CN103382177A - 罗氟司特n-氧化物的多晶型物、制备方法和药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了N-(3，5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-3-环丙烷甲氧基-4-二氟甲氧基甲酰胺(罗氟司特N-氧化物)及其一水合物的多晶型物I和II，此外，本发明还公开了上述多晶型物I和II的制备方法及其药物组合物。

Description

罗氟司特N-氧化物的多晶型物、制备方法和药物组合物

技术领域

本发明涉及药物化合物的多晶型物，具体涉及罗氟司特N-氧化物及其一水合物的多晶型物，此外，本发明还涉及该多晶型物的制备方法及其药物组合物。

背景技术

罗氟司特N-氧化物的化学名：N-(3，5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-3-环丙烷甲氧基-4-二氟甲氧基甲酰胺，它是罗氟司特在体内的代谢物。罗氟司特作为磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂是慢性阻塞性肺病(COPD)的治疗药物。罗氟司特N-氧化物和罗氟司特具有水平相当的PDE4抑制作用。

在生物体内，第二信使cAMP、cGMP分别由腺苷酸环化酶、鸟苷酸环化酶催化生成，调控着糖脂代谢、细胞增殖及分化、分泌作用、血管和呼吸道平滑肌的松弛及炎症因子的释放等广泛的生物功能，磷酸二酯酶超家族则负责将他们降解为5’-AMP、5’-GMP，是环核苷酸唯一的细胞内水解酶。磷酸二酯酶4以cAMP(Km＝1-10μM)为底物，主要表达在脑组织、炎症细胞、心脏组织和平滑肌。由于PDE4广泛的存在于炎症和免疫细胞，PDE4抑制剂具有免疫抑制和抗炎的作用，此外还具有神经保护的作用，因而成为治疗哮喘、COPD、炎症性肠病(IBD)、自身免疫疾病，以及与炎症有关的阿尔茨海默病、帕金森病、中风、糖尿病等疾病的靶点。磷酸二酯酶4抑制剂通过抑制cAMP的降解从而激活cAMP结合蛋白蛋白激酶A(PKA)、环化核苷酸门控阳离子通道(CNG)、鸟苷酸交换因子(cAMP-GEFs或Epac)，其中PKA是最主要的效应蛋白。PKA激活后磷酸化抑制Raf-1、RhoA等蛋白，快速调节内皮细胞的通透性、白三烯B4从中性白细胞中的释放、CD11b的表达等，此外PKA作用于cAMP反应元件结合蛋白(CREB)，抑制NF-κB信号。磷酸二酯酶4抑制剂通过对细胞粘附分子(L-selectin、α4β1 imegrines、CD11b/CD18、ICAM-1等)、趋化因子(IL-8、Eotaxin、MIP-1α等)、细胞增生、迁移、分化的抑制达到抗炎作用，如在淋巴细胞中，cAMP浓度升高会降低TNF-α、INF-γ、IL-2、IL-12、IL-2的表达，在粒细胞中降低IgE的产生和突发性氧化作用等，磷酸二酯酶4抑制剂还表现出抑制或促进细胞凋亡的作用，后者体现在白细胞上，为其用于治疗白血病提供依据，其他的药理作用还包括松弛呼吸道平滑肌、激活囊性纤维化跨膜通道调节因子介导的氯离子释放。

中国申请专利CN1126468A(公开号)公开了一系列氟烷基取代的苯甲酰胺类化合物作为磷酸二酯酶4的抑制剂，其中包括由FDA在2011年批准上市的治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的化合物罗氟司特。慢性阻塞性肺病(COPD)特征为肺部气流的慢性阻塞，影响正常呼吸，且不完全可逆，现有的治疗方法有助于减缓病情发展，但一段时间之后会病情会逐渐恶化。COPD的临床治疗药物主要包括：用于抗炎的吸入糖皮质激素(ICS)、扩张支气管的短效/长效β2受体激动剂(SABA/LABA)和短效/长效毒蕈碱受体拮抗剂(SAMA/LAMA)。目前的糖皮质激素疗法最大的弊端在于对糖皮质激素产生抵抗的病人无效，此外，糖皮质激素并不能治愈COPD病理过程中的炎症反应。罗氟司特的上市代表了一种以抗炎为主导的治疗COPD全新方法。然而，罗氟司特具有体重减轻、肠胃道、及精神类的副作用。

国际专利WO0190076公开了罗氟司特N-氧化物作为PDE4抑制剂的制备方法，并公开了在赛拉嗪和氯胺酮麻醉的大鼠实验中，罗氟司特N-氧化物较罗氟司特对麻醉时间的抑制率低，还公开了罗氟司特N-氧化物透过血脑屏障的比例更低，说明其作为PDE4抑制剂在减小呕吐(PDE4抑制剂典型的副作用)和精神副作用方面比罗氟司特更具优势。因此，罗氟司特N-氧化物作为PDE4抑制剂，可成为COPD及哮喘、炎症性肠病(IBD)、自身免疫疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、中风、糖尿病等疾病的候选药物。

物质的晶型是物质存在状态的形式，对于有多晶型的化合物而言，不同的多晶型具有不同的理化性质，如熔点、化学稳定性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸汽压、密度等。对于有成药潜力的化合物，这些性质可以直接影响此化合物作为原料药和制剂的处理或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。

国际专利WO0190076虽然报道了罗氟司特N-氧化物的制备方法，但相关的晶型研究未见描述。总之，对罗氟司特N-氧化物的晶型研究，对挖掘该化合物作为PDE4抑制剂的成药潜力有重要意义。

发明内容

本发明的目的是提供罗氟司特N-氧化物及其一水合物的多晶型物。在此，罗氟司特N-氧化物一水合物是指一分子的罗氟司特N-氧化物与一分子的水相结合而形成的水合物。

本发明的另一个目的是提供上述多晶型物的制备方法。

本发明的第三个目的是提供含有上述多晶型物的药用组合物。

具体地说，本发明提供了一种基本上不含其他溶剂的罗氟司特N-氧化物的晶型物I。

本发明所提供的罗氟司特N-氧化物的晶型物I，使用Cu-Ka辐射，其典型的X-射线衍射图，以度表示的2θ在5.9±0.2和13.4±0.2有衍射峰，特别是，在6.9±0.2、11.8±0.2、13.9±0.2、17.8±0.2、18.7±0.2、19.3±0.2、21.6±0.2、23.1±0.2、23.5±0.2、24.4±0.2、25.0±0.2有一个或多个(以任意组合，包括两个以上，或者全部)衍射峰；尤其是，在5.9±0.2、6.9±0.2、11.8±0.2、13.4±0.2、13.9±0.2、17.8±0.2、18.7±0.2、19.3±0.2、21.6±0.2、23.1±0.2、23.5±0.2、24.4±0.2、25.0±0.2处有衍射峰。

罗氟司特N-氧化物的晶型物I：

此外，本发明的罗氟司特N-氧化物的晶型物I用KBr压片测得的红外吸收图谱，其特征为在约3215.5cm^-1，3055.9cm^-1，2999.9m^-1，2945.7cm^-1，1655.3cm^-1，1536.5cm^-1，1105.5cm^-1，1059.6cm^-1，1142.9cm^-1，1109.3cm^-1，1104.2cm^-1，886.3cm^-1，867.3cm^-1，833.0cm^-1，753.9cm^-1，723.7cm^-1，637.2cm^-1，619.2cm^-1，525.4cm^-1，478.1cm^-1处有吸收峰。

本发明所提供的罗氟司特N-氧化物的晶型物I，其DSC扫描的最大吸热转变约在160℃至185℃，优选地，约在165℃至182℃，更精确地，其DSC扫描的最大吸热转变约在181.9℃左右。

本发明还提供了罗氟司特N-氧化物的晶型物I的制备方法，该方法包括如下步骤：

(1)在-10℃～150℃范围内，优选温度范围在20℃～90℃，将罗氟司特N-氧化物或其溶剂化物溶于适量的可溶有机溶媒，溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺中的一种溶剂或者一种以上的混合溶剂，溶剂优选二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或四氢呋喃；

(2)在-40℃～40℃范围内，优选温度范围在-20℃～30℃，将步骤(1)所得溶液静置或缓慢搅拌，逐渐析出白色固体；

(3)过滤，用少量上述的可溶溶媒或者不溶性有机溶剂洗涤，得到白色固体，不溶性有机溶剂选自乙醚、石油醚、正己烷、环己烷、甲苯、甲基叔丁基醚中的一种溶剂或者一种以上的混合溶剂；

(4)将收集得到的固体减压下干燥，即得到罗氟司特N-氧化物的晶型物I。

本发明还提供了罗氟司特N-氧化物一水合物的晶型物II，使用Cu-Ka辐射，其典型的X-射线衍射图，以度表示的2θ在5.1±0.2和10.2±0.2有衍射峰，特别是，在5.4±0.2、12.8±0.2、13.2±0.2、15.4±0.2、16.0±0.2、17.5±0.2、19.4±0.2、20.5±0.2、21.5±0.2、22.1±0.2、23.2±0.2有一个或多个(以任意组合，包括两个以上，或者全部)衍射峰；尤其是，在5.1±0.2、5.4±0.2、10.2±0.2、12.8±0.2、13.2±0.2、15.4±0.2、16.0±0.2、17.5±0.2、19.4±0.2、20.5±0.2、21.5±0.2、22.1±0.2、23.2±0.2处有衍射峰。

罗氟司特N-氧化物一水合物的晶型物II：

此外，通过单晶X-衍射测定的罗氟司特N-氧化物一水合物的晶型物II的晶胞参数如下列所示：

晶胞大小：

空间群       P21/C

分子/晶胞    4

密度(计算值)(g/cm³)1.46

在上述晶型物II中，每一分子的罗氟司特N-氧化物与一分子的水相结合。

本发明提供的罗氟司特N-氧化物一水合物的晶型物II用KBr压片测得的红外吸收图谱，其特征为在约3554.0cm^-1，3238.9cm^-1，3114.6cm^-1，3083.6cm^-1，2925.3cm^-1，1685.9cm^-1，1604.5cm^-1，1493.3cm^-1，1184.0cm^-1，1109.3cm^-1，1084.6cm^-1，885.9cm^-1，874.7cm^-1，849.0cm^-1，756.1cm^-1，702.2cm^-1，678.2cm^-1，534.4cm^-1，480.5.4cm^-1处有吸收峰。

本发明所提供的罗氟司特N-氧化物一水合物的晶型物II，其DSC扫插的最大吸热转变约在162℃至185℃，优选地，约在167℃至182℃。更精确地，晶型物II的DSC扫描的最大吸热转变约在182.8℃左右。

本发明还提供了罗氟司特N-氧化物一水合物的晶型物II的制备方法，该方法包括如下步骤：

(1)在-10℃～100℃范围内，优选温度范围在40℃～90℃，将罗氟司特N-氧化物或其溶剂化物溶于适量的可溶溶媒，溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的一种或者一种以上的溶剂与水组成的混合溶剂，溶剂优选乙醇、甲醇、丙酮，水和有机溶剂的比例范围在10∶3～1∶25，优选比例范围在6∶5～1∶19；

(2)在-40℃～40℃范围内，优选温度范围在-20℃～30℃，将步骤(1)所得溶液静置或缓慢搅拌，逐渐析出白色固体；

(3)过滤，用少量上述的可溶溶媒或者不溶性有机溶剂洗涤，得到白色固体，不溶性有机溶剂选自乙醚、石油醚、正己烷、环己烷、甲苯、甲基叔丁基醚中的一种溶剂或者一种以上的混合溶剂；

(4)将收集得到的固体减压下干燥，即得到罗氟司特N-氧化物一水合物的晶型物II。

值得注意的是，如果在较高温度(比如80℃)下对罗氟司特N-氧化物一水合物的晶型物II进行减压干燥，则罗氟司特N-氧化物一水合物的晶型物II可以转化为罗氟司特N-氧化物的晶型物I。

本发明还提供了一种预防或治疗预防或治疗COPD、哮喘、炎症性肠病(IBD)、自身免疫疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、中风、糖尿病等疾病的药物组合物，其中含有治疗有效量的罗氟司特N-氧化物的晶型物I或罗氟司特N-氧化物一水合物的晶型物II作为活性成份，以及药学上可接受的载体。所述药物组合物可以是普通片剂或胶囊、缓释片剂或胶囊、控释片剂或胶囊、颗粒剂、散剂、糖浆剂、口服液、注射剂等制剂学上常规的制剂形式。

附图说明

图1是本发明罗氟司特N-氧化物的晶型物I的典型XRPD图

图2是本发明罗氟司特N-氧化物的晶型物I的IR红外吸收光谱图

图3是本发明罗氟司特N-氧化物的晶型物I的DSC扫描图

图4是本发明罗氟司特N-氧化物的晶型物I的TGA扫描图

图5是本发明罗氟司特N-氧化物的晶型物I的¹H-NMR扫描图

图6是本发明罗氟司特N-氧化物一水合物的晶型物II的典型XRPD图

图7是本发明罗氟司特N-氧化物一水合物的晶型物II的IR红外吸收光谱图

图8是本发明罗氟司特N-氧化物一水合物的晶型物II的DSC扫描图

图9是本发明罗氟司特N-氧化物一水合物的晶型物II的X-射线单晶衍射图

图10是本发明化合物I的晶型物II的TGA扫描图

图11是本发明化合物I的晶型物II的¹H-NMR扫描图

具体实施方式

下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实施例是为了更好的阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。

实施例1

罗氟司特N-氧化物的晶型物I

在浴温30℃搅拌下，将3.1g N-(3，5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-3-环丙烷甲氧基-4-二氟甲氧基甲酰胺(罗氟司特N-氧化物)固体溶解于二氯甲烷-甲醇(80∶1，50mL)的混合溶剂中，40℃下减压旋干溶剂，析出白色固体。收集得到的固体，55℃减压下干燥，得3.1g白色固体，熔点：179℃～180℃，经X射线粉末衍射、红外扫描、DSC扫描、TGA扫描、元素分析确证为罗氟司特N-氧化物的晶型物I。

实施例2

罗氟司特N-氧化物的晶型物I

在浴温85℃搅拌下，将500mg N-(3，5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-3-环丙烷甲氧基-4-二氟甲氧基甲酰胺固体溶解于乙酸乙酯(5mL)中，冷却至20℃静置后，溶液中析出白色固体。抽滤，收集滤饼，将得到的固体于40℃减压下干燥，得290mg白色固体，熔点：179℃～180℃，经X射线粉末衍射确证为罗氟司特N-氧化物的晶型物I。

实施例3

罗氟司特N-氧化物的晶型物I

在浴温85℃搅拌下，将1g N-(3，5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-3-环丙烷甲氧基-4-二氟甲氧基甲酰胺固体溶解于乙腈(9mL)中，冷却至20℃静置后，溶液中析出白色固体。抽滤，收集滤饼，将得到的固体于40℃减压下干燥，得680mg白色固体，熔点：179℃～180℃，经X射线粉末衍射确证为罗氟司特N-氧化物的晶型物I。

实施例4

罗氟司特N-氧化物一水合物的晶型物II

在浴温85℃搅拌下，将1g N-(3，5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-3-环丙烷甲氧基-4-二氟甲氧基甲酰胺的晶型物I溶于乙醇-水(19∶1，10mL)的混合溶剂中，冷却至20℃静置后，溶液中析出白色固体。过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，收集得到的固体于40℃减压下干燥，得610mg白色固体，熔点：180℃～182℃，经X射线粉末衍射、红外扫描、DSC扫描、TGA扫描、元素分析确证为罗氟司特N-氧化物一水合物的晶型物II。

实施例5

罗氟司特N-氧化物一水合物的晶型物II

在浴温90℃搅拌下，将500mg N-(3，5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-3-环丙烷甲氧基-4-二氟甲氧基甲酰胺溶于乙醇-水(7∶3，6mL)的混合溶剂中，冷却至20℃静置后，溶液中析出白色固体。过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，收集得到的固体于40℃减压下干燥，得390mg白色固体，熔点：180℃～182℃，经X射线粉末衍射确证为罗氟司特N-氧化物一水合物的晶型物II。

实施例6

罗氟司特N-氧化物一水合物的晶型物II

在浴温90℃搅拌下，将500mgN-(3，5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-3-环丙烷甲氧基-4-二氟甲氧基甲酰胺溶于乙醇-水(1∶1，7mL)的混合溶剂中，冷却至20℃静置后，溶液中析出白色固体。过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，收集得到的固体于40℃减压下干燥，得410mg白色固体，熔点：180℃～182℃，经X射线粉末衍射确证为罗氟司特N-氧化物一水合物的晶型物II。

实施例7

罗氟司特N-氧化物一水合物的晶型物II

在浴温75℃搅拌下，将500mgN-(3，5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-3-环丙烷甲氧基-4-二氟甲氧基甲酰胺溶于丙酮-水(1∶1，6mL)的混合溶剂中，冷却至20℃静置后，溶液中析出白色固体。过滤，滤饼用少量丙酮洗涤，收集得到的固体于40℃减压下干燥，得380mg白色固体，熔点：180℃～182℃，经X射线粉末衍射确证为罗氟司特N-氧化物一水合物的晶型物II。

实施例8

罗氟司特N-氧化物一水合物的晶型物II

在浴温95℃搅拌下，将500mg N-(3，5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-3-环丙烷甲氧基-4-二氟甲氧基甲酰胺溶于甲醇-水(1∶1，5mL)的混合溶剂中，冷却至20℃静置后，溶液中析出白色固体。过滤，滤饼用少量甲醇洗涤，收集得到的固体于40℃减压下干燥，得330mg白色固体，熔点：180℃～182℃，经X射线粉末衍射确证为罗氟司特N-氧化物一水合物的晶型物II。

实施例9

罗氟司特N-氧化物的晶型物I

在浴温85℃搅拌下，将1.0g罗氟司特N-氧化物一水合物的晶型物II溶于乙酸乙酯(11mL)中，冷却至22℃静置后，溶液中析出白色固体。抽滤，收集滤饼，将得到固体于40℃减压下干燥，得524mg白色固体，熔点：179℃～180℃，经X射线粉末衍射确证为罗氟司特N-氧化物的晶型物I。

实施例10

罗氟司特N-氧化物的晶型物I

在80℃下，将318mg罗氟司特N-氧化物一水合物的晶型物II于减压下干燥4小时，得白色固体301mg，熔点：179℃～180℃，经X射线粉末衍射确证为罗氟司特N-氧化物的晶型物I。

实施例11

片剂

将实施例1中制得的罗氟司特N-氧化物的晶型物I(1g)、羟丙甲基纤维素E(150g)、淀粉(200g)、聚维酮K30适量和硬脂酸镁(1g)混合，制粒，压片。

实施例12

片剂

将实施例5中制得的罗氟司特N-氧化物一水合物的晶型物II(1g)、羟丙甲基纤维素E(150g)、淀粉(200g)、聚维酮K30适量和硬脂酸镁(1g)混合，制粒，压片。

Claims (14)

1.N-(3，5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-3-环丙烷甲氧基-4-二氟甲氧基甲酰胺(以下简称“罗氟司特N-氧化物”)的晶型物I，使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度表示的2θ在5.9±0.2和13.4±0.2有衍射峰。

2.如权利要求1所述的晶型物I，其中，其X-射线衍射图，以度表示的2θ还在6.9±0.2、11.8±0.2、13.9±0.2、17.8±0.2、18.7±0.2、19.3±0.2、21.6±0.2、23.1±0.2、23.5±0.2、24.4±0.2、25.0±0.2有一个或多个衍射峰。

3.如权利要求1或2所述的晶型物I，其DSC扫描最大吸热转变约在181.9℃。

4.如权利要求1或2所述的晶型物I，用KBr压片测得的红外吸收图谱，其特征为在约3215.5cm^-1，3055.9cm^-1，2999.9m^-1，2945.7cm^-1，1655.3cm^-1，1536.5cm^-1，1105.5cm^-1，1059.6cm^-1，1142.9cm^-1，1109.3cm^-1，1104.2cm^-1，886.3cm^-1，867.3cm^-1，833.0cm^-1，753.9cm^-1，723.7cm^-1，637.2cm^-1，619.2cm^-1，525.4cm^-1，478.1cm^-1处有吸收峰。

5.权利要求1至4中任一权利要求所述晶型物I的制备方法，包括如下步骤：

(1)在-10℃～150℃范围内，优选温度范围在20℃～90℃，将罗氟司特N-氧化物或其溶剂化物溶于适量的可溶有机溶媒，溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺中的一种溶剂或者一种以上的混合溶剂，溶剂优选二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或四氢呋喃；

(2)在-40℃～40℃范围内，优选温度范围在-20℃～30℃，将步骤(1)所得溶液静置或缓慢搅拌，逐渐析出白色固体；

(3)过滤，用少量上述的可溶溶媒或者不溶性有机溶剂洗涤，得到白色固体，不溶性有机溶剂选自乙醚、石油醚、正己烷、环己烷、甲苯、甲基叔丁基醚中的一种溶剂或者一种以上的混合溶剂；

(4)将收集得到的固体减压下干燥，即得到罗氟司特N-氧化物的晶型物I。

6.罗氟司特N-氧化物一水合物的晶型物II，使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度表示的2θ在5.1±0.2和10.2±0.2有衍射峰。

7.如权利要求6所述的晶型物II，其中，其X-射线衍射图，以度表示的2θ还在5.4±0.2、12.8±0.2、13.2±0.2、15.4±0.2、16.0±0.2、17.5±0.2、19.4±0.2、20.5±0.2、21.5±0.2、22.1±0.2、23.2±0.2有一个或多个衍射峰。

8.如权利要求6或7所述的晶型物II，其晶胞参数如下列所示：

晶胞大小：

空间群P21/C；

分子/晶胞4；

密度(计算值)(g/cm³)1.46。

9.如权利要求6或7所述的晶型物II，其DSC扫描最大吸热转变约在182.8℃。

10.如权利要求6或7所述的晶型物II，用KBr压片测得的红外吸收图谱，其特征为在约3554.0cm^-1，3238.9cm^-1，3114.6cm^-1，3083.6cm^-1，2925.3cm^-1，1685.9cm^-1，1604.5cm^-1，1493.3cm^-1，1184.0cm^-1，1109.3cm^-1，1084.6cm^-1，885.9cm^-1，874.7cm^-1，849.0cm^-1，756.1cm^-1，702.2cm^-1，678.2cm^-1，534.4cm^-1，480.5.4cm^-1处有吸收峰。

11.权利要求6至10中任一权利要求所述晶型物II的制备方法，包括如下步骤：

(1)在-10℃～100℃范围内，优选温度范围在40℃～90℃，将罗氟司特N-氧化物或其溶剂化物溶于适量的可溶溶媒，溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的一种或者一种以上的溶剂与水组成的混合溶剂，溶剂优选乙醇、甲醇、丙酮，水和有机溶剂的比例范围在10∶3～1∶25，优选比例范围在6∶5～1∶19；

(2)在-40℃～40℃范围内，优选温度范围在-20℃～30℃，将步骤(1)所得溶液静置或缓慢搅拌，逐渐析出白色固体；

(3)过滤，用少量上述的可溶溶媒或者不溶性有机溶剂洗涤，得到白色固体，不溶性有机溶剂选自乙醚、石油醚、正己烷、环己烷、甲苯、甲基叔丁基醚中的一种溶剂或者一种以上的混合溶剂；

(4)将收集得到的固体减压下干燥，即得到罗氟司特N-氧化物一水合物的晶型物II。

12.一种预防或治疗COPD、哮喘、炎症性肠病(IBD)、自身免疫疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、中风、糖尿病等疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中含有权利要求1至4中所述的罗氟司特N-氧化物的晶型物I和药学上可接受的载体。

13.一种预防或治疗COPD、哮喘、炎症性肠病(IBD)、自身免疫疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、中风、糖尿病等疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中含有权利要求6至10中所述的罗氟司特N-氧化物一水合物的晶型物II和药学上可接受的载体。

14.如权利要求12或13的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂、胶囊、缓释片剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂、口服液或注射剂。

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