NO157697B - AnalogifremgangsmŸte ved fremstilling av ikke-steroidale forbindelser med anti-inflammatorisk og analgesisk effekt. - Google Patents

AnalogifremgangsmŸte ved fremstilling av ikke-steroidale forbindelser med anti-inflammatorisk og analgesisk effekt. Download PDF

Info

Publication number
NO157697B
NO157697B NO822706A NO822706A NO157697B NO 157697 B NO157697 B NO 157697B NO 822706 A NO822706 A NO 822706A NO 822706 A NO822706 A NO 822706A NO 157697 B NO157697 B NO 157697B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methylpyrrole
pyrryl
acetic acid
alkyl
acid
Prior art date
Application number
NO822706A
Other languages
English (en)
Other versions
NO822706L (no
NO157697C (no
Inventor
James B Doherty
Michael N Chang
Conrad P Dorn
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of NO822706L publication Critical patent/NO822706L/no
Publication of NO157697B publication Critical patent/NO157697B/no
Publication of NO157697C publication Critical patent/NO157697C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Eye Examination Apparatus (AREA)
  • Measurement Of Optical Distance (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Power Steering Mechanism (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye 5-aroyl-4-RO-pyrrol-, 5-aroyl-4-RS-pyrrol-, 5-aroyl-4-RS0-
pyrrol-, 5-aroyl-4-RSC>2-pyrrol- eller 5-pyrrylcarbonylpyrrol-alkansyrer og deres tilsvarende salter og estere. Ulik de kjente zomepirac-beslektede antiinflammatoriske midler som er begrenset til 4-H, 4-alkyl, 4-haloalkyl eller 4-halo-
derivater av en 5-aroyl-pyrrol-2-eddiksyre, er de nye forbindelser substituert med heteroatomene oxygen og svovel.
Det er et velkjent faktum at slike heterosubstituerte
pyrroler er vanskelige å fremstille på grunn av den følsomme natur av pyrrolsystemet. Enn videre er forbindelsene frem-
stilt ifølge oppfinnelsen, funnet å utvise anti-inflammatorisk og analgesisk aktivitet som er sammenlignbar med zomepirac og beslektede forbindelser, men som utviser meget lavere ulcerogen irritasjon. For en kronisk sykdom, f.eks.
arthritis, er det avgjørende at det anti-inflammatoriske middelet kan administreres jevnt ved et effektivt doserings-
nivå uten å fremkalle mageirritasjon eller sår.
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte
for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av strukturformel I
hvori
Ar er (a) fenyl eller lavere alkyl-substituert fenyl;
(b) halo-lavere alkyl-substituert fenyl; (c) halo-substituert fenyl; (d) lavere alkylthio-substituert fenyl; (e) lavere alkylsulfinyl-substituert fenyl; (f) lavere alkylsulfonyl-substituert fenyl; (g) pyridyl; (h) pyrryl eller lavere alkyl-substituert pyrryl; (i) halo-substituert pyrryl; (j) substituert eller usubstituert pyrryl av formel
hvori (1) n er 0-3;
(2) R i er som nedenfor definert
(3) Z er svovel, sulfonyl eller sulfinyl; og (4) R<*>Z kan være ved hvilke som helst av de tilgjengelige ringstillinger og R<*> er R som nedenfor definert; eller (k) thienyl; R er (a) hydrogen; (b) lavere alkyl; (c) lavere cycloalkyl; (d) lavere (cycloalkyl-alkyl); (e) lavere alkenyl; (f) halo-lavere. alkyl; og halo-lavere alkenyl;
R"<1>" er hydrogen eller lavere alkyl, og
<3> er
R er
(a) hydroxy; (b) lavere alkoxy;
(c) aminolaverealkylacetat; og
Y er oxygen, svovel, sulfinyl, sulfonyl, CH^ eller H forut-satt at når Y er CI^» kan Ar bare være pyrryl, og når Y er H, er Ar pyrryl og R er fraværende.
Foretrukne forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, omfatter
(a) 4-methoxy-5-(p-klorbenzoyl)-l-methyl-pyrrol-2-eddiksyre ; (b) 4-methoxy-5-(p-methylthiobenzoyl)-l-methylpyrrol-2-eddiksyre; og (c) 4-methoxy-5-(p-trifluormethylbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-eddiksyre. Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at a) en forløper-ester av strukturformel Ila
1 4
hvori Ar, R, Y og R er som tidligere definert, og R er lavere alkyl, behandles med vann og en syre eller en base, eller
b) en forløper-ester av strukturformel Ilb
1 5 hvori Ar, R, Y og R er som tidligere definert, og R er hydrogen, alkyl, benzhydryl eller annen syre-fjernbar gruppe, decarboxyleres med en organisk syre, og c) for fremstilling av forbindelser av formel I hvori R 3 er lavere alkoxy, at en forbindelse av formel
omsettes med AgO og en lavere alkohol av formel laverealkyl-OH.
Esteren av formel Ila behandles med vann i nærvær av en syre (tabell I) eller en base (tabell II) i et egnet løsningsmiddel ved 10-150°C, fortrinnsvis 25-100°C i 0,5-48 timer eller inntil hydrolysen er hovedsakelig full-ført.
De mest vanlige anvendte løsningsmidler omfatter
(1) vann; (2) c-]_5 alkanol, spesielt methanol, ethanol, isopropanol og t-butylalkohol; (3) lavere keton, f.eks. aceton og methylethylketon; (4) lavere ethere innbefattende diethylether, 1,2-di-methoxyethan, tetrahydrofuran (THF), dioxan og diglym; (5) en væskeformig syre, f.eks. eddiksyre og trifluoreddiksyre; eller
(6) en blanding av minst to av løsningsmidlene beskrevet
i (1) til (5) spesielt vandige løsninger derav.
TABELL I
Vanlige syrer anvendt ved hydrolysen
Saltsyre eller hydrobromsyre
Svovelsyre
Fosforsyre
C|_3 alkansyrer, f.eks. eddiksyre
Trifluoreddiksyre
Trikloreddiksyre
p-toluensufonsyre
TABELL II
Vanlige baser anvendt ved hydrolysen
Natriumhydroxyd
Kaliumhydroxyd
Natrium eller kaliumbicarbonat
Natrium eller kaliumcarbonat
Calciumhydroxyd
Lithiumhydroxyd
Tetra(lavere alkyl) ammoniumhydroxyd slik som tetramethyl eller tetraethylammoniumhydroxyd
Tri-(lavere alkyl) amin, f.eks. triethylamin
Pyridin
Collidin
Ifølge reaksjonsskjemaet (b) decarboxyleres forløperen av formel Ilb under sure, milde betingelser. For eksempel behandles 5-(p-klorbenzoyl)-3-hydroxycarbonyl-4-methoxy-1-methylpyrrol-2-eddiksyre eller dens tilsvarende di(t-butyl)-ester med tilbakeløpskokende trifluoreddiksyre under dannelse av 5-(p-klorbenzoyl)-4-methoxy-1-methylpyrrol-2-eddiksyre. Andre syrer kan også anvendes. For eksempel de som er angitt i etterfølgende tabell III.
TABELL III
Syrer som anvendes under decarboxyleringen (1) En syre av strukturformel
hvori R og R 8 uavhengig er hydrogen eller halo slik som jod, brom, klor eller fluor, fortrinnsvis klor eller fluor; og R<7 >er H, C^_6 alkyl, halo, spesielt klor eller fluor, eller halo-C.j_g alkyl slik som trifluormethyl, triklormethyl, 1,1-difluorethyl eller 1-klor-1-fluorpropyl eller lignende.
(2) Foretrukne syrer:
Eddiksyre
Kloreddiksyre
Klordifluoreddiksyre
Dikloreddiksyre
Difluoreddiksyre
Trifluoreddiksyre
Trikloreddiksyre
Pentafluorpropansyre
Decarboxyleringen kan utføres i en syre eller i et inert løsningsmiddel inneholdende syren. De løsningsmidler som ofte anvendes er illustrert i etterfølgende tabell IV.
TABELL IV
Løsningsmidler for syredecarboxyleringen
Toluen
Benzen
Xylen
Tetrahydrofuran
1,2-dimethoxy-ethan
Dioxan
Decarboxyleringstemperaturene kan variere med de anvendte syrer eller løsningsmidler. Vanligvis varierer temperaturene fra 3 0-120°C. Under optimale betingelser,
dvs. ved tilbakeløpskokning av trifluoreddiksyre med eller uten løsningsmiddel varierer temperaturen fra 35-75°C.
Generelt er decarboxyleringen hovedsakelig fullført etter oppvarming til en egnet temperatur i fra 1 til 20 timer, eller under mer gunstige betingelser, fra 1/2 time til 5 timer.
Fremgangsmåtealternativ c) utføres i en lavere alkanol, fortrinnsvis under tilbakeløpskokning.
Forløperne Ila og Ilb hvor Y er oxygen fremstilles generelt etter følgende synteseskjerna:
Når på den annen side Y er svovel- fremstilles forløperne Ila og Ilb vanligvis via en alternativ reaksjon, f.eks.
Når for eksempel Ar er pyrryl eller et substituert pyrryl, kan følgende reaksjonsskjerna anvendes for å oppnå forløperen Ila og Ilb, f.eks.
hvori R 1 0 er hydrogen lavere-alkyl, halo lavere alkyl, substituert eller usubstituert benzyl eller benzoyl.
Hvor Ar er alkylthiopyrryl kan alternativt produktet erholdes via følgende reaksjonsskjema:
For fremstilling av forløpere Ila og Ilb hvori Ar er pyridinyl, anvendes en særpreget syntese under anvendelse av cyanopyridin som acyleringsreagens,
De farmasøytisk akseptable salter av syrene av
formel I fremstilles lett ved konvensjonelle prosedyrer.
For eksempel behandles en syre av formel I med en egnet mengde av en base slik som et alkali eller jordalkalimetall-hydroxyd, f.eks. natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd,calciumhydroxyd eller en organisk base slik som et amin f.eks. triethylamin, dibenzylethylendiamin, piperidin, pyrrolidin, benzylamin og lignende.
De farmasøytisk akseptable estere av syrene av strukturformel I fremstilles etter konvensjonelle metoder. (1) En forbindelse av formel I behandles med en lavere alkanol eller fenol i nærvær av en syre slik som svovelsyre, og hvilken som helst, eller en kombinasjon av de syrer som er illustrert i tabell I. (2) En forbindelse av formel I omdannes til et syrehalo-genid slik som syreklorid eller bromid via behandling med et halogeneringsmiddel slik som thionylklorid eller fosfor-pentaklorid, etterfulgt av omsetning med en alkohol eller en fenol. Andre velkjente metoder slik som de som er omtalt i "Compendium of Organic Synthetic Methods", I.T. Harrison et al., Wiley-Interscience, p. 272 (1971) kan også anvendes.
De farmasøytisk akseptable amider av syrene av formel
I fremstilles på lignende måte etter velkjente metoder. For eksempel kan halogenidene av syrene av formel I behandles med ammoniakk eller substituerte aminer slik som ethylamin, benzylamin eller glucosamin for å gi de tilsvarende amider. Andre metoder innbefattende behandling av syrene med et amin
i nærvær av en katalysator slik som DDC eller tosylklorid kan også anvendes.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
5-( p- klorbenzoyl)- 4- methoxy- 1- methylpyrrol- 2- eddiksyre Trinn A; Fremstilling av diethyl 3-[N-methyl N-carbethoxy-methyl]-pent-2-endioat
50,25 g (0,15 mol) diethyl [3- diethylf osf oryloxyj-pent-2-endioat ble anbragt i en en-liters kolbe sammen med
275 ml absolutt ethanol. 34,4 g (0,225 mol) sarcosinethyl-esterhydroklorid ble tilsatt, og den heterogene blanding ble omrørt i fem minutter. 27,6 ml (0,20 mol) triethylamin ble deretter tilsatt i løpet av ti minutter. Fast materiale begynte å dannes straks etterat tilsetningen startet. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen helt over i en fire-liters skilletrakt inneholdende 1500 ml ether. Den organiske løsning ble ekstrahert med vann (3 x 500 ml), 200 ml saltvann og ble tørket over natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble deretter fjernet under dannelse av 42,4 g av en gul olje. Oljen ble ytterligere renset under anvendelse av en preparativ HPLC (høytrykks-væskekromatografi med 3:1/hexan:ethylacetat som eluerings-middel) under dannelse av 24,4 g (55%) diethyl 3-[N-methyl-N-carbethoxymethylJ-pent-2-endioat.
Analyse. Beregnet for C14H23<N>06: C, 55.80; H, 7.69; N, 4.65
Funnet: C, 56.03; H, 7.84; N, 4.52.
Trinn B: Fremstilling av ethyl 3-ethoxycarbonyl-4-hydroxy-1-methylpyrrol-2-acetat
10,0 g (33,2 mmol) diethyl 3-[N-methyl-N-carbethoxy-methylj-pent-2-endioat ble anbragt i en 25 ml's gjenvinningskolbe med kokestein og en destillasjonskolbe tilkoblet.
Kolben ble evakuert til 100 mm/Hg og kolben ble senket ned
i et oljebad oppvarmet til 180°. Etter få minutter begynte ethanolen å kondensere i destillasjonskolben. Oppvarmingen ble opprettholdt i ytterligere 15 minutter. Vakuum ble deretter redusert til 0,1 mm/Hg. Ethanolen fordampet og en lysegul olje destillerte inn i destillasjonskolben. Når destillasjonen var fullført ble systemet avkjølt. Det olje-aktige produkt stivnet. Produktet ble overført til en 25 ml<1>s gjenvinningskolbe (under nitrogen) og ble omkrystallisert fra ethanol under dannelse av 3,57 g produkt som en første masse (smeltepunkt 100-101°). Modervæsken ble konsentrert under dannelse av ytterligere 2,60 g materiale; totalt utbytte 6,17 g (73%). Det luftfølsomme produkt ble lagret kaldt under nitrogen.
Trinn C: Fremstilling av ethyl 5-(p-klorbenzoyl)-3-ethoxy-carbonyl-4-hydroxy-1-methylpyrrol-2-acetat 255 mg (1,0 mmol) ethyl 3-ethoxycarbonyl-4-hydroxy-1-methylpyrrol-2-acetat ble blandet med 385 yl (3,0 mmol) p-klorbenzoylklorid under nitrogen, og 2,0 ml vannfri tri-fluormethansulfonsyre ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i en time etterfulgt av fortynning med 50 ml methylenklorid. Fast natriumbicarbonat ble langsomt tilsatt inntil syren var nøytralisert. Det faste materiale ble filtrert fra og vasket med ytterligere 50 ml methylenklorid. De kombinerte methylenkloridløsninger ble vasket med 20 ml vann og 50 ml mettet saltvann.
Deretter ble vaskevæskene tørket med natriumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum under dannelse av et rødt fast materiale som ble omkrystallisert fra ethanol under dannelse av 275 mg (70%) ethyl 5-(p-klorbenzoyl)-3-ethoxycarbonyl-4-hydroxy-1-methylpyrrol-2-acetat, sm.p. 145-147°C.
Trinn D: Fremstilling av ethyl 5-(p-klorbenzoyl)-3-ethoxy-carbonyl-4-methoxy-1-methylpyrrol-2-acetat 537 mg (1,37 mmol) ethyl 5-(p-klorbenzoyl)-3-ethoxycarbonyl-4-hydroxy-1-methylpyrrol-2-acetat ble tilsatt til en suspensjon av 70 mg 50%-ig natriumhydrid (1,46 mmol på forhånd vasket med hexan) i 5 ml tørr dimethylformamid (DMF) under nitrogen. Etterat gassutviklingen stanset ble 150 yl dimethylsulfat (1,57 mmol) tilsatt alt på en gang. Den resulterende gul-orange løsning ble omrørt i ytterligere 10 minutter før den ble helt over i 100 ml vann for å utfelle råproduktet. Blandingen ble omrørt grundig etterfulgt av filtrering. Det oppsamlede residuum ble vasket med vann og tørket i vakuum under dannelse av 505 mg urent ethyl-5-(p-klorbenzoyl)-3-ethoxycarbonyl-4-methoxy-1-methylpyrrol-2-acetat.
Trinn E: Fremstilling av 5-(p-klorbenzoyl)-3-hydroxycarbonyl-4-methoxy-1-methylpyrrol-2-eddiksyre 505 mg urent ethyl 5-(p-klorbenzoyl)-3-ethoxycarbo-nyl-4-methoxy-1-methylpyrrol-2-acetat ble suspendert i 1 ml ethanol og oppvarmet til tilbakeløpskokning. Etterat alt av det faste materiale var oppløst ble 5 ml 2,5 N vandig natriumhydroxyd dråpevis tilsatt, hvilket bevirket at en olje utskiltes etter endt tilsetning. Reaksjonsblandingen ble imidlertid homogen igjen etter kraftig omrøring ved 100°C
i 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt, fortynnet med 5 ml vann og surgjort med 5,5 ml 2,5 N saltsyre. Det resulterende bunnfall ble filtrert, tørket i vakuum
under dannelse av 478 mg urent 5-(p-klorbenzoyl)-3-hydroxy-carbonyl-4-methoxy-1-methylpyrrol-2-eddiksyre.
Trinn F; Fremstilling av ethyl 5-(p-klorbenzoyl)-3-hydroxy-carbonyl-4-methoxy-1-methylpyrrol-2-acetat 478 mg 5-(p-klorbenzoyl)-3-hydroxycarbonyl-4-methoxy-1-methylpyrrol-2-eddiksyre ble suspendert i 5 ml absolutt ethanol under nitrogen og oppvarmet til tilbakeløpskokning. 75 ml konsentrert saltsyre ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i ytterligere 20 minutter inntil alt av det faste materiale var oppløst. Den resulterende løsning ble oppvarmet ytterligere 10 minutter. Ved avkjøling krystalliserte produktet og dette ble filtrert, og tørket i vakuum under dannelse av 260 mg ethyl 5-(p-klorbenzoyl)-3-hydroxycarbonyl-4-methoxy-1-methylpyrrol-2-acetat, Sm.p.
190 (spaltning).
Trinn G: Fremstilling av ethyl 5-(p-klorbenzoyl)-4-methoxy-1-methylpyrrol-2-acetat
Til en 10 ml<1>s reaksjonskolbe med gassinnløpsrør og utløpsrør ble anbragt 262 mg (0,684 mmol) ethyl 5-(p-klor-benzoyl) -3-hydroxycarbonyl-4-methoxy-1-methylpyrrol-2-acetat. Reaksjonskolben ble spylt 10 ganger med nitrogen og ble deretter oppvarmet til 194° under nitrogen. Det faste materiale smeltet og utvikling av gass ble observert.
Etter oppvarming i 1 time stanset gassutviklingen og reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur. Det resulterende glass ble løst i kloroform og residuet fjernet ved filtrering. Etterat løsningsmiddelet var fjernet ved fordampning under redusert trykk ble det urene produkt anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
Trinn H: Fremstilling av 5-(p-klorbenzoyl)-4-methoxy-1-methylpyrrol-2-eddiksyre
145 mg (0,475 mmol) ethyl-5-(p-klorbenzoyl)-4-methoxy-1-methylpyrrol-2-acetat ble løst i 1 ml varm ethanol under nitrogen. Deretter ble 2 ml 2,5 N vandig natriumhydroxyd dråpevis tilsatt. Løsningen ble oppvarmet til 9 5° i 5 minutter. Reaksjonsløsningen ble deretter fortynnet med vann, produktet ble utfelt med 2,5 ml 2,5 N saltsyre. Det resulterende bunnfall ble filtrert, vasket med vann og tørket i vakuum under dannelse av 130 mg 5-(p-klorbenzoyl)-4- methoxy-1-methylpyrrol-2-eddiksyre, sm.p. 148 (spaltning).
Eksempel 2
Alternativ fremstilling av 5-(p-klorbenzoyl)-4-methoxy-1-methylpyrrol- 2- eddiksyre ( fra TFA- decarboxylering)
5-(p-klorbenzoyl)-3-hydroxycarbonyl-4-methoxy-1-methylpyrrol-2-eddiksyre (fremstilt fra eksempel 1, trinn E) ble løst i 5 ml trifluoreddiksyre (TFA) og oppvarmet til tilbakeløpskokning under nitrogen. Etter ca. 45 minutter var reaksjonen hovedsakelig fullført. Reaksjonsløsningen ble avkjølt og konsentrert i vakuum. Det resulterende residuum ble behandlet med 10 ml vann, og bunnfallet ble filtrert og tørket under dannelse av 925 mg (81,5%) 5-(p-klorbenzoyl)-4-methoxy-1-methylpyrrol-2-eddiksyre, sm.p. 142°.
Eksempel 3
5- ( p- klorbenzoyl)- 4- methylthio- 1- methylpyrrol- 2- eddiksyre Trinn A: Fremstilling av 4-cyanothio-2-methoxycarbonyl-1-methylpyrrol
6,44 g (66 mmol) kaliumthiocyanat ble suspendert i 18 ml methanol og avkjølt til -78° under nitrogen. En løs-
ning av 1,75 ml brom (33 mmol) i 10 ml methanol ble dråpevis tilsatt. Den resulterende lyse gule suspensjon ble omrørt i ytterligere 5 minutter ved -78° før 4,17 g (30 mmol) 2-methoxycarbonyl-1-methylpyrrol i 5 ml methanol ble tilsatt alt på en gang. Etter omrøring og gradvis oppvarming til romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt over i 250 ml isvann, omrørt kraftig og filtrert. Det faste materiale ble vasket med vann, oppløst i methylenklorid, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum under dannelse av et hvitt fast materiale som etter omkrystallisering fra hexan-ethylacetat gav 2,8 g urent 4-cyanothio-2-methoxy-carbony1-1-methylpyrrol.
Trinn B: Fremstilling av 2-methoxycarbonyl-4-methylthio-1-methylpyrrol
2,8 g (14,3 mmol) 4-cyanothio-2-methoxycarbonyl-1-methylpyrrol ble løst i 50 ml methanol under nitrogen. 1,25 ml (20 mmol) methyljodid ble tilsatt, etterfulgt av 1,08 g (20 mmol) natriummethoxyd. Etter omrøring i ca. 30 minutter ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert til en pasta og deretter fortynnet med 100 ml ethylether. Det resulterende bunnfall ble filtrert fra og filtratet ble konsentrert under dannelse av en olje som ble destillert ved 100 til 104° ved 0,25 mm-Hg under dannelse av 2,2 g
(86%) 2-methoxycarbonyl-4-methylthio-1-methylpyrrol.
Trinn C: Fremstilling av 5-(p-klorbenzoyl)-2-methoxycarbonyl-4-methylthio-1-methylpyrrol
2,75 ml (20 mmol) p-klorbenzoylklorid oppløst i
20 ml methylenklorid og 2,6 g (20 mmol) aluminiumklorid ble blandet godt ved romtemperatur. Etter ca. 5 minutter ble 1,87 g (10 mmol) 2-methoxycarbonyl-4-methylthio-1-methylpyrrol dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen gikk umiddelbart over i en rødfarget løsning. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time før den ble fortynnet med 75 ml methylenklorid og ekstrahert med vann. Methylenkloridlaget ble fraskilt, vasket suksessivt med 25 ml natriumbicarbonat-
løsning og 50 ml mettet saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert til en olje. Oljen ble krystallisert fra ethanol under dannelse av 1,0 g 5-(p-klor-benzoyl) -2-methoxycarbonyl-4-methylthio-1-methylpyrrol. T rinn D: Fremstilling av 5-(p-klorbenzoyl)-2-hydroxycarbonyl- 4-methylthio-1-methylpyrrol 39 mg 5-(p-klorbenzoyl)-2-methoxycarbonyl-4-methylthio-1-methylpyrrol ble løst i 1 ml varm ethanol og 0,5 ml 2,5 N natriumhydroxyd ble tilsatt. Etter henstand ved romtemperatur i 30 minutter under nitrogen ble 0,7 ml 2,5 N saltsyre tilsatt. Det resulterende bunnfall ble filtrert, vasket og tørket i vakuum under dannelse av urent 5-(p-klor-benzoyl) -2-hydroxycarbonyl-4-methylthio-1-methylpyrrol.
Trinn E: Fremstilling av 5-(p-klorbenzoyl)-2-diazomethyl-carbonyl-4-methylthio-1-methylpyrrol Til en løsning av det urene 5-(p-klorbenzoyl)-2-hydroxycarbonyl-4-methylthio-1-methylpyrrol i 3 ml methylenklorid ble tilsatt 100 ul (C0C1)2 etterfulgt av tilsetning av 0,5 yl dimethylformamid (DMF). Den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt i ca. 1 time og ble deretter konsentrert under dannelse av et gult fast materiale. Deretter ble friskt fremstilt diazomethan. tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av det gule faste materiale i 1 ml methylenklorid ved 0°. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur i løpet av en time. Etterat overskudd-mengden av diazomethan var fjernet ved bobling av nitrogen gjennom reaksjonsblandingen ble løsningsmidlene fjernt ved fordampning under redusert trykk og et klart gult fast materiale ble oppsamlet. Dette urene produkt, dvs. 5-(p-klorbenzoyl)-2-diazomethylcarbonyl-4-methylthio-1-methylpyrrol ble anvendt direkte i neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn F: Fremstilling av methyl 5-(p-klorbenzoyl)-4-methylthio-1-methylpyrrol-2-acetat
En løsning av 5-(p-klorbenzoyl)-2-diazomethylcarbo-nyl-4-methylthio-1-methylpyrrol (fremstilt fra trinn E) i
5 ml methanol ble oppvarmet til tilbakeløpskokning under nitrogen. 150 mg sølvoxyd ble tilsatt, og den resulterende blanding ble kraftig omrørt og oppvarmet i ytterligere 45 minutter. Etter avkjøling og fjerning av faste materialer ved filtrering ble filtratet konsentrert til en olje som i sin tur ble renset ved preparativ TLC under dannelse av 19 mg renset methyl 5-(p-klorbenzoyl)-4-methylthio-1-methylpyrrol- 2-acetat. Trinn G: Fremstilling av 5-(p-klorbenzoyl)-4-methylthio-1- methylpyrrol-2-eddiksyre 19 mg methyl-5-(p-klorbenzoyl)-4-methylthio-1-methylpyrrol-2-acetat ble løst i 0,5 ml absolutt ethanol. 1 ml 2,5 N vandig natriumhydroxyd ble dråpevis tilsatt i en hastighet slik at reaksjonen forble homogen. Etter endt tilsetning fikk reaksjonsblandingen stå i 30 minutter hvorpå den ble utfelt med 1,5 ml 2,5 N vandig saltsyre. Det resulterende bunnfall ble filtrert og tørket i vakuum under dannelse av 15 mg 5-(p-klorbenzoyl)-4-methylthio-1-methylpyrrol-2-eddiksyre. Eksempel 4 5-( o- methylbenzoyl)- 4- methoxy- 1- methylpyrrol- 2- eddiksyre Trinn A: Fremstilling av ethyl 4-methoxy-3-ethoxycarbonyl- 1-methylpyrrol-2-acetat 20 mmol ethyl 4-hydroxy-3-ethoxycarbonyl-1-methylpyrrol-2-acetat ble løst i 10 yl diethylether inneholdende diazomethan friskt fremstilt fra N-methyl-N-nitrosourea og kaliumhydroxyd.
Etterat reaksjonsblandingen hadde stått ved romtemperatur i en halv time ble etheren fordampet under redusert trykk ved mild temperatur, og residuet, dvs. urent ethyl-4- methoxy-3-ethoxycarbonyl-1-methylpyrrol-2-acetat ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn B: Fremstilling av ethyl 5-(o-methylbenzoyl)-4-methoxy-1-methylpyrrol-2-eddiksyre
Ved å følge hovedsakelig de prosedyrer som beskrevet i eksempel 1, trinn C-E, ble urent ethyl 4-methoxy-3-ethoxycarbonyl-1-methylpyrrol-2-acetat omdannet til 16 mmol 5- (o-methylbenzoyl)-4-methoxy-3-ethoxycarbonyl-1-methylpyrrol-2-acetat etterfulgt av hydrolyse til 5-(o-methylbenzoyl)-4-methoxy-3-hydroxycarbonyl-1-methylpyrrol-2-eddiksyre som i sin tur ble decarboxylert i ren TFA etter den prosedyre som er beskrevet i eksempel 2 under dannelse av et total-utbytte på 50% 5-(o-methylbenzoyl)-4-methoxy-1-methylpyrrol-2-eddiksyre.
Eksempel 5
1,4-dimethyl-5-(1-methyl-5-klorpyrrol-2-oyl)-pyrrol-2-eddiksyre
Trinn A: Fremstilling av 1-methyl-2-klorpyrrol
8 g (0,1 mol) 1-methylpyrrol ble løst i 100 ml
tørr ether og omrørt ved 0°C idet 15 g (0,11 mol) sulfuryl-klorid i 50 ml ether ble langsomt tilsatt under nitrogen. Hydrogenkloridgass ble utviklet og løsningen ble umiddelbart gul. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 10 minutter og 140 ml 10%-ig kaliumcarbonatløsning ble tilsatt hvorpå blandingen ble kraftig omrørt i 30 minutter. Lagene ble fraskilt. Etherlaget ble tørket og konsentrert til en gul væske. Fraksjonert destillasjon under redusert trykk (30
mm 87-90°C) ga 7,5 g (65%) 1-methyl-2-klorpyrrol som en fargeløs væske.
Trinn B: Fremstilling av ethyl 1,4-dimethyl-5-(1-methyl-5-klorpyrrol-2-oyl)-pyrrol-2-acetat 5,83 g (0,05 mol) 1-methyl-2-klorpyrrol og 11,5 g (0,05 mol) ethyl 1,4-dimethyl-5-klorcarbonylpyrrol-2-acetat i 25 ml methylenklorid ble omrørt under nitrogenatmosfære ved 0°C. 13 g (0,05 mol) SnCl4 i 10 ml methylenklorid ble tilsatt langsomt til den kraftig omrørte løsning. Den resulterende orange-brune blanding ble omrørt ved 0°C i 30 minutter og deretter ved romtemperatur i 3 timer. Etter dette tidsrom ble 20 ml 6N HC1 tilsatt og blandingen ble omrørt i 3 0 minutter. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med 100 ml's porsjoner methylenklorid, og det urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi og omkrystallisert fra ether/petroleumether under dannelse av 9,5 g (63% utbytte) ethyl 1,4-dimethyl-5-(1-methyl-5<1->klorpyrrol-2-oyl)-pyrrol-2-acetat.
Trinn C: Fremstilling av 1,4-dimethyl-5-(1-methyl-5'-klor-pyrrol-2-oyl)-pyrrol-2-éddiksyre 7 g (0,23 mol) ethyl 1,4-dimethyl-5-(1-methyl-5'-klorpyrrol-2-oyl)-pyrrol-2-acetat ble hydrolysert med 25 ml 10%-ig NaOH-løsning ved romtemperatur. Etter surgjøring og ekstrahering med methylenklorid ble det urene produkt krystallisert etter fjerning av løsningsmiddelet, under dannelse av 6,1 g (90%) krystallinsk 1,4-dimethyl-5-(1-methyl-5'-klorpyrrol-2-oyl)-pyrrol-2-eddiksyre, sm.p. 148-149°C.
Analyse: Beregnet for C1^5N2C103: C, 57.01; H, 5.12;
N, 9.50; Cl, 12.05.
Funnet: C, 56.63; H, 5.34; N, 9.41; Cl, 11.78.
ETcsempel 6
1, 4- dimethyl- 5- nicotinoylpyrrol- 2- eddiksyre Trinn A: Fremstilling av ethyl 1,4-dimethyl-3-ethoxycarbonyl-5-nicotinoylpyrrol-2-acetat
1,12 g (0,011 mol) 3-cyanopyridin og 2,4 5 g (0,01 mol) ethyl 1,4-dimethyl-3-ethoxycarbonylpyrrol-2-acetat ble løst i 25 ml tørr kloroform og omrørt ved -10° i 10 minutter. Tørr hydrogenkloridgass (HC1) ble boblet inn i løsningen under kraftig omrøring. Hvitt bunnfall ble dannet først, men ble gradvis oppløst igjen i en lyserød og deretter orange løsning. Mot slutten av den to timers HCl-boblings-perioden utskiltes reaksjonsløsningen i to lag. Topplaget ble fraskilt og tilsatt til 10 ml vann etterfulgt av juste-ring av pH til 4,0 med vandig ammoniakk. Den resulterende løsning ble oppvarmet til 70°C i 1,5 time før den ble ekstrahert i 3x100 ml methylenklorid. De oppsamlede methy-lenkloridlag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum under dannelse av 2,10 g (60%) ethyl 1,4-dimethyl-3-ethoxycarbonyl-5-nicotinoylpyrrol-2-acetat.
Trinn B; Fremstilling av 1,4-dimethyl-3-hydroxy-carbonyl-5-nicotinoylpyrrol-2-eddiksyre 2 g ethyl-1,4-dimethyl-3-ethoxycarbonyl-5-nicotinoylpyrrol-2-acetat (6 mmol) ble oppvarmet til tilbakeløpskok-ning med 10 ml 20%-ig vandig natriumhydroxydløsning i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og ble surgjort til pH 1 med 6 N HC1. Det resulterende hvite bunnfall ble filtrert, vasket med kaldt vann og tørket ved romtemperatur under dannelse av urent 1,4-dimethyl-3-hydroxycarbonyl-5-nicotinoylpyrrol-2-eddiksyre som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn C: Fremstilling av 1,4-dimethyl-5-nicotinoylpyrrol-2-eddiksyre
1,5 g 1,4-dimethyl-3-hydroxycarbonyl-5-nicotionoyl-pyrrol-2-eddiksyre ble løst i 10 ml TFA og ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 1,5 time. Ved fjerning av TFA ble det resulterende lyserøde faste materiale tørket i vakuum under dannelse av 1,2 g (91%) 1,4-dimethyl-3-hydroxycarbonyl-5-nicotinoylpyrrol-2-eddiksyre, sm.p. 186-188°C.
Analyse: Beregnet for C14<H>17N2<0>3<:> C, 65.1; H. 5.42; N, 10.78
Funnet: C, 64.4; H, 5.47; N, 10.44.
Eksempel 7
1, 4- dimethyl- 5-( 1- methylpyrrol- 2- oyl)- pyrrol- 2- eddiksyre Trinn A: Fremstilling av ethyl 1,4-dimethyl-3-ethoxycarbonyl-5-(1-methylpyrrol-2-oyl)-pyrrol-2-acetat 3 g (0,037 mol) 1-methylpyrrol og 9 gram 1,4-dimethyl-5-klorcarbonyl-3-ethoxycarbonylpyrrol-2-acetat ble løst i
50 ml methylenklorid og omrørt ved 0°C i 30 minutter, etterfulgt av ytterligere omrøring ved romtemperatur i 3 timer. Etter denne periode ble 20 ml 6N HC1 tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 0 minutter. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert tre ganger med 100 ml's porsjoner methylenklorid. Etter fjerning av løsningsmiddelet ble det urene produkt renset ved høytrykksvæskekromatografi (HPLC). Et 2:1 forhold av a:6 isomerer ble erholdt. Utbytte av den ønskede a-isomer, dvs. ethyl 1,4-dimethyl-3-ethoxycarbonyl-5-(1-methylpyrrol-2-oyl)-pyrrol-2-acetat var 7,2 g (57%)
Trinn B: Fremstilling av ethyl 1,4-dimethyl-3-hydroxy-carbo-nyl-5-(1-methylpyrrol-2-oyl)-pyrrol-2-aeetat 7 g ethyl-1,4-dimethyl-3-ethoxycarbonyl-5-(1-methylpyrrol-2-oyl)-pyrrol-2-acetat ble løst i 20 ml ethanol, 50
ml vandig 50%-ig•natriumhydroxydløsning ble tilsatt, og den
resulterende løsning ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i en time. Den ble avkjølt til romtemperatur og surgjort under dannelse av et hvitt bunnfall som i sin tur ble filtrert og tørket under dannelse av 5,2 g 1,4-dimethyl-3-hydroxy-carbonyl-5-(1-methylpyrrol-2-oyl)-pyrrol-2-eddiksyre (en disyre) Disyren ble partielt forestret ved behandling med 200 ml ethanol inneholdende 1,0 g Bio-Rad 50Wx8 H harpiks under tilbakeløpsbetingelser i to timer. Etter filtrering og fjerning av overskudd av ethanol, ble det urene produkt renset ved HPLC under dannelse av 3,8 g (55%) hvitt krystallinsk ethyl 1,4-dimethyl-3-hydroxycarbonyl-5-(1-methylpyrrol-2-oyl)-pyrrol-2-acetat.
Trinn C: Fremstilling av 1,4-dimethyl-5-(1-methylpyrrol-2-oyl)-pyrrol-2-eddiksyre
3,0 g ethyl 1,4-dimethyl-3-hydroxycarbonyl-5-(1-methylpyrrol-2-oyl)-pyrrol-2-acetat ble pyrolysert ved 190° under nitrogen i en time eller inntil carbondioxydutviklingen stanset. Denne reaksjonsblanding ble avkjølt til romtemperatur etterfulgt av behandling med 10 ml 10%-ig vandig natriumhydroxyd. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i tre timer før den ble omdannet til 1,7 g 1,4-dimethyl-5-(1-methylpyrrol-2-oyl)-pyrrol-2-eddiksyre (sm.p. 127-129°) etter den prosedyre som er beskrevet i eksempel 5, trinn C.
Analyse: Beregnet for C^H^N^: C, 64. 57; H, 6.19; N, 10.70
Funnet: C, 6.4.36; H, 6.33; N, 10.45.
Eksempel 8
1,4-dimethyl-5-(1-methyl-5-trifluormethylpyrrol-2-oyl)-pyrrol- 2- eddiksyre
Trinn A: Fremstilling av ethyl 1,4-dimethyl-3-ethoxycarbonyl-5-(1-methyl-5-trifluormethylpyrrol-2-oyl)-pyrrol-2-acetat
En løsning av 7,20 g ethyl 1,4-dimethyl-3-ethoxy-
carbonyl-5-(1-methylpyrrol-2-oyl)-pyrrol-2-acetat (0,02 mol)
og 6,5 g pyridin i 150 ml acetonitril ble avkjølt til -78°C idet 30 g trifluormethyljodid ble tilsatt. Blandingen ble overført til et kvartskar inneholdende 10 g kvikksølv og ble fotolysert ved romtemperatur med en Hanovia ® middeltrykks 450 lampeenhet. Den resulterende brune løsning ble filtrert og fordampet til tørrhet. Kolonnekromatografi (silica, 4:1 hexan:ethylacetat) etterfulgt av omkrystallisering gav 6,1 g (71%) krystallinsk ethyl 1,4-dimethyl-3-ethoxycarbonyl-5-(1 - methyl-5-trifluormethylpyrrol-2-oyl)-pyrrol-2-acetat.
Trinn B: Fremstilling av 1,4-dimethyl-3-hydroxycarbonyl-5-(1-methyl-5-trifluormethylpyrrol-2-oyl)-pyrrol-2-eddiksyre
En suspensjon av 4,30 g (0,01 mol) ethyl 1,4-dimethyl-3-ethoxycarbonyl-5-(1-methyl-5-trifluormethylpyrroyl)-pyrrol-2-acetat i 50 ml av en løsning av 1:1 ethanol:20% NaOH i vann ble oppvarmet på et dampbad i tre timer. Den resulterende løsning ble surgjort med 6N HC1, som bevirket at hvitt fast materiale utfeltes. Bunnfallet ble filtrert og lufttørket,
og det ble gjenvunnet 2,70 g (73%) 1,4-dimethyl-3-hydroxy-carbonyl-5-(1-methyl-5-trifluormethylpyrrol-2-oyl)-pyrrol-2-eddiksyre.
Trinn C: Fremstilling av 1,4-dimethyl-5-(1-methyl-5-trifluor-methylpyrroyl) -pyrrol-2-eddiksyre
En blanding av 1,87 g (5 mmol) 1,4-dimethyl-3-hydroxycarbonyl-5-(1-methyl-5-trifluor-methylpyrrol-2-oyl)-pyrrol-2-eddiksyre ble oppvarmet sammen med 10 ml trifluoreddiksyre til 80°C i tredve minutter. TFA ble fjernet i vakuum. Residuet ble krystallisert fra ethylacetat/hexan. Efter tørking ble det erholdt 1,1 g 1,4-dimethyl-5-(1-methyl-5-trifluormethylpyrrol-2-oyl)-pyrrol-2-eddiksyre.
Eksempel 9
1, 4- dimethyl- 5-( 1, 5- dimethylpyrrol- 2- oyl)- pyrrol- 2- eddiksyre Trinn A: Fremstilling av 1,2-dimethylpyrrol
13,9 g (0,1 mol) 1-methylpyrrol-2-eddiksyre ble oppvarmet til 16 0°C under nitrogen. Det faste materiale smeltet mens carbondioxyd ble kraftig utviklet. Etterat carbondioxydutviklingen var stanset ble den resulterende rød olje destillert under redusert trykk (30 mm-Hg ved 60°C) under dannelse av 8,5 g (87%) av ren 1,2-dimethylpyrrol.
Trinn B: Fremstilling av t-butyl-1,4-dimethyl-5-(1,5-dimethylpyrrol-2-oyl)-pyrrol-2-acetat 10 mmol (0,95 g) 1,2-dimethylpyrrol og en ekviva-lent mengde t-butyl 1,4-dimethyl-5-klorcarbonyl-2-pyrrol-acetat ble løst i 10 ml methylenklorid og omrørt ved 0°C under nitrogenatmosfære. 3 g (12 mmol) SnCl4 i 10 ml methylenklorid ble tilsatt dråpevis, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i tre timer etterfulgt av overhelling i 25 ml 6N HC1 ved 0°C under kraftig omrøring. Den resulterende suspensjon ble ekstrahert tre ganger med 20 ml's porsjoner methylenklorid. Det urene ekstrakt ble kolonnekromatografert og krystallisert fra ether/hexan under dannelse av 1,6 g (50%) t-butyl 1,4-dimethyl-5-(1,5-dimethylpyrrol-2-oyl)-pyrrol-2-acetat.
Trinn C: Fremstilling av 1,4-dimethyl-5-(1,5-dimethylpyrrol-2-oyl)-pyrrol-2-eddiksyre
Ved å følge hovedsakelig samme prosedyre som beskrevet i eksempel 5 trinn C eller ganske enkelt behandlingen med trifluoreddiksyre ved romtemperatur, ble det erholdt 90%-ig utbytte av 1,4-dimethyl-5-(1,5-dimethylpyrrol-2-oyl)-pyrrol-2-eddiksyre.
Eksempel 10
Acetamidoethyl 1,4-dimethyl-5-(1-methyl-5-methylthiopyrrol-2- oyl)- pyrrol- 2- acetat
Trinn A: Fremstilling av 1-methyl-5-cyanothiopyrrol
Under nitrogenatmosfære ble det til en blanding av 25,08 g KSCN (0,125 mol) i 60 ml tørr methanol avkjølt til
-78°C dråpevis tilsatt 20 g Br2 (i 40 ml methanol). Den resulterende gule løsning ble omrørt i 5-10 minutter og 10,1
g (0,125 mol) 1-methylpyrrol ble tilsatt i en porsjon. Blandingen fikk oppvarmes til omgivende temperatur og ble omrørt i en time. Blandingen ble helt over i 600 ml isvann, ble ekstrahert to ganger med 300 ml CH2C12. CH2C12 ekstraktet ble tørket og konsentrert til 16,1 g (90% utbytte) av 1-methyl-5-cyanothiopyrrol.
Trinn B: Fremstilling av 1-methyl-5-methylthiopyrrol
En blanding av 16,1 g 1-methyl-2-thiocyanopyrrol
og 33 g methyljodid ble omrørt ved 0°C. 11 g natriummethoxyd ble tilsatt i en porsjon. Blandingen ble omrørt ved 0°C i en time og deretter ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble konsentrert og ekstrahert med ether. Etter fordampning ble det erholdt 14,0 g 1-methyl-5-methylthiopyrrol.
Trinn C: Fremstilling av 1-methyl-5-methylthiopyrrol-2-syreklorid
En løsning av 0,1 mol 1-methyl-2-methylthiopyrrol
i 200 ml tørr ether ble omrørt ved 0°C. 11 g (0,11 mol) fosgen oppløst i 20 ml ether ble tilsatt til denne løsning. Temperaturen ble holdt ved 0-5°C i tre timer, deretter ved romtemperatur under nitrogenatmosfære i 14 timer. Nitrogen ble boblet gjennom løsningen for å fjerne rest av fosgen. Etheren ble fjernet og det faste residuum ble omkrystallisert fra hexan under dannelse av 17,0 g (90% utbytte) av krystallinsk 1-methyl-5-methylthiopyrrol-2-syreklorid.
Trinn D: Fremstilling av ethyl-1 , 4-.dimethyl-5- (1 -methyl-5-methylthiopyrrol-2-oyl)-3-ethoxycarbonylpyrrol-2-acetat
I en 500 ml's trehalset rundkolbe utstyrt med mekanisk rører og nitrogeninnløp ble en 250 ml's methylen-kloridløsning av 17,0 g (0,09 mol) 1-methyl-5-methylthiopyrryl-syreklorid og 22,7 ethyl-1,4-dimethyl-3-ethoxycarbonylpyrrol-2-acetat omrørt ved 0°C. To ekvivalenter SnCl^ ble langsomt tilsatt under kraftig omrøring. Løsningen ble lys orange og deretter mørk orange. Den ble omrørt ved 0°C i to timer, deretter ved romtemperatur i ytterligere en time. 200 ml 6N HC1 ble tilsatt og blandingen ble omrørt i en time ved romtemperatur. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med 200 ml's porsjoner CH2C12. De kombinerte CH2C<1>2 ekstrakter ble filtrert gjennom 100 g silicagel. Methylenklorid ble fjernet og det lyse gule residuum ble krystallisert fra ether og hexan under dannelse av 95% utbytte av ethyl-1,4-dimethyl-5-(1-methyl-5-methylthio-pyrrol-2-oyl)-3-ethoxycar-bonylpyrrol-2-acetat.
Trinn E: Fremstilling av 1,4-dimethyl-5-(1-methyl-5-methyl-thiopyrrol-2-oyl)-pyrrol-2-eddiksyre Ved å følge hovedsakelig samme prosedyre som beskrevet i eksempel 7, trinn B, C og D, ble 10 g ethyl-1,4-dimethyl-5-(1-methyl-5-methylthiopyrrol-2-oyl)-3-ethoxycarbo-nylpyrrol-2-acetat omdannet i de tre trinn til 6,3 g 1,4-dimethyl-5-(1-methyl-5-methylthiopyrrol-2-oyl)-pyrrol-2-eddiksyre.
Trinn F: Fremstilling av acetamidoethyl-1,4-dimethyl-5-(1-methyl-5-methylthiopyrrol-2-oyl)-pyrrol-2-acetat En blanding av 1,1 g 1,4-dimethyl-5-(1-methyl-5-methylthiopyrrol-2-oyl)-pyrrol-2-eddiksyre, 0,52 g N-acetyl-aminoethanol, 1,05 g DCC og 0,21 g N,N-dimethylaminopyridin i 75 ml tørr CH2C12 ble omrørt ved omgivende temperatur i 16 timer, ble konsentrert og ekstrahert to ganger med 10 ml's porsjoner CI^CL, . Det urene produkt ble krystallisert fra ethylacetat under dannelse av 0,96 g (70% utbytte) av acetamidoethyl-1,4-dimethyl-5-(1-methyl-5-methylthiopyrrol-2-oyl)-pyrrol-2-acetat.
De nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er anti-inflammatoriske, antipyretiske og analgesiske midler av verdi ved behandling av arthritis sykdommer av lignende tilstander som reagerer på anti-inflammatoriske legemidler. Generelt er de indikert for et vidt antall tilstander hvor
en eller flere av symptomene på inflammasjon og smerte er fastslått, eksempelvis rheumatoid arthritis, osteoarthritis, gikt, infektiøs arthritis og reumatisk feber. Ennvidere er de ved lignende doseringsnivåer funnet å være like effektive som zomepirac-typeforbindelser kjent innen faget (US patent-skrift 3.952.012), men utviser en lavere forekomst av uønskede magebivirkninger.
Rottefotødemtesten ved hvilken den anti-inflammatoriske aktivitet bestemmes, er basert på forbindelsene av formel I's evne til å inhibiere ødem fremkalt ved injeksjon av et inflammatorisk (flogistisk) middel i vevet på en rottes fot.
Grupper på seks hanrotter (Sprague Dawley stamme, 150±30 g hver) ble gitt oralt de forbindelser som skulle testes en time før 0,1 ml av en 1% suspensjon av carragenin i methocel (0,5%) ble injisert i fotsålen på rottens høyre bakpote. Umiddelbart og igjen tre timer senere ble fotvolumet målt og nedtegnet. Forskjellen mellom begynnelse- og slutt-volumer er et mål for den fremkalte ødem. Av sammenlignings-årsaker ble aktivitetene av forbindelsen som skulle testes målt mot aktiviteten fremkalt av det kjente anti-inflammatoriske middel zomepirac. Den målte aktivitet ble også korri-gert ved svellingen fremkalt av "kontrollrotter" som bare mottok methocelløsningen. Resultatene av disse tester er som følger:
H Acetoamidoethylanalogen av denne forbindelse, dvs.
acetamido-ethyl-1,4-dimethyl-5-(1-methyl-5-methylthio-pyrrol-2-oyl)-pyrrol-2-acetat er også aktiv:
De aktive forbindelser av formel I er funnet å
være bedre enn zomepirac og beslektede analgesiske/anti-inflammatoriske midler i Gastric Hemorrhage Lesion Formation Assay (GHLF). Med andre ord er de nye forbindelser mindre toksiske når det gjelder mageirritasjon. GHLF-testen ble utført etter følgende prosedyre:
Rotter (Sprague-Dawley, hanrotter 120-180 gram)
ble fastet over nattet og gitt oralt legemiddelet suspendert i 0,5% methylcellulose. Legemiddelkonsentrasjonen ble justert slik at hvert dyr mottok 1,0 ml/100 g kropsvekt. Fire timer senere ble dyrene avlivet ved kvelning i carbondioxyd, magene ble fjernet, åpnet og vrengt. Slimhinnen ble vasket og undersøkt under tre gangers forstørrelse. Lesjonene ble identifisert som perforeringer i mageslimhinnen hvor mange perforerte rett gjennom veggen i magen.
Resultatene er uttrykt på to måter, det midlere antall lesjoner per mage f °9 antall dyr i gruppen som utviste minst en lesjon.
For behandling av inflammasjon, feber eller
smerte kan forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen administreres oralt, topisk, parenteralt, med inhalasjons-spray eller rectalt i doseringsenhetformuleringer inneholdende konvensjonelle ikke-toksiske farmasøytisk akseptable bærere, hjelpestoffer og andre bærere. Uttrykket parenteralt som anvendt her innbefatter subcutane injeksjoner, intravenøs-, intramuskulær-, intranasal-injeksjon eller infusjonteknikker. I tillegg til behandlingen av varmblodige dyr slik som mus, rotter, hester, hunder, katter etc. er forbindelsene effektive ved behandling av mennesker.

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av strukturformel I
hvori Ar er (a) fenyl eller lavere alkyl-substituert fenyl; (b) halo-lavere alkyl-substituert fenyl; (c) halo-substituert fenyl; (d) lavere alkylthio-substituert fenyl; (e) lavere alkylsulfinyl-substituert fenyl; (f) lavere alkylsulfonyl-substituert fenyl; (g) pyridyl; (h) pyrryl eller lavere alkyl-.substituert pyrryl; (i) halo-substituert pyrryl; (j) substituert eller usubstituert pyrryl av formel hvori (1) n er 0-3; (2) R i er som nedenfor definert (3) Z er svovel, sulfonyl eller sulfinyl; og (4) R<*>Z kan være ved hvilke som helst av de tilgjengelige ringstillinger og R<*> er R som nedenfor definert; eller (k) thienyl; R er (a) hydrogen; (b) lavere alkyl; (c) lavere cycloalkyl; (d) lavere (cycloalkyl-alkyl); (e) lavere alkenyl; (f) halo-lavere. alkyl; og halo-lavere alkenyl; R^" er hydrogen eller lavere alkyl, og R<3> er (a) hydroxy; (b) lavere alkoxy; (c) aminolaverealkylacetat; og Y er oxygen, svovel, sulfinyl, sulfonyl, CH2 eller H forut-satt at når Y er CH2, kan Ar bare være pyrryl, og når Y er H, er Ar pyrryl og R er fraværende, karakterisert ved at a) en forløper-ester av strukturformel Ila hvori Ar, R, Y og R 1 er som tidligere definert, og R 4 er lavere alkyl, behandles med vann og en syre eller en base, eller b) en forløper-ester av strukturformel Ilb hvori Ar, R, Y og R<1> er som tidligere definert, og R<5> er hydrogen, alkyl, benzhydryl eller annen syre-fjernbar gruppe, decarboxyleres med en organisk syre, og c) for fremstilling av forbindelser av formel I hvori R 3 er lavere alkoxy, at en forbindelse av formel omsettes med AgO og en lavere alkohol av formel laverealkyl-OH.
2. Fremgangsmåte ifølge krav .1 for fremstilling av 4-methoxy-5-(p-klorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-eddiksyre, karakterisert ved at den tilsvarende utgangsforbindelse anvendes.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 4-methoxy-5-(p-methylthiobenzoyl)-l-methylpyrrol-2-eddiksyre, karakterisert ved at den tilsvarende utgangsforbindelse anvendes.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 4-methoxy-5-(p-trifluormethylbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-eddiksyre, karakterisert ved at den tilsvarende utgangsforbindelse anvendes.
NO822706A 1981-08-10 1982-08-09 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av ikke-steroidale forbindelser med anti-inflammatorisk og analgesisk effekt. NO157697C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29168881A 1981-08-10 1981-08-10

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO822706L NO822706L (no) 1983-02-11
NO157697B true NO157697B (no) 1988-01-25
NO157697C NO157697C (no) 1988-05-04

Family

ID=23121395

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO822706A NO157697C (no) 1981-08-10 1982-08-09 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av ikke-steroidale forbindelser med anti-inflammatorisk og analgesisk effekt.

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0072013B1 (no)
JP (1) JPS5838255A (no)
AT (1) ATE19239T1 (no)
AU (1) AU556243B2 (no)
CA (1) CA1209989A (no)
DE (1) DE3270625D1 (no)
DK (1) DK356382A (no)
ES (1) ES514783A0 (no)
FI (1) FI77022C (no)
GR (1) GR77260B (no)
IE (1) IE53667B1 (no)
NO (1) NO157697C (no)
NZ (1) NZ201468A (no)
PT (1) PT75381A (no)
ZA (1) ZA825746B (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1170244B (it) * 1983-11-14 1987-06-03 Poli Ind Chimica Spa Acidi pirrol-3 carbossilici con attivita' analgesica centrale
DE10331496A1 (de) * 2003-07-01 2005-01-27 Bayer Cropscience Ag Verfahren zum Herstellen von Difluoracetessigsäurealkylestern

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3952012A (en) * 1970-01-26 1976-04-20 Mcneil Laboratories, Incorporated Aroyl-substituted pyrroles
US3998844A (en) * 1975-06-02 1976-12-27 Mcneil Laboratories, Incorporated Uncatalyzed aroylation of 1-alkylpyrrole-2-acetic acid derivatives
GB1592997A (en) * 1977-10-14 1981-07-15 Rolland Sa A Aroyl-pyrrole carboxylic acids and derivatives thereof
EP0006845B1 (en) * 1978-07-10 1982-02-03 McNeilab, Inc. Pharmaceutical composition comprising a 5-aroyl-1-c1-5 alkyl-pyrrole-2-acetic acid compound and acetaminophen or acetylsalicylic acid
EP0032048A1 (en) * 1980-01-08 1981-07-15 Beecham Group Plc Pyrroloylpyrrole derivatives, processes for their preparation and their use
NZ196700A (en) * 1980-04-18 1983-04-12 Smith & Nephew Ass Anti-inflammatory compositions containing 5-benzoyl-1-methylpyrrole-2-acetic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IE53667B1 (en) 1989-01-04
ES8402818A1 (es) 1984-02-01
JPS5838255A (ja) 1983-03-05
PT75381A (en) 1982-09-01
FI822692L (fi) 1983-02-11
ATE19239T1 (de) 1986-05-15
NO822706L (no) 1983-02-11
ZA825746B (en) 1984-03-28
FI77022B (fi) 1988-09-30
NZ201468A (en) 1986-02-21
DE3270625D1 (en) 1986-05-22
GR77260B (no) 1984-09-11
NO157697C (no) 1988-05-04
AU556243B2 (en) 1986-10-30
FI77022C (fi) 1989-01-10
AU8669082A (en) 1983-02-17
ES514783A0 (es) 1984-02-01
EP0072013A1 (en) 1983-02-16
CA1209989A (en) 1986-08-19
FI822692A0 (fi) 1982-08-02
IE821915L (en) 1983-02-10
EP0072013B1 (en) 1986-04-16
DK356382A (da) 1983-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1103246A (en) Thiazine derivatives
NO874834L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tienopyridinoner.
KR900008674B1 (ko) N-(피페리디닐-알킬)-카복스아미드의 제조방법
NO177934B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive kinolinkarboksylsyrederivater
US4224445A (en) Thienothiazine derivatives
IE41457B1 (en) Thienothiazine derivatives
DK147513B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af cefuroximestere
JPH0455431B2 (no)
US4434175A (en) Nonsteroidal compounds as anti-inflammatory and analgesic agents
DK155996B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede beta-oxo-alfa-phenylcarbamoyl-pyrrolpropionitriler eller deres enolform eller enol-c(1-4)-alkylethere eller enol-c(1-4)-alkanoylestere deraf eller salte deraf med baser
CA1217187A (en) Thiazine derivatives
NO157697B (no) AnalogifremgangsmŸte ved fremstilling av ikke-steroidale forbindelser med anti-inflammatorisk og analgesisk effekt.
JPH10298180A (ja) ドーパミン受容体拮抗作用を有する化合物
EP0053017A1 (en) Amide derivatives
US4090020A (en) Thienothiazine derivatives
US4521538A (en) Ester of the 1-methyl-5-p-toluoylpyrrole-2-acetic acid having antiinflammatory, mucolytic and antitussive properties, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP3207017B2 (ja) ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体
EP0192191B1 (en) Homocysteine thiolactone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions therefrom
PT92890A (pt) Processo para a preparacao de derivados de cefalosporina e de composicoes farmaceuticas que os contem
KR20010075447A (ko) 치환 이속사졸릴 티오펜 화합물
US4175085A (en) Thienothiazine derivatives
DK142767B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1- og dl-(racem-)formerne af derivater af 6-(m-aminophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo(2,1-b)thiazol.
US4177193A (en) Thienothiazine derivatives
EP0284069B1 (en) Benzopyranopyridineacetic acid ester compounds and their pharmaceutical uses
KR920006785B1 (ko) 1-헤테로아릴-3-아실-2-옥스인돌 소염제