FI60712B - Foerfarande foer framstaellning av 6-(m-(6-halogennikotinoylamino)fenyl)- eller 6-(m-(6-halogenisonikotinoylamino)fenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo-(2,1-b)tiazol anvaendbar som maskmedel - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 6-(m-(6-halogennikotinoylamino)fenyl)- eller 6-(m-(6-halogenisonikotinoylamino)fenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo-(2,1-b)tiazol anvaendbar som maskmedel Download PDFInfo
- Publication number
- FI60712B FI60712B FI771362A FI771362A FI60712B FI 60712 B FI60712 B FI 60712B FI 771362 A FI771362 A FI 771362A FI 771362 A FI771362 A FI 771362A FI 60712 B FI60712 B FI 60712B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- phenyl
- acid
- compounds
- aqueous
- chloride
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Ιμ£*Τ·Ι Γβ] ««KUULUTU5JULKAISU ^ η η - 0 •ISM? LJ } UTLÄGGNINGSSKRIFT OU / 1 2 ^¾¾¾ C (45) Patentti myönnetty 10 03 1932 i%y/J Patent cieddelat ^ V y (5t) K».lk.3/lnt.CI.3 C 07 D 5^3/04· SUOMI —FINLAND (21) Patonttlhukumus — Pstuntanseknlng 771362 (22) Htkumispllvl— Araflknlngsdag 28.0^.77 ' ' (23) AlkupUvt—Gikighutsdsg 28.oU.77 (41) Tulkit luikituksi — Bllvlt offuntllg 02.11.77
Patentteja rekisterihallitus .... ......... , . , (44) N«hUvik*lp»noo jt kuul.|ulkaltun pvm. — „ Q,
Patent- Och registerstyrelsen AmBkan utlsgd och utl.skrifton publkarad 30.11.81 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus— Begird prlorttet 01.05-76
Englanti-England(GB) 17883/76 (71) Pfizer Corporation, Calle 15 1/2, Avenida Santa Isabel, Colon,
Panama(PA) (72) John Eric Thorpe, Canterbury, Kent, Englanti-England(GB) (7U) Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä matolääkkeenä käyttökelpoisen 67m-(6-halogeeninikotinoyyli-amino) fenyyliy- tai 6-/m-(6-halogeeniisonikotinoyyliamino)fenyyli/-2,3,5,6wtetrahydroimidatso/2,l-b7tiatsolin valmistamiseksi - För-farande för framställning av 6-/m-(6-halogennikofcinoylamino)fenyl7- eller 6-/m-(6-halogenisonikotinoylamino)fenyl7-2,3,5,6-tetrahydroimid-az;o-/2,l-b7tiazol, användbar som maskmedel Tämä keksintö koskee menetelmää 6-(m-aminofenyyli)-2,3,5 ,6-tetrahydroimidatso/T2 ,1-h7tiatsolin (m-aminotetramisoli) uusien johdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia sisälmys-matojen kontrolloimiseksi lämminverisissä eläimissä.
Keksinnön mukaisesti valmistetaan kaavan __N_ r1conh4^7-LnAsJ (I) 2 60712 mukaisen 6-Zm- ( 6-halogeeninikot inoyyliamino) fenyylij - tai G-£rn-(6-halogeeniisonikotinoyyliamino)fenyyliJ-2,3,5,6-tetrahydroimidatso [2, l-bjtiatsolin dl- ja 1-muotoja ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja, jolloin kaavassa I on halogeeni-pyridyyliryhmä, jonka kaava on 5r^y^i3 ei J2 N·^
Hai ^ -| jossa Hai on F, Cl, Br tai I ja -CONH-ryhmä on liittynyt halopyridyy-liryhmän 3- tai 4-asemaan.
"Hai" on edullisesti Cl, Br tai J.
Tyypilliset ei-myrkylliset happoadditiosuolat ovat hydro-kloridi, hydrobromidi, hydrojodidi, nitraatti, sulfaatti, asetaatti , laktaatti, oksalaatti ja sitraatti. Hydrokloridit ovat edullisia suoloja,
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa -CONH-ryhmä on kiinnittynyt pyridiinirenkaan 3-asemaan, ovat edullisia.
Edullisia yksityisiä yhdisteitä ovat 6-(m-(6-kloorinikotino-yyli-amino )fenyyli )-2,3,5,6-tetrahydroimidatsoZ^ , 1 -t£7-tiatsoli (dl- tai 1-muoto) ja sen hydrokloridisuolat.
1-muodot ovat kaikkein edullisimpia kaavan I mukaisten yhdisteiden muotoja.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat uusia yhdisteitä. Läheistä rakennetta olevia yhdisteitä on aikaisemmin kuvattu DE-hakemusjulkaisussa 2 147 857. Nämä tunnetut yhdisteet sisältävät halopyridyyli-renkaan asemesta substituoimattoman pyridyylirenkaan. Suoritetut kokeet osoittavat, että nyt esitetyt uudet halopyridyyliyhdisteet ovat matolääkevaikutukseltaan huomattavasti tehokkaampia kuin tunnetut substituoimattomat pyridyyliyhdisteet,
Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan seuraavalla tavalla: Saatetaan dl- tai 1-6-(m-aminofenyyli)-2,3,5,6-tetrahydroimidatso-Z2,1-h7tiatsoli (m-aminotetramisoli), jonka kaava on 3 60712 5r-n-f an m?—7 1 ^J2 reagoimaan hapon kanssa, jonka kaava on
„ C00H
Λ3 (III)
Hal^^ jossa Hai tarkoittaa samaa kuin edellä ja -COOH-ryhmä on liittynyt pyridiinirenkaan 3- tai 4-asemaan, tai kaavan (III) mukaisen yhdisteen happohalogenidin, "aktivoidun" esterin tai seka-anhydridin kanssa.
Edullisia happohalogenideja ovat happokloridi ja bromidi.
Ne voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla, esim..antamalla vapaan hapon reagoida tionyylikloridin tai -bromidin kanssa.
Edullinen "aktivoitu" esteri on sukkinimidoesteri, jolla on kaava: 0 -h 4 COON (IV) r-oy o
/K
Hai 1 jossa -COO-ryhmä on kiinnittynyt pyridiinirenkaan 3- tai 4-asemaan.
Se voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi antamalla vapaan hapon reagoida N-hydroksisukkinimidin kanssa dehydratoimis-aineen, esimerkiksi disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa. Toinen edullinen "aktivoitu" esteri on ftalimido-esteri.
Sopivilla seka-anhydrideillä on kaava: 4 60712 o o tl 1!
4 C-O-C-R
X (V) 0 tt jossa -C-ryhmä on kiinnittynyt pyridiinirenkaan 3- tai 4-asemaari ja jossa R on C1-Cg-alkyyli tai -Cg-alkoksi, edullisesti t-butyyli-tai isobutoksi. Ne voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi antamalla vapaan hapon reagoida sopivan alkanoyylikloridin tai alkyyliklooriformaatin, esimerkiksi pivaloyylikloridin tai iso-butyyliklooriformaatin kanssa emäksen kuten trietyyliamiinin läsnäollessa.
dl-(raseeminen)- tai 1-m-aminotetramisolia on käytettävä lähti aineena, jolloin saadaan tuotteen (I) joko dl- tai 1-muoto. dl-m-aminotetramisoli voidaan hajottaa d- ja 1-isomeereiksi käyttämällä US-patenteissa n:o 3 673 205 ja 3 463 786 kuvattua menetelmää. Kuitenkin tuotteen (I) mukaisia 1-muotoja voidaan saada hajottamalla dl-muoto dekstro- ja levo-antipodeiksi. Tätä tarkoitusta varten on mahdollista käyttää brittiläisessä patentissa n:o 1 402 689 kuvattua menetelmää.
Vaikkakin keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa antamalla yhdisteen (II) reagoida vapaan hapon (III) kanssa, on edullista käyttää happoa happokloridin tai seka-anhydridin (V) muodossa, jossa R on -Cg-alkyyliryhmä.
Käytettäessä vapaata happomuotoa (II) suoritetaan reaktio yleensä dehydratoimisaineen, kuten disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa.
Yhdisteen (III) happokloridin tyypillisessä reaktiossa yhdisteen (II) kanssa yhdiste (II) liuotetaan sopivaan liuottimeen, esimerkiksi vesipitoiseen metanoliin, pH lasketaan arvoon esimerkiksi 5 laimealla kloorivetyhapolla, seos jäähdytetään ja lisätään happo-kloridia. Sen jälkeen kun reaktioseosta on sekoitettu huoneen lämpötilassa useita tunteja, se voidaan laimentaa sopivalla liuottimena, esimerkiksi metyleenikloridilla ja pH nostaa arvoon esimerkiksi 10 emäksellä, kuten natriumhydroksidin avulla. Sen jälkeen orgaaninen 5 60712 kerros erotetaan, pestään neutraaliksi vedellä ja haluttu tuote voi-daan kiteyttää antamalla sen seistä tai voidaan ottaa taitoon haihduttamalla liuos kuiviin.
Yhdisteen (II) tyypillisessä reaktiossa yhdisteen (lii) seka-anhydridin kanssa yhdiste (II) voidaan liuottaa sopivaan liuottimeen, esimerkiksi vesipitoiseen metanoliin, pH laskea esimerkiksi arvoon ϋ, liuos jäähdyttää ja seka-anhydridi lisätä jäähdytettyyn liuokseen.
Sen jälkeen kun reaktioseosta on sekoitettu huoneenlämpötilassa useita tunteja, lisätään sopivaa liuotinta, esimerkiksi metyleenikloridia ja pH nostetaan arvoon esimerkiksi 10 lisäämällä emästä kuten natrium-hydroksidia. Orgaaninen kerros erotetaan ja pestään vedellä, joka on tehty lievästi happameksi (pH 6) esimerkiksi laimealla kloorivety-hapolla. Se uutetaan reagoimattoman anhydridin (II) vesipitoiseen faasiin. Erottamisen jälkeen orgaaninen faasi pestään useita kertoja laimealla vesipitoisella kloorivetyhapolla (pH 1) tuotteen uuttamiseksi vesipitoiseen faasiin, jolloin epäpuhtaudet jäävät orgaaniseen faasiin, vesipitoiset pesunesteet yhdistetään ja tehdään emäksiseksi esimerkiksi pH-arvoon 10, esimerkiksi natriumhydroksidi11a. Sen jälkeen lisätään tuoretta liuotinta, esimerkiksi metyleenikloridia halutun tuotteen uuttamiseksi orgaaniseen faasiin. Ero Itämisen ja kuivaamisen jälkeen tuote voidaan saada haihduttamalla orgaaninen faasi kuiviin. Tarvittaessa tuote voidaan kiteyttää uudelleen sopivasta liuottimesta, esimerkiksi asetonista.
Suoloja voidaan valmistaa vastaavasta vapaasta emäksestä sinänsä tunnetulla tavalla. Esimerkiksi hydrokloridisuoloja voidaan valmistaa sekoittamalla vapaan emäksen liuosta sopivassa liuottimessa, esimerkiksi etanolissa, kloorivedyn liuoksen kanssa sopivassa liuot-timessa, esimerkiksi etanolissa. Hydrokloridisuola voidaan tavallisesti saada sakkana väkevöitäessä saatua liuosta.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan annostella yksinään, mutta tavallisesti niitä annostellaan seoksena ei-myrkyllisen lalmen-nusaineen tai kantoaineen kanssa, joka on valittu aiotun annostelu-tavan mukaisesti. Esimerkiksi niitä voidaan antaa eläimille vesiliuoksina tai seoksena eläinravinteen tai elä.i nl isärav inteen kanssa . FarenteraalLsessa annostuksessa, joka edullisesti suoritetaan ihonalaisesti tai lihaksensisäisesti, kanloaine voi olla vesipitoinen, kuten vesi tai isotooninen suolaliuos, tai ei-vesipitoinen kuten poly- 6 60712 etyleeniglykoli, Vesiliuoksen parenteraalinen annostelu on edullisia ja sellaiset liuokset sisältävät tavallisesti 1-10 paino-'t aktiivista yhdistettä. Yhdisteet ovat myös aktiivisia annosteltuna ihon pinnalle, jolloin aktiivinen yhdiste absorboituu eläimen ihon lävitse.
Ihmisille käytettynä yhdisteitä voidaan annostella suun kautta tai parenteraalisesti, kuten tablettina tai kapselina tai injektoimalla. Tabletit tai kapselit tai injektoitavat valmisteet voivat sisältää tavanomaisia laimennusaineita tai kantoaineita aktiivisen ainesosan lisäksi.
Sopivat annospitoisuudet annosteltuna ihmiselle tai eläimille ovat 1-50 mg aktiivista ainesosaa kg kohti ruumiin painoa. Siten tabletit tai kapselit voivat sisältää esimerkiksi 50-500 mg aktiivista yhdistettä.
Nämä uudet yhdisteet ovat erikoisen aktiivisia sukkulamatoja vastaan, joita esiintyy lampaiden ja nautakarjan mahalaukussa ja suolistossa. Matolääkkeenä käytettävä koostumus sisältää kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen ei-myrkyllistä happoadditiosuolaa ja ei-myrkyllistä laimennusainetta tai kantoainetta.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä käytetään myös sisälmysmatojen tappamiseksi infektoidussa eläimessä tai ihmisessä, jolloin eläimelle tai ihmiselle annostellaan kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen ei-myrkyllistä happoadditiosuolaa tai edellä määriteltyä matolääkkeenä käytettävää koostumusta matoja tuhoava määrä.
Yhdisteiden teho mikro-organismien Nematospiroides dubius , Syphacia obrelata ja Hymenolepsis nana samanaikaisesti aiheuttamaa infektiota vastaan määritettiin hiiri-kolmoisinfektiokokeessa seuraavasti. Infektointi ja käsittely käyttäen 20 g:n painoisia albiino-hiiriä suoritettiin seuraavalla tavalla. Alkuinfektiopäiväks1 määritettiin päivä 0, jolloin hiiriin tartutettiin organismia 2000 H. nana ova ja 5. päivänä organismia 100 N. dubius larvae ja sen jälkeen ne saatettiin alttiiksi organismin Syphacia tartuttamalle pesäkkeelle neljän päivän ajan. Hiiriä käsiteltiin tämän jälkeen koeyhdisteellä ryhmissä, joissa kussakin oli 4 hiirtä, joko kerran 14. päivänä tai kolmena peräkkäisenä päivänä 14-16 oraalisesti tai subkutaanisesti.
Hiirille suoritettiin ruumiin avaus 19. päivänä mahdollisten läsnäolevien matojen toteamiseksi. Saatuja tuloksia verrattiin käsittelemättömiin infektoituihin kontrolliryhmiin (12 hiirtä ryhmää kohti). Mikro-organismien N. dubius osalta suoritettiin täydellinen laskenta ja aktiivisuus ilmaistiin prosentuaalisena vähenemisenä. Muiden 7 60712 parasiittien aiheuttamat infektiot luokiteltiin, Syphacia (0-3) ja H. nana (0-3), ja aktiivisuus ilmaistiin vertaamalla ryhmien keskimääräisiä arvoja. Polyetyleeniglykolia käytettiin perusväliäineena koeyhdisteannosten valmistamiseksi, jolloin kuitenkin vesipitoisia liuoksia käytettiin vesiliukoisia aineita varten. Aineet, jotka eivät liuenneet polyetyleeniglykoliin eivätkä veteen, olivat jauhettavissa kuulamyllyssä käyttäen vesipitoista 1-prosenttista Tween 80®.
Käytetyt mg/kg-määrät voivat esimerkiksi olla jopa 12,5 mg/kg. Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden aktiivisuudet sisälmys-madon N. dubius suhteen olivat seuraavat: 8 60712
Aktiivisuusarvot 1. Keksinnön mukaisesti valmistetut kaavan I mukaiset yhdisteet
Rl Annos (mg/kg) 12,5 G,2 3,1 (a) | UK-26,058 % väheneminen 100 100 97 C1 (N. dubius) (b) (a):n HCl-suola " 100 100 100 (c) UK-26,058 1-muoto " (100 100 100 (88 % annoksella (1,56 mg/kg ja (65 % annoksella (0,76 mg/kg (d) UK-28,924 99 98 89 (e) | UK-28,654 98 91 80 (f) | UK-31,406 74 85 62 F N ^ f (g) UK’- 2 8,465 1 00 96 94
Cl^N·^ j atkuu 9 60712 (h) (g):n HCl-suola 4 8 9 9 6/ Λ (i) I UK-31,6 81 9 9 9 9 '/(.
(j) I UK-31,560 100 75 5b
fS
(k) I UK-31,463 89 84 58 2. Substituoimattomat pyridyylijohdannaiset (tunnetut yhdisteet) (a) I | UK-27,443 86 63 11 (b) UK-27,569 82 0 0 (c) l I UK-28,028 kaksi tulosta (98 94 14 ( 88 54 34 (d) (c) :n HCl-suola 92 47 1
Taulukosta voidaan havaita, että uudet kaavan I mukaiset halo-pyridyylijohdannaiset, etenkin annoksen ollessa 3,1 mg/kg, ovat huo- 6071 2 10 mattavasti tehokkaampia kuin tunnetut substituoimattomat pyridyyli-j ohdannaiset.
Seuraavat esimerkit, joissa kaikki lämpötilat on ilmoitettu Celsiuasteina, kuvaavat keksintöä.
Esimerkki 1 A. 6-kloorinikot inoyylikloridi 6-kloorinikotiinihappoa (67 g) käsiteltiin tionyylikloridil-la (130 ml) ja saatua seosta kuumennettiin paluujäähdyttäen 2 tuntia. Sen jälkeen kun oli haihdutettu kuiviin lisättiin 60-80° petrooli-eetteriä (60 ml) ja liuos haihdutettiin uudelleen kuiviin. Saatu jäännös otettiin petroolieetteriin (60-80°) ja liuos suodatettiin* Haihdutettaessa suodos osaksi ja sen jälkeen jäähdytettäessä saatiin haluttu tuote 6-kloorinikotinoyylikloridi valkoisena sakkana, sp. 45-47° (73 g). Tuotteella oli tunnusomainen infrapuna-spektri ja sitä käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa puhdistamatta.
B. dl-6-(m-(6-kloorinikotinoyyliamino)fenyyli)-2,3,5,6-tetra-hydroimidatso/2 ,l-lj?tiatsoli ^ n — Γ—i3 S(T^ ^ _ ,^CONH __
ClN ^ dl-6-(m-aminofenyyli)-2,3,5,6-tetrahydroimidatso£2,1-b^-tiatsoli (dl-m-aminotetramisoli) (42 g) liuotettiin samalla sekoittaen vesipitoiseen metanoliin (200 ml metanolia/50 ml vettä) ja pH säädettiin arvoon 5 käyttäen 2N kloorivetyhappoa. Seos jäähdytettiin jäävedellä ja lisättiin 6-kloorinikotinoyylikloridia (67 g; valmistettu kohdan A mukaan). Saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yli yön. Seos laimennettiin metyleenikloridilla (noin 500 ml) ja pH säädettiin arvoon 10 käyttäen IN natriumhydrok-sidia. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin neutraaliksi vedellä 6071 2 m ja annettiin seistä, jolloin haluttu tuote dl-6-(m-kloor:i nikot i no-yy li amino) fenyyli) - 2 ,3,5 ,6-tetrahydroimidatso^2 , iät soi i (52,6 g), sp. 135-138°, kiteytyi. Tuote suodatettiin. Haihdutettaessa suodos saatiin toinen saanto (6,8 g) tuotetta.
Analyysi %: Löydetty: C, 54 ,75; H, 4,18; N, 15,04.
Laskettu yhdisteelle C-^H^CIN^OS. 1/2^0 : C, 55,51; H, 4,35; N, 15,24.
C. dl-6-(m-(6-kloorinikotinoyyliamino)fenyyli)-2,3,5,6- tetrahydroimidatso^,l-b7tiatsolin monohydrokloridisuola Kohdassa B saatu tuote (58,4 g) liuotettiin osittain etanoliin (800 ml) lämmittämällä. Sen jälkeen lisättiin kloorivety-kaasua (6 g) etanolissa (300 ml) ja saatiin täydellinen liuos. Haihdutettaessa seos pieneen tilavuuteen saatiin kiteitä, joiden todettiin N.M.R.-analyysin (DMSOdg) mukaan sisältävän 1 moolin etanolia. Etanolin poistamiseksi kiteet kuivattiin tyhjöuunissa o 90 :ssa 3 päivää, jolloin saatiin haluttu tuote dl-6-(m-(6-kloori-nikotinoyyliamino)fenyyli)-2,3,5,6~tetrahydroimidatso{2,1-b? tiatso-lin monohydrokloridisuola (52,3 g), sp. 230-235°.
Analyysi %: Löydetty: C, 50,35; H, 4,16; N, 13,40;
Cl, 8,51.
Laskettu yhdisteelle C^H-^N^CIO S. HC1.1/2 H20:C, 50,50; H, 3,96; N, 13,86; Cl, 8,79.
Esimerkit 2-5
Seuraavat dl-imidatso^,l-h7tiatsoli-johdannaiset valmistettiin esimerkin 1 mukaisella menetelmällä lähtien ilmoitetusta halogeenipyridiini-karboksyylihaposta ja tionyyliklori.dista : 12 6071 2 ,- N- + CCNU--k N^s-^
Hal · , -C0NH:n kiin- r
Esimerk- Hal nittymisase- Erotettu SP· Analyysi % m pyridiini- (^C) (teoreettinen arvo
No. Renkaaseen suluissa)
C H N
2 kloori 4-asema vapaa l88_ 56#22 4.03 15.05 emäs, 189° (56>19 4.2 7 l4.'o) 1/41^0 3 kloori H-as emä nDnc>" 248- 50.90 4.09 13-96
Kloori 4 asema hydroklo- 9° (50.50 3.96 13.86) ridi, 1/2H20 4 fluori 3-asema vapaa 115_ 53.85 4.33 13.88 emäs, l20o (53.96 5.02 i4.80) 2H o .
2 Molekyylipaino massa- spektriarvosta 342.
o 5 fluori. 4-asema vapaa 158-9 56.49 4.28 15.4 3 emäs, (56.66 4.72 15.3 5) 1H20 13 . 6071 2
Esimerkki 6 A. .6-brominikotiinihappo
Fosforipentabromidia (18 g) lisättiin huolellisesti 6-hydroksinikotiinihappoon (4,17 g) ja saatua seosta kuumennettiin samalla sekoittaen noin 1/4 tuntia 70-80°:ssa ja sitten 1 tunti 120°:ssa. Kuumentamisen aikana saatu tummanpunainen neste jähmettyi keltaiseksi massaksi. Jäähdyttämisen jälkeen massaan lisättiin jäävettä ja saatu 6-brominikotiinihapon valkoinen sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen vesipitoisesta etanolista, jolloin saanto oli 4 g, sp. 190-195°. Yhdistettä käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa.
B. 6-brominikotiinihapon anhydridi pivaliinihapon kanssa
6-brominikotiinihappoa (2,02 g; valmistettu kohdassa A
edellä) sekoitettiin kuivassa eetterissä (50 ml), joka sisälsi trietyyliamiinia (1 g). Pivaloyylikloridia (1,2 g) liuotettiin kuivaan eetteriin (10 ml) ja lisättiin pisaroittain 15 minuutin aikana nikotiinihapon liuokseen, jota sekoitettiin ja pidettiin 0°:ssa. Saatua valkoista suspensiota sekoitettiin 0°:ssa 1/2 tuntia ja sen jälkeen huoneenlämpötilassa 1 1/2 tuntia. Trietyyli-amiinihydrokloridin sakka suodatettiin pois. Suodos pestiin laimealla natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja sitten vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin haluttu tuote, 6-brominikotiinihapon anhydridi pivaliinihapon kanssa valkoisena aineena (2,8 g). Anhydridille oli tunnusomaista infrapuna-spektri ja sitä käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa puhdistamatta.
C. dl-6-(m-(5-brominikotinoyyliamino)fenyyli)-2,3,5,6-tetra-hydroimidatso/2,l-b7tiatsoli O o
Il II
i ^ |---1 M '1—c— o— c — C(C1| > I +1 33
NH2 VV * > N
jrrn
A
Dr 1., 6071 ?
Kohdassa B valmistettu anhydridi (1,76 g) lisättiin dl-6-(m-aminofenyyli)-2 ,3,5,6-tetrahydroimidatso/2 ,1-b.^tiatsolin (880 mg) liuokseen kylmässä (0-10°) vesipitoisessa metanolissa (15 ml metanolia/4 ml ^0), jolloin metanoliliuoksen pH säädettiin arvoon 5 laimealla kloorivetyhapolla ennen anhydridin lisäämistä. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 24 tuntia. Sen jälkeen lisättiin metyleenikloridia (50 ml) ja vettä (5 ml) ja pH säädettiin arvoon 10 käyttäen 2N natriumhydroksidia. Orgaaninen kerros erotettiin , pestiin vedellä pH-arvossa 6, joka sisälsi laimeata kloorive-tyhappoa, reagoimattoman amiinin uuttamiseksi vesipitoiseen faasiin, erotettiin ja pestiin useita kertoja laimealla vesipitoisella kloorivetyhapolla pH-arvossa 1 epäpuhtauksien poistamiseksi. Vesipitoiset faasit, jotka saatiin toistuvista pesuista kloorivetyhapolla pH-arvossa 1, yhdistettiin, tehtiin emäksiseksi 2N natriumhydroksi-dilla pH-arvoon 10 ja uutettiin metyleenikloridilla. Erottamisen jälkeen kuivattiin orgaaninen faasi ja liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin valkoisena aineena dl-6-(m-brominikotino-yyliamino)fenyyli)-2,3,5,6-tetrahydroimidatso/2,1-b/tiatsoli, joka kiteytettiin uudelleen asetonista. Tuotteen saanto oli 204 mg, sp. 149-153°, molekyylipaino massaspektri arvon mukaisesti 403.
Analyysi %: Löydetty: C, 50,96; H, 4,30; N, 12,81.
Laskettu yhdisteelle C^^H^^N^OSBr: C, 50,62; H, 3,72; N, 13,89.
Esimerkit 7-9
Seuraavat dl-imidatso£2 ,l-b,7tioatsoli-johdannaiset valmistettiin esimerkin 6 kohdan C mukaisilla menetelmillä lähtemällä dl-6- (m-aminofenyyli)-2 ,3,5,6-tetrahydroimidatso£!?,l-b_7t iatsolista ja ilmoitetun halo-pyridiinikarboksyylihapon anhydridistä pivaliini-hapon kanssa: 15 · 6071 2 I-N_--
+ CONH . ^ J J
Hal N^"
Esimerkki Ha! _C0NH:n kixnnit- Erotet- Sp. Analyysi %
No_ tymisasema pyri- tu (°C) (teoreettinen arvo diinirenkaaseen muoto! suluissa)
c II N
7 j 3-asema vapaa 200- 45.72 3*58 12.28 emäs 205 (45.33 3*73 12.44) 8 Br 4-asema " 190- 50.67 3*70 13-92 191 (50.62 3.72 13.90) 9 T 4-asema vapaa 202- 44.37 3.48 12.16 J emäs, y04 (43.58 3.63 U.96) 1H20 _____
Esimerkki 10 A. 1-6-(m-(6-kloorinikotinoyyliamino)fenyyli)-2,3,5,6-tetra-hydroimidatso/2 ,l-ij7tiatsoli 1-m-aminotetramisolia (3,0 g) liuotettiin metanoli (40 ml)/ veteen (10 ml) ja saatettiin pH-arvoon 5 laimealla kloorivetyhapol-la. Saatua seosta sekoitettiin 0°:ssa ja sen jälkeen lisättiin 6-kloorinikotinoyylikloridia (4,8 g). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa (25°) yli yön ja tehtiin alkaaliseksi 2N natriumhydrok-sidilla ja erotettiin. Vesipitoinen kerros uutettiin metyleeniklo-ridilla. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin ja pestiin neutraaliksi pienillä määrillä laimeata kloorivetyhappoa. Sen jälkeen orgaaninen liuos haihdutettiin pieneen tilavuuteen kunnes saatiin haluttu tuote kiteytymään (3,9 g). Tuotteen, joka karakterisoitiin ohulkerros-kromatograafisella analyysillä, Rf-arvo oli identtinen esimerkin 1 mukaisen tuotteen arvon kanssa.
16 6071 2 B. 1-6-(m-6-kloorinikotinoyvliamino)fenyyli)-2,3,5,6-tetrahvdroimidatso/2 ,l-b7tiatsolin hydrokloridi Kohdassa A valmistettu vapaa emäs (3,9 g) liuotettiin osittain kuumaan etanoliin ja sen jälkeen lisättiin pieni ylimäärä etanolipitoista kloorivetyä täydellisen liuoksen saamiseksi, joka haihdutettiin kuiviin. Sen jälkeen lisättiin eetteriä ja pieni määrä etanolia ja saatua seosta sekoitettiin yli yön. Saostunut hydro-kloridisuola suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Tuotteen saanto oli 4,3 g, sp. 220-225° (d), = -110,6° (c = 0,5 g/100 ml metanolia).
Analyysi %: Löydetty: C, 51,49; H, 4,01; N, 14,27; Cl©8,85
Laskettu yhdisteelle C17H15N4C10S.HC1 C, 51,65; H, 4,05; N, 14,18;
Cl® 8,99.
Claims (4)
17 6071 2 Patenttivaatimus : Menetelmä matolääkkeinä käyttökelpoisen kaavan -N--
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB17883/76A GB1516938A (en) | 1976-05-01 | 1976-05-01 | Halopyridylamides of m-aminotetramisole and their use as anthelmintics |
| GB1788376 | 1976-05-01 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI771362A FI771362A (fi) | 1977-11-02 |
| FI60712B true FI60712B (fi) | 1981-11-30 |
| FI60712C FI60712C (fi) | 1982-03-10 |
Family
ID=10102899
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI771362A FI60712C (fi) | 1976-05-01 | 1977-04-28 | Foerfarande foer framstaellning av 6-(m(6-halogennikotinoylamino)fenyl)-eller 6-(m-(6-halogenisonikotinoylamino)fenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo-(2,1-b)tiazol anvaendbar som maskmedel |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4112102A (fi) |
| JP (1) | JPS52133998A (fi) |
| AR (1) | AR215629A1 (fi) |
| AT (1) | AT355572B (fi) |
| BE (1) | BE854073A (fi) |
| CA (1) | CA1067082A (fi) |
| CH (1) | CH620218A5 (fi) |
| CS (1) | CS189598B2 (fi) |
| DD (1) | DD130149A5 (fi) |
| DE (1) | DE2718976A1 (fi) |
| DK (1) | DK142583B (fi) |
| ES (1) | ES458249A1 (fi) |
| FI (1) | FI60712C (fi) |
| FR (1) | FR2349592A1 (fi) |
| GB (1) | GB1516938A (fi) |
| IE (1) | IE45140B1 (fi) |
| IL (1) | IL51875A0 (fi) |
| LU (1) | LU77233A1 (fi) |
| NL (1) | NL162389C (fi) |
| NZ (1) | NZ183876A (fi) |
| PH (1) | PH11989A (fi) |
| PT (1) | PT66491B (fi) |
| SE (1) | SE432423B (fi) |
| YU (1) | YU102377A (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0041322A1 (en) | 1980-05-30 | 1981-12-09 | Beecham Group Plc | m-Pyrazolylamido tetramisole derivatives, compositions thereof, processes for production of such compounds and compositions and their use in treating helminthiasis |
| WO2018231704A1 (en) * | 2017-06-12 | 2018-12-20 | Dow Agrosciences, Llc | 6-bromonicotinamide and processes of preparation |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL131034C (fi) * | 1964-05-11 | |||
| US3673205A (en) * | 1970-03-25 | 1972-06-27 | American Cyanamid Co | 6-(m-AMINO AND SUBSTITUTED-AMINO PHENYL)-2,3,5,6-TETRAHYDRO{8 2,1-b{9 THIAZOLES AND METHOD OF USE |
| GB1365515A (en) * | 1971-09-03 | 1974-09-04 | American Cyanamid Co | 6-tetrahydro imidazol/2 1-b/thiazoles |
| CA982136A (en) * | 1971-09-07 | 1976-01-20 | Larry D. Spicer | 6-(aminophenyl)-2,3,5,6-tetrahydro(2,1-b)thiazoles |
| JPS4839492A (fi) * | 1971-09-23 | 1973-06-09 | ||
| CH556871A (de) * | 1971-09-24 | 1974-12-13 | American Cyanamid Co | Verfahren zur herstellung von substituierten 6-phenylimidazo (2,1-b)thiazolen. |
| BE773062R (fr) * | 1971-09-24 | 1972-03-24 | American Cyanamid Co | Nouveaux phenyltetrahydrothiazoles, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques |
-
1976
- 1976-05-01 GB GB17883/76A patent/GB1516938A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-03-28 SE SE7703553A patent/SE432423B/xx unknown
- 1977-04-13 IL IL51875A patent/IL51875A0/xx unknown
- 1977-04-15 NZ NZ183876A patent/NZ183876A/xx unknown
- 1977-04-18 PH PH19684A patent/PH11989A/en unknown
- 1977-04-20 YU YU01023/77A patent/YU102377A/xx unknown
- 1977-04-26 CA CA276,958A patent/CA1067082A/en not_active Expired
- 1977-04-27 JP JP4900777A patent/JPS52133998A/ja active Granted
- 1977-04-28 DK DK186877AA patent/DK142583B/da unknown
- 1977-04-28 AR AR267385A patent/AR215629A1/es active
- 1977-04-28 PT PT66491A patent/PT66491B/pt unknown
- 1977-04-28 ES ES458249A patent/ES458249A1/es not_active Expired
- 1977-04-28 FI FI771362A patent/FI60712C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-04-28 DE DE19772718976 patent/DE2718976A1/de not_active Withdrawn
- 1977-04-28 DD DD7700198638A patent/DD130149A5/xx unknown
- 1977-04-28 BE BE177110A patent/BE854073A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-04-28 NL NL7704662.A patent/NL162389C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-04-28 CS CS772804A patent/CS189598B2/cs unknown
- 1977-04-29 IE IE866/77A patent/IE45140B1/en unknown
- 1977-04-29 CH CH539477A patent/CH620218A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-04-29 AT AT305677A patent/AT355572B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-04-29 LU LU77233A patent/LU77233A1/xx unknown
- 1977-04-29 FR FR7713038A patent/FR2349592A1/fr active Granted
- 1977-04-29 US US05/792,142 patent/US4112102A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2718976A1 (de) | 1977-11-17 |
| FI771362A (fi) | 1977-11-02 |
| NL7704662A (nl) | 1977-11-03 |
| DD130149A5 (de) | 1978-03-08 |
| IE45140B1 (en) | 1982-06-30 |
| ATA305677A (de) | 1979-08-15 |
| AR215629A1 (es) | 1979-10-31 |
| FI60712C (fi) | 1982-03-10 |
| SE7703553L (sv) | 1977-11-02 |
| US4112102A (en) | 1978-09-05 |
| NL162389B (nl) | 1979-12-17 |
| JPS5713554B2 (fi) | 1982-03-17 |
| AT355572B (de) | 1980-03-10 |
| NL162389C (nl) | 1980-05-16 |
| SE432423B (sv) | 1984-04-02 |
| GB1516938A (en) | 1978-07-05 |
| PT66491B (en) | 1978-09-29 |
| IL51875A0 (en) | 1977-06-30 |
| YU102377A (en) | 1982-06-30 |
| CH620218A5 (fi) | 1980-11-14 |
| FR2349592A1 (fr) | 1977-11-25 |
| ES458249A1 (es) | 1978-06-01 |
| LU77233A1 (fi) | 1977-08-18 |
| DK186877A (fi) | 1977-11-02 |
| PH11989A (en) | 1978-10-05 |
| CA1067082A (en) | 1979-11-27 |
| DK142583B (da) | 1980-11-24 |
| PT66491A (en) | 1977-05-01 |
| JPS52133998A (en) | 1977-11-09 |
| DK142583C (fi) | 1981-07-27 |
| CS189598B2 (en) | 1979-04-30 |
| FR2349592B1 (fi) | 1980-09-19 |
| IE45140L (en) | 1977-11-01 |
| NZ183876A (en) | 1979-03-16 |
| BE854073A (fr) | 1977-10-28 |
| AU2437377A (en) | 1977-09-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100267802B1 (ko) | 치환된티에닐-또는피롤일카르복시산유도체,그의제조방법및그를함유하는약제학적조성물 | |
| JPH01246265A (ja) | ４‐ピリドン‐３‐カルボン酸誘導体 | |
| IL81609A (en) | Compositions 2-) Picolylthio (thianoimidazole and analogues, process for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use to inhibit the secretion of acid in the stomach | |
| JPH0826037B2 (ja) | 生理活性物質ｋ−２５２の誘導体 | |
| DE69629341T2 (de) | Pyrrolocarbazolderivate | |
| KR20200041336A (ko) | 지방성 간 질환의 치료제 및 비만증의 치료제 | |
| FI60712B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6-(m-(6-halogennikotinoylamino)fenyl)- eller 6-(m-(6-halogenisonikotinoylamino)fenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo-(2,1-b)tiazol anvaendbar som maskmedel | |
| JPH07278148A (ja) | イミダゾピラゾール誘導体 | |
| US20180370958A1 (en) | Route Of Synthesis For Opicapone | |
| JPH0374230B2 (fi) | ||
| EP2582690A1 (en) | Process for preparation of 2, 3-diaryl-5-substituted pyridines and their intermediates | |
| EP0538477B1 (en) | Novel cyclic aminophenylacetic acid derivative, production thereof, and immune response modulator containing the same as active ingredient | |
| FI62095C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 1- och d1-6-/m-(isoxazol-3-karboxiamido)fenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo(2,1-b)tiazolderivat vilka anvaends som maskmedel | |
| JP3012684B2 (ja) | チエノキノリン誘導体、チエノナフチリジン誘導体およびそれらの塩 | |
| CS207400B2 (en) | Method of making the derivates of the benzodiazepine | |
| RU2026293C1 (ru) | Способ получения производного имидазола | |
| CN114146074B (zh) | 抗寄生虫的药物组合及其应用、制备方法 | |
| EP0001887B1 (en) | Imidazo(1,2-a)pyridine compounds, their preparation and anthelmintic compositions containing them | |
| FI63564C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv n-2,6-diklorfenyl-2-aminopyrimidin | |
| KR20000069544A (ko) | 신규 4-(1-피페라진일)벤조산 유도체, 이의 제조방법 및 이를이용한 치료 | |
| KR102224677B1 (ko) | 티아졸로 피페라진 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 자가면역질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
| CZ337295A3 (en) | Naphthyridine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| KR100232644B1 (ko) | 산소 고리를 포함하는 퀴놀린 유도체 및 그의 제조방법 | |
| DK142288B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1- og d1-(racem-)formerne af derivater af 6-(m-aminophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo(2,1-b)thiazol. | |
| KR0147887B1 (ko) | 4-티오퀴놀린 유도체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER CORPORATION |