CN101704781B - 氨基溴代吡啶类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种制备氨基溴代吡啶的方法，涉及有机合成领域。以溴代吡啶甲酰胺为原料，按下式的霍夫曼降解反应制得：
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体地涉及一种基于霍夫曼降解反应(Hofmanndegradation反应)制备氨基溴代吡啶的方法。
背景技术
近年来，人们在溴代氨基吡啶的应用方面做了大量工作，由于溴原子/氨基可以被其它基团取代，从而可以在很多化合物中引入杂环。氨基溴代吡啶是重要的中间体，在有机合成、医药、农药等领域具有广泛用途。
WO2005060963中以2-氨基-6-溴吡啶为原料合成11-β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂及相关化合物，可用于治疗糖尿病和肥胖病；WO2006036816中以2-氨基-6-溴吡啶为原料合成细胞保护剂氨基四氢化喹啉，可防止HIV感染；WO2006038116中以2-氨基-4-溴吡啶为原料合成三氮唑吡啶衍生物，对淋球菌具有抗菌活性；US2006270848中以2-氨基-3-溴吡啶为原料合成促性腺激素释放素受体拮抗剂哌嗪基咪唑并吡啶和哌嗪三唑吡啶，用于治疗与促性腺激素释放素相关疾病，包括治疗癌症和预防妊娠；WO2007034282中以2-氨基-5-溴吡啶为原料合成C3a受体拮抗剂芳基取代咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物，对中枢神经系统、末梢神经系统、肺、骨关节等慢性炎症有治疗作用；Dressen D.等(Dressen D，Garofalo A W，Hawkinson J，et al.J Med Chem，2007，50(21)：5161-5167)报道的以2-氨基-6-溴吡啶为原料合成缓激肽B1受体拮抗剂3-酰胺基-5-苯甲酰氨基吡唑，可用于治疗疼痛与炎症。
2-氨基-6-溴吡啶的合成主要有三条工艺路线：
(1)3-羟基戊二腈环合法
Peng Cheng-tai(参见Peng CT.Isotopes in Environmental and Health Studies，2005，41(2)：177-180)经两步反应制得目标产物。首先由环氧氯丙烷和氰化钾反应制得3-羟基戊二腈，进而与氢溴酸发生环合、水解反应制得2-氨基-6-溴吡啶，总收率52.5％；氰化钾剧毒，不符合清洁化生产的要求。
(2)氨化法
Breit B.等(参见Breit B，Seiche W.Angewandte Chemie International Edition，2005，44(11)：1640-1643)由2，6-二溴吡啶与氨在190℃反应制得2-氨基-6-溴吡啶；此工艺条件苛刻，原料不易得，不适合工业化生产。
(3)水解法
Deady Leslie W.等(参见Deady L W，Korytsky O L，Rowe J E.Australian J Chem，1982，35(10)：2025-2034)由6-溴-2-吡啶-氨基甲酸-1，1-二甲基乙基酯与氢溴酸反应，制得2-氨基-6-溴吡啶；此工艺原料不易得，增加了生产成本。
2-氨基-5-溴吡啶的合成主要有两条工艺路线：
(1)以吡啶或2-氨基吡啶为原料制备
CN101219989中以吡啶为原料，经氨化、溴代制得2-氨基-5-溴吡啶，收率43.2％；Venkateswarlu K.等(参见Venkateswarlu K，Suneel K，Das B，et al.Syn Comm，2009，39(2)：215-219)以2-氨基吡啶为原料，溴代琥珀酰亚胺为溴化剂，制得2-氨基-5-溴吡啶；此工艺氨化条件需在加压下。
(2)2，5-二溴吡啶为原料制备
Lang F.等(参见Lang F，Zewge D，Houpis I N，et al.Tetrahedron Lett，2001，42(19)：3251-3254)以2，5-二溴吡啶为原料，铜催化氨化反应制得2-氨基-5-溴吡啶，收率62％。此工艺同样需在加压下，对设备要求高
2-氨基-4-溴吡啶的合成主要工艺路线：
Deady Leslie W.等(参见Deady L W，Korytsky O L，Rowe JE.Australian J Chem，1982，35(10)：2025-2034)由4-溴-2-吡啶-氨基甲酸-1，1-二甲基乙基酯在氢溴酸中水解，制得2-氨基-4-溴吡啶；此工艺原料不易得。
2-氨基-3-溴吡啶的合成主要工艺路线：
(1)溴化水解法
Grig Alexa I C等以2-氨基吡啶与叔丁酰氯发生酰化反应生成2-吡啶-氨基甲酸-1，1-二甲基乙基酯，再经溴化水解制得2-氨基-3-溴吡啶。(参见Grig Alexa I C，Blanchard S，FinaruA L，et al.COFrRoCA 2002，Actes du Colloque Franco-Roumain de Chimie Appliquee，2nd，Bacau，Romania，Oct 10-12，2002(2002)，59-60)；此工艺酰化反应中产生二氧化硫与氯化氢。
(2)硝基还原法
Malinowski M.(参见Malinowski M.Bulletin des Societes Chimiques Belges，1988，97(1)：51-3)以2-硝基-3-溴吡啶为原料，还原制得2-氨基-3-溴吡啶，收率95％，此工艺原料不易得。
(3)降解法
Dunn A D(参见Dunn A D.Zeitschrift fuer Chemie，1987，27(9)：337-8)以3-溴N-羟基-2-吡啶羧酰胺制得2-氨基-3-溴吡啶，收率30％；此工艺原料不易得。
发明内容
本发明的目的在于提供一种反应条件温和、工艺简单的氨基溴代吡啶制备方法；是一种基于Hofmann degradation反应制备2-氨基溴代吡啶的方法，以克服上述制备溴代氨基吡啶时反应原料不易得、反应条件苛刻、工艺路线长的缺陷，易于工业化生产。
本发明涉及一种制备氨基溴代吡啶的方法，该方法以溴代吡啶甲酰胺为原料，经霍夫曼降解反应制得：
其特征在于包括如下步骤：
(1)在-5～0℃，在2.0～4.0mol/L的碱液中滴加液溴，反应1.0h，制得次溴酸盐溶液，其中所述的碱液为氢氧化钠、氢氧化钾或甲醇钠的溶液。优选氢氧化钠的溶液；所述的次溴酸盐为次溴酸钠或次溴酸钾；
(2)于室温下将通式I溴代吡啶甲酰胺加入到上述次溴酸钠溶液中溶解，升温至50～80℃，优选60～70℃，反应0.5～2h，优选0.5～1.0h，降温至0℃析出固体，过滤得到粗品。滤液用有机溶剂萃取，脱出溶剂，合并粗品。粗品用石油醚重结晶，干燥得到氨基溴代吡啶；
其中所述的溴代吡啶甲酰胺包括3-溴-2-吡啶甲酰胺、4-溴-2-吡啶甲酰胺、5-溴-2-吡啶甲酰胺、6-溴-2-吡啶甲酰胺。
其中所述的通式I与碱的摩尔比为1∶4～8，优先1∶5～6；所述的通式I与水的摩尔比为1∶80～160，优先1∶100～120；所述的通式I与液溴的摩尔比为1∶1～2，优先1∶1.1～1.2；所述的有机溶剂可用二氯甲烷、氯仿、正己烷，优选二氯甲烷。
本发明的优点：以溴代吡啶甲酰胺为原料，经霍夫曼降解反应制得。该方法一步反应、工艺简单、设备要求低、产品纯度高、收率50％左右。
具体实施方式
实施例1：
向带有搅拌器、冷凝管、温度计的四口烧瓶中加入24g(0.6mol)氢氧化钠和180g(10mol)水，于-5～0℃缓慢滴加17.6g(0.11mol)液溴，滴毕此温度下继续反应1.0h，制得新鲜次溴酸钠溶液。将20.1g(0.1mol)6-溴-2-吡啶甲酰胺分批加入到次溴酸钠溶液中，至完全溶解，70℃反应0.5h，反应结束后降至0℃，过滤，得白色固体粗品。滤液用二氯甲烷萃取，溶剂经回收，冷却、过滤得白色固体粗品。粗品经石油醚重结晶，干燥得2-氨基-6-溴吡啶9.2g，收率53.2％，熔点88～89℃，HPLC检测其纯度为99.0％。
实施例2
同实施例1的工艺操作步骤，不同条件为：
20g(0.5mol)氢氧化钠、216g(12mol)水、19.2g(0.12mol)液溴，20.1g(0.1mol)6-溴-2-吡啶甲酰胺，降解反应为60℃1.0h，得2-氨基-6-溴吡啶9.4g，收率54.3％，熔点88～89℃。
实施例3
同实施例1的工艺操作步骤，不同条件为：
20g(0.5mol)氢氧化钠，216g(12mol)蒸馏水，20.1g(0.1mol)5-溴-2-吡啶甲酰胺，降解温度60℃1.0h，滤液用氯仿萃取，得淡黄色固体2-氨基-5-溴吡啶10.6g，收率61.3％，熔点135～138℃。
实施例4
同实施例1的工艺操作步骤，不同条件为：
33.6g(0.6mol)氢氧化钾，19.2g(0.12mol)液溴，20.1g(0.1mol)5-溴-2-吡啶甲酰胺，降解反应为70℃1.0h，滤液用氯仿萃取，得2-氨基-5-溴吡啶11.0g。收率63.6％，熔点135～138℃。
实施例5
同实施例1的工艺操作步骤，不同条件为：
33.6g(0.6mol)氢氧化钾，216g(12mol)蒸馏水，19.2g(0.12mol)液溴，20.1g(0.1mol)4-溴-2-吡啶甲酰胺，降解反应为60℃0.5h，滤液用二氯甲烷萃取，得灰白色固体2-氨基-4-溴吡啶10.0g，收率57.8％，熔点143～144℃。
实施例6
同实施例1的工艺操作步骤，不同条件为：
28g(0.5mol)氢氧化钾，20.1g(0.1mol)4-溴-2-吡啶甲酰胺，降解反应为70℃1.0h，滤液用二氯甲烷萃取，得灰白色固体2-氨基-4-溴吡啶10.2g，收率58.9％，熔点143～144℃。
实施例7
同实施例1的工艺操作步骤，不同条件为：
27g(0.5mol)甲醇钠，19.2(0.12mol)液溴，20.1g(0.1mol)3-溴-2-吡啶甲酰胺，降解反应为70℃1.0h，滤液用正己烷萃取，干燥得淡黄色固体2-氨基-3-溴吡啶9.0g，收率52.0％，熔点65～66℃。
实施例8
同实施例1的工艺操作步骤，不同条件为：
27g(0.5mol)甲醇钠，216g(12mol)蒸馏水，20.1g(0.1mol)3-溴-2-吡啶甲酰胺，降解反应为60℃45min，滤液用正己烷萃取，得淡黄色固体2-氨基-3-溴吡啶8.5g，收率49.1％，熔点65～66.5℃。
Claims (4)
1.一种制备氨基溴代吡啶的方法，以溴代吡啶甲酰胺为原料，按下式的霍夫曼降解反应制得：
其特征在于包括如下步骤：
(1)在-5～0℃，在2.0～4.0mol/L的碱液中滴加液溴，反应1.0h，制得次溴酸盐溶液，其中所述的碱液为氢氧化钠、氢氧化钾或甲醇钠的溶液，所述的次溴酸盐为次溴酸钠或次溴酸钾；
(2)室温下将上通式I溴代吡啶甲酰胺加入到上述次溴酸盐溶液中溶解，升温至50～80℃，反应0.5～2h，降温至0℃析出固体，过滤得到粗品；滤液用有机溶剂萃取，脱出溶剂，合并粗品；粗品用石油醚重结晶，干燥得到氨基溴代吡啶；
其中所述的通式I与碱的摩尔比为1∶4～8；所述的通式I与水的摩尔比为1∶80～160；所述的通式I与液溴的摩尔比为1∶1～2；所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿或正己烷；
其中所述的通式I溴代吡啶甲酰胺为3-溴-2-吡啶甲酰胺、4-溴-2-吡啶甲酰胺、5-溴-2-吡啶甲酰胺或6-溴-2-吡啶甲酰胺。
2.根据权利要求1所述的一种制备氨基溴代吡啶的方法，其特征在于所述碱液为氢氧化钠的溶液。
3.根据权利要求1所述的一种制备氨基溴代吡啶的方法，其特征在于所述步骤(2)中升温至60～70℃，反应0.5～1.0h。
4.根据权利要求1所述的一种制备氨基溴代吡啶的方法，其特征在于其中所述的通式I与碱的摩尔比为1∶5～6；所述的通式I与水的摩尔比为1∶100～120；所述的通式I与液溴的摩尔比为1∶1.1～1.2；所述的有机溶剂为二氯甲烷。
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