地利用胰岛素，或胰岛素分泌的减少无法满足身体所需等。由于这类糖尿病患者能够分泌胰岛素，一般无需采用胰岛素治疗，仅用饮食调整或口服降糖药即可控制血糖。

目前适用于II型糖尿病治疗的药物主要包括胰岛素及其类似物、磺酰脲类、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like peptide-1，GLP-1)类似物、二肽基肽酶IV(Dipeptidyl peptidase IV，DPP IV)抑制剂等。虽然现有药物能控制血糖水平，减少并发症的发生几率，但大多数具 有比较严重的副作用，例如：胃肠道毒性、体重增加、水肿、低血糖等。因此，II型糖尿病的治疗仍然是一个难题，寻找和开发具有新型作用机制、毒副作用小的治疗药物,已成为学术界和工业界共同关注和期待解决的热点问题。

DPP IV抑制剂能够显著降低体内的血糖浓度、增加葡萄糖耐受、促进胰岛素分泌、降低胰高血糖素水平、延缓胰岛素抵抗、提高II型糖尿病病人血糖增加时胰岛素的应答水平。DPP IV抑制剂与现有的口服糖尿病药物相比较，具有如下特点：(1)DPP IV抑制剂无需注射，通过口服给药方式持续降低糖基化血红蛋白水平；(2)DPP IV抑制剂长期应用具有良好的耐药性；(3)可以增强胰岛素分泌并提高胰高血糖素的释放；(4)改善胰岛素敏感性，同时增加胰岛β细胞功能；(5)低血糖发生率较低，不会引起体重增加，不会出现恶心呕吐及胃肠道功能不良；(6)DPP IV抑制剂与其它II型糖尿病药物联合使用具有协同作用。

(R)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基苄基)-4-羰基-3,4-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸(式I化合物)为新型DPP IV抑制剂，具有较强的体内降糖活性。但是，现有的游离碱的(R)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基苄基)-4-羰基-3,4-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸的综合性能不尽人意。

因此，本领域迫切需要开发一种高效、低毒、长效的(R)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基苄基)-4-羰基-3,4-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸的马来酸盐(式I化合物)的多晶型物，要求制备方法简单，热稳定性好，吸湿性低，可规模化生产，以获得具有更优性能的药物活性成分。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高效、低毒、长效的(R)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基苄基)-4-羰基-3,4-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸的马来酸盐(式I化合物)的多晶型。

本发明第一方面，提供一种式I所示化合物的晶型，所述晶型为高稳定性和低吸湿性的晶体，并且所述的晶型选自晶型A、晶型B和晶型C

在另一优选例中，所述的“低吸湿性”指所述晶型A、晶型B或所述晶型C放置于温度为80℃，湿度为80％的干燥器中24小时后取出，计算增重≤1％。

在另一优选例中，所述增重≤0.5％，更佳地≤0.3％。

在另一优选例中，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：3.72±0.2°、7.47±0.2°、11.44±0.2°、12.28±0.2°、21.59±0.2°。

在另一优选例中，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：3.72±0.2°、7.47±0.2°、10.74±0.2°、11.44±0.2°、12.28±0.2°、14.30±0.2°、15.20±0.2°、17.11±0.2°、17.32±0.2°、18.16±0.2°、19.22±0.2°、21.59±0.2°、23.15±0.2°、25.76±0.2°、28.02±0.2°、32.82±0.2°。

在另一优选例中，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱的用2θ值表示的特征吸收峰存在±0.5的偏差，较佳地存在±0.3的偏差，更佳地存在±0.1的偏差。

在另一优选例中，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱基本如图1所表征。

在另一优选例中，所述晶型A的差示扫描量热法分析图谱(DSC图)在118±5℃范围内具有特征峰。

在另一优选例中，所述晶型A的差示扫描量热法分析图谱在118.37℃存在特征吸收峰。

在另一优选例中，所述晶型A的差示扫描量热法分析图谱基本如图3所表征。

在另一优选例中，所述晶型A的热重分析图谱包括3个或3个以上选自下组的特征吸收峰：63±5℃、184±5℃、215±5℃、287±5℃、325±5℃。

在另一优选例中，所述晶型A的热重分析图谱包括3个或3个以上选自下组的特征吸收峰：62.6℃、184.3℃、214.9℃、286.6℃、324.6℃。

在另一优选例中，所述晶型A的热重分析图谱(TG图)基本如图2所表征。

在另一优选例中，所述晶型A在400℃的热失重为47-48wt％。

在另一优选例中，所述晶型A在400℃的热失重为47.97wt％。

在另一优选例中，所述晶型A的吸热转变温度的起始值为115±2℃，较佳地为115.04℃。

在另一优选例中，所述晶型A的吸湿性≤3％，较佳地≤1％，更佳地≤0.5％，最佳地≤0.3％。

在另一优选例中，所述晶型A具有基本如图4所示的DVS图。

在另一优选例中，所述晶型A的拉曼光谱图包括用波长λ表示的以下特征吸收峰：2226±2cm^-1、1716±2cm^-1、1689±2cm^-1、1604±2cm^-1、1566±2cm^-1、1536±2cm^-1、1486±2cm^-1、1393±2cm^-1。

在另一优选例中，所述晶型A的拉曼光谱图包括用波长λ表示的以下特征吸收峰：2226cm^-1、1716cm^-1、1689cm^-1、1604cm^-1、1566cm^-1、1536cm^-1、1486cm^-1、1393cm^-1。

在另一优选例中，所述晶型A具有基本如图5所示的拉曼光谱图。

在另一优选例中，所述晶型A的IR图包括用波长λ表示的以下特征吸收峰：3435±2cm^-1、2952±2cm^-1、2225±2cm^-1、1718±2cm^-1、1685±2cm^-1、1558±2cm^-1、1531±2cm^-1、1452±2cm^-1、1234±2cm^-1、1064±2cm^-1、862±2cm^-1、756±2cm^-1。

在另一优选例中，所述晶型A的IR图包括用波长λ表示的以下特征吸收峰：3435cm^-1、2952cm^-1、2225cm^-1、1718cm^-1、1685cm^-1、1558cm^-1、1531cm^-1、1452cm^-1、1234cm^-1、1064cm^-1、862cm^-1、756cm^-1。

在另一优选例中，所述晶型A具有基本如图6所示的IR图。

在另一优选例中，所述晶型B的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：5.37±0.2°、12.01±0.2°、14.93±0.2°、16.04±0.2°、20.09±0.2°。

在另一优选例中，所述晶型B的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：5.37±0.2°、7.85±0.2°、11.20±0.2°、12.01±0.2°、14.93±0.2°、16.04±0.2°、20.09±0.2°、22.10±0.2°、22.61±0.2°、24.19±0.2°、30.16±0.2°、32.12±0.2°、32.39±0.2°。

在另一优选例中，所述晶型B的X射线粉末衍射图谱的用2θ值表示的特征吸收峰存在±0.5的偏差，较佳地存在±0.3的偏差，更佳地存在±0.1的偏差。

在另一优选例中，所述晶型B的X射线粉末衍射图谱基本如图7所表征。

在另一优选例中，所述晶型B的差示扫描量热法分析图谱(DSC图)在137±5℃范围内具有特征峰。

在另一优选例中，所述晶型B的差示扫描量热法分析图谱(DSC图)在136.77℃范围内具有特征峰。

在另一优选例中，所述晶型B的差示扫描量热法分析图谱基本如图9所表征。

在另一优选例中，所述晶型B的吸热转变温度的起始值为127±2℃。

在另一优选例中，所述晶型B的吸热转变温度的起始值为127.14℃。

在另一优选例中，所述晶型B的热重分析图谱包括3个或3个以上选自下组的特征吸收峰：119±5℃、202±5℃、284±5℃、318±5℃。

在另一优选例中，所述晶型B的热重分析图谱包括3个或3个以上选自下组的特征吸收峰：118.7℃、202.5℃、283.7℃、317.9℃。

在另一优选例中，所述晶型B的热重分析图谱基本如图8所表征。

在另一优选例中，所述晶型B在400℃的热失重为51-52wt％。

在另一优选例中，所述晶型B在400℃的热失重为51.38wt％。

在另一优选例中，所述晶型B的吸湿性≤3％，较佳地≤1％，更佳地≤0.5％，最佳地≤0.3％。

在另一优选例中，所述晶型B具有基本如图10所示的DVS图。

在另一优选例中，所述晶型B的拉曼光谱图包括用波长λ表示的以下特征吸收峰：2234±2cm^-1、1718±2cm^-1、1693±2cm^-1、1607±2cm^-1、1565±2cm^-1、1536±2cm^-1、1476±2cm^-1、1386±2cm^-1、1349±2cm^-1、1216±2cm^-1、1174±2cm^-1、1047±2cm^-1、813±2cm^-1、730±2cm^-1、690±2cm^-1、641±2cm^-1。

在另一优选例中，所述晶型B的拉曼光谱图包括用波长λ表示的以下特征吸收峰：2234cm^-1、1718cm^-1、1693cm^-1、1607cm^-1、1565cm^-1、1536cm^-1、1476cm^-1、1386、1349cm^-1、1216cm^-1、1174cm^-1、1047cm^-1、813cm^-1、730cm^-1、690cm^-1、641cm^-1。

在另一优选例中，所述晶型B具有基本如图11所示的拉曼光谱图。

在另一优选例中，所述晶型B的IR图包括用波长λ表示的以下特征吸收峰：3404±2cm^-1、2954±2cm^-1、2222±2cm^-1、1718±2cm^-1、1678±2cm^-1、1558±2cm^-1、1531±2cm^-1、1369±2cm^-1、1290±2cm^-1、1219±2cm^-1、1063±2cm^-1、862±2cm^-1、775±2cm^-1。

在另一优选例中，所述晶型B的IR图包括用波长λ表示的以下特征吸收峰：3404cm^-1、2954cm^-1、2222cm^-1、1718cm^-1、1678cm^-1、1558cm^-1、1531cm^-1、1369cm^-1、1290cm^-1、1219cm^-1、1063cm^-1、862cm^-1、775cm^-1。

在另一优选例中，所述晶型B具有基本如图12所示的IR图。

在另一优选例中，所述晶型C的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.63±0.2°、11.16±0.2°、17.06±0.2°、19.46±0.2°、20.84±0.2°、25.74±0.2°。

在另一优选例中，所述晶型C的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.63±0.2°、8.67±0.2°、11.16±0.2°、11.64±0.2°、15.24±0.2°、16.43±0.2°、17.06±0.2°、17.41±0.2°、18.00±0.2°、18.61±0.2°、18.90±0.2°、19.46±0.2°、19.96±0.2°、20.84±0.2°、21.35±0.2°、22.81±0.2°、23.11±0.2°、23.59±0.2°、24.7±0.2°、25.18±0.2°、25.74±0.2°、27.62±0.2°、28.32±0.2°、31.17±0.2°。

在另一优选例中，所述晶型C的X射线粉末衍射图谱基本如图13所表征。

在另一优选例中，所述晶型C的X射线粉末衍射图谱的用2θ值表示的特征吸收峰存在±0.5的偏差，较佳地存在±0.3的偏差，更佳地存在±0.1的偏差。

在另一优选例中，所述晶型C的差示扫描量热法分析图谱(DSC图)在161±5℃范围内具有特征峰。

在另一优选例中，所述晶型C的DSC图在160.90℃存在特征吸收峰。

在另一优选例中，所述晶型C的吸热转变温度的起始值为147±2℃。

在另一优选例中，所述晶型C的吸热转变温度的起始值为147.02℃。

在另一优选例中，所述晶型C的差示扫描量热法分析图谱基本如图15所表征。

在另一优选例中，所述晶型C的热重分析图谱包括选自下组的特征吸收峰：183±5℃、212±5℃、289±5℃。

在另一优选例中，所述晶型C的热重分析图谱包括选自下组的特征吸收峰：183.3℃、212.4℃、288.8℃。

在另一优选例中，所述晶型C的热重分析图谱基本如图14所表征。

在另一优选例中，所述晶型C在400℃的热失重为46-47wt％。

在另一优选例中，所述晶型C在400℃的热失重为46.30wt％。

在另一优选例中，所述晶型C的吸湿性≤3％，较佳地≤1％，更佳地≤0.5％，最佳地≤0.3％。

在另一优选例中，所述晶型C具有基本如图16所示的DVS图。

在另一优选例中，所述晶型C的拉曼光谱图包括用波长λ表示的以下特征吸收峰：3383±2cm^-1、3378±2cm^-1、3370±2cm^-1、3288±2cm^-1、3163±2cm^-1、2963±2cm^-1、2230±2cm^-1、1719±2cm^-1、1558±2cm^-1、1478±2cm^-1、662±2cm^-1。

在另一优选例中，所述晶型C的拉曼光谱图包括用波长λ表示的以下特征吸收峰：3383cm^-1、3378cm^-1、3370cm^-1、3288cm^-1、3163cm^-1、2963cm^-1、2230cm^-1、1719cm^-1、1558cm^-1、1478cm^-1、662cm^-1。

在另一优选例中，所述晶型C具有基本如图17所示的拉曼光谱图。

在另一优选例中，所述晶型C的IR图包括用波长λ表示的以下特征吸收峰：3428±2cm^-1、2936±2cm^-1、1640±2cm^-1、1514±2cm^-1、1463±2cm^-1、1418±2cm^-1、1385±2cm^-1、1272±2cm^-1、1136±2cm^-1、1022±2cm^-1、874±2cm^-1、766±2cm^-1、599±2cm^-1。

在另一优选例中，所述晶型C的IR图包括用波长λ表示的以下特征吸收峰：3428cm^-1、2936cm^-1、1640cm^-1、1514cm^-1、1463cm^-1、1418cm^-1、1385cm^-1、1272cm^-1、1136cm^-1、1022cm^-1、874cm^-1、766cm^-1、599cm^-1。

在另一优选例中，所述晶型C具有基本如图18所示的IR图。

本发明第二方面，提供一种制备如本发明第一方面所述的晶型A的方法，包括步骤：

(1)提供第一溶液，所述第一溶液含有第一溶剂和式I化合物，式I化合物与第一溶剂的重量体积比为0.1g/L-100g/L(较佳地为1g/L-90g/L，更佳地为10g/L-60g/L，最佳地为15g/L-40g/L)；

(2)将第二溶剂与所述第一溶液混合，在0-50℃下，析晶，从而得到晶型 A。

在另一优选例中，在所述第一溶液中，式I化合物的浓度为0.1g/L-饱和浓度。

在另一优选例中，所述第一溶剂选自下组：C1-C4醇、C2-C8酮类(较佳地为C3-C5酮类)、C1-C10酯类(较佳地为C1-C7酯，更佳地为C1-C5酯)、卤代C1-C6烷烃、水、或其组合。

在另一优选例中，所述第二溶剂选自下组：C1-C10醚类(较佳地为C1-C8醚类，更佳地为C1-C6醚类)、C2-C15烷烃(较佳地为C3-C10烷烃，更佳地为C4-C8烷烃)、四氢呋喃、1,4-二氧六环、或其组合。

在另一优选例中，所述C2-C8酮类选自下组：丙酮、甲乙酮、异丁醇丁酮、或其组合。

在另一优选例中，所述C1-C10酯类选自下组：甲酸甲酯、乙酸乙酯、甲酸异丁酯、或其组合。

在另一优选例中，所述卤代C1-C6烷烃选自下组：二氯甲烷、三氯甲烷、或其组合，较佳地为二氯甲烷。

在另一优选例中，所述C1-C10酯类选自下组：石油醚、叔丁基甲基醚、乙醚、异丙醚、二乙醚、或其组合。

在另一优选例中，所述C2-C15烷烃选自下组：正戊烷、正己烷、正庚烷、或其组合。

在另一优选例中，所述式I化合物为无定型物。

在另一优选例中，在步骤(2)之后还包括如下步骤：(3)过滤和/或干燥步骤(2)所得晶型A。

在另一优选例中，所述步骤(3)中，所述干燥的温度为10-70℃，较佳地为20-80℃，更佳地为25-40℃。

在另一优选例中，所述步骤(3)中，所述干燥的压力为0-20KPa，较佳地为0-10Kpa，更佳地为5-10KPa。

在另一优选例中，所述步骤(3)中，所述干燥的时间为5-150小时，较佳地为30-100小时，更佳地为60-80小时。

在另一优选例中，所述晶型A的产率为50％-99％，较佳地为75％-99％，更佳地为85％-99％。

在另一优选例中，在所述第一溶液中，式I化合物的浓度为0.1g/L-1000g/L。

在另一优选例中，在所述第一溶液中，式I化合物的浓度＞1000g/L。

在另一优选例中，所述步骤(2)中，所述析晶在0-50℃下进行，较佳地为0-40℃，更佳地为20-30℃。

在另一优选例中，所述步骤(2)中，所述析晶在搅拌下进行。

本发明第三方面，提供一种制备如本发明第一方面所述的晶型B的方法，包括步骤：

(1)提供第一溶液，所述第一溶液含有第一溶剂和式I化合物，式I化合物与第一溶剂的重量体积比为0.1g/L-100g/L，较佳地为1g/L-900g/L，更佳地为10g/L-600g/L，最佳地为50g/L-400g/L；

(2)将第二溶剂与所述第一溶液混合，在5-80℃下，析晶，从而得到晶型B。

在另一优选例中，所述第一溶剂选自下组：C1-C10酯类(较佳地为C1-C7酯，更佳地为C1-C5酯)、C5-C10芳香烃(较佳地为C5-C6的芳香烃)、C1-C10醚类(较佳地为C1-C8的醚，更佳地为C1-C6的醚类)、卤代C1-C6烷烃、或其组合。

在另一优选例中，所述C1-C10酯类选自下组：甲酸甲酯、乙酸乙酯、甲酸异丁酯、或其组合。

在另一优选例中，所述C5-C10芳香烃类选自下组：苯、甲苯、呋喃、噻吩、萘、或其组合。

在另一优选例中，所述C1-C10醚类选自下组：石油醚、叔丁基甲基醚、乙醚、异丙醚、二乙醚、或其组合。

在另一优选例中，所述卤代C1-C6烷烃为二氯甲烷、三氯甲烷、或其组合，较佳地为二氯甲烷。

在另一优选例中，所述式I化合物为无定形物。

在另一优选例中，所述第二溶剂选自下组：C2-C15烷烃(较佳地为C3-C10的烷烃，更佳地为C4-C8的烷烃)、四氢呋喃、1,4-二氧六环、或其组合。

在另一优选例中，所述C2-C15烷烃选自下组：正戊烷、正己烷、正庚烷、或其组合。

在另一优选例中，在步骤(2)之后还包括如下步骤：

(3)过滤和/或干燥步骤(2)所得晶型B。

在另一优选例中，所述干燥的温度为10-70℃，较佳地为20-80℃，更佳地为25-40℃。

在另一优选例中，所述干燥的压力为0-20KPa，较佳地为0-10Kpa，更佳地为5-10KPa。

在另一优选例中，所述干燥的时间为5-150小时，较佳地为30-100小时，更佳地为60-80小时。

在另一优选例中，所述晶型B的产率为50％-99％，较佳地为75％-99％，更佳地为85％-99％。

在另一优选例中，在所述第一溶液中，式I化合物的浓度为0.1g/L-1000g/L。

在另一优选例中，在所述第一溶液中，式I化合物的浓度为＞1000g/L。

在另一优选例中，所述析晶在0-50℃下进行。

在另一优选例中，所述析晶在0-40℃下进行，较佳地为20-30℃下进行；优选为室温。

在另一优选例中，所述析晶在搅拌下进行。

本发明第四方面，提供一种制备如本发明第一方面所述的晶型C的方法，包括步骤：

(1)提供第一溶液，所述第一溶液含有第一溶剂和式I化合物，式I化合物与第一溶剂的重量体积比为0.1g/L-100g/L，较佳地为1g/L-900g/L，更佳地为10g/L-600g/L，最佳地为50g/L-400g/L；

(2)将第二溶剂与所述第一溶液混合，在5-80℃下，析晶，从而得到晶型C。

在另一优选例中，所述第一溶剂选自下组：C1-C10腈类(较佳地为C1-C8腈类，更佳地为C1-C5腈类)、C2-C8酮类(较佳地为C3-C5酮类)、C1-C10酯类(较佳地为C1-C7酯类，更佳地为C1-C5酯类)、卤代C1-C6烷烃、或其组合。

在另一优选例中，所述第二溶剂选自下组：C2-C15烷烃(较佳地为C3-C10烷烃，更佳地为C4-C8烷烃)、C1-C10醚类(较佳地为C1-C8醚类，更佳地为C1-C6醚类)、四氢呋喃、1,4-二氧六环、或其组合。

在另一优选例中，所述C2-C15烷烃选自下组：正戊烷、正己烷、正庚烷、或其组合。

在另一优选例中，所述C1-C10腈类选自下组：甲腈、乙腈、正丙腈、异丙腈、或其组合。

在另一优选例中，所述C2-C8酮类选自下组：丙酮、甲乙酮、异丁醇丁酮、或其组合。

在另一优选例中，所述C1-C10酯类选自下组：甲酸甲酯、乙酸乙酯、甲酸异丁酯、或其组合。

在另一优选例中，所述C1-C10醚类选自下组：石油醚、叔丁基甲基醚、乙醚、异丙醚、二乙醚、或其组合。

在另一优选例中，所述卤代C1-C6烷烃为二氯甲烷、三氯甲烷、或其组合，优选为二氯甲烷。

在另一优选例中，所述式I化合物为无定形物。

在另一优选例中，在步骤(2)之后还包括如下步骤：

(3)过滤和/或干燥步骤(2)所得晶型C。

在另一优选例中，所述干燥的温度为10-70℃，较佳地为20-80℃，更佳地 为25-40℃。

在另一优选例中，所述干燥的压力为0-20KPa，较佳地为0-10Kpa，更佳地为5-10KPa。

在另一优选例中，所述干燥的时间为5-150小时，较佳地为30-100小时，更佳地为60-80小时。

在另一优选例中，所述晶型C的产率为50％-99％，较佳地为75％-99％，更佳地为85％-99％。

在另一优选例中，在所述第一溶液中，式I化合物的浓度为0.1g/L-1000g/L。

在另一优选例中，在所述第一溶液中，式I化合物的浓度为＞1000g/L。

在另一优选例中，所述析晶在0-50℃下进行。

在另一优选例中，所述析晶在0-40℃下进行，较佳地为20-30℃下进行；更佳地为室温。

在另一优选例中，所述析晶在搅拌下进行。

本发明第五方面，提供一种药物组合物，所述的组合物包含：

(a)本发明第一方面所述的晶型A、B或C，以及

(b)药学上可接受的载体。

在另一优选例中，所述药学上可接受的载体选自下组：填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、或其组合。

在另一优选例中，所述填充剂选自下组：淀粉、乳糖、微晶纤维素、糊精、甘露醇、氧化镁、硫酸钙、或其组合。

在另一优选例中，所述崩解剂选自下组：羧甲基纤维素及其盐、交联羧甲基纤维素及其盐、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、或其组合。

在另一优选例中，所述粘合剂选自下组：聚维酮、羟丙基甲基纤维素、淀粉浆、或其组合。

在另一优选例中，所述润滑剂选自下组：硬脂酸镁、硬脂酸钙、或其组合。

本发明第六方面，提供一种如本发明第一方面所述的晶型或如本发明第五方面所述的药物组合物的用途，用于制备预防和/或治疗II型糖尿病和/或II型糖尿病的并发症的药物。

在另一优选例中，所述II型糖尿病的并发症选自下组：冠状动脉性疾病、中风、高血压、肾病、周围血管性疾病、神经性疾病、视网膜病。

本发明第七方面，提供一种治疗或预防II型糖尿病和/或II型糖尿病的并 发症的方法，向患者给予治疗有效量的本发明第一方面所述的晶型，或本发明第五方面所述的药物组合物。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

附图说明

图1是本发明实施例1晶体的晶型A的XRD图。

图2是本发明实施例1晶体的晶型A的TG图。

图3是本发明实施例1晶体的晶型A的差示扫描量热分析(DSC)图。

图4是本发明实施例1晶体的晶型A的吸湿性分析(DVS)图。

图5是本发明实施例1晶体的晶型A的拉曼光谱(Raman)图。

图6是本发明实施例1晶体的晶型A的红外光谱(IR)图。

图7是本发明实施例4晶体的晶型B的XRD图。

图8是本发明实施例4晶体的晶型B的TG图。

图9是本发明实施例4晶体的晶型B的差示扫描量热分析(DSC)图。

图10是本发明实施例4晶体的晶型B的吸湿性分析(DVS)图。

图11是本发明实施例4晶体的晶型B的拉曼光谱(Raman)图。

图12是本发明实施例4晶体的晶型B的红外光谱(IR)图。

图13是本发明实施例7晶体的晶型C的XRD图。

图14是本发明实施例7晶体的晶型C的TG图。

图15是本发明实施例7晶体的晶型C的差示扫描量热分析(DSC)图。

图16是本发明实施例7晶体的晶型C的吸湿性分析(DVS)图。

图17是本发明实施例7晶体的晶型C的拉曼光谱(Raman)图。

图18是本发明实施例7晶体的晶型C的红外光谱(IR)图。

具体实施方式

本发明人经过长期而深入的研究，意外地发现了一种具有更优药学性能的(R)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基苄基)-4-羰基-3,4-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸晶体马来酸盐的多晶型物即晶型A、B和C。，均具备良好的热稳定性和非吸湿性，且制备工艺简单高效，重复性好，可实现规模化工业生产。在此基础上，完成了本发明。

术语说明

除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。

如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。

如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。

式I化合物

本发明所述的式I化合物即(R)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基苄基)-4-羰基-3,4-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸。

(R)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基苄基)-4-羰基-3,4-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸(式I)为新型DPP IV选择性、可逆竞争型抑制剂，具有较强的体内降糖活性。其抑制活性达纳摩尔级，体外DPP IV抑制活性和选择性优于上市药物西他列汀和维格列汀。

在动物体内，式I化合物能有效抑制正常小鼠和大鼠血浆中DPP IV活性，其DPP IV抑制活性优于上市药物阿格列汀。式I化合物可以剂量依赖性地提高正常ICR小鼠的口服糖耐量，起效剂量仅为0.1mg/kg，效果优于阿格列汀；该化合物慢性给药ob/ob小鼠，能有效地降低ob/ob小鼠的空腹血糖，优于阳性对照药阿格列汀；该化合物慢性给药降低基因缺陷型db/db小鼠的空腹血糖，与阳性对照药阿格列汀相当。

药代动力学和安全性研究结果表明，式I化合物在大鼠和犬的药代动力学性质以及安全性良好，在大鼠和犬中的半衰期和AUC_0-t优于上市药物阿格列汀。该化合物安全性良好，ICR小鼠急性毒性实验表明，300mg/kg给药组未见动物死亡；比格犬急性毒性实验表明，1g/kg给药组未见动物死亡；大鼠亚急性毒性实验表明，大鼠经口给予150mg/kg组无明显的毒性反应。

综合体外药效学评价、体内药理学评价、药代动力学研究、以及安全性评价等研究结果，该化合物体内降糖作用优于目前临床使用的DPPIV抑制剂。

多晶型物

药物多晶型(Drug Polymorphism)是指药物存在两种或两种以上的不同晶型物质状态。对于固体化学药物，由于其分子的排列形式以及对称规律不同，同一种药物可以形成多种不同的晶型固体物质状态。

采用专利申请号CN201210262331.3中所述制备方法制得无定形(R)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基苄基)-4-羰基-3,4-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸粉末。¹HNMR(CDCl₃):δ7.76(s,1H),7.610(d,1H),7.493(t,1H),7.320(t,1H),7.180(d,1H),5.500(quartet,2H),3.895(s,3H),3.680(d,2H),3.355(m,1H),3.010(m,2H),2.150(m,1H),1.894(m,2H),1.644(m,1H)；LC-MS m/z 424.1[M+H]⁺。

如本发明所用，“晶型A”、“(R)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基苄基)-4-羰基-3,4-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸的马来酸盐的晶型A”、“式I化合物的晶型A”可互换使用。“晶型B”、“(R)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基苄基)-4-羰基-3,4-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸的马来酸盐的晶型B”、“式I化合物的晶型B”可互换使用。“晶型C”、“(R)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基苄基)-4-羰基-3,4-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸的马来酸盐的晶型C”、“式I化合物的晶型C”可互换使用。

晶型A

所述晶型A的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：3.72±0.2°、7.47±0.2°、11.44±0.2°、12.28±0.2°、21.59±0.2°。

在另一优选例中，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：3.72±0.2°、7.47±0.2°、10.74±0.2°、11.44±0.2°、12.28±0.2°、14.30±0.2°、15.20±0.2°、17.11±0.2°、17.32±0.2°、18.16±0.2°、19.22±0.2°、21.59±0.2°、23.15±0.2°、25.76±0.2°、28.02±0.2°、32.82±0.2°。

在另一优选例中，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱基本如图1所表征。

晶型B

在另一优选例中，所述晶型B的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：5.37±0.2°、12.01±0.2°、14.93±0.2°、16.04±0.2°、20.09±0.2°。

在另一优选例中，所述晶型B的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：5.37±0.2°、7.85±0.2°、11.20±0.2°、12.01±0.2°、14.93±0.2°、16.04±0.2°、20.09±0.2°、22.10±0.2°、22.61±0.2°、24.19±0.2°、30.16±0.2°、32.12±0.2°、32.39±0.2°。

在另一优选例中，所述晶型B的X射线粉末衍射图谱基本如图7所表征。

晶型C

在另一优选例中，所述晶型C的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.63±0.2°、11.16±0.2°、17.06±0.2°、19.46±0.2°、20.84±0.2°、25.74±0.2°。

在另一优选例中，所述晶型C的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.63±0.2°、8.67±0.2°、11.16±0.2°、11.64±0.2°、15.24±0.2°、16.43±0.2°、17.06±0.2°、17.41±0.2°、18.00±0.2°、18.61±0.2°、18.90±0.2°、19.46±0.2°、19.96±0.2°、20.84±0.2°、21.35±0.2°、22.81±0.2°、23.11±0.2°、23.59±0.2°、24.7±0.2°、25.18±0.2°、25.74±0.2°、27.62±0.2°、28.32±0.2°、31.17±0.2°。

在另一优选例中，所述晶型C的X射线粉末衍射图谱基本如图13所表征。

制备方法

本发明还提供所述晶型的制备方法。

本发明所述的晶型A的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

(1)提供第一溶液，所述第一溶液含有第一溶剂和式I化合物，式I化合物与第一溶剂的重量体积比为0.1g/L-100g/L(较佳地为1g/L-90g/L，更佳地为10g/L-60g/L，最佳地为15g/L-40g/L)；

(2)将第二溶剂与所述第一溶液混合，在0-50℃下，析晶，从而得到晶型A。

在另一优选例中，在所述第一溶液中，式I化合物的浓度为0.1g/L-饱和浓度。

在另一优选例中，所述第一溶剂选自下组：C1-C4醇、C2-C8酮类(较佳地为C3-C5酮类)、C1-C10酯类(较佳地为C1-C7酯，更佳地为C1-C5酯)、卤代C1-C6烷烃、水、或其组合。

在另一优选例中，所述第二溶剂选自下组：C1-C10醚类(较佳地为C1-C8醚类，更佳地为C1-C6醚类)、C2-C15烷烃(较佳地为C3-C10烷烃，更佳地为C4-C8烷烃)、四氢呋喃、1,4-二氧六环、或其组合。

在另一优选例中，所述C2-C8酮类选自下组：丙酮、甲乙酮、异丁醇丁酮、或其组合。

在另一优选例中，所述C1-C10酯类选自下组：甲酸甲酯、乙酸乙酯、甲酸异丁酯、或其组合。

在另一优选例中，所述卤代C1-C6烷烃选自下组：二氯甲烷、三氯甲烷、或其组合，较佳地为二氯甲烷。

在另一优选例中，所述C1-C10酯类选自下组：石油醚、叔丁基甲基醚、乙醚、异丙醚、二乙醚、或其组合。

在另一优选例中，所述C2-C15烷烃选自下组：正戊烷、正己烷、正庚烷、或其组合。

在另一优选例中，所述式I化合物为无定型物。

在另一优选例中，在步骤(2)之后还包括如下步骤：(3)过滤和/或干燥步骤(2)所得晶型A。

在另一优选例中，所述步骤(3)中，所述干燥的温度为10-70℃，较佳地为20-80℃，更佳地为25-40℃。

在另一优选例中，所述步骤(3)中，所述干燥的压力为0-20KPa，较佳地为0-10Kpa，更佳地为5-10KPa。

在另一优选例中，所述步骤(3)中，所述干燥的时间为5-150小时，较佳地为30-100小时，更佳地为60-80小时。

在另一优选例中，所述晶型A的产率为50％-99％，较佳地为75％-99％，更佳地为85％-99％。

在另一优选例中，在所述第一溶液中，式I化合物的浓度为0.1g/L-1000g/L。

在另一优选例中，在所述第一溶液中，式I化合物的浓度＞1000g/L。

在另一优选例中，所述步骤(2)中，所述析晶在0-50℃下进行，较佳地为0-40℃，更佳地为20-30℃。

在另一优选例中，所述步骤(2)中，所述析晶在搅拌下进行。

本发明所述的晶型B的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

(1)提供第一溶液，所述第一溶液含有第一溶剂和式I化合物，式I化合物与第一溶剂的重量体积比为0.1g/L-100g/L，较佳地为1g/L-900g/L，更佳地为10g/L-600g/L，最佳地为50g/L-400g/L；

(2)将第二溶剂与所述第一溶液混合，在5-80℃下，析晶，从而得到晶型B。

本发明所述的晶型C的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

(1)提供第一溶液，所述第一溶液含有第一溶剂和式I化合物，式I化合物与第一溶剂的重量体积比为0.1g/L-100g/L，较佳地为1g/L-900g/L，更佳地为10g/L-600g/L，最佳地为50g/L-400g/L；

(2)将第二溶剂与所述第一溶液混合，在5-80℃下，析晶，从而得到晶型C。

药物组合物和应用

本发明还提供了一种药物组合物，它包含安全有效量范围内的活性成分，以及药学上可接受的载体。

本发明所述的“活性成分”是指本发明所述的晶型A、B、或C。

本发明所述的“活性成分”和药物组合物用于制备预防和/或治疗II型糖尿病和/或II型糖尿病的并发症的药物。

在另一优选例中，所述II型糖尿病的并发症选自下组：冠状动脉性疾病、中风、高血压、肾病、周围血管性疾病、神经性疾病、视网膜病。

应理解，在本发明中，所述药学上可接受的载体没有特别限制，可以选用本领域常规材料，或用常规方法制得，或从市场购买得到。

代表性地，所述药学上可接受的载体包括(但并不限于)：填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、或其组合。

代表性地，所述填充剂包括(但并不限于)：淀粉、乳糖、微晶纤维素、糊精、甘露醇、氧化镁、硫酸钙、或其组合。

代表性地，所述崩解剂包括(但并不限于)：羧甲基纤维素及其盐、交联羧甲基纤维素及其盐、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、或其组合。

代表性地，所述粘合剂包括(但并不限于)：聚维酮、羟丙基甲基纤维素、淀粉浆、或其组合。

代表性地，所述润滑剂包括(但并不限于)：硬脂酸镁、硬脂酸钙、或其组合。

“安全有效量”指的是：活性成分的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg活性成分/剂，更佳地，含有10-200mg活性成分/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个药片。

“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如

)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。

本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制。本发明的活性成分或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)： 口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)等。本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。可以选用与常规(R)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基苄基)-4-羰基-3,4-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸相同或相近的给药方式，其中包括(但并不限于)：口服、经皮、静脉内、肌內、局部给药等。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。

在这些固体剂型中，活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。

所述的固体剂型还可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性成分的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。

用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。

除了活性成分外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。

用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。

使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，随患者的年龄， 性别，种族，病情等的不同而不同。对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。

用途

本发明中还提供了一种所述的(R)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基苄基)-4-羰基-3,4-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸马来酸盐的晶型A、晶型B和晶型C或所述的药物组合物的用途，用于制备预防和/或治疗II型糖尿病和/或II型糖尿病的并发症的药物。

代表性地，所述II型糖尿病的并发症包括(但并不限于)：冠状动脉性疾病、中风、高血压、肾病、周围血管性疾病、神经性疾病、视网膜病。

与现有技术相比，本发明具有以下主要优点：

(1)本发明的晶型具有更高的纯度；

(2)本发明的晶型具有更优的稳定性，尤其是热稳定性；

(3)本发明的晶型具有更低的吸湿性，当相对湿度RH小于50％时，所述晶型的吸湿性小于0.3％；

(4)本发明的晶型在常规条件下不易降解；

(5)本发明的晶型的制备方法操作简单，容易控制，重现性好，适合工业化生产；

(6)本发明的晶型具有更优的口服降糖活性；

(7)本发明的晶型能够提高化合物的溶解性，增强口服吸收能力，提高生物利用度，预防或治疗II型糖尿病方面效果更佳。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

通用测试方法和测试参数

在本发明中，对所述晶体进行如下一系列通用测试。

粉末X射线衍射分析(X-ray Diffraction,XRD)是利用晶体形成的X射线衍 射，对物质进行内部原子在空间分布状况的结构分析方法。将具有一定波长的X射线照射到结晶性物质上时，X射线因在结晶内遇到规则排列的原子或离子而发生散射，散射的X射线在某些方向上相位得到加强，从而显示与结晶结构相对应的特有的衍射现象。

在本发明中，XRD的测试参数如下：仪器型号：Bruker D8advance；靶：Cu-K_α(40kV，40mA)；样品到检测器距离：30cm；扫描范围：3°～40°(2theta值)；扫描步径：0.1s。

热重分析法(Thermo Gravimetric Analysis,TGA)是在程序控温条件下，测定物质的质量随温度变化的一种分析技术。热重分析法可获得样品热变化产生的热量，适用于检查晶型物质中的结晶溶剂或结晶水分子的丧失或样品升华、分解的过程和量值，也可有效区分物质是否含有结晶溶剂或结晶水成分。

在本发明中，TGA的测试参数如下：仪器型号：Netzsch TG 209F3；坩锅：氧化铝坩埚；温度范围：30～400℃；扫描速率：10K/min；吹扫气：25mL/min；保护气：15mL/min。

差示扫描量热法(Differential Scanning Calorimeter,DSC)是采用程序控制升温或降温，测量样品与惰性参比物(常用α-Al₂O₃)之间的热量差随温度变化的技术。DSC检测适用于分析样品的熔融分解状态、混晶物质状态、转晶物质状态等。

在本发明中，DSC的测试参数如下：仪器型号：Perkin Elmer DSC 8500；坩锅：铝坩埚；在氮气吹扫下以10℃/min的升温速率，从50℃扫描到280℃。

拉曼光谱(Raman Spectroscopy,RM)是以拉曼效应为基础研究分子震动的一种方法，与红外吸收光谱相反，拉曼光谱是研究分子和光相互作用发生散射光的频率。一般红外吸收不明显的非极性基团拉曼光谱吸收很明显。

在本发明中，RM的测试参数如下：仪器型号：Thermo DXR Raman Microscope共聚焦显微拉曼光谱仪；激光波长：532nm；曝光时间：1.0sec；曝光次数：10。

红外光谱(Infra-red Spectrometry,IR)是最早用于晶型物质识别与鉴定的分析方法。由于不同晶型分子共价键的电环境不一样，共价键强度也可能会有变化，共价键强度的改变必然会导致不同晶型的IR光谱的不同。

在本发明中，IR的测试参数如下：仪器型号：Nicolet 6700型傅里叶变换红外光谱仪；单点ATR方法，分辨率4.0cm^-1。

动态蒸汽吸收(DVS)测试/吸水性测试是通过快速测量设定了相对湿度(RH)的流动载气所引起的样品水分的增加和流失，样品置于自悬挂状态下的高灵敏度，高稳定性的数字微量天平上，然后，通过测量材料质量的增加/减少来检测水蒸气的吸附/解吸附，从而确定样品的吸湿性。

在本发明中，DVS的测试参数如下：仪器型号：SMS DVS Intrinsic；无水合物：0～95％-0％RH；温度：25℃；水合物：40～95％-0％RH，温度：25℃。

实施例1

制备(R)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基苄基)-4-羰基-3,4-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸马来酸盐的晶型A(No.1)

将200mg的(R)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基苄基)-4-羰基-3,4-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸马来酸盐溶于10mL乙醇中，室温搅拌下析晶，至不再有固体析出，析晶时间约为2小时。过滤，将所得固体物料置于真空干燥箱中，于25℃、5KPa条件下真空干燥70个小时，得到(R)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基苄基)-4-羰基-3,4-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸马来酸盐晶体的晶型A 110mg。

结果

对实施例1所制得晶体的晶型A进行XRD、TGA、DSC、DVS、Raman和IR等测试。

图1为实施例1的晶型A的XRD图，从图1中可以看出晶型A在3.72°、7.47°、10.74°、11.44°、12.28°、14.30°、15.20°、17.11°、17.32°、18.16°、19.22°、21.59°、23.15°、25.76°、28.02°、32.82°处有吸收峰。

图2为实施例1的晶型A的TG图，从图2中可以看出晶型A在210-400℃有47.97％的失重。

图3为实施例1的晶型A的差示扫描量热分析(DSC)图，从图3中可以看出晶型A对应的DSC显示熔点为118.37℃。

图4为实施例1的晶型A的吸湿性分析(DVS)图，从图4中可以看出晶型A略有引湿性，在常规储存湿度范围内，湿度变化幅度小，小于2.0％。

图5为实施例1的晶型A的拉曼光谱(Raman)图，从图5可以看出晶型A在2226cm^-1、1716cm^-1、1689cm^-1、1604cm^-1、1566cm^-1、1536cm^-1、1486cm^-1、1393cm^-1处有特征吸收峰。

图6为实施例1的晶型A的红外光谱(IR)图，从图6中可以看出晶型A在3435cm^-1、2952cm^-1、2225cm^-1、1718cm^-1、1685cm^-1、1558cm^-1、1531cm^-1、1452cm^-1、1234cm^-1、1064cm^-1、862cm^-1、756cm^-1处有特征吸收峰。

实施例2

制备(R)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基苄基)-4-羰基-3,4-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸马来酸盐的晶型A(No.2)

将200mg的(R)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基苄基)-4-羰基-3,4-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸溶于10mL水中，室温搅拌下析晶，至不再有固体析出，过滤，将所得固体物料置于真空干燥箱中，于25℃、5KPa条件下真空干燥70个小时，得到(R)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基苄基)-4-羰基-3,4-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸马来酸盐的晶型A100mg。

所得产物的XRD结果基本同实施例1。

实施例3

制备(R)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基苄基)-4-羰基-3,4-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸马来酸盐的晶型A(No.3)

将200mg的(R)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基苄基)-4-羰基-3,4-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸溶于10mL甲醇中，室温搅拌下析晶，至不再有固体析出，过滤，将所得固体物料置于真空干燥箱中，于25℃、5KPa条件下真空干燥70个小时，得到(R)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基苄基)-4-羰基-3,4-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸马来酸盐的晶型A100mg。

所得产物的XRD结果基本同实施例1。

实施例4

制备(R)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基苄基)-4-羰基-3,4-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸马来酸盐的晶型B(No.4)

将200mg的(R)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基苄基)-4-羰基-3,4-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸马来酸盐溶于10mL乙酸乙酯中，室温搅拌下析晶，至不再有固体析出，析晶时间约为2小时。过滤，将所得固体物料置于真空干燥箱中，于25℃、5KPa条件下真空干燥70个小时，得到(R)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基苄基)-4-羰基-3,4-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸马来酸盐的B晶体110mg。

结果

对实施例4所制得晶体的晶型B进行XRD、TGA、DSC、DVS、Raman和IR等测试。

图7为实施例4的晶型B的XRD图，从图7中可以看出晶型B在5.37°、7.85°、11.20°、12.01°、14.93°、16.04°、20.09°、22.10°、22.61°、24.19°、30.16°、32.12°、32.39°处有吸收峰。

图8为实施例4的晶型B的TG图，从图8中可以看出晶型B在210-400℃有51.38％的失重。

图9为实施例4的晶型B的差示扫描量热分析(DSC)图，从图9中可以看出晶型B对应的DSC显示熔点为136.77℃。

图10为实施例4的晶型B的吸湿性分析(DVS)图，从图10中可以看出晶型B略有引湿性，在常规储存湿度范围内，湿度变化幅度小，小于2.0％。

图11为实施例4的晶型B的拉曼光谱(Raman)图，从图11可以看出晶型B在2234cm^-1、1718cm^-1、1693cm^-1、1607cm^-1、1565cm^-1、1536cm^-1、1476cm^-1、1386、1349cm^-1、1216cm^-1、1174cm^-1、1047cm^-1、813cm^-1、730cm^-1、690cm^-1、641cm^-1处有特征吸收峰。

图12为实施例1的晶型B的红外光谱(IR)图，从图12中可以看出晶型B在3404cm^-1、2954cm^-1、2222cm^-1、1718cm^-1、1678cm^-1、1558cm^-1、1531cm^-1、1369cm^-1、1290cm^-1、1219cm^-1、1063cm^-1、862cm^-1、775cm^-1处有特征吸收峰。

实施例5

制备(R)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基苄基)-4-羰基-3,4-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸马来酸盐的晶型B(No.5)

将200mg的(R)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基苄基)-4-羰基-3,4-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸溶于10mL甲苯中，室温搅拌下析晶，至不再有固体析出，过滤，将所得固体物料置于真空干燥箱中，于25℃、5KPa条件下真空干燥70个小时，得到(R)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基苄基)-4-羰基-3,4-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸马来酸盐的晶型B120mg。

所得产物的XRD结果基本同实施例4。

实施例6

制备(R)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基苄基)-4-羰基-3,4-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸马来酸盐的晶型B(No.6)

将200mg的(R)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基苄基)-4-羰基-3,4-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸溶于10mL甲基叔丁基醚中，室温搅拌下析晶，至不再有固体析出，过滤，将所得固体物料置于真空干燥箱中，于25℃、5KPa条件下真空干燥70个小时，得到(R)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基苄基)-4-羰基-3,4-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸马来酸盐的晶型B100mg。

所得产物的XRD结果基本同实施例4。

实施例7

制备(R)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基苄基)-4-羰基-3,4-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸马来酸盐的晶型C(No.7)

将200mg的(R)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基苄基)-4-羰基-3,4-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸马来酸盐溶于10mL乙腈中，加入正己烷12mL,室温搅拌下析晶，至不再有固体析出，析晶时间约为2小时。过滤，将所得固体物料置于真空干燥箱中，于25℃、5KPa条件下真空干燥70个小时，得到(R)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基苄基)-4-羰基-3,4-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸马来酸盐的C晶体110mg。

结果

对实施例7所制得晶体的晶型C进行XRD、TGA、DSC、DVS、Raman和IR等测试。

图13为实施例7的晶型C的XRD图，从图13中可以看出晶型C在6.63°、8.67°、11.16°、11.64°、15.24°、16.43°、17.06°、17.41°、18.00°、18.61°、18.90°、19.46°、19.96°、20.84°、21.35±0.2°、22.81±0.2°、23.11±0.2°、23.59±0.2°、24.7°、25.18°、25.74°、

28.32°、31.17°处有吸收峰。

图14为实施例7的晶型C的TG图，从图14中可以看出晶型C在210-400℃有46.30％的失重。

图15为实施例7的晶型C的差示扫描量热分析(DSC)图，从图15中可以看出晶型A对应的DSC显示熔点为160.90℃。

图16为实施例7的晶型C的吸湿性分析(DVS)图，从图16中可以看出晶型C略有引湿性，在常规储存湿度范围内，湿度变化幅度小，小于2.0％。

图17为实施例7的晶型C的拉曼光谱(Raman)图，从图17可以看出晶型C在3383cm^-1、3378cm^-1、3370cm^-1、3288cm^-1、3163cm^-1、2963cm^-1、2230cm^-1、1719cm^-1、1558cm^-1、1478cm^-1、662cm^-1处有特征吸收峰。

图18为实施例7的晶型C的红外光谱(IR)图，从图18中可以看出晶型C在3428cm^-1、2936cm^-1、1640cm^-1、1514cm^-1、1463cm^-1、1418cm^-1、1385cm^-1、1272cm^-1、1136cm^-1、1022cm^-1、874cm^-1、766cm^-1、599cm^-1处有特征吸收峰。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (13)

1.一种式I所示化合物的晶型，其特征在于，所述的晶型选自晶型A、晶型B和晶型C

所述晶型A的X射线粉末衍射图谱具有以下的2θ值：3.72±0.2°、7.47±0.2°、11.44±0.2°、12.28±0.2°、21.59±0.2°；

所述晶型B的X射线粉末衍射图谱具有以下的2θ值：5.37±0.2°、12.01±0.2°、14.93±0.2°、16.04±0.2°、20.09±0.2°；和/或

所述晶型C的X射线粉末衍射图谱具有以下的2θ值：6.63±0.2°、11.16±0.2°、17.06±0.2°、19.46±0.2°、20.84±0.2°、25.74±0.2°。

2.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型A、晶型B或所述晶型C放置于温度为80℃，湿度为80％的干燥器中24小时后取出，计算增重≤1％。

3.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型A还具有选自下组的一个或多个特征：

(1)所述晶型A的差示扫描量热法分析图谱在118±5℃范围内具有特征峰；和/或

(2)所述晶型A的热重分析图谱具有以下的特征吸收峰：63±5℃、184±5℃、215±5℃、287±5℃、325±5℃；和/或

(3)所述晶型A在400℃的热失重为47-48wt％；和/或

(4)所述晶型A的吸热转变温度的起始值为115±2℃；和/或

(5)所述晶型A的拉曼光谱图包括用波长λ表示的以下特征吸收峰：2226±2cm^-1、1716±2cm^-1、1689±2cm^-1、1604±2cm^-1、1566±2cm^-1、1536±2cm^-1、1486±2cm^-1、1393±2cm^-1；和/或

(6)所述晶型A的IR图包括用波长λ表示的以下特征吸收峰：3435±2cm^-1、2952±2cm^-1、2225±2cm^-1、1718±2cm^-1、1685±2cm^-1、1558±2cm^-1、1531±2cm^-1、1452±2cm^-1、1234±2cm^-1、1064±2cm^-1、862±2cm^-1、756±2cm^-1。

4.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型B还具有选自下组的一个或多个特征：

(1)所述晶型B的差示扫描量热法分析图谱在137±5℃范围内具有特征峰；和/或

(2)所述晶型B的吸热转变温度的起始值为127±2℃；和/或

(3)所述晶型B的热重分析图谱具有以下的特征吸收峰：119±5℃、202±5℃、284±5℃、318±5℃；和/或

(4)所述晶型B在400℃的热失重为51-52wt％；和/或

(5)所述晶型B的拉曼光谱图包括用波长λ表示的以下特征吸收峰：2234±2cm^-1、1718±2cm^-1、1693±2cm^-1、1607±2cm^-1、1565±2cm^-1、1536±2cm^-1、1476±2cm^-1、1386±2cm^-1、1349±2cm^-1、1216±2cm^-1、1174±2cm^-1、1047±2cm^-1、813±2cm^-1、730±2cm^-1、690±2cm^-1、641±2cm^-1；和/或

(6)所述晶型B的IR图包括用波长λ表示的以下特征吸收峰：3404±2cm^-1、2954±2cm^-1、2222±2cm^-1、1718±2cm^-1、1678±2cm^-1、1558±2cm^-1、1531±2cm^-1、1369±2cm^-1、1290±2cm^-1、1219±2cm^-1、1063±2cm^-1、862±2cm^-1、775±2cm^-1。

5.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型C还具有选自下组的一个或多个特征：

(1)所述晶型C的差示扫描量热法分析图谱在161±5℃范围内具有特征峰；和/或

(2)所述晶型C的吸热转变温度的起始值为147±2℃；和/或

(3)所述晶型C的热重分析图谱包括选自下组的特征吸收峰：183±5℃、212±5℃、289±5℃；和/或

(4)所述晶型C在400℃的热失重为46-47wt％；和/或

(5)所述晶型C的拉曼光谱图包括用波长λ表示的以下特征吸收峰：3383±2cm^-1、3378±2cm^-1、3370±2cm^-1、3288±2cm^-1、3163±2cm^-1、2963±2cm^-1、2230±2cm^-1、1719±2cm^-1、1558±2cm^-1、1478±2cm^-1、662±2cm^-1；和/或

(6)所述晶型C的IR图包括用波长λ表示的以下特征吸收峰：3428±2cm^-1、2936±2cm^-1、1640±2cm^-1、1514±2cm^-1、1463±2cm^-1、1418±2cm^-1、1385±2cm^-1、1272±2cm^-1、1136±2cm^-1、1022±2cm^-1、874±2cm^-1、766±2cm^-1、599±2cm^-1。

6.一种制备如权利要求1所述的晶型A的方法，包括步骤：

(1)提供第一溶液，所述第一溶液含有第一溶剂和式I化合物，式I化合物与第一溶剂的重量体积比为0.1g/L-100g/L，所述的第一溶剂是乙醇、水或甲醇；

(2)在0-50℃下，析晶，从而得到晶型A。

7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，式I化合物与第一溶剂的重量体积比为1g/L-90g/L。

8.如权利要求6所述的方法，其特征在于，式I化合物与第一溶剂的重量体积比为10g/L-60g/L。

9.如权利要求6所述的方法，其特征在于，式I化合物与第一溶剂的重量体积比为15g/L-40g/L。

10.一种制备如权利要求1所述的晶型B的方法，包括步骤：

(1)提供第一溶液，所述第一溶液含有第一溶剂和式I化合物，式I化合物与第一溶剂的重量体积比为0.1g/L-100g/L，所述第一溶剂是乙酸乙酯、甲苯或甲基叔丁基醚；

(2)在5-80℃下，析晶，从而得到晶型B。

11.一种制备如权利要求1所述的晶型C的方法，包括步骤：

(1)提供第一溶液，所述第一溶液含有第一溶剂和式I化合物，式I化合物与第一溶剂的重量体积比为0.1g/L-100g/L，所述第一溶剂是乙腈；

(2)将第二溶剂与所述第一溶液混合，在5-80℃下，析晶，从而得到晶型C，所述第二溶剂是正己烷。

12.一种药物组合物，所述的组合物包含：

(a)权利要求1所述的晶型A、B或C，以及

(b)药学上可接受的载体。

13.一种如权利要求1所述的晶型或如权利要求12所述的药物组合物的用途，用于制备预防和/或治疗II型糖尿病和/或II型糖尿病的并发症的药物。

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