KR100378882B1 - [a]-어닐레이트된피롤유도체와이들의약리학적용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 다음 화학식(I)로 표시되는 헤테로시클릭 화합물에 관한 것이다.
상기 식에서,
서로 같거나 다를 수 있는 래디칼 R1, R2및 R3중 2개가 H이거나, 임의로 할로겐, 슈도할로겐, CF3, NO2, OH, 알콕시, OCF3, 알킬 및 아릴옥시로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환체를 가지는 아릴 래디칼이거나, 또는 1 이상의 산소, 질소 및/또는 황 원자를 가지며 임의로 페닐 또는 나프틸 래디칼과 축합되고 임의로 할로겐, CF3, 알킬 또는 알콕시에 의해 치환되는 1 또는 2환 방향족 해테로시클릭 래디칼이고;
래디칼 R1, R2및 R3중 다른 하나가 H, CHO, CO2H, COO 알킬, COS 알킬, COCO2H, COCO2알킬 또는 A-Y이고,
여기에서 A는 C1-C8알킬렌 또는 C2-C8알케닐렌이고, Y는 CO2H, CO, OPO(OH)2, OP(OH)2, 산 종류의 기, COO 알킬, SO2O 알킬, CHO, OH, 또는 CONR8R9이며;
상기 식에서, R8과 R9은 같거나 다를 수 있고, H, 알킬, OH, 아실, SO2알킬, 또는 SO2페닐이며, 설포닐기의 알킬 래디칼은 임의로 1 이상의 할로겐 원자로 치환되며 아릴 래디칼은 임의로 1 이상의 할로겐, C1-C8알킬 또는 C1-C8알콕시 래디칼이며;
R4, R5, R6및 R7은 같거나 다를 수 있고, H, 알킬, Y, 또는 상기 정의에 따른 A-Y를 나타내며 이웃한 래디칼중 2개는 결합하고 있는 2개의 고리 원자사이의 화학결합을 나타내고 나머지 2개는 상기한 바와 같으며, 또는 겹쳐 있는 래디칼 중 2개는 결합되어 있는 탄소원자와 함께 카보닐기 또는 그의 티오 동족체를 나타내며;
X는 O, S, SO, SO2, CO, 또는 NR10이고, 여기에서 R10은 H, 또는 임의로 할로겐, C1-C8알킬 또는 C1-C8알콕시로 치환된 알킬, 상기 정의에 따른 A-Y, 또는 아릴이며,
B는 CR11R12(여기에서 R11과 R12는 같거나 다를 수 있다), H, 알킬, Y, 또는 상기 언급된 정의에 따른 A-Y, 또는 결합된 탄소를 가진 R11및 R12또는 카르보닐기 또는 이의 티오 동족체이고,
a는 0,1 또는 2이다.
상기 화합물은 류마티스군의 질병의 처치와 알러지성으로 유발된 질병의 예방에 유용하다.

Description

[a]-어닐레이트된 피롤 유도체와 이들의 약리학적 용도
본 발명은 결합 a에 어닐레이트(anellate)된 피롤과 이들의 약리학적 용도 및 이 화합물을 함유하는 의약에 관한 것이다.
아라키돈산은 두 가지의 서로 다른 경로에 의해 대사되는 것으로 알려져 있다. 시클로옥시게나제 경로에 있어서, 아라키돈산은 시클로옥시게나제 효소의 영향하에서 프로스타글란딘으로 대사된다. 리포옥시게나제 경로에 있어서, 아라키돈산은 리포옥시게나제의 영향하에서 일명 로이코트리엔으로 대사된다.
프로스타글란딘은 염증, 발열 및 통증의 발생에 관련된 반면, 로이코트리엔은 천식, 염증, 및 알러지의 발생에 중요한 역할을 한다. 이러한 증상들의 치료를 위해서, 아릴에탄온산 유도체, 2-아릴프로피온산 유도체, 및 안트라닐린산 유도체 등의 비스테로이드성 항염증제가 사용되고 있다. 이러한 유도체들은 시클로옥시게나제를 억제하여 아라키돈산으로부터 프로스타글란딘의 생성을 방지한다. 그러나, 이러한 유도체들은 이들의 부작용과 관련하여 무조건적으로 사용되지는 않는다. 리포옥시게나제를 억제하는 약물은 시중에서는 구입할 수 없다.
유럽 특허 제A-397 175호에는 다음 식으로 표시되는 피롤리진 화합물이 기재되어 있다.
상기 식에서,
라디칼 R3, R4및 R5중 2개는 독립적으로 H이거나, 또는 할로겐, NO2, C1-C4알콕시, 히드록시, C1-C4알킬 또는 페녹시로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 C5-C8시클로알킬, C1-C12알킬 또는 아릴을 나타내고, 라디칼 R3, R4및 R5중 다른 하나는 CHO, CO2HO, COSC1-C4알킬 또는 A-X이고, 여기에서 A는 직쇄 또는 측쇄의 C1-C8알킬렌기이거나 또는 C2-C8알킬렌기이며 X는 CO2H, SO3H, CHO, OH 또는 SH이다. 상기한 화합물들은 시클로옥시게나제 및/또는 리포옥시게나제 억제제이며, 따라서 이들은 류마티스성 병변의 치료와 알러지성으로 유발된 질병의 방지에 유용하다.
놀랍게도, 어떤 종류의 헤테로시클릭 화합물이 상기 언급된 피롤리진 화합물보다 효과면에서 특히 리포옥시게나제 억제에 더 우수하다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 다음 화학식(I)로 표시되는 헤테로시클릭 화합물, 이들의광학이성질체와 염 및 에스테르에 관한 것이다:
상기 식에서,
서로 같거나 다를 수 있는 라디칼 R1, R2및 R3중 2개가 H이거나, 선택적으로 할로겐, 슈도할로겐, CF3, NO2, OH, 알콕시, OCF3, 알킬 및 아릴옥시로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2개의 치환체를 가지는 아릴 라디칼이거나, 또는 1 이상의 산소, 질소 및/또는 황 원자를 가지며 선택적으로 페닐 또는 나프틸 라디칼과 축합되고 선택적으로 할로겐, CF3, 알킬 또는 알콕시에 의해 치환되는 모노시클릭 또는 비시클릭, 방향족, 헤테로시클릭 라디칼이고;
라디칼 R1, R2및 R3중 다른 하나가 H, CHO, CO2H, COO 알킬, COS 알킬, COCO2H, COCO2알킬 또는 A-Y이고, 여기에서
A는 C1-C8알킬렌 또는 C2-C8알케닐렌이고,
Y는 CO2H, SO3H, OPO(OH)2, OP(OH)2, 산 종류의 기, COO 알킬, SO2O 알킬, CHO, OH, 또는 CONR8R9이며;
상기 식에서, R8과 R9은 같거나 다를 수 있고, H, 알킬, OH, 아실, SO2알킬, 또는 SO2페닐이며, 설포닐기의 알킬 라디칼은 선택적으로 1 이상의 할로겐 원자로 치환되며 아릴 라디칼은 선택적으로 1 이상의 할로겐, C1-C8알킬 또는 C1-C8알콕시 라디칼이다.
R4,R5,R6및 R7은 같거나 다를 수 있고, H, 알킬, Y, 또는 상기 정의에 따른 A-Y를 나타내며 이웃한 라디칼중 2개는 그들이 결합되어 있는 2개의 고리 원자 사이의 화학 결합을 나타내고 나머지 2개는 상기한 바와 같으며, 또는 짝을 이룬 라디칼 중 2개는 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보닐기 또는 그의 티오 동족체를 나타내며;
X는 O, S, SO, SO2, CO, 또는 NR10이고, 여기에서 R10은 H, 또는 선택적으로 할로겐, C1-C8알킬 또는 C1-C8알콕시로 치환된 알킬, 상기 정의에 따른 A-Y, 또는 아릴이며,
B는 CR11R12을 나타내고, 여기에서 R11과 R12는 같거나 다를 수 있고, H, 알킬, Y, 또는 상기 언급된 정의에 따른 A-Y를 나타내고, R11및 R12은 그들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 카르보닐기 또는 티오 동족체를 나타내고,
a는 0,1 또는 2이다.
본 발명에 있어서 제약적으로 수용가능한 염은 산 부가염 또는 염기 부가염이다. 염산, 황산 또는 인산 등의 무기산, 또는 타르타르산, 락트산, 시트르산, 말산, 만델산, 아스코르브산, 말레산, 푸마르산, 글루콘산 등의 유기산이 산 부가염에 사용된다.
염기 부가염으로는, 예를들면 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등의 무기 염기나 모노에탄올아민, 디에탄올아민 또는 트리에탄올아민 등의 유기 염기와 화학식(I) 화합물과의 염이 있다.
화학식(I) 화합물의 에스테르로는, 특히 알킬에스테르, 피발로일옥시메틸 에스테르, 아세톡시메틸 에스테르, 프탈리딜 에스테르, 인다닐 에스테르, 및 메톡시메틸 에스테르 등의 생리적으로 가수분해가 용이한 에스테르가 있다.
본 발명에 있어서 "알킬, 알콕시 등"은 메틸, 에틸, n-프로필 및 i-프로필, n-부틸, i-부틸 또는 t-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, n-헥실 등의 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 포함한다.
그렇지 않으면, "알킬"은 바람직하게는 C1-C8알킬, 더욱 바람직하게는 C1-C6알킬, 특히 바람직하게는 C1-C4알킬기를 나타낸다.
"아릴"은 바람직하게는 나프틸을 나타내며, 특히 페닐을 나타낸다.
본 발명에 있어서 "할로겐 원자"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자이고, 바람직하게는 불소 또는 염소 원자이다. "슈도할로겐"은 특히 CN, OCN, SCN, 또는 N3이다.
"알킬렌" 또는 "알케닐렌"은 바람직하게는 탄소원자 수가 1 내지 6 또는 2 내지 6, 더욱 바람직하게는 1 내지 4 또는 2 내지 4인 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 또는 알케닐렌을 나타낸다. 알킬렌기와 특히 메틸렌기가 바람직하다.
"아실"은 RCO를 나타내며, 여기에서 R은 바람직하기로는 "알킬" 및 "아릴"이 나타내는 바와 같다. 아세틸이 특히 바람직하다.
특히, 산 종류를 나타내는 기는 테트라졸릴기이다.
"방향족, 헤테로시클릭 라디칼"은 구체적으로 상기한 바와 같이 치환되어 어닐레이트될 수 있는 5- 및 6원 헤테로시클릭 라디칼을 의미한다. 예를들면, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 티아졸, 티아디아졸, 퓨란, 옥사졸, 이소옥사졸, 피리딘, 피리미딘, 벤조퓨란, 또는 퀴놀린 라디칼이 있다. 헤테로사이클이 치환되면 할로겐, C1-C8알킬 및 C1-C8알콕시로 이루어진 군에서 선택된 1, 2, 또는 3 치환체를 얻을 수 있다. 티오펜과 할로겐-치환된 티오펜, 특히 염소 치환된 티오펜이 바람직하다.
아릴기의 치환체는 바람직하기로는 할로겐, 특히 불소 또는 염소, CF3, NO2, 및 페녹시로 이루어진 군에서 선택된다. 아릴기가 페닐고리이면, 치환체는 바람직하게는 m-위치 및/또는 p-위치에 놓인다.
Y가 CONR8R9이면, R8은 바람직하게는 수소원자를 나타내며 R9은 선택적으로 할로겐 치환된 SO2C1-C8알킬 또는 선택적으로 C1-C8알킬-치환된 SO2페닐, 특히 SO2CH3,SO2CF3,SO2페닐 또는 SO2톨루일이다.
바람직하게는 라디칼 R1,R2,R3중 세번째는 피롤리지딘 구조의 5-위치에 놓인다.
본 발명의 바람직한 구체예는, 각각의 라디칼 R1, R2, R3중 2개가 H, 페닐, 할로겐- 또는 CF3-치환된 페닐(1, 2, 또는 3개의 할로겐 원자)이거나, 또는 상기한 종류의 5- 또는 6원 헤테로시클릭 고리이며, 라디칼 R1, R2, R3중 3번째는 A-Y이고, 여기에서 A는 C1-C8알킬렌이고 Y는 CO2H, COOC1-C8알킬, SO3H, SO2OC1-C8알킬, CHO, COCO2H, COCO2C1-C8알킬, 또는 CONR8R9이며, R8과 R9이 상기에서 정의된 바이고 특히, H, 알킬, SO2알킬, 또는 SO2페닐, 선택적으로 상기 언급된 치환체들인 상기 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 다른 바람직한 구체예는, R1이 H 또는 페닐이고, R2가 페닐, 할로겐-치환된 페닐, 또는 5- 또는 6원 헤테로시클릭 고리이고, R3가 A-Y이며, 여기에서 A와 Y는 상기에서 정의된 바와 같은 상기 화학식 (I)의 화합물이다.
더욱 바람직하기로는, A-Y가 CH2COOH 또는 CH2CONHSO2R이고, 여기에서 R은 CH3,CF3, 페닐 또는 톨릴이다.
본 발명의 특히 바람직한 구체예는, 라디칼 R4와 R6또는 R5와 R7중 2개가함께 화학결합이거나, 또는 라디칼 R4- R7이 H 또는 알킬인 상기한 화학식(I)의 화합물이다. 이 화합물들은 다음 화학식으로 표시된다.
라디칼 R1내지 R7과 X는 상기에서 정의된 바와 같다.
X는 바람직하게는 O,S,SO,SO2, 또는 NR10이며 특히 S,SO,SO2이다.
B는 바람직하게는 CH2또는 CH2CH2이다.
a는 바람직하게는 0 또는 1, 특히 0이다.
본 발명에 따른 화합물이 비대칭 중심을 가지면 라세미체와 광학 이성질체(거울상 이성질체, 부분입체 이성질체)도 포함된다.
본 발명에 따른 화합물은 도 1 내지 5에 기재된 반응식 A 내지 O와 유사하게 합성한다. 이 방법은 부분적으로 유럽 특허 제A-397 157호에 기재되어 있으며, 이 공보와 본 발명에서 언급한 참고문헌들을 참조하였다.
본 발명에 따른 화합물을 제조하기 위한 출발 화합물은 다음 화학식(II)로표시되는 화합물이다.
상기 식에서,
R1, R4내지 R7, [B]와 X는 정의한 바와 같다. 이 화합물들은 문헌에 이미 알려져 있으며, 이들은 예를들면 D-와 L-아미노산으로부터 유도된 아미노티올, 디아민 및 아미노 알코올과 상응하여 치환된 카르복실산의 이미드 에스테르와의 반응에 의해 종래의 방법과 유사하게 제조할 수 있다(도 1b A1/A2).
화학식(II) 화합물은 상응하는 화학식 (III)의 화합물과 반응한다:
상기 식에서,
Z는 Cl 또는 Br이고, R2와 R3는 목적하는 바대로 정의된다. 마찬가지로 화학식 (III)의 화합물은 문헌에 알려져 있거나, 또는 종래의 방법과 유사하게 제조될 수 있는데, 예를들면 R2가 방향족, 헤테로시클릭 라디칼인 화합물들은 J. J. Riehl의 C.R. Hebd. Seance. Acad. Sci. Ser. C(1957),245, pp.1321-1322에 기재된 방법과 유사하게 제조된다.
반응식 A에 따른 반응은 바람직하게는 에테르 또는 방향족 탄화수소, 즉, 디에틸 에테르, 벤젠, 또는 톨루엔에서 실시하는 것이 바람직하다. 대개는, 생성된 4분된 중간산물은 침전한다. 이 생성물은 물을 배제한 상태에서 단리되고, 이어서 불활성 용매, 즉, 디클로로메탄에서 염기, 즉, 트리에틸아민과 함께 처리한다. 반응온도는 중요하지 않으며, 일반적으로 실온과 용매의 끓는점 사이의 범위이다.
이 반응은 화학식 (Ia) 화합물을 생성한다.
라디칼 R1, R2, 및 R3중 1 이상이 수소원자이면, 다음 화학식 (IVa) 내지 (IVc)의 화합물이 얻어진다.
시리즈 a,b, 또는 c의 화합물은 수소원자의 위치에 따라 유도된다.
이 반응과 이하에 언급된 반응을 시리즈 a의 화합물의 실시예에서 도 1a-c, 2, 3a, 3b, 4, 5a 및 5b에 요약하였다. 시리즈 b와 c 화합물의 합성과 유도체 생산에 대하여도 마찬가지이다.
유럽 특허 제A-397 175호에 기재된 방법(반응식 A) 이외에, 헤테로사이클 IVa, IVb, 및 IVc의 조성물에 대하여는 다른 방법(반응식 B)이 사용된다(도 2). 문헌에 기재된 방법에서와 같이, 구조식 (V)의 카르복실산염과 구조식 (III)의 할로겐 알데히드 및 할로겐 케톤으로부터 제조된(도 2) 상응하여 치환된 2-(5H)퓨라논(VI)이 이 반응의 개시점이다(a: Rio,G. and Sekiz, B. Bull. Soc. Chim. Fr. 1976, 1491, 1495. b: Padwa, A., Brookhart, T., Dehm, D., and Wubbels, G., J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 8247, 8259). 문헌으로부터 알려진 방법에 따라 이들을 1,5-디히드로-2-피롤론(VII 또는 VIII)으로 변환한다(c: Matsuda et al., Yakugaku Zasshi 95, [1975] 190, 194(C.A. 83 [1975] 42 780; d: Rio, G. and Sekiz, B., 상기 참고문헌 참조).
사용되는 축합제와 2개의 작용기를 가지는 아민 NH2-CR4R5CR6R7-[B]a-OH 또는 NH2CH2CH(OCH3)2의 제2 작용기에 따라 어닐레이트된 헤테로 사이클의 고리화는 부분적으로 수화된 형태(화학식 I", 도 2:B1/B2)또는 탈수된 형태(화학식 I', 도 2:B3, B4, B5)를 유발한다.
원한다면, 이 분야에 숙련된 사람들에게 이미 알려진 방법을 사용하여 다른 치환체를 헤테로사이클 염기 구조로 삽입한다. 이러한 방법들로는, 예를들면:
a) 화학식 IV 화합물과 카르복실산 할로겐화물 HalOC-A'-COO 알킬(상기 식에서 A'는 화학결합, C1-C7알킬렌 또는 C2-C7알케닐렌이고 Hal은 염소 또는 브롬이다.)(도 3a, 반응식 C/변형체 A)의 반응. 라디칼 R1, R2및 R3중 하나가 CO-A'-CO2알킬인 얻어진 화학식 Ia의 화합물을 카르보닐기를 CH2기로 환원하는데 적당한 시약, 예를들면 히드라진, NaCNBH3또는 아연 아말감으로 처리한다. 카르복실산 할로겐화물과의 반응은 선택적으로 촉매 존재하에서 디에틸에테르 또는 테트라히드로퓨란 등의 불활성 용매 중에서 실시한다. 히드라진으로의 환원반응은 바람직하게는 끓는점이 높은 알코올, 예를들면 디에틸렌글리콜 중에서 실시한다. 화학식 XVI 화합물은 이 방법으로 얻어진다.
b) 화학식 Ia 화합물의 제조(여기서, 라디칼 R1, R2및 R3중 하나가 ACONR8R9이다)가 화학식 Ia 카르복실산의 상응하는 활성화 유도체(여기서, 라디칼 R1, R2및 R3중 하나가 ACO2H이다)로부터 출발하여 상응하는 술폰아미드, 히드록실 아민, 아민, 또는 아미드와의 반응에 의해 실시된다(도 3a, 화학식 XVIII, A=CH2참조).
적당한 활성화된 카르복실산 유도체가 이 분야에 숙련된 사람들에게 알려져 있으며, 이미다졸리드 유도체가 바람직하다.
반응은 불활성 용매, 예를들면 디에틸에테르 또는 테트라히드로퓨란 등의 에테르에서, 염기, 예를들면 수소화나트륨의 존재하에서 실시된다. 반응온도는 실온에서 용매의 끓는점까지 확장된 범위이다.
c) 특히 바람직한 작용기 CH2CO2H를 삽입할 수 있는 다양한 방법들이 있다(도3a, 3b 및 4). 가능한 첫번째 방법은 화학식 IV 화합물과 염화옥살릴을 반응시키는 것으로 이루어지는데(도 5b), 상기에서는 라디칼 R1, R2및 R3중 하나가 COCO2H인 화학식 I의 화합물이 얻어진다. 이 화합물을 케토카르보닐기를 환원시키는데 적당한 시약, 예를들면 히드라진, HaCNBH3, 또는 아연 아말감으로 처리한다. Wolff-Kishner 환원반응 조건 하에서 히드라진, 특히 그의 Huang-Minlon 변형체로의 환원 반응이 바람직하다(상기 포인트 a) 참조).
가능한 두 번째 방법은 화학식 (VI) 화합물과 디아조에타논산 알킬 에스테르를 반응시켜 라디칼 R1, R2및 R3중 하나가 CH2COO인 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 것으로 이루어진다. 필요하다면 이 화합물은 에스테르 분해를 실시하여 상응하는 유리 카르복실산으로 얻어진다(도 3a, XVII).
디아조에타논산과의 반응은, 구리 분말 또는 착화합물 구리(I)염 또는 구리(II)염의 존재하에서 예를들면, 톨루엔이나 크실렌 등의 불활성 용매 중에서 실시한다. 이 반응은 증가된 온도, 적당하기로는 사용되는 용매의 끓는점에서 실시한다.
가능한 세번째 방법은 화학식 (IV) 화합물을 클로랄과 반응시켜 화학식 (XIV) 화합물을 제조하고 활성화된 화합물을 소듐 디티오나이트 또는 설핀염, 즉 히드록시메탄 설핀산 소듐염으로 처리하는 것으로 이루어진다.
d) 포르밀기 또는 메틸올기를 포스포러스 옥시클로라이드/디메틸 포름 아미드와 화학식 (IV) 화합물을 반응시켜 피롤 고리에 삽입한다(도 3b 참조). 이 반응은 증가된 온도, 적당하게는 사용되는 용매의 끓는점에서 예를들면, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 등의 불활성 용매 중에서 실시한다. 라디칼 R1, R2및 R3중 하나가 CHO인 화학식 (IX)화합물이 얻어진다. 이 포르밀기는 테트라히드로퓨란 등의 불활성 용매 중에서, 예를들면 LiAlH4등을 이용하여 일반적인 방법으로 환원하여 상응하는 히드록시메틸 화합물 XIX를 제조할 수 있다(도 3b). 그리고 나서 이 화합물은 원하는 작용기의 삽입을 위한 다른 반응에 출발물질로서 이용될 수 있다(반응식 K, J; 도 3b).
또한, 정상적인 조건하에서 실시된 위티히(Wittig) 반응에서 포르밀기는 상응하는 알케닐렌기로 변환되어 화합물 X를 제조할 수 있다(도 3b의 화합물 X 참조). 그리고 나서, 필요하다면 이 화합물은 일반적인 방법으로 수화하여 상응하는 알킬렌 화합물을 제조할 수 있다 (XXIII, 도 4).
e) 화학식 (IV) 화합물과 다음 화학식으로 표시되는 무수물을 반응시켜 라디칼 R1, R2및 R3중 하나가 CO(CH2)nCO2H인 상응하는 화학식 (I) 케토카르복실산을 제조할 수 있다.
상기에서 언급한 시약을 이용하여 케토카르보닐기를 CH2기로 환원할 수 있다(도 3, 3a, XI-XVI 참조).
f) 카르복실기를 저온에서 불활성 용매속에서 그리고 이산화탄소 가스를 제조된 리튬 유기화합물 용액을 통해 계속해서 흘려보내면서 화학식(IV) 화합물과 n-부틸 리튬을 반응시킴으로써 삽입시킬 수 있다. 화학식(XXII) 화합물을 얻을 수 있다(도 4, 반응식 L 참조).
g) 에스테르는 카르복실산을 에스테르화시킴으로써 상업적인 방법으로 제조할 수 있으며 카르복실산은 에스테르 분해에 의해 통상의 방법으로 에스테르로부터 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 다른 화합물은 마찬가지로 제조되고(도 3a, 3b, 4), 선택적으로 이 분야에서 숙련된 사람들에게 잘 알려진 다른 반응을 통해 제조된다.
본 발명에 따른 화합물은 유효한 시클로옥시게나제 및/또는 리포옥시게나제 억제제로 입증되었다. 따라서, 이 화합물들은 아라키돈산의 대사 변화와 결합된 질병의 치료에 사용될 수 있다. 특히, 이 화합물들은 류마티스성 병변과 알러지성으로 유발된 질환의 예방에 적절하다. 결론적으로, 본 발명에 따른 화합물은 유효한 항염증제, 진통제, 해열제, 항알러지제 및 기관지 용해제를 제공하거나, 또는 기관지 수축에 유효하며 따라서 건선, 담마구진, 알러지성과 비알러지성의 급성 및 만성 발진 등의 피부과 질환의 치료 뿐만 아니라 혈전증 예방과 과민성 쇼크의 예방에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 개별적인 치료제로서 또는 다른 치료제와의 혼합물로서 투여될 수 있다. 이 화합물은 그 자체 만으로 투여될수 있으나, 일반적으로 약제 형태, 즉 적당한 제약학적 부형제 또는 희석제와의 혼합물로서 투여된다. 이 화합물 또는 제제는 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으나, 경구 투여형태가 바람직하다.
약제의 종류와 제약학적 부형제 또는 희석제의 종류는 원하는 투여형태에 따라 다르다. 경구제는 정제 또는 캅셀제 형태를 사용하고, 결합제(예를들면, 시럽, 아라비아 고무, 젤라틴, 소르비톨, 트래거캔스 고무 또는 폴리비닐 피롤리돈), 충전제(예를들면, 락토스, 당, 옥수수 전분, 인산칼슘, 소르비톨 또는 글리신), 윤활제(예를들면, 스테아린산 마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 실리콘 디옥시드), 붕해제(예를들면, 전분), 또는 습윤제(예를들면, 소듐 라우릴 설페이트) 등의 통상의 부형제를 함유할 수 있다. 경구물용 액제는 수성 또는 유성의 현탁제, 용액제, 에멀젼제, 시럽제, 엘릭서제 또는 스프레이제 등의 형태이거나, 또는 물 또는 다른 적당한 부형제를 첨가하는 건조 분말제의 형태일 수 있다. 이러한 종류의 액제는 통상적인 첨가제를 함유할 수 있는데, 예를들면 현탁화제, 향미제, 희석제 또는 에멀젼화제 등이다. 비경구 투여에 있어서는, 용액제 또는 현탁액제를 표준 제약학적 부형제와 함께 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 제제는 1일 체중 1kg 당 약 0.5 내지 100 mg의 투여량으로 포유동물(사람 및 동물)에게 투여될 수 있다. 이들은 1회에, 또는 수회에 걸쳐 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 효능은 5-리포옥시게나제 또는 시클로옥시게나제를 억제하여 결정될 수 있다. 실시예는 Dannhardt et al., J. Pharm. Pharmacol. 1992, 44: 419-424에 따라 실시되었다. 실시예 1의 화합물(X=N-Ph)이 5-리포옥시게나제를 1μ M/ℓ 에서 95%로 억제하는 반면, 상응하는 종래 기술의 화합물(X=CH2)은 단지 약간의 억제 효과를 나타냄이 밝혀졌다.
이하 실시예에 의하여 본 발명을 설명하였다. 모든 온도 데이타는 보정되지 않은 것이다. 결정질의 IR 스펙트럼은 KBr 컴팩트로부터 수집되었다. 특별한 표시가 없는한, NMR 스펙트럼은 200 MHz 스펙트럼이며, 내부 기준으로서 테트라메틸실란(TMS)를 이용하여 CDCl3에서 수집된 것이다. IR 스펙트럼은 cm-1로 표시하였고, NMR 스펙트럼은 δ (ppm)으로 표시하였다.
[실시예 1]
4,6,7-트리페닐-2,3-디히드로-피롤로-[2,1-b]-이미다졸 에타논산
A) 2-벤질-N-페닐이미다졸린
0.88M의 HCl 가스를 -20℃에서 100% 순수한 에탄올 65mℓ로 용해하였다. 이어서 0.8M 벤질 시아나이드를 내부 온도가 15℃를 넘지않도록 냉각하였다. 15 내지20℃에서 2시간 동안 교반한 뒤, 0.76M의 암모니아 가스 용액을 160mℓ 에탄올내로 적가하였고, 이 때 온도가 20℃를 넘지 않도록 주의하였다. 이어서 0.8M의 N-페닐에틸렌 디아민을 그 속으로 적가하였다. 실온에서 한시간 동안 교반한 뒤, 이 에탄올을 110℃의 잔열로 증류시켰다. 냉각한후, 250mℓ 물을 첨가하고, 혼합물을 NaOH로 알칼리성으로 만들고, 메틸렌 클로라이드를 사용하여 여러번 추출하였다. 건조된 유기층을 증발시킨 후 남아있는 잔류물을 분별 증류하였다. 목적 생성물은 135 내지 145℃/0.5mbar에 걸쳐 있고 수득율은 35%이다.
IR 스펙트럼 : 3270, 3055, 2930, 1621, 1613, 1490, 1385, 1312, 1255, 1178, 1025, 754, 734, 715 cm-1
1H-NMR 스펙트럼 (200 MHz) : 7.3-6.9 (m, 10H, arom.), 3.86-3.77 (m,4H, (N-CH2-CH2-N)), 3.63 (s,2H,-CH2-Ph)
B) 4,6,7-트리페닐-2,3-디히드로-피롤로-[2,1-b]-이미다졸
디에틸 에테르 60mℓ에 용해된 48mM 2-벤질-1-페닐-Δ -2-이미다졸린을 교반하면서 60mℓ 건조 디에틸에테르 내에서 페나실 브로마이드 48mM 용액 내로 적가하였다. 적가를 마친 후, 1시간 동안 계속 교반하고, 이어서 이 용액을 하룻밤 동안 방치하였다. 현탁액을 조심스럽게 따르고 침전을 건조 메틸렌 클로라이드 250mℓ에흡수시키고 디에틸에테르 160mℓ를 첨가하였다. 이어서 건조 트리에틸아민 48mℓ를 교반하면서 적가하였다. 적가를 끝낸 후, 실온에서 6시간동안 계속해서 교반하였다. 휘발 성분은 낮아진 압력에서 증발되었고 남아있는 잔류물은 산 크로마토그래피(실리카겔, THF 용매)를 이용하여 정제하였다. 유성 생성물을 디에틸 에테르로 결정화하였다.
수득율 : 48%
녹는점 : 172℃
IR 스펙트럼 : 1596, 1555, 1493, 1430, 1393, 1315, 1100, 1019, 757, 697
1H-NMR 스펙트럼 (200 MHz) : 7.48 - 6.67 (m, 15H, arom.), 6.59 (s, 1H, - CH=C), 4.45 (t, 2H, J=10Hz), 4.19 (t,2H,J=10Hz)
C) 4,6,7-트리페닐-2,3-디히드로-피롤로-[2,1-b]-이미다졸-5-일-에탄논산 에틸 에스테르
단계 B의 생성물 10mM을 건조 톨루엔 80mℓ 내에서 용해하였고 구리 분말 0.6g과 디아조에타논 에스테르 40mM을 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 회전하면서 가열하였다. 구리 분말을 여과하고 용매를 제거한 후, 잔류물을 산 크로마토그래피(중성 산화 알루미늄, n-헥산/이소프로필 에테르 용매)를 이용하여 정제하였다. 이 생성물을 이소프로판올로 재결정하였다.
수득율 : 31%
녹는점 : 116℃
IR 스펙트럼 : 1723, 1598, 1559, 1495, 1435, 1190, 1026, 748, 694
1H-NMR 스펙트럼 : 7.31 -6.54 (m, 15H, arom.), 4.43 (t,2H,J=7.3Hz), 4.19(t,2H,J=7.3), 4.20 (q, 2H, J=7.2, 에틸), 3.55 (s,2H,-CH2-C=O); 1.30 (t,3H, J=7.2, 에틸)
D) 4,6,7-트리페닐-2,3-디히드로-피롤로[2,1-b]-이미다졸-5-일-에타논산
단계 C의 에스테르 화합물과 10 % 질량의 미세한 탄산나트륨 분말을 과량으로 메탄올내에 용해시키고 1시간 동안 교반하였다. 고체물을 여과한 후 얻은 여과물을 증발시키고 잔류물을 이소프로필 에테르로 세척하여, 상기 명명된 화합물 89%를 소듐염 형태로 얻었고, 원한다면 이것을 산성화하여 유리 산을 얻을 수 있다.
녹는점 : 181℃
IR-스펙트럼 : 1704(C=O)
1H-NMR 스펙트럼 : 7.30-6.48 (m, 15H, ar.); 4.42 (t, 2H, J=7.3Hz); 4.21 (t, 2H, J=7.3Hz); 3.48 (s,2H, CH2)
[실시예 2]
{[3-메틸-6-(4-클로로페닐)-7페닐]피롤로[2,1-b]-티아졸-5-일}에타논산
A) 2-벤질-4-메틸 티아졸
티오페닐 아세트아미드 15g(0.1 M)을 200mℓ 톨루엔에 현탁시키고 톨루엔 현탁액을 환류시키면서 가열하였다. 클로아세톤 13.9g(0.15 M)을 제조된 용액내로 적가하고 이어서 혼합물을 환류시키면서 한시간 동안 가열하였다. 얼음조에서 냉각시킨 후, 침전물을 따라내었다. 티아졸을 탄산나트륨 용액에서 염산염으로부터 유리시키고 이소프로필 에테르로 흡수하였다. 수성 용액을 이소프로필 에테르로 여러번 추출하였다. 이소프로필 에테르층을 황산나트륨으로 건조시켜 증발시키고 유성 잔류물은 분별증류하였다. 수득량은 14g(상기 명명된 화합물의 74%)이었다. 이후의 반응에 대해서 이소프로필 에테르를 증발시킨 후 얻은 잔류물을 증류하지 않고 직접 사용할 수 있다.
1H-NMR 스펙트럼: 2.426 (d; J=0.8Hz, 3H); 4.29 (s, 2H), 6.725 (q, J=0.8Hz, 1H), 7.0-7.5 (5H, m)
B)6-(4-클로로페닐)-3-메틸-7-페닐-피롤로-[2,1-b]티아졸
(1) 2-벤질-4-메틸 티아졸 9.4g(0.05M)과 오메가-브로민-4-클로아세토페논(0.05M)11.6g을 수조에서 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 여기에서 혼합물의 초기 액화후, 고체가 한번 더 제조되었다. 딱딱해진 덩어리를 분쇄하고 클로로포름을 흘려서 제거하였다. 결정질 고체를 흡출기로 빨아내고, 클로로포름으로 세척한 뒤 건조시켰다.
수득량 : 13.6g(66%)
(2) (1)에 따라 얻은 티아졸륨염 13g을 환류시키면서 2시간 동안 클로로포름 200mℓ 내에서 트리에틸아민 3.8g과 함께 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고 여과물을 200mℓ 물로 2번 추출하였다. 이어서 클로로포름층을 건조시키고 증발시켰다. 상기 명명된 화합물 8.2g (67%)를 가죽같은 덩어리로 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 : 2.395 (d, 3H, J=0.8Hz); 6.308 (q, 1H, J=0.8Hz); 7.16 (s, 1H); 7.1 -7.4 (m, 9H, ar2)
C) 2-[6-(4-클로로페닐)-3-메틸-7-페닐-피롤로-[2,1-b]-티아졸-5-일]-2-옥소-에타논산에틸에스테르
(B)에 따라 얻은 생성물 0.75g(2.3mM)을 메틸렌 클로라이드 10mℓ에 용해시키고 이어서 메틸렌 클로라이드 2mℓ내의 옥살산 에틸 에스테르산 클로라이드 0.31g을 실온에서 이 용액내로 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 물 5mℓ를 첨가하고 메틸렌 클로라이드층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후 진공에서 증발하였다. 상기 명명된 화합물 0.6g을 얻었고 녹는점은 200℃ 이상이었다(분해).
IR 스펙트럼 : 1725,1711
1H-NMR 스펙트럼: 1.1 (t, 3H, J=7Hz, CH3), 2.71 (d, 3H, J=0.8Hz), 3.72 (q, 2H, CH2, J=7Hz),6.3 (q, 1H, J=0.8Hz); 7.07-7.41 (m, 9H, ar.)
D) 2-[6-(4-클로로페닐)-3-메틸-7-페닐-피롤로-[2,1-b]-티아졸-5-일]-에타논산
상응하는 4-옥소부티르산을 히드라진으로 환원시킴으로써 4-(디페닐-2,3-디히드로-1H-피롤리지닐)부티르산을 제조하는 유럽 특허 제A-397 175호에 기재된 일반적 방법을 따라 상기 명명된 화합물을 제조하였다. 상기 명명된 화합물을 수득율 73%, 녹는점 194 내지 196℃(분해)로 얻었다.
IR 스펙트럼 : 3430,1710,1595,1518,1396,1222,1088,1011,841,711cm-1
1H-NMR 스펙트럼 : 7.3 - 7.03 (m, 9H, ar.), 6.325 -6.320 (d, 1H, J=0.8Hz), 3.76 (s,-CH2-,2H), 2.569-2.566 (d,2H,J=0.8Hz)
[실시예 3]
{[6-(4-클로로페닐)-3-메틸]-피롤로-[2,1-b]-티아졸-5-일}-에타논산
A) 3-메틸-6-(4-클로로페닐)-피롤로-[2,1-b]-티아졸
실시예 2의 단계 (B)와 유사한 방법으로 생성물을 얻었다. 상기 명명된 화합물을 얻었으며 수득율 53%, 녹는점 116℃였다.
1H-NMR 스펙트럼 : 2.365 (3H, d, J=0.8Hz, CH3), 6.262 (q, 1H, 0.8Hz), 6.480 (d, 1H, J=1.6Hz), 6.480 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.289 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.3 - 7.6(AA'BB',4H)
B) 6-(4-클로로페닐)-3-메틸-피롤로-[2,1-b]-티아졸-5-일-에타논산-에틸 에스테르-3-메틸
단계 (A)에 따라 얻은 화합물 1.2g(0.005M)을 가열하면서 톨루엔 20mℓ에 용해하였고 구리 분말 0.5g을 첨가하였다. 디아조에타논 에스테르 2.3g(20mM)을 약간 첨가하고 반응 혼합물을 환류시키면서 8시간 동안 가열하였다. 구리 분말을 여과하고 여과물이 건조될 때까지 증발시키고, 잔류물은 산 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 상기 명명된 화합물 0.8g을 오일로 얻었다.
IR 스펙트럼 : 1728(C=O)
1H-NMR 스펙트럼 : 1.12 (t,3H, CH3,J=6.7Hz),2.62 (d,3H, J=0.8Hz, CH3), 3.58 (q, 2H, CH2, J=6.7), 6.35 (s, 1H), 6.58 (q, 1H, J=0.8Hz), 7.18 - 7.41 (AA'BB', ar.)
C) 6-(4-클로로페닐)-3-메틸-피롤로-[2,1-b]-티아졸-5-일-2-옥소-에타논산-에틸 에스테르:
실시예 2의 단계 (C)와 유사한 방법으로 합성하였다. 상기 명명된 화합물 67%를 얻었고 녹는점은 200℃이상(분해)이었다.
IR 스펙트럼 : 1732,1617
1H-NMR 스펙트럼 : 1.087 (t, 3H, CH3), 2.698 (d, 3H, J=0.8Hz), 3.664 (q, 2H, CH2), 6.87 (1H, s, J=6.7Hz),6.523 (q, 1H, J=0.8Hz),7.20-7.40 (AA'BB',4H).
D) {6-(4-클로로페닐)-3-메틸]-피롤로-[2,1-b]티아졸-5-일}-에타논산
실시예 2의 단계 (D)와 유사한 방법으로 합성하였다. 상기 명명된 화합물 81%를 얻었고 녹는점은 190℃이상(분해)이었다.
IR 스펙트럼 : 1690cm-1(C=O)
1H-NMR 스펙트럼 : 2.52 (d,3H, CH3),4.00 (s,2H, CH2),6.15 (q, 1H, =CH), 6.21 (s, 1H, =CH),7.25-7.5 (m,4H, ar.)
[실시예 4]
2-[6-(4-클로로페닐)-2,3-디메틸-7-페닐-피롤로[2,1-b]티아졸-5-일]-에타논산
반응식 A3에 따라 :
A) 2-벤질-4,5-디메틸-티아졸
실시예 2, A의 방법과 유사 :
3-브로민-2-부타논을 톨루엔(40mℓ)내의 고온의 페닐티오아세트아미드 (3.75g,0.025M) 용액내로 적가하고 2시간 동안 환류시켰다. 이 톨루엔을 냉각시킨 후, 잔류물을 따라내고 이 잔류물을 클로로포름(50mℓ)내에서 용해시키고 탄산나트륨 용액(20mℓ, 10%)으로 중화하고, 클로로포름층을 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 환원시키고, 남아있는 브라운색을 띠는 노란색 잔류물을 증류하였다. 생성물은 노란색 오일이고, 끓는점은 98 내지 100℃(5 · 10-1)이었다.
C12H13NS (MG=203.3).
IR (cm-1):2915,1599,1551,1488,1449,1424, 1122,1026,755,702.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) : 7.40-710 (m, 5H, arom.), 4.208 (s, 2H, CH2), 2.294 (s,3H, CH3), 2.258 (s,3H, CH3)
B) 2-벤질-3-[2-(4-클로로페닐)-2-옥소-에틸]-4,5-디메틸 티아졸륨 브로마이드
C20H19BrClNOS (MG = 436.8)
CHCl3의 질긴 덩어리, 물질은 단리되지 않으나 원료 생성물로 더 변형된다.
C) 6-(4-클로로페닐)-2,3-디메틸-7-페닐-피롤로[2,1-b]티아졸
C20H16ClNS (MG = 337.87)
IR (cm-1) : 1594, 1514,1411, 1088,831,756,696.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) : 7.35 -7.10 (m, 5H, arom.), 7.07 (s, 1H, pyrr.), 2.31 (s, 3H, CH3), 2.29 (s,3H, CH3)
D) 2-[6-(4-클로로페닐)-2,3-디메틸-7-페닐-피롤로[2,1-b]티아졸-5-일}-2-옥소-에타논산-에틸 에스테르
C24H20ClNO3S (437.9)
녹는점 : 167℃
IR (cm-1) : 1724,1623,1396,1274,1244,1020,750,694.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) : 7.40 - 7.05 (m, 9H, 2 arom.), 3.635 (q, 2H, J=7.1Hz, CH2), 2.564 (q, 3H,J=0.6Hz, CH3), 2.393 (q, 3H, J=0.6Hz, CH3), 1.10 (t, J=7.1Hz, CH3).
E) 2-[6-(4-클로로페닐)-2,3-디메틸-7-페닐-피롤로[2,1-b]티아졸-5-일]-에타논산
C22H18ClNO2S (MG=395.9)
녹는점 166℃
IR (cm-1) : 3425,3070,2950,1710,1596,1517,1482,1394,1214,1008,1010, 840.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) : 7.40-7.05 (m, 9H, 2 arom.), 3.92 (s, 2H, CH2), 2.448 (s, 3H, CH3), 2.297 (s, 3H, CH3).
[실시예 5]
2-[6-(5-클로로-2-티에닐)-3-메틸-7-페닐-피롤로[2,1-b]티아졸-5-일]-에타논산
반응식 A3에 따라:
A) 2-벤질-3-[2-(4-클로로티에닐)-2-옥소-에틸]-4-메틸-티아졸륨 브로마이드
실시예 2, A와 유사한 방법으로 2-벤질-4-메틸-티아졸과 2-브로민-1-(5-클로로-2-티에닐)-에타논으로부터 제조한다.
C17H15BrClNOS2(MG=428.8)
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6) : 7.91 (d, 1H, J=4.2Hz, thien.), 7.56 (s, 1H, thiaz.), 7.00 (s, 5H, arom.), 6.88 (d, 1H, J=4.2Hz, thien.), 6.101 (s, 2H, CH2CO), 4.369 (s,2H,-CH2Ph), 2.155 (s,3H, CH3).
B) 6-(5-클로로-2-티에닐)-3-메틸-7-페닐-피롤로[2,1-b]티아졸
C17H12ClNS2(MG=329.87)
IR (cm-1) : 1591,1522,1395,1160,791,762,719,694,624.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) : 7.43 -7.16 (m,6H, arom. pyrr.), 6.782 (d, 1H, J=3.8Hz, thien.), 6.658 (d, 1H,J=3.8Hz, thien.), 6.302 (s, 1H, thiaz.,J=1.25Hz), 2.374(q,3H,J=1.25Hz, CH3).
C) 2-[6-(5-클로로-2-티에닐)-3-메틸-7-페닐-피롤로[2,1-b]티아졸-5-일]-2-옥소-에타논산 클로라이드,(변형체 B):
옥살릴클로라이드(22.5g, 0.2M)을 냉각하면서 THF(300mℓ)내의 6-(5-클로로-2-티에닐)-3-메틸-7-페닐-피롤로[2,1-b]티아졸 (49.3g, 0.15M) 용액내로 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고 조심스럽게 물을 첨가(20mℓ)하였다.
생성된 산 염화물은 단리되지 않지만, 원료 생성물로서 디에틸렌 글리콜내에서 히드라진 수화물/KOK와 반응하게 된다.
D) 2-[6-(5-클로로-2-티에닐)-3-메틸-7-페닐-피롤로[2,1-b]티아졸-5-일]-에타논산
히드라진 수화물(75mℓ)을 냉각시키면서 C)에서 얻은 수성 THF층에 첨가하고 이어서 THF를 진공에서 증류하였다. 디에틸렌 글리콜(120mℓ)을 냉각된 잔류물에 첨가하고 KOH(120g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 140℃까지 천천히 가열하고 약간의 수분이 배수구로 통과하고 생긴 거품이 감소할 때까지 이 온도에서 유지시킨다. 고온의 반응혼합물을 얼음(1ℓ)에 붓고 HCl(pH=2)로 산성화하였다. 분리된 카르복실산을 재빨리 디에틸에테르(1ℓ)로 흡수시켰다. 에테르층을 Na2SO4로 건조시키고 압력을 낮췄다. 가열된 채로 놓아둔 고화된 잔류물 용액을 톨루엔내에서 카르복실산이 결정화될 때까지 냉각하였다. 생성물은 17g (29%)의 크림색 결정이고 녹는점은 182 내지 183℃였다.
C19H14ClNO2S2(MG=387.91)
IR (cm-1) : 3425,1694,1596.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) : 7.40-7.1 (m,5H, arom.), 6.871 (d, 1H, J=4.0Hz, thien.), 6.731 (d, 1H, J=4.0Hz, thien.), 6.306 (s, 1H, thiaz., J=1.0Hz), 4.043 (s, 2H, CH2), 2.554(q, 3H,J=1.0Hz, CH3).
[실시예 5a]
반응식 I에 따라 :
2-[6-(5-클로로-2-티에닐)-3-메틸-7-페닐-피롤로[2,1-b]티아졸-5-일]-N-메틸술포닐 아세트아미드
2-[6-(5-클로로-2-티에닐)-3-메틸-7-페닐-피롤로[2,1-b]티아졸 에탄논산(1.16g, 3mM)을 THF(30mℓ)에 용해하였다. 1,1'-카르보닐 디이미다졸(CDI, 1.04g, 6mM)을 첨가한 후, 1시간 동안 교반하고 NaH(0.4g, 화이트 오일내에서 80%)를 첨가함으로써 생성된 메탄술폰산 아미드(1.0g, 10mM)의 Na-염을 THF(30mℓ)내의 아미드 용액내로 적가하고 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 20시간 후, 물을 첨가(200mℓ)하고 이 혼합물을 HCl(3N)로 산성화(pH1)하였다. 수성층의 에테르 추출물(200mℓ)을 건조시키고(Na2SO4) 환원시키고, 잔류물은 디이소프로필 에테르로부터 재결정하였다. 생성물은 0.9g, 65%, 녹는점은 203 내지 204℃였다.
C20H17ClN2O3S3(MG=465.01)
IR (cm-1): 3430,3175,3161,1678,1596,1466,1438,1341,1133.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) : 8.2-77 (b, NH), 7.40-7.1 (m, 5H, arom.), 6.90(d, 1H, J=4.0Hz, thien.), 6.69 (d, 1H, J=4.0Hz, thien.), 6.38 (s, 1H, thiaz., J=1.0Hz), 4.07 (s, 2H, CH2), 3.271 (s, 3H, SO2CH3), 2.554 (q, 3H, J=1.0Hz, CH3).
[실시예 6]
2-[6-(4-클로로페닐)-3,3-디메틸-7-페닐-2,3-디히드로-피롤로[2,1-b]티아졸-5-일]에타논산
(이명 : 5-카르복실메틸렌-6-(4-클로로페닐)-3,3-디메틸-7-페닐-2,3-디히드로피롤로[2,1-b]티아졸)
반응식 A2)
A) 3-히드록시-2-메틸-2-페닐아세트아미도프로판
수성 10% NaOH내에서 2-아미노-2-메틸 프로판올(0.12M)과 페닐 에타논산 클로라이드(0.1M)로부터 제조하였다(Schotten Baumann) :
C12H17NO2(MG=207.3)
1H-NMR (200MHz, CDCl3) : 7.40 - 7.20 (m, 5H, arom.), 5.67 (b, 1H, NH), 3.53 (s, 4H, CH2), 2.10 (b, 1H, -OH), 1.205 (s, 6H, 2CH3).
13C-NMR (50MHz, CDCl3) : 24.5, 44.2, 56.2, 70.46, 127.4, 129.0, 134.8, 172.2.
B) 2-벤질-4,4-디메틸-4,5-디히드로-티아졸
공지된 방법(Thewalt, K., Renkhoff, G., Fette, Seifen, Anstrichm. [fats, soaps, painting], 1968, 70(9), 648-653)과 비슷한 방법으로 오황화인과 3-히드록시-2-메틸-2-페닐아세트아미도프로판으로부터 제조하였다.
C12H15NS (MG=205.3)
1H-NMR (200MHz, CDCl3) : 7.40 - 7.10 (m, 5H, arom.), 3.776(s, 2H, CH2), 3.053 (s, 2H,-CH2), 1.372 (s, 6H, 2CH3).
13C-NMR (50MHz, CDCl3) : 27.5,40.9,45.6,78.2,127.1,128.6,128.9,136.2, 166.3.
C) 2-(2-벤질-4,4-디메틸-4,5-디히드로티아졸-3-일)-1-(4-클로로페닐)-에타노늄 브로마이드
2-벤질-3-[2-(4-클로로페닐)-2-옥소-에틸]-3,3-디메틸-2,3-디히드로-티아졸륨 브로마이드
단리되지 않음 : 실시예 1, B)와 비슷한 방법으로 제조. 원료 생성물의 질기고, 어두운 색의 덩어리는 트리에틸아민을 첨가함으로써 바로 고리화된다 : SC(EE, 헥산 1:5), Al2O3: 37% 수득율.
D) 6-(4-클로로페닐)-3,3-디메틸-7-페닐-2,3-디히드로피롤로[2,1-b]티아졸
C20H18ClNS (MG=339.89)
녹는점 : 151 내지 153℃
IR (cm-1) : 1597,1515,1478,1364,1180,1084,1009,825,750,689.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) : 7.26-7.13 (m, 9H,2 arom.), 6,753 (d, J=0.9Hz,1H, pyrr.),3.489 (d, J=1.9Hz, 2H, CH2), 1.590 (s, 6H, 2 CH3).
13C-NMR (50MHz, CDCl3) : 135.02,134.59,131.40,129.39(2C),128.31(2C), 128.28(2C),128.25(2C),127.69,126.73,125.34,114.27,112.33,62.54,48.04,26.27(2C).
E) 2-[6-(4-클로로페닐)-3,3-디메틸-7-페닐-2,3-디히드로-피롤로[2,1-b]티아졸-5-일]-2-옥소-에타논산-에틸 에스테르
C24H22ClNO3S (MG=439.96)
1H-NMR(200MHz, CDCl3) : 2개의 이성질체, 시스/트란스 : 7.32-7.11 (m, 7H), 7.00 - 6.89 (m, 2H), 3.683/3.676 (2s, 2H, CH7), 3.556/3.455 (q, 2H, J=7.1Hz, CH2), 1.865 (s, 6H, 2CH3), 1.090/1.046 (t, 3H, J=7.1Hz, CH3).
F) 2-[6-(4-클로로페닐)-3,3-디메틸-7-페닐-2,3-디히드로-피롤로[2,1-b]티아졸-5-일]-2-에타논산-5-카르복실메틸렌-6-(4-클로로페닐)-3,3-디메틸)-7-페닐-2,3-디히드로-피롤로[2,1-b]티아졸
C22H20ClNO2S (MG=397.92)
IR (cm-1) : 3423,2932,1714,1617.5,1346.3,1091,836.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) : 7.3 - 7.10 (m, 9H, 2 arom.), 3.82 (s, 2H, CH2),3.465 (d,J=1.7Hz, 2H, CH2),1.590 (s, 6H, 2CH3).
반응식 B2)
A) 4-(4-클로로페닐)-1-(2-메틸-2-히드로옥시프로필)-3-페닐-1,5-디히드로-피롤-2-온
실시예 7,A의 지시에 따라 제조한다(하기 참조).
C20H20ClNO2(MG=341.84)
IR (cm-1) : 3420,1660,1631,1485,1438,1387,1361,1219,1085,1057,1009, 827.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) : 7.354 (s, 5H, arom.), 7.30 - 7.18 (AA'BB', 4H, arom.),5.30 (b, 1H, OH),4.359 (s, 2H, CH2), 3.845 (b, 2H, CH2OH), 1.448 (s, 6H, 2CH3).
B) 실시예 7,C와 유사한 고리 닫힘 :
생성물은 D)의 생성물과 동일하며 1.2g, 수득율은 19%.
[실시예 7]
반응식 B2)
2-[6-(4-클로로페닐)-3,3-디메틸-7-페닐-3,4-디히드로-2H-피롤로[2,1-b]1,3-티아진-5-일]-에타논산, 8(도 5)
A) 4-(4-클로로페닐)-3-페닐-2(5H)-퓨라논 (3)
하기의 공지된 방법으로 제조하였다(a: Rio, G. and Sekiz, B. Bull. Soc. Chim. Fr. 1976, 1491, 1495. b: Padwa, A., Brookhart, T., Dehm D., and Wubbels G., J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 8247,8259).
2-브로민-1-(4-클로로페닐)-에타논(2, 102.6g, 0.44M)과 칼륨 페닐아세테이트(1, 104.5g, 0.6M)를 4시간 동안 교반하면서 디메틸 포름아미드(600mℓ)내에서 80℃까지 가열하고 냉각시켰다. 물 1ℓ 를 첨가한 후, 클로로포름으로 추출하고(3번, 300mℓ), 클로로포름 추출물을 물로 세척하고 건조시키고 (Na2SO4) 건조할 정도로 농축시켰다. 결정화를 위해 디이소프로필 에테르를 첨가하고(500mℓ) 냉각하여 얻은 결정은 녹는점이 111 내지 113℃였다(수득량 92g,2를 참고하여 78%).
C16H11ClO2(MG=270.27)
IR (cm-1) : 1740.0,1156.0,1028.0,694.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) : 7.39 (s, 5H, arom.), 7.36 - 7.20 (AA'BB', 4H, arom.), 5.154 (s, 2H, CH2).
B) 4-(4-클로로페닐)-1-(2,2-디메틸-3-히드로옥시프로필)-3-페닐-1,5-디히드로-피롤-2-온 (5)
변형체 A :
보호 가스 분위기(N2)에서 4-(4-클로로페닐)-3-페닐-2(5H)-퓨라논 (3, 26g, 0.08M)과 3-히드록시-2,2-디메틸-프로필아민(4, 네오펜탄올아민, 80g, 0.8M)의 혼합물을 교반하면서 증류 브릿지 장치로 190 내지 200℃까지 가열하였다. 1시간 후, 과량의 아미노알코올을 낮춰진 압력에서 반응에서 생긴 물과 증류하였다. 냉각한 후, 남아있는 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 흡수시켰고 묽은 염산(200mℓ, 1N)으로 추출하고 물로(200mℓ) 세척하고 건조하고(Na2SO4) 압력을 낮췄다. 남은 잔류물을 디이소프로필 에테르로 결정화하여 녹는점이 167℃이고 수득량이 20.2g, 71%인 결정을 얻었다.
C21H22ClNO2(MG=355.87)
IR (cm-1) : 3375,1657,1487,1450,1401,1156,1089,1047,749.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) : 7.37-7.35 (m, 5H, arom.), 7.30-7.15 (AA'BB', 4H, arom.), 4.73 (t, 1H, -OH), 4.410 (s, 2H, CH2N), 3.39 (s, 2H, CH2N), 3.262 (d, 2H, J=7.5, CH2OH), 0.994 (s, 6H, 2CH3).
C) 7-(4-클로로페닐)-3,3-디메틸-8-페닐-3,4-디히드로-2H-피롤로[2,1-b]1,3-티아진 (6)
170 내지 180℃인 조에서 N2보호 분위기에서 4-(4-클로로페닐)-1-(2,2-디메틸-3-히드로옥시프로필)-3-페닐-1,5-디히드로-피롤-2-온 (5, 10.7g, 0.03M)을 가스 전개가 정지될 때까지(1시간) 오황화인 (3.33g, 2.5 당량., 0.015M)의 작은양을 첨가하여 녹였다. 이어서 냉각된 반응 혼합물을 가성 소다(100mℓ, 10%)로 알칼리화하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기 용매층을 물로 세척하고 건조시켰다. 클로로포름을 증발시킨 후 남은 잔류물을 디이소프로필 에테르로 결정화하여 얻은 생성물은 녹는점이 147 내지 148℃이고 수득량은 5.5g(52%)였다.
C21H20ClNS (MG=353.9)
IR (cm-1): 1596,1510,1481,1381,1168,1089,1009,833,695.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) : 7.4 - 7.00 (m, 9H, arom.), 6.758 (s, 1H, pyrr.), 3.69 (s,2H, CH2N), 2.758 (s, 2H, CH2S), 1.217 (s, 6H, 2CH3).
13C-NMR (50MHz, CDCl3) : 25.9,31,2,37.8,56.9,120.6,122.5,125,7,125.9, 128.0,128.1,128.2,128.25,129.2,129.7,130.2,131.2,13.5,134.0,134.7,135.2.
D) 2-[7-(4-클로로페닐)-3,3-디메틸-8-페닐-3,4-디히드로-2H-피롤로[2,1-b]1,3-티아진-6-일]2-옥소-에타논산-에틸 에스테르 (7)
옥살산 에틸 에스테르 클로라이드와 실시예 2, C)의 반응과 유사하게 제조.
C25H24ClNO3S (MG=453.99) 두개의 이성질체의 혼합물 :
시스/트란스 비율 4:6
이성질체 a: 녹는점 : 169℃ :
IR (cm-1): 1733,1611,1358,1251,1193,699.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) : 7.30-6.95 (m, 9H, arom.), 4.335 (s,2H, CH2), 3.552/3.470 (q, 2H, CH2, J=7.2Hz), 2.821/2.812 (s,2H, CH2), 1.259 (s, 6H, 2CH3), 1.080/1.036 (t, 3H, CH3, J=7.2Hz).
E) 2-[7-(4-클로로페닐)-3,3-디메틸-8-페닐-3,4-디히드로-2H-피롤로[2,1-b]1,3-티아진-6-일]-에타논산 (8)
실시예 2,D와 유사한 방법 :
C23H22ClNO2S (MG=411.954)
녹는점 : 148℃
IR (cm-1) : 1702,1596,1220,1512,832,698.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) : 7.35-7.00 (9H, m,2 ar.), 5.7 (b, COOH), 3.639(s,2H, CH2), 2.747 (s, 2H, CH2), 1.217 (s, 6H, 2CH3).
[실시예 8]
반응식 B2)
(R)-2-[6-(4-클로로페닐)-3-에틸-7-페닐-2,3-디히드로-피롤로[2,1-b]티아졸-5-일]-에타논산(13, 도 5 참조)
A) (R)-4-(4-클로로페닐)-1-(2-히드로옥시부틸)-3-페닐-1,5-디히드로-피롤-2-온 (10)
변형체 2 :
암모늄 아세테이트와 3,4-디페닐-2(5H)-퓨라논의 반응과 유사한 방법으로 3,4-디페닐-1,5-디히드로-피롤-2-온을 Rio, G. and Sekiz,B. 로 제조하였다(상기 참조):
R-(-)-2-아미노-1-부탄올 (35.6g, 0.4M)과 같은 몰의 아세트산 (24g, 0.4M)의 혼합물로 조심스럽게 제조된 (R)-1-히드로옥시-2-부틸-암모늄 아세테이트(9)를 녹이기 위해, 4-(4-클로로페닐)-3-페닐-2(5H)-퓨라논 (3, 11g, 0.04M)을 첨가하고 혼합물을 증류 브릿지에서 보호 가스 분위기에서 180 내지 200℃까지 가열하였다. 제조된 유리 에타논산을 증류하였다. 1시간 후에, 이것을 냉각하고 메틸렌 클로라이드(150mℓ)를 딱딱해진 덩어리에 흡수시켰다. 물(200mℓ)로 세척하고, NaHCO3(100mℓ, 10%), HCl (50mℓ, 1N) 및 물(100mℓ)로 묽히고, 건조시키고 (Na2SO4), 압력을 낮추고 용액을 환원시켰다. 남은 잔류물을 디에틸에테르로 결정화시키고, 또는 산 크로마토그래피(SiO2, 디에틸 에테르)로 정제하였다(6g, 44%).
C20H20ClNO2(MG=341.84)
녹는점 : 139 내지 140℃
IR (cm-1) : 3378,2964,1660,1497,1458,1402,1364,1231,1091,824,777, 751,742.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) : 7.4 - 7.15 (m, 9H, arom.), 4.407/4.240 (AB,JAB=19.4Hz), 4.4-4.0/4.0-3.7 (m,3H, CH-CH2), 3.1 (b, 1H, OH), 2.0-1.6 (m, 2H, CH2), 0.991 (t, 3H, CH3).
B) (R)-2-[6-(4-클로로페닐)-3-에틸-7-페닐-2,3-디히드로-피롤로[2,1-b]티아졸 (11)
170 내지 180℃인 조에서 N2보호 분위기에서, (R)-4-(4-클로로페닐)-1-(2-히드로옥시부틸)-3-페닐-1,5-디히드로-피롤-2-온 (10, 10.65g, 0.03M)을 가스 전개가 정지될 때까지(1시간) 오황화인(6.3g, 약간)으로 녹였다. 이어서 냉각된 반응 혼합물을 가성소다(100mℓ, 10%)로 알칼리화하였고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고 건조시켰다. 클로로포름을 증발 시킨후 남은 잔류물을 천천히 결정화하였다. 생성물은 3.9g, 37%였고 녹는점은 58 내지 60℃였다.
C20H18ClNS (MG=339.89)
IR (cm-1) : 2926,1700,1594,1520,1386,1170,1084,850,700.
1H-NMR(200MHz, CDCl3) : 7.50-6.90 (m,9H, arom.), 6.807 (s, 1H, pyrrol.), 4.270 (m, 1H, CH), 3.9 - 3.7/3.5 - 3.3 (ABX 시스템 CH-CH2에서 AB부분, 2H), 2.3-1.6 (m, 2H, CH2), 1.091 (t,3H, CH3).
C) (R)-2-[6-(4-클로로페닐)-3-에틸-7-페닐-2,3-디히드로-피롤로-[2,1-b]티아졸-5-일]-2-옥소-에타논산-에틸 에스테르
디이소프로필 에테르로부터 노란색의 결정, 9g, 37%
녹는점 :
C24H22ClNO3S (MG=439.9)
1H-NMR (200MHz, CDCl3) : 7.35 - 7.10 (m, 7H, arom.), 7.05 -6.95 (m, 2H, arom.), 5.34 (m, 1H, CH), 4.10-3.95/3.65-3.45 (m, 2H, CHCH2시스템의 AB 부분), 3.60 (q, 2H, J=7.2Hz, CH2), 2.1 - 1.7 (m,2H, CH2), 1.074 (t,3H, CH3), 1.047 (t, 3H, CH3).
D) (R)-2-[6-(4-클로로페닐)-3-에틸-7-페닐-2,3-디히드로-피롤로-[2,1-b]티아졸-5-일]-에타논산
C22H20ClNO2S (MG=397.93)
IR (cm-1) : 3427,1707,1601,1522,1362,1487,1459,1091,835,700.
1H-NMR(200MHz, CDCl3) : 7.5-6.9 (m, 9H, arom.), 4.52 (m, 1H, CH), 4.05-3.85/3.5-3.35(m, ABX 시스템 CHCH2-의 AB 부분), 3.65-3.55(M,CH2-CO), 2.2-1.6 (m,2H, CHCH2CH3), 1.052 (t, 3H, J=7.4Hz, CH3).
E) (S)-2-[6-(4-클로로페닐)-3-에틸-7-페닐-2,3-디히드로-피롤-[2,1-b]티아졸-5-일]-에타논산
비슷한 방법으로, 물질 D)의 거울상을 (S)-(+) 1-히드로옥시-2-부틸아민으로부터 얻었다.
1H-NMR은 (R)-거울상 스펙트럼과 동일하였다.
IR (cm-1) : 3427,2965,2931,1707,1601,1522,1091.
녹는점 : 102 내지 104℃
[실시예 9]
(R,S)-6-(4-클로로페닐)-2-메틸-7-페닐-2,3-디히드로-피롤로-[2,1-b]티아졸
A) 4-(4-클로로페닐)-1-[(S)-1-히드로옥시-2-프로필]-3-페닐-1,5-디히드로-피롤-2-온
실시예 8과 비슷하게 반응식 B2에 따라 3으로부터 제조하였다(도 5 참조). 생성물은 10.6g, 64%.
C19H18ClNO2(MG=327.81)
녹는점 : 97.5 내지 98.5℃(디이소프로필 에테르로부터)
MIR(cm-1) : 3395,1672,1485,1451,1399,1090,826,695.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) : 7.40-7.30 (m, 5H, arom.), 7.30-7.18 (AA'BB', 4H, arom.), 4.437 (s, 2H, CH2), 4.16 (m, 1H, CH), 3.70-3.50 (m,2H, ABX 시스템 CHCH2의 AB 부분), 3.19 (d, 1H, OH, J=4.3Hz),1.273 (d, 3H, CH3, J=6.3Hz).
B) (R,S)-6-(4-클로로페닐)-2-메틸-7-페닐-2,3-디히드로-피롤로-[2,1-b]티아졸
(EE/헥산 (2:8)과 SiO2로 SC 정제한 후 : 질긴 덩어리, 결정화되지 않음, 4.8g, 50% 라세미체).
C19H16ClNS (MG=325.86)
IR(cm-1) : 1697,1594,1516,1479,1440,1391,1369,1087,1008,829,694.
1H-NMR(200MHz, CDCl3) : 7.4-7.0 (m, 9H, 2 arom.), 6.79 (s, 1H, pyrr.),4.5-4.2/4.1-3.7(m, 2H, ABX 시스템 CHCH2의 AB부분), 3.82(m,1H, CH), 1.61-1.54 (m,3H, CH3, J=6.3Hz, J=0.6Hz).
[실시예 10]
2-[6-(4-클로로페닐)-3,3-디메틸-1,1-디옥소-7-페닐-2,3-디히드로-피롤로[2,1-b]티아졸
실시예 6에 기재된 대로 반응식 B2에 따라 6-(4-클로로페닐)-3,3-디메틸-7-페닐-2,3-디히드로-피롤로[2,1-b]티아졸을 제조하였고(340mg, 1mM) 메틸렌 클로라이드(50mℓ)로 묽히고, 메틸렌 클로라이드내에서 건조된 (Na2SO4)-m-클로로퍼벤조산 용액(850mg, 55%, 2.5mM)내로 적가하였다. 환류시키면서 가열하고, 반응의 박막 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2)검사에 따라 더이상의 추출물(Rf=0.95)이 검출되지 않을수 있고 최초로 생성된 술폭시화물(Rf=0.1)이 가능한 대부분 술폰(Rf=0.3)으로 변형될 때까지 교반한다(16시간). 용출제로서 디에틸에테르를 사용하여 중성 Al2O3(Akt. II)의 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다: 술폰(Rf=0.75, 230mg), 술폭시화물(Rf=0.5, 30mg).
C20H18ClNO2S (MG=371.89)
1H-NMR(200MHz, CDCl3) : 7.36-7.22 (m, 5H, arom.),7.28-7.20/7.18-7.10(AA'BB',4H,arom), 6.91 (s, 1H, pyrr.), 3.755 (s, 2H, CH2SO2), 1.804 (s,6H, 2CH3).
[실시예 11]
(R,S)-2-[6-(4-클로로페닐)-3,3-디메틸-1-옥소-7-페닐-2,3-디히드로-피롤로[2,1-b]티아졸
2-[6-(4-클로로페닐)-3,3-디메틸-7-페닐-2,3-디히드로-피롤로[2,1-b]티아졸로부터 반응식 B2)에 따라 제조하였다.
실시예 10과 유사한 방법: 작은 양의 m-클로로퍼벤조산을 사용하여(1.2 당량, 400mg) 낮은 온도에서 (-20℃, 2시간) 술폭시화물을 주된 양으로 제조하였다.
실시예 10에서 언급한 바대로 용출제로 디에틸에테르를 사용하여 중성 Al2O3(Akt. II)의 SC로 정제하였다: 추출물(20mg), 술폰(80mg), 술폭시화물(170mg).
C20H18ClNOS (MG=355.89)
1H-NMR(200MHz, CDCl3) : 7.45-7.30 (m,5H, arom.),7.35-7.20/7.20-7.15(AA'BB',4H, arom), 6.95 (s, 1H, pyrr.), 3.60/3.48 (AB, 2H, JAB=13,6Hz, CH2SO), 1.937 (s,3H, CH3), 1.713 (s,3H, CH3).
도 1 내지 5의 해당 방법에 따라 유사한 방법으로 결합된 화합물을 얻었다.실시예 1 내지 11의 화합물도 표에 넣었다.

Claims (9)

  1. 다음 화학식(I)로 표시되는 헤테로시클릭 화합물, 그의 광학이성질체, 염 및 에스테르:
    상기 식에서,
    서로 같거나 다를 수 있는 라디칼 R1, R2및 R3중 2개가 선택적으로 할로겐, CN, CF3, NO2, OH, 알콕시, OCF3, 알킬 및 아릴옥시로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2개의 치환체를 갖는 아릴 라디칼이거나, 또는 적어도 하나의 산소, 질소 및/또는 황 원자를 가지며 선택적으로 페닐 또는 나프틸 라디칼과 축합되고 그리고 선택적으로 할로겐, CF3, 알킬 또는 알콕시에 의해 치환되는 모노시클릭 또는 비시클릭, 방향족, 해테로시클릭 라디칼이고, 그리고
    라디칼 R1, R2및 R3중 나머지 하나가 H, CHO, CO2H, COO 알킬, COS 알킬, COCO2H, COCO2알킬 또는 A-Y이고, 여기에서 A는 C1-C8알킬렌 또는 C2-C8알케닐렌이고, Y는 CO2H, SO3H, OPO(OH)2, OP(OH)2, 테트라졸릴, COO 알킬, SO2O 알킬, CHO, 또는 OH이며,
    R4, R5, R6및 R7은 같거나 다를 수 있으며 H, 알킬, Y, 또는 A-Y를 나타내거나, 또는 이웃한 라디칼중 2개는 그들이 결합되어 있는 2개의 고리 원자 사이의 화학결합을 나타내고 그리고 나머지 2개는 상기한 바와 같으며, 또는 짝을 이룬 라디칼 중 2개는 그들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 카보닐기 또는 티오카르보닐을 나타내며;
    X는 O, S, SO, SO2, 또는 NR10이고, 여기에서 R10은 H, 알킬, A-Y 또는 페닐 및 나프틸로 구성되는 군으로부터 선택되는 아릴이며, 여기에서 아릴은 선택적으로 할로겐, C1-C8알킬 또는 C1-C8알콕시로 치환되며;
    B는 CR11R12을 나타내고, 여기에서 R11과 R12는 같거나 다를 수 있으며 H, 알킬, Y, 또는 A-Y이고, 그리고 A 및 Y는 상기 한 바와 같으며, 또는 R11및 R12은 그들이 결합되어 있는 탄소와 함께 카르보닐기 또는 티오카르보닐을 나타내고, 그리고
    a는 0 또는 1이다,
    단, a가 0이고, R1이 수소이고, R2및 R3가 페닐이고, X가 NR10이고 그리고 R10이 에틸인 화학식(I)의 화합물은 제외한다.
  2. 제 1항에 있어서, 라디칼 R1, R2및 R3중 2개가 독립적으로 페닐 라디칼, 1 내지 3의 할로겐 원자로 치환된 페닐 라디칼 또는 적어도 하나의 산소, 질소 및/또는 황원자를 갖고 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 5-또는 6원 모노시클릭, 방향족, 헤테로시클릭 라디칼이고, 그리고
    라디칼 R1, R2및 R3중 나머지 하나는 A-Y이고, 여기에서 A는 C1-C8알킬렌이고 그리고 Y는 CO2H, COO C1-C8알킬, SO3H, SO2O C1-C8알킬, CHO인 것을 특징으로 하는 화학식(I)로 표시되는 헤테로시클릭 화합물, 그의 광학 이성질체, 염 및 에스테르.
  3. 제 2항에 있어서, R1은 H 또는 페닐이고, R2가 페닐 또는 할로겐 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화학식(I)로 표시되는 헤테로시클릭 화합물, 그의 광학 이성질체, 염 및 에스테르.
  4. 제 1항에 있어서, 라디칼 R1, R2및 R3중 1 또는 2개는 제 1항에서 정의한 바와 같이 선택적으로 치환되고 축합된 5- 또는 6원 방향족, 헤테로시클릭 라디칼인 것을 특징으로 하는 화학식(I)로 표시되는 헤테로시클릭 화합물, 그의 광학 이성질체, 염 및 에스테르.
  5. 제 4항에 있어서, 혜테로시클릭 라디칼은 티오펜, 피롤, 이미다졸, 티아졸, 티아디아졸, 퓨란, 옥사졸, 이속사졸, 피리딘, 피리미딘, 벤조퓨란, 또는 퀴놀린 라디칼인 것을 특징으로 하는 화학식(I)로 표시되는 헤테로시클릭 화합물, 그의 광학 이성질체, 염 및 에스테르.
  6. 제 1항에 있어서, 하기의 화학식을 갖는 것을 특징으로 하는 화학식(I)로 표시되는 헤테로시클릭 화합물, 그의 광학 이성질체, 염 및 에스테르:
    상기 식에서,X, R1, R2, R3, R4, R5, R6및 R7은 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  7. 제 6항에 있어서, X는 S이고, R1은 H 또는 페닐이고, R2는 4-클로로페닐 또는 5-클로로-2-티에닐이고, R3는 A-Y이고 그리고 R4및 R5는 H 또는 메틸이고; 또는
    X는 S, SO 또는 SO2이고, R1은 페닐이고, R2는 4-클로로페닐이고, 그리고 R3는 A-Y이고 그리고 라디칼 R4, R5, R6및 R7은 H 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화학식(I)로 표시되는 헤테로시클릭 화합물, 그의 광학 이성질체, 염 및 에스테르.
  8. 적어도 하나의 제 1항의 화합물을 필요에 따라 제약적으로 수용가능한 부형제 또는 첨가제 물질과 함께 함유하는, 알러지성으로 유발된 질환의 예방 및 류마티스성 병변의 치료용 제약학적 조성물.
  9. 제 7항에 있어서, A-Y는 -CH2COOH인 것을 특징으로 하는 화학식(I)로 표시되는 헤테로시클릭 화합물, 그의 광학 이성질체, 염 및 에스테르.
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