NO782230L - Fremgangsmaate ved fremstilling av n-amidino-3,5-diamino-6-substituert-2-pyrazincarboxamid - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av n-amidino-3,5-diamino-6-substituert-2-pyrazincarboxamidInfo
- Publication number
- NO782230L NO782230L NO782230A NO782230A NO782230L NO 782230 L NO782230 L NO 782230L NO 782230 A NO782230 A NO 782230A NO 782230 A NO782230 A NO 782230A NO 782230 L NO782230 L NO 782230L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- diamino
- amidino
- mol
- preparation
- pyrazinecarboxamide
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- -1 N-AMIDINO-3,5-DIAMINO-6-SUBSTITUTED-2-PYRAZINE CARBOXAMIDE Chemical class 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFKABJCYNYIJOL-UHFFFAOYSA-N methyl 3,5-diamino-6-(trifluoromethylsulfanyl)pyrazine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC(SC(F)(F)F)=C(N)N=C1N LFKABJCYNYIJOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- OOQYPDWXJMEILC-UHFFFAOYSA-N methyl 3,5-diamino-6-iodopyrazine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC(I)=C(N)N=C1N OOQYPDWXJMEILC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 3
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 3
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- BTLIEENWNROEFS-UHFFFAOYSA-N 3,5-diamino-n-(diaminomethylidene)-6-(trifluoromethylsulfanyl)pyrazine-2-carboxamide Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(SC(F)(F)F)=C(N)N=C1N BTLIEENWNROEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNZSORNWGMHKMO-UHFFFAOYSA-N 3,5-diamino-n-(diaminomethylidene)-6-methylsulfanylpyrazine-2-carboxamide;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.CSC1=NC(C(=O)NC(N)=N)=C(N)N=C1N PNZSORNWGMHKMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDVAOHMQCDEZMX-UHFFFAOYSA-N 3,5-diamino-n-(diaminomethylidene)-6-phenylsulfanylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound N1=C(N)C(C(=O)NC(=N)N)=NC(SC=2C=CC=CC=2)=C1N PDVAOHMQCDEZMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- DSRGOGFYFTWCRT-UHFFFAOYSA-N methyl 3,5-diamino-6-cyanopyrazine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC(C#N)=C(N)N=C1N DSRGOGFYFTWCRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- DGGUWHBFABFABP-UHFFFAOYSA-N o-methyl 3,5-diamino-6-methylpyrazine-2-carbothioate Chemical compound COC(=S)C1=NC(C)=C(N)N=C1N DGGUWHBFABFABP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBKFTJDKFLXDDF-UHFFFAOYSA-N o-methyl 3,5-diamino-6-phenylpyrazine-2-carbothioate Chemical compound N1=C(N)C(C(=S)OC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1N GBKFTJDKFLXDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylfuran-2-yl)-n-(4-methylphenyl)quinoline-4-carboxamide Chemical compound O1C(C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NC=2C=CC(C)=CC=2)=C(C=CC=C2)C2=N1 OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LESDXSAOLROCQI-UHFFFAOYSA-N 3,5-diamino-6-cyano-n-(diaminomethylidene)pyrazine-2-carboxamide Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(C#N)=C(N)N=C1N LESDXSAOLROCQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQLNUEDBHFYKHG-UHFFFAOYSA-N 3,5-diamino-n-(diaminomethylidene)-6-(trifluoromethylsulfanyl)pyrazine-2-carboxamide;hydrate Chemical compound O.NC(=N)NC(=O)C1=NC(SC(F)(F)F)=C(N)N=C1N FQLNUEDBHFYKHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKXYVYMLZGVJIM-UHFFFAOYSA-N 3,5-diamino-n-(diaminomethylidene)-6-iodopyrazine-2-carboxamide Chemical compound NC(N)=NC(=O)C1=NC(I)=C(N)N=C1N FKXYVYMLZGVJIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OISRMKAPQONEBW-UHFFFAOYSA-N 3,5-diamino-n-(diaminomethylidene)-6-iodopyrazine-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)NC(=O)C1=NC(I)=C(N)N=C1N OISRMKAPQONEBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025027 E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Human genes 0.000 description 1
- 101000830203 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHACEJBZGFEEJE-UHFFFAOYSA-L bis(trifluoromethylsulfanyl)mercury Chemical compound [Hg+2].FC(F)(F)[S-].FC(F)(F)[S-] QHACEJBZGFEEJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- BCCLDZVXWYCMMP-UHFFFAOYSA-M copper(1+);trifluoromethanethiolate Chemical compound [Cu+].FC(F)(F)[S-] BCCLDZVXWYCMMP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- WISBTQFQQVVPFL-UHFFFAOYSA-N n-bromo-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)Br WISBTQFQQVVPFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000003109 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CN=CC=N1 NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N31/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic oxygen or sulfur compounds
- A01N31/02—Acyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte ved fremstilling av N-amidino-3,5-diamino-6-substituert-2-pyrazincarboxamid, spesielt N-amidino-3,5-diamino-6-klor-2-pyrazincarboxamid som er kommersielt kjent som amilorid. Fremgångsmåteforbind-elsene innbefatter flere nye N-amidino-3,5-diamino-6-substituert-2-pyrazincarboxamider. Disse forbindelser er nyttige fordi de har diuretiske og naturetiske egenskaper. De skiller seg imidlertid fra de fleste av de kjente, effektive diuretiske midler ved at f remgangsmåtef orbindelsene selektivt øker utskillelsen av natriumioner uten å bevirke en økning i utskillelsen av kaliumioner. Kaliumtapet, som bevirkes av kjente diuretika, fører ofte til alvorlig muskelsvaknet. Da fremgangsmåteforbindelsene er i det vesentlige frie for denne kaliumutarmning, har de denne avgjorte fordel som diuretika. Som diuretiske midler kan de anvendes ved behandling av ødem, hypertensjon og andre sykdommer kjent for å være responsive for denne terapi.
I noen tilfelle kan det være ønskelig å fremstille et salt av disse forbindelser, under anvendelse av en farmasøytisk god-tagbar syre, og disse salter er å betrakte som inkludert i foreliggende oppfinnelse og innen rammen av kravene.
Produktene av denne oppfinnelse kan administreres til mennesker og dyr i form av piller, tabletter, kapsler, eliksirer, injiserbare preparater og lignende, og kan.omfatte én eller flere av fremgangsmåteforbindelsene som den eneste vesentlige aktive bestanddel av det farmasøytiske preparat, eller., som nevnt ovenfor, kan den eller de nye forbindelser kombineres i farmasøytiske preparater med andre diuretiske midler, eller også.andre tera-peutiske midler.
Fremgangsmåteforbindelsene administreres med fordel i et doseområde på fra ca. 5 mg/døgn til ca. 750 mg/døgn eller i noe høyere eller lavere doser i henhold til legens bestemmelse,, fortrinnsvis i oppdelte mengder 2 til 4 ganger daglig.
Spesielle forbindelser som kan fremstilles i henhold til foreliggende fremgangsmåte, har formelen:
hvor X er Cl (dette vil være amilorid) , CN, CH^S^CF S eller C6H5S-
Den nye fremgangsmåte anvendt for å fremstille disse forbindelser, fremgår av følgende skjema:
Generelt angår fremgangsmåten vist som gående fra forbindelse IV til II til I omsetningen av N-amidino-3,5-diamino-6-jod-(eller 6-brom)-2-pyrazincarboxamid vist i formel II og be-' skrevet i tidligere publikasjoner spesielt i U.S. patent 3 318 813, med CuX-salter hvor X er som ovenfor angitt.
Denne reaksjon kan utføres i et oppløsningsmiddel, særlig
i et inert organisk oppløsningsmiddel og fortrinnsvis hexamethyl-fosfonamid eller dimethylformamid. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen kan utføres hvor som helst fra 25 til lOO c. Lengden av reaksjonstiden er heller ikke kritisk og kan være.fra o,l til lo timer. Isolering av reaksjonsprod-uktet som er N-amidino-3,5-diamino-6-X-2-pyrazincarboxamid fra
reaksjonsblandingen, utføres ved kjente metoder som ved tilsetning av knust is og vann til reaksjonsblandingen for å felle det ønskede produkt.
En alternativ vei til forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, omfatter omsetningen av CuX, hvor X er som ovenfor angitt, med lavere alkyl-(methy1)-3,5-diamino-6-jod-(eller brom)-pyrazinoat som i sin tur under lignende reaksjonsbetingelser som omtalt for den første reaksjon ovenfor, vil gi lavere alkyl-3,5-diamino-6-substituert pyrazinoat. Dette er vist i ovenstående reaksjonsskjerna- som en reaksjon av IV til III. Forbindelse IV
er kjent fra litteraturen, særlig U.S. patent 3 313 813- Det lavere alky1-3,5-diamino-6-X-pyrazinoat (forbindelse III) kan så omsettes med guanidin for å få det ønskede produkt, forbindelse I. Sistnevnte reaksjon utføres fortrinnsvis under vannfrie betingelser med eller uten et oppløsningsmiddel som methanol, ethanol, isopropylalkohol eller andre oppløsningsmidler. Reaksjonen kan utføres ved værelsetemperatur eller ved oppvarmning på dampbad i fra 1 minutt til 2 timer eller lengre. Det ønskede produkt utvinnes vanligvis fra den avkjølte reaksjonsblanding ved triturering med vann. Rensning utføres ofte ved å overføre produktet til et salt som kan omkryst alliseres eller basen kan re-genereres ved tilsetning av vandig alkali.
De følgende eksempler illustrerer, men begrenser ikke frem-stillingen av de forskjellige forbindelser ifølge oppfinnelsen.
Eksempel 1
Fremstilling av N- amidi no- 3,5- diamino-6- cyano- 2- pyrazincarboxamjd
3,50 g (0,01 mol) N-amidino-3,5-diamino-6-jod-2-pyrazincarboxamid-hydroklorid, 2,15 g (0,024 mol) cuprocyanid og 30 ml hexamethylfosforamid forenes og oppvarmes ved 100°C i 15 minutter. Efter avkjøling til den omgivende temperatur tilsettes reaksjonsblandingen til 100 ral vandig natriumcyanidoppløsning, omrøres ved 25°C i 1/2 time, og det faste bunnfall oppsamles ved suge-filtrering, vaskes med vann og derpå med kloroform. Ved oppløs-ning av produktet i 50 ml kokende • vann, behandling med 6n HC1 og avkjøling får man 1,43 g N-amidino-3,5-diamino-6-cyano-2-pyrazincarboxamid, smp. over 350°C.
Elementæranalyse for C,HoNo0•HC1•1/2 H„0:
/ o o ^
. Beregnet: C 31,65; H 3,79; N 42,18; Cl 13,35;
Funnet:. C 31,36; H 3,58; N 41,26; Cl 13,29-Eksempel 2
Fremstilling av methyl- 3, 5- diamino-6-cyano-2-pyrazinoat-hemihyd rat
370 mg (0,0012 mol) met hy 1-3-, 5-diamino-6-jod-2-pyrazinoat , 215 mg (0,0024 mol) cuprocyanid og 10 ml hexamethylfosforamid forenes og oppvarmes ved 100°C i 15 minutter. Efter avkjøling til 25°C tilsettes reaksjonsblandingen til vandig natriumcyanid-oppløsning, omrøres ved 25°C i 1 time og ekstraheres med kloroform. Kloroformskiktet vaskes med fortynnet natriumcyanidoppløs-ning, derpå med vann og tørres over magnesiumsulfat. Efter fordampning av kloroformen behandles den gjenværende olje med hexan, hvorved man får 75 mg methyl-3,5-diamino-6-cyano-2-pyrazinoat-hemihydrat som smelter ved 284 - 285°C.
Elementæranalyse for C^H^N^02•1/2 H20;
Beregnet: C 4l., 59 ; H 3 , 99 ; N 34 , 64 ;
Funnet: C 42,81; H 3,99; N 34,09.
Eksempel 3
Fremstilling av N-amidino-3,5-diamino-6-trifluormethylthio-2- ' pyrazincarboxamid
Trinn A: Methyl- 3, 5- diamino- 6- t rifluormethylthio- 2- pyrazinoat
3,70 g (0,0012 mol) methyl-3,5-diamino-6-jod-2-pyrazinoat, 5,0 g (0 ,0025 mol) cuprot rif luormethylmercapt id og 100 ml hexa-methylf osf oramid forenes og oppvarmes ved 100°C i 15 minutter. Reaksjonsblandingen tilsettes til knust is-vann og ekstraheres med kloroform, kloroformskiktet vaskes med vann, tørres over magnesiumsulfat og inndampes så til en ravfarvet olje. Oljen oppløses i ether, ekstraheres flere ganger med vann, tørres over magnesiumsulfat og inndampes så til en olje som størkner ved triturering med butylklorid, hvorved man får 1,26 g methyl-3,5-diamino-6-trifluormethylthio-2-pyrazinoat, smp. 15l-155°C.
Elementæranalyse for C^F^^S:
Beregnet: C 31,35; H 2,63; N 20,89; ■ S 11,95 ;
Funnet: C 31,04; H 2,67; N 19,65; S 11,95.
Trinn B: N-amidino-3,5-diamino-6-trifluormethylthio-2-pyrazincarboxamid- hydrat
3,34 9 (0,035 mol) guanidin-hydroklorid tilsettes til en oppløsning av 1,67 g (0,032 mol) natriummethoxyd i 20 ml methanol under omrøring ved 25°C. Efter 15 minutter tilsettes 1,85 g (0,007 mol) methyl-3,5-diamino-6-trifluormethylthio-2-pyrazinoat, og blandingen oppvarmes på dampbad i 15 minutter. 20 ml knust is-vann tilsettes til reaksjonsblandingen, hvorved der felles 390 mg N-amidino-3,5-diamino-6-trifluormethylthio-2-pyrazincarboxamid, smp. 195°c.
Elementæranalyse for C7HgP3N7OS.H20;
Beregnet: C 26,84; H 3,22; F 18,19;
Funnet: C 27,09; H 3,18;' F 17,49.
Eksempel 4
T^inn_A: Methy 1 - 3 , 5- diamino- 6- t rif luormet hy lt hio- 2 - pyr a zinoat
Methyl-3,5-diamino-6-trifluormethylthio-2-pyrazinoat fremstilles fra methyl-3,5-diamino-6-jod-2-pyrazinoat ved i det vesentlige samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 3, trinn A, unntatt at dimethylfbrmamid anvendes som oppløsningsmiddel. Eksempel 5
?rin"A: Methyl-3,5-dj^mir^-6-tr ifluormethylthio- 2- pyrazinoat
Methyl-3,5-diamino-6-trifluormethylthio-2-pyrazinoat fremstilles fra methyl-3,5-diamino-6-jod-2-pyrazinoat ved å følge i det vesentlige samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 3 trinn A, unntatt at bis-(trifluormethylthio)-kvikksølv og kobber anvendes- for å danne cupro-t rif luormethylt hiomercapt id in situ. Eksempel 6
I£i£i^: g.- ;^ a3'5- dla* :tno-6-t r"iu°"'th<y>»hi°-^^»i°--
N-amidino-3,5-diamino-6-trifluormethylthio-2-pyrazincarboxamid fremstiHes fra N-am idi no-3 ,5-diami„o-6-jdd-2-pyra zin-carboxamid-hydroXlorid ved i det vesentlige samme fremgangsmåte som beskrevet i eKsempel 1 under anvendelse av trifluormethyithio-kobber istedenfor cuprocyanid.
Eksempel 7
Fremstilling av N-amidino-3,5-diamino-6-met hylthio-2-pyrazincarboxamid- hydroklorid- hydrat
Trinn A: Met hy1- 3, 5- diamino- 6- methylthiopyrazinoat
En oppløsning av 14 g (0,048 mol) 3 ,5-diamino-6-jod-pyrazinoat og 12 g (0,108 mol) cupromethylmercaptid i 100 ml hexamethylfosforamid oppvarmes på dampbad under omrøring i 1,5 timer, helles i 0,5 1 isvann, ekstraheres med kloroform, vaskes med vann, tørres over magnesiumsulfat og inndampes under nedsatt trykk. Behandling av residuet med hexan gir 2,0 g methyl-3,5-diamino-6-methylthiopyrazinoat som smelter ved 158-l6o°C efter rensning ved kromatografi på silicagel, og eluering med 50% benzen-ethylacetat .
Elementæranalyse forC^Hn^N,0^S:
/ IO 4 2
Beregnet: C 39,25; H 4,70; N 26,16;
Funnet: C40,l6; H 4,93; N 26,58-
Trinn B: N-arnidin°-3,5-diamino-6-methylthio-2-pyrazincarboxamid-hydroklorid- hydrat
1,5 g (0,016 mol) guanidin-hydroklorid tilsettes til en oppløsning av 0,75 g (0,Ol4 mol) nat riummethoxyd i 25 ml methanol, om røres i 5 minutter og filtreres fritt for nat riumklorid. Guani-dinoppløsningen inndampes til 5 ml, behandles så med 0,6 g (0,0028 mol) methyl-3,5-diamino-6-methylthiopyrazinoat'under oppvarmning på dampbad i 5 minutter, behandles med 10 ml vann og surgjøres med saltsyre, hvilket gir 0,6 g N-amidino-3,5-diamino-6-methylthio-2-pyrazincarboxamid-hydroklorid-hydrat som smelter ved 170°C.
Eleme<nt>æranalyse for C^^OS-HC1 -P^O; Beregnet: C 28,42; H4,77; N 33,15; Cl 11,98;
Funnet: c 28,62; H 4,44; N 32,91; Cl 12,11.
Eksempel 8
Fremstilling av N-amidino-3 , 5-diamino-6-f enylthio-2-Dvra7-i n carboxamid - hemihydrat y 10 ^ pyrazin-Trinn_A: Met hyl-3 ,5- diamino- 6 - flr^ ylt hiopyra z i noa t~
En blanding.av 3,5 g (0,012 mol) methyl-3,5-diamino-6-jod-pyrazinoat og 2,3 g (0,013 mol) cuprofenylmercaptid i 18 ml hexamethylfosforamid oppvarmes på dampbad i 10 minutter og filtreres Filtratet helles i 300 ml vann, og methyl-3,5-diamino-6-fenyl-thiopyrazinoatet som utskilles, smelter ved 2-10°C efter om-krystallisasjon fra 2-propanol.
Elementæranalyse for Cn _H-, „N, 0oS :
12 12 q. 2
Beregnet: N 20,28; H 4,38;
Funnet: N 20 ,17; H 4,40.
Trinn B: N-amidino-3,5-diamino-6-fenylthio-2-pyrazincarboxamid-hemihydrat
5,2 g (0,055 mol) guanidin-hydroklorid tilsettes til en oppløsning av 2,7 g (0,50 mol) natriummethoxyd i 40 ml methanol, omrøres i 5 minutter og f ilt reres fritt for natriumklorid. Guani-dinoppiøsningen inndampes til et volum på 20 ml, .ben andles så
med 2,5 g (0,009 mol) methyl-3,5-diamino-6-fenylthiopyrazinoat, oppvarmes på dampbad i 10 minutter, helles så i 200 ml vann, hvorved man får 2,2 g N-amidino-3,5-diamino-6-fenylthio-2-pyrazincarboxamid-heinihydrat som smelter ved 238°C efter vasking med methanol .
Elementæranalyse for C12H NyDS•1/2 H20:
Beregnet: C46,l4; H 4 , 52 ; N 31,39;
Funnet: C 46,15; H 4,59; N 31,41.
Eksempel 9
Fremstill ing av N- amidino- 3, 5- diamino- 6- klor- 2- pyrazincarboxamid
1,61 g (0,005 mol) N-amidino-3,5-diamino-6-jod-2-pyrazincarboxamid, 1,19 g (0,012 mol) cuproklorid og 15 ml hexamethylfosforamid oppvarmes ved 100°C i 10 minutter. Blandingen av-kjøles til 25°C og tilsettes- så til vandig nat riumcyanidoppløsning og ekstraheres med kloroform. Ved fordampning av kloroformen og triturering av det oljeaktige residuum med hexan fåes N-amidino-3,5-diamino-6-klor-2-pyrazincarboxamid, smp. 24l°c.
Elementæranalyse for CgHgClNyD :
Beregnet: C 31,38; H 3,51; N 42,70; Cl 15,44;
Funnet: C 31,59; H3,43; N-42,85; Cl 15,42.
Claims (4)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formelen:
hvor X er Cl, CN, CH^S , CF. ^ eller C^ H^ S, karakterisert ved at en forbindelse med formelen:
hvor Y er jod eller brom, omsett es med CuX, hvor X er som ovenfor angitt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at reaksjonen utføres i oppløsningsmidlet hexamethylfosforamid eller dimethylformamid ved 25 - 100°c.
3. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formelen:
hvor X er som ovenfor angitt, karakterisert ved ata) en forbindelse med formelen:
hvor Y er som ovenfor angitt, omsettes med CuX, hvor X er som ovenfor angitt, under dannelse av en forbindelse med formelen:
hvor X er som ovenfor angitt, og
b) produktet fra trinn a) omsettes med guanidin for å få de ønskede forbindelser.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3j
karakterisert ved at reaksjonen i trinn a) utføres i nærvær av hexamethylfosforamid eller dimethylformamid ved 25-100°C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/811,011 US4196292A (en) | 1977-06-29 | 1977-06-29 | 6-Substituted amiloride derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO782230L true NO782230L (no) | 1979-01-02 |
Family
ID=25205286
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO782230A NO782230L (no) | 1977-06-29 | 1978-06-28 | Fremgangsmaate ved fremstilling av n-amidino-3,5-diamino-6-substituert-2-pyrazincarboxamid |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4196292A (no) |
| EP (1) | EP0000200B1 (no) |
| JP (1) | JPS5412389A (no) |
| AT (1) | AT362795B (no) |
| DE (1) | DE2861684D1 (no) |
| DK (1) | DK290278A (no) |
| ES (1) | ES471244A1 (no) |
| FI (1) | FI781966A (no) |
| HU (1) | HU178302B (no) |
| IT (1) | IT1105454B (no) |
| NO (1) | NO782230L (no) |
| PL (1) | PL119097B1 (no) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4362724A (en) * | 1980-05-19 | 1982-12-07 | Merck & Co., Inc. | Method of treating edema and hypertension and pharmaceutical composition therefor in which the active ingredient comprises a novel substituted pyrazinyl-1,2,4-oxadiazole and a kaliuretic diuretic |
| US4594349A (en) * | 1982-01-04 | 1986-06-10 | Beyer Jr Karl H | Hyperuretic agents |
| US4952582A (en) * | 1982-01-04 | 1990-08-28 | Beyer Jr Karl H | Pyrazinoylguanidine and derivatives thereof having few polar substituents and being useful as hyperuretic agents |
| WO1990009792A1 (en) * | 1989-03-03 | 1990-09-07 | The General Hospital Corporation | Topical application of amiloride or analogues thereof for treatment of inflammation |
| US6858615B2 (en) * | 2002-02-19 | 2005-02-22 | Parion Sciences, Inc. | Phenyl guanidine sodium channel blockers |
| US6858614B2 (en) | 2002-02-19 | 2005-02-22 | Parion Sciences, Inc. | Phenolic guanidine sodium channel blockers |
| US6903105B2 (en) * | 2003-02-19 | 2005-06-07 | Parion Sciences, Inc. | Sodium channel blockers |
| US20090253714A1 (en) * | 2003-08-20 | 2009-10-08 | Johnson Michael R | Methods of reducing risk of infection from pathogens |
| US7745442B2 (en) | 2003-08-20 | 2010-06-29 | Parion Sciences, Inc. | Methods of reducing risk of infection from pathogens |
| US20070021439A1 (en) * | 2005-07-25 | 2007-01-25 | Parion Sciences, Inc. | Methods of reducing risk of infection from pathogens with soluble amide and ester pyrazinoylguanidine sodium channel blockers |
| AR086745A1 (es) | 2011-06-27 | 2014-01-22 | Parion Sciences Inc | 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida |
| HUE032891T2 (hu) | 2012-12-17 | 2017-11-28 | Parion Sciences Inc | Klórpirazin-karboxamid-származékok nem kielégítõ nyálkahártya-hidratáció által elõsegített megbetegedések kezelésére |
| US9029382B2 (en) | 2012-12-17 | 2015-05-12 | Parion Sciences, Inc. | 3,5-diamino-6-chloro-N-(N-(4-phenylbutyl)carbamimidoyl) pyrazine-2-carboxamide compounds |
| US9102633B2 (en) | 2013-12-13 | 2015-08-11 | Parion Sciences, Inc. | Arylalkyl- and aryloxyalkyl-substituted epithelial sodium channel blocking compounds |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB286896A (en) * | 1927-03-29 | 1928-03-15 | Arthur William Howarth | Improvements in smokers' pipes |
| US3305552A (en) * | 1965-11-22 | 1967-02-21 | Merck & Co Inc | 3-aminopyrazinoic acids and process for their preparation |
| US3507865A (en) * | 1967-04-27 | 1970-04-21 | Merck & Co Inc | 3-hydroxy- and 3-mercaptopyrazinamidoguanidines the corresponding ethers and thioethers and processes for their preparation |
| US3573306A (en) * | 1969-03-05 | 1971-03-30 | Merck & Co Inc | Process for preparation of n-substituted 3,5-diamino-6-halopyrazinamides |
-
1977
- 1977-06-29 US US05/811,011 patent/US4196292A/en not_active Expired - Lifetime
-
1978
- 1978-06-20 FI FI781966A patent/FI781966A/fi not_active Application Discontinuation
- 1978-06-22 HU HU78ME2174A patent/HU178302B/hu unknown
- 1978-06-22 IT IT49984/78A patent/IT1105454B/it active
- 1978-06-27 PL PL1978207947A patent/PL119097B1/pl unknown
- 1978-06-28 AT AT0469078A patent/AT362795B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-06-28 NO NO782230A patent/NO782230L/no unknown
- 1978-06-28 EP EP78100264A patent/EP0000200B1/en not_active Expired
- 1978-06-28 ES ES471244A patent/ES471244A1/es not_active Expired
- 1978-06-28 DK DK290278A patent/DK290278A/da unknown
- 1978-06-28 DE DE7878100264T patent/DE2861684D1/de not_active Expired
- 1978-06-29 JP JP7924078A patent/JPS5412389A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA469078A (de) | 1980-11-15 |
| FI781966A (fi) | 1978-12-30 |
| AT362795B (de) | 1981-06-10 |
| ES471244A1 (es) | 1979-10-01 |
| EP0000200B1 (en) | 1982-03-24 |
| EP0000200A1 (en) | 1979-01-10 |
| HU178302B (en) | 1982-04-28 |
| IT7849984A0 (it) | 1978-06-22 |
| PL119097B1 (en) | 1981-11-30 |
| PL207947A1 (pl) | 1979-10-22 |
| DE2861684D1 (en) | 1982-04-29 |
| DK290278A (da) | 1978-12-30 |
| JPS5412389A (en) | 1979-01-30 |
| IT1105454B (it) | 1985-11-04 |
| US4196292A (en) | 1980-04-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU628820A3 (ru) | Способ получени производных 4,5,6,7-тетрагидротиено(2,3-с) пиридина | |
| SU820659A3 (ru) | Способ получени производных 4-амино- 5-АлКилСульфОНилОАНизАМидОВ, иХ СОлЕй,ОКиСЕй, лЕВО- и пРАВОВРАщАющиХизОМЕРОВ /иХ ВАРиАНТы/ | |
| NO782230L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av n-amidino-3,5-diamino-6-substituert-2-pyrazincarboxamid | |
| US6180793B1 (en) | Process for the preparation of a pharmacologically active substance | |
| EP1674456B1 (en) | Use of 2-fluoro- 3-ketoesters for preparing 3-fluoro-6,7,8,9-tetrahydro-4-H-pyrimdo[1,2-a]pyrimidin-4-ones | |
| US5955495A (en) | Method of treating diseases of the CNS | |
| NO122814B (no) | ||
| CN102311448B (zh) | 噻吩并嘧啶酮类dpp-iv抑制剂 | |
| CN107445909B (zh) | 一种丙硫菌唑中间体的制备方法 | |
| NO157175B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive aroylimidazoloner. | |
| NO167046B (no) | Fremgangsmaate for ekstraksjon av metall og nye ekstraksjonsmidler. | |
| EP0171739B1 (en) | Imidazo[1,5-a]pyrimidine derivatives and process for their preparation | |
| CN110204464B (zh) | 一种芳基叔磺酰胺类化合物的合成方法 | |
| JPS5973579A (ja) | ベンゾフラン又はベンゾチオフェン誘導体，この化合物を有効成分とする尿酸排泄剤及びその製造方法 | |
| CA2004911A1 (en) | 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole derivatives | |
| EP0000301B1 (fr) | Procédé de préparation de thiéno(2,3-c) et thiéno(3,2-c) pyridines | |
| RU2044737C1 (ru) | Производные 2,3-дигидропирано[2,3-b]пиридина или их соли, способ их получения 2-аминометил-2,3-дигидропирано(2,3-b)пиридина в качестве исходного вещества для получения производных 2,3-дигидропирано[2,3-b]пиридина и способ его получения | |
| EP0298752B1 (en) | Mercapto-substituted pyridine compounds and process for preparing the same | |
| SE431643B (sv) | Terapeutiskt aktiva halogensubstituerade prolinderivat innehallande svavel och forfarande for deras tillverkning | |
| EP0156091B1 (de) | Beta-Oxo-alpha-carbamoyl-pyrrolpropionitrile, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie ihre therapeutische Verwendung | |
| JP3406644B2 (ja) | ナフタレン誘導体の製造方法及び製造中間体 | |
| KR940005014B1 (ko) | 피롤리딘카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| McKinnon et al. | Nucleophilic attack on 2, 1-benzisothiazolium salts | |
| KR820001588B1 (ko) | 1, 2-디치환-4-할로이미다졸-5-식초산 유도체의 제조법 | |
| KR100535836B1 (ko) | 엘도스테인의 제조 방법 |