KR20190053952A - 비용매화된 결정, 이의 제조방법 및 용도 - Google Patents

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KR20190053952A
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시안핑 루
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쉔젠 칩스크린 바이오사이언스 씨오., 엘티디.
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Abstract

본 발명은 N-(2-아미노페닐)-6-(7-메톡시퀴놀린-4-옥소)-1-나프탈렌포름아미드의 비용매화된 결정 A, B 및 C와 이의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 결정을 포함하는 약학 조성물과 비정상적인 단백질 키나아제 활성 또는 비정상적인 히스톤 디아세틸라아제 활성과 관련된 질환 치료를 위한 약물 제조에서의 상기 결정의 용도에 관한 것이다.

Description

비용매화된 결정, 이의 제조방법 및 용도
[관련출원과의 상호참조]
본 출원은 2016년 9월 27일자로 출원된, "비용매화된 결정의 제조방법 및 이의 용도“ 라는 명칭의 중국 특허 출원 제 201610856945.2호에 대해 우선권을 주장하며, 본 발명에 그 전문이 참조로 포함된다.
본 발명은 의약화학 분야에 관한 것으로, 특히 N-(2-아미노페닐)-6-(7-메톡시퀴놀린-4-옥소)-1-나프탈렌포름아미드의 비용매화된 결정 뿐만 아니라 이의 제조 방법 및 이의 용도에 관한 것이다.
N-(2-아미노페닐)-6-(7-메톡시퀴놀린-4-옥소)-1-나프탈렌포름아미드는 단백질 키나아제(protein kinase) 및 히스톤 디아세틸라아제(histone deacetylase)의 이중 표적 억제제이며, 이의 화학 구조는 구조식 (I)로 표시된다.
Figure pct00001
(I)
구조식 (I) 화합물의 약리학적 활성은 중국 특허 출원 제CN200910223861.5호에 기재되어 있는 바, 단백질 키나아제 저해 활성 및 히스톤 디아세틸라아제 저해 활성을 가지며, 염증, 자가 면역 질환, 암, 신경계 질환 및 신경 퇴행성 질환, 심혈관 질환, 대사성 질환, 알레르기, 천식 및 호르몬 관련 질환을 포함하는, 비정상적인 단백질 키나아제 활성 또는 비정상적인 히스톤 디아세틸라아제 활성과 관련된 질환의 치료에 사용될 수 있고, 특히 혈액 암 및 고형 종양 치료에 탁월한 효능을 갖는다.
본 발명자들은 중국 특허 출원 제CN200910223861.5호의 실시예 31에 기재된 방법에 따라 구조식 (I)의 화합물을 제조하였고, 수득한 고체의 분말 X-선 회절 패턴을 도 1에 나타낸다. 실제로, 이 공정으로 제조된 구조식 (I)의 화합물의 고체는 불가피하게 N,N-디메틸포름아미드(DMF)를 함유하며, 이는 그의 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼 (1H NMR)에 의해 확인되었다. 상기 생성된 고체는 1.4% DMF를 함유하는 N,N-디메틸포름아미드(DMF)의 용매화된 결정이다.
유기용매는 약물 사용자에게 잠재적으로 독성이 있기 때문에 일반적으로 유기용매를 함유한 결정을 제조하는 것은 바람직하지 않다. ICH (International Conference of Harmonizition)에서는 의약품내의 다양한 일반적인 유기용매의 잔류 허용치를 명시하고 있다. 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 클로로포름, 메탄올, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 디메틸 술폭시드(DMSO), 에탄올 및 메틸 이소부틸 케톤의 허용치는 각각 0.088%, 0.006%, 0.3%, 0.072%, 0.089%, 0.5%, 0.5%, 0.5%, 0.5% 및 0.5%이다.
중국 특허 출원 제CN200910223861.5호의 실시예 31의 방법에 의해 수득된 구조식 (I)의 화합물은 ICH에 의해 규정된 허용치를 훨씬 초과하는 DMF 잔류량을 갖는다. 당업계에서 구조식 (I)의 화합물의 비용매화된 결정을 제조하기 위한 방법은 존재하지 않는다. 따라서, 약물제조에 안전한 사용을 위해 구조식 (I) 화합물의 비용매화된 결정을 제조하는 것이 시급히 필요하다.
본 발명의 목적은 선행 기술의 단점을 극복하고 구조식 (I)의 화합물의 비용매화된 결정을 제공하는 것이다.
본 발명은 구조식 (I)의 화합물의 3 가지 비용매화된 결정을 제공한다.
구조식 (I)의 화합물의 비용매화된 결정 A가 제공된다. 이의 분말 X-선 회절 패턴은 약 4.42°, 6.88°, 8.78°, 9.26°, 12.74°, 13.82°, 15.78°, 18.58°, 20.86°, 22.56°, 25.72°, 27.08° 및 28.72° 의 반사각 2θ에서 특징적인 피크를 갖는다; 이의 적외선 스펙트럼은 약 3452, 3404, 3357, 3230, 3064, 1622, 1576, 1525, 1506, 1452, 1423, 1388, 1363, 1311, 1253, 1224, 1161, 1088 및 1024 cm-1에서 특징적인 흡수 피크를 갖는다; 이의 시차 주사 열량계 곡선은 약 177.5℃, 213.1℃ 및 220.8℃에 흡열 피크를 갖는다; 이의 양성자 핵자기 공명 분광법은 그 결정이 ICH에 의해 규정된 용매 잔류물에 대한 허용치와 완전히 일치하여, 유기용매를 함유하지 않음을 나타낸다.
구조식 (I)의 화합물의 비용매화된 결정 B가 제공된다. 이의 분말 X-선 회절 패턴은 약 4.88°, 9.68°, 12.74°, 14.52°, 17.72°, 19.82°, 21.86°, 24.30° 및 25.26°의 반사각 2θ에서 특징적인 피크를 갖는다; 이의 적외선 스펙트럼은 약 3423, 3352, 3238, 3030, 1624, 1597, 1531, 1502, 1452, 1423, 1388, 1365, 1308, 1255, 1226, 1159, 1086 및 1022 cm-1에서 특징적인 흡수 피크를 갖는다; 이의 시차 주사 열량계 곡선은 약 178.6℃에서 흡열 피크를 갖는다; 이의 양성자 핵 자기 공명 분광법은 그 결정이 ICH에 의해 규정된 용매 잔류물에 대한 허용치와 완전히 일치하여, 유기 용매를 함유하지 않음을 나타낸다.
구조식 (I)의 화합물의 비용매화된 결정 C가 제공된다. 이의 분말 X-선 회절 패턴은 약 4.84°, 9.68°, 12.92°, 14.60°, 16.46°, 17.20°, 17.44°, 17.88°, 19.20°, 20.54°, 21.06°, 22.00°, 25.28° 및 27.66°의 반사각 2θ에서 특징적인 피크를 갖는다; 이의 적외선 스펙트럼은 약 3452, 3369, 3217, 3016, 2962, 1793, 1728, 1626, 1595, 1574, 1531, 1502, 1448, 1429, 1388, 1311, 1252, 1224, 1159 및 1020 cm-1에서 특징적인 흡수 피크를 갖는다; 이의 시차 주사 열량계 곡선은 약 196.3℃와 221.0℃에서 흡열 피크를 갖는다; 이의 양성자 핵 자기 공명 분광법은 그 결정이 ICH에 의해 규정된 용매 잔류물에 대한 허용치와 완전히 일치하여 유기 용매를 함유하지 않음을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 제 1 양태에서, N-(2-아미노페닐)-6-(7-메톡시퀴놀린-4-옥소)-1-나프탈렌포름아미드의 비용매화된 결정이 제공된다.
일 구현예에서, 이의 비용매화된 결정은 N-(2-아미노페닐)-6-(7-메톡시퀴놀린-4-옥소)-1-나프탈렌포름아미드의 비용매화된 결정 A, B 및 C를 포함한다.
일 구현예에서, 비용매화된 결정 A는 이의 분말 X-선 회절 패턴이 6.88°, 9.26°, 12.74°, 13.82°, 18.58°, 20.86° 및 25.72°의 반사각 (2θ)에서 특징적인 피크를 갖는다; 바람직하게는, 이의 분말 X-선 회절 패턴은 4.42°, 6.88°, 8.78°, 9.26°, 12.74°, 13.82°, 18.58°, 20.86° 및 25.72°의 반사각 (2θ)에서 특징적인 피크를 갖는다; 더욱 바람직하게는, 이의 분말 X-선 회절 패턴은 4.42°, 6.88°, 8.78°, 9.26°, 12.74°, 13.82°, 15.78°, 18.58°, 20.86°, 22.56°, 25.72°, 27.08° 및 28.72°의 반사각 (2θ)에서 특징적인 피크를 갖는다; 가장 바람직하게는, 이의 분말 X-선 회절 패턴은 도 2에 도시되어 있다.
일 구현예에서, 비용매화된 결정 A의 적외선 스펙트럼은 3452, 3404, 3357, 3230, 3064, 1622, 1576, 1525, 1506, 1452, 1423, 1388, 1363, 1311, 1253, 1224, 1161, 1088 및 1024 cm-1에서 특징적인 흡수 피크를 가지며, 바람직하게는 도 3에 도시되어 있다; 이의 시차 주사 열량계 곡선은 177.5℃, 213.1℃ 및 220.8℃에서 흡열 피크를 가지며, 바람직하게는 도 4에 도시되어 있다.
일 구현예에서, 비용매화된 결정 B는 이의 분말 X-선 회절 패턴이 4.88°, 9.68°, 12.74°, 14.52°, 17.72°, 24.30° 및 25.26°의 반사각 (2θ)에서 특징적인 피크를 갖는 것을 특징으로 한다; 바람직하게는, 이의 분말 X-선 회절 패턴은 4.88°, 9.68°, 12.74°, 14.52°, 17.72°, 19.82°, 21.86°, 24.30° 및 25.26°의 반사각 (2θ)에서 특징적인 피크를 갖는다; 더욱 바람직하게는, 이의 분말 X-선 회절 패턴은 도 5에 도시되어 있다.
일 구현예에서, 비용매화된 결정 B의 적외선 스펙트럼은 3423, 3352, 3238, 3030, 1624, 1597, 1531, 1502, 1452, 1423, 1388, 1365, 1308, 1255, 1226, 1159, 1086 및 1022 cm-1 에서 특징적인 흡수 피크를 가지며, 바람직하게는, 도 6에 도시되어 있다; 이의 시차 주사 열량계 곡선은 178.6℃ 에 흡열 피크를 가지며, 바람직하게는, 도 7에 도시되어 있다.
일 구현예에서, 비용매화된 결정 C는 이의 분말 X-선 회절 패턴이 4.84°, 9.68°, 12.92°, 14.60°, 16.46°, 17.44°, 22.00° 및 25.28°의 반사각 (2θ)에서 특징적인 피크를 갖는 것을 특징으로 한다; 바람직하게는, 이의 분말 X-선 회절 패턴은 4.84°, 9.68°, 12.92°, 14.60°, 16.46°, 17.44°, 17.88°, 22.00°, 25.28° 및 27.66°의 반사각 (2θ)에서 특징적인 피크를 갖는다; 더욱 바람직하게는, 이의 분말 X-선 회절 패턴은 4.84°, 9.68°, 12.92°, 14.60°, 16.46°, 17.20°, 17.44°, 17.88°, 19.20°, 20.54°, 21.06°, 22.00°, 25.28° 및 27.66°의 반사각 (2θ)에서 특징적인 피크를 갖는다; 가장 바람직하게는, 이의 분말 X-선 회절 패턴은 도 8에 도시되어 있다.
일 구현예에서, 비용매화된 결정 C의 적외선 스펙트럼은 3452, 3369, 3217, 3016, 2962, 1793, 1728, 1626, 1595, 1574, 1531, 1502, 1448, 1429, 1388, 1311, 1252, 1224, 1159 및 1020 cm-1에서 특징적인 흡수 피크를 가지며, 바람직하게는 도 9에 도시되어 있다; 이의 시차 주사 열량계 곡선은 196.3℃ 및 221.0℃에서 흡열 피크를 가지며, 바람직하게는 도 10에 도시되어 있다.
본 발명은 또한 구조식 (I) 화합물의 3 가지 비용매화된 결정의 제조 방법을 제공한다.
구조식 (I)의 화합물의 비용매화된 결정 A를 제조하는 방법은 메탄올에 N-(2-아미노페닐)-6-(7-메톡시퀴놀린-4-옥소)-1-나프탈렌포름아미드를 첨가하는 단계, 용해될 때까지 65℃에서 가열하는 단계 및 침전시키기 위해 0℃에서 냉각시키는 단계를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 비용매화된 결정 A의 제조 방법은 메탄올에 N-(2-아미노페닐)-6-(7-메톡시퀴놀린-4-옥소)-1-나프탈렌포름아미드를 첨가하는 단계, 용해될 때까지 65℃에서 가열 및 침전시키기 위해 0℃에서 냉각시키는 단계, 고체를 수집하기 위해 여과하는 단계 및 생성물을 수득하기 위해 80℃에서 12 시간 동안 진공 건조하는 단계를 포함한다.
구조식 (I) 화합물의 비용매화된 결정 B를 제조하는 방법은 아세토니트릴에 N-(2-아미노페닐)-6-(7-메톡시퀴놀린-4-옥소)-1-나프탈렌포름아미드를 첨가하는 단계, 용해될 때까지 80℃에서 가열하는 단계 및 침전시키기 위해 0℃에서 냉각시키는 단계를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 비용매화된 결정 B의 제조 방법은 아세토니트릴에 N-(2-아미노페닐)-6-(7-메톡시퀴놀린-4-옥소)-1-나프탈렌포름아미드를 첨가하는 단계, 용해될 때까지 80℃에서 가열 및 침전시키기 위해 0℃에서 냉각시키는 단계, 고체를 수집하기 위해 여과하는 단계 및 생성물을 수득하기 위해 80℃에서 12 시간 동안 진공 건조시키는 단계를 포함한다.
구조식 (I) 화합물의 비용매화된 결정 C를 제조하는 방법은 디메틸 술폭사이드에 N-(2-아미노페닐)-6-(7-메톡시퀴놀린-4-옥소)-1-나프탈렌포름아미드를 첨가하는 단계, 용해될 때까지 실온에서 교반시키는 단계, 교반시키면서 상기 생성된 용액을 드롭방식으로 물에 첨가시키는 단계 및 고체를 수집하기 위해 여과하는 단계를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 비용매화된 결정 C의 제조 방법은 디메틸 술폭사이드에 N-(2-아미노페닐)-6-(7-메톡시퀴놀린-4-옥소)-1-나프탈렌포름아미드를 첨가하는 단계, 용해될 때까지 실온에서 교반시키는 단계, 및 교반시키면서 상기 생성된 용액을 드롭방식으로 물에 첨가시키는 단계 및 고체를 수집하기 위해 여과하는 단계, 상기 고체를 물로 세정하는 단계 및 생성물을 수득하기 위해 80℃에서 24 시간 동안 진공 건조시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양태에서, N-(2-아미노페닐)-6-(7-메톡시퀴놀린-4-옥소)-1-나프탈렌포름아미드의 비용매화된 결정을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일 구현예에서, 본 발명은 비정상적인 단백질 키나아제 활성 또는 비정상적인 히스톤 디아세틸라아제 활성과 관련된 질환을 치료하기 위한, N-(2-아미노페닐)-6-(7-메톡시퀴놀린-4-옥소)-1-나프탈렌포름아미드의 비용매화된 결정 및 임의로 약학적으로 허용되는 부형제 및/또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물은 임의의 적합한 약학적으로 허용되는 부형제 및/또는 담체를 함유 할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 Remington에 기술된 것과 같은 종래의 기술에 의해 제조될 수 있다: The Science and Practice of Pharmacy (19th edition, 1995)는 본 발명에 참조로써 삽입된다. 약학 조성물은 정제, 캡슐, 분말, 과립, 현탁액, 시럽, 용액, 주사제, 연고 등과 같은 통상적인 형태로 제공될 수 있다. 상기 제제는 통상 구조식 (I)의 화합물 0.5 내지 70 중량% 및 약학 보조제 30 내지 99.5 중량%로 포함하고, 바람직하게는 구조식 (I)의 화합물을 1 내지 65 중량%, 3 내지 60 중량%, 5 내지 55 중량%, 10 내지 50 중량%, 20 내지 40 중량%, 25 내지 38 중량%, 30 내지 35 중량% 또는 32 내지 34 중량%로 포함한다. 전형적인 조성물은 본 발명의 화합물 및 부형제 또는 담체를 포함한다. 예를 들어, 활성 화합물은 일반적으로 담체와 혼합되거나, 담체에 의해 희석되거나, 앰플, 캡슐, 사셋(sachet), 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 담체내에 밀봉된다. 활성 화합물이 담체와 혼합되거나, 담체가 희석제로서 사용될 경우, 담체는 담체, 부형제 또는 활성 화합물을 위한 매질로 사용되는 고체, 반고체 또는 액체성 물질일 수 있다. 활성 화합물은 미립자 고체 담체 (예를 들어, 사셋(sachet)에 포함됨) 상에 흡착될 수 있다. 적합한 담체의 일부 예로는 물, 염 용액, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리히드 록시 에톡실레이티드 캐스터(polyhydroxy ethoxylated castor) 유, 땅콩 유, 올리브 유, 젤라틴, 락토오스, 백토, 수크로오스, 덱스트린, 탄산 마그네슘, 설탕, 시클로덱스트린, 아밀로오스, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아린산 또는 셀룰로오스의 저급 알킬 에테르, 규산, 지방산, 지방산 아민, 지방산 모노 글리세리드 및 글리세롤 디에스테르, 펜타 에리스리톨(pentaerythritol) 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌, 히드록시메틸 셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone)이 있다. 유사하게, 담체 또는 희석제는 글리세릴 모노스테아레이트(glyceryl monostearate) 또는 글리세릴 디스테아레이트(glyceryl distearate) 단독 또는 이들과 왁스와의 혼합물과 같은, 당업계에 공지된 임의의 서방성 물질을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 비정상적인 단백질 키나아제 활성 또는 비정상적인 히스톤 디아세틸라아제 활성과 관련된 질환을 치료하기 위한 약물 제조에서의, N-(2-아미노페닐)-6-(7-메톡시퀴놀린-4-옥소)-1-나프탈렌포름아미드의 비용매화된 결정의 용도가 제공된다. 바람직하게는, 비정상적인 단백질 키나아제 활성 또는 비정상적인 히스톤 디아세틸라아제 활성과 관련된 질환은 염증, 자가 면역 질환, 암, 신경계 질환 및 신경 퇴행성 질환, 심혈관 질환, 대사성 질환, 알레르기, 천식 및 호르몬 관련 질환 및 특히 혈액암과 고형 종양으로 이루어지는 질환군에서 선택된다.
구조식 (I) 화합물의 비용매화된 결정 A, B 및 C를 고온 (60℃), 고습도 (90% ± 5%) 및 강렬한 광 조사 (4500 Lx ± 500 Lx)하에 10일 동안 보관할 경우, 3개의 결정은 원래의 결정 형태로 변하지 않고, 각 결정의 함량은 특별하게 변하지 않는 바, 이는 3개의 결정 모두 의약품 제조 및 장기 보관에 적합함을 나타낸다.
도 1은 중국 특허 출원 제CN200910223861.5호의 실시예 31에 따라 제조된 고체의 분말 X-선 회절 패턴이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 구조식 (I) 화합물의 비용매화된 결정 A의 분말 X-선 회절 패턴이다.
도 3은 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 구조식 (I) 화합물의 비용매화된 결정 A의 적외선 스펙트럼이다.
도 4는 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 구조식 (I) 화합물의 비용매화된 결정 A의 시차 주사 열량계 곡선이다.
도 5는 본 발명의 실시예 2에 따라 제조된 구조식 (I) 화합물의 비용매화된 결정 B의 분말 X-선 회절 패턴이다.
도 6은 본 발명의 실시예 2에 따라 제조된 구조식 (I) 화합물의 비용매화된 결정 B의 적외선 스펙트럼이다.
도 7은 본 발명의 실시예 2에 따라 제조된 구조식 (I) 화합물의 비용매화된 결정 B의 시차 주사 열량계 곡선이다.
도 8은 본 발명의 실시예 3에 따라 제조된 구조식 (I) 화합물의 비용매화된 결정 C의 분말 X-선 회절 패턴이다.
도 9는 본 발명의 실시예 3에 따라 제조된 구조식 (I) 화합물의 비용매화된 결정 C의 적외선 스펙트럼이다.
도 10은 본 발명의 실시예 3에 따라 제조된 구조식 (I) 화합물의 비용매화된 결정 C의 시차 주사 열량계 곡선이다.
본 발명의 내용은 하기 실시예를 참조하여 더 설명되지만, 본 발명의 보호 범위는 이들 실시예에 한정되지 않는다. 본 발명에서 언급된 백분율은 달리 명시되지 않는 한 모두 중량% 이다. 측정 단위, 반응 조건, 화합물의 물리적 상태 또는 백분율과 같이 본 명세서에 기재된 값의 범위는 명백하게 서술된 참조를 제공하기 위한 것이다. 당업자는 특허를 실시할 때 상기 범위를 벗어나거나 단일 값과 상이한, 온도, 농도, 양, 탄소 원자 수 등을 사용하여 여전히 원하는 결과를 얻을 수 있을 것이다.
시험 방법:
분말 X-선 회절의 시험 조건: 기기: D/MAX-1200 (Rigaku, Japan); 방사선원: Cu-Kα (40 kV, 40 mA).
적외선 분광법의 시험 조건: 기기: RFX-65A (Analect, USA); KBr 타정 방법. 시차 주사 열량계의 시험 조건: 기기: Pyris-1-DSC (PerkinElmer, USA); 가열 속도: 10℃/분; 질소 유속: 40 mL/min.
양성자 핵 자기 공명 시험 조건: 기기: AV-400 (BRUKER, Germany); 용매: DMSO-d6
안정성 시험 조건: 중국 약전 2010 판, 제 II 부, 부록 XIX C에 따라 고온 (60℃), 고습도 (90%) 및 강한 광 조사 (4500Lx) 시험을 수행한다.
HPLC의 시험 조건: 기기: Dionex UltiMate3000; 컬럼: Shim-pack VP-ODS 5 μm 250 L × 4.6; 검출기: VWD-3100, 검출 파장: 256 nm; 이동상: 메탄올 - 물 - 빙초산 (30 : 70 : 0.4); 유속: 1.0 mL/분, 칼럼 온도: 30℃.
실시예 1 : N-(2-아미노페닐)-6-(7-메톡시퀴놀린-4-옥소)-1-나프탈렌포름아미드의 비용매화된 결정 A의 제조
N-(2-아미노페닐)-6-(7-메톡시퀴놀린-4-옥소)-1-나프탈렌포름아미드 5.0 g을 2000 mL의 3구 (three-necked) 플라스크에 넣고, 메탄올 750 mL를 첨가하였다. 상기 혼합물을 용해될 때까지 65℃의 오일 조(bath)내에서 교반하면서 가열하였다. 생성된 용액을 0℃ 얼음물 조(bath)에 넣어 냉각시키고 4 시간 동안 결정화시킨 후, 여과하여 고체를 수집하고, 80℃에서 12 시간 동안 진공 건조하여 비용매화된 결정 A를 수득하였다. 도 2에 도시된 바와 같이, 이의 분말 X-선 회절 패턴은 약 4.42°, 6.88°, 8.78°, 9.26°, 12.74°, 13.82°, 15.78°, 18.58°, 20.86°, 22.56°, 25.72°, 27.08° 및 28.72°의 반사각 2θ에서 특징적인 피크를 갖는다; 도 3에 도시된 바와 같이, 이의 적외선 스펙트럼은 약 3452, 3404, 3357, 3230, 3064, 1622, 1576, 1525, 1506, 1452, 1423, 1388, 1363, 1311, 1253, 1224, 1161, 1088 및 1024 cm-1 에서 특징적인 흡수 피크를 갖는다; 도 4에 도시된 바와 같이, 이의 시차 주사 열량계 곡선은 약 177.5℃, 213.1℃ 및 220.8℃에서 흡열 피크를 갖는다; 이의 양성자 핵 자기 공명 분광법은 상기 결정이 유기용매를 포함하지 않음을 나타낸다.
실시예 2 : N-(2-아미노페닐)-6-(7-메톡시퀴놀린-4-옥소)-1-나프탈렌포름아미드의 비용매화된 결정 B의 제조
N-(2-아미노페닐)-6-(7-메톡시퀴놀린-4-옥소)-1-나프탈렌포름아미드 5.0 g을 2000 mL의 3구 플라스크에 넣고, 아세토니트릴 1000 mL를 첨가하였다. 상기 혼합물을 용해될 때까지 80℃의 오일 조에서 교반하면서 가열하였다. 생성된 용액을 0℃ 얼음물 조에 넣고 냉각시키고 4 시간 동안 결정화시킨 후, 여과하여 고체를 수집하고, 80℃에서 12 시간 동안 진공 건조하여 비용매화된 결정 B를 수득하였다. 도 5에 도시된 바와 같이, 이의 분말 X-선 회절 패턴은 약 4.88°, 9.68°, 12.74°, 14.52°, 17.72°, 19.82°, 21.86°, 24.30° 및 25.26°의 반사각 2θ에서 특징적인 피크를 갖는다; 도 6에 도시된 바와 같이, 이의 적외선 스펙트럼은 약 3423, 3352, 3238, 3030, 1624, 1597, 1531, 1502, 1452, 1423, 1388, 1365, 1308, 1255, 1226, 1159, 1086 및 1022 cm-1 에서 특징적인 흡수 피크를 갖는다; 도 7에 도시된 바와 같이, 이의 시차 주사 열량계 곡선은 약 178.6℃에서 흡열 피크를 갖는다; 이의 양성자 핵 자기 공명 분광법은 상기 결정이 유기용매를 포함하지 않음을 나타낸다.
실시예 3 : N-(2-아미노페닐)-6-(7-메톡시퀴놀린-4-옥소)-1-나프탈렌포름아미드의 비용매화된 결정 C의 제조
N-(2-아미노페닐)-6-(7-메톡시퀴놀린-4-옥소)-1-나프탈렌포름아미드 1.0 g을 50 mL의 3구 플라스크에 넣고, 5 mL의 디메틸 술폭사이드를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 용해될 때까지 교반하였다. 생성된 용액을 교반하에 물 50 mL에 드롭방식으로 첨가하고 4 시간 동안 방치하고, 여과하고, 물로 세정하고, 고체를 수집하고, 80℃에서 24 시간 진공 건조하여 비용매화된 결정 C를 수득하였다. 도 8에 도시된 바와 같이, 이의 분말 X-선 회절 패턴은 약 4.84°, 9.68°, 12.92°, 14.60°, 16.46°, 17.20°, 17.44°, 17.88°, 19.20°, 20.54°, 21.06°, 22.00°, 25.28° 및 27.66°의 반사각 2θ에서 특징적인 피크를 갖는다; 도 9에 도시된 바와 같이, 이의 적외선 스펙트럼은 약 3452, 3369, 3217, 3016, 2962, 1793, 1728, 1626, 1595, 1574, 1531, 1502, 1448, 1429, 1388, 1311, 1252, 1224, 1159 및 1020 cm-1 에서 특징적인 흡수 피크를 갖는다; 도 10에 도시된 바와 같이, 이의 시차 주사 열량계 곡선은 약 196.3℃ 및 221.0℃에서 흡열 피크를 갖는다; 이의 양성자 핵 자기 공명 분광법은 상기 결정이 유기용매를 포함하지 않음을 나타낸다.
실시예 4 : 상기 결정 형태의 안정성 시험
실시예 1의 비용매화된 결정 A, 실시예 2의 비용매화된 결정 B 및 실시예 3의 비용매화된 결정 C의 고온(60℃), 고습도(90%) 및 강한 광 조사(4500Lx) 시험을 중국 약전 2010 판, 제 II 부, 부록 XIX C에 따라 수행하였다. 0 일 및 10 일째의 샘플을 각각 취해, 분말 X-선 회절 패턴 및 함량 (HPLC 방법)을 측정하였다. 시험 결과는 3개의 결정 모두 원래의 결정 형태로 변하지 않았으며 각 결정의 함량은 크게 변하지 않았으므로, 3개의 결정이 모두 의약품 제조 및 장기 보관에 적합함을 나타내었다.
실시예 5 : 실시예 1의 비용매화된 결정 A의 정제(tablet)의 제조
처방 (1000 정):
실시예 1의 비용매화된 결정 A 5 g
미세결정 셀룰로오스 90 g
카복시메틸 전분 나트륨 5 g
에탄올 중 4% 포비돈 K30 용액 50 g
활석 분말 0.5 g
제조 공정: 실시예 1의 비용매화된 결정 A를 분쇄하고 100 메쉬 체에 통과시키고, 미세결정 셀룰로오스, 카복시메틸 전분 나트륨 및 활석 분말을 80 메쉬 체에 통과시켰다. 처방된 양의 미세결정 셀룰로오스, 카복시메틸 전분 나트륨 및 비용매화된 결정 A를 칭량하고 균일하게 혼합하였다. 에탄올에 용해된 4% 포비돈 K30 용액을 적당량 첨가하고, 그 혼합물을 과립화하고 건조시켰다. 처방된 양의 활석 분말을 첨가하고, 그 혼합물을 균일하게 혼합하고 정제화하여 생성물을 수득하였다.
실시예 6 : 실시예 1의 비용매화된 결정 A의 캡슐 제조
처방 (1000 캡슐):
실시예 1의 비용매화된 결정 A 5 g
미세결정 셀룰로오스 55 g
락토오스 35 g
카복시메틸 전분 나트륨 5 g
마그네슘 스테아레이트 0.5 g
제조 공정 : 실시예 1의 비용매화된 결정 A를 분쇄하여 100 메쉬 체에 통과시키고, 미세결정 셀룰로오스, 락토오스, 카복시메틸 전분 나트륨 및 마그네슘 스테아레이트를 80 메쉬 체에 통과시켰다. 처방된 양의 미세결정 셀룰로오스, 락토오스, 카복시메틸 전분 나트륨, 비용매화된 결정 A 및 마그네슘 스테아레이트를 칭량하고 균일하게 혼합하였다. 그 혼합물을 캡슐에 충전하여 생성물을 수득하였다.
실시예 7 : 실시예 2의 비용매화된 결정 B의 정제의 제조
처방 (1000 정):
실시예 2의 비용매화된 결정 B 5 g
미세결정 셀룰로오스 90 g
카복시메틸 전분 나트륨 5 g
에탄올 중 4% 포비돈 K30 용액 50 g
활석 분말 0.5 g
제조 공정: 실시예 2의 비용매화된 결정 B를 분쇄하여 100 메쉬 체를 통과시키고, 미세결정 셀룰로오스, 카복시메틸 전분 나트륨 및 활석 분말을 80 메쉬 체에 통과시켰다. 처방된 양의 미세결정 셀룰로오스, 카복시메틸 전분 나트륨 및 비용매화된 결정 B를 칭량하고 균일하게 혼합하였다. 에탄올에 용해된 4% 포비돈 K30 용액을 적당량 첨가하고, 그 혼합물을 과립화하고 건조시켰다. 처방된 양의 활석 분말을 첨가하고, 그 혼합물을 균일하게 혼합하고 정제화하여 생성물을 수득하였다.
실시예 8 : 실시예 2의 비용매화된 결정 B의 캡슐 제조
처방 (1000 캡슐):
실시예 2의 비용매화된 결정 B 5 g
미세결정 셀룰로오스 55 g
락토오스 35 g
카복시메틸 전분 나트륨 5 g
마그네슘 스테아레이트 0.5 g
제조 공정: 실시예 2의 비용매화된 결정 B를 분쇄하고 100 메쉬 체를 통과시키고, 미세결정 셀룰로오스, 락토오스, 카복시메틸 전분 나트륨 및 마그네슘 스테아레이트를 80 메쉬 체에 통과시켰다. 처방된 양의 미세결정 셀룰로오스, 락토오스, 카복시메틸 전분 나트륨, 비용매화된 결정 B 및 마그네슘 스테아레이트를 칭량하고 균일하게 혼합하였다. 그 혼합물을 캡슐에 충전하여 생성물을 수득하였다.
실시예 9 : 실시예 3의 비용매화된 결정 C의 정제의 제조
처방 (1000 정):
실시예 3의 비용매화된 결정 C 5 g
미세결정 셀룰로오스 90 g
카복시메틸 전분 나트륨 5 g
에탄올 중 4% 포비돈 K30 용액 50 g
활석 분말 0.5 g
제조 공정 : 실시예 3의 비용매화된 결정 C를 분쇄하고 100 메쉬 체를 통과시키고, 미세결정 셀룰로오스, 카복시메틸 전분 나트륨 및 활석 분말을 80 메쉬 체에 통과시켰다. 처방된 양의 미세결정 셀룰로오스, 카복시메틸 전분 나트륨 및 비용매화된 결정 C를 칭량하고 균일하게 혼합하였다. 에탄올 중 4% 포비돈 K30 용액을 적당량 첨가하고, 그 혼합물을 과립화하고 건조시켰다. 처방된 양의 활석 분말을 첨가하였고, 그 혼합물을 균일하게 혼합하고 정제화하여 생성물을 수득하였다.
실시예 10 : 실시예 3의 비용매화된 결정 C의 캡슐 제조
처방 (1000 캡슐):
실시예 3의 비용매화된 결정 C 5 g
미세결정 셀룰로오스 55 g
락토오스 35 g
카복시메틸 전분 나트륨 5 g
마그네슘 스테아레이트 0.5 g
제조 공정: 실시예 3의 비용매화된 결정 C를 분쇄하고 100 메쉬 체를 통과시키고, 미세결정 셀룰로오스, 락토오스, 카복시메틸 전분 나트륨 및 마그네슘 스테아레이트를 80 메쉬 체에 통과시켰다. 처방된 양의 미세결정 셀룰로오스, 락토오스, 카복시메틸 전분 나트륨, 비용매화된 결정 C 및 마그네슘 스테아레이트을 칭량하고 균일하게 혼합하였다. 그 혼합물을 캡슐에 충전하여 생성물을 수득하였다.

Claims (13)

  1. N-(2-아미노페닐)-6-(7-메톡시퀴놀린-4-옥소)-1-나프탈렌포름아미드의 비용매화된 결정.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 비용매화된 결정은 N-(2-아미노페닐)-6-(7-메톡시퀴놀린-4-옥소)-1-나프탈렌포름아미드의 비용매화된 결정 A이고, 이의 분말 X-선 회절 패턴은 6.88°, 9.26°, 12.74°, 13.82°, 18.58°, 20.86° 및 25.72°의 반사각 2θ에서 특징적인 피크를 갖고; 바람직하게는 이의 분말 X-선 회절 패턴은 4.42°, 6.88°, 8.78°, 9.26°, 12.74°, 13.82°, 18.58°, 20.86° 및 25.72°의 반사각 2θ에서 특징적인 피크를 갖고; 더욱 바람직하게는 이의 분말 X-선 회절 패턴은 4.42°, 6.88°, 8.78°, 9.26°, 12.74°, 13.82°, 15.78°, 18.58°, 20.86°, 22.56°, 25.72°, 27.08° 및 28.72° 의 반사각 2θ에서 특징적인 피크를 갖고; 가장 바람직하게는 이의 분말 X-선 회절 패턴은 도 2에 제시된 분말 X-선 회절 패턴인 것을 특징으로 하는, 비용매화된 결정.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 비용매화된 결정 A의 적외선 스펙트럼이 3452, 3404, 3357, 3230, 3064, 1622, 1576, 1525, 1506, 1452, 1423, 1388, 1363, 1311, 1253, 1224, 1161, 1088 및 1024 cm-1에서 특징적인 흡수 피크를 갖고; 및/또는 그 시차 주사 열량계 곡선이 177.5℃, 213.1℃ 및 220.8℃에서 흡열 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 비용매화된 결정.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 비용매화된 결정이 N-(2-아미노페닐)-6-(7-메톡시퀴놀린-4-옥소)-1-나프탈렌포름아미드의 비용매화된 결정 B이고, 이의 분말 X-선 회절 패턴은 4.88°, 9.68°, 12.74°, 14.52°, 17.72°, 24.30° 및 25.26°의 반사각 2θ에서 특징적인 피크를 갖고; 바람직하게는 이의 분말 X-선 회절 패턴은 4.88°, 9.68°, 12.74°, 14.52°, 17.72°, 19.82°, 21.86°, 24.30° 및 25.26°의 반사각 2θ에서 특징적인 피크를 갖고; 보다 바람직하게는 이의 분말 X-선 회절 패턴은 도 5에 제시된 분말 X-선 회절 패턴인 것을 특징으로 하는, 비용매화된 결정.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 비용매화된 결정 B의 적외선 스펙트럼이 3423, 3352, 3238, 3030, 1624, 1597, 1531, 1502, 1452, 1423, 1388, 1365, 1308, 1255, 1226, 1159, 1086 및 1022 cm-1에서 특징적인 흡수 피크를 갖고; 및/또는 그 시차 주사 열량계 곡선이 178.6℃에서 흡열 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 비용매화된 결정.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 비용매화된 결정이 N-(2-아미노페닐)-6-(7-메톡시퀴놀린-4-옥소)-1-나프탈렌포름아미드의 비용매화된 결정 C이고, 이의 분말 X-선 회절 패턴은 4.84°, 9.68°, 12.92°, 14.60°, 16.46°, 17.44°, 22.00° 및 25.28°의 반사각 2θ에서 특징적인 피크를 갖고; 바람직하게는 이의 분말 X-선 회절 패턴은 4.84°, 9.68°, 12.92°, 14.60°, 16.46°, 17.44°, 17.88°, 22.00°, 25.28° 및 27.66°의 반사각 2θ에서 특징적인 피크를 갖고; 더욱 바람직하게는 이의 분말 X-선 회절 패턴은 4.84°, 9.68°, 12.92°, 14.60°, 16.46°, 17.20°, 17.44°, 17.88°, 19.20°, 20.54°, 21.06°, 22.00°, 25.28° 및 27.66°의 반사각 2θ에서 특징적인 피크를 갖고; 가장 바람직하게는, 이의 분말 X-선 회절 패턴은 도 8에 제시된 분말 X-선 회절 패턴인 것을 특징으로 하는, 비용매화된 결정.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 비용매화된 결정 C의 적외선 스펙트럼이 3452, 3369, 3217, 3016, 2962, 1793, 1728, 1626, 1595, 1574, 1531, 1502, 1448, 1429, 1388, 1311, 1252, 1224, 1159 및 1020 cm-1에서 특징적인 흡수 피크를 갖고; 및/또는 그 시차 주사 열량계 곡선이 196.3℃ 및 221.0℃에서 흡열 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 비용매화된 결정.
  8. 메탄올에 N-(2-아미노페닐)-6-(7-메톡시퀴놀린-4-옥소)-1-나프탈렌포름아미드를 첨가하는 단계;
    용해될 때까지 65℃에서 가열하는 단계; 및
    침전시키기 위해 0℃에서 냉각시키는 단계를 포함하는,
    제 2 항 또는 제 3 항 기재의 N-(2-아미노페닐)-6-(7-메톡시퀴놀린-4-옥소)-1-나프탈렌포름아미드의 비용매화된 결정 A의 제조 방법.
  9. 아세토니트릴에 N-(2-아미노페닐)-6-(7-메톡시퀴놀린-4-옥소)-1-나프탈렌포름아미드를 첨가하는 단계;
    용해될 때까지 80℃에서 가열하는 단계; 및
    침전시키기 위해 0℃에서 냉각시키는 단계를 포함하는,
    제 4 항 또는 제 5 항 기재의 N-(2-아미노페닐)-6-(7-메톡시퀴놀린-4-옥소)-1-나프탈렌포름아미드의 비용매화된 결정 B의 제조 방법.
  10. 디메틸 술폭사이드에 N-(2-아미노페닐)-6-(7-메톡시퀴놀린-4-옥소)-1-나프탈렌포름아미드를 첨가하는 단계;
    용해될 때까지 실온에서 교반시키는 단계;
    교반시키면서 상기 생성된 용액을 드롭방식으로 물에 첨가시키는 단계; 및
    고체를 수집하기 위해 여과하는 단계를 포함하는,
    제 6 항 또는 제 7 항 기재의 N-(2-아미노페닐)-6-(7-메톡시퀴놀린-4-옥소)-1-나프탈렌포름아미드의 비용매화된 결정 C의 제조 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항 기재의 N-(2-아미노페닐)-6-(7-메톡시퀴놀린-4-옥소)-1-나프탈렌포름아미드의 비용매화된 결정을 포함하는 약학 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항 기재의 N-(2-아미노페닐)-6-(7-메톡시퀴놀린-4-옥소)-1-나프탈렌포름아미드의 비용매화된 결정을 포함하는, 비정상적인 단백질 키나아제 활성 또는 비정상적인 히스톤 디아세틸라아제 활성과 관련된 질환의 치료용 약학 조성물.
  13. 비정상적인 단백질 키나아제 활성 또는 비정상적인 히스톤 디아세틸라아제 활성과 관련된 질환의 치료용 약물 제조에서의, 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항 기재의 N-(2-아미노페닐)-6-(7-메톡시퀴놀린-4-옥소)-1-나프탈렌포름아미드의 비용매화된 결정의 용도.
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