RU2669777C2 - Кристаллические формы темозоломида и способ получения таковых - Google Patents

Кристаллические формы темозоломида и способ получения таковых Download PDF

Info

Publication number
RU2669777C2
RU2669777C2 RU2016119773A RU2016119773A RU2669777C2 RU 2669777 C2 RU2669777 C2 RU 2669777C2 RU 2016119773 A RU2016119773 A RU 2016119773A RU 2016119773 A RU2016119773 A RU 2016119773A RU 2669777 C2 RU2669777 C2 RU 2669777C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
temozolomide
crystalline form
organic solvent
amount
spectrum
Prior art date
Application number
RU2016119773A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2016119773A3 (ru
RU2016119773A (ru
Inventor
Гочэн ВАН
Вэньчжэнь ЛЮ
Юйчжэ ГАО
Хайлун ЯНГ
Цинвэй ХОУ
Юй ЧЖАН
Original Assignee
Цзянсу Тасли Дии Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Цзянсу Тасли Дии Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Цзянсу Тасли Дии Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of RU2016119773A publication Critical patent/RU2016119773A/ru
Publication of RU2016119773A3 publication Critical patent/RU2016119773A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2669777C2 publication Critical patent/RU2669777C2/ru

Links

Images

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04Ortho-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07BGENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу получения кристаллических форм темозоломида, который состоит из следующих стадий: растворение темозоломида в диметилсульфоксиде, в который добавляют второй органический растворитель для перекристаллизации, посредством чего получают кристаллические формы темозоломида, при этом второй органический растворитель представляет собой метанол, изопропанол, дихлорметан, этилацетат или этиленгликоль. Изобретение также относится к кристаллической форме темозоломида. Технический результат: предлагается новый способ получения кристаллических форм темозоломида, с высокими выходом продукта и чистотой. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 21 ил., 22 табл., 18 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к области фармацевтики и касается кристаллических форм фармацевтического соединения. Более конкретно, настоящее изобретение относится к кристаллическим формам противоопухолевого лекарственного средства на основе темозоломида и к способу его получения.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Темозоломид (TMZ) представляет собой алкилирующее противоопухолевое лекарственное средство, содержащее имидазотетразиновое кольцо, обладающее противоопухолевой активностью. Данная химическая структура представлена следующим образом:
Figure 00000001
.
Темозоломид относится к пролекарству, не обладающему активностью. Обычно его превращают в активное соединение MITC (5-(3-метилтриазен-1-ил)-имидазол-4-карбоксамид) при физиологическом уровне pH посредством неферментативного метаболического пути и далее MITC гидролизуют в активный метаболит, проявляющий свою противоопухолевую активность. Теоретически, противоопухолевая активность MTIC преимущественно достигается посредством алкилирования главной ДНК (метилирование) по 6-ому атому кислорода гуанина. Также в нем может быть предусмотрено дополнительное алкилирование по 7-ому атому азота гуанина. Следовательно, последующая цитотоксичность, как полагают, связана с такими аномально-восстановленными метильными соединениями.
Темозоломидные соединения уже были синтезированы. Несмотря на это, в последнее время неоднократно было установлено, что их новые кристаллические формы обладают исключительной медицинской ценностью. Например, в патенте США US5260291 раскрыты полиморфы темозоломида, полученные с применением следующих трех различных систем растворителей: ацетон и вода (3:1), ацетон и вода (1:3) и вода. В Chinese Journal of Pharmaceuticals воспроизведен способ из патента США US5260291 и сообщаются существующие данные; в US 20050187206 раскрыты способы получения различных кристаллических форм темозоломида с применением ряда растворителей, таких как пиридин, этанол, ацетон и т. д.; в WO2008111092 раскрыт моногидрат темозоломида, полученный с помощью растворителя на основе ацетона и воды (3:1); в патенте Китая CN201110201186.3 раскрыт тип кристаллической формы темозоломида, полученный с применением смешанного растворителя на основе ацетона, ацетонитрила и воды.
В вышеизложенных способах возникает проблема, вызванная растворимостью TMZ, то есть большим количеством растворителя, необходимого для растворения, которое в несколько раз или даже в сотни раз превышает количество темозоломида, например, в US20050187206 количество этанола превышает в 270 раз количество темозоломида (объем/вес), а количество применяемого ацетона превышает более чем в 300 раз количество темозоломида (объем/вес). Кроме того, несмотря на то, что объем растворителя более чем в 10 раз превышает количество темозоломида, достигается низкий выход, что, таким образом, является неприемлемым для промышленного производства. К тому же, кристаллические формы, полученные с помощью вышеуказанных способов, являются неустойчивыми, например, в US20050187206 кристаллическую форму I темозоломида преобразовывали в кристаллическую форму II при условии нагревания до примерно 30°С.
Следовательно, необходимо обеспечить устойчивую кристаллическую форму темозоломида для медицинского применения, а именно в виде активного фармацевтического ингредиента (API) в твердом фармацевтическом препарате. К тому же, растворители, применяемые в способах перекристаллизации темозоломида из предшествующего уровня техники, имели недостаток специфичности, так что в полученных кристаллических формах темозоломида содержалось небольшое количество загрязняющих веществ. Что в результате влияло на применение.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
С целью решения вышеуказанных проблем настоящее изобретение предусматривает новый способ получения кристаллических форм темозоломида и кристаллические формы, полученные с помощью данного способа.
В соответствии с первым аспектом настоящее изобретение предусматривает новый способ получения кристаллических форм темозоломида, характеризующийся тем, что способ включает следующие стадии: растворение темозоломида в диметилсульфоксиде (DMSO), в который добавляют второй органический растворитель для перекристаллизации, посредством чего получают кристаллические формы темозоломида. При этом второй органический растворитель представляет собой спирт, кетон, галогеноуглеводород или сложный эфир. Предпочтительно второй органический растворитель представляет собой этанол, метанол, изопропанол, ацетон, дихлорметан, этилацетат или гликоль.
Способ в соответствии с настоящим изобретением для получения кристаллических форм темозоломида включает следующие стадии, на которых: получают темозоломид, к которому добавляют DMSO в количестве в 7-20 раз больше количества темозоломида (объем/вес), смесь темозоломида и DMSO перемешивают и нагревают с растворением темозоломида, затем добавляют второй органический растворитель в количестве в 5-30 раз больше количества темозоломида (объем/вес), перемешивают, охлаждают, кристаллизуют посредством перемешивания, фильтруют с получением кристаллических форм, и полученные кристаллические формы промывают с применением второго органического растворителя в количестве в 2-10 раз больше количества темозоломида (объем/вес), и высушивают в вакууме с получением кристаллических форм темозоломида.
Более конкретно, способ в соответствии с настоящим изобретением для получения кристаллических форм темозоломида включает следующие стадии, на которых: получают темозоломид, к которому добавляют DMSO в количестве в 7-15 раз больше количества темозоломида (объем/вес), смесь темозоломида и DMSO перемешивают и нагревают до 60-140°C с растворением темозоломида, затем добавляют второй органический растворитель в количестве в 7-20 раз больше количества темозоломида (объем/вес), перемешивают в течение 5-15 мин., охлаждают до 10-15°C, кристаллизуют в течение 4 часов посредством перемешивания, фильтруют с получением кристаллических форм, и полученные кристаллические формы промывают с применением второго органического растворителя в количестве в 2-5 раз больше количества темозоломида (объем/вес), и высушивают в вакууме с получением кристаллических форм темозоломида.
Следует отметить, что в способе в соответствии с настоящим изобретением для получения кристаллических форм темозоломида отсутствуют какие-либо конкретные требования в отношении устройства для перемешивания и скорости перемешивания во время образования трех кристаллических форм. Для получения кристаллических форм могут применяться традиционные устройство для перемешивания и скорость перемешивания.
Кристаллические формы, полученные с помощью способа в соответствии с настоящим изобретением, идентифицированы и подтверждены в трех кристаллических формах: форма A, форма B и форма C.
При этом, если второй органический растворитель выбран из этанола или метанола, кристаллические формы идентифицируют как одну и ту же форму и обозначают формой A; если второй органический растворитель выбран из изопропанола, ацетона, дихлорметана или этилацетата, кристаллические формы идентифицируют как одну и ту же форму и обозначают формой B; если второй органический растворитель представляет собой гликоль, кристаллическую форму обозначают формой C.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Следующие конкретные параметры применяют для описания различных кристаллических форм в соответствии с настоящим изобретением. В настоящем изобретении условия рентгеновской порошковой дифрактометрии (XRPD), термогравиметрического-дифференциального термического анализа (TG-DTA) и измерения инфракрасного излучения (IR) представляют собой следующие.
XRPD
Аппаратура: рентгеновский дифрактометр типа Savitzkey-Golay, условия испытания: 40 кВ, 100 мА;
щель: DS/SS = 1 °, RS = 0,3 мм; шаг: 0,02; тип мишени: медная мишень, 1,5405Å; диапазон: 3-50°; скорость сканирования: 8°/мин.
TG-DTA
Аппаратура: анализатор Rigaku PTC-10A TG-DTA; диапазон: 7 мг;
температурный диапазон: комнатная температура-300°C; скорость нагревания: 10°C/мин.; диапазон DTA: ±25 мкВ.
IR
Аппаратура: ИК-спектрометр типа FT/IR SHIMADZU FTIR-8400S, волновое число корректировали по пику поглощения инфракрасного излучения для пленки из полистирола; метод: метод с применением таблетки KBr, запись спектра в диапазоне 4000-400 см-1.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, если второй органический растворитель представляет собой этанол, полученную кристаллическую форму темозоломида называют типом формы A0, характеризующейся спектром рентгеновской порошковой дифракции, содержащим характеристические дифракционные пики, выраженные в виде 2θ, при 10,74±0,2, 14,54±0,2, 26,40±0,2, 28,66±0,2 и 29,74±0,2. Конкретные данные рентгеновской дифракции показаны в таблице 1 и на дифракционной рентгенограмме, показанной на фиг. 1.
Таблица 1. Параметры характеристического пика дифракционной рентгенограммы формы A0
№№ Значение d Относительная интенсивность I/I0
1 5,320 16,5976 3
2 10,740 8,2306 49
3 13,060 6,7733 4
4 14,040 6,3026 6
5 14,540 6,0870 100
6 16,180 5,4735 15
7 16,660 5,3169 7
8 17,520 5,0578 4
9 17,880 4,9568 15
10 19,000 4,6670 15
11 19,480 4,5531 5
12 20,580 4,3121 4
13 21,260 4,1757 9
14 21,500 4,1297 14
15 23,640 3,7604 10
16 25,120 3,5421 5
17 26,400 3,3732 31
18 27,060 3,2924 5
19 27,640 3,2247 6
20 28,660 3,1122 33
21 29,440 3,0315 10
22 29,740 3,0016 20
23 30,220 2,9550 8
24 32,200 2,7776 8
25 32,520 2,7510 8
26 33,300 2,6884 4
27 34,460 2,6005 3
28 35,600 2,5198 6
29 36,140 2,4833 4
30 38,220 2,3528 4
31 39,580 2,2751 5
32 40,780 2,2109 4
33 41,740 2,1622 4
34 43,380 2,0842 5
35 44,260 2,0448 9
36 47,700 1,9050 5
37 48,600 1,8718 4
Как показано на спектре TG-DTA, форма A0 характеризуется экзотермическим пиком при 206°С (фиг. 8).
Как показано в данных спектра поглощения инфракрасного излучения, форма A0 характеризуется характеристическими пиками поглощения при 3423,41, 3388,70, 3114,82, 1755,10, 1728,10, 1681,81, 1452,30, 1265,22 и 948,91 см-1 (фиг. 15).
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, если второй органический растворитель представляет собой метанол, полученную кристаллическую форму темозоломида называют формой A1, характеризующейся спектром рентгеновской порошковой дифракции, содержащим характеристические дифракционные пики, выраженные в виде 2θ, при 10,72±0,2, 14,58±0,2, 17,90±0,2, 26,44±0,2 и 28,68±0,2. Конкретные данные рентгеновской дифракции показаны в таблице 2 и на дифракционной рентгенограмме, показанной на фиг. 2.
Таблица 2. Параметры характеристического пика дифракционной рентгенограммы формы A1
№№ Значение d Относительная интенсивность I/I0
1 7,420 11,9042 2
2 10,720 8,2459 10
3 13,260 6,6716 4
4 14,100 6,2759 6
5 14,580 6,0704 100
6 16,180 5,4735 4
7 16,680 5,3106 4
8 17,560 5,0464 2
9 17,900 4,9513 12
10 18,980 4,6719 7
11 19,480 4,5531 2
12 20,580 4,3121 2
13 21,300 4,1680 5
14 21,520 4,1259 5
15 22,120 4,0153 1
16 23,660 3,7573 5
17 25,120 3,5421 3
18 26,200 3,3985 8
19 26,440 3,3682 17
20 27,100 3,2877 3
21 27,640 3,2247 4
22 28,680 3,1100 15
23 29,480 3,0274 9
24 29,780 2,9976 8
25 30,220 2,9550 5
26 31,340 2,8519 3
27 32,240 2,7743 4
28 32,540 2,7494 3
29 33,360 2,6837 2
30 34,500 2,5975 2
31 35,620 2,5184 3
32 36,160 2,4820 2
33 39,580 2,2751 2
34 40,800 2,2098 2
35 41,760 2,1612 2
36 43,060 2,0989 2
37 47,700 1,9050 3
Как показано на спектре TG-DTA, форма A1 характеризуется экзотермическим пиком при 202°С (фиг. 9).
Как показано в данных спектра поглощения инфракрасного излучения, форма A1 характеризуется характеристическими пиками поглощения при 3423,41, 3388,70, 3112,89, 1755,10, 1728,10, 1674,10, 1452,30, 1265,22 и 948,91 см-1 (фиг. 16).
В результате сравнения данных порошковой рентгеновской дифракции, данных TG-DTA и данных поглощения инфракрасного излучения формы A0 и формы A1, может быть установлено, что обе из них должны относится к одной и той же кристаллической форме, которая в целом называется кристаллической формой A.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, если второй органический растворитель представляет собой изопропанол, полученную кристаллическую форму темозоломида называют формой B0, характеризующейся спектром рентгеновской порошковой дифракции, содержащим характеристические дифракционные пики, выраженные в виде 2θ, при 7,34±0,2, 14,70±0,2, 22,98±0,2, 23,82±0,2 и 28,10±0,2. Конкретные данные рентгеновской дифракции показаны в таблице 3 и на дифракционной рентгенограмме, показанной на фиг. 3.
Таблица 3. Параметры характеристического пика дифракционной рентгенограммы формы B0
№№ Значение d Относительная интенсивность I/I0
1 7,340 12,0338 92
2 10,800 8,1850 3
3 12,740 6,9427 2
4 14,020 6,3116 19
5 14,700 6,0211 100
6 16,080 5,5073 2
7 17,580 5,0407 3
8 17,920 4,9458 2
9 18,900 4,6915 6
10 19,440 4,5624 9
11 20,640 4,2997 2
12 22,160 4,0081 9
13 22,560 3,9380 4
14 22,980 3,8669 15
15 23,820 3,7324 25
16 24,420 3,6421 5
17 25,940 3,4320 11
18 26,480 3,3632 4
19 28,100 3,1729 24
20 28,740 3,1037 4
21 29,440 3,0315 5
22 29,760 2,9996 5
23 31,000 2,8824 12
24 32,920 2,7185 6
25 33,480 2,6743 9
26 34,000 2,6346 3
27 35,620 2,5184 3
28 37,360 2,4050 11
29 37,980 2,3672 3
30 40,300 2,2361 4
31 45,520 1,9910 8
32 47,480 1,9133 5
33 47,940 1,8960 4
34 48,340 1,8813 4
35 48,780 1,8653 4
Как показано на спектре TG-DTA, форма B0 характеризуется экзотермическим пиком при 203°С (фиг. 10).
Как показано в данных спектра поглощения инфракрасного излучения, форма B0 характеризуется тем, что она имеет характеристические пики поглощения при 3388,70, 3114,82, 1758,96, 1681,81, 1452,30, 1265,22, 950,84 и 736,76 см-1 (фиг. 17).
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, если второй органический растворитель представляет собой ацетон, полученную кристаллическую форму темозоломида называют формой B1, характеризующейся спектром рентгеновской порошковой дифракции, содержащим характеристические пики, выраженные в виде 2θ, при 7,30±0,2, 14,70±0,2, 18,88±0,2, 23,76±0,2, 28,06±0,2 и 29,42±0,2. Конкретные данные рентгеновской дифракции показаны в таблице 4 и на дифракционной рентгенограмме, показанной на фиг. 4.
Таблица 4. Параметры характеристического пика дифракционной рентгенограммы формы B1
№№ Значение d Относительная интенсивность I/I0
1 7,300 12,0996 100
2 10,740 8,2306 5
3 11,120 7,9502 3
4 12,680 6,9754 5
5 13,940 6,3476 30
6 14,700 6,0211 78
7 16,080 5,5073 3
8 17,600 5,0350 11
9 17,900 4,9513 4
10 18,880 4,6964 44
11 19,360 4,5810 19
12 20,000 4,4359 7
13 20,660 4,2956 9
14 22,140 4,0117 7
15 22,500 3,9483 11
16 22,880 3,8836 42
17 23,760 3,7417 75
18 24,340 3,6539 12
19 25,860 3,4424 10
20 26,380 3,3757 8
21 27,140 3,2829 4
22 28,060 3,1773 69
23 28,680 3,1100 12
24 29,420 3,0335 44
25 30,960 2,8860 32
26 31,500 2,8378 4
27 32,840 2,7250 6
28 33,140 2,7010 10
29 33,380 2,6821 18
30 33,900 2,6421 7
31 34,540 2,5946 5
32 35,560 2,5225 5
33 37,340 2,4062 10
34 37,640 2,3878 5
35 39,320 2,2895 4
36 40,220 2,2403 6
37 40,800 2,2098 4
38 41,820 2,1582 5
39 42,960 2,1036 5
40 43,540 2,0769 4
41 44,640 2,0282 4
42 45,420 1,9952 6
43 47,400 1,9164 7
44 48,280 1,8835 6
45 48,720 1,8675 5
Как показано на спектре TG-DTA, форма B1 характеризуется экзотермическим пиком при 202°С (фиг. 11).
Как показано в данных спектра поглощения инфракрасного излучения, форма B1 характеризуется характеристическими пиками поглощения при 3388,70, 3114,82, 1758,96, 1728,10, 1681,81, 1452,30, 1265,22, 952,77 и 736,76 см-1 (фиг. 18).
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, если второй органический растворитель представляет собой дихлорметан, полученную кристаллическую форму темозоломида называют формой B2, характеризующейся спектром рентгеновской порошковой дифракции, содержащим характеристические пики, выраженные в виде 2θ, при 7,32±0,2, 14,02±0,2, 14,70±0,2, 22,94±0,2 и 23,78±0,2. Конкретные данные рентгеновской дифракции показаны в таблице 5 и на дифракционной рентгенограмме, показанной на фиг. 5.
Таблица 5. Параметры характеристического пика дифракционной рентгенограммы формы B2
№№ Значение d Относительная интенсивность I/I0
1 7,320 12,0666 100
2 10,620 8,3234 1
3 12,720 6,9536 2
4 14,020 6,3116 14
5 14,700 6,0211 99
6 17,580 5,0407 3
7 18,900 4,6915 4
8 19,380 4,5764 6
9 22,120 4,0153 8
10 22,940 3,8736 11
11 23,780 3,7386 24
12 24,400 3,6450 5
13 25,880 3,4398 9
14 28,120 3,1707 7
15 29,500 3,0254 4
16 29,880 2,9878 5
17 30,960 2,8860 10
18 32,920 2,7185 7
19 33,420 2,6790 8
20 33,920 2,6406 2
21 35,580 2,5211 2
22 37,340 2,4062 10
23 37,940 2,3696 4
24 40,260 2,2382 3
25 42,880 2,1073 2
26 45,500 1,9919 6
27 47,440 1,9148 4
28 47,920 1,8968 4
29 48,280 1,8835 4
30 48,760 1,8661 3
Как показано на спектре TG-DTA, форма B2 характеризуется экзотермическим пиком при 205°С (фиг. 12).
Как показано в данных спектра поглощения инфракрасного излучения, форма B2 характеризуется характеристическими пиками поглощения при 3388,70, 3114,82, 1758,96, 1735,81, 1731,96, 1677,95, 1452,30, 1265,22, 952,77 и 736,76 см-1 (фиг. 19).
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, если второй органический растворитель представляет собой этилацетат, полученную кристаллическую форму темозоломида называют формой B3, характеризующейся спектром рентгеновской порошковой дифракции, содержащим характеристические пики, выраженные в виде 2θ, при 7,36±0,2, 14,06±0,2, 14,74±0,2, 23,00±0,2 и 23,86±0,2. Конкретные данные рентгеновской дифракции показаны в таблице 6 и на дифракционной рентгенограмме, показанной на фиг. 6.
Таблица 6. Параметры характеристического пика дифракционной рентгенограммы формы B3
№№ Значение d Относительная интенсивность I/I0
1 7,360 12,0011 100
2 11,200 7,8936 2
3 12,780 6,9210 3
4 14,060 6,2937 38
5 14,740 6,0049 93
6 16,120 5,4938 3
7 17,640 5,0237 5
8 18,940 4,6817 13
9 19,460 4,5577 13
10 20,080 4,4184 3
11 20,740 4,2792 3
12 22,180 4,0046 7
13 22,580 3,9345 6
14 23,000 3,8636 27
15 23,860 3,7263 38
16 24,500 3,6304 8
17 25,940 3,4320 12
18 26,560 3,3533 2
19 28,180 3,1641 21
20 28,800 3,0974 4
21 29,520 3,0234 8
22 31,040 2,8788 18
23 32,960 2,7153 6
24 33,480 2,6743 10
25 34,020 2,6331 3
26 35,660 2,5157 3
27 37,380 2,4038 7
28 37,980 2,3672 3
29 40,320 2,2350 4
30 44,640 2,0282 2
31 45,520 1,9910 5
32 47,480 1,9133 5
33 48,360 1,8805 4
34 48,800 1,8646 4
Как показано на спектре TG-DTA, форма B3 характеризуется экзотермическим пиком при 200°С (фиг. 13).
Как показано в данных спектра поглощения инфракрасного излучения, форма B3 характеризуется характеристическими пиками поглощения при 3388,70, 3114,82, 1751,24, 1735,81, 1728,10, 1674,10, 1452,30, 1265,22, 952,77, 730,97 и 711,68 см-1 (фиг. 20).
В результате сравнения порошковой рентгеновской дифракции, данных TG-DTA и данных поглощения инфракрасного излучения кристаллических форм B0, B1, B2 и B3, может быть установлено, что такие четыре формы должны относится к одной и той же кристаллической форме, которая в целом называется кристаллической формой B.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, если второй органический растворитель представляет собой гликоль, полученную кристаллическую форму темозоломида называют формой C, характеризующейся спектром рентгеновской порошковой дифракции, содержащим характеристические пики, выраженные в виде 2θ, при 11,46±0,2, 13,20±0,2, 19,64±0,2, 24,58±0,2 и 28,80±0,2. Конкретные данные рентгеновской дифракции показаны в таблице 7 и на дифракционной рентгенограмме, показанной на фиг. 7.
Таблица 7. Параметры характеристического пика дифракционной рентгенограммы формы C
№№ Значение d Относительная интенсивность I/I0
1 10,860 8,1400 7
2 11,460 7,7151 100
3 12,140 7,2844 7
4 13,200 6,7018 19
5 14,680 6,0293 17
6 15,420 5,7415 4
7 16,260 5,4468 3
8 16,740 5,2917 2
9 17,120 5,1751 3
10 18,040 4,9132 6
11 19,100 4,6428 4
12 19,640 4,5164 22
13 21,540 4,1221 10
14 23,020 3,8603 14
15 23,900 3,7201 9
16 24,580 3,6187 23
17 25,400 3,5037 4
18 26,520 3,3582 10
19 26,860 3,3165 14
20 27,800 3,2065 6
21 28,800 3,0974 20
22 29,980 2,9781 9
23 30,900 2,8915 15
24 31,140 2,8697 10
25 31,480 2,8395 7
26 32,100 2,7861 7
27 33,600 2,6650 3
28 37,940 2,3696 4
29 38,600 2,3306 5
30 39,620 2,2729 3
31 41,340 2,1822 10
32 43,320 2,0869 4
33 43,580 2,0751 9
34 46,380 1,9561 4
35 46,920 1,9349 15
36 49,780 1,8302 5
Как показано на спектре TG-DTA, форма C характеризуется экзотермическим пиком при 201°С (фиг. 14).
Как показано в данных спектра поглощения инфракрасного излучения, форма C характеризуется характеристическими пиками поглощения при 3388,70, 3112,89, 1758,96, 1731,96, 1674,10, 1454,23, 1267,14, 950,84, 736,76 и 698,18 см-1 (фиг. 21).
В соответствии со вторым аспектом настоящее изобретение также предусматривает фармацевтическую композицию, в частности, твердую фармацевтическую композицию, при этом фармацевтическая композиция содержит любую одну из кристаллических форм темозоломида в соответствии с настоящим изобретением.
API фармацевтической композиции представляет собой любую одну из кристаллических форм темозоломида в соответствии с настоящим изобретением, и его доля в процентах по весу в препаратах может составлять 0,01-99,99%, при этом остальное составляет фармацевтически приемлемый носитель(носители).
Предпочтительно твердая фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением представляет собой фармацевтические композиции для перорального введения, такие как таблетки, капсулы, гранулы, пилюли, сухие порошки и т. п.
Применение и дозировку фармацевтических композиций определяют по состоянию пациента, например, 1-3 раза в сутки.
По сравнению с предшествующим уровнем техники настоящее изобретение обладает следующими преимуществами.
(1) Улучшенный уровень выхода: поскольку DMSO относится к апротонному полярному растворителю, а темозоломид характеризуется высокой степенью растворимости в DMSO, для очистки необходимо лишь небольшое количество растворителя. Добавление второго органического растворителя может в значительной степени улучшить уровень выхода продукта.
(2) Повышенная чистота: органические загрязняющие примеси в темозоломиде обладают высокой степенью растворимости во втором органическом растворителе и DSMO, в частности, можно удалять окрашенные аллергические загрязняющие примеси, которые трудно удаляются с помощью других растворителей. Таким образом, чистота продукта значительно повышается.
(3) Чистота и устойчивость кристаллических форм темозоломида, полученных с помощью способа в соответствии с настоящим изобретением, лучше по сравнению с таковыми из предшествующего уровня техники.
Преимущества настоящего изобретения представлены следующими экспериментальными данными.
I. Испытание на растворимость
Следует отметить, что каждая кристаллическая форма формы A, формы B и формы C характеризуется аналогичными свойствами растворимости. Далее в данном документе формы A0, B0 и C выбирали только для иллюстративной цели.
1. Испытание на растворимость кристаллической формы A темозоломида (форма A0, полученная с помощью способа из ПРИМЕРА 1). Свойства растворимости исследовали соответственно с применением DMSO, метанола, воды, ледяной уксусной кислоты, 0,1 М HCl, 0,1 М NaOH и этанола в качестве растворителей. Результаты показаны в таблице 8.
Таблица 8. Результаты испытания на растворимость кристаллической формы A темозоломида
Растворители Испытываемое лекарственное средство
(мг)
Количество растворителя для растворения испытываемого лекарственного средства (мл) Количество растворителя для растворения 1 г испытываемого лекарственного средства (мл) Растворимость
DMSO 10,10 0,7 70 умеренно растворимый
Метанол 9,98 7,0 700 малорастворимый
Вода 9,84 8,0 800 малорастворимый
Ледяная уксусная кислота 10,09 3,0 300 малорастворимый
0,1 M HCl 10,13 7 700 малорастворимый
0,1 М NaOH 9,95 3 300 малорастворимый
Этанол 10,03 55 5500 очень малорастворимый
2. Испытание на растворимость кристаллической формы B темозоломида (форма B0, полученная с помощью способа из ПРИМЕРА 6). Свойства растворимости исследовали соответственно с применением DMSO, метанола, воды, ледяной уксусной кислоты, 0,1 М HCl, 0,1 М NaOH и этанола в качестве растворителей. Результаты показаны в таблице 9.
Таблица 9. Результаты испытания на растворимость кристаллической формы B темозоломида
Растворители Испытываемое лекарственное средство
(мг)
Количество растворителя для растворения испытываемого лекарственного средства (мл) Количество растворителя для растворения 1 г испытываемого лекарственного средства (мл) Растворимость
DMSO 10,07 0,6 70 умеренно растворимый
Метанол 9,89 9,0 900 малорастворимый
Вода 10,02 8,0 800 малорастворимый
Ледяная уксусная кислота 9,99 3,0 300 малорастворимый
0,1 M HCl 9,93 8 800 малорастворимый
0,1 М NaOH 10,05 3 300 малорастворимый
Этанол 10,13 57 5700 очень малорастворимый
3. Испытание на растворимость кристаллической формы C темозоломида (форма C, полученная с помощью способа из ПРИМЕРА 14). Свойства растворимости исследовали соответственно с применением DMSO, метанола, воды, ледяной уксусной кислоты, 0,1 М HCl, 0,1 М NaOH и этанола в качестве растворителей. Результаты показаны в таблице 10.
Таблица 10. Результаты испытания на растворимость кристаллической формы C темозоломида
Растворители Испытываемое лекарственное средство
(мг)
Количество растворителя для растворения испытываемого лекарственного средства (мл) Количество растворителя для растворения 1 г испытываемого лекарственного средства (мл) Растворимость
DMSO 9,95 0,8 80 умеренно растворимый
Метанол 9,91 8,0 800 малорастворимый
Вода 10,08 8,0 800 малорастворимый
Ледяная уксусная кислота 10,21 3,0 300 малорастворимый
0,1 M HCl 10,11 8,0 800 малорастворимый
0,1 М NaOH 9,97 3,0 300 малорастворимый
Этанол 10,17 60 6000 очень малорастворимый
II. Испытание на устойчивость
В следующем испытании сопутствующие вещества определяли следующим образом: применяли метод ВЭЖХ, при этом условия хроматографирования были следующие: колонка C18 с применением октадецилсилан-привитого силикагеля в качестве наполнителя, изократическое элюирование с применением раствора метанола: 0,5% ледяной уксусной кислоты (10:90) в качестве подвижной фазы и при длине волны детектирования 254 нм.
Следует отметить, что каждая кристаллическая форма формы A, формы B и формы C характеризуется аналогичными свойствами устойчивости. Далее в данном документе форму A0, форму B0 и форму C выбирали только для иллюстративной цели.
1. Устойчивость кристаллической формы A темозоломида
1.1 Испытание с применением светового экспонирования
Кристаллическую форму A темозоломида (форма A0, полученная с помощью способа из ПРИМЕРА 1) экспонировали при условиях интенсивности светового излучения 4500 ± 500 лк, отбирали образец и анализировали на 5-ый и 10-ый день. Результаты показаны в таблице 11.
Таблица 11. Результаты испытания кристаллической формы A темозоломида с применением экспонирования сильного светового излучения
Время (день) Внешний вид и цвет Усыхание (%) Содержание (%) Сопутствующие вещества
0-ой день Белый порошок 0,35 99,94 Не обнаружены
5-ый день Белый порошок 0,33 99,93 Не обнаружены
10-ый день Белый порошок 0,39 99,81 Не обнаружены
1.2 Испытание при высоких температурах
Кристаллическую форму A темозоломида (форма A0, полученная с помощью способа из ПРИМЕРА 1) помещали в инкубатор при 60°С, отбирали образец и анализировали на 5-ый и 10-ый день. Результаты показаны в таблице 12.
Таблица 12. Результаты испытания при высоких температурах кристаллической формы A темозоломида
Время (день) Внешний вид и цвет Усыхание (%) Содержание (%) Сопутствующие вещества
0-ой день Белый порошок 0,41 99,94 Не обнаружены
5-ый день Белый порошок 0,38 99,63 Не обнаружены
10-ый день Белый порошок 0,34 99,31 Не обнаружены
1.3 Испытание при высокой влажности
Кристаллическую форму A темозоломида (форма A0, полученная с помощью способа из ПРИМЕРА 1) помещали в инкубатор при 25°С (относительная влажность: 75±5%), отбирали образец и анализировали на 5-ый и 10-ый день. Результаты показаны в таблице 13.
Таблица 13. Результаты испытания при высокой влажности для кристаллической формы A темозоломида
Время (день) Внешний вид и цвет Прирост веса при поглощении влаги (%) Содержание (%) Сопутствующие вещества
0-ой день Белый порошок 0 99,94 Не обнаружены
5-ый день Белый порошок 0,32 99,73 Не обнаружены
10-ый день Белый порошок 0,51 99,52 Не обнаружены
1.4 Экспресс-испытание
Кристаллическую форму A темозоломида (форма A0, полученная с помощью способа из ПРИМЕРА 1) запечатывали в пакет из полиэтиленовой пленки, помещали в условия при 40±2°С и относительной влажности 75±5% на 6 месяцев, отбирали образец и оценивали в конце 1-го, 2-го, 3-го и 6-го месяца. Результаты показаны в таблице 14.
Таблица 14. Результаты экспресс-испытания для кристаллической формы A темозоломида
Время Внешний вид и цвет Содержание (%) Сопутствующие вещества
0-ой месяц Белый порошок 99,94 Не обнаружены
1-ый месяц Белый порошок 99,81 Не обнаружены
2-ой месяц Белый порошок 99,64 Не обнаружены
3-ий месяц Белый порошок 99,92 Не обнаружены
6-ой месяц Белый порошок 99,62 Не обнаружены
Как показано в результатах, кристаллическая форма A темозоломида была устойчивой в испытании с применением светового экспонирования, испытании при высоких температурах, испытании при высокой влажности и экспресс-испытании, и при этом не наблюдалось изменения внешнего вида и цвета, усыхания, содержания и наличия сопутствующих веществ. Прирост веса при поглощении влаги незначительно повышался в условиях высокой влажности.
2. Устойчивость кристаллической формы B темозоломида
2.1 Испытание с применением светового экспонирования
Кристаллическую форму B темозоломида (форма B0, полученная с помощью способа из ПРИМЕРА 6) помещали, экспонировали при условиях интенсивности светового излучения 4500 ± 500 лк, отбирали образец и анализировали на 5-ый и 10-ый день. Результаты показаны в таблице 15.
Таблица 15. Результаты испытания кристаллической формы B темозоломида с применением экспонирования сильного светового излучения
Время (день) Внешний вид и цвет Усыхание (%) Содержание (%) Сопутствующие вещества
0-ой день Белый порошок 0,38 99,97 Не обнаружены
5-ый день Белый порошок 0,33 99,92 Не обнаружены
10-ый день Белый порошок 0,29 99,95 Не обнаружены
2.2 Испытание при высоких температурах
Кристаллическую форму B темозоломида (форма B0, полученная с помощью способа из ПРИМЕРА 6) помещали в инкубатор при 60℃, отбирали образец и анализировали на 5-ый и 10-ый день. Результаты показаны в таблице 16.
Таблица 16. Результаты испытания при высоких температурах кристаллической формы B темозоломида
Время (день) Внешний вид и цвет Усыхание (%) Содержание (%) Сопутствующие вещества
0-ой день Белый порошок 0,33 99,97 Не обнаружены
5-ый день Белый порошок 0,27 99,73 Не обнаружены
10-ый день Белый порошок 0,29 99,61 Не обнаружены
2.3 Испытание при высокой влажности
Кристаллическую форму B темозоломида (форма B0, полученная с помощью способа из ПРИМЕРА 6) помещали в инкубатор при 25℃ (относительная влажность: 75±5%), отбирали образец и анализировали на 5-ый и 10-ый день. Результаты показаны в таблице 17.
Таблица 17. Результаты испытания при высокой влажности для кристаллической формы B темозоломида
Время (день) Внешний вид и цвет Прирост веса при поглощении влаги (%) Содержание (%) Сопутствующие вещества
0-ой день Белый порошок 0 99,97 Не обнаружены
5-ый день Белый порошок 0,37 99,63 Не обнаружены
10-ый день Белый порошок 0,52 99,57 Не обнаружены
2.4 Экспресс-испытание
Кристаллическую форму B темозоломида (форма B0, полученная с помощью способа из ПРИМЕРА 6) запечатывали в пакет из полиэтиленовой пленки и помещали в условия при 40±2℃ и относительной влажности 75±5% на 6 месяцев, отбирали образец и оценивали в конце 1-го, 2-го, 3-го и 6-го месяца. Результаты показаны в таблице 18.
Таблица 18. Результаты экспресс-испытания для кристаллической формы B темозоломида
Время Внешний вид и цвет Содержание (%) Сопутствующие вещества
0-ой месяц Белый порошок 99,97 Не обнаружены
1-ый месяц Белый порошок 99,71 Не обнаружены
2-ой месяц Белый порошок 99,82 Не обнаружены
3-ий месяц Белый порошок 99,73 Не обнаружены
6-ой месяц Белый порошок 99,85 Не обнаружены
Как показано в результатах, кристаллическая форма B темозоломида была устойчивой в испытании с применением светового экспонирования, высоких температур, испытании при высокой влажности и экспресс-испытании, и при этом не наблюдалось изменения внешнего вида и цвета, усыхания, содержания и наличия сопутствующих веществ. Прирост веса при поглощении влаги незначительно повышался в условиях высокой влажности.
3. Устойчивость кристаллической формы C темозоломида
3.1 Испытание с применением светового экспонирования
Кристаллическую форму C темозоломида (форма C, полученная с помощью способа из ПРИМЕРА 14) помещали, экспонировали при условиях интенсивности светового излучения 4500 ± 500 лк, отбирали образец и анализировали на 5-ый и 10-ый день. Результаты показаны в таблице 19.
Таблица 19. Результаты испытания кристаллической формы C темозоломида с применением экспонирования сильного светового излучения
Время (день) Внешний вид и цвет Усыхание (%) Содержание (%) Сопутствующие вещества
0-ой день Белый порошок 0,27 99,91 Не обнаружены
5-ый день Белый порошок 0,30 99,90 Не обнаружены
10-ый день Белый порошок 0,32 99,96 Не обнаружены
3.2 Испытание при высоких температурах
Кристаллическую форму C темозоломида (форма C, полученная с помощью способа из ПРИМЕРА 14) помещали в инкубатор при 60℃, отбирали образец и анализировали на 5-ый и 10-ый день. Результаты показаны в таблице 20.
Таблица 20. Результаты испытания при высоких температурах кристаллической формы C темозоломида
Время (день) Внешний вид и цвет Усыхание (%) Содержание (%) Сопутствующие вещества
0-ой день Белый порошок 0,35 99,91 Не обнаружены
5-ый день Белый порошок 0,37 99,79 Не обнаружены
10-ый день Белый порошок 0,34 99,69 Не обнаружены
3.3 Испытание при высокой влажности
Кристаллическую форму C темозоломида (форма C, полученная с помощью способа из ПРИМЕРА 14) помещали в инкубатор при 25℃ (относительная влажность: 75±5%), отбирали образец и анализировали на 5-ый и 10-ый день. Результаты показаны в таблице 21.
Таблица 21. Результаты испытания при высокой влажности для кристаллической формы C темозоломида
Время (день) Внешний вид и цвет Прирост веса при поглощении влаги (%) Содержание (%) Сопутствующие вещества
0-ой день Белый порошок 0 99,91 Не обнаружены
5-ый день Белый порошок 0,29 99,85 Не обнаружены
10-ый день Белый порошок 0,47 99,63 Не обнаружены
3.4 Экспресс-испытание
Кристаллическую форму C темозоломида (форма C, полученная с помощью способа из ПРИМЕРА 14) запечатывали в пакет из полиэтиленовой пленки и помещали в условия при 40±2℃ и относительной влажности 75±5% на 6 месяцев, отбирали образец и оценивали в конце 1-го, 2-го, 3-го и 6-го месяца. Результаты показаны в таблице 22.
Таблица 22. Результаты экспресс-испытания для кристаллической формы C темозоломида
Время Внешний вид и цвет Содержание (%) Сопутствующие вещества
0-ой месяц Белый порошок 99,91 Не обнаружены
1-ый месяц Белый порошок 99,61 Не обнаружены
2-ой месяц Белый порошок 99,87 Не обнаружены
3-ий месяц Белый порошок 99,93 Не обнаружены
6-ой месяц Белый порошок 99,65 Не обнаружены
Как показано в результатах, кристаллическая форма C темозоломида была устойчивой в испытании с применением светового экспонирования, высоких температур, испытании при высокой влажности и экспресс-испытании, и при этом не наблюдалось изменения внешнего вида и цвета, усыхания, содержания и наличия сопутствующих веществ. Прирост веса при поглощении влаги незначительно повышался в условиях высокой влажности.
ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Фиг. 1 представляет собой дифракционную рентгенограмму формы A0, полученной с применением этанола в качестве второго органического растворителя.
Фиг. 2 представляет собой дифракционную рентгенограмму формы A1, полученной с применением метанола в качестве второго органического растворителя.
Фиг. 3 представляет собой дифракционную рентгенограмму формы B0, полученной с применением изопропанола в качестве второго органического растворителя.
Фиг. 4 представляет собой дифракционную рентгенограмму формы B1, полученной с применением ацетона в качестве второго органического растворителя.
Фиг. 5 представляет собой дифракционную рентгенограмму формы B2, полученной с применением дихлорметана в качестве второго органического растворителя.
Фиг. 6 представляет собой дифракционную рентгенограмму формы B3, полученной с применением этилацетата в качестве второго органического растворителя.
Фиг. 7 представляет собой дифракционную рентгенограмму формы C, полученной с применением гликоля в качестве второго органического растворителя.
Фиг. 8 представляет собой график TG-DTA формы A0, полученной с применением этанола в качестве второго органического растворителя.
Фиг. 9 представляет собой график TG-DTA формы A1, полученной с применением метанола в качестве второго органического растворителя.
Фиг. 10 представляет собой график TG-DTA формы B0, полученной с применением изопропанола в качестве второго органического растворителя.
Фиг. 11 представляет собой график TG-DTA формы B1, полученной с применением ацетона в качестве второго органического растворителя.
Фиг. 12 представляет собой график TG-DTA формы B2, полученной с применением дихлорметана в качестве второго органического растворителя.
Фиг. 13 представляет собой график TG-DTA формы B3, полученной с применением этилацетата в качестве второго органического растворителя.
Фиг. 14 представляет собой график TG-DTA формы C, полученной с применением гликоля в качестве второго органического растворителя.
Фиг. 15 представляет собой спектр поглощения инфракрасного излучения формы A0, полученной с применением этанола в качестве второго органического растворителя.
Фиг. 16 представляет собой спектр поглощения инфракрасного излучения формы A1, полученной с применением метанола в качестве второго органического растворителя.
Фиг. 17 представляет собой спектр поглощения инфракрасного излучения формы B0, полученной с применением изопропанола в качестве второго органического растворителя.
Фиг. 18 представляет собой спектр поглощения инфракрасного излучения формы B1, полученной с применением ацетона в качестве второго органического растворителя.
Фиг. 19 представляет собой спектр поглощения инфракрасного излучения формы B2, полученной с применением дихлорметана в качестве второго органического растворителя.
Фиг. 20 представляет собой спектр поглощения инфракрасного излучения формы B3, полученной с применением этилацетата в качестве второго органического растворителя.
Фиг. 21 представляет собой спектр поглощения инфракрасного излучения формы C, полученной с применением гликоля в качестве второго органического растворителя.
ПРИМЕРЫ
Следующие примеры применяли для дополнительной иллюстрации настоящего изобретения. Способы в примерах настоящего изобретения представлены лишь с целью иллюстрации настоящего изобретения и не предназначены для ограничения настоящего изобретения.
ПРИМЕР 1 Получение кристаллической формы A темозоломида
Помещали 20 г темозоломида в реакционную колбу, в которую добавляли 200 мл DMSO, смесь темозоломида и DMSO перемешивали и нагревали до 80℃ с получением растворенного темозоломида. Добавляли 300 мл этанола, перемешивали в течение 5 мин. и охлаждали до 10-15℃, кристаллизовали в течение 4 часов посредством перемешивания с получением кристаллической формы. Полученную кристаллическую форму фильтровали, промывали 40 мл этанола и высушивали в течение 4 часов в вакууме (степень разрежения≤-0,07 МПа) при 45-50℃ с получением кристаллической формы A0 темозоломида (16,4 г). Уровень выхода составлял 82%.
ПРИМЕР 2 Получение кристаллической формы A темозоломида
Помещали 20 г темозоломида в реакционную колбу, в которую добавляли 140 мл DMSO, смесь темозоломида и DMSO перемешивали и нагревали до 140℃ с получением растворенного темозоломида. Добавляли 140 мл этанола, перемешивали в течение 5 мин. и охлаждали до 10-15℃, кристаллизовали в течение 4 часов посредством перемешивания с получением кристаллической формы. Полученную кристаллическую форму фильтровали, промывали 60 мл этанола и высушивали в течение 4 часов в вакууме (степень разрежения≤-0,07 МПа) при 45-50℃ с получением кристаллической формы A0 темозоломида (16,0 г). Уровень выхода составлял 80%.
ПРИМЕР 3 Получение кристаллической формы A темозоломида
Помещали 20 г темозоломида в реакционную колбу, в которую добавляли 300 мл DMSO, смесь темозоломида и DMSO перемешивали и нагревали до 60℃ с получением растворенного темозоломида. Добавляли 400 мл этанола, перемешивали в течение 5 мин. и охлаждали до 10-15℃, кристаллизовали в течение 4 часов посредством перемешивания с получением кристаллической формы. Полученную кристаллическую форму фильтровали, промывали 100 мл этанола и высушивали в течение 4 часов в вакууме (степень разрежения≤-0,07 МПа) при 45-50℃ с получением кристаллической формы A0 темозоломида (16,6 г). Уровень выхода составлял 83%.
ПРИМЕР 4 Получение кристаллической формы A темозоломида
Помещали 20 г темозоломида в реакционную колбу, в которую добавляли 120 мл DMSO, смесь темозоломида и DMSO перемешивали и нагревали до 140℃ с получением растворенного темозоломида. Добавляли 100 мл метанола, перемешивали в течение 10 мин. и охлаждали до 10-15℃, кристаллизовали в течение 4 часов посредством перемешивания с получением кристаллической формы. Полученную кристаллическую форму фильтровали, промывали 40 мл метанола и высушивали в течение 4 часов в вакууме (степень разрежения≤-0,07 МПа) при 45-50℃ с получением кристаллической формы A1 темозоломида (16,7 г). Уровень выхода составлял 83,5%.
ПРИМЕР 5 Получение кристаллической формы A темозоломида
Помещали 20 г темозоломида в реакционную колбу, в которую добавляли 160 мл DMSO, смесь темозоломида и DMSO перемешивали и нагревали до 110℃ с получением растворенного темозоломида. Добавляли 140 мл метанола, перемешивали в течение 10 мин. и охлаждали до 10-15℃, кристаллизовали в течение 4 часов посредством перемешивания с получением кристаллической формы. Полученную кристаллическую форму фильтровали, промывали 60 мл метанола и высушивали в течение 4 часов в вакууме (степень разрежения≤-0,07 МПа) при 45-50℃ с получением кристаллической формы A1 темозоломида (16,0 г). Уровень выхода составлял 80%.
ПРИМЕР 6 Получение кристаллической формы B темозоломида
Помещали 10 г темозоломида в реакционную колбу, в которую добавляли 80 мл DMSO, смесь темозоломида и DMSO перемешивали и нагревали до 110℃ с получением растворенного темозоломида. Добавляли 200 мл изопропанола, перемешивали в течение 5 мин. и охлаждали до 10-15℃, кристаллизовали в течение 4 часов посредством перемешивания с получением кристаллической формы. Полученную кристаллическую форму фильтровали, промывали 30 мл изопропанола и высушивали в течение 4 часов в вакууме (степень разрежения≤-0,07 МПа) при 45-50℃ с получением кристаллической формы B0 темозоломида (9,45 г). Уровень выхода составлял 94,5%.
ПРИМЕР 7 Получение кристаллической формы B темозоломида
Помещали 10 г темозоломида в реакционную колбу, в которую добавляли 110 мл DMSO, смесь темозоломида и DMSO перемешивали и нагревали до 80°С с получением растворенного темозоломида. Добавляли 300 мл изопропанола, перемешивали в течение 5 мин. и охлаждали до 10-15°С, кристаллизовали в течение 4 часов посредством перемешивания с получением кристаллической формы. Полученную кристаллическую форму фильтровали, промывали 20 мл изопропанола и высушивали в течение 4 часов в вакууме (степень разрежения≤-0,07 МПа) при 45-50°С с получением кристаллической формы B0 темозоломида (9,21 г). Уровень выхода составлял 92,1%.
ПРИМЕР 8 Получение кристаллической формы B темозоломида
Помещали 5 г темозоломида в реакционную колбу, в которую добавляли 100 мл DMSO, смесь темозоломида и DMSO перемешивали и нагревали до 60°С с получением растворенного темозоломида. Добавляли 150 мл ацетона, перемешивали в течение 5 мин. и охлаждали до 10-15°С, кристаллизовали в течение 4 часов посредством перемешивания с получением кристаллической формы. Полученную кристаллическую форму фильтровали, промывали 50 мл ацетона и высушивали в течение 4 часов в вакууме (степень разрежения≤-0,07 МПа) при 45-50°С с получением кристаллической формы B1 темозоломида (4,1 г). Уровень выхода составлял 82%.
ПРИМЕР 9 Получение кристаллической формы B темозоломида
Помещали 5 г темозоломида в реакционную колбу, в которую добавляли 60 мл DMSO, смесь темозоломида и DMSO перемешивали и нагревали до 70°С с получением растворенного темозоломида. Добавляли 100 мл ацетона, перемешивали в течение 5 мин. и охлаждали до 10-15°С, кристаллизовали в течение 4 часов посредством перемешивания с получением кристаллической формы. Полученную кристаллическую форму фильтровали, промывали 40 мл ацетона и высушивали в течение 4 часов в вакууме (степень разрежения≤-0,07 МПа) при 45-50°С с получением кристаллической формы B1 темозоломида (4,0 г). Уровень выхода составлял 80%.
ПРИМЕР 10 Получение кристаллической формы B темозоломида
Помещали 20 г темозоломида в реакционную колбу, в которую добавляли 250 мл DMSO, смесь темозоломида и DMSO перемешивали и нагревали до 80°С с получением растворенного темозоломида. Добавляли 300 мл дихлорметана, перемешивали в течение 5 мин. и охлаждали до 10-15°С, кристаллизовали в течение 4 часов посредством перемешивания с получением кристаллической формы. Полученную кристаллическую форму фильтровали, промывали 50 мл дихлорметана и высушивали в течение 4 часов в вакууме (степень разрежения≤-0,07 МПа) при 45-50°С с получением кристаллической формы B2 темозоломида (19,1 г). Уровень выхода составлял 95,5%.
ПРИМЕР 11 Получение кристаллической формы B темозоломида
Помещали 20 г темозоломида в реакционную колбу, в которую добавляли 200 мл DMSO, смесь темозоломида и DMSO перемешивали и нагревали до 80°С с получением растворенного темозоломида. Добавляли 250 мл дихлорметана, перемешивали в течение 5 мин. и охлаждали до 10-15°С, кристаллизовали в течение 4 часов посредством перемешивания с получением кристаллической формы. Полученную кристаллическую форму фильтровали, промывали 60 мл дихлорметана и высушивали в течение 4 часов в вакууме (степень разрежения≤-0,07 МПа) при 45-50°С с получением кристаллической формы B2 темозоломида (19,0 г). Уровень выхода составлял 95%.
ПРИМЕР 12 Получение кристаллической формы B темозоломида
Помещали 10 г темозоломида в реакционную колбу, в которую добавляли 80 мл DMSO, смесь темозоломида и DMSO перемешивали и нагревали до 130°С с получением растворенного темозоломида. Добавляли 200 мл этилацетата, перемешивали в течение 5 мин. и охлаждали до 10-15°С, кристаллизовали в течение 4 часов посредством перемешивания с получением кристаллической формы. Полученную кристаллическую форму фильтровали, промывали 50 мл этилацетата и высушивали в течение 4 часов в вакууме (степень разрежения≤-0,07 МПа) при 45-50°С с получением кристаллической формы B3 темозоломида (8,2 г). Уровень выхода составлял 82%.
ПРИМЕР 13 Получение кристаллической формы B темозоломида
Помещали 10 г темозоломида в реакционную колбу, в которую добавляли 90 мл DMSO, смесь темозоломида и DMSO перемешивали и нагревали до 110°С с получением растворенного темозоломида. Добавляли 150 мл этилацетата, перемешивали в течение 5 мин. и охлаждали до 10-15°С, кристаллизовали в течение 4 часов посредством перемешивания с получением кристаллической формы. Полученную кристаллическую форму фильтровали, промывали 40 мл этилацетата и высушивали в течение 4 часов в вакууме (степень разрежения≤-0,07 МПа) при 45-50°С с получением кристаллической формы B3 темозоломида (8,0 г). Уровень выхода составлял 80%.
ПРИМЕР 14 Получение кристаллической формы C темозоломида
Помещали 20 г темозоломида в реакционную колбу, в которую добавляли 150 мл DMSO, смесь темозоломида и DMSO перемешивали и нагревали до 120°С с получением растворенного темозоломида. Добавляли 150 мл гликоля, перемешивали в течение 15 мин. и охлаждали до 10-15°С, кристаллизовали в течение 4 часов посредством перемешивания с получением кристаллической формы. Полученную кристаллическую форму фильтровали, промывали 50 мл гликоля и высушивали в течение 4 часов в вакууме (степень разрежения≤-0,07 МПа) при 45-50°С с получением кристаллической формы C темозоломида (18 г). Уровень выхода составлял 90%.
ПРИМЕР 15 Получение кристаллической формы C темозоломида
Помещали 20 г темозоломида в реакционную колбу, в которую добавляли 180 мл DMSO, перемешивали смесь темозоломида и DMSO перемешивали и нагревали до 100°С с получением растворенного темозоломида. Добавляли 200 мл гликоля, перемешивали в течение 15 мин. и охлаждали до 10-15°С, кристаллизовали в течение 4 часов посредством перемешивания с получением кристаллической формы. Полученную кристаллическую форму фильтровали, промывали 70 мл гликоля и высушивали в течение 4 часов в вакууме (степень разрежения≤-0,07 МПа) при 45-50°С с получением кристаллической формы C темозоломида (17,6 г). Уровень выхода составлял 88%.
ПРИМЕР 16 Получение фармацевтической композиции в виде капсул, содержащих кристаллическую форму A темозоломида (представленного формой A0, полученной с применением способа из ПРИМЕРА 1)
1. Состав:
Описание: 5 мг
Кристаллическая форма A темозоломида 5 г
Лактоза 72 г
Микрокристаллическая целлюлоза 15 г
Кукурузный крахмал 65 г
Натрия карбоксиметилкрахмал 5 г
Поливинилпирролидон (PVP) соответствующее количество
Стеарат магния 1 г
1000 капсул
2. Получение капсул:
Кристаллическую форму A темозоломида, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал и натрия карбоксиметилкрахмал загружали в высокоэффективный гранулятор для влажного гранулирования с целью смешивания, в котором в гранулят добавляли 2% этанольный раствор PVP (80%). Полученные влажные гранулы высушивали в псевдоожиженном слое и разделяли по размеру через сито с размером ячейки 18 меш, и в полученные высушенные гранулы добавляли стеарат магния, хорошо перемешивали и загружали в капсулы.
ПРИМЕР 17 Получение фармацевтической композиции в виде капсул, содержащих кристаллическую форму B темозоломида (представленного формой B0, полученной с применением способа из ПРИМЕРА 6)
1. Состав:
Описание: 50 г
Кристаллическая форма B темозоломида 50 г
Лактоза 50 г
Микрокристаллическая целлюлоза 10 г
Кукурузный крахмал 47 г
Натрия карбоксиметилкрахмал 5 г
Поливинилпирролидон (PVP) соответствующее количество
Стеарат магния 1 г
1000 капсул
2. Получение капсул:
Кристаллическую форму B темозоломида, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал и натрия карбоксиметилкрахмал загружали в высокоэффективный гранулятор для влажного гранулирования с целью смешивания, в котором в гранулят добавляли 2% этанольный раствор PVP (80%). Полученные влажные гранулы высушивали в псевдоожиженном слое и разделяли по размеру через сито с размером ячейки 18 меш, и в полученные высушенные гранулы добавляли стеарат магния, хорошо перемешивали и загружали в капсулы.
ПРИМЕР 18 Получение фармацевтической композиции в виде капсул, содержащих кристаллическую форму C темозоломида (представленного формой C, полученной с применением способа из ПРИМЕРА 14)
1. Состав:
Описание: 50 г
Кристаллическая форма C темозоломида 50 г
Лактоза 50 г
Микрокристаллическая целлюлоза 10 г
Кукурузный крахмал 47 г
Натрия карбоксиметилкрахмал 5 г
Поливинилпирролидон (PVP) соответствующее количество
Стеарат магния 1 г
1000 капсул
2. Получение капсул:
Кристаллическую форму C темозоломида, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал и натрия карбоксиметилкрахмал загружали в высокоэффективный гранулятор для влажного гранулирования с целью смешивания, в котором в гранулят добавляли 2% этанольный раствор PVP (80%). Полученные влажные гранулы высушивали в псевдоожиженном слое и разделяли по размеру через сито с размером ячейки 18 меш, и в полученные высушенные гранулы добавляли стеарат магния, хорошо перемешивали и загружали в капсулы.

Claims (11)

1. Способ получения кристаллических форм темозоломида, отличающийся тем, что способ состоит из следующих стадий: растворение темозоломида в диметилсульфоксиде, в который добавляют второй органический растворитель для перекристаллизации, посредством чего получают кристаллические формы темозоломида, при этом второй органический растворитель представляет собой метанол, изопропанол, дихлорметан, этилацетат или этиленгликоль.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что способ состоит из следующих стадий: получают темозоломид, к которому добавляют диметилсульфоксид в количестве в 7-20 раз больше количества темозоломида (объем/вес), смесь темозоломида и диметилсульфоксида перемешивают и нагревают с растворением темозоломида, затем добавляют второй органический растворитель в количестве в 5-30 раз больше количества темозоломида (объем/вес), перемешивают, охлаждают, кристаллизуют посредством перемешивания, фильтруют с получением кристаллических форм, и полученные кристаллические формы промывают с применением второго органического растворителя в количестве в 2-10 раз больше количества темозоломида (объем/вес), и высушивают в вакууме с получением кристаллических форм темозоломида.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что способ состоит из следующих стадий: получают темозоломид, к которому добавляют диметилсульфоксид в количестве в 7-15 раз больше количества темозоломида (объем/вес), смесь темозоломида и диметилсульфоксида перемешивают и нагревают до 60-140°С с растворением темозоломида, затем добавляют второй органический растворитель в количестве в 7-20 раз больше количества темозоломида (объем/вес), перемешивают в течение 5-15 мин, охлаждают до 10-15°С, кристаллизуют в течение 4 часов посредством перемешивания, фильтруют с получением кристаллических форм и полученные кристаллические формы промывают с применением второго органического растворителя в количестве в 2-5 раз больше количества темозоломида (объем/вес), и высушивают в вакууме с получением кристаллических форм темозоломида.
4. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что второй органический растворитель представляет собой метанол, при этом полученная кристаллическая форма темозоломида характеризуется спектром рентгеновской порошковой дифракции, содержащим характеристические пики, выраженные в виде 2θ, при 10,72±0,2, 14,58±0,2, 17,90±0,2, 26,44±0,2 и 28,68±0,2; она характеризуется характеристическими пиками поглощения при 3423,41, 3388,70, 3112,89, 1755,10, 1728,10, 1674,10, 1452,30, 1265,22 и 948,91 см-1 в своем спектре поглощения инфракрасного излучения, и она характеризуется экзотермическим пиком при 202°С в своем спектре TG-DTA.
5. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что второй органический растворитель представляет собой изопропанол, при этом полученная кристаллическая форма темозоломида характеризуется спектром рентгеновской порошковой дифракции, содержащим характеристические пики, выраженные в виде 2θ, при 7,34±0,2, 14,70±0,2, 22,98±0,2, 23,82±0,2 и 28,10±0,2; она характеризуется характеристическими пиками поглощения при 3388,70, 3114,82, 1758,96, 1681,81, 1452,30, 1265,22, 950,84 и 736,76 см-1 в своем спектре поглощения инфракрасного излучения, и она характеризуется экзотермическим пиком при 203°С в своем спектре TG-DTA.
6. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что второй органический растворитель представляет собой дихлорметан, при этом полученная кристаллическая форма темозоломида характеризуется спектром рентгеновской порошковой дифракции, содержащим характеристические пики, выраженные в виде 2θ, при 7,32±0,2, 14,02±0,2, 14,70±0,2, 22,94±0,2 и 23,78±0,2; она характеризуется характеристическими пиками поглощения при 3388,70, 3114,82, 1758,96, 1735,81, 1731,96, 1677,95, 1452,30, 1265,22, 952,77 и 736,76 см-1 в своем спектре поглощения инфракрасного излучения, и она характеризуется экзотермическим пиком при 205°С в своем спектре TG-DTA.
7. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что второй органический растворитель представляет собой этилацетат, при этом полученная кристаллическая форма темозоломида характеризуется спектром рентгеновской порошковой дифракции, содержащим характеристические пики, выраженные в виде 2θ, при 7,36±0,2, 14,06±0,2, 14,74±0,2, 23,00±0,2 и 23,86±0,2; она характеризуется характеристическими пиками поглощения при 3388,70, 3114,82, 1751,24, 1735,81, 1728,10, 1674,10, 1452,30, 1265,22, 952,77, 730,97 и 711,68 см-1 в своем спектре поглощения инфракрасного излучения, и она характеризуется экзотермическим пиком при 200°С в своем спектре TG-DTA.
8. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что второй органический растворитель представляет собой этиленгликоль, при этом полученная кристаллическая форма темозоломида характеризуется спектром рентгеновской порошковой дифракции, содержащим характеристические пики, выраженные в виде 2θ, при 11,46±0,2, 13,20±0,2, 19,64±0,2, 24,58±0,2 и 28,80±0,2; она характеризуется характеристическими пиками поглощения при 3388,70, 3112,89, 1758,96, 1731,96, 1674,10, 1454,23, 1267,14, 950,84, 736,76 и 698,18 см-1 в своем спектре поглощения инфракрасного излучения, и она характеризуется экзотермическим пиком при 201°С в своем спектре TG-DTA.
9. Кристаллическая форма темозоломида, полученная с помощью способа по п. 8, характеризующаяся спектром рентгеновской порошковой дифракции со следующими характеристическими дифракционными пиками:
Величина d Относительная интенсивность I/I0 1 10,860 8,1400 7 2 11,460 7,7151 100 3 12,140 7,2844 7 4 13,200 6,7018 19 5 14,680 6,0293 17 6 15,420 5,7415 4 7 16,260 5,4468 3 8 16,740 5,2917 2 9 17,120 5,1751 3 10 18,040 4,9132 6 11 19,100 4,6428 4 12 19,640 4,5164 22 13 21,540 4,1221 10 14 23,020 3,8603 14 15 23,900 3,7201 9 16 24,580 3,6187 23 17 25,400 3,5037 4 18 26,520 3,3582 10 19 26,860 3,3165 14 20 27,800 3,2065 6 21 28,800 3,0974 20 22 29,980 2,9781 9 23 30,900 2,8915 15 24 31,140 2,8697 10 25 31,480 2,8395 7 26 32,100 2,7861 7 27 33,600 2,6650 3 28 37,940 2,3696 4 29 38,600 2,3306 5 30 39,620 2,2729 3 31 41,340 2,1822 10 32 43,320 2,0869 4 33 43,580 2,0751 9 34 46,380 1,9561 4 35 46,920 1,9349 15 36 49,780 1,8302 5
при этом она характеризуется характеристическими пиками поглощения при 3388,70, 3112,89, 1758,96, 1731,96, 1674,10, 1454,23, 1267,14, 950,84, 736,76 и 698,18 см-1 в своем спектре поглощения инфракрасного излучения, и она характеризуется экзотермическим пиком при 201°С в своем спектре TG-DTA.
RU2016119773A 2013-10-29 2014-10-28 Кристаллические формы темозоломида и способ получения таковых RU2669777C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310521569.8 2013-10-29
CN201310521569 2013-10-29
PCT/CN2014/089713 WO2015062481A1 (zh) 2013-10-29 2014-10-28 替莫唑胺晶型及其制备方法

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2016119773A RU2016119773A (ru) 2017-12-05
RU2016119773A3 RU2016119773A3 (ru) 2018-05-15
RU2669777C2 true RU2669777C2 (ru) 2018-10-16

Family

ID=53003349

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016119773A RU2669777C2 (ru) 2013-10-29 2014-10-28 Кристаллические формы темозоломида и способ получения таковых

Country Status (11)

Country Link
US (1) US9714250B2 (ru)
EP (1) EP3064499B1 (ru)
JP (1) JP2016535090A (ru)
KR (1) KR20160077089A (ru)
CN (1) CN104557941A (ru)
AU (1) AU2014344409B2 (ru)
CA (1) CA2928958C (ru)
ES (1) ES2827312T3 (ru)
RU (1) RU2669777C2 (ru)
WO (1) WO2015062481A1 (ru)
ZA (1) ZA201603637B (ru)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005063757A2 (en) * 2003-12-30 2005-07-14 Chemagis Ltd. Novel crystalline forms of temozolomide
US20120108811A1 (en) * 2010-10-28 2012-05-03 Formosa Laboratories Inc. Process for preparing temozolomide
CN102659789A (zh) * 2011-04-27 2012-09-12 四川科瑞德凯华制药有限公司 一锅法制备替莫唑胺的方法及替莫唑胺的精制方法
RU2462466C1 (ru) * 2011-06-24 2012-09-27 Автономная Некоммерческая Организация "Научно-Исследовательский Центр Биотехнологии Антибиотиков И Других Биологически Активных Веществ "Биоан" Замещенные азоло[1,2,4,5]тетразины - ингибиторы актинобактериальных серин-треониновых протеинкиназ

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5260291A (en) 1981-08-24 1993-11-09 Cancer Research Campaign Technology Limited Tetrazine derivatives
CN100453543C (zh) 2004-08-04 2009-01-21 天津天士力集团有限公司 一种替莫唑胺合成方法
DE102006007309B4 (de) 2005-02-17 2012-11-29 Chemagis Ltd. Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Temozolomid
CN1300143C (zh) 2005-04-08 2007-02-14 江苏天士力帝益药业有限公司 替莫唑胺的精制方法
WO2008111092A1 (en) 2007-03-09 2008-09-18 Fresenius Kabi Oncology Limited Crystalline temozolomide monohydrate and process for preparation thereof
EP2151442A3 (en) 2008-08-07 2011-04-06 Chemi SPA Process for preparing temozolomide
CN102329319B (zh) * 2011-07-19 2014-01-15 江苏奥赛康药业股份有限公司 替莫唑胺的晶型、其制备方法及其药用组合物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005063757A2 (en) * 2003-12-30 2005-07-14 Chemagis Ltd. Novel crystalline forms of temozolomide
US20120108811A1 (en) * 2010-10-28 2012-05-03 Formosa Laboratories Inc. Process for preparing temozolomide
CN102659789A (zh) * 2011-04-27 2012-09-12 四川科瑞德凯华制药有限公司 一锅法制备替莫唑胺的方法及替莫唑胺的精制方法
RU2462466C1 (ru) * 2011-06-24 2012-09-27 Автономная Некоммерческая Организация "Научно-Исследовательский Центр Биотехнологии Антибиотиков И Других Биологически Активных Веществ "Биоан" Замещенные азоло[1,2,4,5]тетразины - ингибиторы актинобактериальных серин-треониновых протеинкиназ

Also Published As

Publication number Publication date
RU2016119773A3 (ru) 2018-05-15
ES2827312T3 (es) 2021-05-20
US20160289234A1 (en) 2016-10-06
RU2016119773A (ru) 2017-12-05
AU2014344409B2 (en) 2018-11-01
EP3064499B1 (en) 2020-07-29
AU2014344409A1 (en) 2016-05-19
JP2016535090A (ja) 2016-11-10
CN104557941A (zh) 2015-04-29
US9714250B2 (en) 2017-07-25
ZA201603637B (en) 2018-11-28
EP3064499A1 (en) 2016-09-07
CA2928958C (en) 2019-01-15
NZ719536A (en) 2021-06-25
KR20160077089A (ko) 2016-07-01
CA2928958A1 (en) 2015-05-07
WO2015062481A1 (zh) 2015-05-07
EP3064499A4 (en) 2017-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2585495B2 (ja) 医薬品
EP2930169B1 (en) Crystal form of chidamide, preparation method and use thereof
ZA200407799B (en) Lansoprazole polymorphs and processes for preparation thereof
US20050288370A1 (en) Novel forms of pravastatin sodium
CA3038384C (en) Non-solvated crystal of n-(2-aminophenyl)-6-(7-methoxyquinoline-4-oxo)-1-naphthaleneformamide, preparation method and application thereof
CA2927661A1 (en) Solid forms of ivacaftor and processes for the preparation thereof
EA019689B1 (ru) Бензолсульфонат 2-[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4-пиридинил]метил]тио]-n-[4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинкарбоксамида, его кристаллы, его полиморфы и способы их получения
KR20040086397A (ko) 아토르바스타틴 헤미-칼슘 용매화합물의 탈용매화
RU2669777C2 (ru) Кристаллические формы темозоломида и способ получения таковых
EP4303212A1 (en) Hydroxytyrosol nicotinamide eutectic crystal, and preparation method therefor and composition thereof
EP2874628B1 (en) Salts and hydrates of antipsychotics
WO2018078383A1 (en) Pharmaceutical composition comprising amorphous selexipag
NZ719536B2 (en) The crystalline forms of temozolomide and the method for preparing same
CN113943271B (zh) 一种阿昔替尼晶型及其制备方法
CN113943270B (zh) 一种阿昔替尼晶型
CN111320596B (zh) 盐酸美呋哌瑞多晶型物及其制备方法
WO2022250620A1 (en) An improved process for highly pure benserazide hydrochloride and novel anhydrous polymorph thereof
CN111320596A (zh) 盐酸美呋哌瑞多晶型物及其制备方法