DK142767B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1- og dl-(racem-)formerne af derivater af 6-(m-aminophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo(2,1-b)thiazol. - Google Patents
Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1- og dl-(racem-)formerne af derivater af 6-(m-aminophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo(2,1-b)thiazol. Download PDFInfo
- Publication number
- DK142767B DK142767B DK467977AA DK467977A DK142767B DK 142767 B DK142767 B DK 142767B DK 467977A A DK467977A A DK 467977AA DK 467977 A DK467977 A DK 467977A DK 142767 B DK142767 B DK 142767B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- tetrahydroimidazo
- thiazole
- compounds
- product
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- IQGVBROUGQZILV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-6-yl)aniline Chemical class NC1=CC=CC(C2N=C3SCCN3C2)=C1 IQGVBROUGQZILV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 37
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- -1 m-aminophenyl Chemical group 0.000 description 14
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 5
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 241000243780 Heligmosomoides polygyrus Species 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- BNMPIJWVMVNSRD-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2-oxazole-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=NO1 BNMPIJWVMVNSRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- XMVNMWDLOGSUSM-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2-oxazole-3-carbonyl chloride Chemical compound CC1=CC(C(Cl)=O)=NO1 XMVNMWDLOGSUSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- 241000222920 Hedeoma nana Species 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 2
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- UQPGVNBDWNHAOD-UHFFFAOYSA-N n-[3-(2-bromoacetyl)phenyl]-5-methyl-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound O1C(C)=CC(C(=O)NC=2C=C(C=CC=2)C(=O)CBr)=N1 UQPGVNBDWNHAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UXYRXGFUANQKTA-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CON=1 UXYRXGFUANQKTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKQHAYFOPRIUOM-UHFFFAOYSA-N 3'-Aminoacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 CKQHAYFOPRIUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REGFWZVTTFGQOJ-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NCCS1 REGFWZVTTFGQOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010034145 Helminth Proteins Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000975704 Syphacia Species 0.000 description 1
- 241000975692 Syphacia obvelata Species 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006052 feed supplement Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFBBWLWUIISIPW-UHFFFAOYSA-N imidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound C1=CSC2=NC=CN21 UFBBWLWUIISIPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- SGJOBFPSDSIHJF-UHFFFAOYSA-N n-(3-acetylphenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C2=NOC(C)=C2)=C1 SGJOBFPSDSIHJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMBKWGCVEAATJC-UHFFFAOYSA-N n-[3-[1-hydroxy-2-(2-imino-1,3-thiazolidin-3-yl)ethyl]phenyl]-5-methyl-1,2-oxazole-3-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O1C(C)=CC(C(=O)NC=2C=C(C=CC=2)C(O)CN2C(SCC2)=N)=N1 VMBKWGCVEAATJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STENSLZFJISTFR-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-(2-imino-1,3-thiazolidin-3-yl)acetyl]phenyl]-5-methyl-1,2-oxazole-3-carboxamide;hydrobromide Chemical compound Br.O1C(C)=CC(C(=O)NC=2C=C(C=CC=2)C(=O)CN2C(SCC2)=N)=N1 STENSLZFJISTFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005400 pyridylcarbonyl group Chemical group N1=C(C=CC=C1)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
viv (11) FREMLÆ6BELSESSKRIFT 142767 DANMARK (B1) lnt C|3 c 07 D 513/04 (21) Antegning nr. 4679/77 (22) Indlaveret den 20. Okt. 1977 Mg! (24) Lebedag 20. Okt. 1977 (44) Ansøgningen fremlagt og „ fremlæggelsesskriftet offentliggjort den '9* ’ 9«1
DIREKTORATET FOR
PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begæret fra dan
22. okt. 1976, 44060/76, GB
(71) PFIZER CORPORATION, Calle 15 l/2, Avenida Santa Isabel, Colon, PA.
(72) Opfinder: Michael Raymond Graves Leeming, 7 Beaconsfleld Road, St.
Stephens, Canterbury, Kent, GB: John Kendrick Stubbs, 111 Blenheim Road, Deal, Kent, GB.
(74) Fuldmægtig under sagens behandling:
Internationalt Patent-Bureau.
(54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1- og dl-(racem-)formerne af derivater af 6-(m-aminophenyl)-2,5,5,6-tetrahydroimidazo(2,1 -b)thi»= zol.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af 1- og dl-(racem-)formerne af hidtil ukendte derivater af 6-(m-aminophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol (m-aminotetramisol) med den almene formel 5_i s 2 hvori R er H eller CH^, eller ikke-toksiske syreadditionssalte heraf, hvilke forbindelser er nyttige til bekæmpelse af helminther hos varmblodede dyr.
142767 2
Af typiske ikke-toksiske syreadditionssalte kan der nævnes hydrochloridet, hydrobromidet, hydroiodidet, nitratet, sulfatet, acetatet, lactatet, tartratet og citratet.
De foretrukne forbindelser er 1- og dl-6-{m-(5-methylisoxazol- 3-carboxamido)phenyl}-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol.
Det har vist sig, at de omhandlede forbindelser er betydeligt mere aktive end andre, nært beslægtede 6{m-(isoxazol-carboxamido)phe-nyl}-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazoler, herunder de analoge 5-ethylisoxazol-3-carboxamido- og 5-phenylisoxazol-3-carboxamidofor-bindelser, og positionsmæssigt isomere, såsom 3-methylisoxazol-5-carboxamidoforbindelsen.
1-Formerne er mere aktive end dl-formerne.
Fra tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.147.857 kendes anthel-minthisk virkende derivater (1- og dl-former) af 6-(m-aminophenyl)- 2.3.5.6- tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol, og herunder er der angivet sådanne derivater, hvori aminogruppen er substitueret med pyridyl-carbonyl, thiazolylcarbonyl og furfurylcarbonyl. De med de her omhandlede forbindelser nærmest beslægtede blandt disse heterocyclisk substituerede forbindelser er 6-{m-(thiazolyl-carboxamido)phenyl}- 2.3.5.6- tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazoler, men de her omhandlede forbindelser er disse sidstnævnte forbindelser virkningsmæssigt overlegne, som det vil fremgå af nedenstående forsøgsdata.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne.
De omhandlede forbindelser kan således .fremstilles ved, at man a) omsætter 1- eller dl-6-(m-aminophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo-[2,1-b]thiazol (m-aminotetramiso]) med formlen 5._N_.3 med en syre med formlen
0X Λ—COOH
2 hvori R har den under formel I anførte betydning, 3 142767 eller med et funktionelt ækvivalent heraf som acyleringsmiddel, f.eks. et syrehalogenid/ en "aktiveret" ester eller et blandet anhydrid af forbindelsen med formlen III.
De foretrukne syrehalogenider er syrechloridet og -bromidet.
De kan fremstilles ved konventionelle fremgangsmåder, f.eks. ved omsætning af den frie syre med henholdsvis thionylchlorid eller -bromid.
Den foretrukne "aktiverede" ester er succinimidoesteren med formlen R n
ov Λ_COON
^ yj o
Denne kan ligeledes fremstilles ved konventionelle fremgangsmåder, f.eks. ved omsætning af den frie syre med N-hydroxysuccinimid i nærværelse af et dehydratiserende middel, f.eks. dicyclohexylcarbodiimid. En anden foretrukken aktiveret ester er phthalimidoesteren.
Egnede blandede anhydrider har formlen 0_L_L· v hvori R1 betegner en C^-Cg-alkylgruppe eller C^-Cg-alkoxygruppe, mest foretrukket en t-butyl-eller iso-butoxygruppe. De kan fremstilles ved konventionelle fremgangsmåder, f.eks. ved omsætning af den frie syre med henholdsvis det tilsvarende alkanoylchlorid eller alky lchlorformiat, f.eks. pivaloylchlorid eller iso-butylchlorformiat, i nærværelse af en base, såsom triethylamih.
dl-(Racem-) eller 1-m-aminotetramisol skal anvendes som udgangsmateriale, alt efter om man ønsker henholdsvis dl- eller 1-formen af produktet I. dl-m-aminotetramisol kan opspaltes i dets d- og 1-isomere ved anvendelse af den i USA-patentskrifterne nr. 3.673.205 og 3.463.786 beskrevne fremgangsmåde. Endvidere kan 1-formen af produktet I opnås ved opspaltning af dl-formen i dens dextro-og lævo-antipoder. Til dette formål kan der benyttes den i britisk patentskrift nr. 1.402.689 beskrevne fremgangsmåde.
Selv om de omhandlede forbindelser kan fremstilles ved omsætning af forbindelsen II med den frie syre III, foretrækkes det at 4 1Λ2767 anvende syren i form af dens syrechlorid.
Når den frie syreform III anvendes, må omsætningen almindeligvis udføres i nærværelse af et dehydratiserende middel, såsom dicy-clohexylcarbodiimid.
Ved en typisk fremgangsmåde, hvor forbindelse II omsættes med et syrechlorid af forbindelse III, opløses forbindelse II i et vandigt opløsningsmiddel, f.eks. vandigt methanol, pH-værdien sænkes til f.eks. 5 med fortyndet saltsyre, blandingen afkøles,og syrechlo-ridet tilsættes forsigtigt. Efter omrøring af reaktionsblandingen ved stuetemperatur i flere timer kan den syrnes med fortyndet saltsyre og vaskes med et passende opløsningsmiddel, f.eks. methylenchlo-rid. Efter fraskillelse kan den vandige fase gøres basisk til f.eks. pH 8 med en passende base, f.eks. koncentreret ammoniakvand, og eks-traheres med et passende opløsningsmiddel, f.eks. methylenchlorid. Efter fraskillelse kan den organiske fase vaskes med vand ved pH 6 til fjernelse af eventuelt uomsat m-aminotetramiso1 og inddampes til tørhed under formindsket tryk til opnåelse af det ønskede produkt.
Om nødvendigt kan produktet renses ved omkrystallisation af et passende opløsningsmiddel, f.eks. acetone eller ethylacetat, eller ved chromatografi på silica i methylenchlorid indeholdende en lille mængde methanol. Hvis det rensede produkt ikke foreligger i en acceptabel krystallinsk form, kan det optages i ethanol, og overskud af hy-drogenchloridgas kan passeres gennem den ethanoliske opløsning til omdannelse af den frie base til dens hydrochloridsalt. Det krystallinske hydrochlorid kan udvindes ved koncentrering af den opnåede opløsning under formindsket tryk og kan om nødvendigt omkrystalliseres af et passende opløsningsmiddel, f.eks. ethanol eller isopropanol.
Alternativt kan hydrochloridsaltet af produktet fremstilles direkte på følgende måde. Forbindelse II opløses i et passende opløsningsmiddel, f.eks. vandigt acetone, pH-værdien sænkes til f.eks.
5 med fortyndet saltsyre, blandingen afkøles, og syrechloridet af forbindelse III tilsættes langsomt, f.eks. over et tidsrum på 30 minutter. Den opnåede blanding omrøres derefter ved lav temperatur, f.eks. 10°C, i 1/2 til 1 time, og bundfaldet bestående af det ønskede hydrochloridsalt frafiltreres, vaskes med et passende opløsningsmiddel, f.eks. acetone, og tørres.
dl-(Racem-)formerne af de omhandlede forbindelser kan efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen også fremstilles ved, at man b) cycliserer en forbindelse med formlen 5 142767 \ H \_CH-CH„_.N_
,.XJ
hvori R har den ovennævnte betydning, X betegner chlor, brom eller hydroxy, og Y betegner hydrogen eller en C^-C^-alkanoylgruppe, med det forbehold, at når X er hydroxy, er Y hydrogen.
Den foretrukne alkanoylgruppe er en acetylgruppe.
Y er fortrinsvis hydrogen.
X er fortrinsvis chlor eller brom.
Cycliseringen af de forbindelser med formlen VI, hvori X er Cl eller Br, og Y er H eller alkanoyl, kan udføres ved opvarmning af dem med overskud af en base, som ikke hydrolyserer amid-bindeleddet, f.eks. vandigt kaliumcarbonat, vandigt triethylamin, vandigt pyridin eller fortyndet ammoniakopløsning. Typiske betingelser er 30-100°C i 1 til 3 timer. Der er typisk chloroform til stede foruden basen, idet chloroformlaget fraskilles efter reaktionen og inddampes til tørhed til opnåelse af det ønskede produkt. 1-Formen kan også her fremstilles ved opspaltning af dl-produktet på konventionel måde.
De forbindelser, hvori X er Cl eller Br, fremstilles almindeligvis ved omsætning af de tilsvarende forbindelser, hvori X er OH eller C-^-C^-alkanoyloxy, med et passende halog eneringsmiddel, f.eks. thionylchlorid eller -bromid. Det er ikke væsentligt at isolere det halogenerede produkt - dette kan cycliseres in situ til det ønskede produkt ved omsætning med basen.
Cycliseringen af de forbindelser med formlen VI, hvori X er hydroxy, og Y er H, kan udføres under milde dehydratiserende betingelser. Dicyclohexylcarbodiimid er et muligt dehydratiserende middel.
Forbindelserne med formlen VI vil almindeligvis opnås og cycliseres i form af deres hydrochlorid- eller hydrobromidsalte.
Forbindelserne med formlen VI kan fremstilles ved med kendte fremgangsmåder analoge fremgangsmåder. Det følgende er en typisk vej: 142767 6 5i Cl.CO θΛ ‘ \_ ?0CH2Br
tx, rS
NH2
(U) Br2 ^jjA
CH3
r—~S
o NH.y Φ
a.. NaBH
i N.Y NHCO—_ £-- ---g ~ ·ί:! ~-Γ*Ί—il thionylchlorid eller -bromid α ^ NN.Y NHCO — X°^CH3 (X = Cl eller Br)
De ikke-toksiske syreadditionssalte kan fremstilles ud fra den tilsvarende frie base på konventionel måde. Hydrochloridsaltene kan f.eks. fremstilles som beskrevet under a) ovenfor.
De omhandlede forbindelser kan administreres alene, men administreres almindeligvis med et ikke-toksisk fortyndingsmiddel eller bærerstof valgt under hensyn til den påtænkte administreringsvej. De kan f.eks. administreres oralt som vandige opløsninger eller i blanding med et dyrefoder eller dyrefodertilskud. Ved parenteral administrering, der fortrinsvis udføres subcutant eller intramuskulært, 7 142767 kan bæreren være vandig, såsom vand eller isotonisk saltopløsning, eller ikke-vandig, såsom polyethylenglycol.
Parenteral administrering af en vandig opløsning foretrækkes, og sådanne opløsninger indeholder typisk 1-20 vægt-% af den aktive forbindelse.
Egnede dosisniveauer er fra 0,5 til 20 mg af den aktive bestanddel pr. kg legemsvægt af dyret.
Forbindelserne er også aktive, når de administreres dermalt, idet den aktive forbindelse absorberes gennem dyrets hud.
De omhandlede forbindelser er navnlig aktive over for nemato-der, som optræder i lunger, maver og tarme hos får, kvæg og andre husdyr.
På basis af de omhandlede forbindelser kan der således tilvejebringes et anthelminthisk middel omfattende 1- eller dl-formen af en forbindelse med formlen I som defineret ovenfor, eller et ik-ke-toksisk syreadditionssalt heraf, og et ikke-toksisk fortyndingsmiddel eller bærerstof.
Ved hjælp af de omhandlede forbindelser kan man udrydde hel-minther hos inficerede dyr, herunder mennesker, idet man til det pågældende dyr eller menneske administrerer en anthelminthisk mængde af 1- eller dl-formen af en forbindelse med formlen I som defineret ovenfor, et ikke-toksisk syreadditionssalt heraf eller et anthelminthisk middel som defineret ovenfor.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.
Eksempel 1 A. Syrechlorid af 3-carboxy-5-methylisoxazol.
14,6 g 3-carboxy-5-methylisoxazol tilbagesvaledes med 100 ml thionylchlorid i 1 time. Reaktionsblandingen inddampedes derefter til tørhed under formindsket tryk til fjernelse af overskud af thionylchlorid. Derpå tilsattes der toluen, og blandingen inddampedes igen til tørhed under formindsket tryk til opnåelse af det rå syrechlorid, der udgjorde 16 g, og som anvendtes direkte i det næste trin uden yderligere rensning.
B. dl-6-{m-(5-Methylisoxazol-3-carboxamido)phenyl}-2,3,5,6-tetrahy-droimidazol[2,1-b]thiazol.
En opløsning af 1,0 g dl-6-(m-aminophenyl)-2,3,5,6-tetrahydro-imidazof2,1-b]thiazol i vandigt methanol (7 ml methanol/3 ml vand) syrnedes til pH 5 med 2 N saltsyre, afkøledes til 0°C og holdtes ved 142767 8 denne temperatur, medens 1,3 g af det i trin A fremstillede syrechlo-rid tilsattes portionsvis over et tidsrum på 10 minutter. Den opnåede blanding omrørtes ved 0°C i 1 time og derefter natten over ved stuetemperatur (25°C). Der tilsattes derefter 5 ml 2 N saltsyre, og opløsningen vaskedes med methylenchlorid. Efter fraskillelse blev det vandige lag gjort basisk til pH 8 ved tilsætning af koncentreret ammoniakvand og ekstraheredes med methylenchlorid. Efter fraskillelse vaskedes den organiske fase med vand ved pH 6 til fjernelse af eventuelt uomsat imidazo[2,1-b]thiazol-udgangsmateriale, tørredes over MgSO^ og inddampedes til tørhed under formindsket tryk til opnåelse af det ønskede produkt, dl-6-{m-(5-methylisoxazol-3-carboxamido)phe-nyl}-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol. Produktet omkrystalliseredes af acetone, udbytte 0,7 g, smp. 122-124°C.
Analyse:
Fundet: C 57,95, H 4,90, N 16,76%.
Beregnet for CigH^N^Ss C 58,51, H 4,91, N 17,06%.
C. Monohydrochloridsaltet af dl-6-{m-(5~methylisoxazol-3-carboxami-do) phenyl}-2,3,5,6-tetrahydroimidazo [ 2,1-b] thiazol.
Overskud af hydrogenchloridgas ledtes gennem 10 g dl-6-{m-(5-methylisoxazol-3-carboxamido) phenyl}-2,3,5,6-tetrahydroimidazo [ 2,1-b] -thiazol, fremstillet som i trin B, i 150 ml ethanol, og opløsningen koncentreredes derpå under farmindsket tryk. Det ønskede monohydrochloridsalt udkrystalliserede af opløsningen og frafiltreredes og omkrystalliseredes af methanol, udbytte 9,3 g, smp. 259-261°C.
Analyse:
Fundet: C 52,30, H 4,73, .N 15,48%.
Beregnet for cieHi6N402s-HCl: C 52,66, H 4,69, N 15,35%.
Ved omkrystallisation af monohydrochloridet af methanol/ether (1:1) opnåedes monohydrochlorid-monohydratet, smp. 115-120°C (sønderdeling). .
Analyse:
Fundet: C 51,06, H 5,09, N 14,12%.
Beregnet for ci6H16N402S-HC1-H20: C 50,19, H 5,00, N 14,63%.
9 142767
Eksempel 2 dl-6-{m-(Isoxazol-3-carboxamido)phenyl}-2,3,5,6-tetrahydroimidazo-[2,1-b]thiazol.
På analog måde som i eksempel 1, afsnit B, fremstilledes dl- 6-{m- (isoxazol-3-carboxamido) phenyl }-2,3,5,6-tetrahydroimidazo [ 2,1-b] -thiazol, smp. 114-115°C, ud fra syrechloridet af 3-carboxyisoxazol og dl-6-(m-aminophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol. Analyse:
Fundet: C 57,60, H 4,55, N 17,19%.
Beregnet for ci5Hj_4N4°2S: c 57/32/ H 4,46, N 17,83%.
Syrechloridet fremstilledes som i eksempel 1, afsnit A, ud fra den tilsvarende frie syre og thionylchlorid.
Eksempel 3
Monohydrochlorid-monohydratet af dl-6-{m-(lsoxazol-3-carboxamido)phenyl }-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol.
Denne forbindelse fremstilledes på analog måde som i eksempel 1, afsnit C, ved at lede overskud af hydrogenchloridgas gennem en opløsning af produktet ifølge eksempel 2 i ethanol.
Analyse:
Fundet: C 48,21, H 4,46, N 14,95%.
Beregnet for C15H14N402S.HC1.H20: C 48,85, H 4,61, N 15,20%.
Eksempel 4 1-6-{m-(5-Methylisoxazol-3-carboxamido)phenyl}-2,3,5,6-tetrahydroimidazo [2,1-b]thiazol.
På analog måde som i eksempel 1, afsnit B, fremstilledes 1-6-{m-(5-methylisoxazol-3-carboxamido)phenyl}-2,3,5,6-tetrahydroimidazo-[2,1-b]thiazol, smp. 120°C, ud fra syrechloridet af 3-carboxy-5-me-thylisoxazol og 1-6-(m-aminophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]-thiazol.
Analyse:
Fundet: C 57,94, H 4,98, N 16,78%.
Beregnet for C^gH^gN402S: C 58,52, H 4,91, N 17,06%.
Optisk rotation [a]^6=-79,7°.
142767 ίο
Eksempel 5 A. Fremstilling af 3,-acetyl-5-methyl-3-isoxazolcarboxanilid.l/4 hydrat.
coch3 coch3 Q Γ°π x°^ch3 %^\H-co-]j jr +HC1 *N>^ch3
En opløsning af 14,5 g 5-methyl-3-isoxazolcarbonylchlorid i 30 ml acetone sattes til en opløsning af 13,8 g m-aminoacetophenon i 280 ml acetone i nærværelse af 21,0 g vandfrit kaliumcarbonat. Blandingen omrørtes i 1/2 time og fortyndedes derefter med vand. Det udfældede produkt frafiltreredes, vaskedes med vand og tørredes. Udbytte 20,5 g (83% af det teoretiske), smp. 188-190°C.
Analyse:
Fundet: C 62,77, H 5,00, N 10,89%.
Beregnet for εΐ3Η12Ν203 *1/4H20:C 62,77, H 5,03, N 11,26%.
B. Fremstilling af 3'-bromacetyl-5-methyl-3-isoxazolcarboxanilid.
1/2 hydrat.
COCH, COCH^Br 1 O I z τΊ fil
TI TI
xCH3 + Br2 ^0—v,CH3
En opløsning af 12,5 g brom i 60 ml chloroform sattes til en opslæmning af 19 g 3'-acetyl-5-methyl-3-isoxazolcarboxanilid.l/4 hydrat i 190 ml chloroform. Blandingen omrørtes i 1/2 time og fortyndedes med diethylether. Produktet frafiltreredes og tørredes. Udbytte 21,0 g (84% af det teoretiske), smp. 172-174°C.
Analyse:
Fundet: C 46,63, H 3,57, N 7,99%.
Beregnet for ci3HuBrN203 ·1/2Η20: C 46,90, H 3,61, N 8,43%.
11 142767 C. Fremstilling af 3'-[2-(2-imino-3-thiazolidinyl)acetyl]-5-methyl- 3-isoxazolcarboxanilid-hydrobromid.
COCHLBr Γ 2 ^ I? Γ J^rNH.HBr N. J|-NHCO_._, NHCO_._.
^ TjL;C>·^ v-ø Xj ch3
En opløsning af 20 g 3’-bromacetyl-5-methyl-3-isoxazolcarbox-anilid.1/2 hydrat i 400 ml acetone sattes til en omrørt opløsning af 6,5 g 2-amino-2-thiazolin i 400 ml acetone. Blandingen omrørtes i 1/2 time, og produktet filtreredes, vaskedes med acetone og tørredes.
Udbytte 25,9 g (95% af det teoretiske), smp. 275-277°C.
Analyse :
Fundet: C 45,18, H 4,00, N 13,17%.
Beregnet for C16H16N4C>3S -HBr: C 45,17, H 4,13, N 12,88%.
D. Fremstilling af 3[l-hydroxy-2-(2-imino-3-thiazolidinyl)ethyl]-5-methyl-3-isoxazolcarboxanilid-hydrochlorid.
f \=rNH.HBr f Nyy=r»H.HCl W' Yp _
k2æ-_-i/SY^NIK]C,-]j-JT (ii)HCl t -[j I
XX XJ "Ά, 11,5 g natriumborhydrid sattes til en omrørt opslæmning af 23,0 g 31 — [2—(2-imino-3-thiazolidinyl)acetyl]-5-methyl-3-isoxazol-carboxanilid-hydrobromid i 230 ml med methanol denatureret sprit. Blandingen omrørtes i 1/2 time, fortyndedes med vand og filtreredes.
Det opnåede rå produkt opløstes i 240 ml acetone, og til opløsningen sattes en opløsning af hydrogenchlorid i acetone. Det opnåede faste stof frafiltreredes, vaskedes med acetone og tørredes. Udbytte 15,0 g (90% af det teoretiske), smp. 206-208°C.
Analyse:
Fundet: C 50,19, H 5,17, N 15,04%.
Beregnet for C26H18N4°3S -HClsC 50,20, H 4,96, N 14,64%.
142767 12 E. Fremstilling af dl-6-{m-(5-methylisoxazol-3-carboxamido)phenyl}- 2.3.5.6- tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol-monohydrochlorid-monohydrat.
S
Γ VsNH.HCl f^\
Ky (i)soci2 \ 3,8 g 3' - [l-Hydroxy-2- (2-imino-3-thiazolidinyl)ethyl]-5-methyl-3-isoxazolcarboxanilid-hydrochlorid sattes til 12 ml omrørt thionyl-chlorid ved 5°C. Blandingen omrørtes ved 5-10°C i 1/2 time, og opløsningen inddampedes til tørhed ved 25°C under vakuum. Den opnåede remanens omrørtes ved 60°C med en blanding af chloroform og vandig ka-liumcarbonatopløsning i 1 time. Chloroformlaget fraskiltes og inddampedes til tørhed. Det opnåede faste stof opløstes i 200 ml acetone, og til opløsningen sattes en opløsning af saltsyre i acetone. Produktet frafiltreredes, vaskedes med acetone og tørredes. Udbytte 2,6 g (68% af det teoretiske). Produktet vistes ved NMR- og IR-spektrosko-pi at være identisk med produktet ifølge eksempel 1, afsnit C.
Eksempel 6
Fremstilling af dl-6-{m-(5-methylisoxazol-3-carboxamido)phenyl}- 2.3.5.6- tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol-monohydrochlorid-monohydrat.
14,5 g dl-6-(m-aminophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]- thiazol omrørtes i 100 ml acetone og 25 ml vand, og der tilsattes 27 ml 2,5 N saltsyre til opnåelse af en klar opløsning med en pH-værdi på ca. 5.
, Denne opløsning omrørtes og afkøledes til 5°C, og en opløsning af 14,5 g 5-methyl-3-isoxazolcarbonylchlorid i 30 ml acetone tilsattes i løbet af 1/2 time ved 5-10°C. Den opnåede blanding omrørtes ved 10°C i 1/2 time, og det udfældede faste stof frafiltreredes, vaskedes med acetone og tørredes. Udbytte 21 g (87,5% af det teoretiske), smp. 118-121°C (sønderdeling). NMR- og IR-spektroskopi og tyndtlags-chromatografi viste, at produktet var identisk med produktet ifølge eksempel 1, afsnit C.
142767 13
Virkningen af de omhandlede forbindelser ved en screeningprøve med tredobbelt infektion på mus mod en samtidig infektion af Nematospiroides dubius, Syphacia obvelata og Hymenolepsis nana kan bestemmes som følger. Albinomus af en vægt på 20 g inficeres og behandles på følgende måde. Idet den første infektion tages som dag 0, inficeres mus med 2000 H. nana ova på dag 0 og 100 N. dubius-larver på dag 5 og udsættes derefter for en Syphacia-inficeret koloni i 4 dage. Musene behandles derefter med prøveforbindelsen i grupper på 4 enten én gang på dag 14 eller på tre efter hinanden følgende dage 14-16 ved oral eller subcutan (s.c.) administrering. Musene obduceres på dag 19 og undersøges for tilstedeværelsen af orm. De opnåede resultater sammenlignes med resultaterne for ubehandlede inficerede kontroldyr (12 pr. gruppe). For N. dubius udføres der fuldstændige optællinger, og virkningen udtrykkes som procentisk formindskelse. Infektionerne med de andre parasitter udtrykkes efter en skala, Syphacia (0-3) og H. nana (0-3), og virkningen udtrykkes ved at sammenligne gennemsnitsværdierne for grupperne. Polyethylenglycol er det stan-dardbæremiddel, der anvendes til at bringe prøveforbindelserne på doseringsformen, men der anvendes dog vandige opløsninger til vandopløselige stoffer, og stoffer, der er uopløselige i både polyethylenglycol og vand, kan formales i kuglemølle i vandigt 1% "Tween'^aO. De anvendte mg/kg-niveauer kan f.eks. være op til 12,5 mg/kg.
Virkningerne af de omhandlede forbindelser mod helminthen N. dubius under anvendelse af den ovennævnte metode,og til sammenligning de tilsvarende virkninger af de i tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.147.857 anførte 6-{m-(thiazolyl-carboxamido)phenyl}- 2,3,5,6-tetrahydroimidazo [2,1-b]thiazoler, betegnet forbindelse A for thiazolyl-2-carboxamido-forbindelsens og forbindelse B for thia-zolyl-4-carboxamido-forbindelsens vedkommende,viste sig at være som følger: 142767 14
Forbindelse Dosis (mg/kg) 12,5 6,25 3,12 1,56 0,78, 0,39
Produkt ifølge eksempel 1, afsnit B, 100% 99% 72% - - % udryddelse (s.c.)
Produkt ifølge eksempel 1, afsnit C, 5 og 6, - 99% 79% 68% % udryddelse (s.c.)
Produkt ifølge eksempel 1, afsnit C, 5 og 6, - - 100% 98% 56% 31% % udryddelse (oral) eksf"Pel 2' 100% 89% 65% 39% % udryddelse (s.c.)
Produkt ifølge eksempel 3, gg% g8% 1(J0% I udryddelse (s.c.) aksf®el 4' 100% 100% 100% % udryddelse (s.c.)
Forbindelse A, 91% 45% 11% (afprøvet % udryddelse (s.c.) (toksisk) som HCl-salt)
Forbindelse B, /100% 96% 36% % udryddelse (s.c.) \l00% 89% 56%
Ved sammenligning af resultaterne ved dosen 3,12 mg/kg ses det, at de her omhandlede forbindelser er de nært beslægtede sammenligningsforbindelser A og B virkningsraæssigt overlegne.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB4406076 | 1976-10-22 | ||
| GB44060/76A GB1533347A (en) | 1976-10-22 | 1976-10-22 | Anthelmintic compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK467977A DK467977A (da) | 1978-04-23 |
| DK142767B true DK142767B (da) | 1981-01-19 |
| DK142767C DK142767C (da) | 1981-08-17 |
Family
ID=10431568
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK467977AA DK142767B (da) | 1976-10-22 | 1977-10-20 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1- og dl-(racem-)formerne af derivater af 6-(m-aminophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo(2,1-b)thiazol. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4137321A (da) |
| JP (1) | JPS5353692A (da) |
| AR (1) | AR213981A1 (da) |
| AT (1) | AT360518B (da) |
| BE (1) | BE859949A (da) |
| BG (1) | BG28421A3 (da) |
| CA (1) | CA1088546A (da) |
| CH (1) | CH627473A5 (da) |
| CS (1) | CS191897B2 (da) |
| DD (1) | DD133439A5 (da) |
| DE (1) | DE2747122A1 (da) |
| DK (1) | DK142767B (da) |
| ES (1) | ES463414A1 (da) |
| FI (1) | FI62095C (da) |
| FR (1) | FR2368493A1 (da) |
| GB (1) | GB1533347A (da) |
| IE (1) | IE45811B1 (da) |
| IL (1) | IL53093A (da) |
| LU (1) | LU78358A1 (da) |
| NL (1) | NL168229C (da) |
| NZ (1) | NZ185339A (da) |
| PL (1) | PL201668A1 (da) |
| PT (1) | PT67178B (da) |
| SE (1) | SE7711897L (da) |
| ZA (1) | ZA775876B (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS573376Y2 (da) * | 1978-09-06 | 1982-01-21 | ||
| EP0041322A1 (en) | 1980-05-30 | 1981-12-09 | Beecham Group Plc | m-Pyrazolylamido tetramisole derivatives, compositions thereof, processes for production of such compounds and compositions and their use in treating helminthiasis |
| US4636517A (en) * | 1985-10-18 | 1987-01-13 | International Minerals & Chemical Corp. | 3-tolylthio-4-amino-4,5-dihydro isoxazole as anthelmintic |
| US5516647A (en) * | 1993-11-05 | 1996-05-14 | Abbott Laboratories | Compounds useful as alkaline phosphatase inhibitors and therapeutic agents |
| US6727272B1 (en) * | 2002-07-15 | 2004-04-27 | Unitech Pharmaceuticals, Inc. | Leflunomide analogs for treating rheumatoid arthritis |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL131034C (da) * | 1964-05-11 | |||
| AU409983B2 (en) * | 1965-07-19 | 1970-12-31 | Imperial Chemical Industries Of Australia New Zealand Limited | Process for the manufacture of thia zolidines and thiazolidines produced thereby |
| US3708490A (en) * | 1970-11-16 | 1973-01-02 | L Spicer | Imidazothiazolium compounds,preparation and method of use |
| ZA735753B (en) * | 1972-09-14 | 1974-07-31 | American Cyanamid Co | Resolution of 6-substituted amino phenyl-2,3,5,6-tetrahydro(2,1-b)thiadiazoles |
| US4014892A (en) * | 1972-09-14 | 1977-03-29 | American Cyanamid Company | 6-Substituted amino phenyl-2,3,5,6-tetrahydro[2,1-b]thiazoles |
-
1976
- 1976-10-22 GB GB44060/76A patent/GB1533347A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-09-20 US US05/834,894 patent/US4137321A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-09-29 CA CA287,801A patent/CA1088546A/en not_active Expired
- 1977-10-03 ZA ZA00775876A patent/ZA775876B/xx unknown
- 1977-10-04 NZ NZ185339A patent/NZ185339A/xx unknown
- 1977-10-10 IL IL53093A patent/IL53093A/xx unknown
- 1977-10-17 AR AR269606A patent/AR213981A1/es active
- 1977-10-20 DE DE19772747122 patent/DE2747122A1/de not_active Ceased
- 1977-10-20 ES ES463414A patent/ES463414A1/es not_active Expired
- 1977-10-20 BE BE181927A patent/BE859949A/xx unknown
- 1977-10-20 NL NLAANVRAGE7711520,A patent/NL168229C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-10-20 FI FI773118A patent/FI62095C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-10-20 PT PT67178A patent/PT67178B/pt unknown
- 1977-10-20 LU LU78358A patent/LU78358A1/xx unknown
- 1977-10-20 DK DK467977AA patent/DK142767B/da unknown
- 1977-10-20 AT AT749177A patent/AT360518B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-10-21 SE SE7711897A patent/SE7711897L/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-10-21 CS CS776861A patent/CS191897B2/cs unknown
- 1977-10-21 CH CH1286977A patent/CH627473A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-10-21 JP JP12668377A patent/JPS5353692A/ja active Granted
- 1977-10-21 IE IE2149/77A patent/IE45811B1/en unknown
- 1977-10-21 FR FR7731747A patent/FR2368493A1/fr active Granted
- 1977-10-21 BG BG037643A patent/BG28421A3/xx unknown
- 1977-10-21 DD DD77201651A patent/DD133439A5/xx unknown
- 1977-10-22 PL PL20166877A patent/PL201668A1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO152817B (no) | Fremgangsmaate og innretning for haandtering av vaeskeporsjoner | |
| US4026936A (en) | Anthelmintic pyridine and thiazole substituted benzimidazole carbamates | |
| DK152212B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-substituerede 4-hydroxy-3-quinolincarboxylsyrederivater | |
| Wuest et al. | Some Derivatives of 3-Pyridol with Parasympathomimetic Properties1 | |
| DK142767B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1- og dl-(racem-)formerne af derivater af 6-(m-aminophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo(2,1-b)thiazol. | |
| Zinnes et al. | 1, 2-Benzothiazines. 6. 3-Carbamoyl-4-hydroxy-2H-1, 2-benzothiazine 1, 1-dioxides as antiinflammatory agents | |
| CZ227890A3 (en) | Process for preparing oxophthalazinylacetic acids and analogs thereof | |
| Okafor | Heterocyclic series. VII. Use of Kaufmann's reaction as a route to o-aminomercaptopyridines | |
| US4154734A (en) | Amides of 4-hydroxy-6H-thieno[2,3-b]thiopyran-5-carboxylic acid-7,7-dioxide | |
| DK142288B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1- og d1-(racem-)formerne af derivater af 6-(m-aminophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo(2,1-b)thiazol. | |
| NO118911B (da) | ||
| NO832810L (no) | 1,3-dioksolo(4,5-g)-kinoliner og fremgangsmaate for deres fremstilling. | |
| US2839529A (en) | Isothiazole compounds | |
| US4220776A (en) | N-(Pyridothienopyrazol)amides | |
| JPS5825677B2 (ja) | ３−テトラゾ−ル−１−アザキサントン誘導体およびその製造法 | |
| US3923822A (en) | 6-fluoro-3,5-dihalo-2-pyridinols | |
| US4254259A (en) | 2-Amino-5-ethylovalyl-6H-1,3,4-thiadiazine oxime | |
| SU751007A1 (ru) | 2- @ N-[4-(3,3-Диметилтриазено)-бензолсульфонил]-амидо @ -4,6-диметилпиримидин, про вл ющий противовоспалительное действие | |
| FI60712B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6-(m-(6-halogennikotinoylamino)fenyl)- eller 6-(m-(6-halogenisonikotinoylamino)fenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo-(2,1-b)tiazol anvaendbar som maskmedel | |
| NO132930B (da) | ||
| KR810000609B1 (ko) | 6-(m-아미노페닐)-2, 3, 5, 6-테트라하이드로이미다조[2, 1-b] 티아졸 유도체의 제조방법 | |
| JPH0639465B2 (ja) | 置換チアモルホリノン誘導体 | |
| NO157697B (no) | Analogifremgangsmte ved fremstilling av ikke-steroidale forbindelser med anti-inflammatorisk og analgesisk effekt. | |
| SU280482A1 (ru) | Способ получения 7-галоген- или 7,7-дигалоген- пиразино | |
| DUMITRAŞCU et al. | Synthesis and NMR study of 2-[N-(aryl) carbamoylmethyl] phthalazinium iodides |