DE2330109A1 - Oxazol- und thiazolpyridine - Google Patents
Oxazol- und thiazolpyridineInfo
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- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
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- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Description
DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER Ψ. MORF
DR. HANS-A. BRAUNS
1 3. JUHl
/ Pt>$tol 8 Mönchen 86, Postfach 86010» |
Pienzenauerstraße 28 Telefon 483225 und 486415
Telegramme: Chemindu* München
TeJexi (0)523992
14 950
MERCK Se CO., INC. Rahway, New Jersey, V.St .A.
Oxazol- und Thiazolpyridine
Die Erfindung betrifft Oxazol- und Thiazolpyridine und Derivate
davon und insbesondere Oxazol- und Thiazolpyridine und Derivate
davon, die antiinflananatorische, antipyretische und anaigetische
Mittel sind. Die aktiven Verbindungen gemäß der Erfindung umfassen die folgenden Isomeren:
Oxazol[4,5-b]pyridin
Thiazol [4,5-b] pyridin
- 1 -309881/1175
14 950
ία
Oxazol[5#4-b]pyridin
Thiazol[ 5,4-b]pyridin
Oxazol[4,5-c]pyridin
Thiazol[4,5-c]pyridin
N.
Oxazol[5,4-cJpyridin
Thiazol[5,4-c}pyridin
Diese Isomeren lassen sich durch die folgende allgemeine Formel:
und deren quaternäre Pyridiniumsalze und N-Gxide wiedergeben,
worin der sechsgliedrige Ring ein Pyridinring ist, dessen Stickstoff an einer seiner unsubstituierten Stellungen steht, und
309881/1175
Υ b oder S ist;
■ν
/T-V^ η
R (a) —(ί y »in der
R (a) —(ί y »in der
η eine ganze Zahl von 1 bis 5; und X (1) Wasserstoff,
(2) Halogen, wie Chlor, Fluor oder Brom,
(3) niedrig Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
(4) niedrig Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
(5) Nitro,
(6) Phenyl,
(7) niedrig Alkylsulfonyl, worin die niedrigmolekulare
Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoff a tome enthält,
(8) Trihalogen-niedr.alkyl, worin die niedrigmolekulare
Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, insbesondere Trifluormethyl,
(9) Cyano,
ClO) niedrig Alkylthio, worin die niedrigmolekulare
Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält,
(11) Carbamyl,
(12) Di-(niedr.alkyl)-amino, worin die niedrigmolekularen
Alkylgruppen gleich oder verschieden sind und 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten,
(13) niedrig Alkylamino, worin die niedrigmolekulare Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält.
(14) niedrig Alkylsulfinyl, worin die niedrigmolekulare
Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält,
(15) Mercapto,
(16) Trifluormethoxy,
(17) niedrig Alkanoyloxy, worin die niedrigmolekulare
Alkanoylgruppe 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthält,
309881/1175 ,
14 950
2330103
(18) (19)
(20) (21)
(22)
(23) (24) (25) (26) (27) (28) (29)
Hydroxy,
niedrig Alkanoylamino, worin die niedrigmolekulare AIkanoylgruppe 2 bis 5 Kohlenstoffatome
enthält. Amino,
Benzoylamino, entweder unsubstituiert oder mit beispielsweise Halogen, insbesondere Chlor oder
Brom, niedrig Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder niedrig Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
substituiert, oder -O-(CH_) -NCT"r,2 , worin die Substituenten R
Δ W - K
gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder niedrig Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
sind und w ein,e ganze Zahl von 1 bis 3 ist,
- (CH2)W-
worin R und w die oben angegebene Bedeutung haben,
-NH-(CH_) -NtT"Ώ2 , worin R und w die oben ange-2
W ^"v.K
gebene Bedeutung haben,
^- R2
-SO0NC^Ti2 ι worin R die oben angegebene Bedeutung
hat,
2
-COOR , worxn R die oben angegebene Bedeutung
hat,
2
-(CH0) COOR , worin R und w die oben angegebene
&* Yw
Bedeutung haben,
-(CH0) CN, worin w die oben angegebene Bedeutung
£» Vr
hat, ist, oder
zwei Reste X an benachbarten Kohlenstoffatomen unter Bildung einer Methylendioxygruppe miteinander
verbunden sein können; oder
, worin X und η die oben angegebene Bedeutung
haben und
A (1) niedrig Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 Kohlenstoffatom,
0 9*881"/ 1175
(2) niedrig Alkenyl rait 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,
vorzugsweise 2 Kohlenstoffatomen, oder
(3) Carbonyl ist?
(c) niedrig Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl oder Pentylj
(d) niedrig Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl und insbesondere Cyclohexylg
(e) ein fünf- bis sechsgliedriger heterocyclischer Ring mit
bis zu 2 Heteroatomen, nämlich O, N oder S, wie Pyridyl,
2-Pyridon-3,4,5-oder-6-yl, Furyl, Imidazol-2-yl,
Thiazolyl oder Pyrazinyl, entweder unsubstituiert oder mit beispielsweise niedrig Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
substituiert;
(f) Naphthylj oder
(g) Adamantanyl ist»
R (a) Wasserstoff,
R (a) Wasserstoff,
(b) Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom,
(c) niedrig Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl,
Äthyl, Propyl, Butyl oder Pentyl,
(d) Nitro,
(e) Trihalogen-niedr.alkyl, worin die niedrigmolekulare
Aikylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, insbesondere Trifluormethyl,
- 5 309881/1 175
14950 4 233010
(f) Amino,
(g) Benzoylamino,
(h) niedrig Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
(i) Di-(niedr.alkyl)-amino, worin die niedrigmolekularen
Alkylgruppen gleich oder verschieden sind und 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten,
(j) niedrig Alkylamino, worin die niedrigmolekulare Alkyl
gruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält,
(k) Phenyl oder
(1) niedrig Alkoxy-carbonylard.no, worin die niedrigmoleku
lare Alkoxygruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, oder
(m) Cyano ist; und
m 1 oder 2 ist.
m 1 oder 2 ist.
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung sind die oben beschriebenen
mit der weiteren Maßgabe, daß, wenn Y 0 ist und R' Wasserstoff oder Halogen ist, R kein unsubstituisrtes Phenyl
oder niedrigmolekulares Alkyl ist.
Von den Verbindungen gemäß der Erfindung sind die Qxazolpyridine
von besonderem Interesse als antiinflainmatorische.. analgetische
und antipyretische Mittel.
Die bevorzugten Oxazolpyridine sind die Oxazolf4,5-b]pyridine
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und die Oxazol[5,4-b]pyridine. Von diesen Isomeren von Oxazolpyridin
sind besonders bevorzugt diejenigen, in denen R Phenyl oder substituiertes Phenyl und R1 Wasserstoff ist.
Noch mehr bevorzugt sind die Oxazol [4,5-b]pyridine und Oxazol-[5,4-b]pyridine,
in denen R Phenyl oder mit Halogen, insbesondere Fluor, Cyano oder Nitro, substituiertes Phenyl ist und R'
Wasserstoff oder Amino, insbesondere Wasserstoff, ist.
Beispiele für Verbindungen der am meisten bevorzugten Gruppe sind:
2-Phenyloxazol14,5-b]pyridin,
2-(2-Fluorphenyl)-oxazol[4,5-b]pyridin,
2-{2,5-Difluorphenyl)-oxazol[4,5-b]pyridin,
2-(2,6-Difluorphenyl)-oxazol[4,5-b]pyridin,
2-Phenyloxazol[5,4-b]pyridin,
2-(2-Fluorphenyl)-oxazol[5,4-b]pyridin,
2-(2-Nitrophenyl)-oxazol[5,4-b]pyridin und
2-(2-Cyanophenyl)-oxazol[5,4-b]pyridin.
Gegenstand der Erfindung sind auch Arzneimittel zur Bekämpfung von Entzündungen in den verschiedensten Formen, die als Wirkstoffe
Oxazol-(oder Thiazol)-pyridine enthalten. Diese Mittel
haben auch analgetische und antipyretische Wirkung.
haben auch analgetische und antipyretische Wirkung.
Nachdem die antiinflammatorischen Eigenschaften der Steroide
und die unerwünschten Nebenwirkungen der Steroidtherapie bekannt geworden waren, wurde intensiv nach antiinflammatorischen Mitteln, die keine Steroide sind, gesucht. Dabei wurden auch
einige wenige sehr wirksame andere Mittel gefunden, die jedoch jedes ihre eigenen unerwünschten Nebenwirkungen und Kontraindikationen haben.
und die unerwünschten Nebenwirkungen der Steroidtherapie bekannt geworden waren, wurde intensiv nach antiinflammatorischen Mitteln, die keine Steroide sind, gesucht. Dabei wurden auch
einige wenige sehr wirksame andere Mittel gefunden, die jedoch jedes ihre eigenen unerwünschten Nebenwirkungen und Kontraindikationen haben.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung stellen eine neue Gruppe von Verbindungen mit starker antiinflammatorischer, antipyreti-
— 7 —
309881/1175
scher und anaIgetischer Wirkung dar. Wie andere bekannte wirksame
antiinflaminatorische Mittel sind auch die Verbindungen gemäß
der Erfindung Inhibitoren der Prostaglandin-E-Synthese.
Die Oxazol-(und Thiazol) -pyridine gei^.äß der Erfindung haben
antiinflammatorische, analgetische und antipyretische Wirkung. Sie sind wertvoll für die Behandlung arthritischer und dermatologischer
Erkrankungen oder ähnlicher Zustände, die auf antiinflammatorische
Mittel ansprechen. Sie können bei den verschiedensten Krankheiten, bei denen als Symptome Enzündung,
Fieber und Schmerzen auftreten, angewandt werden. Zu dieser Kategorie von Erkrankungen gehören beispielsweise rheumatoide
Arthritis, Osteoarthritis, Gicht, infektiöse Arthritis, rheumatisches
Fieber und Entzündungen des Ocularsysterns. Wie erwähnt,
besitzen die Verbindungen gemäß der Erfindung auch beträchtliche analgetische und antipyretische Wirkung.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können oral, topisch, parenteral, durch Inhalieren oder rektal verabreicht werden und
können zu Einheitsdosierungen, die herkömmliche , nicht-giftige, pharmazeutisch annehmbare Träger, Hilfsmittel und andere Zusätze
enthalten, verarbeitet werden. Parenterale Verabreichungen sind beispielsweise subkutane Injektionen, intravenöse,
intramuskuläre, intrasternale Injektionen oder Infusionen. Die Verbindungen gemäß der Erfindung können Warmblütern, wie Mäusen,
■Ratten, Pferden, Hunden, Katzen usw., und auch Menschen verabreicht werden.
Den Wirkstoff gemäß der Erfindung enthaltende pharmazeutische Präparate für eine orale Verabreichung können beispielsweise
die Form von Tabletten, Pillen, Pastillen, wäßrigen oder öligen Suspensionen, dispergierbaren Pulvern oder Granalien, Emulsionen,
harten oder weichen Kapseln oder Sirups oder Elixieren haben. Sie können in herkömmlicher Weise hergestellt werden und können als
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Zusätze beispielsweise Süßstoffe, Geschmacksstoffe, färbende
Mittel und Konservierungsmittel enthalten. Tabletten enthalten den Wirkstoff im Gemisch mit nicht-giftigen, pharmazeutisch
annehmbaren Zusätzen, die sich für die Herstellung von Tabletten eignen. Diese Zusätze können beispielsweise inerte Verdünnungsmittel,
wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; Granulierungs- und Desintegrierungsmittel,
beispielsweise Maisstärke oder Alginsäure; Bindemittel, beispielsweise Stärke, Gelatine oder Akazienöl, und
Gleitmittel, beispielsweise Magnesiumstearat, Stearinsäure oder
Talk, enthalten. Die Tabletten können gewünschtenfalls in herkömmlicher
Weise mit einem Überzug versehen werden, um ihren Zerfall and die Absorption im Gastrointestinaltrakt zu verzögern
und damit eine Langzeitwirkung zu erzielen. Beispielsweise kann ein Verzögerungsmaterial, wie Glycerinmonostearat oder Glycerindistearat
verwendet werden.
Mittel für eine orale Verabreichung können auch die Form harter Gelatinekapseln, in denen der Wirkstoff mit einem inerten festen
Verdünnungsmittel, beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumphosphat
oder Kaolin, anwesend ist, oder die Form weicher Geiatinekapseln, in denen der Wirkstoff im Gemisch mit Wasser oder einem
öligen Medium, beispielsweise Erdnußöl,, flüssigem Paraffin oder
Olivenöl, vorliegt, haben.
Wäßrige Suspensionen enthalten die Wirkstoffe in >
.--misch rrdt
Hilfsstoffen, die sich für die Herstellung wäßriger Suspensionen
eignen. Solche Stoffe sind Suspendiermittel, beispielsweise Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hyäroxypropylmethylcellulose,
Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganth, und Akaziengummi; Dispergier- oder Netzmittel, wie natürlich
vorkommende Phosphatide, beispielsweise Lecithin, oder Kondensationsprodukte von einem Alkylenoxid mit Fettsäuren, beispielsweise
Polyoxyäthylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Äthylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, beispiels-
30*8%1/1175
weise Heptadecaäthylenoxycetanol, oder Konäensationsprodukte
von Äthylenoxiä mit Teilestern aus Fettsäuren und einem Hexit,
wie Polyoxyäthylensorbitmonocleac, oder Konclensationsprodükte
von Äthylencxid mit Tel ler/:.e-.vi aus Fettsäuren und Hexitanhydriden,
beispielsweise Polyoxyathyiensorbitanmonooleat. Solche wäßrigen
Suspensionen können noch ν in 06er mehrere Konservierangsstoffe,
beispielsweise üthyl- oCei n-rropyi-, p-I-lycroxybensoat. ein
oder mehrere färbende- yitte" . ei ^ el ar ir.ehi ^r e Geschmacksstoffe
und ein oder mehrere Süßstoffe, wie Rohrzucker oder Saccharin, enthalten.
Ölige Suspensionen können !'.ergestel Ir. werd-in , indera man den
Wirkstoff in einem pflanz liehen 01, jeispe ".speise Arachisöl,
Olivenöl, Sesamöl oder 7-;l-:->s:.*.:i:öl, oo.er i'.ι eineru Mineralöl,
wie flüssigem Paraffin, svsper.uiert. Dii >·: .-...qe*:- Suspensionen
können ein Verdickuno sjr-i tt<-\ , bei^p" elswe.l *e bienenwachs,
hartes Paraffin oder Cet^l^rkohcl, «'rihs-ü ter: . S'ißttcffe, wie
die oben genannten, -:.r..i ^encn/aa"/ -^r;, ■■■ ffe V„/;v.;-n zug-iset-St
werden, urc das Kit ^i;".. :.i-:',i:r,- -\-:\ .<
>.'-',. -l·: \:az. :.·:>:-.' . '. -,--st .'Zitvul
können durch Zusatz eV^s- ."..;■ ; .-vy-iVi-«--' or;r?r· - - :--"is -: '"Ι*1 A^corhin-säure,
haltbar ge;n-j/:'-;-: 1^r ::;.·-■■'·:.
Dispergierbare Pulver ^;v"- Gr "n'!.nj..:x'.''-■- di·,1 .-■■■ :. ."'i\:.* i4 e Eer-·-
steliung einer w^iriq )·-. 3ν :·p■""■.?:i er "-.ircn ^:··?■-·■ v"-; "^iSH"
eigner', eri;haitex! £:er --";.r.;.:./ tr :f :,;r --.-'λΙ ";-;■ .■"■·. v^r;e ■ E-isptv':.-
gier- oder i-Tetzmil.er·.. . -:u,;;; ■■ ■;■. .".if:.-··.,:: ■'·■-,?·.} ,ν··· "■ -."."■ -r: "-:.er ϊΤιε-Λ". .;-
ren Koisarvierurj::-r. .v^---. ■"■-■- ?·-·': ■-"·',- "θ; ,·■■:—■ - .- - - -r "'\:::-
mitt3i und Suspe;.cIer^-.'--r. -■'. ■■ ;■, n~ :.;'. - -^v-" - ;. .- -;■":■; 'C.-^-^-p
2usät:::ef bexspiel -i'.vO: .".■--' "'.?.:'.- . :f-'r ■■-.--^'w- -".-^ .■■-■--.■. uri- f-v>.
benäfc ülittel, kör^n.er :" .-:=--: ■.": .?·-■ «
Die pharmazeutischer. j:-J.r.--.e^ yerr.h.-. :.;r Br£inu/.,:^ können auch
die Form von öl-ir-Kasser-Lr- \; «.Ui'ier hab^.; - D, e Ölphase kann
ein pflanzliches öl, beißpiel^-wc^^c Oii-:ei.ol, oder ein Mineral-
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3 0 9 8 8 1/117 5
öl, beispielsweise flüssiges Paraffin, oder ein Gemisch davon
sein. Geeignete Emulgiermittel können natürliche Guramen, beispielsweise
Gummi Akazia oder Traganth, natürlich vorkommende Phosphatide, beispielsweise Sojabohnenlecithin, oder Ester
oder Teilester aus Fettsäuren und Hexitanhydriden, beispielsweise Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte solcher Teilester
mit Äthylenoxid, beispielsweise Polyoxyäthylensorbitanmonooleat,
sein. Die Emulsionen können ebenfalls Süßstoffe und Geschmacksstoffe enthalten.
Sirups und Elixiere können Süßstoffe, beispielsweise Glycerin, Sorbit oder Rohrzucker, enthalten. Sie können auch ein Demulgens,
einen Konservierungsstoff, Geschmacksstoffe und färbende Mittel enthalten. Die die Verbindungen gemäß der Erfindung enthaltenden
Mittel können auch sterile injizierbare Präparate, beispielsweise wäßrige oder fetthaltige Suspensionen, sein. Eine solche Suspension
kann in herkömmlicher Weise unter Verwendung der h ierf ür geeigneten Dispergier- oder Netzmittel und Suspendiermittel, wie
sie oben erwähnt sind, hergestellt werden. Ein injizierbares Präparat kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension
in einem nicht-giftigen parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, beispielsweise eine Lösung in 1,3-Butandiol,
sein. Verwendbare Träger und Lösungsmittel sind Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Außerdem
können in herkömmlicher Weise sterile fixierte Öle als lösungsmittel oder Suspendierraedium verwendet werden. Hierfür geeignet
sind sterile fixierte Öle, wie synthetische Mono- oder Diglyceride. Außerdem können Fettsäuren, wie Ölsäure, für die
Herstellung injizierbarer Präparate verwendet werden.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können auch rektal als Suppositorien verabreicht werden. Solche Mittel können durch
Vermischen des Wirkstoffs mit einem geeigneten nicht-reizenden
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Hilfsstoff, wie einer bei gewöhnlicher Temperatur festen, bei
Rektaltemperatür jedoch flüssigen Substanz, die nach ihrer Verabreichung
schmilzt und den Wirkstoff in Freiheit setzt, hergestellt werden. Solche Materialien sind Kakaobutter und PoIyäthylenglycol.
Für die topische Verabreichung eignen sich Cremes, Salben, Gelees, Lösungen oder Suspensionen usw., die den Wirkstoff
enthalten.
Für die Behandlung der oben angegebenen Erkrankungen eignen sich Dosierungen in der Größenordnung von 0,5 bis 140 mg/kg
Körpergewicht täglich (25 mg bis 7 g je Patient je Tag). Beispielsweise können Entzündungen, Fieber und Schmerzen durch
Verabreichung von etwa 0,1 bis 50 mg an einer Verbindung gemäß der Erfindung je kg Körpergewicht je Tag (5 mg bis 3,5 g je
Patient je Tag) bekämpft werden. Mit Vorteil werden täglich etwa 1 bis 15 mg/kg Körpergewicht (50 mg bis 1 g je Patient
je Tag) verabreicht.
Die Menge an Wirkstoff, die zur Herstellung einer Einzeldosierung ^It den Trägermaterialien vermischt wird, hängt von dem
behanc-ilten Patienten und der Art der Verabreichung ab. Ein
Mittel für eine orale Verabreichung an Menschen kann beispielsweise 5 mg bis 5 g Wirkstoff zusammen mit einer geeigneten und
zweckmäßigen Menge an Trägermaterial, die zwischen etwa 5 und etwa 95% des Gesamtmasse ausmachen kann, enthalten. Einheitsdosierungen enthalten im allgemeinen zwischen etwa 25 und etwa
500 mg Wirkstoff.
Die einem bestimmten Patienten zu verabreichende Dosierung hängt aber natürlich von einer Anzahl Faktoren, wie der Wirkung
der verwendeten Verbindung, dem Alter, Körpergewicht, Gesundheitszustand, Geschlecht, Diät, Zeit der Verabreichung,
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14 950
Art der Verabreichung» Geschwindigkeit der Exkretion, Kombination
mit anderen Arzneimitteln und dem Grad der zu bekämpfenden Erkrankung,ab.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung werden im allgemeinen durch Kondensationszyklisierung eines Aminohydroxypyridins mit einer
Carbonsäure, einem Säureanhydrid oder Säurehalogenid der Formel OO
Il . Il
R-C-Z, in der Z -OH, R-C-O- oder Halogen ist, nach dem folgenden
Reaktionsschema:
1\
C-R
hergestellt. Je nach dem verwendeten Kondensationsmittel und in gewissem Ausmaß dem verwendeten Äminohydroxypyridin kann die
Reaktion entweder ein konzertierter einstufiger Ringschluß oder ein zweistufiges Verfahren, dessen erste Stufe die Bildung
eines Ami ds, worauf der Ringschluß des Amids unter Bildung
des Oxazolrings folgt, sein. Oft hat es sich als ratsam und zweckmäßig erwiesen, das als Zwischenverbindung gebildete
Amid zu isolieren und den Ringschluß in einer zweiten, eigenen Verfahrensstufe erfolgen zu lassen.
Die Oxazolpyridine können im allgemeinen durch Kondensieren eines Aminohydroxypyridins mit einem Säureanhydrid mit oder
ohne den Einfluß eines Kondensierungsmittels, wie Polyphosphorsäure
oder Polyphosphorsäureester, hergestellt werden. In jedem Fall wird das Äminohydroxypyridin mit 1 bis etwa 3 Moläquivalenten der Säure oder des Esters f.ür etwa 5 bis etwa 30
Minuten auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nachdem das Reaktions-
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gemisch etwas abgekühlt wird, werden überschüssige Polyphosphorsäure
und Anhydrid zersetzt, und das Produkt wird nach üblichen Methoden isoliert.
Auch die isomeren Oxazolpyridine können durch Kondensieren des entsprechenden Aminohydroxypyridins mit einer Carbonsäure unter
dem Einfluß von Polyphosphorsäure oder Polyphosphorsaureester
hergestellt werden. Ein Gemisch des Pyridins mit einer Carbonsäure in geringem Überschuß wird in Gegenwart von Polyphosphorsäure oder -ester etwa 5 Minuten bis etwa 1 Stunde auf eine Temperatur von 1OO°C bis etwa 3OO°C, vorzugsweise zwischen etwa
13O°C und 23O°C, erhitzt. Die Polyphosphorsäure oder der Ester werden mit Wasser zersetzt, und das gewünschte Produkt wird erhalten, indem man die Lösung alkalisch macht.
hergestellt werden. Ein Gemisch des Pyridins mit einer Carbonsäure in geringem Überschuß wird in Gegenwart von Polyphosphorsäure oder -ester etwa 5 Minuten bis etwa 1 Stunde auf eine Temperatur von 1OO°C bis etwa 3OO°C, vorzugsweise zwischen etwa
13O°C und 23O°C, erhitzt. Die Polyphosphorsäure oder der Ester werden mit Wasser zersetzt, und das gewünschte Produkt wird erhalten, indem man die Lösung alkalisch macht.
Alle isomeren Oxazolpyridine können über ein Amid als Zwischenprodukt
hergestellt werden, indem man ein Säurehalogenid mit dem entsprechenden Aminohydroxypyridin, vorzugsweise in etwa äquimolaren
Mengen, in Gegenwart eines Säureakzeptors umsetzt. Hierfür kann irgendeiner der normalerweise für N-Acylierungen verwendeten
Säureakzeptoren verwendet werden. Zweckmäßig wird eine organische Base, wie Pyridin, Triäthylamin oder eine äquivalente
Base verwendet. Die organische Base kann in solcher Menge
verwendet werden, daß sie auch als Lösungsmittel wirkt, oder es kann ein anderes inertes, organisches Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Benzol, Dioxan, Glyme oder Diglyme oder dergl., als Reaktionsmedium verwendet werden. Das bei der obigen Umsetzung erzeugte Amid wird dann durch Ringschluß in ein Oxazolpyridin übergeführt, indem man ein Gemisch davon mit einem Kondensationsmittel, wie Phosphoroxychlorid, 1 bis etwa 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt, oder indem man das Amid mit Polyphosphorsäure 5 bis etwa 60 Minuten auf etwa 100 bis etwa 3OO°C, vorzugsweise etwa 130 bis etwa 23O0C, erhitzt. Weitere Kondensationsmittel, die statt Phosphoroxychlorid verwendet werden können, sind
verwendet werden, daß sie auch als Lösungsmittel wirkt, oder es kann ein anderes inertes, organisches Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Benzol, Dioxan, Glyme oder Diglyme oder dergl., als Reaktionsmedium verwendet werden. Das bei der obigen Umsetzung erzeugte Amid wird dann durch Ringschluß in ein Oxazolpyridin übergeführt, indem man ein Gemisch davon mit einem Kondensationsmittel, wie Phosphoroxychlorid, 1 bis etwa 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt, oder indem man das Amid mit Polyphosphorsäure 5 bis etwa 60 Minuten auf etwa 100 bis etwa 3OO°C, vorzugsweise etwa 130 bis etwa 23O0C, erhitzt. Weitere Kondensationsmittel, die statt Phosphoroxychlorid verwendet werden können, sind
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Phosphorpentoxid, Phosphoroxybromid, Thionylchlorid und
Phosphortribromid.
Die isomeren Thiazol[5,4-b]- und - [4,5-c]pyridine werden hergestellt,
indem man das entsprechende, als Zwischenverbindung erhaltene Amid mit Phosphorpentasulfid umsetzt. Das Amid wird in
einem Gemisch eines hochsiedenden inerten Lösungsmittels, wie Toluol, Xylol oder dergl., und einer organischen Base, wie
Pyridin oder Triethylamin, gelöst, zum Rückfluß erhitzt, mit
Phosphorpentasulfid im Überschuß versetzt und etwa 10 bis etwa 24 Stunden am Rückfluß gekocht.
Die Thiazol[4,5-b]- und -[5,4-c]pyridine werden durch Kondensation
eines Carbonsäureanhydrids mit dem entsprechenden 3-Mercaptoaminopyridin hergestellt. Die Umsetzung verläuft
glatt, wenn man ein Gemisch beider Komponenten auf eine Temperatur über dem Schmelzpunkt des Gemisches bis zu seiner
Rückflußtemperatür erhitzt.
Die N-Oxide der Oxazol- und Thiazolpyridine v/erden hergestellt,
indem man eine Lösung des Oxazol- oder Thiazolpyridins in Essigsäure mit Wasserstoffperoxid auf 50 bis etwa 100°C erwärmt.
Die N-niedrig-Alky!pyridiniumjodide werden hergestellt, indem
man eine Lösung des Oxazol- oder Thiazolpyridins in Aceton mit einem niedrigmolekularen Alkyljodid zum Rückfluß erhitzt.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung von Verbindungen gemäß der Erfindung.
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14 95O
2-Phenyloxazol
[4,
5-bipyridin
Ein Gemisch von 21 g 2-Amino-3-hydroxypyridin und 130 g Benzoesäureanhydrid
wurde bis zum Schmelzen und dann weiter bis zum Rückfluß erhitzt . Nach 10 Minuten wurde das Erhitzen unterbrochen,
und nach einigen Minuten Kühlen wurde die Schmelze in 2 1 Benzol gegossen. Diese Lösung wurde viermal mit je 2OO ml
2,5n Salzsäure extrahiert. Die saure Lösung wurde dann mit Natriuirihydroxydlösung basisch gemacht. Der Niederschlag wurde
gesammelt und aus 9O ml absolutem Äthanol umkristallisiert. Man
erhielt 12,5 g 2-Phenyloxazol[4,5-b]pyridin, F 125 bis 127°C.
Nach dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge an einem anderen Anhydrid der Formel (R-CO)-O
statt des Benzoesäureanhydrxds erhält man die in Tabelle I angegebenen 2-R-Oxazol[4,5-b]pyridine der folgenden Gleichung gemäß:
+ (R-CO)2O
IT
H H H H
4-Chlorphenyl 165-166
4-Methoxyphenyl 176-177
4-Fluorphenyl 146
3-Pyridyl 155-156
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14 95O
2-(2-Fluorphenyl)-oxazol[4,5-b1pyridin
Ein Gemisch von 3,3 g {0,03 Mol) 2-Amino-3-hydroxypyridin,
5,6 g {O,O4 Mol) 2-Fluorbenzoesäure. und 12 g Polyphosphorsäure
wurde auf 175°C erhitzt und 10 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Nachdem das Gemisch etwas abgekühlt war,
wurde die Schmelze in ein Gemisch von Eis und Wasser gegossen. Nach Rühren zur Zersetzung der Polyphosphorsäure
wurde das Gemisch mit Ammoniumhydroxydlösung alkalisch gemacht.
Der gebildete Niederschlag wurde gesammelt und aus Benzol/Petroläther umkristallisiert. Man erhielt 4,Og 2-(2-Fluorphenyl)-oxazol[4#5-b]pyridin,
F 126 bis 127°C.
Nach dem Verfahren von Beispiel 6, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge an einer Benzoesäure der Formel
R-COOH anstelle der 2-Fluorbenzoesäure erhält man die 2-R-Oxazol[4,5-b]pyridine der Tabelle II der folgenden
Gleichung gemäß:
R-COOH
II
| Beispiel | Reaktions- | R | 1 R | F, °C |
| temp., 0C | ||||
| 7 | 210 | H | ß-Naphthyl | 16Ο-161 |
| 8 | 19Ο | H | 5-n-Propylpyrid- | 251-252 |
| 2-on-3-yl | ||||
| 9 | 185 | H | 2,4-Difluorphenyl | 14Ο-142 |
| 10 | 19Ο | H | 2-Äthylphenyl | 150 (Zers.) |
| 30988l/l 175 |
| 14 95O | Reaktions- temp., 0C |
T a | belle II (Forts | 7330109 |
| 23O | R | R | ||
| Beispiel | 210 | H | 2,6-Dichlorphenyl | F, 0C |
| 11 | 210. | H | 2-Chlor-6-fluor phenyl |
139 -140 |
| 12 | 220 | H | 3-Chlorpheny1 | 86-88 |
| 13 | 140-145 | H | 2-Chlorpheny1 | 142-143 |
| 14 | 200 | H | 3,4-Dimethoxy phenyl |
92-93 |
| 15 | 200 | H | Styryl | 193-195 |
| 16 | 155 | H | 3-Nitrophenyl | 1O9-11O |
| 17 | 2OO | H | 3-Methoxyphenyl | 199-201 |
| 18 | 155 | H | Biphenyl | 111-113 |
| 19 | 155 | H | 2-Methoxyphenyl | 188-189 |
| 20 | 145 | H | 2-Methy!phenyl | 108-109 |
| 21 | 130 | H | Benzyl | 64-66 |
| 22 | 160 | H | 4-Chlor-2-fluor phenyl |
95-97 |
| 23 | 150-180 | H | 2,5-Difluorphenyl | 154-156 |
| 24 | 17O | H | 2,5-Dichlorphenyl | 130-132 |
| 25 | 175 | H | Cyclohexyl | 119-12O |
| 26 | 210 | H | 2-Bromphenyl | 95-96 |
| 27 | 175 | H | 4-Methylsulfonyl- phenyl |
60-61 |
| 28 | 210 | H | Pyrid-2-yl | 277-279 |
| 29 | 21O | H | Pyrid-4-yl | 197-198 |
| 30 | 220 | H | 2,6-Difluorphenyl | 171-173 |
| 31 | 160 | H | 2-Fluorbenzyl | 113-114 |
| 32 | 180-205 | H | 2-Tri fluorine thyl- phenyl |
80-82 |
| 33 | 180-185 | H | 2-Methylsulfonyl- phenyl |
63-64 |
| 34 | 180-185 | H | Thiazol-4-yl | 14O-144 |
| 35 | 180-185 | H | 3-Hydroxyphenyl | 215-216 |
| 36 | H | 3-Äthoxyphenyl | 209-210 | |
| 37 | 3 0 9~8 881 71 1 7 5 | 102-104 | ||
| Reaktions- temp., 0C |
Tab | 1\ 2330109 | |
| 18O-185 | R1 | e 1 1 e II (Forts.) | |
| Beispiel | 180-185 | H | R F, 0C |
| 38 | 225 | H | 2-Methylthiophenyl 135,5-137,5 |
| 39 | 180-185 | H | 3-Methylphenyl 1O6-1O 7,5 |
| 40 | 180-185 | H | Imidazol-4-(oder 5)- 271-272 Yl |
| 41 | 18O-185 | H | 3,5-Dimethoxy- 151-152,5 phenyl |
| 42 | 180-185 | H | 2-Fluor-3-methoxy- phenyl |
| 43 | 180-185 | H | 2-Fluor-5-methoxy- phenyl |
| 44 | 18O-185 | H | 3-Di-(methyl)- aiainophenyl |
| 45 | 180-185 | H | 3-Methylarainophenyl |
| 46 | 180-185 | H | 3-Trifluormethyl- phenyl |
| 47 | 18O-185 | H | 3-Methylthiophenyl 82-84 |
| 48 | 180-185 | H | 3-Mercaptophenyl |
| 49 | 18O-185 | H | 2-Mercaptophenyl |
| 50 | 180-185 | H | 4-Mercaptophenyl |
| 51 | 180-185 | H | 2,3-Dimethylphenyl 72-73 |
| 52 | 18O-185 | H | 2,3-Dimethoxy- phenyl |
| 53 | 180-185 | H | 4-Trifluormethoxy- 139-141 phenyl |
| 54 | 180-185 | H | 3,4-Methylendioxy- phenyl |
| 55 | 180-185 | H | Adamantan-1-yl |
| 55 (a) | 180-185 | H | 2-Dimethylsulfamoyl- phenyl |
| 55 (b) | H | 3-Dimethylsulfamoyl- phenyl |
|
| 55 (c) | 4-Dimethylsulfamoyl- phenyl |
||
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2-(4-Toluyl)-oxazol[4,5-b]pyridin '
Einer Lösung von 5,5 g (O,O5 Mol) 2-Amino-3-hydroxypyridin
in 15O ml Dimethylformamid und 11 ml Triäthylamin wurden in
einzelnen Anteilen 9,3 g (O,O6 Mol) 4-Toluylchlorid unter
leichtem Kühlen zugesetzt, und das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Der gebildete Niederschlag
wurde abfiltriert. Das FiItrat wurde zur Trockne eingedampft,
und das erhaltene Öl wurde aus Äther kristallisiert und dann aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 3,1 g
3-Hydroxy-2-(4-toluylamino)-pyridin, F 134-135°C.
Eine Lösung von 500 mg 3-Hydroxy-2-(4-toluylamino)-pyridin
in 4 ml Phosphoroxychlorid wurde 18 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Überschüssiges Phosphoroxychlorid wurde abgedampft,
und der Rückstand wurde mit Eiswasser versetzt. Das Gemisch wurde durch Filtrieren geklärt und mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd
neutralisiert. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Benzol/
Petroläther umkristallisiert. Man erhielt 2OO mg 2-{4-Toluyl)-oxazol[4,5-b]pyridin,
F 135-136°C.
2-(2-Fluorphenyl)-oxazol[4,5-b1pyridin-4-oxid
Eine Lösung von 1 g 2-(2-Fluorphenyl)-oxazol{4,5-b]pyridin
(von Beispiel 6) in 10 ml Essigsäure wurde mit 2 ml 30%-igem Wasserstoffperoxid versetzt, und das Gemisch wurde 16 Stunden
auf dem Dampfbad erwärmt. Nach Kühlen wurde das Gemisch mit Eiswasser verdünnt. Der Niederschlag wurde gesammelt und aus
Dioxan/Äther umkristallisiert. Man erhielt 2-(2-Fluorphenyl)-oxazol[4,5-b3pyridin-4-oxid,
F 214-216°C.
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Eine Lösung von 600 mg 2-(2-Fluorphenyl)-oxazol[4,5-b J-pyridin
und IO ml Methyl jodid in 75 ml Aceton wurde 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft,
und der Rückstand wurde mit Äther extrahiert. Das in Äther unlösliche Material wurde aus Methanol/Äthylacetat
umkristallisiert. Man erhielt 5OO mg N-Methyl-2-(2-fluorphenyl)-oxazol[4,5-b]pyrxdxniumjodid,
F 229°C.
2-Äthyloxazol[4,5-bipyridin
Ein Gemisch von 4,4 g 2-Amino-3-hydroxypyridin, 10,4 g Propionsäureanhydrid
und 15 g Polyphosphorsäure wurde 15 Minuten auf
1680C erhitzt. Das Gemisch wurde etwas gekühlt und dann in Eiswasser
gegossen und gerührt, bis die Polyphosphorsäure zersetzt war. Die Lösung wurde mit festem Natriumbicarbonat alkalisch
gemacht und mit 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Der getrocknete Extrakt wurde zur Trockene eingedampft, und der
Rückstand wurde in Äther gelöst und durch Aluminiumoxid filtriert. Von dem Filtrat wurden 1,2 g 2-Äthyloxazol [4,5-b] pyridin,
F 52-530C, erhalten.
2-[3-Di-(methyl)-aminophenyl]-oxazol[4,5-b]pyridin
Ein Gemisch von 2,4 g 2-(3-Nitrophenyl)-oxazol[4,5-b]pyridin, 6 ml 3796-iger Formaldehydlösung, 5O ml Essigsäure und 0,25 g
Raney-Nickel wurde hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert,
und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Benzol
verteilt. Die Benzolphase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem öl eingedampft. Das Öl
- 21 309881/1175
14950 %l 2330709
wurde in Methylenchlorid aufgenommen und mit trockenem, mit
Chlorwasserstoff gesättigtem Äther versetzt. Der gebildete Niederschlag wurde gesammelt und mit Äther gewaschen. Man erhielt
2-(3-Dimethylaminophenyl)-oxazol[4,5-b]pyridin*2HCl,
F 2O8-2O9°C.
2-(3-Aminophenyl·)-oxazol[4,5-b]pyridin
Ein Geraisch von 700 mg 2-{3-Nitropnenyl)-cxazol[4,5-b]pyridin
in 50 ml Äthanol wurde über 150 mg 5%-igem Palladium-auf-Kohle
als Katalysator hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus
Chloroform/Petroläther umkristallisiert.. Man erhielt 2- (3-Aminophenyl)
-oxazol[4,5-bjpyridin, P 179-180,5»
2-Benzoyloxazol[4,5-o]pyrί d.in.
Ein Gemisch von 800 mg 2-Έ^, ----yloxazol [4 f 5-b]pyridin, 2,5 g
Kaiiumperinanganat., 35 ml Wasser ur.c 6 Tropf er» 2,5n Natriximhydroxydlösung
wurde 3 Stunden ε.κ? 50 bis 55°C erhitzt. Nach
Kühlen wurde Schwefelsäure bis zur pH β zugesetzt, wonach
ausreichend Natriumbisulf it zur Abtrennung des Mangandioxids
zugesetzt wurde. Der verbleibende kristalline Niederschlag
wurde gesammelt und aus Ät'hylacetat *airikristaXlisiert. Man er
hielt 2-Benzoyloxazcl[4,5-b]pyridin, P 151-153°C.
5-Methyl-2-phenyloxazol f4,.5-b]pyriäin
Stufe A; Herstellung von 3-Hydrpxjy-o^methyl--2~nitropyricin
Zu 40 ml eiskalter konzentrierter Schwefel.sä -are wurden 10,9 g
3-Hydroxy-6-methylpyrid--n zx; jesetzt, >7"ihr'inr! die Temperatur
bei 6°C gehalten wurde, wurden 4 7 *"! rauchende Salpetersäure
tropfenweise unter Rühren zugesetzt. Daa Gemisch wurde über
3 0 98 I2I / Π 75
14 950
Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Dann wurden unter Rühren 2OO g Eis zugesetzt. Nachdem das Eis geschmolzen war,
wurde der Niederschlag gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt S-Hydroxy-ö-methyl^-nitropyridin,
F 1O3-1O5°C.
3,5 g 3-Hydroxy~6-methyl-2-nitropyridin in 75 ml Methanol wurden über 1 g 5%-igem Palladium-auf-Kohle als Katalysator reduziert.
Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Man erhielt 2-Amino-3-hydroxy-6-methylpyridin,
das direkt für die nächste Stufe verwendet wurde.
Stufe C; Herstellung von 5-Methyl-2-phenyloxazol[4,5-b]-pvridin
Ein Gemisch von 1,25 g 2-Amino-3-hydroxy-6-methylpyridin, 6 g
Polyphosphorsäure und 2,0 g Benzoesäure wurde 10 Minuten auf 190 bis 2OO°C erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde mit Wasser
verdünnt und mit festem Natriumbicarbonat basisch gemacht. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt und aus Äther um—
kristallisiert. Man erhielt 5-Methyl-2-phenyloxazol[4,5-b]-pyridin, P 148-149°C.
2-(3-Acetamidophenyl)-oxazol[4,5-b]pvridin
Eine Lösung von 0,63 g 2-(3-Aminophenyl)-oxazol[4,5-b3pyridin
in IO ml Pyridin wurde unter Rühren mit 0,35 ml Essigsäureanhydrid
versetzt. Nach Rühren über das Wochenende wurde das Gemisch mit Wasser bis zu 50 ml verdünnt. Nach kurzzeitigem
Rühren und Kühlen wurde der Niederschlag gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Äthyl-
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acetat erhielt man 2-(3-Acetamidophenyl)-oxazol[4,5-b]-pyridin,
F 2O1,5-2O2,5°C.
2-(2-Methylsulfinylphenyl)-oxazol[4,5-blpyridin
Eine Lösung von O,5 g 2-(2-Methylthiophenyl)-oxazol[4,5-b]-pyridin
in 50 ml Aceton wurde mit 3 g Natriummetaperjodat versetzt. Nach Rühren über das Wochenende bei Raumtemperatur
wurde das Gemisch mit 30 ml Wasser verdünnt. Das Aceton wurde abdestilliert, und der erhaltene Niederschlag wurde umkristallisiert.
Man erhielt 2-(2-Methylsulfinylphenyl)-oxazol-[4,5-b]pyridin, F 153,5-155,5°C.
Nach dem in Beispiel 65 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 2-(3-Methylthiophenyl)-oxazol[4,5-b]pyridin
als Ausgangsmaterial erhält man 2-(3-Methylsulfinylphenyl)-oxazol[4,5-b]pyridin.
2-(2-Fluorphenyl)-oxazol[5,4-b]pyridin
Einer Lösung von 3,3 g (0,03 Mol) 3-Amino-2-pyridon in 75 ml
Pyridin, in Eis gekühlt, wurden in einzelnen Anteilen 6,3 g (0,04 Mol) 2-Fluorbenzoylchlorid innerhalb 5 Minuten zugesetzt
Nach Rühren für 15 Stunden bei Umgebungstemperatur wurde das Gemisch in Eiswasser gegossen. Der gebildete Niederschlag wurde
abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 3-(2-Fluorbenzoylamino)-2-pyridon,
F 223°C.
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14 950
7330109
Eine Lösung von 5,4 g 3-(2-Fluorbenzoylamino)-2-pyridon in
55 ml Phosphoroxychlorxd wurde 5 Stunden am Rückfluß gekocht. Das überschüssige Phosphoroxychlorxd wurde abgedampft, und
der Rückstand wurde mit Eis versetzt. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt und aus Benzol/Petroläther umkristallisiert.
Man erhielt 3,1 g 2-(2-Fluorphenyl)-oxazol[5,4-b]-pyridin,
F 119-12OeC.
Nach dem Verfahren von Beispiel 66, Stufen A und B, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge an einem Säurechlorid der
Formel R-COCl statt des in Stufe A verwendeten 2-Fluorbenzoylchlorids
erhielt man die in Tabelle III zusammengestellten 3-(R-Carbonylamino)-2-pyridone und 2-R-Oxazol[5,4-b]pyridine
nach den folgenden Reaktionsgleichungen:
Stufe A
NH,
Cl
C-R
NH-C-R
Stufe B
- 25 -
309881/1175
| 14 950 | R1 | T a b e 1 | R | H | 3-Di-(methyl)-amino- phenyl |
/1175 | 2330109 |
| H | 2-Furyl | 1 e III | 2-Methylthiophenyl | ||||
| Beispiel | H | 2-Nitrophenyl | F des Stufe A |
3-Methylthiophenyl | Produktes, 0C Stufe B |
||
| 67 | H | 2-Cyanophenyl | 252-253 | 2-Mercaptophenyl | 125-127 | ||
| 68 | H . | 4-Ni tropheny1 | 1 233-235 | 3-Marcaptophenyl | 123-125 | ||
| 69 | H | 3-Fluorphenyl | 2S2 | 4-Mercaptophenyl | 221 | ||
| 7O | H | 4-MethyltMophenyl | 307 (Zers. | 2,3-Dimethylphenyl | .) 242-243 | ||
| 71 | H | 4-Methylphenyl | 214-215 | - 26 309881 |
9O-91 | ||
| 72 | H | 4-Cyanophenyl | 223-229 | 157-159 | |||
| 73 | H | 3-Trifluormethyl- phenyl |
210-211 | 115-116 | |||
| 74 | H | 3-Me thy1ph enyl | 253-260 | 220-221 | |||
| 75 | H | 4-Fluorphenyl | 205-207 | 147-149 | |||
| 76 | H | 4-Methoxyphenyl | 199-200 | 101-102 | |||
| 77 | H | 4-Chlorphenyl | 200-202 | 117-118 | |||
| 78 | H | Phenyl | 249-251 | 146-148 | |||
| 79 | H | 3,4-Methylendioxy- phenyl |
215-217 | 153-154 | |||
| 80 | H | 3-Me thoxyphenyi | 197-198 | 98-100 | |||
| 81 | H | 2 -Nitro- 3 -me tliy 1 - phenyl |
232-234 | 185,5-187 | |||
| 82 | H | 2-HydroxyphanyI | ISO-200 | 1O7-1O9 | |||
| 83 | H | 3-Hydroxypheny1 | |||||
| 84 | H | 3-Äthoxyphenyl | |||||
| 85 | H | 3-Methylaminophenyl | |||||
| 86 | H | ||||||
| 87 | H | ||||||
| 88 | H | ||||||
| 89 | H | ||||||
| 9O | H | ||||||
| 91 | H | ||||||
| 92 | H | ||||||
| 93 | |||||||
| 94 | |||||||
| 14 95O | R1 | V | Tabelle | V 2330109 |
| H | R | III (Ports.) | ||
| Beispiel | H | 3,5-Dimethoxyphenyl |
P des Produktes, 0C
Stufe A Stufe B |
|
| 95 | H | 2,3-Dimethoxyphenyl | ||
| 96 | H | 2-Methylphenyl | ||
| 97 | H | 2-Chlorphenyl | ||
| 98 | H | 4-Chlor-2-fluorphenyl | 192-194 87-89 | |
| 99 | H | 2,5-Difluorphenyl | ||
| 100 | H | 2,4-Dichlorphenyl | ||
| 101 | H | 3-Chlorpheny1 | 253-254 135-137 | |
| 102 | H | 2-Fluor-3-methoxy- phenyl |
206-207 156-158 | |
| 1O3 | H | 2-Fluor-5-methoxy- phenyl |
||
| 104 | H | 4-Trifluormethoxy- phenyl |
||
| 105 | Adamantan-1-y1 | |||
| 106 | 246-247 70-71 | |||
5-Chlor-2-phenyloxazol[5,4-bipyridin
12,8 g (O,l Mol) 2-Amino-5-chlorpyridin wurden zu 50 ml konzentrierter
Schwefelsäure zugesetzt. Diesem Gemisch wurden langsam unter Rühren 25 ml konzentrierte Salpetersäure zugesetzt. Nachdem
die exotherme Umsetzung abgeklungen war, wurde das Gemsen
gekühlt und auf Eis gegossen. Der Niederschlag wurde gesammelt
und einem Gemisch von 12 ml konzentrierter Schwefelsäure und
150 ml Wasser zugesetzt. Zu dieser Lösung wurde nach Kühlen auf 0°C in einzelnen Anteilen 7 g Natriumnitrit zugesetzt, und das
erhaltene Gemisch wurde spontan auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach Kühlen wurde der Niederschlag gesammelt und aus
Diraethylformamid/Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 5-Chlor-3-nitro-2-pyridon, F 225-227.
gekühlt und auf Eis gegossen. Der Niederschlag wurde gesammelt
und einem Gemisch von 12 ml konzentrierter Schwefelsäure und
150 ml Wasser zugesetzt. Zu dieser Lösung wurde nach Kühlen auf 0°C in einzelnen Anteilen 7 g Natriumnitrit zugesetzt, und das
erhaltene Gemisch wurde spontan auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach Kühlen wurde der Niederschlag gesammelt und aus
Diraethylformamid/Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 5-Chlor-3-nitro-2-pyridon, F 225-227.
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5,3 g 5-Chlor-3-nitro-2-pyridon wurden in 225 ml Äthanol und
6 ml Essigsäure in Gegenwart von 0,6 g 5%-igem Palladium-auf-Kohle
hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in
75 ml Pyridin gelöst, in Eis gekühlt und innerhalb 15 Minuten mit 4,8 g Benzoylchlorid versetzt. Das Eisbad und das Reajctionsgemisch
wurden spontan auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Gemisch wurde auf 2OO g Eis gegossen. Beim Verdünnen
mit 500 ml Wasser schied ein Öl sich ab, das beim Waschen mit Wasser erstarrte(4 g). Das rohe 3-Benzoylamino-5-chlor-2-pyridon
wurde direkt für die nächste Stufe verwendet
Ein Gemisch von 2,1 g des rohen S-pyridons und 7 g Polyphosphorsäure wurde 10 Minuten auf 140
bis 150°C erhitzt. Eiswasser wurde zugesetzt, der Niederschlag wurde auf einem Filter gesammelt, und der Feststoff
wurde mit heißem Benzol extrahiert. Das Benzol wurde abgedampft, und der Rückstand wurde in Äther aufgenommen, durch
Al3O3 filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhielt
5-Chlor-2-phenyloxazol[5,4-b]pyridin, F 15O-151°C.
4-Methyl-2-phenyloxazol[5,4-b]pyridin
7,7 g 4-Methyl-3-nitro-2-pyridon wurden in 5O ml Methanol in
Anwesenheit von 0,25 g 5%-igem Palladium-auf-Kohle hydriert.
Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft.
Der feste Rückstand wurde in 60 ml Pyridin gelöst, und die Lö-
- 28 -309881 /1175
sung wurde auf 200C gekühlt und mit 6,5 ml Benzoylchlorid versetzt. Nach Stehen über Nacht wurde das Gemisch in 2OO ml
Wasser und Eis gegossen. Der Niederschlag (5 g) wurde gesammelt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 3-Benzoyland.no-4-methyl-2-pyridon,
F 264-265*C.
Eine Lösung von 3 g 3-Benzoylamino-4-methyl-2-pyridon in 30 ml Phosphoroxychlorid wurde 66 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt.
Das Gemisch wurde auf Eis gegossen und mit Ammoniumhydroxyd neutralisiert. Der Niederschlag wurde gesammelt und aus Methanol
uirikristallisiert. Man erhielt 1,4 g 4-Methyl-2-phenyloxazol-[5,4-b]pyridin,
F 91-92°C.
5-Nitro-2-phenyloxazol[5,4-b]pyridin
Eine Lösung von 5,5 g 3,5-Dinitro-2-pyridon in 200 ml Methanol wurde mit Ammoniumhydroxyd auf pH 8 eingestellt. Bei 60 bis 650C
wurde langsam eine Lösung von 1O,8 g Natriumsulfid-nonahydrat
in 30 ml Wasser zugesetzt. Nach 1 Stunde bei 6O bis 65°C wurde
das Lösungsmittel abgedampft, und der Rückstand wurde mit heißem Benzol und Essigsäure zur Neutralisation von Natriumsalz extrahiert.
Das Benzol wurde abdekantiert und gekühlt, wobei sich ein Niederschlag bildete. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhielt
man 3-Amino-5-nitro-2-pyridon, F 2OO-2O1°C.
Eine Lösung von 100 mg 3-And.no-5-nitro-2-pyridon in 1,5 ml
Pyridin wurde gekühlt und mit 200 mg Benzoylchlorid versetzt. Nach 2 Stunden wurde Wasser zugesetzt. Das sich abscheidende
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Öl wurde mit Wasser gewaschen und mit Äther verrieben. Der erhaltene
Feststoff wurde aus Äthylacetat umkristallxsiert. Man erhielt S-Benzoylamino-S-nitro^-pyridon, F 267-2680C.
Ein Gemisch von 300 rag 3-Benzoylamino-5-nitro-2-pyridon und 1,5 g Polyphosphorsaure wurde 15 Minuten auf 180°C erhitzt.
Das Gemisch wurde gekühlt und mit Eis versetzt, und der Niederschlag wurde gesammelt und in Äther gelöst. Die Lösung
wurde durch Al9O3 filtriert und eingedampft. Man erhielt
5-Nitro-2-phenyloxazol[5,4-b]pyridin, F 219-22O°C.
6-Methyl-2-phenyloxazol[5,4-bjpyridin
Eine Lösung von 24 g 2~Amino-6-methyl-3-nitropyridin in 25 ml
konzentrierter Schwefelsäure und 380 ml Wasser wurde auf 00C
gekühlt und mit 11 g Natriumnitrat in 25 ml Wasser versetzt. Die Temperatur stieg spontan auf 450C. Nach Kühlen wurde das ausgefallene
6-Methyl-3-nitro-2-pyridon, F 222-223°C, gesammelt und
direkt für die nächste Stufe verwendet.
Stufe B: Herstellung von 3-Benzoylamino-6-methvl-2-pvridon
7,7 g 6-Methyl-3-nitro-2-pyridon wurden in 50 ml Methanol in
Anwesenheit von 0,25 g 5%-igem Palladium-auf-Kohle hydriert.
Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde in 60 ml Pyridin aufgenommen, und die Lösung
wurde auf 20°C gekühlt und mit 6,5 ml Benzoylchlorid versetzt. Nach 2 Stunden bei 2O°C wurde das Gemisch auf Eis gegossen.
Der Niederschlag wurde gesammelt und getrocknet. Man erhielt 9 g S-Benzoylamino-o-methyl^-pyridon, F 241~242°C.
- 30 -309881/1175
14950 v . 73301
Stufe C; Herstellung von 6-Methyl-2-phenyloxazol[5,4-b]-pyridin
Eine Lösung von 5 g 3-Benzoylamino-6-raethyl-2-pyridon in 5O ml
Phosphoroxychlorid wurde 20 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Die Lösung wurde langsam unter gründlichem Rühren auf Eis gegossen.
Der Niederschlag wurde auf einem Filter gesammelt und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 6-Methyl-2-phenyloxazol[5,4-b]pyridin,
F 71-73°C.
5-Trifluormethvl-2-phenyloxazol[5,4-bipvridin
Einer Suspension von 28 g 6-Hydroxynicotinsäure in 193 ml Phosphoroxychlorid wurden unter Rühren in einzelnen Anteilen
83 g Phosphorpentachlorid zugesetzt. Nach 1-stündigem Rühren
bei Raumtemperatur wurde das Gemisch über Nacht auf dem Dampfbad erhitzt. Überschüssiges Phosphoroxychlorid wurde im Vakuum
abgetrennt, und der warme Rückstand wurde zu etwa 1,2 1 zerstossenem
Eis zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Der Niederschlag
wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 29 g (92%) 6-Chlornicotinsäure, F 187,5-189 (Zers.).
Ein Gemisch von 29 g 6-Chlornicotinsäure, 130 g Schwefeltetrafluorid
und 18 ml Fluorwasserstoffsäure wurde 16 Stunden in einer Bombe auf 1500G erhitzt . Nach Kühlen und Öffnen
der Bombe wurde das Reaktionsgemisch unter Kühlen auf etwa 40°C mit 2,5n Natriumhydroxydlösung bis zum pH 9 versetzt.
Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert, und der Extrakt wurde filtriert, getrocknet und zu einem gelben Öl (17g) eingeengt,
das direkt für die nächste Stufe verwendet wurde.
— 31 —
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95° ^ 7330109
Eine Lösung von 5,5 g 2-Chlor-5-trifluormethylpyridin in
100 ml Essigsäure wurde unter Stickstoff mit 5,5 g Silberacetat versetzt. Das Gemisch wurde etwa 45 Stunden auf 140°C
erhitzt. Das heiße Gemisch wurde .filtriert, und der Filterkuchen wurde mit Essigsäure gewaschen. Piltrat und Waschflüssigkeiten
wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Chloroform und Wasser verteilt,
und das Gemisch wurde mit festem Natriumbicarbonat basisch gemacht. Das Gemisch wurde filtriert. Die Schichten wurden getrennt,
und die wäßrige Phase wurde erneut mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschichten wurden vereinigt und getrocknet
und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert. Man erhielt 2,5 g 5-Tri fluorine thyl-2-pyridon,
F 145-147,80C.
Zu 0,95 1 rauchender Salpetersäure wurden unter Rühren innerhalb 1 Stunde 29 g 5-Trifluormethyl-2-pyridon zugesetzt, und
das Gemisch wurde noch 75 Stunden gerührt. Die rauchende Salpetersäure wurde abgedampft, und der Rückstand wurde mit
Aceton verrieben. Aceton wurde bis zu etwa 60 ml abgedampft, und der Niederschlag wurde auf einem Filter gesammelt und mit
einem Gemisch von Methylenchlorid und Aceton 5:1 gewaschen und getrocknet und dann direkt für die nächste Stufe verwendet.
Stufe Et Herstellung von 3-Benzoylamino-5-trifluormethyl-2-pvridon
3,12 g 3-Nitro-5-trifluormethyl-2-pyridon wurden in 50 ml
Äthanol in Gegenwart von Raney-Nickel reduziert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde zur Trockne
eingedampft.
- 32 -
309881 /1175
Der Rückstand wurde in 10 ml Pyridin aufgenommen, auf 50C
gekühlt und langsam mit 2,0 ml Benzoylchlorid versetzt. Nach
Stehen über Nacht wurde das Gemisch mit Eis und Wasser versetzt, wobei sich ein öl bildete. Die wäßrige Phase wurde dekantiert,
und das Öl wurde mit Äther verrieben.. Der Feststoff
wurde gesammelt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 3-Benzoylamino-5-trifluormethyl-2-pyridon, F 2O7-21O°C.
Stufe F: Herstellung von 5-Trifluormethyl-2-phenyloxazol-[5,4-bipvridin
Eine Lösung von 300 mg 3-Benzoylamino-5-trifluormethyl-2-pyridon
in 4,5 ml Phosphoroxychlorxd wurde 16 Stunden am Rückfluß gekocht, überschüssiges Phosphoroxych1orid wurde abgedampft,
und der Rückstand wurde mit Äther und verdünnter Natriumhydroxydlösung versetzt. Die Ätherphase wurde abgetrennt,
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhielt 5-Trifluormethyl-2-phenyloxazoli5,4-b]pyridin,
F 127-129°C.
5-Amino-2-phenvloxazol[5,4-b]pyridin
Eine Lösung von 361 mg 5~Nitro-2-phenyloxazol[5,4-b]pyridin in
30 ml Methanol wurde über 0,2 g 5%-igem Palladium-auf-Kohle
als Katalysator hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
wurde aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 5-Amino-2-phenyloxazol[5,4-b]pyridin,
F 210°C.
5-Benzoylamino-2-phenyloxazol[5,4-b]pvridin
Eine Lösung von 80 mg 5-Amino-2-phenyloxazol[5,4-b]pyridin in
1 ml Pyridin wurde mit 0,07 ml Benzoylchlorid versetzt. Nach
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14 950 ' j 7330109
l~stündigem Stehen wurde das Gemisch mit Eiswasser verdünnt.
Der Niederschlag wurde gesammelt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 5-Benzoylamino-2-phenyloxazol[5,4-b]pyridin,
F 191-192°C.
2,5-Diphenyloxazol[5,4-b]pyridin
Ein Gemisch von 180 mg 5-Amino-2-phenyloxazol[5,4-b]pyridin,
10 ml Benzol und 0,2 ml Isoamylnitrit wurde 1 1/2 Stunden am Rückfluß gekocht. Die heiße Lösung wurde filtriert und zur
Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äther extrahiert, und der Extrakt wurde durch Aluminiumoxid filtriert und zur
Trockne eingedampft. Der kristalline Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhielt 2,5-Diphenyloxazol[5,4-b]-pyridin,
F 151-152°C.
5-Isopropoxycarbonylamino-2-phenyloxazol[5,4-blpyridin
Ein Gemisch von 300 mg 5-Amino-2-phenyloxazol[5,4-b]pyridin und
3 ml Pyridin wurde in Eis gekühlt. 0,2 ml Isopropylchlorformiat
wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde im Kühlschrank 5 Tage altern gelassen und dann mit Eis und Wasser verdünnt. Der Niederschlag
wurde gesammelt und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhielt 5-Isopropoxycarbonylamino-2-phenyloxazol[5,4-b]pyridin,
F 21O-211°C.
2-(4-Carbamylphenyl)-oxazol[5,4-b]pyridin
Eine Lösung von 600 mg 2-(4-Cyanophenyl)-oxazol[5,4-b]pyridin in
8 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde auf Eis gegossen, und
der weiße Niederschlag wurde auf einem Filter gesammelt. Man erhielt 2-(4-Carbamy!phenyl)-oxazol[5,4-b]pyridin, F 315°C (Zers.).
3098 81/1175
Beispiel -117
2-{4-Dimethylaminophenyl)-oxazol[5,4-b]pyridin
Ein Gemisch von 2,4 g 2-(4-Nitrophenyl)-oxazol[5,4-b]pyridin,
7 ml 37%-ige Formaldehydlösung, 5 ml Essigsäure und 0,25 g
Raney-Nickel und 125 ml Methanol wurde hydriert. Der Katalysator
wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser extrahiert, und der
in Wasser unlösliche Rückstand wurde aus Chloroform/Petroläther umkristallisiert. Man erhielt 2-(4-Dimethylaminophenyl)-oxazol-[5,4-b]pyridin,
F 168-17O°C.
2-(2-Äminophenyl)-oxazol[5,4-b]pyridin
Ein Gemisch von 7OO mg 2-(2-Nitrophenyl)-oxazol[5,4-b]pyridin
in 5 0 ml Kthanol wurde über 150 mg 5%-igem Palladium-auf-Kohle
als Katalysator hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
wurde aus Chloroform/Petroläther umkristallisiert. Man erhielt 2-(2-Arainophenyl)-oxazol[5,4-b]pyridin, F 142-144°C.
2-(2-Benzovlaminophenyl)-oxazol[5,4-b1pyridin
Eine eiskalte Lösung von 1 g 2-(2-Aminophenyl)-oxazol[5,4-b]-pyridin
in 15 ml trockenem Pyridin wurde langsam mit 1 g Benzoylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eiswasser
verdünnt und 10 Minuten gerührt, und der gebildete Feststoff wurde auf einem Filter gesammelt und aus Benzol umkristallisiert.
Man erhielt 2-(2-Benzoylaminophenyl)-oxazol- · [5,4-b]pyridin, F 197-1980C.
- 35 -
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5-Chlor-2-(2-fluorphenyl)-oxazol[5,4-bTpyridin
Stufe A; Herstellung von 5-Chlor-3-(2-fluorbenzoylamino)-2-pyridon
Ein e Lösung von 1,7 g 5-Chlor-3-nitro-2-pyridon in 75 ml
Äthanol und 2 ml Essigsäure wurde über 0,2 g 5%-igem
Palladium-auf-Kohle als Katalysator hydriert. Der Katalysator
wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft.
Der getrocknete Rückstand wurde in 30 ml Pyridin gelöst, und die Lösung wurde in Eis gekühlt und' innerhalb 5 Minuten mit
etwa 1,6 g 2-Fluorbenzoylchlorid versetzt. Das Gemisch wurde/16
Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und in Eiswasser gegossen. Der gebildete Niederschlag (1,5 g) wurde auf einem Filter
gesammelt und direkt ohne Reinigung für die nächste Stufe verwendet.
Stufe B: Herstellung von 5-Chlor-2-(2-fluorphenyl)-oxazol-[5,4-b]pyridin
Ein G'misch von 1,5 g des obigen Amids und 5 ml Polyphosphorsäure
wurde 10 Minuten auf 160°C erhitzt. Nach Kühlen wurde das Geirisch zu Eiswasser zugesetzt. Der Niederschlag wurde gesammelt
und mit 75 ml heißem Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Aktivkohle entfärbt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
wurde in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde durch Aluminiumoxid filtriert, und das Filter wurde mit Äther gewaschen. Aus
dem Filtrat kristallisierte das Produkt, 5-Chlor-2-(2-fluorphenyl )-oxazol [5 ,4-b] pyridin, F 140-1410C.
5-Dimethvlamino-2-phenyloxazol[5,4-b]pvridin
1,2 g 5-Nitro-2-phenyloxazol[5,4-b]pyridin in 75 ml Methanol,
75 ml Benzol, 5 ml Essigsäure und 8 ml 37%-ige Formaldehydlösung
309-6 91 M 1 75
wurden über 1,5 Kaffeelöffel voll Raney-Nickel hydriert. Der
Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde mit 10 ml Wasser verdünnt und mit festem Natriumbicarbonat alkalisch gemacht.
Das Gemisch wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhielt
5-Dimethylamino-2-phenyloxazol[5,4-b]pyridin, F 127-129°C.
5-Methoxv-6-methvl-2-phenyloxazol[5,4-bT pyridin
Einem eiskalten Gemisch von 3 ml konzentrierter Schwefelsäure und 3 ml rauchender Salpetersäure wurden innerhalb 5 Minuten
0,5 g 3-Methoxy-2-methylpyridin zugesetzt. Nach spontanem Erwärmen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch 6 Stunden auf
bis 6O°C erhitzt. Dann wurde das Gemisch gekühlt und zu 35 ml Eiswasser zugesetzt. Nach 2-stündigem Stehen wurde der Niederschlag
gesammelt und getrocknet. Man erhielt 3-Methoxy-2-methyl-6-nitropyridin,
F 99-lOO,5°C.
0,317 g 3-Methoxy-2-methyl-6-nitropyridin in 20 ml Methanol
wurden über 0,1 g 5%-igem Palladium-auf-Kohle hydriert. Der
Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Man erhielt ö-Amino-S-methoxy^-methylpyridin,
das direkt für die nächste Stufe verwendet wurde.
Einem eiskalten Gemisch von 0,2 ml konzentrierter Schwefelsäure, 2,0 ml Wasser und 138 mg 6-Amino-3-methoxy-2-methylpyridin wurde
eine Lösung von 75 mg Natriumnitrit in 1 ml Wasser zugesetzt. Die kalte Lösung wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen.
Das Gemisch wurde mit etwas Wasser verdünnt und mit festem
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14 950
Natriumbicarbonat alkalisch gemacht. Dann wurde das Gemisch
mit Methylenchlorid extrahiert, und der Extrakt wurde zur Trockne eingedampft. Man erhielt 120 mg 5-Methoxy-6-methyl-2-pyridon,
die direkt für die nächste Stufe verwendet wurden.
Einem Gemisch von 4,2 g 5-Methoxy-6-methyl-2-pyridon in 50 ml
eiskalter konzentrierter Schwefelsäure wurden innerhalb 60 Minuten tropfenweise bei 5° C 2,5 ml konzentrierte Salpetersäure
zugesetzt. Das Rühren in der Kälte wurde über Nacht fortgesetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren zu etwa 700 g Eis
zugesetzt. Nach etwa 30 Minuten wurde der Niederschlag gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 3,7 g
5-Methoxy-6-methyl-3-nitro-2-pyridon, die direkt für die nächste Stufe verwendet wurden.
Stufe E: Herstellung von S-Benzoylamino-S-methoxy-ö-methyl-2-pyridon
1,84 g 5-Methoxy-6-methyl-3-nitro-2-pyridon in 100 ml Methanol
wurden über 0,5 g 5%-igem Palladium-auf-Kohle hydriert. Der
Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 15 ml Pyridin gelöst, und
die Lösung wurde in der Kälte mit 1,2 ml Benzoylchlorid versetzt. Nach Stehen über Nacht bei Eistemperatur wurde das Gemisch
mit Wasser verdünnt. Der gebildete Niederschlag wurde gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert. Dieses Material wurde
e inige Male mit Äther extrahiert, und das unlösliche Material wurde aus Äthanol uirikristallisxert. Man erhielt 3-Benzoylamino-5-methoxy-6-methyl-2-pyridon,
F 247-248°C.
- 38 -
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Stufe F; Herstellung von S-Methoxy-ö-methyl^-phenyloxazol-[5,4-bipyridin
Ein Gemisch von 2OO mg S-Benzoylamino-S-inethoxy-ö-methyl-^-
pyridon und 3 ml Phosphoroxychlorid wurde 20 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Das Geraisch wurde zur Trockne eingedampft,
und der Rückstand wurde in Äther aufgenommen, mit Ammoniumhydroxyd
alkalisch gemacht und mit Wasser verdünnt. Der Äther wurde abgetrennt, und die wäßrige Phase wurde 3mal mit Äther
extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen wurden getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhielt 5-Methoxy-e-methyl-2-phenyloxazol[5,4-b]pyridin,
F 167-168°C.
2-(2-Fluorphenvl)-5-methyloxazol[5,4-bipyridin
Stufe A; Herstellung von 3-(2-Fluorbenzoylamino)-5-methyl-2-pyridon
Eine Lösung von 3,1 g 3-Amino-5-methyl-2-pyridon in 25 ml Pyridin wurde in Eis gekühlt und tropfenweise mit 4,5 g
2-Fluorbenzoylchlorid versetzt. Nach etwa 3-stündigem Rühren
bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit 200 ml Eiswasser verdünnt. Nach 1/2 Stunde wurde der Niederschlag gesammelt,
mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 3-{2-Fluorbenzoylamino)-5-methyl-2-pyridon,
F 23O-232°C.
Stufe Bt Herstellung von 2-(2-Fluorphenyl)-5-methyloxazol-[5,4-b]pyridin
Ein Gemisch von 1,8 g 3-(2-Fluorbenzoylamino)-5-methyl-2-pyridon und 25 ml Phosphoroxychlorid wurde 1,5 Stunden am
Rückfluß gekocht. Überschüssiges Phosphoroxychlorid wurde abgedampft, und das zurückbleibende öl wurde mit kaltem Wasser
verrieben. Der Niederschlag wurde gesammelt und aus Benzol/ Petroläther umkristallisiert. Man erhielt 2-{2-Fluorphenyl)-5-methyloxazol/5,il-b7pyridin,
ρ 136-137°C
- 39 309881/1175
2-Phenyloxazol[4,5-c1pyridin
Eine Lösung von 50 g 4-Hydroxypyridin in 500 ml Wasser und
90 ml konzentrierter Salpetersäure wurde auf dem Dampfbad in einer Eindampfschale auf etwa 350 ml eingeengt. Das Gemisch
wurde gekühlt, und der Niederschlag wurde auf einem Filter gesammelt.
Man erhielt 55 g 4-Hydroxypyridinni.trat.
Einer kalten Lösung von 35 ml rauchender Schwefelsäure und
des 45 ml rauchender Salpetersäure wurden 35 g/4-Hydroxypyridinnitrats
zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann 2 1/4 Stunden auf dem Dampfbad
erwärmt. Dann wurde es gekühlt und auf 500 g Eis gegossen. Der erhaltene Niederschlag wurde auf einem Filter gesammelt,
mit der Mindestmenge Wasser gewaschen und aus Wasser umkristalli siert. Man erhielt 3-Nitro-4-pyridon, F 282-284°C.
7,0 g 3-Nitro-4-pyridon in 100 ml Methanol wurden über 0,5 g
5%-igem Palladium-auf-Kohle hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert,
und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Man erhielt rohes S-
Ein Gemisch von 6 g 3-Amino-4-pyridon und 40 g Benzoesäureanhydrid
wurde 20 Minuten auf 2450C erhitzt. Nach Kühlen auf
etwa 100°C wurde das Gemisch in 2OO ml Benzol gegossen, und das so erhaltene Gemisch wurde 6mal mit 2,5n Salzsäure extrahiert.
Die vereinigten Extrakte wurden filtriert, und das FiI-trat
wurde mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht. Der gebildete Niederschlag wurde gesammelt und aus Äthylacetat umkristallisiert.
- 40 -
309881/1175
Man erhielt 2-Phenyloxazol[4,5~<c3pyridin, ρ 118-1210C.
2- (2—-Fluorphenyl) -oscazol 14,5—c j-pyridin
Eine X«©sxrag von 5,3 g 3-Hitro-4-pyridon in 1OO ml Äthanol wurde
über O,5 xj 3%-igem Pallatlium-auf-Kohle hydriert. Der Katalysator
wurde ahfiltriert, und das FiItrat wurde zur Trockne eingedampft.
Der ölige Rückstand wurde in 75 ml trockenem Pyridin aufgenommen« in Eis gekühlt und gerührt, während innerhalb 10
Minuten 6,3 g 2-Fluorbenzoylchlorid zugesetzt wurden. Bas Rühren
wurde bei Eisbadtemperatur noch 20 Minuten und dann bei Raumtemperatur etwa 16 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wurde in Eiswasser
gegossen, und der gebildete Niederschlag wurde auf einem Filter gesammelt und aus Dimethylformamid/Ather umkristallisiert.
Man erhielt 3-(2-Fluorbenzoylamino)-4-pyridon, F 2 980C.
Stufe Bi Herstellung von 2-(2-Fluorphenyl)-oxazol[4,5-c]-pvridin
Ein Gemisch von 1 g 3-(2-Fluorbenzoylamino)-4-pyridon und 4 g
Polyphosphorsäure wurde IO Minuten auf 1600C erhitzt. Das Gemisch
wurde zu Eiswasser zugesetzt, um überschüssige Polyphosphorsäure zu zersetzen, filtriert und mit festem Natriumbicarbonat
neutralisiert. Der gebildete Niederschlag wurde auf einem Filter gesammelt und aus Benzol/Petroläther umkristallisiert.
Man erhielt 2-(2-Fluorphenyl)-oxazol[4,5-c]pyridin, F 110-Hl0C.
Nach dem Verfahren von Beispiel 125, Stufen A und B, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge an einem Säurechlorid
der Formel R-COCl statt des 2-Fluorbenzoylchlorids von Stufe A
erhielt man die in Tabelle IV zusammengestellten 3-(R-Carbonylamino)
-4-hydroxypyridine und 2-R-Oxazol [4,5-cJ pyridine gemäß
dem folgenden Reaktionsschema:
- 41 309881/1175
14 95O
23301
Stufe A
Stufe B
OH Polyphosphorsäure
NH-C-R
11
IV
| Beispiel | R |
| 126 | H |
| 127 | H |
| 128 | H |
| 129 | H |
| 130 | H |
| 131 | H |
| 132 | H |
| 133 | H |
| 134 | H |
| 135 | H |
| 136 | H |
| 137 | H |
| 138 | H |
| 139 | H |
| 14O | H |
| 141 | H |
2-Furyl
2-Nitrophenyl 2-Cyanophenyl 4-Nitrophenyl
3-Fluorphenyl 4-Methylthi opheny1
4-Me thylphenyl 4-Cyanophenyl 3-Trifluormethylphenyl
3-Me thylphenyl 4-Fluorphenyl
4-Methoxyphenyl 4-Chlorphenyl Phenyl
3,4-Methylendioxyphenyl
3-Methoxyphenyl
- 42 -
309881 /1175
14 95O
| Beispiel | R |
| 142 | H |
| 143 | H |
| 144 | H |
| 145 | H |
| 146 | H |
| 147 | H |
| 148 | H |
| 149 | H |
| 150 | H |
| 151 | H |
| 152 | H |
| 153 | H |
| 154 | H |
| 155 | H |
| 156 | H |
| 157 | H |
| 158 | H |
| 159 | H |
| 16O | H |
| 161 | H |
| 162 | H |
| 163 | H |
| 164 | H |
| 165 | H |
| Beispiel 166 |
2-Ni tro-3 -methylphenyl
2-Hydroxyphenyl
3-Hydroxyphenyl
3-Äthoxyphenyl
3 -Me thy laminophenyl
3-Di-(methyl)-aminophenyl
2-Methylthiophenyl
3-Methylthiophenyl
2-Mercaptopheny1
3-Mercaptopheny1
4-Mercaptophenyl
2,3-Dimethylphenyl
3,5-Dimethoxyphenyl
2,3-Dimethoxyphenyl
2-Methylpheny1
2-Chlorphenyl
4-Chlor-2-fluorphenyl
2,5-Difluorphenyl
2,4-Dichlorphenyl 3-Chlorphenyl
2-Fluor-3-methoxyphenyl 2-Fluor-5-methoxyphenyl
4-Tr i fluorme thoxyphenyl Adamantan-1-yl
2-(2-Fluorphenyl)-thiazol[5,4-b3pyridin
2 g 3-(2-Fluorbenzoylamino)-2-pyridon, 60 ml Xylol und 15 ml Pyridin wurden bis zur vollständigen Auflösung erhitzt. Dieser
- 43 -
30988 1/1175
14 950
Μ«,
Lösung wurden 6,5 g Phosphorpentasulfid zugesetzt, und das
Gemisch wurde 16 Stunden am Rückfluß.erhitzt. Das Reaktionsg
eraisch wurde noch heiß von einem gummiartigen Rückstand abdekantiert,
und die Lösungsmittel wurden zur Trockne abgedampft. Der kristalline Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhielt 2-(2-Fluorphenyl)-thiazol[5,4-b]-pyridin,
F 119-121°C.
Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 166, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge an den in den Beispielen
67 bis 106 beschriebenen 3-{R-Carbonylamino)-2-pyridonen statt des in Beispiel 166 verwendeten 3-{2-Fluorbenzoylamino)-2-pyridons
erhielt man die in Tabelle V zusammengestellten 2-R-Thiazol[5,4-b]pyridine nach dem folgenden Reaktionsschema:
P2S5
| Beispiel | Ausgangsmaterial von Beispiel |
- 44 | R1 | R |
| 167 | 67 | 309881 | H | 2-Furyl |
| 168 | 68 | H | 2-Nitrophenyl | |
| 169 | 69 | H | 2 -Cyanophen yl | |
| 170 | 70 | H | 4-Nitrophenyl | |
| 171 | 71 | H | 3-Fluorpheny1 | |
| 172 | 72 | H | 4-Methyl thi ophenyl | |
| 173 | 73 | H | 4-Me thylphenyl | |
| 174 | 74 | H | 4-Cyanophenyl | |
| 175 | 75 | H | 3-Trifluormethyl- phenyl |
|
| - | ||||
| /1175 |
| Beispiel | Ausgangsraa-terial Ttm Beispiel |
R1 | R |
| 176 | 76 | B | 3-Methylpheny1 |
| 177 | 77 | H | 4-Fluorphenyl |
| 178 | 78 | H | 4-Methoxyphenyl |
| 179 | 79 | H | 4-Chlorphenyl |
| 18O | 8O | H | Phenyl |
| 181 | 81 | H | 3,4-Methylendioxy- phenyl |
| 182 | 82 | H | 3 -Me thoxypheny 1 |
| 183 | 83 | H | 2-Nitro-3-raethyl- phenyl |
| 184 | 84 | H | 2-Hydroxyphenyl |
| 185 | 85 | H | 3-Hydroxyphenyl |
| 186 | 86 | H | 3-Kthoxyphenyl |
| 187 | 87 | H | 3-Methylaininophenyl |
| 188 | 88 | H | 3-Di- (methyl) -atnino- phenyl |
| 189 | 89 | H | 2-Methylthiophenyl |
| 190 | 90 | H | 3-Methylthiophenyl |
| 191 | 91 | H | 2-Hercaptophenyl |
| 192 | 92 | H | 3-Mercaptophenyl |
| 193 | 93 | H | 4-Mercaptophenyl |
| 194 | 94 | . H | 2,3-Diinethylphenyl |
| 195 | 95 | H | 3,5-Dimethoxypheny1 |
| 196 | 96 | H | 2,3-Dimetho3cyphenyl |
| 197 | 97 | H | 2-Methylphenyl |
| 198 | 93 | H | 2-Chlorpheny1 |
| 199 | 99 | H | 4-Chlor-2-fluorphenyl |
| 200 | 1OO | H | 2,5-Difluorphehyl |
| 201 | 101 | H | 2,4-Dichlorphenyl |
| 2O2 | 102 | H | 3-Chlorphenyl |
- 45 -
309881/1175
14 950
M ς
Beispiel Ausgangsmaterxal
von Beispiel
von Beispiel
103
| 204 | 104 |
| 205 | 105 |
| 206 | 106 |
H H
H H
2-Fluor-3-methoxyphenyl
2-Fluor-5-me thoxyphenyl
4-Tri fluormethoxyphenyl
Adamantan-1-yl
Beispiel 2Ο7
2-(2-Fluorphenyl)-thiazol[4,5-cipyridin
2,8 g 3-Nitro-4-pyridon in 50 ml Methanol wurden über O,2 g
5%-igem Palladium-auf-Kohle hydriert. Der Katalysator wurde
abfiltriert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde in 25 ml Pyridin aufgenommen und auf etwa 80°C erhitzt. Nach Kühlen auf 10 bis 150C wurden langsam 3 ml
2-Fluorbenzoylchlorid zugesetzt, während die Temperatur bei
unter 2O°C gehalten wurde. Nach Stehen über Nacht wurde Eis zugesetzt, und das so erhaltene Gemisch wurde filtriert. Der
Filterkuchen wurde mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 3-(2-Fluorbenzoyland.no)-4-pyridon,
F 297-299°C.
Das obige Amid wurde in 100 ml Xylol und 30 ml Pyridin gelöst und auf 130°C erwärmt. Dann wurden langsam 10,5 g Phosphorpentasulfid
zugesetzt. Nach 18-stündigem Erhitzen am Rückfluß wurde die heiße Lösung dekantiert, und die Lösungsmittel wurden zur
Trockne abgedampft. Der kristalline Rückstand wurde mit Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden vereinigt und zur
- 46 -
309881/1175
Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhielt 2-(2-Fluorphenyl)-thiazol[4,5-c]-pyridin, F 116 -117°C.
Nach dem Verfahren von Beispiel 207, jedoch unter Verwendung der 3-(R-Carbonylamino)-4-pyridone der Beispiele 126 bis 165
statt des in Beispiel 207 verwendeten 3-(2-Fluorbenzoylamino)-4-pyridons
erhält man die in Tabelle VI zusammengestellten 2-R-Thiazol[4,5-c]pyridine nach dem folgenden Reaktionsschema:
P2S5
Tabelle VI
| Beispiel | Ausgangsmaterial von Beispiel |
R1 | R |
| 208 | 126 | H | 2-Furyl |
| 2O9 | 127 | H | 2-Nitrophenyl |
| 2IO | 128 | H | 2-Cyanophenyl |
| 211 | 129 | H | 4-Ni trophenyl |
| 212 | 130 | H | 3-Fluorphenyl |
| 213 | 131 | H | 4-Methylthiophenyl |
| 214 | 132 | H | 4-Me thy lphenyl |
| 215 | 133 | H | 4-Cyanophenyl |
| 216 | 134 | H | 3-Trifluormethyl- phenyl |
| 217 | 135 | H | 3-Methylphenyl |
| 218 | 136 | H | 4-Fluorphenyl |
- 47 -
309881/1175
14 950
Ml
Vl
(Forts
| Beispiel | Ausgangsmaterial von Beispiel |
| 219 | 137 |
| 220 | 138 |
| 221 | 139 |
| 222 | 140 |
| 223 | 141 |
| 224 | 142 |
| 225 | 143 |
| 226 | 144 |
| 227 | 145 |
| 228 | 146 |
| 229 | 147 |
| 230 | 148 |
| 231 | 149 |
| 232 | 15ο |
| 233 | 151 |
| 234 | 152 |
| 235 | 153 |
| 236 | 154 |
| 237 | 155 |
| 238 | 156 |
| 239 | 157 |
| 240 . | 158 |
| 241 | 159 |
| 242 | 160 |
| 243 | 161 |
| 244 | 162 |
| 245 | 163 |
| 246 | 164 |
| 247 | 165 |
| R1- | R |
| H" | 4-Methoxyphenyl |
| H | 4-Chlorphenyl |
| H | Phenyl |
| H | 3,4-Methylendioxy- phenyl |
| H | 3-Me thoxyphenyl |
| H | 2-Nitro-3-methyl- phenyl |
| H | 2-Hydroxyphenyl |
| H | 3-Hydroxyphenyl |
| H | 3-Äthoxyphenyl |
| H | 3 -Me thylaminophenyl |
| H | 3-Di-(methyl)-amino- phenyl |
| H | 2-Methylthiophenyl |
| H | 3 -Me thylthiophenyl |
| H | 2-Mercaptophenyl |
| H | 3-Mercaptophenyl |
| H | 4-Mercaptophenyl |
| H | 2,3-Dimethylphenyl |
| H | 3,5-Dimethoxyphenyl |
| H | 2,3-Dimethoxyphenyl |
| H | 2-Methylphenyl |
| H | 2-Chlorphenyl |
| H | 4-rChlor-2-fluor phenyl |
| H | 2,5-Difluorphenyl |
| H | 2,4-Dichiorphenyl |
| H | 3-Chlorphenyl |
| H | 2-Fluor-3-methoxyphenyl |
| H | 2-Fluor-5-methoxyphenyl |
| H | 4-Tri fluorine thoxyphenyl |
| H | Adamantan-1-yl |
- 48 -
309881/1175
2-Phenyloxazol[5,4-clpyridin
Zu 15 g 4-Amino-3-methoxypyridin in 200 ml Äther wird trockener Chlorwasserstoff zugesetzt, bis das Salz ausgeschieden ist. Dieses
Salz wird abfiltriert und in 4 gleichen Anteilen unter gründlichem Rühren zu einem am Rückfluß kochenden Gemisch von 50 g
Aluminiumchlorid in 2OO ml Toluol zugesetzt. Nach 2-stündigem Kochen am Rückfluß wird das Gemisch in Wasser gegossen und mit
einem Überschuß an Chlorwasserstoffsäure geschüttelt. Das Toluol
wird abgetrennt, und die wäßrig-saure Lösung wird mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die ätherische
Lösung wird getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 4-Amino-3-hydroxypyridin, das direkt in der nächsten
Stufe verwendet wird.
Ein Gemisch von 3 g dieses 4-Amino-3-hydroxypyridins, 3,5 g
Benzoesäure und 2O g Polyphosphorsäure wird in einem Ölbad
15 Minuten auf 2000C erhitzt. Nach Kühlen auf 100°C wird das
Gemisch in Wasser gegossen und, nachdem es mit Natriumbicarbonat basisch gemacht ist, mit Äther extrahiert. Die ätherische
Lösung wird getrocknet, durch eine kurze Aluminiumoxidsäule geführt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat
umkristallisiert. Man erhält 2-Phenyloxazol[5,4-c]pyridin.
Nach dem Verfahren von Beispiel 248, jedoch unter Verwendung
einer äquivalenten Menge an einer Carbonsäure der Formel
R-C
R-C
R-C
anstelle der in Stufe B von Beispiel 248 verwendeten Benzoesäure
- 49 309881/1175
14 SO
erhält man die in Tabelle VII zusammengestellten 2-R-Oxazol-[5,4~c]pyridine
nach dem folgenden Reaktionsscheraa:
HO
C-R -
T a b e 1 1 e
252 253 254 255 256 257 258 259 260 2Sl 262 263 264 265
266 267 268 269 2 70 2 71
K E H H Ii if H E!
H H H H H K
ϊί
ti ϊϊ H H H ^-;.U-.roühanvl
^■-f/flsiOp^
4--'Hi urophenyl
3;-r 1 uοι pi!e./■>..■
4 ~ f-'-et-hyχ t;χ» ορ'ηοηyl
4 ·■'■'■.- thylphei, y I
4- C -/i-MYophii.rjl
3 -■):■ C1 Eluor rn?.· x.h y !phenyl
3-r-':-?l:iiylp'hei; vl
4-Flaorphei<y3.
■4 -";■:· clioxy p'h ".τι yl
-:;-^hlorph«nyl
3 ,4-Methylei>tiI oxyphenyl
3 -Met; hoxy phenyl
2~1ίί f-ro-3-rrietliy Lplienyl
?.--:-Iydroxyph:?ayl
3 - · „y -."Ir.Gxyphenyl
Z->:■:-" thy] a::ri -»oDhciiy I
3-Dl- (methyl '· -uiranopheio
- 50 -
3 0 9 8 8 1/117 5
14 950
S4
272
273
274
275
276
277
278
279
280
281
282
283
284
285
286
287
288
273
274
275
276
277
278
279
280
281
282
283
284
285
286
287
288
H H H H H H H H H H H H H H H H H
3-Methylthiophenyl
2-Mercaptophenyl 3-Mercaptophenyl
4-Mercaptophenyl 2,3-Dimethylpheny1
3,5-Diraethoxyphenyl 2,3-Dimethoxyphenyl
2-Methy!phenyl
2-Chlorphenyl
4-Chlor-2-fluorPhenyl 2,5-Difluorphenyl 2,4-Dichlorphenyl 3-Chlorphenyl
4-Chlor-2-fluorPhenyl 2,5-Difluorphenyl 2,4-Dichlorphenyl 3-Chlorphenyl
2-Fluor-3-methoxyphenyl
2-Fluor-5-methoxyphenyl 4-Trifluormethoxyphenyl
Adamantan-1-yl
2-Phenylthiazol[5,4-c]pyridin
Ein Gemisch von 2 g 4-Amino-3-mercaptopyridin und 10 g Benzoesäureanhydrid
wird 10 Minuten am Rückfluß erhitzt und dann, nachdem es etwas abgekühlt ist, in 400 ml Benzol gegossen.
Diese Lösung wird 4mal mit 20 ml 2,5n Salzsäure extrahiert. Die saure Lösung wird mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Äther wird abgedampft, und man erhält das rohe Thiazolpyridin. Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man das 2-Phenylthiazol[5,4-c]pyridin.
Diese Lösung wird 4mal mit 20 ml 2,5n Salzsäure extrahiert. Die saure Lösung wird mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Äther wird abgedampft, und man erhält das rohe Thiazolpyridin. Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man das 2-Phenylthiazol[5,4-c]pyridin.
- 51 -
309881/1175
14 950
Nach dem Verfahren von Beispiel 289, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge an einem Säureanhydrid der Formel
(R-CO)9O anstelle des in Beispiel 289 verwendeten Benzoesäureanhydrids
erhält man die in Tabelle VIII zusammengestellten 2-R-Thiazol[5,4-c]pyridine nach dem"folgenden Reaktionsschema:
NH,
(R-CO)2O
VIII
290
291
292
293
294
295
296
297
291
292
293
294
295
296
297
ET
H H H H H H H H
2-Fluorphenyl 2-Nitrophenyl
2-Cyanophenyl 4-Fluorphenyl
4-Me thoxyphenyl 4-Chlorphenyl 2,5-Difluorphenyl
2,6-Dichlorphenyl
2-Phenyl-5-benzoylaminothiazol[4,5-bipyridin
Ein Gemisch von 2,0 g 2,6~Diamino-3-mercaptopyridin und 15 g
Benzoesäureanhydrid wird 10 Minuten auf Rückflußtemperatur erhitzt.
Nach einigem Abkühlen wird das noch flüssige Gemisch in 300 ml Benzol gegossen. Die benzolische Lösung wird 4mal mit
IO ml 6n Salzsäure extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden
52 -
309881/1175
14 95°
S3
mit Natriunihydroxyd basisch gemacht, wobei das 2-Phenyl-5-benzoylaminpthiazol[4,5~b]pyridin
ausfällt. Es wird aus Äthanol umkristallisiert.
Nach dem Verfahren von Beispiel 293, jedoch unter Verwendung äquivalenter Mengen an 2-Amino-3-mercaptopyridin und einem
Anhydrid der Formel (R-CO)3O statt des in Beispiel 298 verwendeten
2,6-Diamino-3-mercaptopyridins und der Benzoesäure erhält man die in Tabelle IX zusammengestellten 2-R-Thiazol-[4,5-b)pyridine
nach dem folgenden Reaktionsschema:
(R-CO)-O
| Beispiel | B1 | R | Phenyl |
| 299 | H | 2-Fluorphenyl | |
| 3OO | H | 2-Nitrophenyl | |
| 3Ol | H | 2-Cyanophenyl | |
| 302 | H | 4-Fluorphenyl | |
| 3O3 | H | 4-Methoxyphenyl | |
| 3O4 | H | 4-Chlorphenyl | |
| 305 | H | 2,5-Difluorphenyl | |
| 3O6 | H | 2,6-Dichlorphenyl | |
| 307 | H |
- 53 -
309881/1175
2-(2-Cyanophenyl)-oxazol[4,5-b]pyridin
Ein Geraisch von 2,8 g 2- (2-Brornphenyl)-oxazol [4,5-] pyridin,
1,6 g Cuprocyanid und 15 ml N-Methylpyrrolidinon wurde durch
Durchleiten von Stickstoff für 5 Minuten entlüftet. Dann wurde es in einem Ölbad auf 175°C erhitzt und 5 Stunden unter einer
Stickstoffatmosphäre bei dieser Temperatur gehalten. Dann wurde es auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das Reaktionsgemisch
wurde mit 75 ml 10%-igem Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht,
und der gebildete Niederschlag wurde gesammelt. Der Niederschlag wurde mit 100 ml siedendem Methylenchlorid extrahiert, und das
Methylenchlorid wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus
Methylenchlorid umkristallisiert. Man erhielt 2-(2-Cyanophenyl)-oxazol[4,5-b]pyridin,
F 166-167°C.
5-Cvano-2-phenyloxazol·[5,4-bipyridin
Ein Gemisch von 2,3 g 5-Chlor-2-phenyloxazol[5,4-b]pyridin,
1,'6 g Cuprocyanid und 15 ml N-Methylpyrrolidinon wird unter Stickstoff gerührt und dann auf einem Ölbad auf 175°C {Bad—
temperatur) erhitzt. Es wird 5 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Das gekühlte, dunkle Gemisch wird mit 75 ml 10%-igem
Ammoniumhydroxyd verdünnt, und ein dunkler Niederschlag wird abfiltriert. Der Peststoff wird mit Methylendichlorid extrahiert.
Das Methylendichlorid wird abgedampft, und der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert.
2-(4-Carboxyphenyl)-oxazol[5,4-b3 pyridin
Zu IO ml konzentrierter Schwefelsäure von Raumtemperatur
werden unter Rühren 2,2 g 2-(4-Cyanophenyl)-oxazol[5,4-b]-pyridin
zugesetzt. Nach 2 1/2 Stunden werden langsam 0,75 g
- 54 309881/1175
fein-disperses Natriumnitrat zugesetzt, und das Gemisch wird
über Nacht gerührt. Nach Erwärmen für 30 Minuten auf dem
Dampfbad wird das Gemisch auf Eis gegossen. Das ausgefallene Produkt wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält
2-(4-Carboxyphenyl)-oxazol[5,4-bJpyridin.
Dampfbad wird das Gemisch auf Eis gegossen. Das ausgefallene Produkt wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält
2-(4-Carboxyphenyl)-oxazol[5,4-bJpyridin.
2- (4-Cyanomethy!phenyl) -oxazol [5,4-b]pyridin
10 g 4-(Cyanomethyl)-benzoesäure werden in 70 ml Thionylchlorid 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Lösungsmittel werden
abgetrennt, und man erhält als Rückstand 4-Cyanomethylbenzoylchlorid.
Einer Lösung von 5,5 g 3-Amino-2-hydroxypyridin in kaltem Pyridin werden langsam unter Kühlen 8 g
4-Cyanomethylbenzoylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wird auf
Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt.
Dann wird das Gemisch zu 300 ml Eis zugesetzt, und das feste Amid wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Ein Gemisch von 3 g des obigen Amids in 50 ml Phosphor oxychlor id wird 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel werden im Vakuum abgetrennt, und der Rückstand wird aus Äthylacc;t?.t umkristallisiert. Man erhält 2-(4-Cyanomethy!phenyl)-oxazol-[5,4-b]pyridin.
4-Cyanomethylbenzoylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wird auf
Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt.
Dann wird das Gemisch zu 300 ml Eis zugesetzt, und das feste Amid wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Ein Gemisch von 3 g des obigen Amids in 50 ml Phosphor oxychlor id wird 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel werden im Vakuum abgetrennt, und der Rückstand wird aus Äthylacc;t?.t umkristallisiert. Man erhält 2-(4-Cyanomethy!phenyl)-oxazol-[5,4-b]pyridin.
2- (4-Carboxvmethvlphenyl·)-oxazol [5,4-blpvridin
Zu 4 ml konzentrierter Schwefelsäure von Raumtemperatur wird 1 g 2-(4-Cyanomethylphenyl)-oxazol[5,4-b]pyridin zugesetzt.
Nach 2-stündigem Rühren werden 0,4 g pulverförmiges Natriumnitrit zugesetzt. Nach Rühren über Nacht wird das Gemisch im Dampfbad 3O Minuten erwärmt und dann auf Eis gegossen. Das
Nach 2-stündigem Rühren werden 0,4 g pulverförmiges Natriumnitrit zugesetzt. Nach Rühren über Nacht wird das Gemisch im Dampfbad 3O Minuten erwärmt und dann auf Eis gegossen. Das
- 55 -
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ausgefallene Produkt wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 2-(4-Carboxymethylphenyl)-oxazol[5,4-b]pyridin.
2-[3-(Aminomethyl)-phenyl]-oxazol[4,5-bipyridin
Ein Gemisch von 2,2 g (0,01 Mol) 2-(3-Cyanophenyl)-oxazol-[4,5-b]pyridin,
2OO ml Eisessig und 1,0 g PtO- als Katalysator wird unter einem Wasserstoffdruck von 2,8 atü (40 psi)
bei Raumtemperatur umgesetzt, bis die theoretische Menge an Wasserstoff absorbiert ist. Das Gemisch wird filtriert, und
die Essigsäure wird im Vakuum abgetrennt. Man erhält 2-[3- (Aminomethyl)-phenyl]-oxazol[4,5-b]pyridin.
2-[3-(Dimethylaminomethyl)-phenyl]-oxazol[4,5-b]pyridin
Nach dem Verfahren von Beispiel 60, jedoch unter Verwendung
einer gleichen Menge an 2-[3-(Aminomethyl)-phenyl]-oxazol-[4,5-b]pyridin
statt des in Beispiel 60 verwendeten 2-(3-Nitrophenyl)-oxazol[4,5-b]pyridins
erhält man 2-[3-(Dimethylaminomethyl
)-phenyl]-oxazol[4,5-b]pyridin.
2-[3-(Methylamino)-phenyl]-oxazol[4,5-bTpyridin
Einer Suspension von 1,2 g (0,006 Mol) 2-(3-Aminophenyl)-oxazol[4,5-b]pyridin
in 15 ml Äthanol werden 0,9 g (0,006 Mol) Phthalimid und dann 0,6 ml 37%-ige Formaldehydlösung zugesetzt.
Die Suspension wird dann auf dem Dampfkonus erwärmt, wobei sich eine Lösung bildet und dann erneut ein Niederschlag
ausfällt. Nach 3-stündigem Erhitzen wird das Gemisch gekühlt und filtriert, und das Produkt wird Imal mit Äthanol
gewaschen und dann getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man 1,6 g 2~[3-(Phthalimidomethylamino)-phenyl]-oxazol[4,5-b]pyridin,
F 220,5-222,50C.
- 56 -
309881 /1175
Die Phthalimidoverbindung wird dann in 50 ml Äthanol unter Verwendung von 0,3 g Raney-Nickel als Katalysator 3 Stunden
bei 80°C mit Viasserstoff {77 atü, 1100 psi) reduziert. Das gekühlte Gemisch wird filtriert. Der Filterkuchen wird gründlich
mit Äthanol gewaschen. Das Äthanol wird abgetrennt, und der Rückstand wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure versetzt.
Das saure Gemisch wird filtriert, mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht, und der Niederschlag wird gesammelt. Das
rohe Produkt wird in Methylenchlorid aufgenommen und mit Chlorwasserstoff in Äther versetzt. Das ausgefallene Hydrochlorid
von 2-[3-(Methylamino)-phenylj-oxazol[4,5-b]pyridin
wird gesammelt.
2- (3-Mercaptophenyl)-oxazpl [4,5-b]pyridin
In einen 1-1-Kolben mit mechanischem Rührer und Thermometer
zum Ablesen niedriger Temperaturen, der in ein Eisbad eingetaucht
ist, werden 150 ml konzentreirte Salzsäure und 150 g zerstossenes Eis eingebracht. Der Rührer wird eingeschaltet,
und 15,8 g {0,075 Mol) 2-{3-Aminophenyl)-oxazol[4,5-b3pyridin
werden langsam zugesetzt. Das Gemisch wird auf O0C gekühlt,
und eine kalte Lösung von 5,5g (0,08 Mol) Natriumnitrit in
12,5 ml Wasser wird längsam zugesetzt, während die Temperatur bei unter 4*C gehalten wird.
In einen Kolben mit Thermometer, Tropftrichter und Rührer wird
eine Lösung von 14,0 g Kaliumäthylxanthat in 18,0 ml Wasser
eingebracht. Dieses Gemisch wird auf 40 bis 45°C erwärmt und in diesen Temperaturbereich gehalten, während langsam die kalte
Diazoniunlösung zugesetzt wird. Nach weiteren 30 Minuten bei dieser Temperatür wird das als Zwischenverbindung gebildete
Äthylxanthat abgetrennt, und die wäßrige Schicht wird 2mal mit
je 10,O ial Äther extrahiert. Äthylxanthat und Extrakte wurden
einmal mit 10,0 ml 10%-iger Natriurrihydroxydlösung und dann
- 57 309881/1175
einige Male mit Wasser gewaschen, bis die Waschflüssigkeiten gegen Lackmus neutral sind. Die ätherische Lösung wird über
wasserfreiem Calciumchlorid getrocknet, und der Äther wird abgedampft. Das zurückbleibende rohe Äthylxanthat wird in
50,0 ml 95%-igem Äthanol gelöst. Die Lösung wird zum Sieden gebracht, und die Wärmequelle wird entfernt. Der heißen Lösung
werden langsam 17,5 g Kaliumhydroxydpellets zugesetzt, so daß die Lösung bei Sieden gehalten wird, und das Gemisch
wird 8 Stunden am Rückfluß gekocht. Etwa 40,0 ml Äthanol werden dann auf dem Dampfbad abgedampft, und der Rückstand wird
in der Mindestmenge Wasser aufgenommen. Die wäßrige Lösung
wird 3mal mit 10,0 ml Äther extrahiert, und die Extrakte werden verworfen. Die wäßrige Lösung wird mit 6n Schwefelsäure
bis nahe zur Neutralität eingestellt. Der Niederschlag wird gesammelt und aus Äthylacetat umkristallisiert.Man erhält
2-(3-Mercaptophenyl)-oxazol[4,5-b]pyridin.
2-[3-(2-Dimethylaminoäthoxy)-phenyl]-oxazol[4,5-b]pyridin
Einer Lösung von 1,1 g (0,005 Mol) 2-(3-Hydroxyphenyl}-oxazol[4,5-b]pyridin
in 15 ml getrocknetem Dimethylformamid werden Q,6 g (0,011 Mol) Natriummethoxyd in einzelnen Anteilen
innerhalb etwa 10 Minuten zugesetzt. Der rötlich-orangen Lösung, die in einem Eisbad gekühlt wird, werden 0,72 g
(O,OO5 Mol) N,N-Dimethyl-2-chloräthylamin-hydrochlorid innerhalb
15 Minuten in einzelnen Anteilen zugesetzt. Das gebildete Gemisch wird 10 Minuten gerührt, in ein Ölbad von 750C
gesetzt und 20 Stunden bei 75 bis 90°C (Bad) gehalten. Nach Kühlen auf Raumtemperatur werden unter Rühren 15 ml getrockneter
Äther zugesetzt, und das gebildete Gemisch wird filtriert. Das Filtrat wird dann von Lösungsmittel befreit, und
der Rückstand wird zwischen Methylen-chlorid und Wasser ver-
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teilt. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat; getrocknet,
filtriert und im Vakuum eingedampft. Man erhält 2- [3- {2-Dimethylarainoäthoxy) -phenyl} -oxazol [4,5-b]pyridin.
2- [3-(2-Dimethylaininoäthvl)-aminophenvll-oxazol [4,5-bipyridin
Ein Gemisch von 1,1 g (0,005 Mol) 2- (3-Aminophenyl)-oxazol-[4,5-b]pyridin
und 5O ml Äthanol wird mit Dimethylaminoacetaldehyd [aus 0,96 g (0,006 Mol) Dimethylaminoacetaldehyddiäthylacetal]
unter schwachem Erhitzen umgesetzt, bis sich die Schiffsche Base als Zwischenverbindung gebildet hat. Dann
wird das Gemisch gekühlt, und 60 mg (0,0015 Mol) Natriumborhydrid werden zugesetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur
rühren gelassen. Wasser wird zugesetzt. Die Lösungsmittel werden im Vakuum abgetrennt, und der Rückstand wird
zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die organische Schicht wird getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält
rohes 2- [3-(2-Dimethylaminoäthyl) -aminophenyl]-oxazol [4,5-b]-pyridin,
das durch Säulenchromatographie unter Verwendung einer Alurainiumoxidsäule mit einem Gemisch von Äthylacetat
und Äther (0-60% Äthylacetat) als Elutionsmittel gereinigt wird
Die Verbindung wird auch durch direkte Alkylierung des Ausgangsamins
unter Verwendung von 2-Dimethylaminoäthylchloridhydrochlorid
und Base in der üblichen Weise erhalten.
Ein Gemisch von 25O Teilen 2-(2-Fluorphenyl)-oxazol[4,5-b]-pyridin
und 25 Teilen Lactose wird mit einer geeigneten Menge an Wasser granuliert, und dem Granulat werden 100 Teile Maisstärke
zugesetzt. Die Masse wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,991 mm (16 mesh screen) passiert. Das
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Granulat wird bei einer Temperatur unter 6O0C getrocknet. Das
trockene Granulat wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,991 mm (16 mesh screen) geführt, und mit 3,8 Teilen
Magnesiumstearat vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten für eine orale Verabreichung verpreßt.
Das in dem obigen Beispiel verwendete Oxazolpyridin kann durch 25, 100, 250 oder 500 Teile an anderen Oxazolpyridinen oder
Thiazolpyridinen gemäß der Erfindung ersetzt werden, und die erhaltenen Tabletten können oral als antiinflairanatorische,
antipyretische und/oder analgetische Mittel verabreicht werden.
Ein Gemisch von 50 Teilen 2-(2,6-DifluorphenyU-oxazol[5,4-b]-pyridin,
3 Teilen Calciumsalz von Ligninsulfonsäure und 237 Teilen Wasser wird in einer Kugelmühle vermählen, bis praktisch
alle Teilchen eine Größe unter 10μ haben. Die Suspension wird mit einer Lösung, die 3 Teile Natriumcarboxymethylcellulose
und 0,9 Teile des Butylesters von p-Hydroxybenzoesäure in 300 Teilen Wasser enthält, verdünnt. Auf diese Weise erhält
man eine wäßrige Suspension, die sich für eine orale Verabreichung eignet.
Ein Gemisch von 250 Teilen 2-(2-Fluorphenyl)-oxazol[5,4-b]-pyridin,
200 Teilen Maisstärke und 30 Teilen Alginsäure wird mit einer ausreichenden Menge an einer 10%-igen wäßrigen Paste
von Maisstärke vermischt und granuliert. Das Granulat wird in einem warmen Luftstrom getrocknet, und dann durch ein Sieb mit
einer lichten Maschenweite von O,991 mm (16 mesh screen) passiert,
mit 6 Teilen Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten verpreßt, die sich für eine orale Verabreichung eignen.
- 60 -
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Ein Gemisch von 5OO Teilen 2-Phenyloxazol[5,4-b]pyridin,
60 Teilen Maisstärke und 20 Teilen Akaziengummi wird mit einer ausreichenden Menge an Wasser granuliert. Die Masse
wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,397 mm (12-mesh screen) geführt, und dann in einem Luftstrom
getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,991 mm (16-mesh screen)
geführt, mit 5 Teilen Magnesiumstearat vermischt und zu
Tabletten für eine orale Verabreichung verpreßt.
(1) Tabletten:—10 000 markierte Tabletten für orale Verabreichung,
die jede 500 mg Wirkstoff enthalten, werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
2-(2-Nitrophenyl)-oxazol[5,4-b]-
pyridin 5OOO
Stärke, U.S.P. 350
Talk, U.S.P. 25O
Calciumstearat 35
Das pulverisierte Oxazolpyridin wird mit einer 4%-igen wäßrigen
Lösung (Gew./Vol.) Methylcellulose U.S.P. (1500 Cp) granuliert.
Das trockene Granulat wird einem Gemisch der restlichen Bestandteile zugesetzt, und das so erhaltene Gemisch wird zu Tabletten
von geeignetem Gewicht verpreßt.
(2) Kapseln:-- 10 0OO zweistückige harte Gelatinekapseln für orale Verabreichung, die jede 250 mg Oxazolpyridin enthalten,
werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
- 61 - .
309881/ 1 175
2-(2,6-Difluorphenyl)-oxazol[4,5-b]-
pyridin 2500
Lactose, U.S.P. 1000
Stärke, U.S.P. 300
Talk, U.S.P. 65
Calciumstearat 25
Das pulverisierte Oxazolpyridin wird mit dem Gemisch von Stärke und Lactose vermischt, wonach Talk und Calciumstearat
zugesetzt werden. Das so erhaltene Gemisch wird in üblicher Weise eingekapselt. Auch Kapseln mit 10, 25, 50 und 100 mg
Oxazolpyridin werden hergestellt, indem man in die obige Rezeptur statt 2500 g 100, 250, 500 bzw. 1000 g einbringt.
(3) Weiche elastische Kapseln:— Einstückige weiche elastische
Kapseln für orale Verabrebhung, die jede 2OO mg Oxazolpyridin enthalten, werden in üblicher ',feise hergestellt, indem man zunächst
den pulverisierten Wirkstoff in einer ausreichenden Menge Maisöl dispergiert, um das Material einkapselbar zu machen.
(4) Wäßrige Suspension;— Eine wäßrige Suspension für eine
orale Verabreichung, die je 5 ml 1 g Oxazolpyridin enthält, wird aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
3.
2-(2-Fluorphenyl)-oxazol[4,5-b]pyridin 2000
2-(2-Fluorphenyl)-oxazol[4,5-b]pyridin 2000
Methylparaben, U.S.P. 7,5
Propylparaben, U.S.P. 2,5
Saccharin-natrium 12,5
Glycerin 3000
Traganthpulver 10
Orangengeschmacksstoff 10
F.D. und C.Orangefarbstoff 7,5
Eritionisiertes Wasser zum Auffüllen auf 10000 mg
- 62 3 0 9 8 8 1/117 5
Claims (83)
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen
Formel
in der der sechsgliedrige Ring ein Pyridinring ist, dessen N an einer der un'substituierten Stellungen steht, und in der
(a) -// Λ n , in der
η eine ganze Zahl von 1 bis 5; und X (1) Wasserstoff,
(2) Halogen,
(3) niedrig Alkoxy,
(4) niedrig Alkyl,
(5) Nitro,
(6) Phenyl,
(7) niedrig Alkylsulfonyl,
(8) Trihalogen-niedr.alkyl,
(9) Cyano,
(10) niedrig Alkylthio,
(11) Carbamyl,
(12) Di-(niedr.alkyl)-amino,
(13) niedrig Alkylamino,
(14) niedrig Alkylsulfinyl,
(15) Mercapto,
(16) Trifluormethoxy,
(17) niedrig Alkanoyloxy,
(18) Hydroxy,
- 63 3Ö9881/1175
(19) niedrig Alkanoylamino,
(20) Amino,
(21) Benzoylamino,
(22) Halogenbenzoyland.no,
(23) niedrig Alkylbenzoylaraino,
(24) niedrig Alkoxybenzoylamino,
(25) -0- (CH2) w~n<Cr2 ' in der w eine ganze
Zahl von 1 bis 3 ist und die Substituen-
2 ten R / die gleich oder verschieden sind,
Wasserstoff oder niedrig Alkyl sind,
(26) - (CH2)wN<^2
(27) -NH(CH2) N2<^2 ,
(28) -SO2N <^ ^2 ,
(29) -COOR2,
(30) -(CH2)wCOOR2,
(31) - (CH2)WCN-
(32) zwei Reste X an benachbarten Kohlenstoffatomen zusammen Methylendioxy bilden; ist
(b) -A-r ^) , in der X und η die oben angegebene
Bedeutung haben und A (1) niedrig Alkyl,
(2) niedrig Alkenyl,
(3) Carbonyl; ist
(c) niedrig Alkyl,
(d) niedrig Cycloalkyl,
(e) ein 5- bis 6-gliedriger Heterocyclus, der bis zu
Heteroatome, nämlich 0, N oder S, enthält;
(f) Naphthylj
(g) Adamantyls ist
3DQflfi1 /117ζ
usooi/ ι ι / vj
(e) Txihalogen-niedr.alkyl,
(f) Amino,
(g) Benzoyland.no, (h) niedrig Alkoxy,
(i) Di-(niedr.alkyl)-amino,
(j) niedrig Alkylamino,
(k) Phenyl,
(1) niedrig Alkoxycarbonylamino,
(nt) Cyano; ist und m 1 oder 2 ist;
mit der Maßgabe, daß wenn R1 Wasserstoff oder Halogen
ist, R kein unsubstituiertes Phenyl oder niedrigmölekulares
Alkyl ist, dadurch gekenn-, zeichnet , daß man zwei Verbindungen der allgemeinen
Formeln:
- 65 -3 0 9 881/1175
14 950
und /C~R3
■ »
in denen Z -OH, Halogen oder R3-C-O- ist, zu einer Verbindung
der allgemeinen Formel:
unter Cyclisieren kondensiert, wobei in diesen Formeln
R3 (a) -<f ^) " , in der
η eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist; und X (1) Wasserstoff,
(2) Halogen,
(3) niedrig Alkoxy,
(4) niedrig Alkyl,
(5) Nitro,
(6) Phenyl,
(7) niedrig Alkylsulfonyl,
(8) Trihalogen-niedr.alkyl,
(9) Cyano,
(10) niedrig Alkylthio,
(11) Di-(niedr.alkyl)-amino,
(12) niedrig Alkylamino,
(13) Mercapto,
(14) Trifluormethoxy,
(15) Hydroxy,
(16) SO0NCr52 ' in der Ro Wasserstoff oder
niedrig Alkyl ist oder
(17) zwei Reste X an benachbarten Kohlenstoffatomen unter Bildung von Methylendioxy
miteinander verbunden sind; ist
- 66 -
309881/1175
/ηέ
n
(b) niedrig Alkyl^ ^
(c) niedrig Alkenyl
(d) niedrig Alkyl,
(e) niedrig Cycloalkyl,
(f) Naphthyl,
(g) Adamantany1,
(h) -(CH2)wCN oder
(i) ein 5-bis 6-gliedriger Heterocyclus. mit bis
zu 2 Heteroatoraen,nämlich 0, N oder S; ist
4
R (a) Wasserstoff,
R (a) Wasserstoff,
(b) Halogen,
(c) niedrig Alkyl,
(d) Nitro,
(e) Trihalogen-niedr.alkyl oder
(f) niedrig Alkoxy ist; und
ro 1 oder 2 ist? und gewünschtenfalls:
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309881/1175
η v^ η
(a) wenn R3 —(f y ,in der X Cyano ist, ist, die Cyano-
(a) wenn R3 —(f y ,in der X Cyano ist, ist, die Cyano-
R2
gruppe in Carbamyl, -CH-N^T oder -COOR überführt;
^^ R
(b) wenn R_ —( ) ,in der X Nitro ist, ist, die Nitro-
gruppe in Amino umwandelt und die Aminogruppe dann in niedrig Alkanoylamino, Benzoylamino, Halogenbenzoylamino,
niedrig Alkylbenzoylamino, niedrig Alkoxybenzoylamino
oder -NH(CH0) N C^ »2 umwandelt;
*fc Vr O
(c) wenn R3 —f ^ , in der X Hydroxy ist, ist, die Hydroxy-
^2
gruppe in nxedrig Alkanoyloxy oder -0{CH } N um-
2 w ^\
wandelt; 2
/T~VXn
(d) wenn R3-^ / >
in der X nxedrig Alkylthio ist, ist,
die nxedrig Alkylthxogruppe in nxedrig Alkylsulfinyl
umwandelt;
(e) wenn R —c Λ\ , in der X -(CH0) CN ist, ist, die
Gruppe -(CH0) CN in -(CH0) COOR0 umwandelt;
(f) wenn R Nitro ist, die Nitrogruppe in Amino umwandelt
und die Aminogruppe dann in Benzoylamino, Di-(niedr.-alkyl)-amino,
nxedrig Alkylamino, nxedrig Alkoxycarbonylamino oder Phenyl umwandelt; und
(g) wenn R Halogen ist, die Halogengruppe in Cyano umwandelt;
- 68 -
309881/1175
(h) wenn R_ -CH2-T^ y ist, die Gruppe -CH,
? /rVXn"
in -C-/' ""Λ umwandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R -M "y ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn-
// Jk n
zeichnet , daß R -C 'y ,in der η eine ganze
Zahl von 1 bis 5 und X Wasserstoff, Halogen, niedrig
Alkoxy, Nitro oder Cyano ist, und R' Wasserstoff ist. f ist,
Alkoxy, Nitro oder Cyano ist, und R' Wasserstoff ist. f ist,
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn-
zeichnet , daß Z R-C-O- ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R-C ^) n und Z R-C-O- ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R -\ 7 , in der η eine ganze
Zahl von 1 bis 5, und X Wasserstoff, Halogen, niedrig
Alkoxy, Nitro oder Cyano ist, R1 Wasserstoff und Z
O
Alkoxy, Nitro oder Cyano ist, R1 Wasserstoff und Z
O
Il
R-C-O- ist.
- 69 -
309881/1175
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß Z Halogen ist.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn-
/7~Y n
zeichnet , daß R -/' ^\ und Z Halogen ist.
zeichnet , daß R -/' ^\ und Z Halogen ist.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet
, daß R -ν Λ , in der η eine ganze
Zahl von 1 bis 5 und X Wasserstoff, Halogen, niedrig
Alkoxy, Nitro oder Cyano ist, R' Wasserstoff und Z Halogen ist.
Alkoxy, Nitro oder Cyano ist, R' Wasserstoff und Z Halogen ist.
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet
, daß Z -OH ist.
11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn-
zeichnet , daß R -V "y und Z -OH ist.
\—/
12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn-
zeichnet , daß R -ς y , in der η eine ganze Zahl
von 1 bis 5 und X Wasserstoff, Halogen, niedrig Alkoxy,
Nitro oder Cyano ist; R1 Wasserstoff und Z -OH ist.
Nitro oder Cyano ist; R1 Wasserstoff und Z -OH ist.
13. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
- 70 -
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14 950
7330109
N'
in der Z -OH oder R-C-O- ist.
14. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
in der R
und Z -OH oder R-C-O- ist.
15. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
in der R
, in der η eine ganze Zahl von 1 bis 5;
X Wasserstoff, Halogen, niedrig Alkoxy, Nitro oder Cyano
Il
ist; R1 Wasserstoff und Z -OH oder R-C-O- ist.
16. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
- 71 -
309881 /1175
14 950
in der Z -OH ist.
17. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
in der Z -OH ist.
18. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
in der Z -OH ist.
19. Verfahren nach Anspruch*1 zur Herstellung einer Verbindung
der Formel:
- 72 -
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14 950
in der Z Halogen ist.
20. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formels
in der R
und Z Halogen ist.
21. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
in der
, in der η eine ganze Zahl von 1 bis 5
ist; X Wasserstoff, Halogen, niedrig Alkoxy, Nitro oder Cyano ist; R1 Wasserstoff und Z Halogen ist.
22. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
- 73 -
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14 950
in der Z Halogen ist.
23. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
in der Z Halogen ist.
24. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
in der Z Halogen ist.
25. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
- 74 -
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14 950
ra
in der Z Halogen ist.
26. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
in der R
und Z Halogen ist.
27. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formeis
in der R
in der η eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist;
X Wasserstoff, Halogen, niedrig Alkoxy, Nitro oder Cyano ist; R1 Wasserstoff und Z Halogen ist.
28. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
- 75 -
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14 950
in der Z Halogen ist.
29« Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung
der Formel:
Ό>
in der R
und Z Halogen ist.
3O. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung
der Formel:
in der R
t in der η eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist;
X Wasserstoff, Halogen, niedrig Alkoxy, Nitro oder Cyano ist; R* Wasserstoff und Z Halogen ist.
31. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen
Formel:
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309881/1175
950 U 23301
in der der 6-gliedrige Ring ein Pyridinring ist, dessen N
in der 5- oder 7-Stellung des Rings steht; und in der
R (a) -C ^ , in der \—/
η eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist; und X (1) Wasserstoff,
(2} Halogen,
(3) niedrig Alkoxy,
(4) niedrig Alkyl,
(5) Nitro,
(6) Phenyl,
(7) niedrig Alkylsulfonyl,
(8) Trihalogen-niedr.alkyl,
(9) Cyano,
(10) niedrig Alkylthio,
(11) Carbarayl,
(12) Di-(niedr.alkyl)-amino,
(13) niedrig Alkylamino,
(14) niedrig Alkylsulfinyl,
(15) Mercapto,
(16) Trifluormethoxy,
(17) niedrig Alkanoyloxy,
(18) Hydroxy,
(19) niedrig Alkanoylaraino,
(20) Amino,
(21) Benzoylamino,
(22) Halogenbenzoylamino,>
(23) niedrig Alkylbenzoylamino,
(24) niedrig Alkoxybenzoylamino,
-- 77 -309 881/1175
(25) -0-(CH9) -Nn^ 7 , in der w eine ganze
Zahl von 1 bis 3 ist und die Substitu-
2 enten R , die gleich oder verschieden
sind. Wasserstoff oder niedrig Alkyl sind,
(26) - (CH2) wN<^2
(27) -Ml(CR2)JiIgZp . ■
(23) -SO2N <^ *2
(29) -COOR2,
(30) -(CH0) COOR2,
(31) -(CH2)wCN- ist, oder
(32) zwei Reste X an benachbarten Kohlenstoffatomen miteinander unter Bildung von
Methylendioxy verbunden sind;
(b) -A-\ v ' ^-n ^er x un<^ n ^e °^en angegebene
Bedeutung haben und A (1) niedrig Alkyl,
(2) niedrig Alkenyl,
(3) Carbonyl ist;
(c) niedrig Alkyl,
(d) niedrig Cycloalkyl,
(e) ein 5- bis 6-gliedriger Heterocyclus, der bis zu 2 Heteroatome, nämlich O, N oder S enthält;
(f) Naphthyli
(g) Ädamantyl ist; R1 (a) Wasserstoff,
(b) Halogen,
- 78 -
30988 1/1175
(c) niedrig Alkyl,
(d) Nitro,
(e) Trihalogen-niedr.alkyl,
(f) Amino,
(g) Benzoylamino,
(h) niedrig Alkoxy,
(h) niedrig Alkoxy,
(i) Di-(niedr.alkyl)-amino,
(j) niedrig Alkylamino,
(k) Phenyl,
(1) niedrig Alkoxycarbonylamino,
(m) Cyano ist; und
m 1 oder 2 ist,
dadurch gekennzeichnet, daß man
eine Verbindung der allgemeinen Formel:
in der N ein Kernatom in der o- oder p-Steilung zu der
-OH-Gruppe ist, mit Phosphorpentasulfid umsetzt, wobei
- 79 -
309881/1175
14 950
R3 (a) -<' *>
,in der
η eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist; und X (1) Wasserstoff,
(2) Halogen,
(3) niedrig Alkoxy, {4) niedrig Alkyl,
(5) Nitro,
(6) Phenyl,
(7) niedrig Alkylsulfonyl,
(8) Trihalogen-niedr.alkyl,
(9) Cyano,
(10) niedrig Alkylthio,
(11) Di-(niedr.alkyl)-amino,
(12) niedrig Alkylamino,
(13) Mercapto,
(14) Trxfluormethoxy,
(15) Hydroxy,
(16) S0oN-^*^2 , in der Rn Wasserstoff oder
niedrig Alkyl ist, ist oder
(17) zwei Reste X an benachbarten Kohlenstoffatomen miteinander unter Bildung von
Methylendioxy verbunden sind;
(b) niedrig Alkyl-^ ^
(c) niedrig Alkenyl
(d) niedrig Alkyl,
(e) niedrig Cycloalkyl,
(f) Naphthyl,
(g) Adamantanyl,
- 8O -
309881 /117
(h) -(CH0) CN oder
(i) ein 5- bis 6-gliedriger Heterocycles, der bis zu
2 Heteroatome, nämlich O, N oder S, enthält, ist;
R (a) Wasserstoff,
(b) Halogen,
(c) niedrig Alkyl,
(d) Nitro,
(e) Trihalogen-niedr.alkyl oder
(f) niedrig Alkoxy ist; und
m 1 oder 2 ist;
und gewunschtenfalls
und gewunschtenfalls
(a) wenn R- -^ ^y n, in der X Cyano ist, ist, die Cyano
gruppe in Carbamyl, -CH0NiT oder -COOR0 umwandelt;
R2
' η
(b) wenn R3 -({ ^^ , in der X Nitro ist, ist, die Nitro-
gruppe in Amino und die Aminogruppe dann in niedrig Alkanoylamino, Benzoylamino, Halogenbenzoylamino,
niedrig Alkoxybenzoyland.no, niedrig Alkylbenzoylamino
oder -NH(CH ) N CT^ J2 umv/andelt?
- 81 -
309881/1175
/F^C
η
(c) wenn R- -r Λ\ , in der X Hydroxy ist, ist, die
Hydroxygruppe in niedrig Alkanoyloxy oder -O(CH_) N'
umwandelt; "2
(d) wenn R_ -/ 'y , in der X niedrig Alkylthio ist, ist,
die niedrig Alkylthiogruppe in niedrig Alkylsulfinyl umwandelt;
/7 X n
(e) wenn R, -V "7 , in der X -(CH0) CN ist, ist, die
(e) wenn R, -V "7 , in der X -(CH0) CN ist, ist, die
-J \ / 2 W
Gruppe - (CH ) CN in -(CH0) COOR umwandelt?
£ V*
£* Vr ^
(f) wenn R Nitro ist, die Nitrogruppe in Amino umwandelt
und die Aminogruppe dann in Benzoylamino, Di-(niedr;-alkyl)-amino,
niedrig Alkylarnino, niedrig Alkoxycarbonylamino oder Phenyl uimv-andelt; und
(g) wenn R Halogen ist, die Halogengrappe in Cyano umwandelt;
/7~3^
n
f/ J^
n
{h) wenn R3 -CH2-# ^n ist, die Gruppe -CH2-^ ^S in
O
II
umwandelt.
32. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch g e k e η η
zeichnet , daß R -if ^) ist.
33. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekenn-
- 82 -
309881/1175
zeichnet , daß R -V 7 $ in der η eine ganze
Zahl von 1 bis 5 ist, X Wasserstoff, Halogen, niedrig Alkoxy, Nitro oder Cyano ist; und R1 Wasserstoff ist.
34. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
in der der 6-gliedrige Ring ein Pyxidinring ist, dessen
N in der 4- oder 6-Stellung des Kerns steht, und in der
η eine ganze Zahl von 1 bis 5 und
X (a) Halogen,
(b) Nitro,
(c) Cyano oder
(d) niedrig Alkoxy ist»
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:
in der das N ein Kernatom in der m-Stellung zu der
Gruppe -SH ist , mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:
- 83 -
309881 /1175
umsetzt.
35. Verbindung der allgemeinen Formel;
sowie das N-Oxid oder quaternäre Pyridiniumsalz davon,
in der der 6-gliedrige Ring ein Pyridinring ist, dessen
N an einer der unsubstituierten Stellungen steht;
Y O oder S ist;
(a) Υ/ a\ n , in der
η eine ganze„ Zahl von 1 bis 5 istj und
X (1) Wasserstoff,
(2) Halogen,
(3) niedrig Alkoxy,
(4) niedrig Alkyl, ,
(5) Nitro,
(6) Phenyl,
(7) niedrig Alkylsulfonyl,
(8) Trihalogen-niedr,alkyl,
(9) Cyano,
(10) niedrig Alkylthio,
(11) Carbamyl,
(12) Di-(niedr.alkyl)-amino,
- 34 309881/1175
(13) niedrig Alkylamino,
(14) niedrig Alkylsulfinyl,
(15) Mercapto,
(16) Tr i fluorine thoxy,
(17) niedrig Alkanoyloxy,
(18) Hydroxy,
(19) niedrig Alkanoylamino,
(20) Amino,
(21) Benzoylamino,
(22) Halogenbenzoylamino,
(23) niedrig Alkylbenzoylamino,
(24) niedrig Alkoxybenzoylamino,
(25) -0-(CH0) -NCT"p2 , in der w eine ganze
Zahl von 1 bis 3 ist, und die Substitu-
2 enten R , die gleich oder verschieden
sind, Wasserstoff oder niedrig Alkyl sind, (26)
(27)
(27)
)w<^2 ,
(28) -SO9Nc^ R 2 ,
(29) -C00Rz ,
(30) -(CH2)wCOOR2 ,
(31) -(CH_) CN- ist,oder
2 W
(32) zwei Reste X an benachbarten Kohlenstoffatomen miteinander unter Bildung von
Methylendioxy verbunden sind;
(b) -A-^ ^ ,in der X und η die oben angegebene
Bedeutung haben und A (1) niedrig Alkyl,
(2) niedrig Alkenyl,
(3) Carbonyl ist;
(c) niedrig Alkyl,
(d) niedrig Cycloalkyl,
- 85 309881/1175
(e) ein 5- bis 6-gliedriger Heterocycles, der bis
zu 2 Heteroatome, nämlich O, N oder S, enthält;
(f) Naphthyl,
(g) Ädaraantyl ist; R (a) Wasserstoff,
(b) Halogen,
(c) niedrig Alkyl,
(d) Nitro,
(e) Trihalogen-niedr.alkyl,
{f) Amino,
(g) Benzoylamino,
(h) niedrig Alkoxy,
(i) Di-(niedr.alkyl)-amino.
(j) niedrig Alkylamino,
(k) Phenyl,
(1) niedrig Alkoxycarbonylamino,
(m) Cyano ist; und
m 1 oder 2 ist, mit der Maßgabe, daß, wenn Y O und R Wasserstoff oder
Halogen ist, R kein unsubstituiertes Phenyl oder niedrig Alkyl ist.
309881/1175
- 86 -
36. Verbindung nach Anspruch 35, in der R , m und Y die
in Anspruch 35 angegebene Bedeutung haben und R ist, mit der Maßgabe, daß wenn Y O und R Wasserstoff
oder Halogen ist, wenigstens ein Substituent X
kein Wasserstoff ist.
37. Verbindung nach Anspruch 35, in der R -r 7 , in der
η eine ganze Zahl von 1 bis 5 und X Wasserstoff, Halogen,
Cyano,
niedrig Alkoxy oder
Nitro ist; und R Wasserstoff ist.
38. Verbindung nach Anspruch 35, in der Y O ist.
39. Verbindung nach Anspruch 38, in der R -/' \) ist
40. Verbindung nach Anspruch 38, in der X Wasserstoff, Halogen,
Cyano,
Cyano,
niedrig Alkoxy oder Nitro ist; und R Wasserstoff ist.
41. Verbindung nach Anspruch 35 der Formel:
- 87 30988 1 /1175
14 950
42. Verbindung nach Anspruch 41, in der R
43. Verbindung nach Anspruch 41, in der R X Wasserstoff,
Halogen,
Cyano,
Cyano,
niedrig Alkoxy oder
Nitro ist? und
R Wasserstoff ist.
Nitro ist? und
R Wasserstoff ist.
ist.
, in der
44. Verbindung nach Anspruch 35 der Formel:
<x
45. Verbindung nach Anspruch 44, in der R -(>
f% ist.
46. Verbindung nach Anspruch 44, in der R -(f ^ , in der
X Wasserstoff,
Halogen,
Cyano,
niedrig Alkoxy oder
Nitro ist; und R Wasserstoff ist.
47. Verbindung nach Anspruch 44, nämlich 2-{2-Fluorphenyl)
• oxazol[4,5-bJ pyridin.
48. Verbindung nach Anspruch 44, nämlich 2-(2,5-Difluorphenyl)-oxazol[4,5-b]pyridin.
- 88 -
309881/1175
49. Verbindung nach Anspruch 44, nämlich 2- (2,6-Difluorphenyl)-oxazol[4,5-b]pyridin.
50. Verbindung nach Anspruch 35 der Formel:
/nc
51. Verbindung nach Anspruch 50, in der R -(' Ά) ist.
52. Verbindung nach Anspruch 50, in der R -C ^ , in der
X Wasserstoff,
Halogen,
Cyano,
niedrig Alkoxy oder
Nitro ist? und
R Wasserstoff ist.
R Wasserstoff ist.
53· Verbindung nach Anspruch 50, nämlich 2-(2-Fluorphenyl)
oxazol[5,4-bJpyridin.
54. Verbindung Bach Anspruch 50, nämlich 2-(2-Nitrophenyl)·
oxazol[5,4-b]pyridin.
55. Verbindung nach Anspruch 50, nämlich 2-(2-Cyanophenyl)· oxazol[5,4-b]pyridin.
56. Verbindung nach Anspruch 35 der Formel: .
- 89 -
η Q 8 R 1 / 11 7
14950 ^0 2330ΊΠ9
57. Verbindung nach Anspruch 56, in der R -r ^) ist.
/ΓΊκ
η
58. Verbindung nach Anspruch 56, in der R -\ Λ) , in der
X Wasserstoff,
Halogen,
Cyano,
niedrig Alkoxy oder
Nitro ist; und
R Wasserstoff ist.
R Wasserstoff ist.
59. Verbindung nach Anspruch 35, in der Y S ist.
60. Verbindung nach Anspruch 59, in der R -(( ^) ist.
X η
/t \v· η
61. Verbindung nach Anspruch 59, in der R -C 7 »in der
X Wasserstoff, Halogen, Cyano, niedrig Alkoxy oder Nitro istt und R Wasserstoff ist.
62. Verbindung nach Anspruch 35 der Formel:
"ItI
<xv
63. Verbindung nach Anspruch 62, in der R -(f 'N) ist,
X η
64. Verbindung nach Anspruch 62, in der R
X Wasserstoff, Halogen, Cyano, niedrig Alkoxy oder Nitro ist; und R Wasserstoff ist.
- 90 309881/1175
14 950
65. Verbindung nach Anspruch 35 der Formel:
Rm-
66. Verbindung nach Anspruch 65, in der R
67. Verbindung nach Anspruch 65, in der R
ist,
X Wasserstoff, Halogen, Cyano, niedrig Alkoxy oder Nitro?
und R Wasserstoff ist.
68. Verbindung nach Anspruch 35 der Formel;
69. Verbindung nach Anspruch 68, in der R
ist.
70. Verbindung nach Anspruch 68, in der R
X Wasserstoff, Halogen, Cyano, niedrig Alkoxy oder Nitroj und R Wasserstoff ist.
71. Verbindung nach Anspruch 35 der Formel:
- 91 -
309881/1175
^ 7330109
/nt
72. Verbindung nach Anspruch 71, in der R -/' A\ ist.
73. Verbindung nach Anspruch 71, in der R
X Wasserstoff, Halogen, Cyano, niedrig Alkoxy oder Nitroϊ und R Wasserstoff ist.
74. Antiinflammatorisches, antxpyretxsches und schmerzlinderndes Mittel, dadurch gekennzeichnet,
daß es eine wirksame Menge an einer Verbindung der allgemeinen Formel:
das N-Oxid oder quaternäre Pyridiniumsalz davon enthält,
wobei der 6-gliedrige Ring ein Pyridinring ist, dessen N
an einer der unsubstituierten Stellungen steht;
R (a)
η eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist; und
X (1) Wasserstoff,
(2) Halogen,
(3) niedrig Alkoxy,
(4) niedrig Alkyl,
(5) Nitro,
(6) Phenyl,
(7) niedrig Alkylsulfonyl,
(8) Trihalogen-niedr.alkyl,
(9) Cyano,
(10) niedrig Alkylthio,
- 92 -
30988 1/1175
950
7330109
(11) Carbamyl,
(12) Di-(niedr.alkyl)-amino,
(13) niedrig Alkylamino,
(14) niedrig Alkylsulfinyl,
(15) Mercapto,
(16) Trifluormethoxy,
(17) niedrig Alkanoyloxy,
(18) Hydroxy,
(19) niedrig Alkanoylamino,
(20) Amino,
(21) Berizoylaraino,
(22) Halogenbenzoyland.no,
(23) niedrig Älkylbenzoylamino,
(24) niedrig Alkoxybenzoylamino,
j>2
(25) -0-(GH2) -N"^"„2 , in der w eine ganze
Zähl voh 1 bis 3 ist, und die Substitü-
2 enten R , die gleich oder verschieden
sind, Wasserstoff oder niedrig Alkyl sind,
(26) -(CH^tCi2
(27) -H* (CH2C
(28) -SO4AC
(29) -COOIt2,
(SO) -g^
(31) -iiÖHj^Cif ist, oder
(32) z*ei Reste K an benachbarten Kohlenstoffatoifeh
miteinander unter Bildung voh Mlöthyiendioxy verbunden sind;
(b) -Ah^ ^7 , in der X und η die oben eingegebene
Bedeutung haben und A (1) niidrig Alkyl,
(2) niedrig Alkenyl,
(3) Carbonyl istj
(c) niedrig Alkyl,
- 93 309881/1175
14950 ^ 7330109
(d) niedrig Cycloalkyl,
(e) ein 5- bis 6-gliedriger Heterocyclus, der bis
zu 2 Heteroatome, nämlich O, N oder S enthält»
(f) Naphthyl,
(g) Adamantyl ist; R (a) Wasserstoff,
(b) Halogen,
(c) niedrig Alkyl,
(d) Nitro,
(e) Trihalogen-niedr.alkyl,
(fy Amino,
(g) Benzoylamino,
(h) niedrig Alkoxy,
(i) Di-(niedr.alkyl)-amino,
(j) niedrig Alkylaraino,
(k) Phenyl,
(1) niedrig Alkoxycarbonylamino,
(m) Cyano ist; und
m 1 oder 2 ist.
- 94 -
309881/1175
14950
7330109
75. Mittel nach Anspruch 74, dadurch gekennzeichnet , daß die Verbindung die Formeli
hat.
76. Mittel nach Anspruch 75, dadurch gekenn-
zeichnet , daß R in der Verbindung
ist,
77. Mittel nach Anspruch 76, dadurch gekennzeichnet , daß in der Verbindung X Wasserstoff,
Halogen, Cyano, niedrig Alkoxy oder Nitro? und R Wasserstoff ist.
78. Mittel nach Anspruch 74, dadurch gekenn
zeichnet , daß die Verbindung die Formel:
zeichnet , daß die Verbindung die Formel:
hat.
79. Mittel nach Anspruch 78, dadurch gekenn-
zeichnet , daß in der Verbindung R
ist,
80. Mittel nach Anspruch 79, dadurch gekennzeichnet , daß in der Verbindung X Wasserstoff,
Halogen, Cyc.no, niedrig Alkoxy oder Nitro} und R VJasserstoff
ist.
30988?? Γ1 1 7 5
81. Mittel nach Anspruch 74, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung die Formel:
hat.
82. Mittel nach Anspruch 81, dadurch gekennzeichnet,
daß in der Verbindung R -\ "y ist,
83. Mittel nach Anspruch 82, dadurch gekennzeichnet
, daß in der Verbindung X Wasserstoff, Halogen, Cyano, niedrig Alkoxy oder Nitrοj und R Wasserstoff
ist.
- 96 309881 /1175
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