TWI724242B - 一種非溶劑化晶體及其製備方法與應用 - Google Patents

一種非溶劑化晶體及其製備方法與應用 Download PDF

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Abstract

本發明涉及N-(2-氨基苯基)-6-(7-甲氧基喹啉-4-氧)-1-萘醯胺的非溶劑化晶體A、B、C及其製備方法。本發明還涉及含有所述晶體的藥物組合物，以及所述晶體在製備用於治療與蛋白激酶活性異常或組蛋白去乙醯化酶活性異常相關的疾病的藥物中的應用。

Description

一種非溶劑化晶體及其製備方法與應用 【引用優先權申請案之內容】
本申請要求於2016年09月27日提交中國專利局、申請號為201610856945.2、發明名稱為〝N-(2-氨基苯基)-6-(7-甲氧基喹啉-4-氧)-1-萘甲醯胺的非溶劑化晶體及其製備方法與應用〞的中國專利申請的優先權，其全部內容於此透過引用的方式結合在本申請中。
本發明涉及藥物化學領域，具體涉及N-(2-氨基苯基)-6-(7-甲氧基喹啉-4-氧)-1-萘甲醯胺的非溶劑化晶體及其製備方法與應用。
N-(2-氨基苯基)-6-(7-甲氧基喹啉-4-氧)-1-萘甲醯胺是一種蛋白激酶和組蛋白去乙醯化酶雙靶點抑制劑，其化學結構如結構式(I)所示。
Figure 106133220-A0202-12-0001-1
在中國專利申請CN200910223861.5中記載了式(I)化合物的藥 理活性，該化合物具有蛋白激酶抑制活性和組蛋白去乙醯化酶抑制活性，可以用於治療與蛋白激酶活性異常以及組蛋白去乙醯化酶活性異常相關的疾病，包括炎症、自身免疫性疾病、癌症、神經系統疾病和神經退化性疾病、心血管疾病、代謝病、過敏、哮喘以及與激素相關的疾病，尤其對血癌和實體瘤具有優異療效。
本申請人按照中國專利申請CN200910223861.5實施例31所述方法製備了式(I)化合物，所得固體的X-射線粉末繞射圖如圖1所示。事實上，由該方法製備的式(I)化合物固體中不可避免地含有N,N-二甲基甲醯胺(DMF)，這已經由其質子核磁共振圖譜(1H NMR)證實。所得固體為N,N-二甲基甲醯胺(DMF)的溶劑化晶體，含有1.4%的DMF。
由於有機溶劑對用藥者具有潛在的毒性，因此，通常不宜製備含有機溶劑的晶體。人用藥品註冊技術要求國際藥品法規協合會(ICH，International Conference of Harmonization)規定了多種常用有機溶劑在藥品中的殘留限度，例如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、氯仿、甲醇、四氫呋喃、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二甲亞碸(DMSO)、乙醇、甲基異丁基酮的限度分別為0.088%、0.006%、0.3%、0.072%、0.089%、0.5%、0.5%、0.5%、0.5%和0.5%。
按照中國專利申請CN200910223861.5實施例31的方法製得的式(I)化合物，其DMF的殘留量遠遠超過了ICH規定的限度。針對式(I)化合物，本領域尚未有製備其非溶劑化晶體的方法。因此，迫切需要製備式(I)化合物的非溶劑化晶體，以使其安全地用於藥物製造。
本發明的目的在於克服習知技術的缺點，提供式(I)化合物的非溶劑化晶體。
本發明提供了3種式(I)化合物的非溶劑化晶體。
式(I)化合物的非溶劑化晶體A，其X-射線粉末繞射圖在反射角2θ約4.42°、6.88°、8.78°、9.26°、12.74°、13.82°、15.78°、18.58°、20.86°、22.56°、25.72°、27.08°和28.72°處有特徵峰；其紅外光譜在約3452、3404、3357、3230、3064、1622、1576、1525、1506、1452、1423、1388、1363、1311、1253、1224、1161、1088和1024cm-1處有特徵吸收峰；其差示掃描量熱分析曲線在約177.5℃、213.1℃和220.8℃有吸熱峰；其質子核磁共振圖譜表明該晶體不含有機溶劑，完全符合ICH對溶劑殘留限度的規定。
式(I)化合物的非溶劑化晶體B，其X-射線粉末繞射圖在反射角2θ約4.88°、9.68°、12.74°、14.52°、17.72°、19.82°、21.86°、24.30°、25.26°處具有特徵峰；其紅外光譜在約3423、3352、3238、3030、1624、1597、1531、1502、1452、1423、1388、1365、1308、1255、1226、1159、1086、1022cm-1處具有特徵吸收峰；其差示掃描量熱分析曲線在約178.6℃有吸熱峰；其質子核磁共振圖譜表明該晶體不含有機溶劑，完全符合ICH對溶劑殘留限度的規定。
式(I)化合物的非溶劑化晶體C，其X-射線粉末繞射圖在反射角2θ約4.84°、9.68°、12.92°、14.60°、16.46°、17.20°、17.44°、17.88°、19.20°、20.54°、21.06°、22.00°、25.28°、27.66°處具有特徵峰；其紅外光譜在約3452、3369、3217、3016、2962、1793、1728、1626、1595、1574、1531、1502、1448、1429、1388、1311、1252、1224、1159、1020cm-1處具有特徵吸收峰；其差示掃描量熱分析曲線在約196.3℃和221.0℃有吸熱峰；其質子核磁共振圖譜表明該晶體不含有機溶劑，完全符合ICH對溶劑殘留限度的規定。
因此，在本發明的第一個方面，提供了N-(2-氨基苯基)-6-(7-甲氧 基喹啉-4-氧)-1-萘甲醯胺的非溶劑化晶體。
在一個實施方案中，所述非溶劑化晶體包括N-(2-氨基苯基)-6-(7-甲氧基喹啉-4-氧)-1-萘甲醯胺的非溶劑化晶體A、B和C。
在一個實施方案中，所述非溶劑化晶體A的特徵在於，其X-射線粉末繞射圖在反射角(2θ)6.88°、9.26°、12.74°、13.82°、18.58°、20.86°和25.72°處有特徵峰；優選地，其X-射線粉末繞射圖在反射角(2θ)4.42°、6.88°、8.78°、9.26°、12.74°、13.82°、18.58°、20.86°和25.72°處有特徵峰；更優選地，其X-射線粉末繞射圖在反射角(2θ)4.42°、6.88°、8.78°、9.26°、12.74°、13.82°、15.78°、18.58°、20.86°、22.56°、25.72°、27.08°和28.72°處有特徵峰；最優選地，其X-射線粉末繞射圖如圖2所示。
在一個實施方案中，所述非溶劑化晶體A的紅外光譜在3452、3404、3357、3230、3064、1622、1576、1525、1506、1452、1423、1388、1363、1311、1253、1224、1161、1088和1024cm-1處有特徵吸收峰，優選地如圖3所示；其差示掃描量熱分析曲線在177.5℃、213.1℃和220.8℃有吸熱峰，優選地如圖4所示。
在一個實施方案中，所述非溶劑化晶體B的特徵在於，其X-射線粉末繞射圖在反射角(2θ)4.88°、9.68°、12.74°、14.52°、17.72°、24.30°、25.26°處具有特徵峰；優選地，其X-射線粉末繞射圖在反射角(2θ)4.88°、9.68°、12.74°、14.52°、17.72°、19.82°、21.86°、24.30°、25.26°處具有特徵峰；更優選地，其X-射線粉末繞射圖如圖5所示。
在一個實施方案中，所述非溶劑化晶體B的紅外光譜在3423、3352、3238、3030、1624、1597、1531、1502、1452、1423、1388、1365、1308、1255、1226、1159、1086、1022cm-1處具有特徵吸收峰，優選地如圖6所示；其差示掃描量熱分析曲線在178.6℃有吸熱峰，優選地如圖7所示。
在一個實施方案中，所述非溶劑化晶體C的特徵在於，其X-射線粉末繞射圖在反射角(2θ)4.84°、9.68°、12.92°、14.60°、16.46°、17.44°、22.00°、25.28°處具有特徵峰；優選地，其X-射線粉末繞射圖在反射角(2θ)4.84°、9.68°、12.92°、14.60°、16.46°、17.44°、17.88°、22.00°、25.28°、27.66°處具有特徵峰；更優選地，其X-射線粉末繞射圖在反射角(2θ)4.84°、9.68°、12.92°、14.60°、16.46°、17.20°、17.44°、17.88°、19.20°、20.54°、21.06°、22.00°、25.28°、27.66°處具有特徵峰；最優選地，其X-射線粉末繞射圖如圖8所示。
在一個實施方案中，所述非溶劑化晶體C的紅外光譜在3452、3369、3217、3016、2962、1793、1728、1626、1595、1574、1531、1502、1448、1429、1388、1311、1252、1224、1159、1020cm-1處具有特徵吸收峰，優選地如圖9所示；其差示掃描量熱分析曲線在196.3℃和221.0℃有吸熱峰，優選地如圖10所示。
本發明還提供了3種式(I)化合物的非溶劑化晶體的製備方法。
式(I)化合物的非溶劑化晶體A的製備方法：該方法包括下列步驟：將N-(2-氨基苯基)-6-(7-甲氧基喹啉-4-氧)-1-萘甲醯胺加入甲醇中，於65℃加熱溶解，於0℃冷卻析出。在一個優選的實施方案中，非溶劑化晶體A的製備方法包括以下步驟：將N-(2-氨基苯基)-6-(7-甲氧基喹啉-4-氧)-1-萘甲醯胺加入甲醇中，於65℃加熱溶解，於0℃冷卻析出，過濾收集固體，於80℃真空乾燥12小時即得。
式(I)化合物的非溶劑化晶體B的製備方法，該方法包括下列步驟：將N-(2-氨基苯基)-6-(7-甲氧基喹啉-4-氧)-1-萘甲醯胺加入乙腈中，於80℃加熱溶解，於0℃冷卻析出。在一個優選的實施方案中，非溶劑化晶體B的製備方法包括以下步驟：將N-(2-氨基苯基)-6-(7-甲氧基喹啉-4-氧)-1-萘甲醯胺加入乙腈中，於80℃加熱溶解，於0℃冷卻析出，過濾收集，於 80℃真空乾燥12小時即得。
式(I)化合物的非溶劑化晶體C的製備方法，該方法包括下列步驟：將N-(2-氨基苯基)-6-(7-甲氧基喹啉-4-氧)-1-萘甲醯胺加入二甲亞碸中，於室溫下攪拌溶解，將所得溶液於攪拌下滴入水中，過濾收集固體。在一個優選的實施方案中，非溶劑化晶體C的製備方法包括以下步驟：將N-(2-氨基苯基)-6-(7-甲氧基喹啉-4-氧)-1-萘甲醯胺加入二甲亞碸中，於室溫下攪拌溶解，將所得溶液於攪拌下滴入水中，過濾收集固體，水洗，於80℃真空乾燥24小時即得。
在本發明的另一方面，提供了一種藥物組合物，其包含N-(2-氨基苯基)-6-(7-甲氧基喹啉-4-氧)-1-萘甲醯胺的非溶劑化晶體。在一個實施方案中，本發明提供了一種用於治療與蛋白激酶活性異常或組蛋白去乙醯化酶活性異常相關的疾病的藥物組合物，其包含N-(2-氨基苯基)-6-(7-甲氧基喹啉-4-氧)-1-萘甲醯胺的非溶劑化晶體，以及任選地可藥用賦形劑和/或載體。
本發明的藥物組合物可以含有任何合適的可藥用賦形劑和/或載體。本發明的藥物組合物可以透過常規技術製備，例如在Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第19版，1995中所描述的方法，其於此透過引用的方式併入本文。所述組合物可以以常規形式出現，例如片劑、膠囊、粉劑、顆粒劑、懸浮劑、糖漿、液劑、針劑、膏劑等。該製劑中通常含有0.5%~70%wt的式(I)化合物以及30%~99.5%wt的藥用輔料，優選係含有1%~65%wt、3%~60%wt、5%~55%wt、10%~50%wt、20%~40%wt、25%~38%wt、30%~35%wt或32%~34%wt的式(I)化合物。
典型的組合物包含本發明化合物和賦形劑或載體。例如，活性化合物通常與載體混合，或者被載體稀釋，或者被密封在可以為安瓿、膠囊、小藥囊(sachet)、紙或其它容器形式的載體內。當將活性化合物與載體混 合時，或者當載體充當稀釋劑時，所述載體可以為充當活性化合物的載體、賦形劑或介質的固體、半固體或液體材料。所述活性化合物可以吸附在顆粒狀固體載體上(例如容納在小藥囊中)。合適的載體的一些實例為水、鹽溶液、醇、聚乙二醇、聚羥基乙氧基化蓖麻油、花生油、橄欖油、明膠、乳糖、白土、蔗糖、糊精、碳酸鎂、糖、環糊精、直鏈澱粉、硬脂酸鎂、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸或纖維素的低級烷基醚、矽酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸甘油單酯和甘油二酯、季戊四醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、羥甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。類似地，所述載體或稀釋劑可以包括任何本領域已知的持續釋放材料，例如單獨的單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯或者其與蠟的混合物。
在本發明的又一個方面，本發明提供了N-(2-氨基苯基)-6-(7-甲氧基喹啉-4-氧)-1-萘甲醯胺的非溶劑化晶體在製備用於治療與蛋白激酶活性異常或組蛋白去乙醯化酶活性異常相關的疾病的藥物中的應用。優選地，所述與蛋白激酶活性異常或組蛋白去乙醯化酶活性異常相關的疾病選自炎症、自身免疫性疾病、癌症、神經系統疾病和神經退化性疾病、心血管疾病、代謝病、過敏、哮喘以及與激素相關的疾病，尤其是血癌和實體瘤。
將式(I)化合物的非溶劑化晶體A、B和C在高溫(60℃)、高濕(90%士5%)和強光照射(4500Lx士500Lx)下放置10天，三種晶體均保持原有晶型不變，各晶體的含量亦未發生明顯改變，這表明三種晶體均適合藥劑製造和長期儲存。
圖1是根據中國專利申請CN200910223861.5所述的實施例31製得的固體的X-射線粉末繞射圖。
圖2是根據本發明實施例1製備的式(I)化合物的非溶劑化晶體 A的X-射線粉末繞射圖。
圖3是根據本發明實施例1製備的式(I)化合物的非溶劑化晶體A的紅外光譜圖。
圖4是根據本發明實施例1製備的式(I)化合物的非溶劑化晶體A的差示掃描量熱分析曲線圖。
圖5是根據本發明實施例2製備的式(I)化合物的非溶劑化晶體B的X-射線粉末繞射圖。
圖6是根據本發明實施例2製備的式(I)化合物的非溶劑化晶體B的紅外光譜圖。
圖7是根據本發明實施例2製備的式(I)化合物的非溶劑化晶體B的差示掃描量熱分析曲線圖。
圖8是根據本發明實施例3製備的式(I)化合物的非溶劑化晶體C的X-射線粉末繞射圖。
圖9是根據本發明實施例3製備的式(I)化合物的非溶劑化晶體C的紅外光譜圖。
圖10是根據本發明實施例3製備的式(I)化合物的非溶劑化晶體C的差示掃描量熱分析曲線圖。
下面結合實例進一步闡明本發明的內容，但本發明的保護範圍並不僅僅局限於這些實例。本發明所述的百分比除特別註明外，均為重量百分比。說明書中所描述的數值範圍，如計量單位、反應條件、化合物物理狀態或百分比，均是為了提供明白的書面參考。本領域技術人士在實踐本專利時，使用在此範圍之外或有別於單個數值的溫度、濃度、數量、碳原子數等，仍然可以得到預期的結果。
試驗方法：X-射線粉末繞射測試條件：儀器：D/MAX-1200(日本Rigaku公司)；輻射源：Cu-Kα(40kV、40mA)。
紅外光譜測試條件：儀器：RFX-65A(美國Analect公司)；KBr壓片法。
差示掃描量熱分析測試條件：儀器：Pyris-1-DSC(美國PerkinElmer公司)；升溫速率：10℃/min；氮氣流速：40mL/min。
質子核磁共振測試條件：儀器：AV-400(德國BRUKER公司)；溶劑：DMSO-d6。
穩定性試驗條件：按中國藥典2010年版二部附錄XIX C進行高溫(60℃)、高濕(90%)和強光照射(4500Lx)試驗。
HPLC測試條件：儀器：戴安UltiMate3000；色譜柱：Shim-pack VP-ODS 5μm 250L×4.6；檢測器：VWD-3100，檢測波長：256nm；流動相：甲醇-水-冰醋酸(30：70：0.4)；流速；1.0mL/min，柱溫：30℃。
實施例1：N-(2-氨基苯基)-6-(7-甲氧基喹啉-4-氧)-1-萘甲醯胺的非溶劑化晶體A的製備
將5.0g N-(2-氨基苯基)-6-(7-甲氧基喹啉-4-氧)-1-萘甲醯胺置於2000mL三口燒瓶中，加入750mL甲醇，於65℃油浴加熱攪拌至溶解。將所得溶液置於0℃冰水浴中冷卻析晶4小時，過濾收集固體，於80℃真空乾燥12小時，得到非溶劑化晶體A。其X-射線粉末繞射圖如圖2所示，在反射角2θ約4.42°、6.88°、8.78°、9.26°、12.74°、13.82°、15.78°、18.58°、20.86°、22.56°、25.72°、27.08°和28.72°處有特徵峰；其紅外光譜如圖3所示，在約3452、3404、3357、3230、3064、1622、1576、1525、1506、1452、1423、1388、1363、1311、1253、1224、1161、1088和1024cm-1處 有特徵吸收峰；其差示掃描量熱分析曲線如圖4所示，在約177.5℃、213.1℃和220.8℃有吸熱峰；其質子核磁共振圖譜表明該晶體不含有機溶劑。
實施例2：N-(2-氨基苯基)-6-(7-甲氧基喹啉-4-氧)-1-萘甲醯胺的非溶劑化晶體B的製備
將5.0g N-(2-氨基苯基)-6-(7-甲氧基喹啉-4-氧)-1-萘甲醯胺置於2000mL三口燒瓶中，加入1000mL乙腈，於80℃油浴加熱攪拌至溶解。將所得溶液置於0℃冰水浴中冷卻析晶4小時，過濾收集固體，於80℃真空乾燥12小時，得到非溶劑化晶體B。該晶體的X-射線粉末繞射圖如圖5所示。其X-射線粉末繞射圖在反射角2θ約4.88°、9.68°、12.74°、14.52°、17.72°、19.82°、21.86°、24.30°、25.26°處具有特徵峰；其紅外光譜如圖6所示，在約3423、3352、3238、3030、1624、1597、1531、1502、1452、1423、1388、1365、1308、1255、1226、1159、1086、1022cm-1處具有特徵吸收峰；其差示掃描量熱分析曲線如圖7所示，在約178.6℃有吸熱峰；其質子核磁共振圖譜表明該晶體不含有機溶劑。
實施例3：N-(2-氨基苯基)-6-(7-甲氧基喹啉-4-氧)-1-萘甲醯胺的非溶劑化晶體C的製備
將1.0g N-(2-氨基苯基)-6-(7-甲氧基喹啉-4-氧)-1-萘甲醯胺置於50mL三口燒瓶中，加入5mL二甲亞碸，室溫攪拌至溶解。將所得溶液於攪拌下滴入50mL水中，靜止4小時，過濾，水洗，收集固體，於80℃真空乾燥24小時，得到非溶劑化晶體C。該晶體的X-射線粉末繞射圖如圖8 所示，其X-射線粉末繞射圖在反射角2θ約4.84°、9.68°、12.92°、14.60°、16.46°、17.20°、17.44°、17.88°、19.20°、20.54°、21.06°、22.00°、25.28°、27.66°處具有特徵峰；其紅外光譜如圖9所示，在約3452、3369、3217、3016、2962、1793、1728、1626、1595、1574、1531、1502、1448、1429、1388、1311、1252、1224、1159、1020cm-1處具有特徵吸收峰；其差示掃描量熱分析曲線如圖10所示，在約196.3oC和221.0℃有吸熱峰；其質子核磁共振圖譜表明該晶體不含有機溶劑。
實施例4：晶型穩定性試驗
將實施例1的非溶劑化晶體A、實施例2的非溶劑化晶體B和實施例3的非溶劑化晶體C按中國藥典2010年版二部附錄XIX C進行高溫(60℃)、高濕(90%)和強光照射(4500Lx)試驗，分別在第0天和第10天取樣測定其X-射線粉末繞射圖和含量(HPLC法)，試驗結果表明，三種晶體均保持原有晶型不變，各晶體的含量亦未發生明顯改變，三種晶體均適合藥劑製造和長期儲存。
實施例5：實施例1的非溶劑化晶體A的片劑的製備
處方(1000片)：
製備工藝：將實施例1非溶劑化晶體A粉碎並過100目篩，將微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉和滑石粉過80目篩。稱取處方量的微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉和非溶劑化晶體A，混合均勻。加入4%的聚維酮K30乙醇溶液適量，製粒，乾燥。加入處方量滑石粉，混勻，壓片即得。
實施例6：實施例1的非溶劑化晶體A的膠囊的製備
處方(1000粒)：
製備工藝：將實施例1的非溶劑化晶體A粉碎並過100目篩，將微晶纖維素、乳糖、羧甲基澱粉鈉和硬脂酸鎂過80目篩。稱取處方量的微晶纖維素、乳糖、羧甲基澱粉鈉、非溶劑化晶體A和硬脂酸鎂，混合均勻，灌裝膠囊即得。
實施例7：實施例2的非溶劑化晶體B的片劑的製備
處方(1000片)：
製備工藝：將實施例2的非溶劑化晶體B粉碎並過100目篩，將微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉和滑石粉過80目篩。稱取處方量的微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉和非溶劑化晶體B，混合均勻。加入4%的聚維酮K30乙醇溶液適量，製粒，乾燥。加入處方量滑石粉，混勻，壓片即得。
實施例8：實施例2的非溶劑化晶體B的膠囊的製備
處方(1000粒)：
硬脂酸鎂 0.5g
製備工藝：將實施例2的非溶劑化晶體B粉碎並過100目篩，將微晶纖維素、乳糖、羧甲基澱粉鈉和硬脂酸鎂過80目篩。稱取處方量的微晶纖維素、乳糖、羧甲基澱粉鈉、非溶劑化晶體B和硬脂酸鎂，混合均勻，灌裝膠囊即得。
實施例9：實施例3的非溶劑化晶體C的片劑的製備
處方(1000片)：
製備工藝：將實施例3的非溶劑化晶體C粉碎並過100目篩，將微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉和滑石粉過80目篩。稱取處方量的微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉和非溶劑化晶體C，混合均勻。加入4%的聚維酮K30乙醇溶液適量，製粒，乾燥。加入處方量滑石粉，混勻，壓片即得。
實施例10：實施例3的非溶劑化晶體C的膠囊的製備
處方(1000粒)：
製備工藝：將實施例3的非溶劑化晶體C粉碎並過100目篩，將微晶纖維素、乳糖、羧甲基澱粉鈉和硬脂酸鎂過80目篩。稱取處方量的微晶纖維素、乳糖、羧甲基澱粉鈉、非溶劑化晶體C和硬脂酸鎂，混合均勻，灌裝膠囊即得。

Claims (18)

  1. 一種非溶劑化晶體，其係N-(2-氨基苯基)-6-(7-甲氧基喹啉-4-氧)-1-萘甲醯胺，所述非溶劑化晶體選自非溶劑化晶體A、非溶劑化晶體B和非溶劑化晶體C，其中：所述非溶劑化晶體A的X-射線粉末衍射圖在反射角2 θ為6.88°、9.26°、12.74°、13.82°、18.58°、20.86°和25.72°處有特徵峰；所述非溶劑化晶體B的X-射線粉末衍射圖在反射角2 θ為4.88°、9.68°、12.74°、14.52°、17.72°、24.30°、25.26°處具有特徵峰；所述非溶劑化晶體C的X-射線粉末衍射圖在反射角2 θ為4.84°、9.68°、12.92°、14.60°、16.46°、17.44°、22.00°、25.28°處具有特徵峰。
  2. 如請求項1所述的非溶劑化晶體，其中所述非溶劑化晶體A之X-射線粉末繞射圖在反射角2θ為4.42°、6.88°、8.78°、9.26°、12.74°、13.82°、18.58°、20.86°和25.72°處有特徵峰。
  3. 如請求項1所述的非溶劑化晶體，其中所述非溶劑化晶體A之X-射線粉末繞射圖在反射角2θ為4.42°、6.88°、8.78°、9.26°、12.74°、13.82°、15.78°、18.58°、20.86°、22.56°、25.72°、27.08°和28.72°處有特徵峰。
  4. 如請求項1所述的非溶劑化晶體，其中所述非溶劑化晶體A之X-射線粉末繞射圖如圖2所示。
  5. 如請求項1所述的非溶劑化晶體，其中所述非溶劑化晶體A的紅外光譜在3452、3404、3357、3230、3064、1622、1576、1525、1506、1452、1423、1388、1363、1311、1253、1224、1161、1088和1024cm-1處有特徵吸收峰；和/或其差示掃描量熱分析曲線在177.5℃、213.1℃和220.8℃有吸熱峰。
  6. 如請求項1所述的非溶劑化晶體，其中所述非溶劑化晶體B之X-射線粉末繞射圖在反射角2θ為4.88°、9.68°、12.74°、14.52°、17.72°、19.82°、21.86°、24.30°、25.26°處具有特徵峰。
  7. 如請求項1所述的非溶劑化晶體，其中所述非溶劑化晶體B之X- 射線粉末繞射圖如圖5所示。
  8. 如請求項1所述的非溶劑化晶體，其中所述非溶劑化晶體B的紅外光譜在3423、3352、3238、3030、1624、1597、1531、1502、1452、1423、1388、1365、1308、1255、1226、1159、1086、1022cm-1處具有特徵吸收峰；和/或其差示掃描量熱分析曲線在178.6℃有吸熱峰。
  9. 如請求項1所述的非溶劑化晶體，其中所述非溶劑化晶體C之X-射線粉末繞射圖在反射角2θ為4.84°、9.68°、12.92°、14.60°、16.46°、17.44°、17.88°、22.00°、25.28°、27.66°處具有特徵峰。
  10. 如請求項1所述的非溶劑化晶體，其中所述非溶劑化晶體C之X-射線粉末繞射圖在反射角2θ為4.84°、9.68°、12.92°、14.60°、16.46°、17.20°、17.44°、17.88°、19.20°、20.54°、21.06°、22.00°、25.28°、27.66°處具有特徵峰。
  11. 如請求項1所述的非溶劑化晶體，其中所述非溶劑化晶體C之X-射線粉末繞射圖如圖8所示。
  12. 如請求項1所述的非溶劑化晶體，其中所述非溶劑化晶體C的紅外光譜在3452、3369、3217、3016、2962、1793、1728、1626、1595、1574、1531、1502、1448、1429、1388、1311、1252、1224、1159、1020cm-1處具有特徵吸收峰；和/或其差示掃描量熱分析曲線在196.3℃和221.0℃有吸熱峰。
  13. 一種製備如請求項1至5中任一項所述的N-(2-氨基苯基)-6-(7-甲氧基喹啉-4-氧)-1-萘甲醯胺的非溶劑化晶體A的方法，該方法包括下列步驟：將N-(2-氨基苯基)-6-(7-甲氧基喹啉-4-氧)-1-萘甲醯胺加入甲醇中，於65℃加熱溶解，於0℃冷卻析出，過濾收集固體，於80℃真空乾燥。
  14. 一種製備如請求項1、6至8中任一項所述的N-(2-氨基苯基)-6-(7-甲氧基喹啉-4-氧)-1-萘甲醯胺的非溶劑化晶體B的方法，該方法包括下列步驟：將N-(2-氨基苯基)-6-(7-甲氧基喹啉-4-氧)-1-萘甲醯胺加入乙腈中，於80℃加熱溶解，於0℃冷卻析出，過濾收集固體，於80℃真空乾燥。
  15. 一種製備如請求項1、9至12中任一項所述的N-(2-氨基苯基)-6-(7- 甲氧基喹啉-4-氧)-1-萘甲醯胺的非溶劑化晶體C的方法，該方法包括下列步驟：將N-(2-氨基苯基)-6-(7-甲氧基喹啉-4-氧)-1-萘甲醯胺加入二甲亞碸中，於室溫下攪拌溶解，將所得溶液於攪拌下滴入水中，過濾收集固體，於80℃真空乾燥。
  16. 一種藥物組合物，其包含如請求項1至12中任一項所述的N-(2-氨基苯基)-6-(7-甲氧基喹啉-4-氧)-1-萘甲醯胺的非溶劑化晶體。
  17. 一種用於治療與蛋白激酶活性異常或組蛋白去乙醯化酶活性異常相關的疾病的藥物組合物，其包含如請求項1至12中任一項所述的N-(2-氨基苯基)-6-(7-甲氧基喹啉-4-氧)-1-萘甲醯胺的非溶劑化晶體。
  18. 一種如請求項1至12中任一項所述的N-(2-氨基苯基)-6-(7-甲氧基喹啉-4-氧)-1-萘甲醯胺的非溶劑化晶體之用途，其係製備用於治療與蛋白激酶活性異常或組蛋白去乙醯化酶活性異常相關的疾病的藥物。
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