CN103224436B - 一种邻氨基二芳基甲酮化合物的制备方法 - Google Patents
一种邻氨基二芳基甲酮化合物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103224436B CN103224436B CN201310178503.3A CN201310178503A CN103224436B CN 103224436 B CN103224436 B CN 103224436B CN 201310178503 A CN201310178503 A CN 201310178503A CN 103224436 B CN103224436 B CN 103224436B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- synthetic method
- compound
- formula
- diaryl ketone
- thf
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 **Cc1ccccc1 Chemical compound **Cc1ccccc1 0.000 description 7
- HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N Nc1ccccc1C#N Chemical compound Nc1ccccc1C#N HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJHSIDUUJPTLDY-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](c1ccccc1C(c1ccccc1)=O)=O Chemical compound [O-][N+](c1ccccc1C(c1ccccc1)=O)=O UJHSIDUUJPTLDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及邻氨基二芳基甲酮化合物的合成方法，所述方法包括在溶剂中，于钯催化剂、含氮配体和三氟乙酸的存在下，使邻氨基芳腈化合物与芳基三氟硼酸盐发生反应而一步制得邻氨基二芳基甲酮化合物。本发明的所述合成方法反应条件温和、产品收率高、纯度高等诸多优点，为邻氨基二芳基甲酮类化合物的合成提供了一种新的化学反应路径，具有良好的实施价值和工业应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种二芳基甲酮化合物的合成方法，特别地涉及一种邻氨基二芳基甲酮化合物的合成方法，属于有机化学合成领域。
背景技术
在药物化学领域，含氮杂环是一种广泛使用的医药中间体，或者最终的活性药物化合物也经常含有含氮杂环，正是因为含氮杂环具有潜在的生物活性和药用价值而受到广泛的关注。
在种类繁多的含氮杂环化合物中，邻氨基二芳基甲酮是构建含氮杂环的重要前体，其可以用来合成喹啉、喹唑啉、吲哚等重要的含氮杂环。而对于其本身的合成而言，由于同时具有氨基和羰基两个活性基团，且这两个活性基团处于相邻的位置上难以同时向苯环上引入这两个活性基团，基于该原因，邻氨基二芳基甲酮的合成通常比较困难。
针对邻氨基二芳基甲酮的合成，科研工作者研发出了多种合成路线，为该物质的合成提供了多种制备方法，为最终的药物化合物的合成提供了基本原料。
1991年，Frye等人报道了2-氨基二芳基甲酮的合成方法，该合成方法是以靛红酸酐为原料，先与N，O-二甲基羟胺盐酸盐反应生成2-氨基-N-甲基-N-甲氧基苯甲酰胺(2)，溴苯在低温下与过量的正丁基锂反应生成苯基锂，苯基锂与化合物(2)反应便可合成2-氨基二芳基甲酮。此方法步骤比较复杂，操作不便。反应需要在-78到-100℃下反应，并且用到了比较危险的正丁基锂，且反应的产率为在35％-70％。这是2-氨基二芳基甲酮类化合物合成方法的首次系统报道，在其化学合成上具有重要意义，该方法的反应式如下：
2012年，Xie等人报道了利用钯催化苄基的C-H活化芳化/氧化反应合成芳酮的方法，首先利用吡啶和酰胺上双氮的配位作用实现苄位上C-H活化，然后将产物在NaOH/EtOH中水解便可生成邻氨基二芳基甲酮衍生物，但目的产物的产率较低，其反应式如下：
Hino等人以2-硝基二苯甲酮为起始原料，通过还原氢化反应而合成了2-氨基二苯甲酮，其反应式如下：
郭等人报道了以邻氨基苯甲酸为底物，先将氨基将对甲苯磺酰氯保护起来，然后将羧酸转化成酰氯，再与芳香化合物发生Friedel-Crafts反应，最后水解合成邻氨基二芳基甲酮，其反应式如下：
Kamal等人发现可以FeSO4·7H2O/NH3可以将叠氮还原成氨，利用此方法可以将2-叠氮二苯甲酮还原成2-氨基二苯甲酮，其反应式如下：
Weigand等人利用固体负载的氨基化试剂实现了钯催化的芳卤的氨基化，以邻溴二苯甲酮为原料可以合成邻氨基二苯甲酮，产率90％，其反应式如下：
Mizuno等人以苯酚为原料，以2-溴-2-甲基丙酰胺为氨基化试剂，在碱的催化下反应发生重排得到芳胺，可用此方法合成邻氨基二苯甲酮，产率77％，其反应式如下：
Zhao等人报道了钯催化的芳基硼酸与邻氨基苯腈的加成反应合成邻氨基二苯甲酮的方法，但采用该方法的反应物产率很低，仅仅为31％，其反应式如下：
Khedkar等人以芳基硼酸与邻氨基卤代芳烃为原料，通过Pd/C催化的插羰/偶联反应合成了二芳基酮，反应产率83％，其反应式如下：
Raja等人利用超强酸催化的腈与芳烃的Houben/Hoesch反应合成了芳酮，依此方法可以邻氨基苯腈为原料而合成得到邻氨基二苯甲酮，其反应式如下：
如上所述，虽然现有技术中公开了制备邻氨基二芳基甲酮化合物的多种方法，但这些方法或者反应步骤繁多，或者产物收率较低，或者使用了昂贵试剂，仍无法满足目前对于邻氨基二芳基甲酮化合物制备方法的大规模和简便之要求。因此对于邻氨基二芳基甲酮类化合物的制备方法的探索，仍是目前该领域内的一个重要发展方向和关注焦点。
发明内容
有鉴于此，为了解决上述现有技术中存在的如收率过低、过程繁琐、试剂昂贵难得等诸多缺陷，本发明人对于邻氨基苯甲腈化合物与芳基三氟硼酸盐的反应进行了深入研究，在付出大量创造性劳动后，从而完成了本发明。
本发明涉及一种邻氨基二芳基甲酮化合物的制备方法，所述方法包括在溶剂中，于钯催化剂、含氮配体和三氟乙酸存在下，使邻氨基芳腈化合物与芳基三氟硼酸盐发生反应而一步制得了邻氨基二芳基甲酮化合物。
具体而言，本发明提供了一种式(I)所示邻氨基二芳基甲酮化合物的制备方法，
所述方法包括：
在钯催化剂、含氮配体和三氟乙酸存在下，式(II)化合物与式(III)化合物在反应溶剂中发生反应，生成式(I)的邻氨基二芳基甲酮化合物，
其中：
Ar为下式(VI)的基团：
R1各自独立地为H、卤素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基；
R2各自独立地为H、卤素、C1-C6烷基、苯基；
M为碱金属元素；
m为0-4的整数；
n为0-5的整数；
p为0-7的整数；
X、Y、Z、U、T、W、P、Q各自独立地选自C或N。
在本发明的所述合成方法中，所述钯催化剂为乙酸钯或三氟乙酸钯，更优选为三氟乙酸钯。
在本发明的所述合成方法中，所述含氮配体选自如下的L1-L4：
在本发明的所述方法中，C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述方法中，C1-C6烷氧基是指上述定义的″C1-C6烷基″与O原子相连后的基团。
在本发明的所述方法中，除非另有规定，卤素或卤代中的卤素例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中，m为0-4的整数，例如可为0、1、2、3或4，即式(II)的环上可为0个、1个、2个、3个或4个各自相同或不同的R1所取代。
在本发明的所述合成方法中，n为0-5的整数，例如独立地可为0、1、2、3、4或5，即式(IV)的环上可被0个、1个、2个、3个、4个或5个各自相同或不同的R2所取代。
在本发明的所述合成方法中，q为0-7的整数，例如为0、1、2、3、4、5、6或7，即式(V)的环上可被0个、1个、2个、3个、4个、5个、6个或7个各自相同或不同的R2所取代。
在本发明的所述合成方法中，式(IV)和/或(V)基团的环上的″″代表与BF3X相连。
在本发明的所述合成方法中，M为碱金属元素，例如可为Li、Na或K。
在本发明的所述合成方法中，式(II)与(III)进行反应时的反应溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、1，4-二氧六环、1，6-二氧六环、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、正己烷、 乙醚、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、戊醇、己醇等中的一种或多种，或上述一种或多种有机溶剂与水的混合物，更优选为THF与H2O的混合物或2-甲基四氢呋喃与H2O的混合物，其中THF或2-甲基四氢呋喃与H2O的体积比为1∶0.1-1.5，例如可为1∶0.5、1∶0.6、1∶0.7、1∶0.8、1∶0.9、1∶1、1∶1.1、1∶1.2、1∶1.3、1∶1.4或1∶1.5，最优选THF与水等体积比混合的混合物。反应溶剂的用量并没有特别的限定，可根据有机合成领域的公知常识进行选择，例如选择使得反应可平稳进行、易于控制的量，或便于后处理的量等。
在本发明的所述合成方法中，可对所述式(II)与(III)化合物的摩尔比进行合适的选择，例如摩尔比可为1∶1-3，该范围包括了其中的任何子区间范围，如1∶1.2-2.8、1∶1.4-2.6、1∶1.6-2.4、1∶1.8-2.2，也包括了其中的任何具体点值，示例性地例如可为1∶1.2、1∶1.5、1∶1.7、1∶1.9、1∶2、1∶2.2、1∶2.4、1∶2.6、1∶2.8或1∶3。
在本发明的所述合成方法中，所述钯催化剂的摩尔用量可进行合适的选择，例如其摩尔用量为式(II)化合物摩尔用量的2-10％，例如可为2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％。
在本发明的所述合成方法中，以摩尔计，可对所述钯催化剂与含氮配体的用量比进行合适的选择，例如可为1∶1-3，该范围包括了其中的任何子区间范围，如1∶1.2-2.8、1∶1.4-2.6、1∶1.6-2.4、1∶1.8-2.2，也包括了其中的任何具体点值示例性地例如可为1∶1.2、1∶1.5、1∶1.7、1∶1.9、1∶2、1∶2.2、1∶2.4、1∶2.6、1∶2.8或1∶3。
在本发明的所述合成方法中，所述三氟乙酸的用量并没有特别的限定，例如其与式(II)化合物的摩尔比可为5-15∶1，非限定性地可为5∶1、7∶1、9∶1、11∶1、13∶1或15∶1。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为60-140℃，非限定性地例如可为60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃、120℃、130℃或140℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间并无特别的限定，例如可通过液相色谱检测目的产物或原料的残留百分比而确定合适的反应时间，其通常为15-30小时，非限定性地例如为15小时、17小时、19小时、21小时、23小时、25小时、27小时、29小时或30小时。
作为一种优选实施方式，所述Ar为如下的式(VI)或(VII)：
其中R2、n、p和具有如上的相同含义，例如n和q为0，即Ar为苯基或萘基。
作为一种优选实施方式，本发明所述反应是在惰性气体保护下进行，所述惰性气体例如可为氮气。
与现有技术相比，本发明通过选择式(II)和(III)化合物作为反应底物，以乙酸钯或三氟乙酸钯作为催化剂，通过特定含氮配体和三氟乙酸的协同作用，一步合成得到了邻氨基二芳基甲酮化合物，反应简单、操作简便、收率高，是一种邻氨基二芳基甲酮化合物的全新合成方法，为邻氨基二芳基甲酮化合物的制备提供了新的合成路线。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此，其中含氮配体L1-L4即为如上″发明内容″中所述的配体L1、L2、L3和L4。
实施例1：邻氨基苯基苯基甲酮的合成
在装配有搅拌器、温度计、加料口的反应容器中，加入20ml1，4-二氧六环、10mmol邻氨基苯腈、10mmol苯基三氟硼酸钾、0.2mmol 乙酸钯、0.2mmol含氮配体L1和50mmol三氟乙酸，氮气置换三次然后在持续通入氮气的保护下，于60℃强烈搅拌下反应15小时。反应结束后，将混合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，在水层用乙酸乙酯萃取后，合并有机层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干燥，负压蒸发除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)提纯，得到目标产物。产率为82.4％，纯度为98.8％(HPLC)。
熔点：110-111℃；
核磁共振：1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.63(d，J=7.1Hz，2H)，7.52(t，J=7.4Hz，1H)，7.47-7.44(m，3H)，7.28(t，J=7.0Hz，1H)，6.74(d，J=8.3Hz，1H)，6.60(t，J=7.6Hz，1H)，6.09(s，2H)；
13C NMR(CDCl3，125MHz)δ199.1，150.9，140.1，134.6，134.2，131.0，129.1，128.1，118.2，117.0，115.5.
实施例2：邻氨基苯基对甲苯基甲酮的合成
在装配有搅拌器、温度计、加料口的反应容器中，加入50ml二氯甲烷、15mmol邻氨基苯腈、30mmol对甲苯三氟硼酸锂、0.6mmol乙酸钯、1.2mmol含氮配体L2和105mmol三氟乙酸，氮气置换三次，然后在持续通入氮气的保护下，于100℃搅拌反应24小时。反应结束后，将混合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，在水层用乙酸乙酯萃取后，合并有机层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干燥，负压蒸发除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)提纯，得到目标产物。其产率为71.7％，纯度为97.9％(HPLC)。
熔点：92-93℃；
核磁共振：1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.56(d，J=8.1Hz，2H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30-7.25(m，3H)，6.73(d，J=8.2Hz，1H)，6.60(t，J＝7.5Hz，1H)，6.00(s，2H)，2.42(s，3H)；
13C NMR(CDCl3，125MHz)δ198.8，150.7，141.7，137.2，134.4，134.0，129.4，128.7，118.6，116.9，115.5，21.5.
实施例3：邻氨基苯基对叔丁基苯基甲酮的合成
在装配有搅拌器、温度计、加料口的反应容器中加入18mlN，N-二甲基甲酰胺、9mmol邻氨基苯腈、27mmol对叔丁基苯三氟硼酸钠、0.54mmol乙酸钯、1.62mmol含氮配体L3和110mmol三氟乙酸，氮气置换三次，然后在持续通入氮气的保护下，于120℃搅拌反应25小时。反应结束后，将混合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，在水层用乙酸乙酯萃取后，合并有机层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干燥，负压蒸发除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)提纯，得到目标产物。其产率为72.5％，纯度为98.9％(HPLC)。
熔点：92-93℃；
核磁共振：1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.61(d，J＝8.5Hz，2H)，7.51-7.46(m，3H)，7.29(t，J=7.7Hz，1H)，6.74(d，J=8.3Hz，1H)，6.61(t，J=8.1Hz，1H)，6.03(s，2H)，1.36(s，9H)；
13C NMR(CDCl3，125MHz)δ198.9，154.7，150.8，137.3，134.6，134.0，129.3，125.1，118.6，117.0，115.5，35.0，31.3.
实施例4：邻氨基苯基萘-2-基甲酮的合成
在装配有搅拌器、温度计、加料口的反应容器中，加入25ml二甲基亚砜、8mmol邻氨基苯腈、10mmol萘-2-基三氟硼酸钾、0.24 mmol乙酸钯、0.3mmol含氮配体L4和120mmol三氟乙酸，氮气置换三次，然后在持续通入氮气的保护下，于130℃搅拌反应30小时。反应结束后，将混合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，在水层用乙酸乙酯萃取后，合并有机层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干燥，负压蒸发除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)提纯，得到目标产物。其产率为70.6％，纯度为99.1％(HPLC)。
熔点：107-108℃；
核磁共振：1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ8.12(s，1H)，7.93-7.89(m，3H)，7.77(d，J＝8.5Hz，1H)，7.60-7.51(m，3H)，7.31(t，J＝7.7Hz，1H)，6.77(d，J＝8.3Hz，1H)，6.62(t，J=7.1Hz，1H)，6.09(s，2H)；
13C NMR(CDCl3，125MHz)δ199.0，150.9，137.3，134.6，134.6，134.2，132.3，130.1，129.1，128.0，127.8，127.7，126.7，125.8，118.5，117.1，115.6.
实施例5：邻氨基苯基对氯苯基甲酮的合成
在装配有搅拌器、温度计、加料口的反应容器中，加入40ml乙醇、16mmol邻氨基苯腈、24mmol对氯苯基三氟硼酸锂、0.35mmol乙酸钯、0.4mmol含氮配体L1和80mmol三氟乙酸，氮气置换三次，然后在持续通入氮气的保护下，于140℃搅拌反应25小时。反应结束后，将混合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，在水层用乙酸乙酯萃取后，合并有机层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干燥，负压蒸发除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)提纯，得到目标产物。其产率为70.8％，纯度为99.3％(HPLC)。
熔点：100-101℃；
核磁共振：1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.59(d，J＝8.5Hz，2H)，7.44-7.39(m，3H)，7.30(t，J＝7.7Hz，1H)，6.73(d，J＝8.9Hz，1H)，6.60(t， J＝7.6Hz，1H)，6.08(s，2H)；
13C NMR(CDCl3，125MHz)δ197.9，151.0，138.4，137.4，134.5，134.3，130.6，128.4，117.9，117.2，115.7.
实施例6：邻氨基苯基联苯-4-基甲酮的合成
在装配有搅拌器、温度计、加料口的反应容器中，加入50ml四氢呋喃、12mmol邻氨基苯腈、24mmol4-联苯基三氟硼酸钠、0.25mmol乙酸钯、0.6mmol含氮配体L2和120mmol三氟乙酸，氮气置换三次然后在持续通入氮气的保护下，于80℃搅拌反应20小时。反应结束后，将混合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，在水层用乙酸乙酯萃取后，合并有机层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干燥，负压蒸发除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)提纯，得到目标产物。其产率为73.3％，纯度为98.7％(HPLC)。
熔点：141-142℃；
核磁共振：1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.68-7.64(m，4H)，7.52(d，J=8.1Hz，1H)，7.47(t，J=7.6Hz，2H)，7.39(t，J＝7.7Hz，1H)，7.30(t，J=7.6Hz，1H)，6.74(d，J＝7.6Hz，1H)，6.63(t，J＝7.6Hz，1H)，6.07(s，2H)；
13C NMR(CDCl3，125MHz)δ198.7，150.9，144.0，140.3，138.8，134.5，134.3，129.9，129.0，128.0，127.3，126.9，118.4，117.1，115.6.
实施例7：2-氨基-4-甲基苯基苯基甲酮的合成
在装配有搅拌器、温度计、加料口的反应容器中，加入29ml1，4-二氧六环、8mmol2-氨基-4-甲基苯腈、24mmol苯基三氟硼酸钾、0.24mmol乙酸钯、0.5mmol含氮配体L3和120mmol三氟乙酸，氮气置换三次，然后在持续通入氮气的保护下，于100℃搅拌反应24小时。反应结束后，将混合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，在水层用乙酸乙酯萃取后，合并有机层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干燥，负压蒸发除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)提纯，得到目标产物。其产率为82.3％，纯度为99.7％(HPLC)。
熔点：62-63℃；
核磁共振：1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，7.50(t，J＝7.4Hz，1H)，7.44(t，J＝7.4Hz，2H)，7.33(d，J＝8.2Hz，1H)，6.54(s，1H)，6.41(d，J=7.3Hz，1H)，6.12(s，2H)，2.29(s，3H)；
13C NMR(CDCl3，125MHz)δ198.7，151.3，145.4，140.5，134.8，130.8，129.0，128.1，117.1，117.0，116.0，21.8.
实施例8：2-氨基-4，5-二甲氧基苯基苯基甲酮的合成
在装配有搅拌器、温度计、加料口的反应容器中，加入24ml2-甲基四氢呋喃、10mmol2-氨基-4，5-二甲氧基苯腈、30mmol苯基三氟硼酸锂、0.12mmol乙酸钯、0.35mmol含氮配体L4和110mmol三氟乙酸，氮气置换三次，然后在持续通入氮气的保护下，于120℃搅拌反应25小时。反应结束后，将混合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，在水层用乙酸乙酯萃取后，合并有机层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干燥，负压蒸发除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)提纯， 得到目标产物。其产率为84.2％，纯度为99.4％(HPLC)。
熔点：78-79℃；
核磁共振：1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，7.50(t，J＝7.3Hz，1H)，7.45(t，J＝7.2Hz，2H)，6.92(s，1H)，6.25(s，2H)，6.20(s，1H)，3.88(s，3H)，3.65(s，3H)；
13C NMR(CDCl3，125MHz)δ197.2，155.5，148.6，140.7，139.7，130.6，128.7，128.1，116.7，110.0，99.3，56.6，55.9.
实施例9：2-氨基-4-氟苯基苯基甲酮的合成
在装配有搅拌器、温度计、加料口的反应容器中，加入30ml乙醚、15mmol2-氨基-4-氟苯腈、30mmol苯基三氟硼酸钠、0.3mmol乙酸钯、0.6mmol含氮配体L1和200mmol三氟乙酸，氮气置换三次，然后在持续通入氮气的保护下，于140℃搅拌反应23小时。反应结束后，将混合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，在水层用乙酸乙酯萃取后，合并有机层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干燥，负压蒸发除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)提纯，得到目标产物。其产率为80.5％，纯度为98.9％(HPLC)。
熔点：115-117℃；
核磁共振：1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.64(d，J=8.4Hz，2H)，7.55(t，J=7.4Hz，1H)，7.47(t，J=7.5Hz，2H)，7.14(dd，J＝9.6，3.0Hz，1H)，7.09-7.05(m，1H)，6.70(dd，JJ＝9.0，4.5HZ，1H)，5.91(s，2H)；
13C NMR(CDCl3，125MHz)δ198.0，153.1(d，JC-F＝233.6Hz)，147.3，139.4，131.5，129.1，128.3，122.2(d，JC-F＝23.5Hz)，118.5(d，JC-F＝22.5Hz)，118.2(d，JC-F＝6.7Hz)，117.9.
实施例10：2-氨基-4-硝基苯基苯基甲酮的合成
在装配有搅拌器、温度计、加料口的反应容器中，加入20ml甲醇、15mmol2-氨基-4-硝基苯腈、30mmol苯基三氟硼酸钾、0.45mmol乙酸钯、1mmol含氮配体L2和150mmol三氟乙酸，氮气置换三次，然后在持续通入氮气的保护下，于75℃搅拌反应26小时。反应结束后，将混合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，在水层用乙酸乙酯萃取后，合并有机层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干燥，负压蒸发除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)提纯，得到目标产物。其产率为83.9％，纯度为99.4％(HPLC)。
熔点：152-154℃；
核磁共振：1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ8.48(d，J=2.5Hz，1H)，8.17(dd，J＝9.2，2.5Hz，1H)，7.66(d，J＝7.2Hz，2H)，7.61(t，J＝7.4Hz，1H)，7.52(t，J＝7.6Hz，2H)，6.90(s，2H)，6.77-6.75(d，J＝9.2Hz，1H)；
13C NMR(CDCl3，125MHz)δ198.0，155.3，138.5，136.7，132.2，131.6，129.3，129.2，128.7，116.8，116.1.
实施例11：2-氨基-4-氯苯基苯基甲酮的合成
在装配有搅拌器、温度计、加料口的反应容器中，加入20mlDMSO、8mmol2-氨基-4-氯苯腈、9mmol苯基三氟硼酸钠、0.2mmol乙酸钯、0.5mmol含氮配体L3和50mmol三氟乙酸，氮气置换三次，然后在持续通入氮气的保护下，于85℃搅拌反应25小时。反应结束后，将混合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，在水层用乙酸乙酯萃取后，合并有机层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干燥，负压蒸发除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)提纯，得到目标产物。其产率为 79.8％，纯度为97.9％(HPLC)。
熔点：82-84℃；
核磁共振：1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.60(d，J=8.4Hz，2H)，7.53(t，J=7.4Hz，1H)，7.46(t，J＝7.4Hz，2H)，7.38(d，J=8.6Hz，1H)，6.74(d，J＝2.0Hz，1H)，6.56(d，J＝8.6，2.0Hz，1H)，6.21(s，2H)；
13C NMR(CDCl3，125MHz)δ198.3，151.7，140.3，139.7，135.9，131.3，129.0，128.2，116.6，116.2，116.0.
实施例12：3-氨基-吡啶-2-基-苯基甲酮的合成
在装配有搅拌器、温度计、加料口的反应容器中，加入15ml N，N-二甲基甲酰胺、12mmol3-氨基-2-氰基吡啶、32mmol苯基三氟硼酸钾、0.25mmol乙酸钯、0.6mmol含氮配体L4和130mmol三氟乙酸，氮气置换三次，然后在持续通入氮气的保护下，于100℃搅拌反应23小时。反应结束后，将混合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，在水层用乙酸乙酯萃取后，合并有机层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干燥，负压蒸发除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)提纯，得到目标产物。其产率为76.0％，纯度为99.1％(HPLC)。
熔点：147-148℃；
核磁共振：1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ8.25(dd，J=4.8，1.9Hz，2H)，7.78(dd，J＝7.8，1.9Hz，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，7.56(t，J＝7.4Hz，1H)，7.48(t，J＝7.5Hz，2H)，6.60(dd，J=7.8，4.8Hz，1H)，7.12(s，2H)；
13C NMR(CDCl3，125MHz)δ197.8，159.8，153.9，143.0，139.2，131.6，129.1，128.4，112.9，112.1.
由上述实施例1-12可看出，当采用本发明的反应底物和催化体系时，能够以高产率和高纯度而由各种类型的邻氨基苯腈化合物得到相应的邻氨基二芳基甲酮化合物。
实施例13-24
除将其中的乙酸钯均替换为三氟乙酸钯外，以与实施例1-12相同的方式而分别实施了实施例13-24，其实施例对应关系和相应邻氨基二芳基甲酮化合物的产率如下表所示。
由上表可看出，当采用三氟乙酸钯时，相应产物的产率均要高于使用乙酸钯时的相应产率，其有着比乙酸钯更好的催化性能，证明了当将乙酸钯进行卤素取代改性后，与配体L1-L4有着更好的协同催化性能。
实施例25-36
除将其中的溶剂均替换为等体积的四氢呋喃(THF)与水的混合物(即该混合物的体积等于各个实施例中的溶剂体积)外，其中THF与水的体积比为1∶1，以与实施例1-12相同的方式而分别实施了实施例25-36，其实施例对应关系和相应邻氨基二芳基甲酮化合物的产率如下表所示。
由上表可看出，当采用等体积的THF/水混合物作为溶剂时，相应产物的收率要均高于其它的单一有机溶剂，这种发现是出乎意料的，因此在本发明中，更优选使用THF/水的混合物作为溶剂。
实施例37-48
除将其中的溶剂均替换为等体积的四氢呋喃(THF)与水的混合物(即该混合物的体积等于各个实施例中的溶剂体积)，其中THF与水的体积比为1∶1，以及将其中的乙酸钯替换为三氟乙酸钯外，以与实施例1-12相同的方式而分别实施了实施例37-48，其实施例对应关系和相应邻氨基二芳基甲酮化合物的产率如下表所示。
由此可见，当邻氨基芳腈与芳基硼酸盐进行反应时，以THF/水混合物作为溶剂、三氟乙酸钯与配体L1-L4作为催化体系时，能够取得最佳的协同效果，其效果要远优于″THF/水混合溶剂+乙酸钯″和″其它溶剂+三氟乙酸钯″时的效果，这种出乎意料的协同效果是非显而易见的。
综上所述，由上述实施例1-48可看出：
1.三氟乙酸钯的催化效果要优于乙酸钯。
2.THF/水的等体积混合物作为溶剂时，产物的产率要均高于其他单一的有机溶剂。
3.虽然三氟乙酸钯的催化效果要优于乙酸钯，但当使用″乙酸钯+THF/水″的反应体系时，产物的产率也要高于″三氟乙酸钯+单一有机溶剂″的产率，这证明溶剂对于产率的影响要大于三氟乙酸钯对于产率的影响。
4.当采用″三氟乙酸钯+THF/水″的反应体系时，能够取得最佳的反应效果。
对比例1-12
除将其中的催化剂分别替换为下表催化剂外，分别以与如下对应关系的上述实施例的相同方式而实施了对比例1-12，其对应关系和产物的产率如下表所示。
注：NR其含义是未检测到。
由实施例1-48和对比例1-12可显而易见地看出，当使用其它Pd催化剂时，即使含氮配体相同，但相应邻氨基二芳基甲酮化合物的产率急剧降低，甚至根本得不到目的产物。这证明了本发明的Pd催化剂对该反应具有效果优异的特定专一性。
对比例13-24
除将相对应实施例中的具体含氮配体分别替换为如下的含N配体外，分别以与如下所对应的实施例的相同方式实施了对比例13-24，其对应关系和相应化合物的产率如下所示。
注：NR其含义是未检测到。
由该表可明确看出，当采用其它含N配体时，或者目的产物的产率很低，或者根本得不到目的产物。
这说明对于邻氨基芳基腈化合物而言，即便是使用相同的Pd催化剂，但对含氮配体也有着具有专一对应性。结合上述实施例1-48可以看出，基于邻氨基芳基腈化合物的反应活性和目的蚕物最终产率，对于催化剂总体效果而言，配体L1-L4有着良好的协同催化效果，而L5-L15所生成的催化剂则几乎没有催化活性。
对比例25-36
除将其中的三氟乙酸分别替换为如下表所示的酸或未加入三氟乙酸外，分别以与如下所对应的实施例的相同方式实施了对比25-36， 其对应关系和邻氨基二芳基甲酮化合物的产率如下表所示。
注：″-″表示未加入酸。
由该表可看出，在本发明的反应体系中未加入三氟乙酸或加入其它酸时，产物的收率很低，而当加入三氟乙酸后，出乎意料地大幅度提高了产物收率。
综上所述，由上述所有实施例和所有对比例可明确看出，当采用本发明的方法即使用选自乙酸钯或三氟乙酸钯的钯催化剂、选自L1-L4的含氮配体，以及三氟乙酸所组成的催化体系时，不但能够顺利实现对邻氨基芳基腈底物的羰基化反应，而且能够大幅度提高产物收率，是一种非常有工业应用前景的全新合成方法，为邻氨基二芳基甲酮类化合物的高效快捷合成提供了全新的合成路线。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种式(I)邻氨基二芳基甲酮化合物的合成方法，
所述方法包括：
在钯催化剂、含氮配体和三氟乙酸存在下，式(II)化合物与式(III)化合物在反应溶剂中发生反应，生成式(I)的邻氨基二芳基甲酮化合物，
其中：
Ar为下式(VI)或(VII)的基团：
R1各自独立地为H、卤素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基；
R2各自独立地为H、卤素、C1-C6烷基、苯基；
M为碱金属元素；
m为0-2的整数；
n为0-1的整数；
p为0；
X选自C或N；
所述钯催化剂为三氟乙酸钯；
所述含氮配体为如下的L1-L4：
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(II)与(III)化合物的摩尔比为1∶1-3。
3.如权利要求1-2任一项所述的合成方法，其特征在于：所述钯催化剂的摩尔用量为式(II)化合物摩尔用量的2-10％。
4.如权利要求1-2任一项所述的合成方法，其特征在于：以摩尔计，所述钯催化剂与含氮配体的用量比为1∶1-3。
5.如权利要求1-2任一项所述的合成方法，其特征在于：所述三氟乙酸与式(II)化合物的摩尔比为5-15∶1。
6.如权利要求1-2任一项所述的合成方法，其特征在于：所述反应溶剂为苯、甲苯、二甲苯、氯苯、1，4-二氧六环、1，6-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、正己烷、乙醚、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、戊醇、己醇中的一种或多种，或上述一种或多种有机溶剂与水的混合物。
7.如权利要求6所述的合成方法，其特征在于：所述反应溶剂为四氢呋喃与H2O的混合物或2-甲基四氢呋喃与H2O的混合物，其中四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃与H2O的体积比为1∶0.1-1.5。
8.如权利要求7所述的合成方法，其特征在于：所述反应溶剂为四氢呋喃与水等体积比混合的混合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310178503.3A CN103224436B (zh) | 2013-05-03 | 2013-05-03 | 一种邻氨基二芳基甲酮化合物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310178503.3A CN103224436B (zh) | 2013-05-03 | 2013-05-03 | 一种邻氨基二芳基甲酮化合物的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103224436A CN103224436A (zh) | 2013-07-31 |
| CN103224436B true CN103224436B (zh) | 2015-09-02 |
Family
ID=48835111
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310178503.3A Expired - Fee Related CN103224436B (zh) | 2013-05-03 | 2013-05-03 | 一种邻氨基二芳基甲酮化合物的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103224436B (zh) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104586842B (zh) * | 2014-04-25 | 2017-04-12 | 温州大学 | 一种抗癌活性吲哚衍生物、合成方法及其用途 |
| CN104193628B (zh) * | 2014-08-12 | 2015-11-18 | 李淑兰 | 一种用作医药中间体的氨基芳酮化合物及其合成方法 |
| CN105777634B (zh) * | 2016-04-27 | 2018-02-16 | 广西师范大学 | 一种合成异喹啉‑1‑芳基甲酮类化合物的方法 |
| CN105884673B (zh) * | 2016-06-03 | 2018-05-11 | 温州大学 | 一种吲哚衍生物的合成方法 |
| CN107032938B (zh) * | 2017-04-19 | 2021-01-15 | 常州工程职业技术学院 | 二芳基甲酮衍生物的合成工艺 |
| US11735292B2 (en) * | 2018-08-07 | 2023-08-22 | International Business Machines Corporation | Intelligent personalized chemical synthesis planning |
| CN109608345B (zh) * | 2018-12-03 | 2021-04-27 | 温州大学 | 催化合成普罗纳克中间体2-氨基-4’-溴-二苯甲酮的方法 |
| CN110467568A (zh) * | 2019-08-21 | 2019-11-19 | 温州大学 | 一种芳基喹啉衍生物的合成方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6087248A (ja) * | 1983-10-20 | 1985-05-16 | Fuji Yakuhin Kogyo Kk | ２−アミノベンゾフェノン類の製造法 |
| CN1181376A (zh) * | 1996-11-01 | 1998-05-13 | 武田药品工业株式会社 | 二苯甲酮衍生物的生产方法 |
| CN101462936A (zh) * | 2008-12-31 | 2009-06-24 | 华烁科技股份有限公司 | 一种氧化制备二苯甲酮类化合物的方法 |
| CN101941895A (zh) * | 2010-08-23 | 2011-01-12 | 浙江工业大学 | 一种二芳基甲酮化合物的合成方法 |
-
2013
- 2013-05-03 CN CN201310178503.3A patent/CN103224436B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6087248A (ja) * | 1983-10-20 | 1985-05-16 | Fuji Yakuhin Kogyo Kk | ２−アミノベンゾフェノン類の製造法 |
| CN1181376A (zh) * | 1996-11-01 | 1998-05-13 | 武田药品工业株式会社 | 二苯甲酮衍生物的生产方法 |
| CN101462936A (zh) * | 2008-12-31 | 2009-06-24 | 华烁科技股份有限公司 | 一种氧化制备二苯甲酮类化合物的方法 |
| CN101941895A (zh) * | 2010-08-23 | 2011-01-12 | 浙江工业大学 | 一种二芳基甲酮化合物的合成方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Palladium(II)-catalyzed addition of arylboronic acid to nitriles;Baowei Zhao;《Tetrahedron Letters》;20060918;第47卷(第38期);6765–6768 * |
| Synthesis of Aryl Ketones by the Pd-Catalyzed C-H Activation of Arenes and Intermolecular Carbopalladation of Nitriles;Chengxiang Zhou;《J. AM. CHEM. SOC.》;20040203;第126卷(第8期);2302-2303 * |
| 二芳甲酮化合物合成方法的进展;杜葩等;《上海应用技术学院学报(自然科学版)》;20080615;第8卷(第02期);111-115 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103224436A (zh) | 2013-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103224436B (zh) | 一种邻氨基二芳基甲酮化合物的制备方法 | |
| Dong et al. | Rhodium (III)-Catalyzed Direct Cyanation of Aromatic C–H Bond to Form 2-(Alkylamino) benzonitriles Using N-Nitroso As Directing Group | |
| CN103265420B (zh) | 一种芳香二酮化合物的制备方法 | |
| Mofakham et al. | Cellulose-SO3H as a biodegradable solid acid catalyzed one-pot three-component Ugi reaction: Synthesis of α-amino amide, 3, 4-dihydroquinoxalin-2-amine, 4H-benzo [b][1, 4] thiazin-2-amine and 1, 6-dihydropyrazine-2, 3-dicarbonitrile derivatives | |
| CN104884427A (zh) | 可用于合成苯甲酰胺化合物的化合物 | |
| CN105001028A (zh) | 一种不对称共轭二炔烃类化合物的合成方法 | |
| WO2011035532A1 (zh) | 一种芳香硼酸酯化合物的制备方法 | |
| Jakab et al. | Mild and selective organocatalytic iodination of activated aromatic compounds | |
| CN112961079B (zh) | 一种钴催化伯酰胺脱水成腈类的方法 | |
| KR101067069B1 (ko) | 트리플루오로아세트산을 이용한 페난트리딘 유도체의 제조방법 | |
| CN103274916B (zh) | 一种烷基芳基甲酮化合物的制备方法 | |
| Atkinson et al. | Scandium triflate catalyzed ester synthesis using primary amides | |
| Kuuloja et al. | Indole-olefin-oxazoline (IndOlefOx)-ligands: synthesis and utilization in asymmetric Rh-catalyzed conjugate addition | |
| CN111875515A (zh) | 一种使用金属配合物催化伯胺生成酰胺的方法 | |
| CN102367260A (zh) | 2-氨基嘧啶-5-硼酸的合成方法 | |
| CN104529895A (zh) | 一种含氮杂环化合物的合成方法 | |
| US11891351B2 (en) | Synthesis of capsaicin derivatives | |
| CN104529896A (zh) | 一种二芳基取代异喹啉化合物的合成方法 | |
| CN111635334B (zh) | 一种Ru配合物催化伯胺无受体脱氢生成腈的方法 | |
| CN102558095A (zh) | 一种芳香胺类化合物的制备方法 | |
| US10472325B2 (en) | Process for the synthesis of pirfenidone | |
| CN104447391A (zh) | 一种亚甲基双酰胺衍生物及其制备方法 | |
| CN109265409B (zh) | 一种2-取代的苯并噁唑和2-取代的苯并噻唑及其衍生物的合成方法 | |
| Delvos et al. | Zinc base assisted amination of 2-chloropyrimidines by aniline derivatives at room temperature | |
| CN100516039C (zh) | 大规模制备维甲酰酚胺类化合物的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 325035 Zhejiang, Ouhai, South East Road, No. 38, Wenzhou National University Science Park Incubator Applicant after: Wenzhou University Address before: 325035 Zhejiang province Chashan Wenzhou Higher Education Park South Campus of Wenzhou University Applicant before: Wenzhou University |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20150902 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |