JPH04330078A - 抗緑内障剤としての置換チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−６−スルホンアミド類 - Google Patents
抗緑内障剤としての置換チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−６−スルホンアミド類Info
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Classifications
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は上昇した眼内圧の治療に有用な新
規な芳香族スルホンアミド類に関する。更に詳細には本
発明は構造式 【化２】 （式中Ｚ、Ｒ１ 、Ｒ２ 及びｎは下記で定義される通
りである）を有する化合物並びにその医薬的及び眼科的
に使用し得る塩に関する。本発明はまた上昇した眼内圧
の治療、特に緑内障として知られる疾病におけるような
病的な損傷を伴う場合に有効成分として本発明の新規な
化合物を使用する全身用及び眼用の医薬組成物及びその
用途に関する。本発明はまた新規な化合物の製造方法に
関する。 【０００２】緑内障は正常機能にとっては高すぎる上昇
した眼内圧に関連する眼病で不可逆的な視覚喪失をもた
らすことがある。これを治療せずに放置すると緑内障に
より最終的に盲目となる。眼高血圧症即ち視神経端損傷
又は特徴的な緑内障性視野欠損によらない眼内圧上昇は
緑内障の初期症状であると多くの眼科医は考えている。 【０００３】従来緑内障の治療に用いられている多くの
薬は完全に満足いくものではなかった。事実ピロカルピ
ン及びフィゾスチグミンが出現して以来緑内障の治療に
いくらかの進歩が見られた。最近になって医師達は多く
のβ−アドレナリン作働性遮断薬が眼内圧を降下させる
のに有効であることに注目した。これらの薬の多くは眼
内圧降下に有効であるが慢性の眼用には使用し得ない他
の特性例えば膜安定化作用も有している。β−アドレナ
リン作働性遮断薬である（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル
アミノ−３−［（４−モルホリノ−１，２，５−チアジ
アゾール−３−イル）オキシ］−２−プロパノールは眼
内圧を降下させ且つピロカルピンに関連した望ましくな
い多くの副作用がなく、更に多くの他のβ−アドレナリ
ン作働性遮断薬より例えば局所麻酔性がなく活性が長期
に持続し薬物耐性が少ないという利点を有していること
が判明した。 【０００４】ピロカルピン、フィゾスチグミン及び上述
のβ−遮断薬は眼内圧を降下させるが、これらのどの薬
もカルボニックアンヒドラーゼ酵素を阻害してカルボニ
ックアンヒドラーゼ経路による眼房水形成を阻害する作
用を示さない。 【０００５】カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤と呼ば
れる薬剤はカルボニックアンヒドラーゼ酵素を阻害する
ことによってこの眼房水流入経路を遮断又は阻害する。 このようなカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は現在経
口、静脈内又は他の全身的経路によって眼内圧治療に用
いられているが、それによって全身のカルボニックアン
ヒドラーゼを阻害するという明白な欠点を有している。 このような基本的酵素系の全体的な崩壊は、切迫した急
性眼内圧上昇時又は他の薬が効かない場合にのみ正当づ
けられる。所望の標的眼組織に対してのみカルボニック
アンヒドラーゼ阻害剤を向けることが望ましいが局所的
に有効なカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は臨床用に
は入手できない。 【０００６】しかしながら局所的に有効なカルボニック
アンヒドラーゼ阻害剤が米国特許第４，６７７，１１５
号及び同第４，７９７，４１３号に報告されている。こ
こに報告されている化合物は５，６−ジヒドロチエノ［
２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド類であり
、チオフェン部分に融合した複素環の種類が本発明の化
合物と異なる。 【０００７】本発明の新規な化合物は構造式Ｉ【化３】 〔式中Ｚは（Ｈ，Ｈ）、オキソ又はチオキソであり、Ｒ
１ は（１）水素又は（２）Ｃ１−６ アルキルであり
、Ｒ２ は（１）水素又は（２）置換されないか又は（
ａ）Ｃ１−３ アルコキシ、（ｂ）Ｃ１−３ アルコキ
シ−（Ｃ２−４ アルコキシ）ｍ−（ここでｍは１〜６
である）、（ｃ）ヒドロキシ、（ｄ）−ＮＲ３ Ｒ４
｛ここでＲ３ 及びＲ４ は独立して（ｉ）水素、（ｉ
ｉ）置換されないか又はヒドロキシ、Ｃ１−３ アルコ
キシ、Ｃ１−３ アルコキシ−（Ｃ２−４ アルコキシ
）ｍ −（ｍは上で定義した通りである）の１個以上で
置換されたＣ１−６ アルキルであるか又は（ｉｉｉ）
Ｒ３ 及びＲ４ はこれらが結合している窒素原子と一
緒に結合してＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２ から選択さ
れる第二ヘテロ基を含むことができる５〜７員環の飽和
複素環例えばピペリジン、モルホリン、ピペラジン、Ｎ
−Ｃ１−３ アルキルピペラジン、チオモルホリン、チ
オモルホリン−Ｓ−オキシド又はチオモルホリン−Ｓ，
Ｓ−ジオキシドを表わす｝、（ｅ）−ＣＯＮＲ３ Ｒ４
（ここでＲ３ 及びＲ４ は上で定義した通りである
）、（ｆ）−ＣＯＮ３ 、（ｇ）−ＣＯＮＨＮＨ２ 、
（ｈ）−ＣＯ２ Ｈ又は（ｉ）−ＣＯ２ Ｒ５ （ここ
でＲ５ はＣ１−６ アルキルである）の１個以上で置
換されたＣ１−６ アルキルであり、ｎは０、１又は２
である。〕又はその眼科的又は医薬的に使用し得る塩を
有する。 【０００８】本発明に於て化合物は、不斉中心を有し、
光学異性体として存在することができる。本発明は全て
のジアステレオマー、個々の鏡像異性体及びその混合物
を包含する。任意の可変部分（例えばアルキル、Ｒ３
、Ｒ４ 、ｍ等）が式Ｉの構造に１回以上出てくる場合
、各々の定義は存在ごとに独立している。また置換基及
び／又は可変部分の組合わせはそのような組合わせが安
定な化合物を生じる場合に許容される。 【０００９】特に言及される場合を除いて本明細書で用
いられる“アルキル”は指定された数の炭素原子を有す
る分枝鎖及び直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基（Ｍｅは
メチル、Ｅｔはエチル、Ｐｒはプロピル、Ｂｕはブチル
等である）を包含し“アルコキシ”は酸素橋に結合した
指示された数の炭素原子を有するアルキル基を表わすこ
とを意味する。更にまた次の略語が本明細書で使用され
ている。 略語呼称 活性化基Ｈ
ＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール水化物
縮合剤ＣＤＩ １，１′−
カルボニルジイミダゾールＥＤＣ
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド塩酸塩
試薬ＭＣＰＢＡ ３−クロロパーオキ
シ安息香酸ＴｓＣｌ ４−トルエンスル
ホニルクロリド
溶媒ＤＭＥ エチレン
グリコールジメチルエーテルＤＭＦ
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドＴＨＦ
テトラヒドロフラン【００１０】新規な化合物の
好ましい実施態様は、Ｚが（Ｈ，Ｈ）又はオキソであり
、Ｒ１ が水素であり、Ｒ２ が（ａ）Ｃ１−３ アル
コキシ、（ｂ）Ｃ１−３ アルコキシ−（Ｃ２−４ ア
ルコキシ）−、（ｃ）ヒドロキシ、（ｄ）−ＮＲ３ Ｒ
４ （ここでＲ３ 及びＲ４ は独立して（ｉ）水素、
（ｉｉ）置換されないか又はＣ１−３ アルコキシ又は
Ｃ１−３ アルコキシ−（Ｃ２−４ アルコキシ）−の
１個以上で置換されたＣ１−６ アルキルであるか又は
（ｉｉｉ）Ｒ３ 及びＲ４ はこれらが結合している窒
素原子と一緒に結合してＯを含むことができる６員環の
飽和複素環例えばモルホリンを表わす）、（ｅ）−ＣＯ
ＮＲ３ Ｒ４ （ここでＲ３ 及びＲ４ は上で定義し
た通りである）、（ｆ）−ＣＯＮ３ 、（ｇ）−ＣＯＮ
ＨＮＨ２ 、（ｈ）−ＣＯ２ Ｈ又は（ｉ）−ＣＯ２
Ｒ５ （ここでＲ５ はＣ１−６ アルキルである）の
１個で置換されたＣ１−６ アルキルであり、ｎが０又
は２である化合物である。 【００１１】本発明の好ましい化合物は次の通り同定さ
れた化合物である。２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６
−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，
４］チアジン、（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−
スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４
］チアジン−３−イル）酢酸、２，３−ジヒドロ−２，
４−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２
，３−ｂ］［１，４］チアジン、２，３−ジヒドロ−６
−スルファモイル−２，４，４−トリオキソ−１Ｈ−チ
エノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、（２，３−ジ
ヒドロ−２，４，４−トリオキソ−６−スルファモイル
−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３
−イル）酢酸、２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキソ−
６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１
，４］チアジン、２，３−ジヒドロ−２−チオノ−６−
スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４
］チアジン、２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキソ−６
−スルファモイル−２−チオノ−１Ｈ−チエノ［２，３
−ｂ］［１，４］チアジン、３−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２，３−ジヒドロ−６−スルファモイル−１Ｈ−
チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、３−（２−
ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオ
キソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ
］［１，４］チアジン、メチル（２，３−ジヒドロ−２
，４，４−トリオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チ
エノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）ア
セテート、メチル（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６
−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，
４］チアジン−３−イル）アセテート、（２，３−ジヒ
ドロ−６−スルファモイル−２，４，４−トリオキソ−
１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−
イル）酢酸ヒドラジド、（２，３−ジヒドロ−２，４，
４−トリオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［
２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）アセチル
アジド、２，３−ジヒドロ−３−エトキシカルボニルア
ミノメチル−２，４，４−トリオキソ−６−スルファモ
イル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン
、Ｎ−イソブチル（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６
−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，
４］チアジン−３−イル）アセトアミド、Ｎ−メトキシ
エトキシエチル−Ｎ−メトキシエチル−（２，３−ジヒ
ドロ−２，４，４−トリオキソ−６−スルファモイル−
１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−
イル）アセトアミド、３−［２−（Ｎ−メトキシエトキ
シエチル−Ｎ−メトキシエチルアミノ）−エチル］−２
，３−ジヒドロ−２，４，４−トリオキソ−６−スルフ
ァモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チア
ジン、３−（２−イソブチルアミノエチル）−２，３−
ジヒドロ−４，４−ジオキソ−６−スルファモイル−１
Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、３−［
２−ビス−（２−メトキシエチル）アミノエチル］−２
，３−ジヒドロ−４，４−ジオキソ−６−スルファモイ
ル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、
３−［２−（メトキシエトキシエチル−Ｎ−メトキシエ
チルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−４，４−ジ
オキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−
ｂ］［１，４］チアジン、３−（２−モルホリノエチル
）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキソ−６−スルフ
ァモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チア
ジン、又はその眼科的又は医薬的に使用し得る塩。 【００１２】本発明の眼科的に使用し得る塩としては塩
酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸のような無機酸から生
成されたもの及びマレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエ
ン酸、酢酸、安息香酸、ピルビン酸、イセチオン酸、サ
リチル酸、コハク酸、乳酸、メタンスルホン酸、２−ナ
フタレンスルホン酸等の有機酸から生成されたもの並び
に水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水酸化アンモニウ
ム等の無機塩基から生成されたものを包含する。 【００１３】本発明の新規な化合物の新規な製造方法は
次の通り例示され、式中ＡはＣ１−６アルキルであり、
ＲはＨ又はＣ１−６ アルキルであり、Ｒ１ 、Ｒ２
、Ｒ３ 、Ｒ４ 、Ｒ５ 及びｎは特にことわらない限
り上で定義した通りである。 【００１４】本発明の化合物の製造の最初の工程は以下
に例示される通りである。 【化４】 ５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホンアミ
ド（Ｃ．Ａ．オバテミ（Ｏｂａｔｅｍｉ）．ホスホラス
アンド サルファ、１９８２年、第１３巻、第１
１９頁）を適当に置換されたチオ酸、チオ二酸又はチオ
グリコレート｛ここでＲはＨ又はＣ１−６ アルキルで
あり、Ｒ１ はＨ又はＣ１−６ アルキルであり、Ｒ２
はＨ、Ｃ１−６ アルキル又は−Ａ−ＣＯ２ Ｈ（Ａ
はＣ１−６ アルキルであるか又は存在しない）｝とピ
リジン、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルア
ミンのような塩基の存在下Ｃ１−６ アルカノールのよ
うなプロトン性溶媒好ましくはエタノール中室温又はほ
ぼ室温に於て１〜２４時間反応させると置換チオチオフ
ェンを得る。ニトロ基を三塩化チタンのような試薬で還
元すると同時にチエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジ
ン環系に環化される。 【００１５】４位のスルフィドは次の通り例示される方
法によってスルホキシド又はスルホンに酸化することが
できる。 【化５】 スルフィドを約２当量の３−クロロパーオキシ安息香酸
と酢酸エチル／エタノール溶液中室温又はほぼ室温で１
２〜２４時間処理すると対応するスルホキシドを得る。 同様にスルフィドを約３当量の３−クロロパーオキシ安
息香酸とＤＭＦ又はＴＨＦ溶液中室温又はほぼ室温で２
４〜４８時間処理すると対応するスルホンを得る。 【００１６】２位のカルボニルが存在しない本発明の化
合物は次の通り例示することができる還元によって製造
される。 【化６】 還元はボラン−ジメチルスルフィド複合体、ボラン−テ
トラヒドロフラン複合体、ボラン−ピリジン複合体、ボ
ラン−トリメチルアミン複合体等のボラン還元剤を用い
てジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタ
ン等のエーテル溶媒中約−１０〜＋３０℃で約１〜４時
間行なうことができる。過剰のボランは希酸で急冷する
。 【００１７】２位にチオキソ基を有する本発明の新規な
化合物は以下に例示される通り対応するラクタムから製
造される。 【化７】 ラクタムを五硫化リンとピリジン中約５０〜１２０℃で
あるいはロウエッソン試薬［２，４−ビス（４−メトキ
シフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタ
ン−２，４−ジスルフィド］とＤＭＥ中約５０〜９０℃
で反応させると対応するチオンを得る。 【００１８】本発明のヒドロキシ化合物は次の通り例示
されるカルボン酸の還元によって製造される。 【化８】 還元はカルボン酸と約５当量のボラン還元剤例えばボラ
ン−ジメチルスルフィド複合体、ボラン−テトラヒドロ
フラン複合体、ボラン−ピリジン複合体、ボラン−トリ
メチルアミン複合体等の混合液をＤＭＥ中約１２〜３６
時間還流することを包含する。過剰のボランはメタノー
ルで急冷する。 【００１９】本発明の新規なエステルは次の通り例示さ
れる対応するカルボン酸のエステル化によって製造する
ことができる。 【化９】 反応はカルボン酸と硫酸の混合液を式Ｒ５ ＯＨのアル
コール溶媒中約４〜２４時間還流することを包含する。 【００２０】本発明のウレタン化合物は以下に例示され
る通り対応するカルボン酸から対応するヒドラジド及び
アシルアジドを経て製造することができる。 【化１０】 本発明のヒドラジドは適当なエステルをヒドラジンとＣ
１−６ アルカノールのようなプロトン性溶媒、好まし
くはメタノール又はエタノール中室温又はほぼ室温で約
２〜１２時間反応させることによって製造される。水性
塩酸中ヒドラジドの懸濁液を亜硝酸ナトリウムの水溶液
と０〜５℃で０．２５〜４時間処理するとアシルアジド
を得る。次いで適当なアシルアジドを式Ｒ５ ＯＨのア
ルコール溶媒中溶媒還流温度又はそれに近い温度で約０
．５〜１０時間加熱することによるカーティウス転位で
本発明のウレタン化合物を製造することが便利である。 【００２１】本発明のアミド化合物は次の通り例示され
るペプチド様カップリング反応によって製造される。 【化１１】 ＤＭＦ中カルボン酸の溶液をカルボニルジイミダゾール
と室温又はほぼ室温で約１〜２４時間反応させ、次いで
第一又は第二アミンを添加し、更に約６〜４８時間反応
させる。またカルボン酸を第一又は第二アミンにＥＤＣ
を用いてＨＯＢＴの存在下ＤＭＦ中室温又はほぼ室温で
６〜４８時間結合させる。 【００２２】本発明の置換アミノ化合物の一つの製造方
法はアミドの還元である。 【化１２】 還元はＬｉＡｌＨ４ のような複合金属水素化物を用い
て１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル溶媒中溶
媒還流温度又はそれに近い温度で約１〜６時間行なうこ
とができる。過剰の水素化物はロシェル塩の水溶液で急
冷する。 【００２３】置換アミノ化合物の別の製造方法は次の通
り例示されるトシレートの生成及び置換の連続である。 【化１３】 ピリジン中アルコールの溶液をトルエンスルホニルクロ
リド又はメタンスルホニルクロリドと−１５〜０℃で約
０．２５〜１時間処理する。式Ｒ３ Ｒ４ ＮＨの第一
又は第二アミンを加え、この反応混合液を約８０〜１１
５℃で約６〜２４時間加熱する。 【００２４】カルボニックアンヒドラーゼの阻害により
免荷される症状の治療に用いる場合、本発明の化合物は
全身的に又は眼の治療に用いる場合は局所的に投与する
ことができる。全身的に投与する場合、薬剤は任意の経
路で投与することができるが経口が好適である。経口投
与の場合、薬剤は錠剤、カプセル剤のような任意の通常
の剤形で同時投与あるいは持続放出形で使用することが
できる。同様に従来の多くの賦形剤又は打錠用剤を含有
させることができる。緑内障又は他の段階の上昇した眼
内圧の治療に投与する場合、有効化合物を眼に局所的に
投与するのが最も望ましいが必要に応じて全身的治療も
可能である。 【００２５】局所的に投与する場合、有効薬又は塩酸塩
のようなその眼科的に使用し得る塩は懸濁液、溶液、軟
膏、固形挿入剤又は体温又は涙液の存在下でゲル化する
溶液のような眼に局所投与するのに適した眼用医薬組成
物として投与するのが最適である。これらの化合物の製
剤は０．０１〜１５重量％特に０．５〜２重量％の薬剤
を含有することができ、残りは当業界でよく知られてい
る担体及び他の賦形剤からなる。比較的高い投薬量例え
ば約１０重量％、又は比較的低い投薬量でもその用量が
上昇した眼内圧の降下又は制御に有効であれば使用する
ことができる。 【００２６】新規な局所的眼製剤中の薬剤は本発明の新
規な化合物の１種を単独で又はチモロールマレエートの
ようなβ−アドレナリン作働性遮断薬又はピロカルピン
のような副交感神経刺激興奮薬又はエナラプリラトのよ
うなアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤と併用
して包含する。このような併用剤に於て各々の有効薬剤
はその単独薬製剤に見られる量に近い量で存在させる。 【００２７】本発明の新規な治療方法は本発明の新規な
化合物又はその医薬製剤の投与による上昇した眼内圧の
治療を包含する。かかる化合物約０．０１〜２５ｍｇ、
好ましくは０．０５〜２０ｍｇ、特に０．１〜１０ｍｇ
を一般に日用量として１日１回又は治療を必要とする症
状が続く限り２〜４回の用法で局所的眼投与することに
よる治療が主として関係する。これらの上述の投薬量は
ヒトの患者に対して的確であると考えられ既知の現在薬
理学的に知られている化合物及びヒトの眼に用いる他の
類似の薬の作用に基づくものである。次の実施例は本発
明の新規な化合物の適切な製造手段を具体的に説明する
ものである。別の方法や工程はこの記述から当業者に明
らかであろう。 【００２８】実施例１ ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−スルファモイル−
１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジンの製造
工程Ａ：メチル（３−ニトロ−５−スルファモイルチエ
ン−２−イル）チオ酢酸の製造 トリエチルアミン（３．０６ｍｌ、２．２２ｇ、２２ミ
リモル）をメタノール（３０ｍｌ）中メチルチオグリコ
レート（２．１２ｇ、２０ミリモル）と５−クロロ−４
−ニトロチオフェン−２−スルホンアミド（４．９０ｇ
、３０ミリモル）（Ｃ．Ａ．オバテミ（Ｏｂａｔｅｍｉ
） 、ホスホラス アンド サルファ、１９８２年
、第１３巻、第１１９頁）の攪拌混合液に加えた。わず
かに発熱した後、反応混合液は非常に濃厚になり、攪拌
が困難になった。この混合液を更に１６時間攪拌し、次
に水（２５０ｍｌ）を加えた。帯黄色固形物を集め、水
洗し、風乾して５．２ｇ、ｍｐ１５３〜１５４℃を得た
。ジクロロエタンで再結晶してｍｐ１５４〜１５５℃を
有するメチル（３−ニトロ−５−スルファモイルチエン
−２−イル）チオ酢酸を得た。 分析．Ｃ７ Ｈ８ Ｎ２ Ｏ６ Ｓ３に対する計算値：
Ｃ，２６．９１；Ｈ，２．５８；Ｎ，８．９７実測値：
Ｃ，２６．９９；Ｈ，２．４９；Ｎ，８．９９工程Ｂ：
２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−スルファモイル−
１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジンの製造 三塩化チタン（２００ｍｌ、２０〜３０重量％塩酸中１
５重量％、１．１６Ｍ、２４０ミリモル）の溶液を５０
％水性酢酸（２５０ｍｌ）中メチル（３−ニトロ−５−
スルファモイルチエン−２−イル）チオ酢酸（１２．５
ｇ、４０ミリモル）の攪拌懸濁液に一定の流れで加えた
。約２時間後に暗紫色溶液が生じ、この反応液を一晩攪
拌した。沈殿した薄黄色固形物を集め冷水で洗浄し風乾
して７．１ｇ、ｍｐ２４３〜２４５℃を得た。エタノー
ルで再結晶して純粋な２，３−ジヒドロ−２−オキソ−
６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１
，４］チアジンを得た。 分析．Ｃ６ Ｈ６ Ｎ２ Ｏ３ Ｓ３ に対する計算値
： Ｃ，２８．７９；Ｈ，２．４２；Ｎ
，１１．１９実測値：Ｃ，２８．９０；Ｈ，２．５０；
Ｎ，１１．１５【００２９】実施例２ （２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−スルファモイル
−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３
−イル）酢酸の製造 工程Ａ：５−（２，３−ジカルボキシプロピルチオ）−
４−ニトロチオフェン−２−スルホンアミドの製造トリ
エチルアミン（８１．２ｍｌ、５８．８ｇ）をメタノー
ル（１リットル）中メルカプトコハク酸（５０ｇ）と５
−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホンアミ
ド（２９．４ｇ）の攪拌溶液に一定の流れで加えた。 最初にわずかに発熱した後、反応液を室温で１８時間攪
拌した。この反応混合液を蒸発乾固し、残留物を炭酸ナ
トリウム希薄溶液（７５０ｍｌ、５％）に溶解した。ア
ルカリ性溶液を酢酸エチルで抽出し、これらの抽出液を
捨てた。水層を濃塩酸でｐＨ２に酸性にし酢酸エチルで
抽出した（２００ｍｌずつで４回）。抽出液を水、塩化
ナトリウム飽和溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。 濾過し、溶媒を蒸発させて５−（２，３−ジカルボキシ
プロピルチオ）−４−ニトロチオフェン−２−スルホン
アミドを薄黄色固形物として得、これを直接次の工程で
使用した。 工程Ｂ：３−カルボキシメチル−２，３−ジヒドロ−２
−オキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３
−ｂ］［１，４］チアジンの製造 三塩化チタン（２５６ｍｌ、２０〜３０重量％ＨＣｌ中
１５重量％）を水（１２８ｍｌ）と酢酸（１２８ｍｌ）
中５−（２，３−ジカルボキシプロピルチオ）−４−ニ
トロチオフェン−２−スルホンアミド（２１．８ｇ、６
１．０ミリモル）の攪拌懸濁液に一定の流れで加えた。 この混合液を室温で１８時間攪拌し、沈殿した黄色固形
物を濾過によって集め水洗、乾燥して１７．６ｇを得た
。クロロホルム／メタノール／濃アンモニア水（６０：
３０：１０、ｖ／ｖ／ｖ ）を用いてシリカゲルにより
クロマトグラフィー処理し、次に水で再結晶して３−カ
ルボキシメチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−
スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４
］チアジン、ｍｐ２４０℃を得た。 分析．Ｃ８ Ｈ８ Ｎ２ Ｏ５ Ｓ３に対する計算値：
Ｃ，３１．１６；Ｈ，２．６１；Ｎ，９．０９実測値：
Ｃ，３１．４０；Ｈ，２．５３；Ｎ，９．１１【００３
０】実施例３ ２，３−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−６−スルファモ
イル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン
の製造 酢酸エチル（８ｍｌ）とエタノール（８ｍｌ）中２，３
−ジヒドロ−２−オキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−
チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン（０．２５ｇ
、１ミリモル）の混合液に３−クロロパーオキシ安息香
酸（０．４３ｇ、純度８０〜８５％、２ミリモル）を加
えた。この反応混合液を一晩攪拌し、得られた固形物を
集め、熱酢酸エチルで摩砕し乾燥して２，３−ジヒドロ
−２，４−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエ
ノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、ｍｐ２２２〜２
２３℃、０．２５ｇを得た。 分析．Ｃ６ Ｈ６ Ｎ２ Ｏ４ Ｓ３ に対する計算値
： Ｃ，２７．０６；Ｈ，２．２７；Ｎ
，１０．５２実測値：Ｃ，２７．１２；Ｈ，２．１９；
Ｎ，１０．３８【００３１】実施例４ ２，３−ジヒドロ−６−スルファモイル−２，４，４−
トリオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チ
アジンの製造 ３−クロロパーオキシ安息香酸（１６ｇ、７４ミリモル
）を新しく脱気したＤＭＦ（１００ｍｌ）中２，３−ジ
ヒドロ−２−オキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエ
ノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン（５．４ｇ、２１
．６ミリモル）の溶液に加えた。得られた薄黄色溶液は
わずかに発熱し温度を外部制御せずに２時間攪拌した。 ｔ１ｃプローブ（蛍光シリカ、クロロホルム、メタノー
ル、酢酸（９０：８：２））は最初のスルフィドと上記
スルホキシドのＲｆに出発物質の新規生成物への完全な
変換を示した。減圧下でＤＭＦを除去した後、残留物を
水で再結晶して２，３−ジヒドロ−６−スルファモイル
−２，４，４−トリオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ
］［１，４］チアジン、ｍｐ２５９〜２６０℃、３．８
５ｇを得た。 分析．Ｃ６ Ｈ６ Ｎ２ Ｏ５ Ｓ３に対する計算値：
Ｃ，２５．５２；Ｈ，２．１４；Ｎ，９．９２実測値：
Ｃ，２５．５６；Ｈ，２．３５；Ｎ，９．８７【００３
２】実施例５ （２，３−ジヒドロ−２，４，４−トリオキソ−６−ス
ルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］
チアジン−３−イル）酢酸の製造 ３−クロロパーオキシ安息香酸（３０ｇ、純度８０〜８
５％）を新しく脱気したＤＭＦ（２００ｍｌ）中（２，
３−ジヒドロ−２−オキソ−６−スルファモイル−１Ｈ
−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル
）酢酸（１２．３ｇ、３９．９ミリモル）の攪拌溶液に
１０〜２０℃に於て加えた。この反応混合液を室温で２
４時間攪拌し、溶媒を真空下で除去した。残留物を塩化
メチレンで処理し、得られた固形物を集め、風乾して１
２ｇを得た。水で再結晶し次に固形物を熱酢酸エチルで
処理して純粋な（２，３−ジヒドロ−２，４，４−トリ
オキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−
ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）酢酸を得た。 分析．Ｃ８ Ｈ８ Ｎ２ Ｏ７ Ｓ３に対する計算値：
Ｃ，２８．２３；Ｈ，２．３７；Ｎ，８．２３実測値：
Ｃ，２８．１８；Ｈ，２．３１；Ｎ，８．２１【００３
３】実施例６ ２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキソ−６−スルファモ
イル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン
の製造 ＴＨＦ中ボランジメチルスルフィド（４．４ｍｌ、１０
Ｍ、４４ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中２，３−ジ
ヒドロ−２，４，４−トリオキソ−６−スルファモイル
−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン（２
．５ｇ、８．９ミリモル）の溶液に０℃に於て徐々に加
えた。この反応混合液を室温に温め、更に１時間攪拌し
た。過剰のボランは６ＮＨＣｌを添加して破壊し、ボラ
ン付加物は１時間加熱還流して開裂させた。溶媒を除去
し、残留物を水と酢酸エチルで分配した。有機相を水と
食塩水で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過
し、溶媒を蒸発させた後、残留物をＣＨＣｌ３ ／Ｍｅ
ＯＨ／ＮＨ４ ＯＨ（８０：２０：２）を用いてシリカ
ゲルによりクロマトグラフィー処理した。所望の生成物
を含有する画分を合わせ、蒸発させ、固形残留物を酢酸
エチルで摩砕して２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキソ
−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［
１，４］チアジン、ｍｐ２５０〜２５２℃、０．３６ｇ
を得た。 分析．Ｃ６ Ｈ８ Ｎ２ Ｏ４ Ｓ３ に対する計算値
： Ｃ，２６．８５；Ｈ，３．００；Ｎ
，１０．４４実測値：Ｃ，２６．２３；Ｈ，３．３１；
Ｎ，１０．７４【００３４】実施例７ ２，３−ジヒドロ−２−チオノ−６−スルファモイル−
１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジンの製造
ピリジン（７５ｍｌ）中２，３−ジヒドロ−２−オキソ
−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［
１，４］チアジン（６．２５ｇ、２５ミリモル）と五硫
化リン（５．５５ｇ、２５ミリモル）の混合液を１時間
加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を１０％
ＮａＯＨ冷却溶液（８０ｍｌ）で処理した。この混合液
を１０℃以下の温度に維持しながら０．５時間攪拌した
。この混合液を濾過し、濾液を冷却濃塩酸で処理した。 一晩熟成した後上澄み液を捨て、残渣を沸騰水３００ｍ
ｌで処理した。濾過し、冷却後黄色粉末０．９０ｇを得
た。アセトニトリルで再結晶して純粋な２，３−ジヒド
ロ−２−チオノ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［
２，３−ｂ］［１，４］チアジンを得た。 分析．Ｃ６ Ｈ６ Ｎ２ Ｏ２ Ｓ４ に対する計算値
： Ｃ，２７．０５；Ｈ，２．２７；Ｎ
，１０．５２実測値：Ｃ，２６．９４；Ｈ，２．１４；
Ｎ，１０．２６【００３５】実施例８ ２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキソ−６−スルファモ
イル−２−チオノ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，
４］チアジンの製造 ジメトキシエタン（２５ｍｌ）中２，３−ジヒドロ−２
，４，４−トリオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チ
エノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン（５ｇ）とロウ
エッソン試薬（３．８ｇ）の混合液を７時間加熱還流し
た。溶媒を減圧下で除去し、残留物を溶離剤としてクロ
ロホルム／メタノール／酢酸（９０：８：２ｖ／ｖ／ｖ
）を用いてシリカゲルによりクロマトグラフィー処理
した。 酢酸エチル／ヘキサンで２回再結晶して純粋な２，３−
ジヒドロ−４，４−ジオキソ−６−スルファモイル−２
−チオノ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チア
ジン、ｍｐ２１９〜２２１℃を得た。 分析．Ｃ６ Ｈ６ Ｎ２ Ｏ４ Ｓ４に対する計算値：
Ｃ，２４．１５；Ｈ，２．０３；Ｎ，９．３９実測値：
Ｃ，２４．５９；Ｈ，１．７３；Ｎ，９．１６【００３
６】実施例９ ３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−６
−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，
４］チアジドの製造 ボラン／ＴＨＦ（２００ｍｌ、１Ｍ、２００ミリモル）
の溶液をＴＨＦ（２００ｍｌ）中（２，３−ジヒドロ−
２−オキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，
３−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）酢酸（１２．
３ｇ、４０ミリモル）の溶液に徐々に加えた。この混合
液を気体発生が止むまで室温で攪拌し、得られた澄明溶
液を一晩加熱還流した。反応混合液を２５℃に冷却し、
メタノール（２００ｍｌ）で処理した。気体発生が止ん
だ時混合液を真空下で蒸発乾固し、残留物をメタノール
から更に２回取り除いた（５０ｍｌずつで２回）。残留
物を水で再結晶して３−（２−ヒドロキシエチル）−２
，３−ジヒドロ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［
２，３−ｂ］［１，４］チアジン、ｍｐ１４５〜１４７
℃、６．４ｇを得た。更に生成物１．２ｇを濾液から放
置時に分離した。更に水で再結晶してｍｐ１４９〜１５
０℃の物質を得た。 分析．Ｃ８ Ｈ１２Ｎ２ Ｏ３ Ｓ３に対する計算値：
Ｃ，３４．２６；Ｈ，４．３２；Ｎ，９．９９実測値：
Ｃ，３３．９９；Ｈ，４．２３；Ｎ，９．９７【００３
７】実施例１０ ３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−４
，４−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［
２，３−ｂ］［１，４］チアジンの製造ボラン−ジメチ
ルスルフィド（９．５ｍｌ、１０Ｍ、９５ミリモル）を
ジメトキシエタン（３２５ｍｌ）中（２，３−ジヒドロ
−２，４，４−トリオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ
−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル
）酢酸（３．２５ｇ、９．５ミリモル）の溶液に加え、
得られた溶液を２４時間加熱還流した。メタノール（１
００ｍｌ）を冷却した反応混合液に加え、更に２４時間
攪拌した後、混合液を濃厚油状物に蒸発させた。この油
状物を水と酢酸エチルに分配し、有機層を食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、残留物
を水で再結晶して１．５ｇを得た。ＣＨＣｌ３ ／Ｍｅ
ＯＨ／ＮＨ４ ＯＨ（７０：３０：３）で溶離してシリ
カゲルによりクロマトグラフィー処理すると３−（２−
ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオ
キソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ
］［１，４］チアジン、ｍｐ１５８〜１６０℃を得た。 分析．Ｃ８ Ｈ１２Ｎ２ Ｏ５ Ｓ３に対する計算値：
Ｃ，３０．７６；Ｈ，３．８７；Ｎ，８．９７実測値：
Ｃ，３０．５５；Ｈ，３．７６；Ｎ，９．００【００３
８】実施例１１ メチル（２，３−ジヒドロ−２，４，４−トリオキソ−
６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１
，４］チアジン−３−イル）アセテートの製造メタノー
ル（５０ｍｌ）中（２，３−ジヒドロ−２，４，４−ト
リオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３
−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）酢酸（５ｇ）と
濃硫酸（３ｍｌ）の混合液を５時間加熱還流した。溶媒
を除去し残留物を氷冷水で処理した。得られた固形物を
集め、更に冷水で洗浄し、５０℃で乾燥して４．０５ｇ
を得た。水で再結晶してメチル（２，３−ジヒドロ−２
，４，４−トリオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チ
エノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）ア
セテート、ｍｐ２２３〜２２５℃を得た。 分析．Ｃ９ Ｈ１０Ｎ２ Ｏ７ Ｓ３に対する計算値：
Ｃ，３０．５０；Ｈ，２．８４；Ｎ，７．９１実測値：
Ｃ，３０．５０；Ｈ，２．５２；Ｎ，７．９９【００３
９】実施例１２ メチル（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−スルファ
モイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジ
ン−３−イル）アセテートの製造 出発物質として（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−
スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４
］チアジン−３−イル）酢酸に置き換えて、実施例１１
の方法を行なって標記化合物、ｍｐ１９５〜１９７℃を
得た。 分析．Ｃ９ Ｈ１０Ｎ２ Ｏ５ Ｓ３に対する計算値：
Ｃ，３３．５３；Ｈ，３．１３；Ｎ，８．６９実測値：
Ｃ，３３．２２；Ｈ，３．０１；Ｎ，８．５５【００４
０】実施例１３ （２，３−ジヒドロ−６−スルファモイル−２，４，４
−トリオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］
チアジン−３−イル）酢酸ヒドラジドの製造無水ヒドラ
ジン（１ｍｌ）をメタノール（１０ｍｌ）中メチル（２
，３−ジヒドロ−２，４，４−トリオキソ−６−スルフ
ァモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チア
ジン−３−イル）アセテート（１．０ｇ）の溶液に室温
で攪拌しながら加えた。５〜６時間後、メタノールを減
圧下で除去し、残留物を水（１０ｍｌ）で処理した。ｐ
Ｈを６．５に調整し得られた沈殿を集め、水洗、真空下
で乾燥して（２，３−ジヒドロ−６−スルファモイル−
２，４，４−トリオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］
［１，４］チアジン−３−イル）酢酸ヒドラジド、ｍｐ
２３０℃、分解、０．４０ｇを得た。 分析．Ｃ８ Ｈ１０Ｎ４ Ｏ６ Ｓ３ に対する計算値
： Ｃ，２７．１１；Ｈ，２．８５；Ｎ
，１５．８１実測値：Ｃ，２６．９２；Ｈ，２．８５；
Ｎ，１５．８４【００４１】実施例１４ ２，３−ジヒドロ−３−エトキシカルボニルアミノメチ
ル−２，４，４−トリオキソ−６−スルファモイル−１
Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジンの製造工
程Ａ：（２，３−ジヒドロ−２，４，４−トリオキソ−
６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１
，４］チアジン−３−イル）アセチルアジドの製造水（
１０ｍｌ）中亜硝酸ナトリウム（０．３４ｇ、５ミリモ
ル）の溶液を１ＮＨＣｌ（１５０ｍｌ）中（２，３−ジ
ヒドロ−６−スルファモイル−２，４，４−トリオキソ
−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３
−イル）酢酸ヒドラジド（１．７５ｇ、５ミリモル）の
冷（０〜５℃）懸濁液に徐々に加えた。この反応混合液
を冷所で０．５時間攪拌し、得られた固形物を集め、水
洗、風乾して、（２，３−ジヒドロ−２，４，４−トリ
オキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−
ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）アセチルアジド１
．０５ｇを得た。 工程Ｂ：２，３−ジヒドロ−３−エトキシカルボニルア
ミノメチル−２，４，４−トリオキソ−６−スルファモ
イル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン
の製造 （２，３−ジヒドロ−２，４，４−トリオキソ−６−ス
ルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］
チアジン−３−イル）アセチルアジド（１．０５ｇ）と
エタノール２０ｍｌの混合液を１．５時間加熱還流した
。 冷却した反応混合液を濾過し、集めた固形物をアセトニ
トリルで再結晶して２，３−ジヒドロ−３−エトキシカ
ルボニルアミノメチル−２，４，４−トリオキソ−６−
スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４
］チアジンを得た。 分析．Ｃ１０Ｈ１３Ｎ３ Ｏ７ Ｓ３ に対する計算値
： Ｃ，３１．３２；Ｈ，３．４２；Ｎ
，１０．９６実測値：Ｃ，３１．５４；Ｈ，３．２１；
Ｎ，１１．００【００４２】実施例１５ Ｎ−イソブチル（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−
スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４
］チアジン−３−イル）アセトアミドの製造１，１−カ
ルボニルジイミダゾール（３．２ｇ、１９ミリモル）を
乾燥ＤＭＦ（６５ｍｌ）中（２，３−ジヒドロ−２−オ
キソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ
］［１，４］チアジン−３−イル）酢酸（５ｇ、１６ミ
リモル）の溶液に加え、得られた溶液を室温で５時間攪
拌した。イソブチルアミン（１．９ｍｌ）を加え、更に
１８時間攪拌を続けた。溶媒を真空下で除去し、残留物
を０．５ＮＨＣｌで摩砕して褐色固形物５．８３ｇを得
た。粗成物をＣＨＣｌ３ ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ ＯＨ（
９０：１０：１）で溶離してシリカゲルによりクロマト
グラフィー処理した。所望の生成物を含有する適当な画
分を蒸発させ残留物をメタノールで再結晶してＮ−イソ
ブチル（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−スルファ
モイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジ
ン−３−イル）アセトアミド、ｍｐ＞２５０℃を得た。 分析．Ｃ１２Ｈ１７Ｎ３ Ｏ４ Ｓ３ に対する計算値
： Ｃ，３９．６５；Ｈ，４．７２；Ｎ
，１１．５６実測値：Ｃ，３９．７４；Ｈ，４．４５；
Ｎ，１１．５１【００４３】実施例１６ Ｎ−メトキシエトキシエチル−Ｎ−メトキシエチル−（
２，３−ジヒドロ−２，４，４−トリオキソ−６−スル
ファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チ
アジン−３−イル）アセトアミドの製造乾燥ＤＭＦ（２
５ｍｌ）中（２，３−ジヒドロ−２，４，４−トリオキ
ソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］
［１，４］チアジン−３−イル）酢酸（３ｇ、９ミリモ
ル）の溶液にヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１
．２２ｇ、９ミリモル）、Ｎ−メトキシエトキシエチル
−Ｎ−メトキシエチルアミン（３．１９ｇ、１８ミリモ
ル）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル
）カルボジイミド塩酸塩（２．５９ｇ、１４ミリモル）
を加え、得られた反応混合液を一晩攪拌した。水（１０
ｍｌ）を加え、この混合液を更に２時間攪拌し、減圧下
で濃縮乾固した。残留物を０．５ＮＨＣｌで処理し、希
ＮＨ４ ＯＨを加えてｐＨ６．５〜６．９に調整した。 水性混合液を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液を食
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、溶
媒を除去した後残留物を水で再結晶してＮ−メトキシエ
トキシエチル−Ｎ−メトキシエチル−（２，３−ジヒド
ロ−２，４，４−トリオキソ−６−スルファモイル−１
Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−イ
ル）アセトアミド、ｍｐ１５６〜１５８℃を得た。 分析．Ｃ１６Ｈ２５Ｎ３ Ｏ９ Ｓ３に対する計算値：
Ｃ，３８．４６；Ｈ，５．０４；Ｎ，８．４１実測値：
Ｃ，３８．２２；Ｈ，４．８６；Ｎ，８．３６【００４
４】実施例１７ ３−［２−（Ｎ−メトキシエトキシエチル−Ｎ−メトキ
シエチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−２，４
，４−トリオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ
［２，３−ｂ］［１，４］チアジンの製造ジメトキシエ
タン（５ｍｌ）中Ｎ−メトキシエトキシエチル−Ｎ−メ
トキシエチル（２，３−ジヒドロ−２，４，４−トリオ
キソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ
］［１，４］チアジン−３−イル）アセトアミド（５０
０ｍｇ、１ミリモル）の溶液をジメトキシエタン（５ｍ
ｌ）中水素化アルミニウムリチウム（１５２ｍｇ、４ミ
リモル）の懸濁液に混合液が穏やかに還流する速度で滴
下した。添加が完了した時、この反応混合液を更に２時
間還流した。この混合液を氷浴で冷却し、ロシェル塩の
飽和溶液を加えた。得られた混合液を室温で一晩攪拌し
、濾過していくらかの顆粒固形物を除去し、真空下で濃
縮乾固した。残留物を酢酸エチルと０．５ＮＨＣｌに分
配した。酸画分をＮＨ４ ＯＨの添加でｐＨ８にし、酢
酸エチルで抽出した。この酢酸エチル抽出液を食塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、溶媒を蒸
発させた後残留物をＣＨＣｌ３ ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４
ＯＨ（７０：３０：３）で溶離してシリカゲルによりク
ロマトグラフィー処理すると３−［２−（Ｎ−メトキシ
エトキシエチル−Ｎ−メトキシエチルアミノ）エチル］
−２，３−ジヒドロ−２，４，４−トリオキソ−６−ス
ルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］
チアジンを得た。この遊離塩基をエタノール性塩化水素
とエーテルで塩酸塩水和物、ｍｐ１７０〜１７５℃に変
換した 。分析．Ｃ１６Ｈ２７Ｎ３ Ｏ８ Ｓ３ ・ＨＣｌ・Ｈ
２ Ｏに対する計算値： Ｃ，３６．８１；Ｈ，５．４１；Ｎ，８．０５実測値：
Ｃ，３６．５３；Ｈ，５．７５；Ｎ，７．９９【００４
５】実施例１８ ３−（２−イソブチルアミノエチル）−２，３−ジヒド
ロ−４，４−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チ
エノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン塩酸塩の製造ト
ルエンスルホニルクロリド（１．９１ｇ、１０ミリモル
）をピリジン（１０ｍｌ）中３−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキソ−６−スル
ファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チ
アジン（１．５６ｇ、５ミリモル）の冷却（−１０〜−
５℃）溶液に５０分かけて滴下した。この溶液を約０．
５時間温度を０℃に上げながら攪拌し、次にイソブチル
アミン（１０ｍｌ）を加えた。得られた溶液を１００℃
で一晩加熱した。この反応混合液を濃縮乾固し、残留物
をクロロホルムで処理した。得られた白色固形物、１．
７ｇを少量の水に溶解し、ｐＨを７．５に調整し、この
溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶媒を除去した
後、残留物をエタノールに溶解し、過剰のエタノール性
塩化水素で処理した。エーテルを曇り点まで加え、この
混合液を１８時間熟成した。得られた固形物を集め、乾
燥して３−（２−イソブチルアミノエチル）−２，３−
ジヒドロ−４，４−ジオキソ−６−スルファモイル−１
Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン塩酸塩、
ｍｐ２６３〜２６５℃、１．２ｇを得た。 分析．Ｃ１２Ｈ２１Ｎ３ Ｏ４ Ｓ３ ・ＨＣｌの計算
値： Ｃ，３５．６８；Ｈ，５．４９；
Ｎ，１０．４０実測値：Ｃ，３５．３０；Ｈ，５．４２
；Ｎ，１０．３８【００４６】実施例１９ ３−［２−ビス−（２−メトキシエチル）アミノエチル
］−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキソ−６−スルフ
ァモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チア
ジン塩酸塩の製造 イソブチルアミンをビス−（２−メトキシエチル）アミ
ンに置き換えて実施例１８の方法を行ない、３−［２−
ビス−（２−メトキシエチル）アミノエチル］−２，３
−ジヒドロ−４，４−ジオキソ−６−スルファモイル−
１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン塩酸塩
、ｍｐ１４０〜１４２℃を得た。 分析．Ｃ１４Ｈ２５Ｎ３ Ｏ６ Ｓ３・ＨＣｌに対する
計算値：Ｃ，３６．２３；Ｈ，５．６５；Ｎ，９．０６
実測値：Ｃ，３６．４０；Ｈ，５．７２；Ｎ，８．８６
【００４７】実施例２０ ３−［２−（Ｎ−メトキシエトキシエチル−Ｎ−メトキ
シエチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−４，４
−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，
３−ｂ］［１，４］チアジン塩酸塩の製造イソブチルア
ミンをＮ−メトキシエトキシエチル−Ｎ−メトキシエチ
ルアミンに置き換えて実施例１８の方法を行ない、３−
［２−（Ｎ−メトキシエトキシエチル−Ｎ−メトキシエ
チルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−４，４−ジ
オキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−
ｂ］［１，４］チアジン塩酸塩を吸湿性固形物、ｍｐ７
５〜１００℃として得た。 分析．Ｃ１６Ｈ２９Ｎ３ Ｏ７ Ｓ３・ＨＣｌの計算値
：Ｃ，３７．８２；Ｈ，５．９５；Ｎ，８．２７実測値
：Ｃ，３７．７９；Ｈ，５．９２；Ｎ，７．９４【００
４８】実施例２１ ３−（２−モルホリノエチル）−２，３−ジヒドロ−４
，４−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［
２，３−ｂ］［１，４］チアジン塩酸塩の製造イソブチ
ルアミンをモルホリンに置き換えて実施例１８の方法を
行ない、３−（２−モルホリノエチル）−２，３−ジヒ
ドロ−４，４−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−
チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン塩酸塩、ｍｐ
２８０〜２８２℃を得た。 分析．Ｃ１２Ｈ１９Ｎ３ Ｏ５ Ｓ３ ・ＨＣｌに対す
る計算値： Ｃ，３４．４８；Ｈ，４．
８２；Ｎ，１０．０５実測値：Ｃ，３４．４７；Ｈ，４
．７４；Ｎ，１０．０４【００４９】実施例２２ （２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソ−６−ス
ルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］
チアジン−３−イル）酢酸の製造 標記化合物を出発物質として２−メルカプト−２−メチ
ル−１，４−ブタン二酸を用いて実施例２（Ａ及びＢ）
の方法によって製造する。 【００５０】実施例２３〜３１ 実施例１〜２１の一般方法を用いてＺがオキソであり、
ｎが２である次の式Ｉの化合物を適当に置換された出発
物質から製造する。
表 １──────────────
──────────────────────化合物
Ｎｏ．
Ｒ２
Ｒ１ ──────────────────
──────────────────２３
−ＣＨ２ ＣＨ３
−Ｃ
Ｈ３ ２４ −ＣＨ２
ＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ３
−ＣＨ３ ２５
−ＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２ ＯＣＨ２ ＣＨ３
Ｈ２６
−ＣＨ２ ＣＨ２ Ｎ（ＣＨ２ ＣＨ３ ）２
−ＣＨ３ ２７
−ＣＨ２ ＣＨ２ Ｎ［ＣＨ２ ＣＨ（ＣＨ３ ）
２ ］２ Ｈ２８ −ＣＨ２
ＣＨ２ Ｎ［ＣＨ２ ＣＨ２ ＯＣＨ２ ＣＨ２ ＯＣ
Ｈ３ ］２ Ｈ２９
−ＣＨ２ ＣＨ２ Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ ＣＨ３
Ｈ３０
−ＣＨ２ Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３ ）２
Ｈ３１
−ＣＨ２ ＣＨ２ ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３
Ｈ【００５１】眼用製剤 実施例３２ ─────────────────────────
───────────３−（２−イソブチルアミノエ
チル）−２，３− １ｍｇ
１５ｍｇジヒドロ−４，４−ジオキソ−６−スルフ
ァモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チア
ジン第一リン酸ナトリウム・２Ｈ２ Ｏ
９．３８ｍｇ
６．１０ｍｇ 第二リン酸ナトリウム・１２Ｈ２
Ｏ ２８．４８
ｍｇ １６．８０ｍｇ 塩化ベンザルコニウム
０．１０ｍｇ ０．１０ｍｇ注
射用水、適量、全量
１．０ｍｌ
１．０ｍｌ ────────────────
────────────────────有効化合物
、リン酸緩衝塩及び塩化ベンザルコニウムを水に加え、
溶解する。組成物のｐＨを５．４〜７．４に調整し容量
まで希釈する。組成物をイオン化放射線で殺菌する。 【００５２】実施例３３ ─────────────────────────
───────────２，３−ジヒドロ−６−スルフ
ァモイル−２，４，４− ５ｍｇ
トリオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］−
［１，４］チアジン ワセリン、適量、全量
１ｇ────
─────────────────────────
───────化合物とワセリンを無菌的に混合する。 【００５３】実施例３４ ─────────────────────────
───────────３−（２−ヒドロキシエチル）
−２，３−ジヒドロ− １ｍｇ
４，４−ジオキソ−６−スルファモイ
ル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン
ヒドロキシプロピルセルロース、適量
１２ｍｇ───
─────────────────────────
────────眼用挿入剤はカーバープレスを用いて
上記成分の粉末混合物を１２，０００ポンド（ゲージ）
で３００°Ｆ、１〜４分加圧することにより調製する加
圧成形フィルムから製造する。フィルムを平板中を循環
する冷水で加圧下冷却する。次に棒状パンチでフィルム
を個々に切って眼用挿入剤にする。各々の挿入剤をバイ
アルに入れ、次に湿潤キャビネット（８８％Ｒ．Ｈ．３
０℃）中に２〜４日間入れる。この湿潤キャビネットか
ら取り出し、バイアルに栓をし、蓋をする。次に水和挿
入剤を含むバイアルを２５０°Ｆで１／２時間オートク
レーブにかける。 【００５４】実施例３５ カルボニックアンヒドラーゼ阻害検定及びカルボニック
アンヒドラーゼ結合検定 化合物を実質的にＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． １９８７年
、第３０巻、第５９１頁に記載される通りヒトカルボニ
ックアンヒドラーゼＩＩの試験管内阻害及びヒトカルボ
ニックアンヒドラーゼＩＩの試験管内結合について検定
した。 生成化合物の実施例Ｎｏ． ＩＣ５０（Ｍ
） Ｋｉ（Ｍ）
１ ＜１ｘ１０
−５ ＜１ｘ１０−５
２
＜１ｘ１０−５
＜１ｘ１０−５ ３
＜１ｘ１０−５
＜１ｘ１０−５
４ ＜１ｘ
１０−５ ＜１ｘ１０−５
５
＜１ｘ１０−５
＜１ｘ１０−５ ６
＜１ｘ１０−５
＜１ｘ１０−５
８ ＜
１ｘ１０−５ ＜１ｘ１０
−５ ９
＜１ｘ１０−５
＜１ｘ１０−５ １０
＜１ｘ１０−５
＜１ｘ１０−５
１１ ＜
１ｘ１０−５ ＜１ｘ１０
−５ １２
＜１ｘ１０−５
＜１ｘ１０−５ １３
＜１ｘ１０−５
＜１ｘ１０−５
１５ ＜１
ｘ１０−５ ＜１ｘ１０−
５ １６
＜１ｘ１０−５
＜１ｘ１０−５ １７
＜１ｘ１０−５
＜１ｘ１０−５
１８ ＜１ｘ
１０−５ ＜１ｘ１０−５
１９
＜１ｘ１０−５
＜１ｘ１０−５ ２０
＜１ｘ１０−５
＜１ｘ１０−５
２１ ＜１ｘ１
０−５ ＜１ｘ１０−５
【００５５】前述の明細書は本発明の原理を
教示するものであり、実施例は具体的に説明するもので
あるが、本発明の実施は特許請求の範囲とそれに相当す
る範囲内であれば、本明細書で記載した方法及びプロト
コールのその時々の変更、応用、修正、欠除又は追加の
全てを含むことは理解されるであろう。
規な芳香族スルホンアミド類に関する。更に詳細には本
発明は構造式 【化２】 （式中Ｚ、Ｒ１ 、Ｒ２ 及びｎは下記で定義される通
りである）を有する化合物並びにその医薬的及び眼科的
に使用し得る塩に関する。本発明はまた上昇した眼内圧
の治療、特に緑内障として知られる疾病におけるような
病的な損傷を伴う場合に有効成分として本発明の新規な
化合物を使用する全身用及び眼用の医薬組成物及びその
用途に関する。本発明はまた新規な化合物の製造方法に
関する。 【０００２】緑内障は正常機能にとっては高すぎる上昇
した眼内圧に関連する眼病で不可逆的な視覚喪失をもた
らすことがある。これを治療せずに放置すると緑内障に
より最終的に盲目となる。眼高血圧症即ち視神経端損傷
又は特徴的な緑内障性視野欠損によらない眼内圧上昇は
緑内障の初期症状であると多くの眼科医は考えている。 【０００３】従来緑内障の治療に用いられている多くの
薬は完全に満足いくものではなかった。事実ピロカルピ
ン及びフィゾスチグミンが出現して以来緑内障の治療に
いくらかの進歩が見られた。最近になって医師達は多く
のβ−アドレナリン作働性遮断薬が眼内圧を降下させる
のに有効であることに注目した。これらの薬の多くは眼
内圧降下に有効であるが慢性の眼用には使用し得ない他
の特性例えば膜安定化作用も有している。β−アドレナ
リン作働性遮断薬である（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル
アミノ−３−［（４−モルホリノ−１，２，５−チアジ
アゾール−３−イル）オキシ］−２−プロパノールは眼
内圧を降下させ且つピロカルピンに関連した望ましくな
い多くの副作用がなく、更に多くの他のβ−アドレナリ
ン作働性遮断薬より例えば局所麻酔性がなく活性が長期
に持続し薬物耐性が少ないという利点を有していること
が判明した。 【０００４】ピロカルピン、フィゾスチグミン及び上述
のβ−遮断薬は眼内圧を降下させるが、これらのどの薬
もカルボニックアンヒドラーゼ酵素を阻害してカルボニ
ックアンヒドラーゼ経路による眼房水形成を阻害する作
用を示さない。 【０００５】カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤と呼ば
れる薬剤はカルボニックアンヒドラーゼ酵素を阻害する
ことによってこの眼房水流入経路を遮断又は阻害する。 このようなカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は現在経
口、静脈内又は他の全身的経路によって眼内圧治療に用
いられているが、それによって全身のカルボニックアン
ヒドラーゼを阻害するという明白な欠点を有している。 このような基本的酵素系の全体的な崩壊は、切迫した急
性眼内圧上昇時又は他の薬が効かない場合にのみ正当づ
けられる。所望の標的眼組織に対してのみカルボニック
アンヒドラーゼ阻害剤を向けることが望ましいが局所的
に有効なカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は臨床用に
は入手できない。 【０００６】しかしながら局所的に有効なカルボニック
アンヒドラーゼ阻害剤が米国特許第４，６７７，１１５
号及び同第４，７９７，４１３号に報告されている。こ
こに報告されている化合物は５，６−ジヒドロチエノ［
２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド類であり
、チオフェン部分に融合した複素環の種類が本発明の化
合物と異なる。 【０００７】本発明の新規な化合物は構造式Ｉ【化３】 〔式中Ｚは（Ｈ，Ｈ）、オキソ又はチオキソであり、Ｒ
１ は（１）水素又は（２）Ｃ１−６ アルキルであり
、Ｒ２ は（１）水素又は（２）置換されないか又は（
ａ）Ｃ１−３ アルコキシ、（ｂ）Ｃ１−３ アルコキ
シ−（Ｃ２−４ アルコキシ）ｍ−（ここでｍは１〜６
である）、（ｃ）ヒドロキシ、（ｄ）−ＮＲ３ Ｒ４
｛ここでＲ３ 及びＲ４ は独立して（ｉ）水素、（ｉ
ｉ）置換されないか又はヒドロキシ、Ｃ１−３ アルコ
キシ、Ｃ１−３ アルコキシ−（Ｃ２−４ アルコキシ
）ｍ −（ｍは上で定義した通りである）の１個以上で
置換されたＣ１−６ アルキルであるか又は（ｉｉｉ）
Ｒ３ 及びＲ４ はこれらが結合している窒素原子と一
緒に結合してＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２ から選択さ
れる第二ヘテロ基を含むことができる５〜７員環の飽和
複素環例えばピペリジン、モルホリン、ピペラジン、Ｎ
−Ｃ１−３ アルキルピペラジン、チオモルホリン、チ
オモルホリン−Ｓ−オキシド又はチオモルホリン−Ｓ，
Ｓ−ジオキシドを表わす｝、（ｅ）−ＣＯＮＲ３ Ｒ４
（ここでＲ３ 及びＲ４ は上で定義した通りである
）、（ｆ）−ＣＯＮ３ 、（ｇ）−ＣＯＮＨＮＨ２ 、
（ｈ）−ＣＯ２ Ｈ又は（ｉ）−ＣＯ２ Ｒ５ （ここ
でＲ５ はＣ１−６ アルキルである）の１個以上で置
換されたＣ１−６ アルキルであり、ｎは０、１又は２
である。〕又はその眼科的又は医薬的に使用し得る塩を
有する。 【０００８】本発明に於て化合物は、不斉中心を有し、
光学異性体として存在することができる。本発明は全て
のジアステレオマー、個々の鏡像異性体及びその混合物
を包含する。任意の可変部分（例えばアルキル、Ｒ３
、Ｒ４ 、ｍ等）が式Ｉの構造に１回以上出てくる場合
、各々の定義は存在ごとに独立している。また置換基及
び／又は可変部分の組合わせはそのような組合わせが安
定な化合物を生じる場合に許容される。 【０００９】特に言及される場合を除いて本明細書で用
いられる“アルキル”は指定された数の炭素原子を有す
る分枝鎖及び直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基（Ｍｅは
メチル、Ｅｔはエチル、Ｐｒはプロピル、Ｂｕはブチル
等である）を包含し“アルコキシ”は酸素橋に結合した
指示された数の炭素原子を有するアルキル基を表わすこ
とを意味する。更にまた次の略語が本明細書で使用され
ている。 略語呼称 活性化基Ｈ
ＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール水化物
縮合剤ＣＤＩ １，１′−
カルボニルジイミダゾールＥＤＣ
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド塩酸塩
試薬ＭＣＰＢＡ ３−クロロパーオキ
シ安息香酸ＴｓＣｌ ４−トルエンスル
ホニルクロリド
溶媒ＤＭＥ エチレン
グリコールジメチルエーテルＤＭＦ
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドＴＨＦ
テトラヒドロフラン【００１０】新規な化合物の
好ましい実施態様は、Ｚが（Ｈ，Ｈ）又はオキソであり
、Ｒ１ が水素であり、Ｒ２ が（ａ）Ｃ１−３ アル
コキシ、（ｂ）Ｃ１−３ アルコキシ−（Ｃ２−４ ア
ルコキシ）−、（ｃ）ヒドロキシ、（ｄ）−ＮＲ３ Ｒ
４ （ここでＲ３ 及びＲ４ は独立して（ｉ）水素、
（ｉｉ）置換されないか又はＣ１−３ アルコキシ又は
Ｃ１−３ アルコキシ−（Ｃ２−４ アルコキシ）−の
１個以上で置換されたＣ１−６ アルキルであるか又は
（ｉｉｉ）Ｒ３ 及びＲ４ はこれらが結合している窒
素原子と一緒に結合してＯを含むことができる６員環の
飽和複素環例えばモルホリンを表わす）、（ｅ）−ＣＯ
ＮＲ３ Ｒ４ （ここでＲ３ 及びＲ４ は上で定義し
た通りである）、（ｆ）−ＣＯＮ３ 、（ｇ）−ＣＯＮ
ＨＮＨ２ 、（ｈ）−ＣＯ２ Ｈ又は（ｉ）−ＣＯ２
Ｒ５ （ここでＲ５ はＣ１−６ アルキルである）の
１個で置換されたＣ１−６ アルキルであり、ｎが０又
は２である化合物である。 【００１１】本発明の好ましい化合物は次の通り同定さ
れた化合物である。２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６
−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，
４］チアジン、（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−
スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４
］チアジン−３−イル）酢酸、２，３−ジヒドロ−２，
４−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２
，３−ｂ］［１，４］チアジン、２，３−ジヒドロ−６
−スルファモイル−２，４，４−トリオキソ−１Ｈ−チ
エノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、（２，３−ジ
ヒドロ−２，４，４−トリオキソ−６−スルファモイル
−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３
−イル）酢酸、２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキソ−
６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１
，４］チアジン、２，３−ジヒドロ−２−チオノ−６−
スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４
］チアジン、２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキソ−６
−スルファモイル−２−チオノ−１Ｈ−チエノ［２，３
−ｂ］［１，４］チアジン、３−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２，３−ジヒドロ−６−スルファモイル−１Ｈ−
チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、３−（２−
ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオ
キソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ
］［１，４］チアジン、メチル（２，３−ジヒドロ−２
，４，４−トリオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チ
エノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）ア
セテート、メチル（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６
−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，
４］チアジン−３−イル）アセテート、（２，３−ジヒ
ドロ−６−スルファモイル−２，４，４−トリオキソ−
１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−
イル）酢酸ヒドラジド、（２，３−ジヒドロ−２，４，
４−トリオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［
２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）アセチル
アジド、２，３−ジヒドロ−３−エトキシカルボニルア
ミノメチル−２，４，４−トリオキソ−６−スルファモ
イル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン
、Ｎ−イソブチル（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６
−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，
４］チアジン−３−イル）アセトアミド、Ｎ−メトキシ
エトキシエチル−Ｎ−メトキシエチル−（２，３−ジヒ
ドロ−２，４，４−トリオキソ−６−スルファモイル−
１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−
イル）アセトアミド、３−［２−（Ｎ−メトキシエトキ
シエチル−Ｎ−メトキシエチルアミノ）−エチル］−２
，３−ジヒドロ−２，４，４−トリオキソ−６−スルフ
ァモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チア
ジン、３−（２−イソブチルアミノエチル）−２，３−
ジヒドロ−４，４−ジオキソ−６−スルファモイル−１
Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、３−［
２−ビス−（２−メトキシエチル）アミノエチル］−２
，３−ジヒドロ−４，４−ジオキソ−６−スルファモイ
ル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、
３−［２−（メトキシエトキシエチル−Ｎ−メトキシエ
チルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−４，４−ジ
オキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−
ｂ］［１，４］チアジン、３−（２−モルホリノエチル
）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキソ−６−スルフ
ァモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チア
ジン、又はその眼科的又は医薬的に使用し得る塩。 【００１２】本発明の眼科的に使用し得る塩としては塩
酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸のような無機酸から生
成されたもの及びマレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエ
ン酸、酢酸、安息香酸、ピルビン酸、イセチオン酸、サ
リチル酸、コハク酸、乳酸、メタンスルホン酸、２−ナ
フタレンスルホン酸等の有機酸から生成されたもの並び
に水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水酸化アンモニウ
ム等の無機塩基から生成されたものを包含する。 【００１３】本発明の新規な化合物の新規な製造方法は
次の通り例示され、式中ＡはＣ１−６アルキルであり、
ＲはＨ又はＣ１−６ アルキルであり、Ｒ１ 、Ｒ２
、Ｒ３ 、Ｒ４ 、Ｒ５ 及びｎは特にことわらない限
り上で定義した通りである。 【００１４】本発明の化合物の製造の最初の工程は以下
に例示される通りである。 【化４】 ５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホンアミ
ド（Ｃ．Ａ．オバテミ（Ｏｂａｔｅｍｉ）．ホスホラス
アンド サルファ、１９８２年、第１３巻、第１
１９頁）を適当に置換されたチオ酸、チオ二酸又はチオ
グリコレート｛ここでＲはＨ又はＣ１−６ アルキルで
あり、Ｒ１ はＨ又はＣ１−６ アルキルであり、Ｒ２
はＨ、Ｃ１−６ アルキル又は−Ａ−ＣＯ２ Ｈ（Ａ
はＣ１−６ アルキルであるか又は存在しない）｝とピ
リジン、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルア
ミンのような塩基の存在下Ｃ１−６ アルカノールのよ
うなプロトン性溶媒好ましくはエタノール中室温又はほ
ぼ室温に於て１〜２４時間反応させると置換チオチオフ
ェンを得る。ニトロ基を三塩化チタンのような試薬で還
元すると同時にチエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジ
ン環系に環化される。 【００１５】４位のスルフィドは次の通り例示される方
法によってスルホキシド又はスルホンに酸化することが
できる。 【化５】 スルフィドを約２当量の３−クロロパーオキシ安息香酸
と酢酸エチル／エタノール溶液中室温又はほぼ室温で１
２〜２４時間処理すると対応するスルホキシドを得る。 同様にスルフィドを約３当量の３−クロロパーオキシ安
息香酸とＤＭＦ又はＴＨＦ溶液中室温又はほぼ室温で２
４〜４８時間処理すると対応するスルホンを得る。 【００１６】２位のカルボニルが存在しない本発明の化
合物は次の通り例示することができる還元によって製造
される。 【化６】 還元はボラン−ジメチルスルフィド複合体、ボラン−テ
トラヒドロフラン複合体、ボラン−ピリジン複合体、ボ
ラン−トリメチルアミン複合体等のボラン還元剤を用い
てジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタ
ン等のエーテル溶媒中約−１０〜＋３０℃で約１〜４時
間行なうことができる。過剰のボランは希酸で急冷する
。 【００１７】２位にチオキソ基を有する本発明の新規な
化合物は以下に例示される通り対応するラクタムから製
造される。 【化７】 ラクタムを五硫化リンとピリジン中約５０〜１２０℃で
あるいはロウエッソン試薬［２，４−ビス（４−メトキ
シフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタ
ン−２，４−ジスルフィド］とＤＭＥ中約５０〜９０℃
で反応させると対応するチオンを得る。 【００１８】本発明のヒドロキシ化合物は次の通り例示
されるカルボン酸の還元によって製造される。 【化８】 還元はカルボン酸と約５当量のボラン還元剤例えばボラ
ン−ジメチルスルフィド複合体、ボラン−テトラヒドロ
フラン複合体、ボラン−ピリジン複合体、ボラン−トリ
メチルアミン複合体等の混合液をＤＭＥ中約１２〜３６
時間還流することを包含する。過剰のボランはメタノー
ルで急冷する。 【００１９】本発明の新規なエステルは次の通り例示さ
れる対応するカルボン酸のエステル化によって製造する
ことができる。 【化９】 反応はカルボン酸と硫酸の混合液を式Ｒ５ ＯＨのアル
コール溶媒中約４〜２４時間還流することを包含する。 【００２０】本発明のウレタン化合物は以下に例示され
る通り対応するカルボン酸から対応するヒドラジド及び
アシルアジドを経て製造することができる。 【化１０】 本発明のヒドラジドは適当なエステルをヒドラジンとＣ
１−６ アルカノールのようなプロトン性溶媒、好まし
くはメタノール又はエタノール中室温又はほぼ室温で約
２〜１２時間反応させることによって製造される。水性
塩酸中ヒドラジドの懸濁液を亜硝酸ナトリウムの水溶液
と０〜５℃で０．２５〜４時間処理するとアシルアジド
を得る。次いで適当なアシルアジドを式Ｒ５ ＯＨのア
ルコール溶媒中溶媒還流温度又はそれに近い温度で約０
．５〜１０時間加熱することによるカーティウス転位で
本発明のウレタン化合物を製造することが便利である。 【００２１】本発明のアミド化合物は次の通り例示され
るペプチド様カップリング反応によって製造される。 【化１１】 ＤＭＦ中カルボン酸の溶液をカルボニルジイミダゾール
と室温又はほぼ室温で約１〜２４時間反応させ、次いで
第一又は第二アミンを添加し、更に約６〜４８時間反応
させる。またカルボン酸を第一又は第二アミンにＥＤＣ
を用いてＨＯＢＴの存在下ＤＭＦ中室温又はほぼ室温で
６〜４８時間結合させる。 【００２２】本発明の置換アミノ化合物の一つの製造方
法はアミドの還元である。 【化１２】 還元はＬｉＡｌＨ４ のような複合金属水素化物を用い
て１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル溶媒中溶
媒還流温度又はそれに近い温度で約１〜６時間行なうこ
とができる。過剰の水素化物はロシェル塩の水溶液で急
冷する。 【００２３】置換アミノ化合物の別の製造方法は次の通
り例示されるトシレートの生成及び置換の連続である。 【化１３】 ピリジン中アルコールの溶液をトルエンスルホニルクロ
リド又はメタンスルホニルクロリドと−１５〜０℃で約
０．２５〜１時間処理する。式Ｒ３ Ｒ４ ＮＨの第一
又は第二アミンを加え、この反応混合液を約８０〜１１
５℃で約６〜２４時間加熱する。 【００２４】カルボニックアンヒドラーゼの阻害により
免荷される症状の治療に用いる場合、本発明の化合物は
全身的に又は眼の治療に用いる場合は局所的に投与する
ことができる。全身的に投与する場合、薬剤は任意の経
路で投与することができるが経口が好適である。経口投
与の場合、薬剤は錠剤、カプセル剤のような任意の通常
の剤形で同時投与あるいは持続放出形で使用することが
できる。同様に従来の多くの賦形剤又は打錠用剤を含有
させることができる。緑内障又は他の段階の上昇した眼
内圧の治療に投与する場合、有効化合物を眼に局所的に
投与するのが最も望ましいが必要に応じて全身的治療も
可能である。 【００２５】局所的に投与する場合、有効薬又は塩酸塩
のようなその眼科的に使用し得る塩は懸濁液、溶液、軟
膏、固形挿入剤又は体温又は涙液の存在下でゲル化する
溶液のような眼に局所投与するのに適した眼用医薬組成
物として投与するのが最適である。これらの化合物の製
剤は０．０１〜１５重量％特に０．５〜２重量％の薬剤
を含有することができ、残りは当業界でよく知られてい
る担体及び他の賦形剤からなる。比較的高い投薬量例え
ば約１０重量％、又は比較的低い投薬量でもその用量が
上昇した眼内圧の降下又は制御に有効であれば使用する
ことができる。 【００２６】新規な局所的眼製剤中の薬剤は本発明の新
規な化合物の１種を単独で又はチモロールマレエートの
ようなβ−アドレナリン作働性遮断薬又はピロカルピン
のような副交感神経刺激興奮薬又はエナラプリラトのよ
うなアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤と併用
して包含する。このような併用剤に於て各々の有効薬剤
はその単独薬製剤に見られる量に近い量で存在させる。 【００２７】本発明の新規な治療方法は本発明の新規な
化合物又はその医薬製剤の投与による上昇した眼内圧の
治療を包含する。かかる化合物約０．０１〜２５ｍｇ、
好ましくは０．０５〜２０ｍｇ、特に０．１〜１０ｍｇ
を一般に日用量として１日１回又は治療を必要とする症
状が続く限り２〜４回の用法で局所的眼投与することに
よる治療が主として関係する。これらの上述の投薬量は
ヒトの患者に対して的確であると考えられ既知の現在薬
理学的に知られている化合物及びヒトの眼に用いる他の
類似の薬の作用に基づくものである。次の実施例は本発
明の新規な化合物の適切な製造手段を具体的に説明する
ものである。別の方法や工程はこの記述から当業者に明
らかであろう。 【００２８】実施例１ ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−スルファモイル−
１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジンの製造
工程Ａ：メチル（３−ニトロ−５−スルファモイルチエ
ン−２−イル）チオ酢酸の製造 トリエチルアミン（３．０６ｍｌ、２．２２ｇ、２２ミ
リモル）をメタノール（３０ｍｌ）中メチルチオグリコ
レート（２．１２ｇ、２０ミリモル）と５−クロロ−４
−ニトロチオフェン−２−スルホンアミド（４．９０ｇ
、３０ミリモル）（Ｃ．Ａ．オバテミ（Ｏｂａｔｅｍｉ
） 、ホスホラス アンド サルファ、１９８２年
、第１３巻、第１１９頁）の攪拌混合液に加えた。わず
かに発熱した後、反応混合液は非常に濃厚になり、攪拌
が困難になった。この混合液を更に１６時間攪拌し、次
に水（２５０ｍｌ）を加えた。帯黄色固形物を集め、水
洗し、風乾して５．２ｇ、ｍｐ１５３〜１５４℃を得た
。ジクロロエタンで再結晶してｍｐ１５４〜１５５℃を
有するメチル（３−ニトロ−５−スルファモイルチエン
−２−イル）チオ酢酸を得た。 分析．Ｃ７ Ｈ８ Ｎ２ Ｏ６ Ｓ３に対する計算値：
Ｃ，２６．９１；Ｈ，２．５８；Ｎ，８．９７実測値：
Ｃ，２６．９９；Ｈ，２．４９；Ｎ，８．９９工程Ｂ：
２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−スルファモイル−
１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジンの製造 三塩化チタン（２００ｍｌ、２０〜３０重量％塩酸中１
５重量％、１．１６Ｍ、２４０ミリモル）の溶液を５０
％水性酢酸（２５０ｍｌ）中メチル（３−ニトロ−５−
スルファモイルチエン−２−イル）チオ酢酸（１２．５
ｇ、４０ミリモル）の攪拌懸濁液に一定の流れで加えた
。約２時間後に暗紫色溶液が生じ、この反応液を一晩攪
拌した。沈殿した薄黄色固形物を集め冷水で洗浄し風乾
して７．１ｇ、ｍｐ２４３〜２４５℃を得た。エタノー
ルで再結晶して純粋な２，３−ジヒドロ−２−オキソ−
６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１
，４］チアジンを得た。 分析．Ｃ６ Ｈ６ Ｎ２ Ｏ３ Ｓ３ に対する計算値
： Ｃ，２８．７９；Ｈ，２．４２；Ｎ
，１１．１９実測値：Ｃ，２８．９０；Ｈ，２．５０；
Ｎ，１１．１５【００２９】実施例２ （２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−スルファモイル
−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３
−イル）酢酸の製造 工程Ａ：５−（２，３−ジカルボキシプロピルチオ）−
４−ニトロチオフェン−２−スルホンアミドの製造トリ
エチルアミン（８１．２ｍｌ、５８．８ｇ）をメタノー
ル（１リットル）中メルカプトコハク酸（５０ｇ）と５
−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホンアミ
ド（２９．４ｇ）の攪拌溶液に一定の流れで加えた。 最初にわずかに発熱した後、反応液を室温で１８時間攪
拌した。この反応混合液を蒸発乾固し、残留物を炭酸ナ
トリウム希薄溶液（７５０ｍｌ、５％）に溶解した。ア
ルカリ性溶液を酢酸エチルで抽出し、これらの抽出液を
捨てた。水層を濃塩酸でｐＨ２に酸性にし酢酸エチルで
抽出した（２００ｍｌずつで４回）。抽出液を水、塩化
ナトリウム飽和溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。 濾過し、溶媒を蒸発させて５−（２，３−ジカルボキシ
プロピルチオ）−４−ニトロチオフェン−２−スルホン
アミドを薄黄色固形物として得、これを直接次の工程で
使用した。 工程Ｂ：３−カルボキシメチル−２，３−ジヒドロ−２
−オキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３
−ｂ］［１，４］チアジンの製造 三塩化チタン（２５６ｍｌ、２０〜３０重量％ＨＣｌ中
１５重量％）を水（１２８ｍｌ）と酢酸（１２８ｍｌ）
中５−（２，３−ジカルボキシプロピルチオ）−４−ニ
トロチオフェン−２−スルホンアミド（２１．８ｇ、６
１．０ミリモル）の攪拌懸濁液に一定の流れで加えた。 この混合液を室温で１８時間攪拌し、沈殿した黄色固形
物を濾過によって集め水洗、乾燥して１７．６ｇを得た
。クロロホルム／メタノール／濃アンモニア水（６０：
３０：１０、ｖ／ｖ／ｖ ）を用いてシリカゲルにより
クロマトグラフィー処理し、次に水で再結晶して３−カ
ルボキシメチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−
スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４
］チアジン、ｍｐ２４０℃を得た。 分析．Ｃ８ Ｈ８ Ｎ２ Ｏ５ Ｓ３に対する計算値：
Ｃ，３１．１６；Ｈ，２．６１；Ｎ，９．０９実測値：
Ｃ，３１．４０；Ｈ，２．５３；Ｎ，９．１１【００３
０】実施例３ ２，３−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−６−スルファモ
イル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン
の製造 酢酸エチル（８ｍｌ）とエタノール（８ｍｌ）中２，３
−ジヒドロ−２−オキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−
チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン（０．２５ｇ
、１ミリモル）の混合液に３−クロロパーオキシ安息香
酸（０．４３ｇ、純度８０〜８５％、２ミリモル）を加
えた。この反応混合液を一晩攪拌し、得られた固形物を
集め、熱酢酸エチルで摩砕し乾燥して２，３−ジヒドロ
−２，４−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエ
ノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、ｍｐ２２２〜２
２３℃、０．２５ｇを得た。 分析．Ｃ６ Ｈ６ Ｎ２ Ｏ４ Ｓ３ に対する計算値
： Ｃ，２７．０６；Ｈ，２．２７；Ｎ
，１０．５２実測値：Ｃ，２７．１２；Ｈ，２．１９；
Ｎ，１０．３８【００３１】実施例４ ２，３−ジヒドロ−６−スルファモイル−２，４，４−
トリオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チ
アジンの製造 ３−クロロパーオキシ安息香酸（１６ｇ、７４ミリモル
）を新しく脱気したＤＭＦ（１００ｍｌ）中２，３−ジ
ヒドロ−２−オキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエ
ノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン（５．４ｇ、２１
．６ミリモル）の溶液に加えた。得られた薄黄色溶液は
わずかに発熱し温度を外部制御せずに２時間攪拌した。 ｔ１ｃプローブ（蛍光シリカ、クロロホルム、メタノー
ル、酢酸（９０：８：２））は最初のスルフィドと上記
スルホキシドのＲｆに出発物質の新規生成物への完全な
変換を示した。減圧下でＤＭＦを除去した後、残留物を
水で再結晶して２，３−ジヒドロ−６−スルファモイル
−２，４，４−トリオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ
］［１，４］チアジン、ｍｐ２５９〜２６０℃、３．８
５ｇを得た。 分析．Ｃ６ Ｈ６ Ｎ２ Ｏ５ Ｓ３に対する計算値：
Ｃ，２５．５２；Ｈ，２．１４；Ｎ，９．９２実測値：
Ｃ，２５．５６；Ｈ，２．３５；Ｎ，９．８７【００３
２】実施例５ （２，３−ジヒドロ−２，４，４−トリオキソ−６−ス
ルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］
チアジン−３−イル）酢酸の製造 ３−クロロパーオキシ安息香酸（３０ｇ、純度８０〜８
５％）を新しく脱気したＤＭＦ（２００ｍｌ）中（２，
３−ジヒドロ−２−オキソ−６−スルファモイル−１Ｈ
−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル
）酢酸（１２．３ｇ、３９．９ミリモル）の攪拌溶液に
１０〜２０℃に於て加えた。この反応混合液を室温で２
４時間攪拌し、溶媒を真空下で除去した。残留物を塩化
メチレンで処理し、得られた固形物を集め、風乾して１
２ｇを得た。水で再結晶し次に固形物を熱酢酸エチルで
処理して純粋な（２，３−ジヒドロ−２，４，４−トリ
オキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−
ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）酢酸を得た。 分析．Ｃ８ Ｈ８ Ｎ２ Ｏ７ Ｓ３に対する計算値：
Ｃ，２８．２３；Ｈ，２．３７；Ｎ，８．２３実測値：
Ｃ，２８．１８；Ｈ，２．３１；Ｎ，８．２１【００３
３】実施例６ ２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキソ−６−スルファモ
イル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン
の製造 ＴＨＦ中ボランジメチルスルフィド（４．４ｍｌ、１０
Ｍ、４４ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中２，３−ジ
ヒドロ−２，４，４−トリオキソ−６−スルファモイル
−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン（２
．５ｇ、８．９ミリモル）の溶液に０℃に於て徐々に加
えた。この反応混合液を室温に温め、更に１時間攪拌し
た。過剰のボランは６ＮＨＣｌを添加して破壊し、ボラ
ン付加物は１時間加熱還流して開裂させた。溶媒を除去
し、残留物を水と酢酸エチルで分配した。有機相を水と
食塩水で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過
し、溶媒を蒸発させた後、残留物をＣＨＣｌ３ ／Ｍｅ
ＯＨ／ＮＨ４ ＯＨ（８０：２０：２）を用いてシリカ
ゲルによりクロマトグラフィー処理した。所望の生成物
を含有する画分を合わせ、蒸発させ、固形残留物を酢酸
エチルで摩砕して２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキソ
−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［
１，４］チアジン、ｍｐ２５０〜２５２℃、０．３６ｇ
を得た。 分析．Ｃ６ Ｈ８ Ｎ２ Ｏ４ Ｓ３ に対する計算値
： Ｃ，２６．８５；Ｈ，３．００；Ｎ
，１０．４４実測値：Ｃ，２６．２３；Ｈ，３．３１；
Ｎ，１０．７４【００３４】実施例７ ２，３−ジヒドロ−２−チオノ−６−スルファモイル−
１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジンの製造
ピリジン（７５ｍｌ）中２，３−ジヒドロ−２−オキソ
−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［
１，４］チアジン（６．２５ｇ、２５ミリモル）と五硫
化リン（５．５５ｇ、２５ミリモル）の混合液を１時間
加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を１０％
ＮａＯＨ冷却溶液（８０ｍｌ）で処理した。この混合液
を１０℃以下の温度に維持しながら０．５時間攪拌した
。この混合液を濾過し、濾液を冷却濃塩酸で処理した。 一晩熟成した後上澄み液を捨て、残渣を沸騰水３００ｍ
ｌで処理した。濾過し、冷却後黄色粉末０．９０ｇを得
た。アセトニトリルで再結晶して純粋な２，３−ジヒド
ロ−２−チオノ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［
２，３−ｂ］［１，４］チアジンを得た。 分析．Ｃ６ Ｈ６ Ｎ２ Ｏ２ Ｓ４ に対する計算値
： Ｃ，２７．０５；Ｈ，２．２７；Ｎ
，１０．５２実測値：Ｃ，２６．９４；Ｈ，２．１４；
Ｎ，１０．２６【００３５】実施例８ ２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキソ−６−スルファモ
イル−２−チオノ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，
４］チアジンの製造 ジメトキシエタン（２５ｍｌ）中２，３−ジヒドロ−２
，４，４−トリオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チ
エノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン（５ｇ）とロウ
エッソン試薬（３．８ｇ）の混合液を７時間加熱還流し
た。溶媒を減圧下で除去し、残留物を溶離剤としてクロ
ロホルム／メタノール／酢酸（９０：８：２ｖ／ｖ／ｖ
）を用いてシリカゲルによりクロマトグラフィー処理
した。 酢酸エチル／ヘキサンで２回再結晶して純粋な２，３−
ジヒドロ−４，４−ジオキソ−６−スルファモイル−２
−チオノ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チア
ジン、ｍｐ２１９〜２２１℃を得た。 分析．Ｃ６ Ｈ６ Ｎ２ Ｏ４ Ｓ４に対する計算値：
Ｃ，２４．１５；Ｈ，２．０３；Ｎ，９．３９実測値：
Ｃ，２４．５９；Ｈ，１．７３；Ｎ，９．１６【００３
６】実施例９ ３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−６
−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，
４］チアジドの製造 ボラン／ＴＨＦ（２００ｍｌ、１Ｍ、２００ミリモル）
の溶液をＴＨＦ（２００ｍｌ）中（２，３−ジヒドロ−
２−オキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，
３−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）酢酸（１２．
３ｇ、４０ミリモル）の溶液に徐々に加えた。この混合
液を気体発生が止むまで室温で攪拌し、得られた澄明溶
液を一晩加熱還流した。反応混合液を２５℃に冷却し、
メタノール（２００ｍｌ）で処理した。気体発生が止ん
だ時混合液を真空下で蒸発乾固し、残留物をメタノール
から更に２回取り除いた（５０ｍｌずつで２回）。残留
物を水で再結晶して３−（２−ヒドロキシエチル）−２
，３−ジヒドロ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［
２，３−ｂ］［１，４］チアジン、ｍｐ１４５〜１４７
℃、６．４ｇを得た。更に生成物１．２ｇを濾液から放
置時に分離した。更に水で再結晶してｍｐ１４９〜１５
０℃の物質を得た。 分析．Ｃ８ Ｈ１２Ｎ２ Ｏ３ Ｓ３に対する計算値：
Ｃ，３４．２６；Ｈ，４．３２；Ｎ，９．９９実測値：
Ｃ，３３．９９；Ｈ，４．２３；Ｎ，９．９７【００３
７】実施例１０ ３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−４
，４−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［
２，３−ｂ］［１，４］チアジンの製造ボラン−ジメチ
ルスルフィド（９．５ｍｌ、１０Ｍ、９５ミリモル）を
ジメトキシエタン（３２５ｍｌ）中（２，３−ジヒドロ
−２，４，４−トリオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ
−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル
）酢酸（３．２５ｇ、９．５ミリモル）の溶液に加え、
得られた溶液を２４時間加熱還流した。メタノール（１
００ｍｌ）を冷却した反応混合液に加え、更に２４時間
攪拌した後、混合液を濃厚油状物に蒸発させた。この油
状物を水と酢酸エチルに分配し、有機層を食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、残留物
を水で再結晶して１．５ｇを得た。ＣＨＣｌ３ ／Ｍｅ
ＯＨ／ＮＨ４ ＯＨ（７０：３０：３）で溶離してシリ
カゲルによりクロマトグラフィー処理すると３−（２−
ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオ
キソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ
］［１，４］チアジン、ｍｐ１５８〜１６０℃を得た。 分析．Ｃ８ Ｈ１２Ｎ２ Ｏ５ Ｓ３に対する計算値：
Ｃ，３０．７６；Ｈ，３．８７；Ｎ，８．９７実測値：
Ｃ，３０．５５；Ｈ，３．７６；Ｎ，９．００【００３
８】実施例１１ メチル（２，３−ジヒドロ−２，４，４−トリオキソ−
６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１
，４］チアジン−３−イル）アセテートの製造メタノー
ル（５０ｍｌ）中（２，３−ジヒドロ−２，４，４−ト
リオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３
−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）酢酸（５ｇ）と
濃硫酸（３ｍｌ）の混合液を５時間加熱還流した。溶媒
を除去し残留物を氷冷水で処理した。得られた固形物を
集め、更に冷水で洗浄し、５０℃で乾燥して４．０５ｇ
を得た。水で再結晶してメチル（２，３−ジヒドロ−２
，４，４−トリオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チ
エノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）ア
セテート、ｍｐ２２３〜２２５℃を得た。 分析．Ｃ９ Ｈ１０Ｎ２ Ｏ７ Ｓ３に対する計算値：
Ｃ，３０．５０；Ｈ，２．８４；Ｎ，７．９１実測値：
Ｃ，３０．５０；Ｈ，２．５２；Ｎ，７．９９【００３
９】実施例１２ メチル（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−スルファ
モイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジ
ン−３−イル）アセテートの製造 出発物質として（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−
スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４
］チアジン−３−イル）酢酸に置き換えて、実施例１１
の方法を行なって標記化合物、ｍｐ１９５〜１９７℃を
得た。 分析．Ｃ９ Ｈ１０Ｎ２ Ｏ５ Ｓ３に対する計算値：
Ｃ，３３．５３；Ｈ，３．１３；Ｎ，８．６９実測値：
Ｃ，３３．２２；Ｈ，３．０１；Ｎ，８．５５【００４
０】実施例１３ （２，３−ジヒドロ−６−スルファモイル−２，４，４
−トリオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］
チアジン−３−イル）酢酸ヒドラジドの製造無水ヒドラ
ジン（１ｍｌ）をメタノール（１０ｍｌ）中メチル（２
，３−ジヒドロ−２，４，４−トリオキソ−６−スルフ
ァモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チア
ジン−３−イル）アセテート（１．０ｇ）の溶液に室温
で攪拌しながら加えた。５〜６時間後、メタノールを減
圧下で除去し、残留物を水（１０ｍｌ）で処理した。ｐ
Ｈを６．５に調整し得られた沈殿を集め、水洗、真空下
で乾燥して（２，３−ジヒドロ−６−スルファモイル−
２，４，４−トリオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］
［１，４］チアジン−３−イル）酢酸ヒドラジド、ｍｐ
２３０℃、分解、０．４０ｇを得た。 分析．Ｃ８ Ｈ１０Ｎ４ Ｏ６ Ｓ３ に対する計算値
： Ｃ，２７．１１；Ｈ，２．８５；Ｎ
，１５．８１実測値：Ｃ，２６．９２；Ｈ，２．８５；
Ｎ，１５．８４【００４１】実施例１４ ２，３−ジヒドロ−３−エトキシカルボニルアミノメチ
ル−２，４，４−トリオキソ−６−スルファモイル−１
Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジンの製造工
程Ａ：（２，３−ジヒドロ−２，４，４−トリオキソ−
６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１
，４］チアジン−３−イル）アセチルアジドの製造水（
１０ｍｌ）中亜硝酸ナトリウム（０．３４ｇ、５ミリモ
ル）の溶液を１ＮＨＣｌ（１５０ｍｌ）中（２，３−ジ
ヒドロ−６−スルファモイル−２，４，４−トリオキソ
−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３
−イル）酢酸ヒドラジド（１．７５ｇ、５ミリモル）の
冷（０〜５℃）懸濁液に徐々に加えた。この反応混合液
を冷所で０．５時間攪拌し、得られた固形物を集め、水
洗、風乾して、（２，３−ジヒドロ−２，４，４−トリ
オキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−
ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）アセチルアジド１
．０５ｇを得た。 工程Ｂ：２，３−ジヒドロ−３−エトキシカルボニルア
ミノメチル−２，４，４−トリオキソ−６−スルファモ
イル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン
の製造 （２，３−ジヒドロ−２，４，４−トリオキソ−６−ス
ルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］
チアジン−３−イル）アセチルアジド（１．０５ｇ）と
エタノール２０ｍｌの混合液を１．５時間加熱還流した
。 冷却した反応混合液を濾過し、集めた固形物をアセトニ
トリルで再結晶して２，３−ジヒドロ−３−エトキシカ
ルボニルアミノメチル−２，４，４−トリオキソ−６−
スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４
］チアジンを得た。 分析．Ｃ１０Ｈ１３Ｎ３ Ｏ７ Ｓ３ に対する計算値
： Ｃ，３１．３２；Ｈ，３．４２；Ｎ
，１０．９６実測値：Ｃ，３１．５４；Ｈ，３．２１；
Ｎ，１１．００【００４２】実施例１５ Ｎ−イソブチル（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−
スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４
］チアジン−３−イル）アセトアミドの製造１，１−カ
ルボニルジイミダゾール（３．２ｇ、１９ミリモル）を
乾燥ＤＭＦ（６５ｍｌ）中（２，３−ジヒドロ−２−オ
キソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ
］［１，４］チアジン−３−イル）酢酸（５ｇ、１６ミ
リモル）の溶液に加え、得られた溶液を室温で５時間攪
拌した。イソブチルアミン（１．９ｍｌ）を加え、更に
１８時間攪拌を続けた。溶媒を真空下で除去し、残留物
を０．５ＮＨＣｌで摩砕して褐色固形物５．８３ｇを得
た。粗成物をＣＨＣｌ３ ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ ＯＨ（
９０：１０：１）で溶離してシリカゲルによりクロマト
グラフィー処理した。所望の生成物を含有する適当な画
分を蒸発させ残留物をメタノールで再結晶してＮ−イソ
ブチル（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−スルファ
モイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジ
ン−３−イル）アセトアミド、ｍｐ＞２５０℃を得た。 分析．Ｃ１２Ｈ１７Ｎ３ Ｏ４ Ｓ３ に対する計算値
： Ｃ，３９．６５；Ｈ，４．７２；Ｎ
，１１．５６実測値：Ｃ，３９．７４；Ｈ，４．４５；
Ｎ，１１．５１【００４３】実施例１６ Ｎ−メトキシエトキシエチル−Ｎ−メトキシエチル−（
２，３−ジヒドロ−２，４，４−トリオキソ−６−スル
ファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チ
アジン−３−イル）アセトアミドの製造乾燥ＤＭＦ（２
５ｍｌ）中（２，３−ジヒドロ−２，４，４−トリオキ
ソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］
［１，４］チアジン−３−イル）酢酸（３ｇ、９ミリモ
ル）の溶液にヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１
．２２ｇ、９ミリモル）、Ｎ−メトキシエトキシエチル
−Ｎ−メトキシエチルアミン（３．１９ｇ、１８ミリモ
ル）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル
）カルボジイミド塩酸塩（２．５９ｇ、１４ミリモル）
を加え、得られた反応混合液を一晩攪拌した。水（１０
ｍｌ）を加え、この混合液を更に２時間攪拌し、減圧下
で濃縮乾固した。残留物を０．５ＮＨＣｌで処理し、希
ＮＨ４ ＯＨを加えてｐＨ６．５〜６．９に調整した。 水性混合液を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液を食
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、溶
媒を除去した後残留物を水で再結晶してＮ−メトキシエ
トキシエチル−Ｎ−メトキシエチル−（２，３−ジヒド
ロ−２，４，４−トリオキソ−６−スルファモイル−１
Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−イ
ル）アセトアミド、ｍｐ１５６〜１５８℃を得た。 分析．Ｃ１６Ｈ２５Ｎ３ Ｏ９ Ｓ３に対する計算値：
Ｃ，３８．４６；Ｈ，５．０４；Ｎ，８．４１実測値：
Ｃ，３８．２２；Ｈ，４．８６；Ｎ，８．３６【００４
４】実施例１７ ３−［２−（Ｎ−メトキシエトキシエチル−Ｎ−メトキ
シエチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−２，４
，４−トリオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ
［２，３−ｂ］［１，４］チアジンの製造ジメトキシエ
タン（５ｍｌ）中Ｎ−メトキシエトキシエチル−Ｎ−メ
トキシエチル（２，３−ジヒドロ−２，４，４−トリオ
キソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ
］［１，４］チアジン−３−イル）アセトアミド（５０
０ｍｇ、１ミリモル）の溶液をジメトキシエタン（５ｍ
ｌ）中水素化アルミニウムリチウム（１５２ｍｇ、４ミ
リモル）の懸濁液に混合液が穏やかに還流する速度で滴
下した。添加が完了した時、この反応混合液を更に２時
間還流した。この混合液を氷浴で冷却し、ロシェル塩の
飽和溶液を加えた。得られた混合液を室温で一晩攪拌し
、濾過していくらかの顆粒固形物を除去し、真空下で濃
縮乾固した。残留物を酢酸エチルと０．５ＮＨＣｌに分
配した。酸画分をＮＨ４ ＯＨの添加でｐＨ８にし、酢
酸エチルで抽出した。この酢酸エチル抽出液を食塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、溶媒を蒸
発させた後残留物をＣＨＣｌ３ ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４
ＯＨ（７０：３０：３）で溶離してシリカゲルによりク
ロマトグラフィー処理すると３−［２−（Ｎ−メトキシ
エトキシエチル−Ｎ−メトキシエチルアミノ）エチル］
−２，３−ジヒドロ−２，４，４−トリオキソ−６−ス
ルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］
チアジンを得た。この遊離塩基をエタノール性塩化水素
とエーテルで塩酸塩水和物、ｍｐ１７０〜１７５℃に変
換した 。分析．Ｃ１６Ｈ２７Ｎ３ Ｏ８ Ｓ３ ・ＨＣｌ・Ｈ
２ Ｏに対する計算値： Ｃ，３６．８１；Ｈ，５．４１；Ｎ，８．０５実測値：
Ｃ，３６．５３；Ｈ，５．７５；Ｎ，７．９９【００４
５】実施例１８ ３−（２−イソブチルアミノエチル）−２，３−ジヒド
ロ−４，４−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チ
エノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン塩酸塩の製造ト
ルエンスルホニルクロリド（１．９１ｇ、１０ミリモル
）をピリジン（１０ｍｌ）中３−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキソ−６−スル
ファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チ
アジン（１．５６ｇ、５ミリモル）の冷却（−１０〜−
５℃）溶液に５０分かけて滴下した。この溶液を約０．
５時間温度を０℃に上げながら攪拌し、次にイソブチル
アミン（１０ｍｌ）を加えた。得られた溶液を１００℃
で一晩加熱した。この反応混合液を濃縮乾固し、残留物
をクロロホルムで処理した。得られた白色固形物、１．
７ｇを少量の水に溶解し、ｐＨを７．５に調整し、この
溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶媒を除去した
後、残留物をエタノールに溶解し、過剰のエタノール性
塩化水素で処理した。エーテルを曇り点まで加え、この
混合液を１８時間熟成した。得られた固形物を集め、乾
燥して３−（２−イソブチルアミノエチル）−２，３−
ジヒドロ−４，４−ジオキソ−６−スルファモイル−１
Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン塩酸塩、
ｍｐ２６３〜２６５℃、１．２ｇを得た。 分析．Ｃ１２Ｈ２１Ｎ３ Ｏ４ Ｓ３ ・ＨＣｌの計算
値： Ｃ，３５．６８；Ｈ，５．４９；
Ｎ，１０．４０実測値：Ｃ，３５．３０；Ｈ，５．４２
；Ｎ，１０．３８【００４６】実施例１９ ３−［２−ビス−（２−メトキシエチル）アミノエチル
］−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキソ−６−スルフ
ァモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チア
ジン塩酸塩の製造 イソブチルアミンをビス−（２−メトキシエチル）アミ
ンに置き換えて実施例１８の方法を行ない、３−［２−
ビス−（２−メトキシエチル）アミノエチル］−２，３
−ジヒドロ−４，４−ジオキソ−６−スルファモイル−
１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン塩酸塩
、ｍｐ１４０〜１４２℃を得た。 分析．Ｃ１４Ｈ２５Ｎ３ Ｏ６ Ｓ３・ＨＣｌに対する
計算値：Ｃ，３６．２３；Ｈ，５．６５；Ｎ，９．０６
実測値：Ｃ，３６．４０；Ｈ，５．７２；Ｎ，８．８６
【００４７】実施例２０ ３−［２−（Ｎ−メトキシエトキシエチル−Ｎ−メトキ
シエチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−４，４
−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，
３−ｂ］［１，４］チアジン塩酸塩の製造イソブチルア
ミンをＮ−メトキシエトキシエチル−Ｎ−メトキシエチ
ルアミンに置き換えて実施例１８の方法を行ない、３−
［２−（Ｎ−メトキシエトキシエチル−Ｎ−メトキシエ
チルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−４，４−ジ
オキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−
ｂ］［１，４］チアジン塩酸塩を吸湿性固形物、ｍｐ７
５〜１００℃として得た。 分析．Ｃ１６Ｈ２９Ｎ３ Ｏ７ Ｓ３・ＨＣｌの計算値
：Ｃ，３７．８２；Ｈ，５．９５；Ｎ，８．２７実測値
：Ｃ，３７．７９；Ｈ，５．９２；Ｎ，７．９４【００
４８】実施例２１ ３−（２−モルホリノエチル）−２，３−ジヒドロ−４
，４−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［
２，３−ｂ］［１，４］チアジン塩酸塩の製造イソブチ
ルアミンをモルホリンに置き換えて実施例１８の方法を
行ない、３−（２−モルホリノエチル）−２，３−ジヒ
ドロ−４，４−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−
チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン塩酸塩、ｍｐ
２８０〜２８２℃を得た。 分析．Ｃ１２Ｈ１９Ｎ３ Ｏ５ Ｓ３ ・ＨＣｌに対す
る計算値： Ｃ，３４．４８；Ｈ，４．
８２；Ｎ，１０．０５実測値：Ｃ，３４．４７；Ｈ，４
．７４；Ｎ，１０．０４【００４９】実施例２２ （２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソ−６−ス
ルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］
チアジン−３−イル）酢酸の製造 標記化合物を出発物質として２−メルカプト−２−メチ
ル−１，４−ブタン二酸を用いて実施例２（Ａ及びＢ）
の方法によって製造する。 【００５０】実施例２３〜３１ 実施例１〜２１の一般方法を用いてＺがオキソであり、
ｎが２である次の式Ｉの化合物を適当に置換された出発
物質から製造する。
表 １──────────────
──────────────────────化合物
Ｎｏ．
Ｒ２
Ｒ１ ──────────────────
──────────────────２３
−ＣＨ２ ＣＨ３
−Ｃ
Ｈ３ ２４ −ＣＨ２
ＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ３
−ＣＨ３ ２５
−ＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２ ＯＣＨ２ ＣＨ３
Ｈ２６
−ＣＨ２ ＣＨ２ Ｎ（ＣＨ２ ＣＨ３ ）２
−ＣＨ３ ２７
−ＣＨ２ ＣＨ２ Ｎ［ＣＨ２ ＣＨ（ＣＨ３ ）
２ ］２ Ｈ２８ −ＣＨ２
ＣＨ２ Ｎ［ＣＨ２ ＣＨ２ ＯＣＨ２ ＣＨ２ ＯＣ
Ｈ３ ］２ Ｈ２９
−ＣＨ２ ＣＨ２ Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ ＣＨ３
Ｈ３０
−ＣＨ２ Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３ ）２
Ｈ３１
−ＣＨ２ ＣＨ２ ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３
Ｈ【００５１】眼用製剤 実施例３２ ─────────────────────────
───────────３−（２−イソブチルアミノエ
チル）−２，３− １ｍｇ
１５ｍｇジヒドロ−４，４−ジオキソ−６−スルフ
ァモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チア
ジン第一リン酸ナトリウム・２Ｈ２ Ｏ
９．３８ｍｇ
６．１０ｍｇ 第二リン酸ナトリウム・１２Ｈ２
Ｏ ２８．４８
ｍｇ １６．８０ｍｇ 塩化ベンザルコニウム
０．１０ｍｇ ０．１０ｍｇ注
射用水、適量、全量
１．０ｍｌ
１．０ｍｌ ────────────────
────────────────────有効化合物
、リン酸緩衝塩及び塩化ベンザルコニウムを水に加え、
溶解する。組成物のｐＨを５．４〜７．４に調整し容量
まで希釈する。組成物をイオン化放射線で殺菌する。 【００５２】実施例３３ ─────────────────────────
───────────２，３−ジヒドロ−６−スルフ
ァモイル−２，４，４− ５ｍｇ
トリオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］−
［１，４］チアジン ワセリン、適量、全量
１ｇ────
─────────────────────────
───────化合物とワセリンを無菌的に混合する。 【００５３】実施例３４ ─────────────────────────
───────────３−（２−ヒドロキシエチル）
−２，３−ジヒドロ− １ｍｇ
４，４−ジオキソ−６−スルファモイ
ル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン
ヒドロキシプロピルセルロース、適量
１２ｍｇ───
─────────────────────────
────────眼用挿入剤はカーバープレスを用いて
上記成分の粉末混合物を１２，０００ポンド（ゲージ）
で３００°Ｆ、１〜４分加圧することにより調製する加
圧成形フィルムから製造する。フィルムを平板中を循環
する冷水で加圧下冷却する。次に棒状パンチでフィルム
を個々に切って眼用挿入剤にする。各々の挿入剤をバイ
アルに入れ、次に湿潤キャビネット（８８％Ｒ．Ｈ．３
０℃）中に２〜４日間入れる。この湿潤キャビネットか
ら取り出し、バイアルに栓をし、蓋をする。次に水和挿
入剤を含むバイアルを２５０°Ｆで１／２時間オートク
レーブにかける。 【００５４】実施例３５ カルボニックアンヒドラーゼ阻害検定及びカルボニック
アンヒドラーゼ結合検定 化合物を実質的にＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． １９８７年
、第３０巻、第５９１頁に記載される通りヒトカルボニ
ックアンヒドラーゼＩＩの試験管内阻害及びヒトカルボ
ニックアンヒドラーゼＩＩの試験管内結合について検定
した。 生成化合物の実施例Ｎｏ． ＩＣ５０（Ｍ
） Ｋｉ（Ｍ）
１ ＜１ｘ１０
−５ ＜１ｘ１０−５
２
＜１ｘ１０−５
＜１ｘ１０−５ ３
＜１ｘ１０−５
＜１ｘ１０−５
４ ＜１ｘ
１０−５ ＜１ｘ１０−５
５
＜１ｘ１０−５
＜１ｘ１０−５ ６
＜１ｘ１０−５
＜１ｘ１０−５
８ ＜
１ｘ１０−５ ＜１ｘ１０
−５ ９
＜１ｘ１０−５
＜１ｘ１０−５ １０
＜１ｘ１０−５
＜１ｘ１０−５
１１ ＜
１ｘ１０−５ ＜１ｘ１０
−５ １２
＜１ｘ１０−５
＜１ｘ１０−５ １３
＜１ｘ１０−５
＜１ｘ１０−５
１５ ＜１
ｘ１０−５ ＜１ｘ１０−
５ １６
＜１ｘ１０−５
＜１ｘ１０−５ １７
＜１ｘ１０−５
＜１ｘ１０−５
１８ ＜１ｘ
１０−５ ＜１ｘ１０−５
１９
＜１ｘ１０−５
＜１ｘ１０−５ ２０
＜１ｘ１０−５
＜１ｘ１０−５
２１ ＜１ｘ１
０−５ ＜１ｘ１０−５
【００５５】前述の明細書は本発明の原理を
教示するものであり、実施例は具体的に説明するもので
あるが、本発明の実施は特許請求の範囲とそれに相当す
る範囲内であれば、本明細書で記載した方法及びプロト
コールのその時々の変更、応用、修正、欠除又は追加の
全てを含むことは理解されるであろう。
Claims (10)
- 【請求項１】 構造式Ｉ 【化１】 〔式中Ｚは（Ｈ，Ｈ）、オキソ又はチオキソであり、Ｒ
１ は（１）水素又は（２）Ｃ１−６ アルキルであり
、Ｒ２ は（１）水素又は（２）置換されないか又は（
ａ）Ｃ１−３ アルコキシ、（ｂ）Ｃ１−３ アルコキ
シ−（Ｃ２−４ アルコキシ）ｍ−（ここでｍは１〜６
である）、（ｃ）ヒドロキシ、（ｄ）−ＮＲ３ Ｒ４
｛ここでＲ３ 及びＲ４ は独立して（ｉ）水素、（ｉ
ｉ）置換されないか又はヒドロキシ、Ｃ１−３ アルコ
キシ、Ｃ１−３ アルコキシ−（Ｃ２−４ アルコキシ
）ｍ −（ｍは上で定義した通りである）の１個以上で
置換されたＣ１−６ アルキルであるか又は（ｉｉｉ）
Ｒ３ 及びＲ４ はこれらが結合している窒素原子と一
緒に結合してＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２ から選択さ
れる第二ヘテロ基を含むことができる５〜７員環の飽和
複素環例えばピペリジン、モルホリン、ピペラジン、Ｎ
−Ｃ１−３ アルキルピペラジン、チオモルホリン、チ
オモルホリン−Ｓ−オキシド又はチオモルホリン−Ｓ，
Ｓ−ジオキシドを表わす｝、（ｅ）−ＣＯＮＲ３ Ｒ４
（ここでＲ３ 及びＲ４ は上で定義した通りである
）、（ｆ）−ＣＯＮ３ 、（ｇ）−ＣＯＮＨＮＨ２ 、
（ｈ）−ＣＯ２ Ｈ又は（ｉ）−ＣＯ２ Ｒ５ （ここ
でＲ５ はＣ１−６ アルキルである）の１個以上で置
換されたＣ１−６ アルキルであり、及びｎは０、１又
は２である。〕で表わされる化合物又はその眼科的又は
医薬的に使用し得る塩。 - 【請求項２】 Ｒ１ が水素である請求項１記載の化
合物。 - 【請求項３】 Ｚが（Ｈ，Ｈ）又はオキソである請求
項２記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ２ が（ａ）Ｃ１−３ アルコキシ
、（ｂ）Ｃ１−３ アルコキシ−（Ｃ２−４ アルコキ
シ）−、（ｃ）ヒドロキシ、（ｄ）−ＮＲ３ Ｒ４ （
ここでＲ３ 及びＲ４ は独立して（ｉ）水素、（ｉｉ
）置換されないか又はＣ１−３ アルコキシ又はＣ１−
３ −アルコキシ−（Ｃ２−アルコキシ）−の１個以上
で置換されたＣ１−６ アルキルであるか又は（ｉｉｉ
）Ｒ３ 及びＲ４ はこれらが結合している窒素原子と
一緒に結合してＯを含むことができる６員環の飽和複素
環例えばモルホリンを表わす）、（ｅ）−ＣＯＮＲ３
Ｒ４ （ここでＲ３ 及びＲ４ は上で定義した通りで
ある）、（ｆ）−ＣＯＮ３ 、（ｇ）−ＣＯＮＨＮＨ２
、（ｈ）−ＣＯ２ Ｈ又は（ｉ）−ＣＯ２ Ｒ５ （
ここでＲ５ はＣ１−６ アルキルである）の１個で置
換されたＣ１−６ アルキルである請求項３記載の化合
物。 - 【請求項５】 ｎが０又は２である請求項４記載の化
合物。 - 【請求項６】 ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−
スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４
］チアジン、（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−ス
ルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］
チアジン−３−イル）酢酸、２，３−ジヒドロ−２，４
−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，
３−ｂ］［１，４］チアジン、２，３−ジヒドロ−６−
スルファモイル−２，４，４−トリオキソ−１Ｈ−チエ
ノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、（２，３−ジヒ
ドロ−２，４，４−トリオキソ−６−スルファモイル−
１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−
イル）酢酸、２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキソ−６
−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，
４］チアジン、２，３−ジヒドロ−２−チオノ−６−ス
ルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］
チアジン、２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキソ−６−
スルファモイル−２−チオノ−１Ｈ−チエノ［２，３−
ｂ］［１，４］チアジン、３−（２−ヒドロキシエチル
）−２，３−ジヒドロ−６−スルファモイル−１Ｈ−チ
エノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、３−（２−ヒ
ドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキ
ソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］
［１，４］チアジン、メチル（２，３−ジヒドロ−２，
４，４−トリオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエ
ノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）アセ
テート、メチル（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−
スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４
］チアジン−３−イル）アセテート、（２，３−ジヒド
ロ−６−スルファモイル−２，４，４−トリオキソ−１
Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−イ
ル）酢酸ヒドラジド、（２，３−ジヒドロ−２，４，４
−トリオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２
，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）アセチルア
ジド、２，３−ジヒドロ−３−エトキシカルボニルアミ
ノメチル−２，４，４−トリオキソ−６−スルファモイ
ル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、
Ｎ−イソブチル（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−
スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４
］チアジン−３−イル）アセトアミド、Ｎ−メトキシエ
トキシエチル−Ｎ−メトキシエチル−（２，３−ジヒド
ロ−２，４，４−トリオキソ−６−スルファモイル−１
Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−イ
ル）アセトアミド、３−［２−（Ｎ−メトキシエトキシ
エチル−Ｎ−メトキシエチルアミノ）エチル］−２，３
−ジヒドロ−２，４，４−トリオキソ−６−スルファモ
イル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン
、３−（２−イソブチルアミノエチル）−２，３−ジヒ
ドロ−４，４−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−
チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、３−［２−
ビス−（２−メトキシエチル）アミノエチル］−２，３
−ジヒドロ−４，４−ジオキソ−６−スルファモイル−
１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、３−
［２−（Ｎ−メトキシエトキシエチル−Ｎ−メトキシエ
チルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−４，４−ジ
オキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−
ｂ］［１，４］チアジン、３−（２−モルホリノエチル
）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキソ−６−スルフ
ァモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チア
ジン、又はその眼科的に使用し得る塩である請求項１記
載の化合物。 - 【請求項７】 眼科的に使用し得る担体及び請求項１
記載の化合物の眼内圧降下有効量を包含している眼高血
圧症の治療のための眼科用製剤。 - 【請求項８】 化合物が（２，３−ジヒドロ−２−オ
キソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ
］［１，４］チアジン−３−イル）酢酸、３−（２−ヒ
ドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−６−スルファモ
イル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン
、３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−
４，４−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ
［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、メチル（２，３−
ジヒドロ−２，４，４−トリオキソ−６−スルファモイ
ル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−
３−イル）アセテート、メチル（２，３−ジヒドロ−２
−オキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３
−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）アセテート、Ｎ
−イソブチル（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−ス
ルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］
チアジン−３−イル）アセトアミド、Ｎ−メトキシエト
キシエチル−Ｎ−メトキシエチル−（２，３−ジヒドロ
−２，４，４−トリオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ
−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル
）アセトアミド、３−［２−（Ｎ−メトキシエトキシエ
チル−Ｎ−メトキシエチルアミノ）エチル］−２，３−
ジヒドロ−２，４，４−トリオキソ−６−スルファモイ
ル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、
３−（２−イソブチルアミノエチル）−２，３−ジヒド
ロ−４，４−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チ
エノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、３−［２−ビ
ス−（２−メトキシエチル）アミノエチル］−２，３−
ジヒドロ−４，４−ジオキソ−６−スルファモイル−１
Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、３−［
２−（Ｎ−メトキシエトキシエチル−Ｎ−メトキシエチ
ルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオ
キソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ
］［１，４］チアジン、３−（２−モルホリノエチル）
−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキソ−６−スルファ
モイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジ
ン、又はその眼科的に使用し得る塩である請求項７記載
の製剤。 - 【請求項９】 請求項１記載の化合物の眼内圧降下有
効量を、そのような治療を必要としている患者に局所的
眼投与することを特徴とする眼高血圧症の治療方法。 - 【請求項１０】 化合物が（２，３−ジヒドロ−２−
オキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−
ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）酢酸、３−（２−
ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−６−スルファ
モイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジ
ン、３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ
−４，４−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエ
ノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、メチル（２，３
−ジヒドロ−２，４，４−トリオキソ−６−スルファモ
イル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン
−３−イル）アセテート、メチル（２，３−ジヒドロ−
２−オキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，
３−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）アセテート、
Ｎ−イソブチル（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−
スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４
］チアジン−３−イル）アセトアミド、Ｎ−メトキシエ
トキシエチル−Ｎ−メトキシエチル−（２，３−ジヒド
ロ−２，４，４−トリオキソ−６−スルファモイル−１
Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−イ
ル）アセトアミド、３−［２−（Ｎ−メトキシエトキシ
エチル−Ｎ−メトキシエチルアミノ）エチル］−２，３
−ジヒドロ−２，４，４−トリオキソ−６−スルファモ
イル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン
、３−（２−イソブチルアミノエチル）−２，３−ジヒ
ドロ−４，４−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−
チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、３−［２−
ビス−（２−メトキシエチル）アミノエチル］−２，３
−ジヒドロ−４，４−ジオキソ−６−スルファモイル−
１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、３−
［２−（Ｎ−メトキシエトキシエチル−Ｎ−メトキシエ
チルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−４，４−ジ
オキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−
ｂ］［１，４］チアジン、３−（２−モルホリノエチル
）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキソ−６−スルフ
ァモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チア
ジン、又はその眼科的に使用し得る塩である請求項９記
載の方法。
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