PL119097B1 - Process for preparing n-amidin-3,5-diamino-2-pyrazine-carboxamides,substituted in position 6ksiamidov,zamehhannykh v pozicii 6 - Google Patents
Process for preparing n-amidin-3,5-diamino-2-pyrazine-carboxamides,substituted in position 6ksiamidov,zamehhannykh v pozicii 6 Download PDFInfo
- Publication number
- PL119097B1 PL119097B1 PL1978207947A PL20794778A PL119097B1 PL 119097 B1 PL119097 B1 PL 119097B1 PL 1978207947 A PL1978207947 A PL 1978207947A PL 20794778 A PL20794778 A PL 20794778A PL 119097 B1 PL119097 B1 PL 119097B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- diamino
- preparing
- group
- substituted
- amidino
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylmethane Chemical compound [S]C QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LSESKQAQXCAXMF-UHFFFAOYSA-N 3,5-diamino-n-(diaminomethylidene)pyrazine-2-carboxamide Chemical class NC(=N)NC(=O)C1=NC=C(N)N=C1N LSESKQAQXCAXMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- QLVKECUOHNDWOI-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1,3,2$l^{5}-diazaphosphonan-2-amine Chemical compound NP1(=O)NCCCCCCN1 QLVKECUOHNDWOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 3
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- BTLIEENWNROEFS-UHFFFAOYSA-N 3,5-diamino-n-(diaminomethylidene)-6-(trifluoromethylsulfanyl)pyrazine-2-carboxamide Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(SC(F)(F)F)=C(N)N=C1N BTLIEENWNROEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 2
- -1 elixirs Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002653 sulfanylmethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])[*] 0.000 description 2
- BNJMRELGMDUDDB-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylbenzene Chemical compound [S]C1=CC=CC=C1 BNJMRELGMDUDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LESDXSAOLROCQI-UHFFFAOYSA-N 3,5-diamino-6-cyano-n-(diaminomethylidene)pyrazine-2-carboxamide Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(C#N)=C(N)N=C1N LESDXSAOLROCQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKXYVYMLZGVJIM-UHFFFAOYSA-N 3,5-diamino-n-(diaminomethylidene)-6-iodopyrazine-2-carboxamide Chemical compound NC(N)=NC(=O)C1=NC(I)=C(N)N=C1N FKXYVYMLZGVJIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OISRMKAPQONEBW-UHFFFAOYSA-N 3,5-diamino-n-(diaminomethylidene)-6-iodopyrazine-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)NC(=O)C1=NC(I)=C(N)N=C1N OISRMKAPQONEBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFBINTIGDFTWHT-UHFFFAOYSA-N 3-cyanopyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CN=C1C#N LFBINTIGDFTWHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- BCCLDZVXWYCMMP-UHFFFAOYSA-M copper(1+);trifluoromethanethiolate Chemical compound [Cu+].FC(F)(F)[S-] BCCLDZVXWYCMMP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- DSRGOGFYFTWCRT-UHFFFAOYSA-N methyl 3,5-diamino-6-cyanopyrazine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC(C#N)=C(N)N=C1N DSRGOGFYFTWCRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOQYPDWXJMEILC-UHFFFAOYSA-N methyl 3,5-diamino-6-iodopyrazine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC(I)=C(N)N=C1N OOQYPDWXJMEILC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940097271 other diuretics in atc Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N31/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic oxygen or sulfur compounds
- A01N31/02—Acyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania N-amidyno-3,5-dwuamino- 2-pirazynokarboksami- dów, podstawionych w pozycji 6, ewentualnie w postaci ich soli z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami a zwlaszcza N-amidyno-3,5-dwuamino-6-chloro- 2-pirazynokarboksamidu, który jest znany pod nazwa handlowa amiloride.Nowy sposób wedlug wynalazku dotyczy wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym X ozna¬ cza atom chloru, grupe cyjanowa, grupe CH3S, CF3S lub C6H5 S. Zwiazki te stanowia zwiazki nowe, z wyjatkiem niewielkiej grupy z nich, a mianowicie tych, w których X oznacza atom chloru lub grupe CH3S.Znana ta grupa oraz sposoby jej otrzymywania opisane zostaly w opisie patentowym St.Zjedn.Am. nr 3 313 813.Podobne, aczkolwiek nie identyczne zwiazki oraz sposoby ich otrzymywania opisano w opisach patento¬ wych SL Zjedn. Am. nr nr 3 573 306 i 3 507 865 oraz Wielkiej Brytanii nr 286 896. W publikacji Methoden der Organischen Chemie, Houben-Weyl, tom V/3, Halogenverbindungen (Chlorverbindungen rferstelhing), Georg Thieme Verlag (1962), str. 946, par. 3, str. 947 opisano spospby polegajace na zastosowaniu chlorku miedzi Produkty opisane w wyzej podanych publikacjach sa jednak inne niz zwiazki o wzorze 1.W odróznieniu od znanych zblizonych zwiazków, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wyka¬ zuja wybitne wlasciwosci moczopedne i powodujace wydzielenie jonów sodu.Zwiazki o wzorze 1, zarówno nowe jak i znane z opisu St. Zjedn. Am. nr3313813 róznia sie od wiekszo¬ sci znanych, skutecznych srodków moczopednych tym, ze wybiórczo przyspieszaja wydzielanie jonów sodu bez podwyzszenia wydzielania jonów potasu. Utrata potasu, która powoduja znane srodki moczopedne, powoduje czesto powazne oslabienie miesni Poniewaz zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zasadniczo nie powoduja obnizenia poziomu potasu, sa one zdecydowanie korzystne jako srodki moczopedne. Jako takie stosuje sie je do leczenia obrzeku, nadcisnienia oraz innych chorób, które leczy sie w taki sposób. Niekiedy korzystne sa sok powyzszych zwiazków z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami Zwiazek w którym X oznacza atom chloru stanowi produkt znany pod nazwa amiloride. Sposoby wytwa¬ rzania zwiazków o wzorce 1, w którym X oznacza atom chloru lub grupe CH3S, opisane w opisie patentowym St./ 2 119097 Zjedn. Am. 3 313 813 polegaja na przeksztalcaniu zacetylowanej grupy karboksylowej w polozeniu 2 pierscienia pirazynowego w grupe karboksamidowa albo na wprowadzaniu grupy aminowej w polozenie 5 pierscienia pirazy- nowego przez reakcje pochodnej 5-chloro z amoniakiem. Reakcje te przebiegaja z niezbyt wysoka wydajnoscia, ponadto sposoby te odpowiednie sa do wytwarzania waskiej grupy zwiazków.Stwierdzono, ze nowy, przebiegajacy na zupelnie innej drodze sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym X oznacza atom chloru, grupe cyjanowa, grupe CH3S, CF3S lub C6H5S, odznacza sie latwoscia wykonania, wysoka wydajnoscia i nadaje sie do otrzymywania calej grupy, a mianowicie zarówno znanych jak i nowych zwiazków o wzorze 1.Sposób wedlug wynalazku polega na reakcji zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym Y oznacza atomjodu lub bromu ze zwiazkiem o wzorze CuX, w którym X ma wyzej podane znaczenie. Reakcja ta przedstawiona jest na zalaczonym schemacie.Zwiazek o wzorze 2 stanowiacy produkt wyjsciowy jest znany z opisu patentowego St. Zj. Am. nr 3 318 813.Reakcje powyzsza mozna prowadzic w rozpuszczalniku, zwlaszcza w obojetnym rozpuszczalniku organicz¬ nym, korzystnie w szesciometylofosforoamidzie lub dwumetyloformamidzie. Temperatura reakcji nie jest krytyczna i moze byc dowolna w zakresie 25—100°C. Czas prowadzenia reakcji równiez nie jest krytyczny i moze wynosic od 0,1 -10 godz.Orzymany N-amidyno-3,5-dwuamino-6-X-2-pirazynokarboksamid wyodrebnia sie z mieszaniny reakcyjnej znanymi metodami, takimi jak dodawanie pokruszonego lodu i wody do mieszaniny reakcyjnej, przez co straca sie produkt.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac ludziom lub zwierzetom w postaci pigulek, tabletek, kapsulek, eliksirów, preparatów do injekcji itp. Preparaty te moga zawierac jeden lub wiecej zwiazków o wzorze 1, jako jedyny skladnik aktywny preparatu lub tez w polaczeniu z innymi srodkami moczo¬ pednymi lub innymi lekami.Korzystnie podaje sie zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku w dawce od 5 mg/dzien do 750 mg/dzien lub w nizszych lub wyzszych dawkach, w zaleznosci od przepisu lekarza, korzystnie w mniejszych ilosciach podawanych regularnie 2—4 razy dziennie.Nastepujace przyklady blizej ilustruja wynalazek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Wytwarzanie N-amidyno-3,5-dwuamino-6-cyjano-2- pirazynokarboksamidu. Miesza sie chlorowodorek N-amidyno-3,5-dwuamino-6-jodo-2- pirazynokarboksamidu (3,50 g, 0,01 mola), cyjanek miedzia- wy (2,15 g, 0,024 mola) i szesciometylofosforoamid (30 ml) i calosc ogrzwa sie w 100°C w ciagu 15 minut. Po ochlodzeniu do temperatury otoczenia, mieszanine reakcyjna dodaje sie do wodnego roztworu cyjanku sodowe¬ go (100 ml) miesza sie w 25°C w ciagu 1/2 godz., po czym odsacza sie staly osad na filtrze, przemywa go woda, a nastepnie chloroformem. Rozpuszczajac produkt we wrzacej wodzie (50 ml), traktujac 6N HC1 i ochladzajac otrzymuje sie 1,43 g N-amidyno-3,5-dwuamin(^6-cyjano-2-pirazynokarboksamidu o temperaturze topnienia 350°C.Analiza dla C7H8N80.HC1. 1/2H20: Obliczono: C 31,65, H 3,79, N 42,18, Cl 13,35, znaleziono: C 31,36, H 3,58, N 41,26, Cl 13,29.Przyklad IL Wytwarzanie estru pólwodzianu estru metylowego kwasu 3,5-dwuamino-6-cyjanopira- zynokarboksylowego-2.Miesza sie ester metylowy kwasu 3,5-dwuamino-6-jodopirazynokarboksylowego (370 mg, 0,0012 mola) cyjanek miedziawy (215 mg, 0,0024 mola) i szesciometylofosforoamid (10 ml) i ogrzewa sie w 100°C w ciagu 15 minut. Po ochlodzeniu do 25°C mieszanine reakcyjna dodaje sie do wodnego roztworu cyjanku sodowego, miesza sie w temperaturze 25° C wciagu 1 godziny i ekstrahuje sie chloroformem. Warstwe chloroformowa przemywa sie roztworem NaCN, nastepnie woda i suszy sie nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu chlorofor¬ mu pozostaly olej traktuje sie heksanem, otrzymujac 75 mg, pólwodzianu estru metylowego kwasu 3,5-dwu- amino-6-cyjanopirazynokarboksylowego-2 o temperaturze topnienia 284—5°C.Analiza dla C7H7N502. 1/2H20: Obliczono: C41,59, H 3,99, N 34,64, Znaleziono: C42,8L H 3,99, N 34,09.Przyklad III. Etap A. N-amidyno- 3,5-dwuamino-6- trójfluorometylotio-2- pirazynokarboksamid.N-amidyno- 3,5-dwuamino-6- trójfluorometylotio-2- pirazynokarboksamid przygotowuje^ sie z chlorowo¬ dorku N-amidyno-3,5-dwuamino-6-jodo-2- pirazynokarboksamidu, stosujac zasadniczo ten sam sposób, co opisa¬ no w przykladzie I, lecz stosujac trójfluorometylotiomiedz zamiast cyjanku miedziawego.119097 3 Obliczono: C46,14, H 4,52, N 31,39, Znaleziono: C 46,15, H 4,59, N 31,41.Przyklad IV. Wytwarzanie N-amidyno-3,5-dwuamino-6- chloro-2-pirazynokarboksamidu.Ogrzewa sie N-amidyno-3,5-dwuamino-6- jodo-2-pirazynokarboksamid (1,61 g, 0,005 mola), chlorek mie- dziawy (1,19 g 0,012 mola) i szesciometylofosforoamid (15 ml) w temperaturze 100°C w ciagu 10 minut. Miesza¬ nine chlodzi sie do 25°C, nastepnie dodaje sie do wodnego roztworu cyjanku sodu i ekstrahuje CHC13. Przy odparowaniu CHC13 i rozcieraniu oleistej pozostalosci z heksanem otrzymuje sie N-amidyno-3.5- dwuamino-6- chloro-2-pirazynokarboksamid o temperaturze topnienia 241°C.Analiza dla C6H8C1N7O: Obliczono: C 31,38, H3,51, N 42,70, Cl 15,44, Znaleziono: C 31,59, H 3,43, N 42,85, Cl 15,22.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania N-amidyno-3,5-dwuamino-2- pirazynokarboksamidów, podstawionych w pozycji 6, ewentualnie w postaci ich soli z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami, o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom chloru, grupe cyjanowa, grupe CH3S, CF3S lub C6H5S, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Y oznacza atom jodu lub bromu, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem CuX. w którym X ma wyzej podane znaczenie. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku takimjak szesciometylenofosforoamid lub dwumetyloformamid, w temperaturze 25—100°C.H2N N NhL HUN Kl NH0 W H CuX 2 Y |T m Y^N^cONHCNH2 X^N^0NHCNH- WZ0R 2 WZ0R I SCHEMAT PL PL PL PL PL
Claims (2)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania N-amidyno-3,5-dwuamino-2- pirazynokarboksamidów, podstawionych w pozycji 6, ewentualnie w postaci ich soli z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami, o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom chloru, grupe cyjanowa, grupe CH3S, CF3S lub C6H5S, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Y oznacza atom jodu lub bromu, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem CuX. w którym X ma wyzej podane znaczenie.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku takimjak szesciometylenofosforoamid lub dwumetyloformamid, w temperaturze 25—100°C. H2N N NhL HUN Kl NH0 W H CuX 2 Y |T m Y^N^cONHCNH2 X^N^0NHCNH- WZ0R 2 WZ0R I SCHEMAT PL PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/811,011 US4196292A (en) | 1977-06-29 | 1977-06-29 | 6-Substituted amiloride derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL207947A1 PL207947A1 (pl) | 1979-10-22 |
| PL119097B1 true PL119097B1 (en) | 1981-11-30 |
Family
ID=25205286
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1978207947A PL119097B1 (en) | 1977-06-29 | 1978-06-27 | Process for preparing n-amidin-3,5-diamino-2-pyrazine-carboxamides,substituted in position 6ksiamidov,zamehhannykh v pozicii 6 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4196292A (pl) |
| EP (1) | EP0000200B1 (pl) |
| JP (1) | JPS5412389A (pl) |
| AT (1) | AT362795B (pl) |
| DE (1) | DE2861684D1 (pl) |
| DK (1) | DK290278A (pl) |
| ES (1) | ES471244A1 (pl) |
| FI (1) | FI781966A (pl) |
| HU (1) | HU178302B (pl) |
| IT (1) | IT1105454B (pl) |
| NO (1) | NO782230L (pl) |
| PL (1) | PL119097B1 (pl) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4362724A (en) * | 1980-05-19 | 1982-12-07 | Merck & Co., Inc. | Method of treating edema and hypertension and pharmaceutical composition therefor in which the active ingredient comprises a novel substituted pyrazinyl-1,2,4-oxadiazole and a kaliuretic diuretic |
| US4594349A (en) * | 1982-01-04 | 1986-06-10 | Beyer Jr Karl H | Hyperuretic agents |
| US4952582A (en) * | 1982-01-04 | 1990-08-28 | Beyer Jr Karl H | Pyrazinoylguanidine and derivatives thereof having few polar substituents and being useful as hyperuretic agents |
| WO1990009792A1 (en) * | 1989-03-03 | 1990-09-07 | The General Hospital Corporation | Topical application of amiloride or analogues thereof for treatment of inflammation |
| US6858615B2 (en) | 2002-02-19 | 2005-02-22 | Parion Sciences, Inc. | Phenyl guanidine sodium channel blockers |
| US6858614B2 (en) | 2002-02-19 | 2005-02-22 | Parion Sciences, Inc. | Phenolic guanidine sodium channel blockers |
| US6903105B2 (en) * | 2003-02-19 | 2005-06-07 | Parion Sciences, Inc. | Sodium channel blockers |
| US7745442B2 (en) | 2003-08-20 | 2010-06-29 | Parion Sciences, Inc. | Methods of reducing risk of infection from pathogens |
| US20090253714A1 (en) * | 2003-08-20 | 2009-10-08 | Johnson Michael R | Methods of reducing risk of infection from pathogens |
| US20070021439A1 (en) * | 2005-07-25 | 2007-01-25 | Parion Sciences, Inc. | Methods of reducing risk of infection from pathogens with soluble amide and ester pyrazinoylguanidine sodium channel blockers |
| AR086745A1 (es) | 2011-06-27 | 2014-01-22 | Parion Sciences Inc | 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida |
| AU2013363215B2 (en) | 2012-12-17 | 2018-03-01 | Parion Sciences, Inc. | 3,5-diamino-6-chloro-N-(N-(4-phenylbutyl)carbamimidoyl) pyrazine-2- carboxamide compounds |
| EP3150585A1 (en) | 2012-12-17 | 2017-04-05 | Parion Sciences, Inc. | Chloro-pyrazine carboxamide derivatives with epithelial sodium channel blocking activity |
| US9102633B2 (en) | 2013-12-13 | 2015-08-11 | Parion Sciences, Inc. | Arylalkyl- and aryloxyalkyl-substituted epithelial sodium channel blocking compounds |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB286896A (en) * | 1927-03-29 | 1928-03-15 | Arthur William Howarth | Improvements in smokers' pipes |
| US3305552A (en) * | 1965-11-22 | 1967-02-21 | Merck & Co Inc | 3-aminopyrazinoic acids and process for their preparation |
| US3507865A (en) * | 1967-04-27 | 1970-04-21 | Merck & Co Inc | 3-hydroxy- and 3-mercaptopyrazinamidoguanidines the corresponding ethers and thioethers and processes for their preparation |
| US3573306A (en) * | 1969-03-05 | 1971-03-30 | Merck & Co Inc | Process for preparation of n-substituted 3,5-diamino-6-halopyrazinamides |
-
1977
- 1977-06-29 US US05/811,011 patent/US4196292A/en not_active Expired - Lifetime
-
1978
- 1978-06-20 FI FI781966A patent/FI781966A/fi not_active Application Discontinuation
- 1978-06-22 HU HU78ME2174A patent/HU178302B/hu unknown
- 1978-06-22 IT IT49984/78A patent/IT1105454B/it active
- 1978-06-27 PL PL1978207947A patent/PL119097B1/pl unknown
- 1978-06-28 DE DE7878100264T patent/DE2861684D1/de not_active Expired
- 1978-06-28 AT AT0469078A patent/AT362795B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-06-28 DK DK290278A patent/DK290278A/da unknown
- 1978-06-28 NO NO782230A patent/NO782230L/no unknown
- 1978-06-28 ES ES471244A patent/ES471244A1/es not_active Expired
- 1978-06-28 EP EP78100264A patent/EP0000200B1/en not_active Expired
- 1978-06-29 JP JP7924078A patent/JPS5412389A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AT362795B (de) | 1981-06-10 |
| DK290278A (da) | 1978-12-30 |
| DE2861684D1 (en) | 1982-04-29 |
| ES471244A1 (es) | 1979-10-01 |
| FI781966A (fi) | 1978-12-30 |
| IT7849984A0 (it) | 1978-06-22 |
| IT1105454B (it) | 1985-11-04 |
| PL207947A1 (pl) | 1979-10-22 |
| EP0000200B1 (en) | 1982-03-24 |
| EP0000200A1 (en) | 1979-01-10 |
| HU178302B (en) | 1982-04-28 |
| NO782230L (no) | 1979-01-02 |
| ATA469078A (de) | 1980-11-15 |
| US4196292A (en) | 1980-04-01 |
| JPS5412389A (en) | 1979-01-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL119097B1 (en) | Process for preparing n-amidin-3,5-diamino-2-pyrazine-carboxamides,substituted in position 6ksiamidov,zamehhannykh v pozicii 6 | |
| EP1343786B1 (de) | Neue pyridin-substituierte pyrazolopyridinderivate | |
| EP2379071B1 (de) | Neue aliphatisch substituierte pyrazolopyridine und ihre verwendung | |
| SE437830B (sv) | Analogiforfarande for framstellning av 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidin-4-on-derivat | |
| DE2330109A1 (de) | Oxazol- und thiazolpyridine | |
| DE102006021733A1 (de) | 3-Tetrazolylindazole und 3-Tetrazolylpyrazolopyridine sowie ihre Verwendung | |
| JPS62294650A (ja) | ビフェニルヒドロキサム酸類 | |
| CH639662A5 (de) | Imidazoazine und imidazodiazine. | |
| EP0058341A1 (de) | Azepinderivate, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| JPH01301661A (ja) | 新規ピリジル誘導体 | |
| DK141069B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo (3,4-b)isoquinolinderivater eller syreadditionssalte deraf. | |
| DE2536003C2 (de) | Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Derivate | |
| AU612229B2 (en) | 5-substituted ornithine derivatives | |
| CA1072550A (en) | Benzothiazepine derivatives | |
| DE2624352C3 (de) | Dibenzo [bfl thiepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende entzündungshemmende Zubereitungen | |
| NO300839B1 (no) | Nye 2-cyano-3-hydroksy-propenamider og farmasöytiske preparater inneholdende slike | |
| DE68917333T2 (de) | Heterocyclische Verbindungen und Antiulkusmittel. | |
| PL79758B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing a tricyclic heterocyclic amide of a diallylamino-alkanoic acid [us3749785a] | |
| AT390948B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen benzamid-derivaten | |
| JPH08502027A (ja) | 不安、パニック病、及び特発性の精神運動性癲癇の処置のためのベンゾジアゼピン類及び組成物 | |
| CN114874232B (zh) | 一种含有乙基萘结构的噻吩并嘧啶酮类化合物的制备方法与应用 | |
| EP0001887B1 (en) | Imidazo(1,2-a)pyridine compounds, their preparation and anthelmintic compositions containing them | |
| FI60712B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6-(m-(6-halogennikotinoylamino)fenyl)- eller 6-(m-(6-halogenisonikotinoylamino)fenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo-(2,1-b)tiazol anvaendbar som maskmedel | |
| JPS5919545B2 (ja) | 新規三環式かご状アミン化合物 | |
| DE10131987A1 (de) | Neue Pyridin-substituierte Pyrazolopyridinderivate |