CN106432083A - 一种依达拉奉的合成方法 - Google Patents

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
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Abstract

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种依达拉奉的合成方法。合成方法包括：(1)以苯胺为原料，经过重氮化、还原、酸析过程，得到盐酸苯肼；(2)将盐酸苯肼调节pH以后直接与乙酰乙酸乙酯进行缩环合反应，此过程不需要加入其它溶剂，即可得到产物依达拉奉。本发明合成方法以成本更低的苯胺为起始原料，首先合成盐酸苯肼，然后直接用盐酸苯肼和乙酰乙酸乙酯在回流条件下进行缩环合反应合成依达拉奉，不用加入任何溶剂，减少了中间环节的大量排污，同时降低了原料成本。本发明合成方法的原料简单，成本较低，且反应条件温和，反应几乎定量完成，所得的依达拉奉粗品的纯度较高，经过简单的重结晶即可符合药用标准，适合于工业化生产的需要。

Description

一种依达拉奉的合成方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种依达拉奉的合成方法。
背景技术
依达拉奉，化学名称：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮；分子式：C10H10N2O；分子量为174.20，结构式为：
依达拉奉是一种强效自由基清除及抗氧化剂，属于亲脂类化合物，是日本三菱制药株式会社研究开发的治疗脑缺血性脑卒中的新药，2004年在日本正式上市，自上市以来，国际医药工作者对其作用机制进行了大量的研究，我国近几年来才开始用于临床。依达拉奉可抑制脑细胞，血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤，易透过血脑屏障被吸收，可阻止脑水肿和脑梗塞的进展并缓解所伴随的神经症状抑制迟发性神经元死亡。该产品的主要特点是药理作用明显，不良反应较少，药动学及药效学可控，禁忌症少，适合不同人群，是目前世界上极力推荐的脑保护剂。
目前依达拉奉的合成路线主要是：以乙醇为溶剂，使用苯肼和乙酰基乙酰胺，75℃条件下回流反应。但是纯度较高的苯肼价格很高，限制了整个流程对降低成本的控制。同时，苯肼是由苯胺合成得到的，在苯肼的制备和纯化过程中，使用了大量的溶剂，造成了很多不必要的污染。
发明内容
本发明针对现有技术中存在的不足，目的在于提供一种新的、以成本更低的原料来合成依达拉奉的方法。
为实现上述发明目的，本发明所采用的技术方案为：
一种依达拉奉的合成方法，包括如下步骤：
(1)将盐酸溶液或稀硫酸溶液冰浴降温到0～5℃，保持搅拌的条件下向其中滴加苯胺溶液，滴加完以后，再向其中滴加亚硝酸钠溶液，保持温度在8～10℃，滴加时间为1h，全部滴加完毕以后保温搅拌反应一段时间，即得到重氮化产物；
(2)将步骤(1)所得重氮化产物滴加到温度为80～85℃的亚硫酸氢钠或亚硫酸钠溶液，滴加时间为0.5～1h；滴加完毕后，保温搅拌30min；然后加热回流反应一段时间，再向其中滴加盐酸溶液，回流酸析一段时间后，得到苯肼盐酸盐；
(3)将步骤(2)所得反应液冷却到室温以后，用氨水调节pH到6，向其中滴加乙酰乙酸乙酯、并保持剧烈搅拌，控制滴加时间为1h，滴加完毕以后，升温回流，保持搅拌的条件下进行缩环合反应，反应结束后，停止加热，冷却抽滤，得到淡黄色依达拉奉粗品；
(4)将步骤(3)所得依达拉奉粗品用无水乙醇进行重结晶、抽滤、干燥以后，得到的白色结晶粉末状固体即为依达拉奉。
上述方案中，步骤(1)所述保温搅拌反应的温度为8～10℃，时间为25～30min。
上述方案中，步骤(2)中所述加热回流反应的温度为95℃～100℃，时间为2～2.5h；所述回流酸析的时间为90～120min。
上述方案中，步骤(1)中所述盐酸溶液的质量分数为31％；所述稀硫酸溶液的质量分数为5％。
上述方案中，步骤(2)中所述盐酸溶液的质量分数为20％～30％。
上述方案中，步骤(3)中所述升温回流的温度为90～100℃，回流时间为5h。
本发明所述的合成方法的路径如下式所示：
本发明有益效果：
(1)现有技术中依达拉奉的合成方法采用苯肼为原料，苯肼是由苯胺合成得到，其制备过程中需要进行大量的纯化工作，使用了大量的溶剂，造成了很多不必要的污染，且成本非常高；本发明所述合成方法选择以成本更低的苯胺为起始原料，首先合成盐酸苯肼，然后直接用盐酸苯肼和乙酰乙酸乙酯在回流条件下进行缩环合反应合成目标化合物依达拉奉，不用加入任何溶剂，并且减少了中间环节的大量排污，同时降低了原料成本；
(2)本发明所述合成方法中，原料简单，成本较低，反应条件温和，反应几乎定量完成，所得的依达拉奉粗品的纯度较高，经过简单的重结晶即可符合药用标准，适合于工业化生产的需要。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
以下实例中，综合收率的计算方法为：其他物质保持过量，假设苯胺全部转化为盐酸苯肼，盐酸苯肼全部转化为目标产物依达拉奉，则理论上得到的依达拉奉物质的量与加入的苯胺物质的量相同。因此，加入1moL苯胺理论上可以得到174.2g依达拉奉固体。
实施例1
一种依达拉奉的合成方法，包括如下步骤：
(1)将31wt％(质量浓度)的盐酸溶液31mL用冰水浴降温到0～5℃，然后保持搅拌向其中滴加苯胺9.3g，滴加完以后，再向其中滴加由亚硝酸钠7g和12mL水配成的溶液，保持温度在8～10℃，滴加时间为1h，滴加完毕以后保温搅拌30min，即得到重氮化产物；
(2)将上述重氮化产物滴加到温度为80～85℃的50mL 8M亚硫酸氢钠溶液中，滴加时间为0.5～1h，滴加完毕后，保温搅拌30min，然后加热到95℃回流2～2.5h.再向其中滴加30wt％盐酸25mL溶液，回流1h，得到苯肼盐酸盐；
(3)将上述反应液冷却到室温以后，用氨水调节pH到6，然后保持搅拌向其中滴加13g乙酰乙酸乙酯，控制滴加时间为1h，滴加完毕以后，升温至95℃回流搅拌反应5h，停止加热，冷却抽滤，得到淡黄色依达拉奉粗品；
(4)将上述所得依达拉奉粗品用无水乙醇进行重结晶，抽滤，干燥以后，得到白色结晶粉末状固体即依达拉奉产品质量为14.7g。
本实施例合成的依达拉奉复合药用标准，本实施例所述合成方法的综合收率为85％。
实施例2
一种依达拉奉的合成方法，包括如下步骤：
(1)将30wt％(质量浓度)的盐酸溶液62mL用冰水浴降温到0～5℃，然后保持搅拌向其中滴加苯胺18.6g，滴加完以后，再向其中滴加由亚硝酸钠14g和24mL水配成的溶液，保持温度在8～10℃，滴加时间为1h，滴加完毕以后保温搅拌30min，即得到重氮化产物；
(2)将上述重氮化产物滴加到温度为80～85℃的100mL 8M亚硫酸钠溶液中，滴加时间为0.5～1h，滴加完毕后，保温搅拌30min，然后加热到95℃回流2～2.5h，再向其中滴加30wt％盐酸50mL溶液，回流1h，得到苯肼盐酸盐；
(3)将上述反应液冷却到室温以后，用氨水调节pH到6，然后保持搅拌向其中滴加26g乙酰乙酸乙酯，控制滴加时间为1h，滴加完毕以后，升温至95℃回流搅拌反应5h，停止加热，冷却抽滤，得到淡黄色依达拉奉粗品；
(4)将上述所得依达拉奉粗品用无水乙醇进行重结晶，抽滤，干燥以后，得到白色结晶粉末状固体即依达拉奉产品质量为28.8g。
本实施例合成的依达拉奉复合药用标准，本实施例所述合成方法的综合收率为83％。
实施例3
一种依达拉奉的合成方法，包括如下步骤：
(1)将30wt％(质量浓度)的盐酸溶液310mL用冰水浴降温到0～5℃，然后保持搅拌向其中滴加苯胺93g，滴加完以后，再向其中滴加由亚硝酸钠70g和120mL水配成的溶液，保持温度在8～10℃，滴加时间为1h，滴加完毕以后保温搅拌30min，即得到重氮化产物；
(2)将上述重氮化产物滴加到温度为80～85℃的500mL 8M亚硫酸钠溶液中，滴加时间为0.5～1h，滴加完毕后，保温搅拌30min，然后加热到95℃回流2～2.5h.再向其中滴加30wt％盐酸250mL溶液，回流1h，得到苯肼盐酸盐；
(3)将上述反应液冷却到室温以后，用氨水调节pH到6，然后保持搅拌向其中滴加130g乙酰乙酸乙酯，控制滴加时间为1h，滴加完毕以后，升温至95℃回流搅拌反应5h，停止加热，冷却抽滤，得到淡黄色依达拉奉粗品；
(4)将上述所得依达拉奉粗品用无水乙醇进行重结晶，抽滤，干燥以后，得到白色结晶粉末状固体即依达拉奉产品质量为139.2g。
本实施例合成的依达拉奉复合药用标准，本实施例所述合成方法的综合收率为80％。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的实例，而并非对实施方式的限制。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而因此所引申的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种依达拉奉的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）将盐酸溶液或稀硫酸溶液冰浴降温到0~5℃，保持搅拌的条件下向其中滴加苯胺溶液，滴加完以后，再向其中滴加亚硝酸钠溶液，保持温度在8~10℃，滴加时间为1h，全部滴加完毕以后保温搅拌反应一段时间，即得到重氮化产物；
（2）将步骤（1）所得重氮化产物滴加到温度为80~85℃的亚硫酸氢钠或亚硫酸钠溶液中，滴加时间为0.5~1h；滴加完毕后，保温搅拌30min；然后加热回流反应一段时间，再向其中滴加盐酸溶液，酸析回流一段时间后，得到苯肼盐酸盐；
（3）将步骤（2）所得反应液冷却到室温以后，用氨水调节pH到6，向其中滴加乙酰乙酸乙酯、并保持剧烈搅拌，控制滴加时间为1h，滴加完毕以后，升温回流，保持搅拌的条件下进行缩环合反应，反应结束后，停止加热，冷却抽滤，得到淡黄色依达拉奉粗品；
（4）将步骤（3）所得依达拉奉粗品用无水乙醇进行重结晶、抽滤、干燥以后，得到的白色结晶粉末状固体即为依达拉奉。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）所述保温搅拌反应的温度为8~10℃，时间为25~30min。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（2）中所述加热回流反应的温度为95℃~100℃，时间为2~2.5h；所述酸析回流的时间为90~120min。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）中所述盐酸溶液的质量浓度为31%，所述硫酸溶液的质量浓度为5%。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（2）中所述盐酸溶液的质量浓度为20%~30%。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（3）中所述升温回流的温度为90~100℃，回流时间为5h。
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