KR20010075447A - 치환 이속사졸릴 티오펜 화합물 - Google Patents

치환 이속사졸릴 티오펜 화합물 Download PDF

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KR20010075447A
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thiophene
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마사히로 하라다
준꼬 다께다
도시오 나까무라
시우지 사이또
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우에하라 아끼라
다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

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Abstract

본 발명은, 화학식 I로 표시되는 치환 이속사졸릴티오펜 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
<화학식 I>
식중, R1및 R2는 각각 탄소 원자수 1 내지 5의 알킬기를 나타내고, R3은 시아노기 또는 CONR5R6(식중, R5및 R6은 각각 수소 원자 또는 탄소 원자수 1 내지 10의 알킬기를 나타냄)로 표시되는 기를 나타내고, R4는 탄소 원자수 1 내지 5의 알킬기 또는 페닐기를 나타내고, n은 0 내지 2의 정수를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 생체내에 존재하는 세포 분화 유도 인자의 작용을 특이적으로 증강시킴로써 각종 뼈 질환 또는 신경성 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.

Description

치환 이속사졸릴티오펜 화합물 {Substituted Isoxazolylthiophene Compounds}
종래, 생체내에 존재하는 세포 분화 유도 인자 또는 생체내에 투여된 세포 분화 유도 인자의 작용을 증강시킴으로써 뼈 질환 또는 신경성 질환의 치료 효과 또는 예방 효과를 발생시키는 화합물로서 WO98/09958호 공보 명세서에 기재된 축합 티오펜 유도체 등이 보고되어 있지만 본 발명의 화합물은 보고되어 있지 않다.
발명의 개시
본 발명자들은 여러가지로 검토한 결과, 특정 종류의 치환 이속사졸릴티오펜 화합물이 뼈 질환 또는 신경성 질환의 치료 또는 예방에 유효한 화합물이라는 것을 발견하고 발명을 완성하였다.
즉 본 발명은, 화학식 I로 표시되는 치환 이속사졸릴티오펜 화합물 또는 그 염이다.
식중, R1및 R2는 각각 탄소 원자수 1 내지 5의 알킬기를 나타내고, R3은 시아노기 또는 CONR5R6(식중, R5및 R6은 각각 수소 원자 또는 탄소 원자수 1 내지 10의 알킬기를 나타냄)로 표시되는 기를 나타내고, R4는 탄소 원자수 1 내지 5의 알킬기 또는 페닐기를 나타내고, n은 0 내지 2의 정수를 나타낸다.
본 발명에서 탄소 원자수 1 내지 5의 알킬기란, 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기이며, 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, n-펜틸기 등을 들 수 있다.
본 발명에서 탄소 원자수 1 내지 10의 알킬기란, 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기이며, 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, n-옥틸기 등을 들 수 있다.
본 발명에서 염이란, 약학적으로 사용 가능한 산(염산, 황산, 질산, 타르타르산, 시트르산, 말레산, 푸마르산 등)과의 염 외에 수화물도 포함한다.
또한 본 발명은, 투여후에 생체내에서 대사됨으로써 본 발명의 화합물을 생성하는 화합물 또는 생체내에서 대사됨으로써 본 발명의 화합물이 대사되어 생성되는 활성 본체 화합물과 동일한 화합물을 생성하는 화합물도 포함한다.
본 발명의 화합물(I)은, 예를 들면 이하에 나타내는 방법에 의해 제조할 수가 있다.
1) 본 발명의 화합물(I)의 R3이 시아노기, n이 O 인 화합물은 반응식 1에 나타낸 방법 등에 의해 제조할 수가 있다.
반응식 1 중, R1및 R2는 상기와 같은 의미이고, R7은 COCH3, COCH2R4또는 CH2COR4(R4은 상기와 동일 의미)로 표시되는 기이다.
반응식 1의 상세한 설명을 이하에 나타낸다.
1)-(1) 본 발명의 화합물인 (Ia) 및 (Ib)는 R7이 COCH3로 표시되는 디케톤 화합물(Ⅱ)을 출발 원료로서 얻을 수 있다.
즉, R7이 COCH3로 표시되는 기인 디케톤 화합물(Ⅱ)와 이황화탄소(CS2)를 염기 존재하에 축합한 후, 생성되는 축합체의 이황화 탄소 유래 황 원자 1개를 클로로아세토니트릴, 브로모아세토니트릴 등의 할로아세토니트릴, 다시 나머지의 황 원자를 R2-X1(식 중, R2는 상기와 같은 의미이고, X1은 염소 원자, 브롬 원자 등의 할로겐 원자, 메틸술폭시기 등의 이탈기임)를 이용하여 티오에테르화하고, 동시에 분자내 환화 반응에 의해 R7이 COCH3로 표시되는 기인 티오펜 화합물(Ⅲ)을 얻을 수 있다.
본 반응에 사용하는 염기로는 알칼리 금속 수산화물(수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등), 알칼리 금속 탄산염(탄산 리튬, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 등), 알칼리 금속 탄산 수소염(탄산 수소 나트륨, 탄산 수소 칼륨 등), 알칼리 금속 수소화물(수소화 나트륨, 수소화 칼륨 등), 무기 염기(금속 나트륨, 금속 칼륨, 나트륨 아미드 등), 알칼리 금속 알콕시드(나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, t-부톡시칼륨 등), 유기 염기(트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리-n-부틸아민, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-5-노넨, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘 등), 유기 금속 화합물(n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 등) 등을 들 수 있다.
본 반응은, 무용매 또는 용매 중에서 행할 수 있다. 사용하는 용매로는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, t-부탄올, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 석유에테르, n-헥산, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 피리딘, 아세트산에틸, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 물 등을 들 수 있다.
상기한 염기 및 용매의 사용, 종류 등에 대해서는 반응에 사용하는 기질 및 반응 조건에 따라 적절하게 선택한다.
이어서, R7이 COCH3으로 표시되는 기인 티오펜 화합물(Ⅲ)의 R7과 R4-COOH (R4는 상기와 동일 의미)로 표시되는 카르복실산 화합물의 메틸에스테르, 에틸에스테르 등의 알킬에스테르 또는 산할로겐화물 또는 산무수물 등의 활성화 유도체와의 축합에 의해, R7을 COCH2COR4로 표시되는 기로 유도한 후, 히드록실아민 및 그 유도체를 이용한 축합 환화 반응에 의해 본 발명의 화합물(Ia) 또는 (Ib)을 얻을 수 있다.
본 축합 반응은, 염기 존재하에 행하는 것이 바람직하고, 염기로는 알칼리 금속 수산화물(수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등), 알칼리 금속 탄산염(탄산 리튬, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 등), 알칼리 금속 탄산수소염(탄산수소 나트륨, 탄산수소 칼륨 등), 알칼리 금속 수소화물(수소화 나트륨, 수소화 칼륨 등), 무기 염기(금속 나트륨, 금속 칼륨, 나트륨 아미드 등), 알칼리 금속 알콕시드(나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, t-부톡시칼륨 등), 유기 염기(트리에틸아민,디이소프로필에틸아민, 트리-n-부틸아민, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-5-노넨, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘 등), 유기 금속 화합물(n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 등) 등을 들 수 있다.
본 반응은 무용매 또는 용매 중에서 행할 수 있다. 사용하는 용매로는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, t-부탄올, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 석유에테르, n-헥산, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 피리딘, 아세트산에틸, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 물 등을 들 수 있다.
또한, 축합 환화 반응에 사용하는 히드록실아민은 염산 또는 황산 등과의 염을 사용하여도 좋고, 반응은 염기 존재하에 행하는 것이 바람직하다. 염기로는 알칼리 금속 수산화물(수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등), 알칼리 금속 탄산염(탄산 리튬, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 등), 알칼리 금속 탄산수소염(탄산수소 나트륨, 탄산수소 칼륨 등), 알칼리 금속 수소화물(수소화 나트륨, 수소화 칼륨 등), 무기 염기(금속 나트륨, 금속 칼륨, 나트륨아미드 등), 알칼리 금속 아세트산염(아세트산 나트륨 등), 알칼리 금속 알콕시드(나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, t-부톡시칼륨 등), 유기 염기(트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리-n-부틸아민, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-5-노넨, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘 등), 유기 금속 화합물(n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드, 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드 등) 등을 들수 있다.
본 반응은 무용매 또는 용매 중에서 행할 수 있다. 사용하는 용매로는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, t-부탄올, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 석유에테르, n-헥산, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 피리딘, 아세트산에틸, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 물 등을 들 수 있다.
상기한 두 반응 모두 사용하는 시약 및 용매의 사용, 종류 등에 대해서는 반응에 사용하는 기질 및 반응 조건에 따라 적절하게 선택한다.
1)-(2)본 발명의 화합물(Ic 내지 If)은 반응식 1에서 R7이 COCH2R4또는 CH2COR4으로 표시되는 기인 디케톤 화합물(Ⅱ)을 출발 원료로서 얻을 수 있다.
즉, R7이 COCH2R4또는 CH2COR4으로 표시되는 기인 디케톤 화합물(Ⅱ)을 사용하고, 1)-(1)에 나타낸 제조법에 준거하여 R7이 COCH2R4또는 CH2COR4으로 표시되는 기인 티오펜 화합물(Ⅲ)을 얻을 수 있다.
이어서, R7이 COCH2R4또는 CH2COR4으로 표시되는 기인 티오펜 화합물(Ⅲ)의 R7을 포르밀화, 할로메틸렌화, 알콕시메틸렌화 또는 아미노메틸렌화한 후, 히드록실아민 및 그 유도체를 사용한 축합 환화 반응에 의해 본 발명의 화합물(Ic 내지 If)을 얻을 수 있다.
포르밀화 반응은 포름산메틸, 포름산에틸 등의 포름산에스테르, 일산화탄소를 염기 존재하에 축합하는 방법, 또는 R7의 카르보닐기를 디메틸아민, 피롤리딘, 모르폴린 등의 2급 아민으로 에나민으로 한 후, N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈, t-부톡시(디메틸아미노)메탄 등의 N,N-디메틸포름아미드 유도체를 포스겐, 옥시염화인, 옥살릴클로리드 등의 존재하에 작용시키는 방법 등에 의해 행할 수 있다.
아미노메틸렌화 반응은 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈, t-부톡시(디메틸아미노)메탄 등의 N,N-디메틸포름아미드 유도체를 사용하여 행할 수 있다.
할로메틸렌화 반응은 R7의 카르보닐기를 디메틸아민, 피롤리딘, 모르폴린 등의 2급 아민으로 에나민으로 한 후, 클로로포름 등의 할로포름을 염기 존재하에 작용시킴으로써 행할 수 있다.
알콕시메틸렌화 반응은 오르토포름산메틸, 오르토포름산에틸 등의 오르토포름산알킬 및 무수아세트산의 존재하에 가열함으로써 행할 수 있다.
아미노메틸렌화 반응은 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈, t-부톡시(디메틸아미노)메탄 등의 N,N-디메틸포름아미드 유도체를 작용시킴으로써 행할 수 있다.
상기 포르밀화 반응 및 할로메틸렌화 반응에서 사용하는 염기로는 알칼리 금속 수산화물(수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등), 알칼리 금속 탄산염(탄산 리튬, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 등), 알칼리 금속 탄산수소염(탄산수소 나트륨, 탄산수소 칼륨 등), 알칼리 금속 수소화물(수소화 나트륨, 수소화 칼륨 등), 무기 염기(금속나트륨, 금속칼륨, 나트륨아미드 등), 알칼리 금속아세트산염(아세트산 나트륨 등), 알칼리 금속알콕시드(나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, t-부톡시칼륨등), 유기 염기(트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리-n-부틸아민, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-5-노넨, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘 등), 유기 금속 화합물(n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 등) 등을 들 수 있다.
또한, 포르밀화 반응, 할로메틸렌화 반응, 알콕시메틸렌화 반응 및 아미노메틸렌화 반응은 무용매 또는 용매 중에서 행할 수 있다. 사용하는 용매로는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, t-부탄올, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 석유에테르, n-헥산, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 피리딘, 아세트산에틸, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 물 등을 들 수 있다.
상기한 두 반응 모두 사용하는 시약 및 용매의 사용, 종류 등에 대해서는 반응에 이용하는 기질 및 반응 조건에 따라 적절하게 선택할 수가 있다.
2) 본 발명의 화합물(I)의 R3이 CONR5R6(식 중, R5및 R6은 상기와 동일 의미)로 표시되는 기이고, n이 O인 화합물(Ig)은 본 발명의 화합물(Ia 내지 If)의 시아노기를 산성 또는 염기성 조건에서 가수 분해함으로써 얻을 수 있다.
본 반응에서의 가수 분해 반응은 니트릴기를 가수분해하는 통상의 반응으로 행할 수 있다. 예를 들면 염산, 황산, 아세트산, 인산, 폴리인산 등을 단일 또는 임의로 조합하여 이용하는 산성 가수 분해, 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 리튬, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산수소 나트륨, 탄산수소 칼륨, 암모니아등을 이용하는 알칼리 가수 분해 등을 들 수 있다.
본 반응은 무용매 또는 용매 중에서 행할 수 있다. 사용하는 용매로는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, t-부탄올, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 석유에테르, n-헥산, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 피리딘, 아세트산에틸, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 물 등을 들 수 있다.
상기한 반응에서 사용하는 시약 및 용매의 사용, 종류 등에 대해서는 반응에 이용하는 기질 및 반응 조건에 따라 적절하게 선택한다.
또한, 본 발명의 화합물(Ig)은 이하의 방법에 의해 얻을 수 있다.
즉, 1)-(1)에서 본 발명의 화합물(Ia 내지 If)의 제조 중간체로서 나타낸 티오펜 화합물(Ⅲ)의 제조 공정에서 이황화 탄소 유래 황 원자 1개를 티오에테르화하기 위하여 사용한 클로로아세토니트릴, 브로모아세토니트릴 등의 할로아세토니트릴 대신에 브로모아세트산메틸, 브로모아세트산에틸 등의 할로겐화 아세트산에스테르를 이용함으로써, 시아노기 대신에 알콕시카르보닐기를 갖는 티오펜 화합물(Ⅲ)을 얻을 수 있다.
이어서, 시아노기 대신에 알콕시카르보닐기를 갖는 티오펜 화합물(Ⅲ)의 알콕시카르보닐기를 산성 또는 염기성 조건에서 카르복실기로 가수 분해한 후, 히드록실아민을 이용한 축합 환화 반응에 의해, 1)의 본 발명의 화합물(Ia 내지 If)의 시아노기 대신에 카르복실기를 갖는 화합물을 얻을 수 있다.
상기 가수 분해 반응은 에스테르를 가수 분해하는 통상의 반응으로 행할 수 있다. 예를 들면 염산, 황산, 아세트산, 인산, 폴리인산 등을 단일 또는 임의로 조합하여 이용하는 산성 가수 분해, 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 리튬, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산수소 나트륨, 탄산수소 칼륨, 암모니아 등을 이용하는 알칼리 가수 분해 등을 들 수 있다.
본 반응은 무용매 또는 용매 중에서 행할 수 있다. 사용하는 용매로는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, t-부탄올, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 석유에테르, n-헥산, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 피리딘, 아세트산에틸, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 물 등을 들 수 있다.
상기한 반응에서 사용하는 시약 및 용매의 사용, 종류 등에 대해서는 반응에 이용하는 기질 및 반응 조건에 따라 적절하게 선택한다.
마지막으로, 카르복실기를 HNR5R6(식 중, R5및 R6은 상기와 동일 의미)로 표시되는 아미노 화합물을 이용하여 아미드화함으로써 본 발명의 화합물(Ig)을 얻을 수 있다.
아미드화 반응으로서는 아민에 의한 에스테르의 교환 반응, 에스테르를 가수분해하여 얻은 카르복실산과 아민과의 축합 반응 등을 들 수 있다. 축합제로는 예를 들면 티오닐클로리드 등의 산할로겐화제, 클로로탄산에틸 등의 클로로탄산알킬, 디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노)프로필카르보디이미드 등의 카르보디이미드 화합물, 메탄술포닐클로리드 등의 술포닐클로리드화합물, 디페닐포스파이트, 디페닐포스포릴클로리드 등의 인 화합물, 트리페닐포스핀-디에틸 아자디카르복실레이트, N,N'-카르보디이미다졸 등을 들 수 있다.
본 반응은 무용매 또는 용매 중에서 행할 수 있다. 사용하는 용매로는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, t-부탄올, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 석유에테르, n-헥산, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 피리딘, 아세트산에틸, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 물 등을 들 수 있다.
상기한 반응에서 사용하는 시약 및 용매의 사용, 종류 등에 대해서는 반응에 이용하는 기질 및 반응 조건에 따라 적절하게 선택한다.
3) 본 발명의 화합물(I)의 n이 1 또는 2인 화합물은 본 발명의 화합물(Ia 내지 Ig)의 알킬티오기(-S-R2)의 황 원자를 술폭시드 또는 술폰으로 산화하는 통상의 산화 반응을 이용함으로써 얻을 수 있다. 산화 반응에 사용하는 산화제로는 예를 들면 과산화수소, t-부틸히드로퍼옥시드, 메타클로로과벤조산, 과아세트산, 메타과요오드산 나트륨, 아브롬산 나트륨, 차아염소산 나트륨, 과요오드벤젠 등을 들 수 있다.
본 반응은 무용매 또는 용매 중에서 행할 수 있다. 사용하는 용매로는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, t-부탄올, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 석유에테르, n-헥산, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 피리딘, 아세트산에틸, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 물 등을 들 수 있다.
상기한 반응에서 사용하는 시약 및 용매의 사용, 종류 등에 대해서는 반응에 이용하는 기질 및 반응 조건에 따라 적절하게 선택한다.
본 발명의 화합물은, 뼈 형성 촉진 활성이 강력하기 때문에, 뼈 또는 치조골의 수복·이식할 때의 뼈 형성 촉진제로서, 단독 또는 뼈 재건용 담체에 혼합하여 사용할 수가 있다.
뼈 형성 촉진제로서 이용하는 경우 정제, 산제, 액제, 주사제, 좌제 등의 제형으로 경구 및 비경구로 투여할 수 있는 외에, 외과적으로 적출한 뼈에 직접 도포하는 등의 방법에 의해 투여하는 것도 가능하다. 투여량은 연령, 성별, 체중 등을종합적으로 고려하여 적당량을 투여할 수가 있다.
뼈 재건용 담체에 혼합하여 사용하는 경우는, 본 발명의 화합물을 금속, 세라믹, 또는 고분자를 재료로 하는 인공 뼈 등에 부착 또는 함유시키는 방법을 들 수 있다. 인공 뼈는 그것이 뼈 결손부에 이식되었을 때에 생체 조직에서 본 발명의 골아세포의 분화 촉진제가 방출될 수 있도록 표면을 다공성으로 하는 것이 바람직하다.
본 발명은 신규한 치환 이속사졸릴티오펜 화합물 및 이들을 유효 성분으로 하는 세포 분화 유도 인자 작용 증강에 유용한 의약 조성물에 관한 것이다.
이하, 실시예 및 시험예에 의해 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
실시예 1
3,4'-디메틸-4-(이속사졸-5-일)-5-(메틸티오)티오펜-2-카르복사미드
a) 3-메틸-5-메틸티오-4-프로피오닐티오펜-2-카르복실산에틸
2,4-헥산디온(10.0 g, 87.6 mmol)을 포함하는 디메틸술폭시드(88 ㎖)용액에 빙냉하 85 % 수산화 칼륨(13.6 g, 175.2 mmol)을 포함하는 수(8 ㎖)용액, 이황화탄소(7.3 g, 96.4 mmol)를 차례로 적하한 후, 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 계속해서, 빙냉하 브로모아세트산에틸(13.2 g, 78.8 mmol)을 포함하는 디메틸술폭시드(8 ㎖)용액을 적하하고, 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 요오드화메틸(12.4 g, 87.6 mmol)을 첨가하고, 다시 20 분 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 세정(물, 포화 식염수의 순서), 건조(무수황산마그네슘), 여과한 후 감압하에 농축하였다.
이어서 얻어진 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(80 ㎖)에 용해한 후, 무수탄산칼륨(12.1 g, 87.6 mmol)을 첨가하여 실온에서 10 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 석출물을 여과, 세정(물), 건조한 후 아세트산에틸-n-헥산으로 재결정함으로써 무색 결정의 3-메틸-5-메틸티오-4-프로피오닐티오펜-2-카르복실산에틸 (7.3 g, 31 %)을 얻었다.
융점: 114.0 내지 115.0 ℃
b) 3,4'-디메틸-4-(이속사졸-5-일)-5-(메틸티오)티오펜-2-카르복실산
n-헥산(5 ㎖)로 3회 세정한 6.0 % 수소화 나트륨(2.14 g, 53.6 mmol)에 실온에서 포름산에틸 (22 ㎖), 3-메틸-5-메틸티오-4-프로피오닐티오펜-2-카르복실산에틸(7.0 g, 25.7 mmol)을 포함하는 테트라히드로푸란(54 ㎖)용액을 차례로 첨가한 후, 80 ℃에서 1 시간 가열 교반하였다. 반응액을 실온으로 복귀시키고, 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하여 산성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출, 유기층을 수세, 건조(무수황산마그네슘), 감압하에 농축하였다.
얻어진 잔사에 에탄올(22 ㎖) 및 6규정 수산화 나트륨 수용액(7.3 ㎖)을 첨가하고, 60 ℃에서 1 시간 가열 교반하였다. 반응액을 실온으로 복귀시키고, 3규정염산을 첨가하여 산성으로 한 후, 아세트산 에틸로 추출, 유기층을 수세, 건조(무수황산마그네슘), 감압하에 농축하였다.
얻어진 잔사에 피리딘(11 ㎖) 및 히드록실아민염산염(1.83 g, 26.4 mmol)을 첨가하고, 80 ℃에서 1 시간 가열 교반하였다. 반응액을 냉각하고 물로 희석, 다시 12규정 염산을 첨가하여 산성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 세정(물, 포화 식염수의 순서), 건조(무수황산마그네슘), 감압하에 농축함으로써 얻어진 조결정을 아세트산에틸-n-헥산으로 재결정함으로써, 무색 결정의 3,4'-디메틸-4-(이속사졸-5-일)-5-(메틸티오)티오펜-2-카르복실산(5.56 g, 80 %)을 얻었다.
융점: 190.0 내지 191.5 ℃
c) 3,4'-디메틸-4-(이속사졸-5-일)-5-(메틸티오)티오펜-2-카르복사미드
3,4'-디메틸-4-(이속사졸-5-일)-5-(메틸티오)티오펜-2-카르복실산 (4.13 g, 15.3 mmol)을 포함하는 테트라히드로푸란 (15 ㎖)에 실온에서 N,N-디메틸포름아미드(0.5 ㎖) 및 티오닐클로리드(2.0 g, 16.9 mmol)을 첨가하여 20 분 동안 교반한 후, 25 % 암모니아수(10 ㎖)를 첨가하였다. 반응액을 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 세정(물, 포화 식염수의 순서), 건조(무수황산마그네슘), 감압하에 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=1:1)로 정제, 디에틸에테르-n-헥산으로 재결정함으로써, 무색 결정의 3,4'-디메틸-4-(이속사졸-5-일)-5-(메틸티오)티오펜-2-카르복사미드(2.19 g, 53 %)를 얻었다.
융점: 140.0 내지 141.0 ℃
실시예 2
3-에틸-4-(4-메틸이속사졸-5-일)-5-(메틸티오)티오펜-2-카르보니트릴
a) 3-에틸-5-메틸티오-4-프로피오닐티오펜-2-카르보니트릴
2,4-헵탄디온(10.0 g, 78.0 mmol)을 포함하는 디메틸술폭시드(100 ㎖)용액에, 빙냉하 85 % 수산화 칼륨(10.3 g, 156.0 mmol)을 포함하는 수(10 ㎖)용액, 이황화탄소(5.9 g, 78.0 mmol)를 차례로 적하한 후, 같은 온도에서 3O 분 동안 교반하였다. 계속해서, 빙냉하 클로로아세토니트릴(5.3 g, 70.2 mmol)를 포함하는 디메틸술폭시드(10 ㎖)용액을 5 분간에 걸쳐 적하하고, 같은 온도에서 20 분 동안 교반한 후, 탄산 칼륨(10.8 g, 78.0 mmol) 및 요오드화메틸(12.2 g, 85.8 mmol)을 첨가하여 다시 30 분 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 세정(물, 포화 식염수의 순서), 건조(무수황산마그네슘), 여과한 후 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=10:1)로 정제 후, 얻어진 결정을 n-헥산으로 세정함으로써 무색 프리즘 결정의 3-에틸-5-메틸티오-4-프로피오닐티오펜-2-카르보니트릴(14.8 g, 88 %)를 얻었다.
융점: 66.0 내지 67.0 ℃
b) 3-에틸-4-(4-메틸이속사졸-5-일)-5-(메틸티오)티오펜-2-카르보니트릴
나트륨메톡시드(1.08 g, 20.0 mmol)를 포함하는 벤젠(20 ㎖) 현탁액에 실온에서 포름산에틸(1.48 g, 20.0 mmol), 3-에틸-5-메틸티오-4-프로피오닐티오펜-2-카르복실산에틸(2.39 g, 10.0 mmol)를 포함하는 벤젠(20 ㎖)용액을 차례로 첨가한 후, 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 포름산에틸(1.48 g, 20.0 mmol)을 포함하는 테트라히드로푸란(20 ㎖)용액을 첨가하여 다시 16 시간 교반하였다. 반응액을 세정(3규정 염산, 물, 포화 식염수의 순서), 건조(무수황산마그네슘), 감압하에 농축하였다.
얻어진 잔사에 피리딘(20 ㎖) 및 히드록실아민염산염(0.76 g, 11.0 mmol)을첨가하여 80 ℃에서 45 분 동안 가열 교반하였다. 반응액을 실온으로 복귀시키고, 물로 희석한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 세정(물, 포화 식염수의 순서), 건조(무수황산마그네슘), 감압하에 농축함으로써 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸= 4:1 내지 3:1)로 정제함으로써, 황색 유상 물질의 3-에틸-4-(4-메틸이속사졸-5-일)-5-(메틸티오)티오펜-2-카르보니트릴(O.87 g, 33 %)를 얻었다.
NMR(200 MHz, CDCl3)δ: 1.08(t,3H,J=7.5Hz), 2.01(s,3H), 2.55(s,3H), 2.66(q,2H,J=7.5 Hz), 8.22(s,1H)
실시예 3
3-에틸-4-(4-메틸이속사졸-5-일)-5-(메틸티오)티오펜-2-카르복사미드
3-에틸-4-(4-메틸이속사졸-5-일)-5-(메틸티오)티오펜-2-카르보니트릴(0.87 g, 3.3 mmol)에 진한 황산(11 ㎖)을 첨가하여 60 ℃에서 1.5 시간 가열한 후, 반응액을 실온으로 복귀시키고, 얼음을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 세정(물, 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 포화 식염수의 순서), 건조(무수황산마그네슘), 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/아세트산에틸=1:0 내지 3:1)로 정제한 후, 디에틸에테르로 재결정함으로써 무색 결정의 3-에틸-4-(4-메틸이속사졸-5-일)-5-(메틸티오)티오펜-2-카르복사미드(0.39 g, 42 %)를 얻었다.
융점 93.5 내지 94.5 ℃
실시예 4
4-(4-메틸이속사졸-5-일)-5-메틸티오-3-(1-프로필)티오펜-2-카르복사미드
실시예 1의 제조법에서 사용한 2,4-헥산디온 대신에 3,5-옥탄디온을 출발 원료로서 이용하고, 실시예 1의 제조법에 준거하여 제조함으로써 무색 유상 물질의 본 발명의 화합물을 얻었다.
NMR(200 MHz, CDCl3)δ: 0.84(t,3H,J=7.8Hz), 1.49(dq,2H,J=7.8Hz,7.8 Hz), 1.99(s,3H), 2.51(s,3H), 2.71(t,2H,7.8Hz), 5.85(br.s,2H), 8.23(s,1H)
실시예 4'
3-이소프로필-4-(4-메틸이속사졸-5-일)-5-(메틸티오)티오펜-2-카르복사미드
실시예 1의 제조법에서 사용한 2,4-헥산디온 대신에 2-메틸-3,5-헵탄디온을 출발 원료로서 이용하고, 실시예 1의 제조법에 준거하여 제조하여 디에틸에테르-n 헥산으로 재결정함으로써 본 발명의 화합물을 얻었다.
융점: 105.0 ℃
실시예 5
3,4'-디메틸-5-에틸티오-4-(이속사졸-5-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 2의 제조법에서 사용한 요오드화메틸 대신에 브롬화에틸을 사용하고, 실시예 2 및 실시예 3의 제조법에 준거하여 제조함으로써 무색 침상 결정의 본 발명의 화합물을 얻었다.
융점: 120.0 내지 121.0 ℃(재결정 용매: 아세트산에틸-n 헥산)
실시예 6
3,4'-디메틸-5-(이소프로필티오)-4-(이속사졸-5-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 2의 제조법에서 사용한 요오드화메틸 대신에 요오드화이소프로필을 사용하고, 실시예 2 및 실시예 3의 제조법에 준거하여 제조함으로써 무색 결정의 본 발명의 화합물을 얻었다.
융점: 108.0 내지 109.0 ℃(재결정 용매: 디에틸에테르- n 헥산)
실시예 7
3-에틸-4-(4-메틸이속사졸-5-일)-5-(메틸티오)티오펜-2-카르복사미드
실시예 1의 제조법에서 사용한 2,4-헥산디온 대신에 2,4-헵탄디온을 출발 원료로서 이용하고, 실시예 1의 제조법에 준거하여 제조함으로써 무색 결정의 본 발명 화합물을 얻었다.
융점: 136.5 내지 138.0 ℃(재결정 용매: 디에틸에테르)
실시예 8
4-{4-(1-부틸)이속사졸-5-일}-3-메틸-5-(메틸티오)티오펜-2-카르복사미드
실시예 1의 제조법에서 사용한 2,4-헥산디온 대신에 2,4-노난디온을 출발 원료로서 이용하고, 실시예 1의 제조법에 준거하여 제조함으로써 무색 유상의 본 발명 화합물을 얻었다.
NMR(200 MHz, CDCl3)δ: 0.87(t,3H,J=6.2Hz), 1.20-1.61(m,4H), 2.28-2.65(m,2H), 2.30(s,3H), 2.51(s,3H), 5.61(br.s,2H), 8.25(s,1H)
실시예 9
4-{4-(이소프로필)이속사졸-5-일}-3-메틸-5-(메틸티오)티오펜-2-카르복사미드
실시예 1의 제조법에서 사용한 2,4-헥산디온 대신에 6-메틸-2,4-헵탄디온을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1의 제조법에 준거하여 제조함으로써 무색 결정의 본 발명의 화합물을 얻었다.
융점: 111.5 내지 112.5 ℃(재결정 용매: 디에틸에테르)
실시예 10
4-(4-페닐이속사졸-5-일)-5-메틸티오-3-(1-프로필)티오펜-2-카르복사미드
실시예 1의 제조법에서 사용한 2,4-헥산디온 대신에 1-페닐-2,4-펜탄디온을 출발 원료로서 이용하고, 실시예 1의 제조법에 준거하여 제조함으로써 무색 결정의 본 발명 화합물을 얻었다.
융점: 140.0 내지 141.0 ℃(재결정 용매: 디에틸에테르)
실시예 11
3,3'-디메틸-4-(이속사졸-5-일)-5-(메틸티오)티오펜-2-카르복사미드
a) 4-아세틸-3-메틸-5-(메틸티오)티오펜-2-카르복실산에틸
실시예 1의 제조법에서 사용한 2,4-헥산디온 대신에 2,4-펜탄디온을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1-a)의 제조법에 준거하여 제조함으로써 무색 결정의 4-아세틸-3-메틸-5-(메틸티오)티오펜-2-카르복실산에틸을 얻었다.
융점: 76-77 ℃(재결정 용매: 디에틸에테르-n 헥산)
b) 3-메틸-5-메틸티오-4-(3-옥소부티릴)티오펜-2-카르복실산에틸
60 % 수소화 나트륨(0.64 g, 15.9 mmol) 및 아세트산에틸(8.16 g, 92.9 mmol)을 포함하는 테트라히드로푸란(5 ㎖) 현탁액에 실온에서 4-아세틸-3-메틸-5-(메틸티오)티오펜-2-카르복실산에틸(2.0 g, 7.7 mmol) 및 에탄올(0.5 ㎖)을 포함하는 테트라히드로푸란(10 ㎖)용액, 디벤조18-크라운-6에테르(0.04 mg)를 포함하는 테트라히드로푸란(5 ㎖)용액을 차례로 첨가한 후, 2 시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 복귀시키고, 3규정 염산을 첨가하여 산성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 세정 (물, 포화 식염수의 순서), 건조(무수황산마그네슘), 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=20:1)로 정제함으로써, 황색 결정의 3-메틸-5-메틸티오-4-(3-옥소부티릴)티오펜-2-카르복실산에틸(1.91 g, 82 %)를 얻었다.
융점: 51 내지 52 ℃
c) 3,3'-디메틸-4-(이속사졸-5-일)-5-(메틸티오)티오펜-2-카르복실산
3-메틸-5-메틸티오-4-(3-옥소부티릴)티오펜-2-카르복실산에틸(1.13 g, 3.76 mmol)에 피리딘(11 ㎖) 및 히드록실아민 염산염(0.29 g, 4.14 mmol)을 첨가하고, 80 ℃에서 1 시간 가열 교반하였다. 반응액을 냉각하고, 물로 희석한 후 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 세정(물, 3규정염산, 포화 식염수의 순서), 건조(무수황산마그네슘), 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사의 1:1 테트라히드로푸란-에탄올(7.4 ㎖)용액에 실온에서 20 % 수산화 나트륨 수용액(3.7 ㎖)을 첨가하고, 80 ℃에서 1 시간 가열 교반하였다. 반응액을 실온으로 복귀시키고, 3규정 염산을 첨가하여 산성으로 한 후, 석출물을 여취, 수세하였다. 얻어진 조결정을 테트라히드로푸란(200 ㎖)에 용해, 건조(무수황산마그네슘), 감압하에 농축한 후, 얻어진 잔사를 디에틸에테르-n-헥산으로 재결정함으로써 황색 결정의 3,3'-디메틸-4-(이속사졸-5-일)-5-(메틸티오)티오펜-2-카르복실산(0.90 g, 88 %)를 얻었다.
융점: 248.0 내지 249.0 ℃
d) 3,3'-디메틸-4-(이속사졸-5-일)-5-(메틸티오)티오펜-2-카르복사미드
실시예 1-c)의 제조법에 준거하여 아미드화함으로써 담황색 무색 침상 결정의 본 발명 화합물을 얻었다.
융점: 208.5 내지 209.0 ℃(재결정 용매: 테트라히드로푸란-n헥산)
실시예 12
4-(이속사졸-5-일)-5-메틸티오-3,3',N-트리메틸티오펜-2-카르복사미드
실시예 1-c)의 제조법에서 사용한 25 % 암모니아수 대신에 40 % 메틸아민 수용액을 사용하고, 실시예 1-c)의 제조법에 준거하여 아미드화함으로써 무색 결정의 본 발명 화합물을 얻었다.
융점: 98 내지 99.5 ℃(재결정 용매: 디에틸에테르)
실시예 13
3,4'-디메틸-N-(1-헥실)-4-(이속사졸-5-일)-5-(메틸티오)티오펜-2-카르복사미드
실시예 1-c)의 제조법에서 사용한 25 % 암모니아수 대신에 n-헥실아민을 사용하고, 실시예 1-c)의 제조법에 준거하여 아미드화함으로써 무색 유상 물질의 본발명 화합물을 얻었다.
NMR(200 MHz, CDCl3)δ: 0.90(t,3H,J=6.6Hz), 1.21-1.65(m,8H), 1.99(s,3H), 2.30(s,3H), 2.49(s,3H), 3.43(dq,2H,J=6.6Hz,1.6Hz), 5.75(br.s,1H), 8.23(s,1H)
실시예 14
4-(이속사졸-5-일)-5-메틸티오-3,3',N,N-테트라메틸티오펜-2-카르복사미드
실시예 1-c)의 제조법에서 사용한 25 % 암모니아수 대신에 50 % 디메틸아민 수용액을 사용하고, 실시예 1-c)의 제조법에 준거하여 아미드화함으로써 무색 유상 물질의 본 발명 화합물을 얻었다.
NMR(200 MHz,CDCl3)δ: 2.01(s,3H), 2.07(s,3H), 2.46(s,3H), 3.11(s,6H), 8.22(s,1H)
실시예 15
3,4'-디메틸-4-(이속사졸-5-일)-5-(메틸술피닐)티오펜-2-카르복사미드
실시예 1의 제조법으로 제조한 본 발명의 화합물인 3,4'-디메틸-4-(이속사졸 -5-일)-5-(메틸티오)티오펜-2-카르복사미드(0.10 g, 0.37 mmol)을 포함하는 디클로로메탄(3 ㎖)용액에 빙냉하 m-클로로과벤조산(0.07 g, O.41 mmol)를 서서히 첨가하고, 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응액을 세정(포화 탄산수소 나트륨 수용액), 건조(무수황산마그네슘), 감압하에 농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸)로 정제, 아세트산에틸-n-헥산으로 재결정함으로써 무색 결정의 3,4'-디메틸-4-(이속사졸-5-일)-5-(메틸술피닐) 티오펜-2-카르복사미드(0.064 g, 61 %)를 얻었다.
융점: 152.0 내지 153.0 ℃
실시예 16
3,4'-디메틸-4-(이속사졸-5-일)-5-(메틸술포닐)티오펜-2-카르복사미드
실시예 1의 제조법으로 제조한 본 발명의 화합물인 3,4'-디메틸-4-(이속사졸 -5-일)-5-(메틸티오)티오펜-2-카르복사미드(0.10 g, 0.37 mmol)를 포함하는 디클로로메탄(3 ㎖) 용액에 실온에서 m-클로로과벤조산(0.14 g, 0.81 mmol)를 서서히 첨가하여 다시 4 시간 교반하였다. 반응액을 세정(포화 탄산수소 나트륨 수용액), 건조(무수황산마그네슘), 감압하에 농축한 후, 얻어진 잔사를 아세트산에틸-n-헥산으로 재결정함으로써, 무색 결정의 3,4'-디메틸-4-(이속사졸-5-일)-5-(메틸술포닐)티오펜-2-카르복사미드(0.081 g, 73 %)를 얻었다.
융점: 182.0 내지 183.0 ℃
시험예 1
본 발명의 화합물에 대하여 래트 태아 두정골 유래 골아세포에서의 알칼리포스파타아제 생산 유도 촉진 활성을 측정하였다. 피검 화합물 농도가 2.5 ㎍/㎖인 것과 피검 화합물을 첨가하지 않은 것을 비교한 알칼리포스파타아제 생산 유도 촉진 능력은 실시예 1은 195 %, 실시예 3은 155 %, 실시예 7은 187 %, 실시예 9는 134 %였다.
시험예 2
본 발명의 화합물에 대하여 래트 태아 두정골 유래 골아세포에서의 노듈 유도에 대한 촉진 활성을 측정하였다. 그 결과, 실시예 1은 1.0 ㎍/㎖에서 342 %, 실시예 3은 2.5 ㎍/㎖에서 501 %, 실시예 7은 2.5 ㎍/㎖에서 576 %, 실시예 9는 2.5 ㎍/㎖에서 550 %였다.
본 발명에 의해, 생체내에 존재하는 세포 분화 유도 인자의 작용을 특이적으로 증강시키므로, 각종 뼈 질환 또는 신경성 질환의 치료 또는 예방에 유용한 저분자 화합물의 제공이 가능해졌다. 구체적으로는, 본 발명은 골다공증의 예방 또는 치료제로서, 또는 뼈 또는 치조골의 수복·이식할 때의 뼈 형성 촉진제 등으로서 유용하다.

Claims (6)

  1. 화학식 I로 표시되는 치환 이속사졸릴티오펜 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    식중, R1및 R2는 각각 탄소 원자수 1 내지 5의 알킬기를 나타내고, R3은 시아노기 또는 CONR5R6(식중, R5및 R6은 각각 수소 원자 또는 탄소 원자수 1 내지 10의 알킬기를 나타냄)로 표시되는 기를 나타내고, R4는 탄소 원자수 1 내지 5의 알킬기 또는 페닐기를 나타내고, n은 0 내지 2의 정수를 나타낸다.
  2. 투여 후에 생체내에서 대사됨으로써 제1항에 기재된 화합물을 생성하는 화합물 또는 생체내에서 대사됨으로써 제1항에 기재된 화합물이 대사되어 생성되는 활 성 본체 화합물과 동일한 화합물을 생성하는 화합물.
  3. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
  4. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는 세포 분화 유도 인자 작용 증강제.
  5. 의약으로서의 제1항에 기재된 화합물의 용도.
  6. 세포 분화 유도 인자 작용 증강약 제조를 위한 제1항에 기재된 화합물의 용도.
KR1020017004000A 1998-09-30 1999-09-29 치환 이속사졸릴 티오펜 화합물 KR20010075447A (ko)

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