CN102659789A - 一锅法制备替莫唑胺的方法及替莫唑胺的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一锅法制备替莫唑胺的方法，本发明还公开了替莫唑胺的精制方法。本发明替莫唑胺制备方法，省去了异氰酸甲酯的精馏分离步骤，减少了异氰酸甲酯与外界环境的接触次数，从而提高了生产过程中的安全性；通过调整反应底物、溶剂的用量，在省去反应步骤的情况下，仍能保持替莫唑胺的高产率；该方法通过对各种反应条件的筛选，实现了一锅煮合成替莫唑胺，不仅节约了生产成本，还为生产替莫唑胺提供了一种工业化大生产方法。同时，本发明采用改进的替莫唑胺的精制方法，有效简化其重结晶操作，并显著提高重结晶收率，还有效缩短重结晶的操作时间，从而显著缩短整个生产周期。
Description
技术领域
本发明涉及一锅法制备替莫唑胺的新方法；本发明还涉及替莫唑胺的精制方法。
背景技术
替莫唑胺(Temozolomide)化学名3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并[5，1-d]-1，2，3，5-四嗪-8-酰胺，是一种烷化剂型抗癌药物，用于治疗成人顽固性多形性成胶质细胞瘤，是治疗脑胶质瘤和恶性黑色素瘤的抗癌新药。由英国Can research ventures公司首创，Schering-Plough公司开发，于1999年8月11日通过FDA批准，在美国上市。
替莫唑胺具有以下结构：
J.Med.Chem.1984，27，196-201提供了一种经典的合成替莫唑胺的方法：将5-氨基-1H-咪唑-4-甲酰胺(阿卡，AIC，下同)转化为阿卡重氮盐(DIC，下同)，再与异氰酸甲酯(MIC，下同)环合反应生成替莫唑胺，反应式如下：
由于异氰酸甲酯为一种活性很强的剧毒液体试剂[重点登记管理化学毒物介绍之二十——异氰酸甲酯，化工劳动保护(工业卫生与职业病分册)，1991年12卷1期.]，不方便保存、运输，因此，目前生产中，有研究人员利用甲氨基甲酰氯直接合成异氰酸甲酯，然后将其用于制备替莫唑胺。如专利号：200410020233.4，发明名称：一种替莫唑胺合成方法，该发明采用甲氨基甲酰氯与三乙胺反应，生成异氰酸甲酯后，与阿卡重氮盐反应，生成替莫唑胺。在该发明中，对反应溶剂的加入量进行了筛选，最终提高了成品的产率，其中，甲氨基甲酰氯与甲苯的比例为100∶70-90(即1∶0.7-0.9)(g/ml)，最佳比例为100∶80(1∶0.8)(g/ml)；三乙胺∶甲苯为150∶90-110(即1∶0.6-0.74)(ml/ml)，最佳比例为150∶100(即1∶0.67)(ml/ml)。然而，该发明中，仍需要将反应生成的异氰酸甲酯精馏纯化，该步骤不可避免的增加了异氰酸甲酯泄露到外界环境的可能性，其生产的安全性也就必然降低；不仅如此，该方法需要将异氰酸甲酯先精馏纯化，再反应，工艺路线仍然繁复，生产成本随之增高，因此，该专利方法不适用于替莫唑胺的大规模生产，只能作为化学实验小试。
众所周知，化学实验小试，为工艺路线的开发阶段，可用来明确合成工艺路线，以及得出一个收率和核算大致的成本，小试过程中，投料量小，一般以克计，反应仪器一般没有特殊要求，无需考虑经济效益；然而，在进行化工生产时，投料量显著增大，为小试的千倍以上，原本的各种细微反应也随之放大，加上工业生产条件的限制(例如搅拌不均、传质传热速率慢等)，以及其他小试中难与遇见的问题，使得工业大生产的原料用量以及生产条件不好掌握，最终可能使得终产品收率大幅降低，甚至无法得到终产品。因此，通常在进行化工生产之前，还需要在化学实验小试的基础上，对投料量、反应条件、生产设备等进行调整，同时，还应综合考虑产品收率、生产成本、环境污染等各方面因素。因此，将化学实验小试转化成工业化大生产的方法时，对反应的原料用量、反应条件等的调整，显得尤为重要。
目前，急需一种可以更加安全、经济地制备替莫唑胺的工业化大生产方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种一锅法制备替莫唑胺的工业化大生产方法。本发明的另一目的在于提供替莫唑胺的精制方法。
本发明提供了一锅法制备替莫唑胺的方法，利用原位生成的未进行分离的异氰酸甲酯直接与阿卡重氮盐进行反应制得。
其中，所述的甲氨基甲酰氯在缚酸剂条件下原位生成异氰酸甲酯。
进一步地，所述的甲氨基甲酰氯加入溶剂溶解，冰浴冷却，在缚酸剂条件下反应，原位生成异氰酸甲酯。
更进一步地，所述的缚酸剂选自有机胺类化合物，优选为三乙胺、乙二胺、哌啶、吡咯、吡啶的任一种或其组合，更优选为三乙胺。
其中，将制得的替莫唑胺粗品加入DMSO加热搅拌溶解，并加入活性炭。
进一步地，将加入活性碳的替莫唑胺粗品DMSO溶液进行过滤；滤液加入丙酮或无水乙醇冷却析晶。
其中，该方法包括下述操作步骤：
(1)甲氨基甲酰氯加入溶剂溶解；
(2)在-5℃～5℃下，向步骤(1)的溶液中滴加缚酸剂溶液，搅拌均匀后，即得含有异氰酸甲酯的反应液；直接向该反应液中加入阿卡重氮盐，待反应完全后，浓缩，无水乙醇洗涤，得替莫唑胺粗品；
(3)将步骤(2)制得的替莫唑胺粗品精制后，即得替莫唑胺成品。
其中，步骤(1)中，甲氨基甲酰氯与溶剂的重量体积比为1∶(1～10)w/v，优选为1∶(3～5)w/v；
甲氨基甲酰氯与缚酸剂的重量体积比为1∶(1.0～2)w/v，优选为1∶(1.2～1.4)w/v；阿卡重氮盐与甲氨基甲酰氯的重量比为1∶(1.0～5.5)w/w，优选为1∶(2.7～3.5)w/w。
其中，步骤(1)中，所述的溶剂选自卤代烃、烷烃、芳烃、醚类、DMF、DMSO的任一种或其组合；
步骤(2)中，所述的缚酸剂溶液中，缚酸剂选自有机胺类化合物，溶剂选自卤代烃、烷烃、芳烃、醚类、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)的任一种或其组合。
进一步地，所述缚酸剂选自三乙胺、乙二胺、哌啶、吡咯、吡啶的任一种或其组合，更优选为三乙胺；所述卤代烃选自三氯甲烷、二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯的任一种或其组合，优选为二氯甲烷；所述烷烃选自戊烷、环己烷、正己烷、庚烷、辛烷的任一种或其组合，优选为环己烷；所述芳烃选自苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯、乙苯的任一种或其组合，优选为甲苯；所述醚类为乙醚、石油醚、异丙醚，甲乙醚，四氢呋喃的任一种或其组合，优选为四氢呋喃。
进一步地，步骤(2)中，缚酸剂与溶剂的体积比为1∶(1～5)v/v，优选为1∶(1～3)v/v。
其中，步骤(3)中，精制的具体操作步骤为：将步骤(2)制得的替莫唑胺粗品溶解于DMSO中，活性炭脱色，过滤，滤液加入丙酮或无水乙醇，混匀，冷却析晶，所得晶体再用丙酮或无水乙醇洗涤，干燥，即得替莫唑胺成品。
进一步地，替莫唑胺粗品与DMSO的重量体积比为1∶(1～10)w/v，优选为1∶(3～6)w/v；活性炭的加入量为替莫唑胺粗品的0.1～0.5％w/w，优选为0.3％；滤液中加入的丙酮或无水乙醇与二甲亚砜的体积比为(1～6)∶1v/v，优选为(1～3)∶1v/v。
本发明采用一锅法制备替莫唑胺，使用甲氨基甲酰氯与缚酸剂混合原位在线生成异氰酸甲酯，再直接加入阿卡重氮盐进行环合反应，且不对生成的异氰酸甲酯进行中间分离。与现有技术相比，本发明具有下述有益效果：
1、异氰酸甲酯为低沸点、易挥发的高毒性液体试剂，在其生产、运输与贮存过程中对环境温度、储运设备、仓储建筑物性能等方面的安全、报警要求非常高，若不慎造成泄露所带来的危害将不可估量。因此，异氰酸甲酯的生产、分离、纯化、运输、储存、使用等过程均存在相当多的安全隐患，故对其操作环境要求严格而苛刻。本发明使用甲氨基甲酰氯与缚酸剂混合原位在线生成异氰酸甲酯，再直接加入阿卡重氮盐进行环合反应，且不对生成的异氰酸甲酯进行中间分离，可以避免外购异氰酸甲酯所致的运输与贮存困难，并可有效降低甚至避免由异氰酸甲酯所致的高危险性，从而降低安全防护和贮存方面的运营成本，且显著提高了生产、储运等环节的安全性和环保性。经综合测算，本发明的方法比现有工艺在人工、管理、折旧(厂房/设备)等方面节约生产成本约30％。
2、本发明方法操作简便、安全、成本更低，并且，可以在大生产中保证替莫唑胺的高收率及高纯度，更适用于工业化生产。
同时，现有技术的水与丙酮混合溶剂或DMSO重结晶精制替莫唑胺粗品的方法存在下述缺陷：1)水与丙酮混合溶剂重结晶存在收率低、杂质高、产品纯度和质量差等缺陷，因替莫唑胺存在水不稳定性，在有水分存在的情况下，加热时会导致部分替莫唑胺分解，导致杂质升高，降低产品纯度，影响产品质量；2)采用DMSO重结晶存在收率低的缺陷，因DMSO在低温下易固化，不能将析晶温度过度降低，从而影响重结晶收率，且延长析晶时间和整个生产周期，最终导致生产成本增加。
为了解决上述精制过程中的问题，本发明还提供一种新的替莫唑胺的精制方法，它包括如下操作步骤：
将合成得到的替莫唑胺粗品溶解于DMSO中，活性炭脱色，过滤，滤液加入丙酮或无水乙醇，混匀，冷却析晶，所得晶体再用丙酮或无水乙醇洗涤，干燥，即得替莫唑胺成品。
进一步地，替莫唑胺粗品与DMSO的重量体积比为1∶(1～10)w/v，优选为1∶(3～6)w/v；活性炭的加入量为替莫唑胺粗品的0.1～0.5％w/w，优选为0.3％；滤液中加入的丙酮或无水乙醇与二甲亚砜的体积比为(1～6)∶1v/v，优选为(1～3)∶1v/v。
本发明的优选技术方案中，所述的替莫唑胺粗品二甲亚砜溶液加入活性炭，搅拌均匀后，进行热过滤；重结晶所用替莫唑胺粗品干燥后再加入二甲亚砜加热溶解。
综上，本发明替莫唑胺制备方法，省去了异氰酸甲酯的精馏分离步骤，减少了异氰酸甲酯与外界环境的接触次数，从而提高了生产过程中的安全性；通过调整反应底物、溶剂的用量，在省去反应步骤的情况下，仍能保持替莫唑胺的高产率；该方法通过对各种反应条件的筛选，实现了一锅煮合成替莫唑胺，不仅节约了生产成本，还为生产替莫唑胺提供了一种工业化大生产方法。同时，本发明采用改进的替莫唑胺的精制方法，有效简化其重结晶操作，并显著提高重结晶收率，还有效缩短重结晶的操作时间，从而显著缩短整个生产周期。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述，需要说明的是，下述实施例不能作为对本发明保护范围的限制，任何在本发明基础上作出的改进都在本发明的保护范围之内。
实施例1 一锅法制备替莫唑胺的方法
1)替莫唑胺粗品的合成：称取137g甲氨基甲酰氯，加入274ml DMF，搅拌溶解，冰浴冷却下，滴加三乙胺/DMF(190ml三乙胺/190mlDMF)溶液，滴加完毕，即得含有异氰酸甲酯的反应液，搅拌条件下，直接向该反应液中加入50g阿卡重氮盐，避光，室温搅拌反应约3天。抽滤，滤液浓缩至干，无水乙醇洗涤，得替莫唑胺粗品62.8g，收率95％。
2)替莫唑胺粗品的精制：称取替莫唑胺粗品60g，加入240ml DMSO，加热条件下，搅拌使其溶解，加入活性炭脱色，过滤。滤液降至室温后，加入丙酮360ml，搅拌析晶。抽滤，洗涤，干燥，得替莫唑胺成品54g，收率90％。
产品描述：白色粉末。
IR cm-1(KBr)δ3387.8，3187.2，3114.0，1758.4，1732.8，1678.7，1601.2，1452.6，1403.1，1354.5，1266.0，949.0；
元素分析：C6H6N6O2 计算值(％)：C 37.11，H 3.08，N 43.30；实测值(％)C 36.95，H 3.06，N 43.43。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.824，7.806，7.680，3.864。
本发明所用的阿卡重氮盐参考文献(《安徽化工》，135，2005(3)，P33-34；CN1730482A)公开的合成方法制备得到，包括下述步骤：1)制备亚硝酸钠溶液；2)制备阿卡盐酸溶液；3)将阿卡盐酸溶液加入亚硝酸钠溶液反应制备阿卡重氮盐，其性状为浅黄色至棕黄色固体，熔点为205～209℃(分解)。
实施例2 一锅法制备替莫唑胺的方法
替莫唑胺粗品的合成：称取137g甲氨基甲酰氯，加入411ml DMF，搅拌溶解，冰浴冷却下，滴加三乙胺/DMF(190ml三乙胺/380mlDMF)溶液，滴加完毕，即得含有异氰酸甲酯的反应液，搅拌条件下，直接向该反应液中加入50g阿卡重氮盐，室温避光搅拌反应约72小时。抽滤，滤液浓缩至干，无水乙醇洗涤，干燥，得替莫唑胺粗品66.3g，收率95％。
替莫唑胺粗品的精制：称取60g替莫唑胺粗品，加入180ml DMSO，加热条件下，搅拌溶解，加入活性炭脱色，过滤。滤液搅拌降温，加入无水乙醇540ml，搅拌析晶。抽滤，洗涤，干燥，得替莫唑胺成品55.8g，收率93％。
产品描述：白色粉末。
IR cm-1(KBr)δ3387.9，3187.4，3114.9，1759.1，1731.7，1679.1，1601.2，1452.4，1403.6，1353.4，1266.8，949.1；
元素分析：C6H6N6O2 计算值(％)：C 37.11，H 3.08，N 43.30；实测值(％)C 36.91，H 3.02，N 43.37。
实施例3 一锅法制备替莫唑胺的方法
替莫唑胺粗品的合成：称取137g甲氨基甲酰氯，加入411ml甲苯，搅拌溶解，冰浴冷却下，滴加三乙胺/甲苯(190ml三乙胺/380ml甲苯)溶液，滴加完毕，即得含有异氰酸甲酯的反应液，搅拌条件下，直接向该反应液中加入40g阿卡重氮盐，避光，室温搅拌反应约72小时。抽滤，滤液浓缩至干，无水乙醇洗涤，干燥，得替莫唑胺粗品52.8g，收率94％。
替莫唑胺粗品的精制：称取30g替莫唑胺粗品，加入90ml DMSO，加热条件下，搅拌溶解，加入活性炭脱色，过滤。滤液搅拌降温，加入丙酮180ml，搅拌析晶。抽滤，洗涤，干燥，得替莫唑胺成品27g，产率90％。
产品描述：白色粉末。
IR cm-1(KBr)3388.0，3188.0，3114.2，1758.5，1732.4，1678.5，1601.3，1452.9，1403.1，1354.7，1266.2，949.3；
元素分析：C6H6N6O2 计算值(％)：C 37.11，H 3.08，N 43.30；实测值(％)C 37.02，H 3.09，N 43.38。
实施例4 一锅法制备替莫唑胺的方法
替莫唑胺粗品的合成：称取137g甲氨基甲酰氯，加入685ml二氯甲烷，搅拌溶解，冰浴冷却下，滴加三乙胺/二氯甲烷(190ml三乙胺/570ml二氯甲烷)溶液，滴加完毕，即得含有异氰酸甲酯的反应液，搅拌条件下，直接向该反应液中加入40g阿卡重氮盐，避光，室温搅拌反应约72小时。抽滤，滤液浓缩至干，无水乙醇洗涤，干燥，得替莫唑胺粗品55.0g，收率98％。
替莫唑胺粗品的精制：称取30g替莫唑胺粗品，加入90ml DMSO，加热条件下，搅拌溶解，加入活性炭脱色，过滤。滤液搅拌降温，加入丙酮180ml，搅拌1小时。抽滤，洗涤，干燥，得替莫唑胺成品27g，产率90％。产品描述：白色粉末。
IR cm-1(KBr)δ3387.6，3188.5，3114.2，1758.5，1734.0，1679.9，1601.7，1452.9，1403.3，1354.8，1266.4，949.5；
元素分析：C6H6N6O2 计算值(％)：C 37.11，H 3.08，N 43.30；实测值(％)C 37.01，H 3.01，N 43.29。
实施例5 一锅法制备替莫唑胺的方法
替莫唑胺粗品的合成：称取137g甲氨基甲酰氯，加入685ml环己烷，搅拌溶解，冰浴冷却下，滴加乙二胺/环己烷(190ml乙二胺/570ml环己烷)溶液，滴加完毕，即得含有异氰酸甲酯的反应液，搅拌条件下，直接向该反应液中加入40g阿卡重氮盐，避光，室温搅拌反应约72小时。抽滤，滤液浓缩至干，无水乙醇洗涤，干燥，得替莫唑胺粗品55.0g，收率98％。
替莫唑胺的精制：称取30g替莫唑胺粗品，加入90ml DMSO，加热条件下，搅拌溶解，加入活性炭脱色，过滤。滤液搅拌降温，加入无水乙醇270ml，搅拌1小时。抽滤，洗涤，干燥，得替莫唑胺成品27.3g，产率91％。
产品描述：类白色粉末。
IR cm-1(KBr)δ3388.7，3191.9，3114.8，1757.5，1733.9，1602.7，1454.2，1404.1，1355.8，1267.1，948.9；
元素分析：C6H6N6O2 计算值(％)：C 37.11，H 3.08，N 43.30；实测值(％)C 36.99，H 3.04，N 43.31。
实施例6 一锅法制备替莫唑胺的方法(工业化大生产)
1)替莫唑胺粗品的合成：称取2.74kg甲氨基甲酰氯，加入11L甲苯，搅拌溶解，冰浴冷却下，滴加三乙胺/DMF(3.55L三乙胺/7.1LDMF)溶液，滴加完毕，即得含有异氰酸甲酯的反应液，搅拌条件下，直接向该反应液中加入0.92kg阿卡重氮盐，避光，室温搅拌反应72小时。抽滤，滤液浓缩至干，无水乙醇洗涤，得替莫唑胺粗品1.22kg，收率92％。
2)替莫唑胺粗品的精制：称取替莫唑胺粗品1.2kg，加入4.8L DMSO，加热条件下，搅拌使其溶解，加入活性炭脱色，过滤。滤液降至室温后，加入丙酮7.2L，搅拌析晶。抽滤，洗涤，干燥，得替莫唑胺成品1.08kg，收率90％。
实施例7 本发明制备方法的考察
本实施例中，以替莫唑胺粗品的产率为指标，对各反应底物、溶剂之间的用量配比进行了筛选，结果见表1。
表1反应参数的筛选
由表1可知：筛选例1中，选用了现有方法中的甲氨基甲酰氯与溶剂、三乙胺与溶剂的比例关系，但省略异氰酸甲酯的精馏步骤后，不能反应生成替莫唑胺；在筛选例4和6中，当甲氨基甲酰氯与三乙胺的重量体积比大于1∶1.2～1.4(如1∶2)，或者滴加三乙胺时内温高于-5℃～5℃(如在5℃～35℃)，均不能反应生成替莫唑胺；只有当所有参数在本发明优选范围内时，按本发明的改进制备工艺才能得到高产率的替莫唑胺。因此，根据本筛选试验可以得出本发明的优选参数如下：甲氨基甲酰氯与溶剂比例1∶3～5，三乙胺与溶剂比例1∶1～3，甲氨基甲酰氯与三乙胺的重量体积比1∶1.20～1.387，阿卡重氮盐与甲氨基甲酰氯的重量比1∶2.74～3.425，滴加三乙胺控温在-5℃～5℃。考虑到大生产中投料量的误差，因此允许甲氨基甲酰氯与三乙胺的重量体积比为1∶1.2～1.4，阿卡重氮盐与甲氨基甲酰氯的重量比1∶2.7～3.5。
以下通过对比试验来证明本发明方法的有益效果。
试验例1 现有技术与本发明制备方法的比较
本实验中，采用专利CN1730482A中的方法以及该专利中提及的对比试验制备替莫唑胺，与本发明实施例1-4制备方法作比较。
现有方法1 采用现有技术生产替莫唑胺的方法(源自CN1730482A)
1)重氮盐的合成：称取75g亚硝酸钠，加入1000ml水搅拌溶解，冷却至0℃，制得亚硝酸钠水溶液。
称取144.1g 4-氨基-5-氨基甲酰基咪唑一水合物(下称“阿卡一水合物”)溶于2N盐酸中，制得阿卡盐酸溶液。
冰浴冷却条件下，将制得的阿卡盐酸溶液滴加入亚硝酸钠水溶液中，约30分钟滴完，搅拌反应，过滤，滤饼用乙醇洗涤。50℃真空干燥过夜，得到浅黄色固体阿卡重氮盐110g，收率80.5％。
2)异氰酸甲酯的合成：称取100g甲氨基甲酰氯，加入80ml甲苯，搅拌溶解，降温至5℃，滴加三乙胺/甲苯(150ml三乙胺/100ml甲苯)溶液，滴加完毕，搅拌反应。加热，精馏收集39-40℃的馏分，得40g，收率67％。
3)环合反应：称取13.7g阿卡重氮盐，加入148ml DMSO，电磁搅拌下，滴加11.4g异氰酸甲酯。室温条件下避光反应。反应完毕，加入196ml乙醇，在-15～-19℃搅拌约3小时。抽滤，乙醇洗涤。真空干燥得替莫唑胺粗品17g，收率90％。
4)替莫唑胺粗品的精制：称取12.5g替莫唑胺粗品，加入64ml DMSO，加热条件下，搅拌溶解，滤除不溶物，母液搅拌1小时，自然降温至10-18℃析晶。抽滤。滤饼用乙醇洗涤。真空干燥得替莫唑胺8.8g，产率73.3％。母液冷藏过夜析晶，回收1.2g浅粉色产品，收率10％。
产品描述(不包括回收产品)：类白色粉末。
IR cm-1(KBr)δ3388.7，3191.9，3114.8，1758.9，1734.8，1675.0，1600.8，1452.3，1404.1，1353.9，1267.1，948.9；
元素分析C6H6N6O2 计算值(％)：C 37.11，H 3.08，N 43.30；实测值(％)C 36.98，H 3.06，N 43.41；
1HNMR(DMSO-d6)δ8.816，7.792，7.670，3.867。
现有方法2 采用现有技术生产替莫唑胺的方法(源自CN1730482A中的对比例)
1)重氮盐的合成：在安装有搅拌器、滴液漏斗的三颈瓶中，加入38g亚硝酸钠，加入400ml蒸馏水，搅拌溶解，溶液冷却至0～5℃，滴加溶于360ml2.5N盐酸中的39g阿卡一水合物，约半小时滴加完毕。反应温度控制在0～5℃，保持2小时。抽滤，滤饼水洗干燥，得阿卡重氮盐26g，收率75％。
2)异氰酸甲酯的合成：在装有冷凝管、搅拌器与滴液漏斗的三颈瓶内，加入100g甲氨基甲酰氯，冷却搅拌下加入120ml三乙胺，滴加完毕，加热，将冷凝装置改为蒸馏装置，精馏收集39-40℃馏分，得25ml，收率为42％。
3)环合反应：在装有搅拌器、滴液漏斗的三颈瓶中加入14g阿卡重氮盐，150ml DMSO，冷却至5～10℃，加入14g异氰酸甲酯，约15分钟加毕，室温反应5小时。反应完毕，加入200g碎冰，搅拌待全部融化后抽滤，洗涤，干燥，得17g替莫唑胺粗品，收率为87％。
4)替莫唑胺的精制：在250ml圆底烧瓶中加入20g替莫唑胺粗品，100mlDMSO，升温搅拌至全部溶解，冷却析晶8小时，抽滤，洗涤，干燥，得15.2g类白色粉末替莫唑胺，收率76％。
将本发明实施例1-4与上述试验结果相比可知，本发明制备方法中，不对异氰酸甲酯进行精馏分离，节省了成本，同时，替莫唑胺的收率还显著高于现有方法。
综上所述，本发明替莫唑胺制备方法，省去了异氰酸甲酯的精馏分离步骤，减少了异氰酸甲酯与外界环境的接触次数，从而提高了生产过程中的安全性；通过调整反应底物、溶剂的用量，在省去反应步骤的情况下，仍能保持替莫唑胺的高产率；该方法通过对各种反应条件的筛选，实现了一锅煮合成替莫唑胺，不仅节约了生产成本，还为生产替莫唑胺提供了一种工业化大生产方法。同时，本发明采用改进的替莫唑胺的精制方法，有效简化其重结晶操作，并显著提高重结晶收率，还有效缩短重结晶的操作时间，从而显著缩短整个生产周期。
Claims (13)
1.一锅法制备替莫唑胺的方法，其特征在于：利用原位生成的未进行分离的异氰酸甲酯直接与阿卡重氮盐进行反应制得。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的甲氨基甲酰氯在缚酸剂条件下原位生成异氰酸甲酯。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述的甲氨基甲酰氯加入溶剂溶解，冰浴冷却，在缚酸剂条件下反应，原位生成异氰酸甲酯。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于：所述的缚酸剂选自有机胺类化合物，优选为三乙胺、乙二胺、哌啶、吡咯、吡啶的任一种或其组合，更优选为三乙胺。
5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于：将制得的替莫唑胺粗品加入DMSO加热搅拌溶解，并加入活性炭。
6.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于：将加入活性碳的替莫唑胺粗品DMSO溶液进行过滤；滤液加入丙酮或无水乙醇冷却析晶。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：该方法包括下述操作步骤：
(1)甲氨基甲酰氯加入溶剂溶解；
(2)在-5℃～5℃下，向步骤(1)的溶液中滴加缚酸剂溶液，搅拌均匀后，即得含有异氰酸甲酯的反应液；直接向该反应液中加入阿卡重氮盐，待反应完全后，浓缩，无水乙醇洗涤，得替莫唑胺粗品；
(3)将步骤(2)制得的替莫唑胺粗品精制后，即得替莫唑胺成品。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，甲氨基甲酰氯与溶剂的重量体积比为1∶(1～10)w/v，优选为1∶(3～5)w/v；
甲氨基甲酰氯与缚酸剂的重量体积比为1∶(1.0～2)w/v，优选为1∶(1.2～1.4)w/v；阿卡重氮盐与甲氨基甲酰氯的重量比为1∶(1.0～5.5)w/w，优选为1∶(2.7～3.5)w/w。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的溶剂选自卤代烃、烷烃、芳烃、醚类、DMF、DMSO的任一种或其组合；
步骤(2)中，所述的缚酸剂溶液中，缚酸剂选自有机胺类化合物，溶剂选自卤代烃、烷烃、芳烃、醚类、DMF、DMSO的任一种或其组合。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：所述缚酸剂选自三乙胺、乙二胺、哌啶、吡咯、吡啶的任一种或其组合，更优选为三乙胺；所述卤代烃选自三氯甲烷、二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯的任一种或其组合，优选为二氯甲烷；所述烷烃选自戊烷、环己烷、正己烷、庚烷、辛烷的任一种或其组合，优选为环己烷；所述芳烃选自苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯、乙苯的任一种或其组合，优选为甲苯；所述醚类为乙醚、石油醚、异丙醚，甲乙醚，四氢呋喃的任一种或其组合，优选为四氢呋喃。
11.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，缚酸剂与溶剂的体积比为1∶(1～5)v/v，优选为1∶(1～3)v/v。
12.替莫唑胺的精制方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：
将合成得到的替莫唑胺粗品溶解于DMSO中，活性炭脱色，过滤，滤液加入丙酮或无水乙醇，混匀，冷却析晶，所得晶体再用丙酮或无水乙醇洗涤，干燥，即得替莫唑胺成品。
13.根据权利要求12所述的精制方法，其特征在于：替莫唑胺粗品与DMSO的重量体积比为1∶(1～10)w/v，优选为1∶(3～6)w/v；活性炭的加入量为替莫唑胺粗品的0.1～0.5％w/w，优选为0.3％；滤液中加入的丙酮或无水乙醇与二甲亚砜的体积比为(1～6)∶1v/v，优选为(1～3)∶1v/v。
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