LT5504B - Benzimidazo[1,2-c][1,2,3]tiadiazolo sulfonamidai - karboanhidrazių slopikliai ir tarpiniai junginiai jiems gauti - Google Patents
Benzimidazo[1,2-c][1,2,3]tiadiazolo sulfonamidai - karboanhidrazių slopikliai ir tarpiniai junginiai jiems gauti Download PDFInfo
- Publication number
- LT5504B LT5504B LT2006066A LT2006066A LT5504B LT 5504 B LT5504 B LT 5504B LT 2006066 A LT2006066 A LT 2006066A LT 2006066 A LT2006066 A LT 2006066A LT 5504 B LT5504 B LT 5504B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- thiadiazole
- sulfonamide
- sulfonamides
- compound
- preparation
- Prior art date
Links
- 108090000209 Carbonic anhydrases Proteins 0.000 title claims description 47
- 102000003846 Carbonic anhydrases Human genes 0.000 title claims description 47
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims description 24
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 20
- WBOJVJVWIHECCA-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrothiadiazolo[3,4-a]benzimidazole-7-sulfonamide Chemical class C12=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C2N=C2N1NSC2 WBOJVJVWIHECCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 65
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims abstract description 61
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 34
- -1 SCH 3 Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 16
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Natural products C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 claims description 7
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- NERZQZFCTPWAFE-UHFFFAOYSA-N chembl394355 Chemical compound C12=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C2N=C2N1N=S=C2Cl NERZQZFCTPWAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VEINOLHERXPMLU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrothiadiazolo[3,4-a]benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N3NSCC3=NC2=C1 VEINOLHERXPMLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DFEZVLLEDWNYKQ-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfanyl-1,3-dihydrothiadiazolo[3,4-a]benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N3NSC(SC)C3=NC2=C1 DFEZVLLEDWNYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZPOMYCFBGSDKIR-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfonyl-1,3-dihydrothiadiazolo[3,4-a]benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N3NSC(S(=O)(=O)C)C3=NC2=C1 ZPOMYCFBGSDKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HXQVORISDJEIEN-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3-chloro-1,3-dihydrothiadiazolo[3,4-a]benzimidazole Chemical compound BrC1=CC=C2N3NSC(Cl)C3=NC2=C1 HXQVORISDJEIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XOCWXPYJIBWYEZ-UHFFFAOYSA-N chembl234506 Chemical compound C1=C(S(N)(=O)=O)C=C2N3N=S=C(S(=O)(=O)C)C3=NC2=C1 XOCWXPYJIBWYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WEYTWMDKRFTYJN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrothiadiazolo[3,4-a]benzimidazole-3-sulfonamide Chemical class C1=CC=C2N3NSC(S(=O)(=O)N)C3=NC2=C1 WEYTWMDKRFTYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- DIFQZUMJGGXNSY-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrothiadiazolo[3,4-a]benzimidazole-7-sulfonyl chloride Chemical compound C12=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C2N=C2N1NSC2 DIFQZUMJGGXNSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DSTMHLMDUYQOSG-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3-chloro-1,3-dihydrothiadiazolo[3,4-a]benzimidazole Chemical compound C1=C(Br)C=C2N3NSC(Cl)C3=NC2=C1 DSTMHLMDUYQOSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JYZIHLWOWKMNNX-UHFFFAOYSA-N benzimidazole Chemical compound C1=C[CH]C2=NC=NC2=C1 JYZIHLWOWKMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 abstract description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 abstract description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 7
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 abstract description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 15
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 8
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 8
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MZZMLEBKMCHLIY-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1,3-dihydrothiadiazolo[3,4-a]benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N3NSC(Cl)C3=NC2=C1 MZZMLEBKMCHLIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 7
- OUZWUKMCLIBBOG-UHFFFAOYSA-N ethoxzolamide Chemical compound CCOC1=CC=C2N=C(S(N)(=O)=O)SC2=C1 OUZWUKMCLIBBOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 6
- 101000984310 Bos taurus Carbonic anhydrase 2 Proteins 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 6
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 6
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZWVYQZBCSXCUOO-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F ZWVYQZBCSXCUOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RWEWCXCNGMBHLA-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1,3-dihydrothiadiazolo[3,4-a]benzimidazole-6-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C2N3NSC(N(C)C)C3=NC2=C1 RWEWCXCNGMBHLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- KTFDYVNEGTXQCV-UHFFFAOYSA-N 2-Thiophenesulfonamide Chemical class NS(=O)(=O)C1=CC=CS1 KTFDYVNEGTXQCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 4
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 4
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 4
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 4
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 3
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 3
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 3
- VWYTZNPMXYCBPK-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=CC(Br)=C1N VWYTZNPMXYCBPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 3
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 3
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008331 benzenesulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 3
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000000111 isothermal titration calorimetry Methods 0.000 description 3
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 3
- KAKQVSNHTBLJCH-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonimidic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C(F)(F)F KAKQVSNHTBLJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- MWDNZMWVENFVHT-UHFFFAOYSA-L (2-decoxy-2-oxoethyl)-[2-[2-[(2-decoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]ethylsulfanyl]ethyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCSCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCC MWDNZMWVENFVHT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- XGJASKVXNPFPGD-UHFFFAOYSA-N 1h-thiadiazolo[3,4-a]benzimidazole-3-thione Chemical compound C1=CC=C2N=C3C(=S)SNN3C2=C1 XGJASKVXNPFPGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWPJFUYDBVTBQI-UHFFFAOYSA-N 5h-thieno[3,2-b]thiopyran Chemical class C1=CCSC2=C1SC=C2 ZWPJFUYDBVTBQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700012439 CA9 Proteins 0.000 description 2
- 102100024423 Carbonic anhydrase 9 Human genes 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N brinzolamide Chemical compound CCN[C@H]1CN(CCCOC)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- 229960000722 brinzolamide Drugs 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- WAZQAZKAZLXFMK-UHFFFAOYSA-N deracoxib Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1C1=CC(C(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 WAZQAZKAZLXFMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003314 deracoxib Drugs 0.000 description 2
- 229960005081 diclofenamide Drugs 0.000 description 2
- GJQPMPFPNINLKP-UHFFFAOYSA-N diclofenamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 GJQPMPFPNINLKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N dorzolamide Chemical compound CCN[C@H]1C[C@H](C)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 2
- 229960003933 dorzolamide Drugs 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- SETFNECMODOHTO-UHFFFAOYSA-N indisulam Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC2=C1NC=C2Cl SETFNECMODOHTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950009881 indisulam Drugs 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N n-[3-[(4ar,7as)-2-amino-6-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-4,4a,5,7-tetrahydropyrrolo[3,4-d][1,3]thiazin-7a-yl]-4-fluorophenyl]-5-methoxypyrazine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CN=C1C(=O)NC1=CC=C(F)C([C@@]23[C@@H](CN(C2)C=2N=CC(F)=CN=2)CSC(N)=N3)=C1 VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 2
- YVDZFDDZQSHIKO-UHFFFAOYSA-N (1-amino-5-bromobenzimidazol-2-yl)methanol Chemical compound BrC1=CC=C2N(N)C(CO)=NC2=C1 YVDZFDDZQSHIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXKYUWWDFGDPNI-UHFFFAOYSA-N (1-amino-6-bromobenzimidazol-2-yl)methanol Chemical compound C1=C(Br)C=C2N(N)C(CO)=NC2=C1 UXKYUWWDFGDPNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- TWYYFYNJOJGNFP-CUXYNZQBSA-N (2s,4r,5s,6s)-2-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-2-carbamoyl-4-[[(e,4s,6s)-4,6-dimethyloct-2-enoyl]oxymethyl]-5-hydroxy-1,3-dioxane-4,5,6-tricarboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(O)=O)[C@](C(O)=O)(O)[C@](COC(=O)/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)CC)(C(O)=O)O[C@]1(C(N)=O)CCC(=C)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWYYFYNJOJGNFP-CUXYNZQBSA-N 0.000 description 1
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDYMYAFSQACTQP-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2-sulfonamide Chemical class C1=CC=C2SC(S(=O)(=O)N)=NC2=C1 SDYMYAFSQACTQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMDUADNDMXESSJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-pyrazol-5-yl)benzenesulfonamide Chemical class NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=NN1 HMDUADNDMXESSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXLCMRLZWXCRFO-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1,3-dihydrothiadiazolo[3,4-a]benzimidazole-7-sulfonamide Chemical compound C12=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C2N=C2N1NSC2Cl NXLCMRLZWXCRFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAPUDWLDIDIIJG-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1,3-dihydrothiadiazolo[3,4-a]benzimidazole-7-sulfonyl chloride Chemical compound C1=C(S(Cl)(=O)=O)C=C2N3NSC(Cl)C3=NC2=C1 SAPUDWLDIDIIJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPUFFXRAVWDDL-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfonyl-1,3-dihydrothiadiazolo[3,4-a]benzimidazole-7-sulfonyl chloride Chemical compound C1=C(S(Cl)(=O)=O)C=C2N3NSC(S(=O)(=O)C)C3=NC2=C1 IRPUFFXRAVWDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 102100033040 Carbonic anhydrase 12 Human genes 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000008445 altitude sickness Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 108010087312 carbonic anhydrase XII Proteins 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000030570 cellular localization Effects 0.000 description 1
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidosulfur(.) Chemical compound [O]SO DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000037427 ion transport Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960004083 methazolamide Drugs 0.000 description 1
- FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N methazolamide Chemical compound CC(=O)\N=C1/SC(S(N)(=O)=O)=NN1C FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000029553 photosynthesis Effects 0.000 description 1
- 238000010672 photosynthesis Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- LBLZPOGZQOBQKC-UHFFFAOYSA-N thiadiazole-4-sulfonamide Chemical class NS(=O)(=O)C1=CSN=N1 LBLZPOGZQOBQKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004867 thiadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJYJJHQEVLEOFL-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]thiophene Chemical class S1C=CC2=C1C=CS2 VJYJJHQEVLEOFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- XDLNRRRJZOJTRW-UHFFFAOYSA-N thiohypochlorous acid Chemical compound ClS XDLNRRRJZOJTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035922 thirst Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Išradimas yra susijęs su naujais junginiais - benzimidazo[1,2-c][1,2,3]tiadiazolo sulfonamidais. Šie junginiai gali būti naudojami biomedicinoje kaipvaistinių preparatų veikliosios medžiagos, nes pasižymi ligos progresavime dalyvaujančių fermentų slopinimu. Taip pat išradimas susijes su naujais tarpiniais junginiais, kurie gali būti panaudoti tikslinių sulfonamidų sintezėje.
Description
Išradimas yra susijęs su naujais aromatiniais ir heterocikliniais junginiais 5 sulfonamidų dariniais, kurie gali būti naudojami biomedicinoje kaip vaistinių preparatų veikliosios medžiagos, nes pasižymi ligos progresavime dalyvaujančių fermentų slopinimu. Taip pat išradimas susijęs su naujais tarpiniais junginiais, reikalingais tikslinių sulfonamidų sintezėje.
Šio išradimo aprašyme fermentai apima įvairius metalo (dažniausiai cinko) joną 10 turinčius baltymus, tokius kaip karboanhidrazės bei metaloproteinazės.
Karboanhidrazės (CA) yra cinką savo struktūroje turintys fermentai, katalizuoj antys grįžtamą anglies dioksido hidratacijos reakciją. Jie dalyvauja esminiuose fiziologiniuose procesuose, susijusiuose su kvėpavimu, CCh/bikarbonato pernaša tarp plaučių ir metabolizuojančių audinių, pH ir CO2 homeostazėje, elektrolitų sekrecijoje daugelyje audinių/organų ir kt. Iki šiol žmogaus organizme identifikuota 15 karboanhidrazės ižo formų, kurioms būdinga skirtinga ląstelinė lokalizacija - 8 citozolinės formos, 4 susijusios su membraną 2 mitochondrinės ir 1 sekretuojama. Žinomos dvi pagrindinės karboanhidrazių slopiklių klasės: 1) metalą kompleksuojantys anijonai ir 2) sulfonamido grupę turintys aromatiniai ir heterocikliniai slopikliai. Sulfonamidų klasės C A slopikliai plačiai naudojami kaip terapeutiniai preparatai, gydant įvairias ligas. Taip yra todėl, kad 15 karboanhidrazės izoformų apstu daugelyje ląstelių, audinių ir organą kur jos atlieka svarbias fiziologines funkcijas. Kita panaši baltymų klasė, metaloproteinazės, yra proteolitiniai fermentai, kurie panašiai kaip ir karboanhidrazės pasižymi per didele ekspresija įvairiose vėžio vystymosi stadijose. Sulfonamidiniai slopikliai turi didelį potencialą taip pat ir slopinant šias metaloproteinazės.
Kadangi karboanhidrazės dalyvauja daugelyje esminių fiziologinių procesą nereguliuojama CA izoformų ekspresija sukelia svarbias patologines pasekmes. Todėl CA aktyvumo reguliavimas, slopinant arba aktyvuojant, siūlo įdomias terapeutines perspektyvas.
Nustatyta keletas ligą kurioms būdingas anglies dioksido ir bikarbonato mainų proceso sutrikimas, lemiantis pH pokyčius, sutrikdantis jonų transportą skysčių sekreciją ir kt. Klasikinis tokios ligos pavyzdys būtų glaukoma. Ir nors CA slopikliai yra dažniausiai naudojami glaukomai gydyti, jų veikimo diapazonas yra kur kas platesnis. Jie gali būti naudojami edemai, vandenligei, aukštumų ligai, viršutinio viškinamojo trakto opoms.
chroniškam inkstų nepakankamumui, Parkinsono ligai, epilepsijos priepuoliams, kurių neveikia kiti vaistai, gydyti. Be to buvo pastebėta, kad CA slopikliai yra efektyvūs, gydant kai kurias vėžio rūšis. Pavyzdžiui buvo ištirta, kad CA slopikliai slopina leukemijos, melanomos, plaučių, kiaušidžių, gaubtinės žarnos, inkstų, prostatos, krūties, CNS vėžio ląstelių augimą (C. Supuran et ai. (2000), Eur. J. Med. Chem. 35, 867-874). Būtent karboanhidrazės IX ir XII tiesiogiai siejamos su vėžio vystymusi; rinkinių CA IX specifinių slopiklių pagrindu panaudojimas yra paminėtas priešvėžinių ir neoplastinių būsenų gydimui ir nustatymui (WO 2004/048544). Taip pat buvo surasta, kad CA inhibitoriai yra naudingi diuretikai, gydant pacientus, kenčiančius nuo edemos ir širdies nepakankamumo. Manoma, kad būtent CA II aktyvumo slopinimas galėtų būti naudingas, mažinant kaulų rezorbciją. Be to parodytą kad prokariotuose karboanhidrazės yra svarbios kvėpavimui, anglies dioksido pernašai ir fotosintezei. Todėl iškelta idėja, kad karboanhidrazių slopikliai galėtų būti naudojami kaip antibiotikai; etoksazolamidas (etoxazolamide) netgi buvo naudojamas meningito gydymui. Taip pat pastebėta, kad karboanhidrazių slopikliai pasižymi antimaliariniu efektu (Merlin, C. Master, M. et ai. (2003), J. Bacteriol. 185(21). 6415-24; Pastorekovą S. Parkkila, S. et ai. (2004), J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 19(3), 199-229; WO 2005/107470).
Patententinėje literatūroje yra skirta daug dėmesio įvairiems heterocikliniams sulfonamidų dariniams, kurie yra C A slopikliai ir kurių pagrindu gauti vaistiniai preparatai. Iš jų bene daugiausia dėmesio skiriama tiofeno sulfonamido dariniams. Nagrinėjami tiofeno dariniai, kondensuoti su kitais žiedais: pavyzdžiui, tienotiopirano dariniai ( US 7030250, US 5157129, US 5120757, US 5091409 ir kt.). Vienas iš tienotiopirano darinių yra žinomas vaistas dorzolamidas (dorzolamide), naudojamas vienas ar su kitais junginiais glaukomai gydyti (US 6316443, 6248735, LT 3368, kt.). Tienotiazino sulfonamidai - kita tiofeno sulfonamido darinių klasė (pavyzdžiui, US 5646142, US 5424448, US 5093332, US 5538966, kt.), iš kurių vienas yra vaistas gliaukomai gydyti (brinzolamidas, brinzolamide). Kiti žinomi kondensuoti tiofeno sulfonamido dariniai - tienotiadiazino dariniai (US 5510347, US 5464831), tienotiofeno dariniai (US 4929549, US 4894390 ir kt.), benzentiofeno dariniai (US 4788192, US 4668697), tienopiridino dariniai (US 4731368), tienofurano dariniai (US 4798831), tienopirolo dariniai (US 4751231). Taip pat nemažai yra užpatentuota, ypač iki 1990 metų, nekondensuotų su kitais žiedais tiofeno sulfonamido darinių ( US 5378703, US 5240923, US 4847289, US 4929637 ir kt.). Be tiofeno darinių nemažai yra užpatentuota tiazolosulfonamidų (pavyzdžiui, US 5519040). Daugiausia buvo tyrinėjami benzotiazolsulfonamido dariniai (US 5059613, US 4975447 ir kt.), iš kurių vienas junginys (etoksazolamidas, ethoxazolamide) yra vaistas glaukomai gydyti. Iš tiadiazolsulfonamidų yra susintetinti du vaistiniai preparatai - acetazolamidas (acetazolamide) ir metazolamidas (methazolamide), šios klasės sulfonamidai yra gan plačiai ir toliau tyrinėjami patentinėje literatūroje (US 2004/0146955, US 5242937, US 5225424, US 5055480, US 5010204 ir kt).
Kitų klasių junginiai nėra taip plačiai tyrinėjami.
Įvairūs pakeisti nekondensuoti benzensulfonamidai yra žinomi ir plačiai nagrinėti kaip
CA slopikliai, nors patentuotų duomenų nėra daug (US 2004/0146955; Mincione, F. Stamotti, M. et ai. (2005), Biorg. Med. Chem. Lett. 15, 3821-3827; Poulsen, S.-A. Bomaghi, L. F. Healy, P. C. (2005), Biorg. Med. Chem. Lett. 15, 5429-33; US 4687855). Iš šių junginių tarpo yra kilę keletas vaistinių preparatą pavyzdžiui, dichlorfenamidas (dichlorophenamide) ir indizulamas (indisulam), kuris yra klinikinių tyrimų antroje fazėje kaip priešvėžinis preparatas.
Pastaraisiais metais susidomėta benzensulfonamidais, kurie yra CA ir COX-2 (ciklooksigenazės 2) slopikliai (pavyzdžiui, US 2005/0222251, WO 2004/014352, WO
03/013655 ir kt.). Šiems benzensulfonamidams priklauso ir COX-2 slopikliai, naudojami kaip vaistinių preparatų veikliosios medžiagos - celekoksibas (celecoxib), valdekoksibas (valdecoxib), derakoksibas (deracoxib). Šie preparatai priklauso nesteroidinių priešuždegiminių vaistų grupei ir naudojami artritams gydyti ir skausmui slopinti. Celekoksibo tipo pakeistų pirazolilbenzensulfonamidų yra gan plačiai tyrinėtas priešuždegiminis poveikis (WO 95/15316).
Heterociklinės sistemos - benzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazolo sulfonamidiniai dariniai yra naujos klasės sulfonamidai, kur sulfonamidinė grupė yra prijungta prie šios kondensuotos trižiedės sitemos benzeno žiedo. Kiek yra žinoma šio išradimo autoriams, trižiedžių kondensuotų heterociklinių sistemą kuriose sulfonamidinė grupė būtų prijungta prie benzeno žiedo, ir tokie junginiai pasižymėtų CA slopinimu, literatūroje nėra paminėta.
Literatūroje yra aprašytos kondensuotos heterociklinės trižiedės sistemos, turinčios sulfonamidinę grupę ir pasižyminčios CA slopinimu, tačiau sulfonamidinė grupė jose yra prijungta prie heterociklinio žiedo (US 5681834, US 5334591, US 5308842, US 5235059, US 5175284 ir kt.).
Nežiūrint to, kad buvo susintetinta daug įvairių sulfonamidą esami farmaciniai preparatai jų pagrindu turi daug trūkumų. Vienas iš svarbiausių trūkumų yra tai, kad slopinamos karboanhidrazės visame organizme ir, naudojant sulfonamidinius slopiklius, pasireiškia įvairūs nelaukti pašaliniai poveikiai, dažniausiai dėl to, kad jie veikia nespeciftškai visas CA izoformas, bei yra toksiški.
Šiuo metu klinikiniams tikslams naudojami CA slopikliai, veikdami nespecifiškai, sukelia įvairius pašalinius poveikius. Ypač toksiniu poveikiu pasižymi sisteminiai slopikliai. Jie sukelia elektrolitų išsibalansavimą mieguistumą galvos skausmą depresiją apatiją nerimą irzlumą nervingumą nuovargį, galvos svaigimą virškinamojo trakto dirglumą anareksiją pykinimą troškulį, vidurių užkietėjimą raumenų silpnumą tremorą hiper- ir hipoglikemiją inkstų skausmus, dizuriją kaulų čiulpų išretėjimą metabolinę acidozę ir t.t.
Todėl skirtingoms izoformoms specifinių arba atskiriems organams selektyvių sulfonamidinių slopiklių sukūrimas vis dar lieka labai aktualia ir svarbia užduotimi.
Šiame išradime aprašomi nauji sulfonamidai, kurių bendroji struktūrinė formulė (I)
kur R yra H, Cl, SCH3, SO2CH3, morfolinas, tiofenilas, N(CH3)2, piperidinas, N-metil15 piperazinas, pirolidinas ir kur sulfonamidinė grupė H2NO2S- yra 7 padėtyje arba 5, 6, 8 padėtyse.
Išradimo objektas yra taip pat sulfonamidų, kurių bendroji formulė (I) netoksiškos, farmaciniu požiūriu priimtinos druskos. Tai yra visos druskos, kurios nepraranda aktyvumo lyginant su pagrindiniais junginiais ir neįgauna žalingų ir nepageidaujamų poveikių. Tokios druskos gaunamos iš junginių, turinčių bendrą struktūrinę formulę I ir bazinį azotą sumaišius jų tirpalą su farmakologiškai priimtinomis netoksinėmis organinėmis ir neorganinėmis rūgštimis, tokiomis kaip vandenilio chloridas, butano dirūgštis, citrinų rūgštis, vyno rūgštis, fosforo rūgštis, sieros rūgštis ir kt.
Išradimo įgyvendinimo pavyzdys yra minėti sulfonamidai, kuriuose grupė H2NO2S- yra
7 padėtyje.
Konkrečių išradimo junginių pavyzdžiais yra junginai, pasirinkti iš grupės, apimančios: 3-chlorbenzimidazo[ 1,2-c] [ 1,2,3]tiadiazol-7-suIfonamidą 3-morfolinobenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7-sulfonamidą 3-fenilsulfanilbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7-sulfonamidą
3-metilsulfanilbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7-sulfonamidą benzimidazoįl,2-c][ 1,2,3]tiadiazol-7-sulfonamidą ir 3-metilsulfonilbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7-sulfonamidą pasižymintys karboanhidrazių slopinimu.
Išradimo objektu taip pat yra žemiau aprašyti nauji tarpiniai junginiai, kurie gali būti naudojami bendrosios formulės (I) sulfonamidams gauti.
Nauji išradimo junginiai yra gaunami pagal žemiau atvaizduotas bendras sintezės schemas A-G:
A) 3-chlorbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7-sulfonamido (junginys 3) gavimo schema.
Pradinės medžiagos (junginio 1) sintezė aprašyta: Tumkevicius, S. Labanauskas, L.
Bucinskaite, V. Brukstus, A. Urbelis, G. (2003), Tetrahedron Lett. 44, 6635-38. Kadangi elektrofilinis pakeitimas tiadiazole 1, vyksta į 7 padėtį, tai veikiant tiadiazolą 1 chlorsulfonine rūgštimi, gaunamas sulfonchloridas 2. Junginio 2 sulfonchloridinės grupės chloro atomas lengvai keičiamas amino grupe, veikiant amoniaku tetrahidrofurane, ir gaunamas tikslinis sulfonamidas 3, atitinkantis bendrąją formulę (I).
B) 3-morfolin- ir 3-fenilsulfanilbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7-sulfonamidų (junginiai 4,5) gavimo schema.
Sulfonamidai 4 ir 5 gaunami iš junginio 3, veikiant jį su morfolinu ir tiofenoliu etanolyje. Tokiu pat būdu gali būti gauti junginiai, kurių bendroji formulė yra (I), turintys pakaitu R N(CH3)2, piperidino, N-metilpiperazino, pirolidino grupes.
C) 3-metilsulfanilbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7-sulfonamido (junginys 9) gavimo schema.
Pirmiausia tiadiazolą (junginį 1) tiokarbamido poveikyje paverčia tionu 6. Tiono 6 5 sintezė aprašyta - Tumkevicius, S. Labanauskas, L. Bucinskaite, V. Brukstus, A. Urbelis, G. (2003), Tetrahedron Lett. 44, 6635-38, tačiau jungino 6 gavimas panaudojant tiokarbamidą yra neaprašytas šiame straipsnyje. Gautas tionas 6 reaguoja su metiljodidu ir gaunamas metilintas darinys 7. Veikiant tiadiazolą 7 chlorsulfonine rūgštimi, gaunamas sulfonchloridas
8. Junginio 8 sulfonchloridinės grupės chloro atomas lengvai keičiamas amino grupe, veikiant amoniaku tetrahidrofurane, ir gaunamas sulfonamidas 9, atitinkantis bendrąją formulę (I).
D) Benzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7-sulfonamido (junginys 12) gavimo schema.
Pirmiausia tiadiazolas 1 veikiamas vandeniniu natrio jodidu ir acto rūgštimi 2-butanone.
Reakcijos metu gaunamas tiadiazolas 10, kuris reaguoja su chlorsulfonine rūgštimi, sudarydamas sulfonchloridą 11. Junginio 11 sulfonchloridinės grupės chloro atomas lengvai keičiamas amino grupe, veikiant amoniaku tetrahidrofurane, ir gaunamas sulfonamidas 12.
atitinkantis bendrąją formulę (I).
Ί
E) 3-metilsulfonilbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7-sulfonamido (junginys 15) gavimo schema.
Pirmiausia tiadiazolas 7 oksiduojamas acto perrūgštimi ir gaunamas junginių 10 ir 13 mišinys. Junginių 10 ir 13 mišinys atskiriamas chromotografiniu būdu. Tiadiazolas 13 reaguoja su chlorsulfonine rūgštimi, sudarydamas sulfonchloridą 14. Junginio 14 sulfonchloridinės grupės chloro atomas lengvai keičiamas amino grupe, veikiant amoniaku dioksane, ir gaunamas sulfonamidas 15, atitinkantis bendrąją formulę (I).
F) 3-dimetilaminobenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-6-sulfonamido (junginys 22) gavimo schema.
(5(6)-Brom-lH-benzimidazol-2-il)metanolis (16a, b) susintetintas pagal literatūroje aprašytas metodiką: Khan, M. K. Mohammady, A. Fauzia, A. Y. (1972), J. Sci. and Ind. Res.
15, 11-12. (5(6)-Brom-l//-benzimidazol-2-il)metanolis (16a, b) buvo aminintas 0hidroksilaminsulfonrūgštimi pagal vandenyje tirpiems benzimidazolams taikomą metodiką:
rio)KapcKHH, A. Φ. Ky3tMeHK0, B. B.; ByMŪep, A. A. ΠετροΒ, 3. C. TepexoBa, M. H. Hmama, H. JI. HaHaBHH, I. M. (1989),XTC, 2,221. Amininimo metu susidarė dviejųbrompakeistų izomerų 17, 18 mišinys. Junginių 17, 18 nepavyko atskirti, kadangi jų tirpumai bei Rf yra vienodi. Veikiant sulfinilchloridu (l-amino-5-brom- ir l-amino-6-brom-l//5 benzimidazol-2-il)metanolių (17, 18) mišinį, buvo gautas brompakeistų tiadiazolo darinių 19, 20 mišinys, kuris buvo atskirtas chromotografiniu būdu. Tiadiazolas 22 gali būti gautas iš junginio 21 pagal metodikas, aprašančias aromatinių sulfonilo chloridų ir sulfonamidų gavimą iš jų halidų (Pandya, R.Murashima, T.Tedeschi, L.Barrett, A.G.M. (2003),
J.Org.Chem., 68,8274-8276; Graham, S.L.Scholz, T.H. (1986), Synthesis, 1031-1032;
Hamada, T.Yonemitsu, 0.(1986), Synthesis, 852-854).
G) 3-dimetilaminobenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-5- ir 8-sulfonamidų (junginiai 30,32) gavimo schema.
Analogišku 3-dimetilaminobenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-6-sulfonamido (22) gavimui būdu gali būti gaunami tiadiazolo dariniai, turintys sulfonamidinę grupę 5 bei 8 padėtyse. Šiuo atveju pradiniu junginiu naudojamas 3-brombenzen-1.2-diaminas (23).
gaunamas pagal literatūroje aprašytą metodiką: Sunder, S. Peet, N.P. (1979), J.Heterocycl.
Chem., |6, 33-37. 3-Brombenzen-l,2-diaminas (23) gali būti kondensuojamas su glikolio rūgštimi, susidarant 4(7)-brom-lH-benzimidazol-2-il)metanoliui (24a, b) analogiškomis 4(7)-brom-2-metil-l//-benzimidazolo gavimui sąlygomis (Dandegaonker, Recanker, (1961),
J. Karnatak. Univ. 6, 25, 29, 30). Sekančios stadijos atliekamos taip pat kaip ir gaunant 35 dimetilaminobenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-6-sulfonamidą (22) ir gali būti gaunami sulfonamidai 30 ir 32, atitinkantys bendrąją formulę (I).
Gautų junginių savybių iliustravimui šiame aprašyme pateikiamos :
Fig. 1, kurioje pavaizduoti jaučio II karboanhidrazės jungimosi su pentafluorbenzensulfonamidu (A) ir išradimo junginiu (B) tyrimo izoterminio titravimo kalorimetrijos metodu būdingi rezultatai;
Fig. 2, vaizduojanti jaučio II karboanhidrazės (b-CAII) stabilizavimą esant skirtingoms išradimo junginio koncentracijoms, tiriant fluorescenciniu metodu;
Fig. 3, kurioje parodytas jaučio II karboanhidrazės (b-CAII) lydimosi temperatūros (Tm) kitimas priklausomai nuo išradimo junginio koncentracijos (Lt), tiriant fluorescenciniu metodu.
Žemiau pateikiami konkretūs išradimo junginių gavimo pavyzdžiai, tarp jų ir reikalingų išradimo junginiams susintetinti tarpinių junginių (kurių aprašymas literatūroje nerastas), konkretūs gavimo pavyzdžiai. Šie pavyzdžiai pateikti išradimo esmės iliustravimui, neapribojant išradimo apimties.
pavyzdys. Tarpinio junginio 3-chlorbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7sulfonchlorido (junginys 2) gavimas.
Į atšaldytus iki -5°C 3ml CISO3H, maišant, dalimis sudeda 0,3g (1,43mmol) 3chlorbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazolo (1), gauto pagal žinomą metodiką. Tuomet reakcijos mišinį maišo kambario temperatūroje 24h ir išpila ant ledų. Ekstrahuoja chloroformu, chloroformo sluoksnį plauna H2O ir džiovina Na2SO4. Chloroformą nugarina rotaciniu garintuvu. Gautas junginys yra kristalinis, ryškiai geltonos spalvos.
Išeiga: 0,38g (86%), lyd. t. 184-185°C.
‘H BMR spektras (300 MHz, CDCI3): 8,1 (1H, d, J= 9Hz, 5-H), 8,23 (1H, dd, J= 2 ir 9
Hz, 6-H), 8,94 (1H, d, J= 2Hz, 8-H).
Gauta medžiaga negryninta naudojama sekančioje stadijoje.
pavyzdys. 3-chlorbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7-sulfonamido (junginys 3) gavimas.
Į 0,04g (0,13mmol) 3-chlorbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7-sulfonchlorido (junginys 2 pagal ankstesnį pavyzdį) ir 2ml tetrahidrofurano tirpalą maišant, sulašina 0,lml 25% NH3 vandeninio tirpalo. Reakcijos mišinį maišo 15min, susidariusius kristalus filtruoja, plauna NaHCCh vandeniniu tirpalu ir H2O, kristalina iš acto rūgšties. Gautas junginys yra kristalinis, oranžinės spalvos.
Išeiga: 0,03g (80%), lyd. t. 242-243°C.
’H BMR spektras (300 MHz, DMSO-D6): 7,49 (2H, s, NH2), 8,01 (2H, s, 5-H ir 6-H), 8,62 (1H, s, 8-H).
13C BMR spektras (75 MHz, CDC13): 112,00, 121,59, 125,77, 127,34, 127,37, 136,18, 154,13,154,83.
Masių spektras (m/z, %): M+ 288,100 %, M+ 290,50 %.
C8H5C1N4O2S2. Apskaičiuota: C 33,28%, H 1,75%, N 19,40%. Rasta: C 33,39%, H 1,8%, N 19,63%.
pavyzdys. 3-morfolinobenzimidazo[l,2-cJ[l,2,3]tiadiazol-7-sulfonamido (junginys 4) gavimas.
0,02 g (0,069 mmol) 3-chlorbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7-sulfonamido (junginys 3 pagal ankstesnį pavyzdį), 0,012g (0,14mmol) morfolino ir 20 ml etanolio mišinį virina 1,5 h, po to ataušina iki kambario temperatūros. Susidariusius kristalus filtruoja, plauna šaltu H2O ir kristalina iš acto rūgšties. Gautas junginys yra kristalinis, oranžinės spalvos.
Išeiga: 0,02g (85%), lyd.t. 253-254°C.
‘H BMR spektras (300 MHz, DMSO-D6): 3,9 (8H, s, (CH2)4), 7,41 (2H, s, NH2), 7,88 (2H, s, 5-H ir 6-H), 8,44 (1H, s, 8-H).
I3C BMR spektras (75 MHz, CDCI3): 50,38, 65,79, 111,6, 121,27, 124, 126,4, 135,15, 146,94, 151,7, 154,23.
C,2H|4N5O3S2. Apskaičiuota: C 42,47%, H 3,86%, N 20,63%. Rasta: C 42,56%, H 3,94%, N 20,47%.
pavyzdys. 3-fenilsulfanilbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazoI-7-sulfonamido (junginys 5) gavimas.
0,lg (0,35mmol) 3-chlorbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7-sulfonamido (junginys 3 pagal 2 pavyzdį), 0,039 g (0,35 mmol) tiofenolio ir 50 ml etanolio mišinį virina 1,5h, po to ataušina. Etanolį nugarina rotaciniu garintuvu, gautus kristalus plauna NaHCC>3 vandeniniu tirpalu ir H2O, kristalina iš acto rūgšties. Gautas junginys yra kristalinis, oranžinės spalvos.
Išeiga: 0,02g (85%), lyd.t. 225-226°C.
Ή BMR spektras (300 MHz, DMSO-D6): 7,3-7,6 (5H, m, SC6H5), 7,65 (2H, s, NH2), 7,96 (2H, s, 5-H ir 6-H), 8,59 (1H, s, 8-H).
13C BMR spektras (75 MHz, CDC13): 112, 121,54, 125,43, 127,13, 129,9, 130,9, 131,39,131,97,132,51, 136,15, 154,76,155,7.
Ci4HioN402S3. Apskaičiuota: C 46,39%, H 2,78%, N 15,46%. Rasta: C 46,26%, H
2,87%, N 15,37%.
pavyzdys. Tarpinio junginio benzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-3-tiono (junginys 6) gavimas.
0,5g (2,38mmol) 3-chlorbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazolo (1), gauto pagal žinomą metodiką 0,4g (5,26mmol) tiokarbamido ir 20ml metanolio mišinį virina 0,5h. Po to reakcijos mišinį ataušina iki kambario temperatūros, susidariusius kristalus filtruoja, plauna šaltu metanoliu. Gautus kristalus ištirpina 0,2M NaOH, tirpalą nufiltruoja ir parūgština acto rūgštimi iki ~pH 5; susidariusius kristalus filtruoja ir kristalina iš dioksano. Gautas junginys yra kristalinis, ryškiai oranžinės spalvos.
Išeiga: 0,34g (69%), lyd. t. 236-237°C.
pavyzdys. Tarpinio junginio 3-metilsulfanilbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazolo (junginys 7) gavimas
0,2g (0,96mmol) benzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-3-tiono (junginys 6 pagal ankstesnį pavyzdį), 40ml metanolio ir 0,2g (l,4mmol) jodmetano mišinį virina 0,5h. Tirpiklį nugarina rotaciniu garintuvu, susidariusius kristalus plauna NaHCC>3 vandeniniu tirpalu ir H2O, kristalina iš H2O/etanolio (2:1) mišinio. Gautas junginys yra kristalinis, oranžinės spalvos.
Išeiga: 0,18g (86%), lyd. t. 120-121°C.
’H BMR spektras (300 MHz, DMSO-D6/CC14): 2,97 (3H, s, SCH3), 7,26 (1H, t, J=
8Hz, 7-H). 7,51 (1H, t, J= 8Hz, 6-H), 7,77 (1H, d, J= 8Hz, 5-H), 8,09 (1H, d, J= 8Hz, 8-H).
13C BMR spektras (75 MHz, DMSO-D6/CC14): 18,49, 113,25, 120,33, 121,18, 127,66,
128,21, 134,79, 153,04, 153,63.
C9H7N3S2. Apskaičiuota: C 48,85%, H 3,19%, N 18,99%. Rasta: C 48,93%, H 2,96%, N 18,89%.
pavyzdys. Tarpinio junginio 3-metilsulfanilbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-75 sulfonchlorido (junginys 8) gavimas.
Į atšaldytą iki -5°C Imi C1SO3H, maišant, dalimis sudeda 0,lg (0,45mmol) 3metilsulfanilbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazolo (junginys 7 pagal ankstesnį pavyzdį). Tuomet reakcijos mišinį maišo kambario temperatūroje 24h ir išpila ant ledų. Ekstrahuoja chloroformu, chloroformo sluoksnį plauna H2O ir džiovina Na2SO4. Chloroformą nugarina rotaciniu garintuvu. Gautas junginys yra kristalinis, ryškiai geltonos spalvos.
Išeiga: 0,12g (86%), skyla nuo 190°C.
*H BMR spektras (300 MHz, CDC13): 2,99 (1H, s, SCH3), 8,05 (1H, dd, J= 0,6 ir 9Hz, 5-H), 8,17 (1H, dd, J= 2 ir 9 Hz, 6-H), 8,90 (1H, dd, J= 0,6 ir 2Hz, 8-H).
Gauta medžiaga negryninta naudojama sekančioje stadijoje.
pavyzdys. 3-metilsulfanilbenzimidazo[ 1,2-c] [ 1,2,3]tiadiazol-7-sulfonamido (junginys 9) gavimas.
Į 0,04g (0,125mmol) 3-metilsulfanilbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7sulfonchlorido (junginys 8 pagal ankstesnį pavyzdį) ir 2ml tetrahidrofurano tirpalą maišant, sulašina 0,lml 25% NH3 vandeninio tirpalo. Reakcijos mišinį maišo 15min, susidariusius kristalus filtruoja, plauna NaHCO3 vandeniniu tirpalu ir H2O, kristalina iš acto rūgšties. Gautas junginys yra kristalinis, oranžinės spalvos.
Išeiga: 0,02g (53%), lyd. t. 260-261°C.
*H BMR spektras (300 MHz, DMSO-D6): 2,99 (1H, s, SCH3), 7,47 (2H, s, NH2), 8,00 (2H, s, 5-H ir 6-H), 8,58 (1H, s, 8-H).
13C BMR spektras (75 MHz, DMSO): 18,58, 112,00, 121,47, 125,04, 126,69, 135,95,
138,72,154,00,154,98.
C9H8N4O2S3. Apskaičiuota: C 35,99%, H 2,68%, N 18,65%. Rasta: C 36,16%, H 2,62%, N 18,80%.
pavyzdys. Tarpinio junginio benzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazolo (junginys 10) gavimas
0,2g (0,95mmol) 3-chlorbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazolo (1), gauto pagal žinomą metodiką 0,9g (4,7mmol) NaI'2H2O, lOml acto rūgšties ir 50ml 2-butanono mišinį virina 5h.
Tuomet tirpiklį nugarina rotaciniu garintuvu, gautą masę supila į Na2S2O3 vandeninį tirpalą ir gerai išmaišo. Gautus kristalus perkristalina iš H2O ir etanolio (10:1) mišinio. Gautas junginys yra kristalinis, oranžinės spalvos.
Išeiga: 0,06g (38%), lyd. t. 158-160°C.
*H BMR spektras (300 MHz, CDCI3): 7,34 (1H, t, J= 8Hz, 7-H), 7,6 (1H, t, J= 8Hz, 6H), 7,94 (1H, d, J= 8Hz, 5-H), 8,2 (1H, d, J= 8Hz, 8-H), 8,47 (1H, s, 3-H).
13C BMR spektras (75 MHz, CDC13): 113,29,116,76, 120,47, 121,15,127,71,128,28, 154,98,155,38.
Masių spektras (m/z, %): M+ 175, 93%, M+-S 146, 77%, M+-S, CH, N 120, 57%.
CgHsNsS. Apskaičiuota: C 54,84%, H 2,88%, N 23,98%. Rasta: C 54,65%, H 2,37%,
N 23,60%.
pavyzdys. Tarpinio junginio benzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7-sulfonchlorido (junginys 11) gavimas.
Į atšaldytus iki -5°C 0,6ml CISO3H, maišant, dalimis sudeda 0,06g (0,34mmol) benzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazolo (junginys 10 pagal ankstesnį pavyzdį). Tuomet reakcijos mišinį maišo kambario temperatūroje 24h ir išpila ant ledų. Ekstrahuoja chloroformu, chloroformo sluoksnį plauna H2O ir džiovina NaaSCU, po to chloroformą nugarina rotaciniu garintuvu. Gautas junginys yra kristalinis, ryškiai geltonos spalvos.
Išeiga: 0,06g (64%), lyd. t. 188-189°C.
‘H BMR spektras (300 MHz, CDC13): 8,1 (1H, dd, J= 0,6 ir 9Hz, 5-H), 8,24 (1H, dd,
J= 2 ir 9 Hz, 6-H), 8,74 (1H, s, 3-H), 9 (1H, dd, J= 0,6 ir 2Hz, 8-H).
Gauta medžiaga negryninta naudojama sekančioje stadijoje.
11 pavyzdys. Benzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7-sulfonamido (junginys 12) gavimas.
Į 0,06g (0,22mmol) benzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7-sulfonchlorido (junginys 11 pagal ankstesnį pasvyzdį) ir 2ml tetrahidrofurano tirpalą, maišant, sulašina 0,15ml 25% NH3 vandeninio tirpalo. Reakcijos mišinį maišo 15min, susidariusius kristalus filtruoja, plauna
NaHCCb vandeniniu tirpalu ir H2O, kristalina iš acto rūgšties. Gautas junginys yra kristalinis, geltonos spalvos.
Išeiga: 0,039g (70%), lyd. t. 245-246°C.
'H BMR spektras (300 MHz, DMSO-D6): 7,46 (2H, s, NH2), 7,98 (2H, s, 5-H ir 6-H),
8,63 (1H, s, 8-H), 9,3 (1H, s, 3-H).
13C BMR spektras (75 MHz, DMSO): 112,08, 121,22, 122,69, 125,18, 125,94, 135,37, 155,3, 157,75.
C8H6N4O2S2. Apskaičiuota: C 37,79 %, H 2,38%, N 22,03 %. Rasta: C 37,86 %, H 2,41 %, N 22,18%.
pavyzdys. Tarpinio junginio 3-metilsulfonilbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazolo (13) gavimas.
Į 0,3g (l,36mmol) 3-metilsulfanilbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazolo (junginys 7 pagal 6 pavyzdį) ir 7ml acto rūgšties tirpalą supila 0,65g H2O2 35% ir išlaiko penkias paras kambario temperatūroje. Tuomet tirpiklį nugarina rotaciniu garintuvu, gautą masę supila į NaHCO3 vandeninį tirpalą ir gerai išmaišo. Gauna junginių 10 ir 13 mišinį santykiu 1:3. Produktų mišinį skirsto „flash“ chromotografijos būdu, naudojant 15cm aukščio ir lcm skersmens kolonėlę. Naudoja silikagelį Silica gel 60 (0,04-0,063mm), Merck. Eliuentu naudoja etilacetatą. Gautas junginys 13 yra kristalinis, tamsiai raudonos spalvos.
Junginys 10: Išeiga: 0,03g (1%), lyd. 1 158-160°C.
Rf= 0,13 (etilacetatas).
3-metilsulfonilbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazolo (junginys 13) išeiga: 0,19g (56%), lyd. t. 186-187°C.
Rf= 0,73 (etilacetatas).
*H BMR spektras (300 MHz, CDCI3): 3,64 (3H, s, SO2CH3), 7,47 (1H, t, J= 8Hz, 7-H),
7,71 (1H, t, J= 8Hz, 6-H), 8,03 (1H, d, J= 8Hz, 5-H), 8,24 (1H, d, J= 8Hz, 8-H).
13C BMR spektras (75 MHz, CDC13): 44,82,113,39,121,68,122,2, 128,35,129,86, 141,86,149,59,155,6.
C9H7N3O2S2. Apskaičiuota: C 42,67%, H 2,79%, N 16,59%. Rasta: C 42,86%, H
2,75%, N 16,48%.
pavyzdys. Tarpinio junginio 3-metilsulfonilbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7sulfonchlorido (junginys 14) gavimas.
Į atšaldytus iki -5°C 0,6ml CISO3H, maišant, dalimis sudeda 0,05g (0,2mmol) 330 metilsulfonilbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazolo (junginys 13 pagal ankstesnį pavyzdį).
Tuomet reakcijos mišinį maišo kambario temperatūroje 24h ir išpila ant ledų. Susidariusius kristalus nufiltruoja. Gautas junginys yra kristalinis, oranžinės spalvos.
Išeiga: 0,05g (72%), skyla nuo 210°C.
‘H BMR spektras (300 MHz, DMSO): 3,73(3H, s, SO2CH3), 8,1 (1H, d, 9Hz, 5-H), 8 (1H, dd, J= 2 ir 9 Hz, 6-H), 8,42 (1H, s, 8-H).
Gauta medžiaga negryninta naudojama sekančioje stadijoje.
14 pavyzdys. 3-Metilsulfonilbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7-sulfonamido (15) gavimas.
Į 0,032g (0,09mmol) 3-metilsulfonilbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7sulfonchlorido (junginys 14 pagal ankstesnį pavyzdį) ir 20ml dioksano tirpalą maišant, sulašina 0,lml 25% NH3 vandeninio tirpalo. Reakcijos mišinį maišo 0,5h, susidariusius kristalus nufiltruoja, plauna NaHCO3 vandeniniu tirpalu ir H2O, kristalina iš acto rūgšties. Gautas junginys yra kristalinis, oranžinės spalvos.
Išeiga: 0,018g (60%), lyd. t. 249-250°C.
’H BMR spektras (300 MHz, DMSO-D6): 3,69 (3H, s, SO2CH3), 7,56 (2H, s, NH2),
8,1 (2H, s, 5-H ir 6-H), 8,7 (1H, s, 8-H).
13C BMR spektras (75 MHz, DMSO): 44,96, 112,13, 121,7, 126,44, 126,95, 132,96,
137,24,152,79,155,73.
C9HgN4O4S3. Apskaičiuota: C 32,52%, H 2,43%, N 16,86%. Rasta: C 32,61%, H 2,44%, N 16,75%.
15 pavyzdys. Tarpinių junginių (l-amino-5-brom-l//-benzimidazol-2-il)metanolio (junginys 17) ir (l-amino-6-brom-l//-benzimidazol-2-il)metanolio (junginys 18) gavimas
Į pašildytą iki 40°C temperatūros 5,2g (22,7mmol) (5(6)-brom-17¥-benzimidazol-2il)metanolio (junginys 16a,b), gauto pagal žinomą metodiką 4,8g (72,8mmol) KOH tirpalą
40ml H2O maišant supila 6g (50mmol) NH2OSO3H tirpalą 15ml H2O, neutralizuotą NaHCO3, neleidžiant temperatūrai pakilti virš 40°C. Pasibaigus egzoterminei reakcijai, mišinį dar šildo 40-50°C temperatūroje 0,5h ir ataušina iki kambario temperatūros. Gautus kristalus filtruoja ir kristalina iš H2O. Gauna 17 ir 18 junginių mišinį santykiu 1:1 (iš *H BMR spektro). Gautas junginių mišinys yra kristalinis, baltos spalvos.
Bendra išeiga: 3,7g (67%).
'H BMR spektras (300 MHz, DMSO-D6): 4,73 (4H, s, 2CH2), 5,43 (1H, s, OH), 5,45 (1H, s, OH), 6,01 (2H, s, NH2), 6,03 (2H, s, NH2), 7,31 (1H, d, J= 9Hz, ArH), 7,39 (1H, d,
J= 9Hz, ArH), 7,46 (1H, d, J= 9Hz, ArH), 7,53 (1H, d, J= 9Hz, ArH), 7,67 (1H, s, ArH).
7,73 (1H, s, ArH).
13C BMR spektras (75 MHz, DMSO-D6): 55,81, 55,81, 112,48, 113,46, 114,15,
114,98,121,46,122,01, 124,93, 125,36, 135,73,137,78,139,62, 141,88, 156,17, 156,48.
IR spektras (v, cm·*): 3350, 3313, 3184,3120 NH2.
C8H8BrN3O. Apskaičiuota: C 39,67%, H 3,31 %, N 17,36%. Rasta: C 39,88%, H
3,52%, N 17,46%.
pavyzdys. Tarpinių junginių 3-chlor-6-brombenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazolo (junginys 19) ir 3-chlor-7-brombenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazolo (junginys 20) gavimas
Mišinį iš 0,5g (2,lmmol) (l-amino-5-brom-177-benzimidazol-2-il)metanolio (junginys pagal ankstesnį pavyzdį) ir (l-amino-6-brom-l//-benzimidazol-2-il)metanolio (junginys pagal ankstesnį pavyzdį) virina su 5ml SOC12 0,5h. Tuomet SOC12 perteklių nugarina rotaciniu garintuvu, gautus kristalus plauna NaHCO3 vandeniniu tirpalu ir H2O. Gauna 19 ir 20 junginių mišinį santykiu 1:1. Produktų mišinį skirstyto vakuuminės chromotografijos būdu. 7cm aukščio ir 2,5cm skersmens filtrą vakuumuojant ir suslegiant užpildo 5cm aukščio silikagelio sluoksniu. Atskirinėjamą medžiagą ištirpina lakiame tirpiklyje, prideda silikagelio tiek pat, kiek chromatografijoj amos medžiagos, ir tirpiklį nugarina rotaciniu garintuvu. Sausą silikagelį su medžiaga lygiu sluoksniu paskirsto ant paruoštos kolonėlės ir suslegia, prijungus vakuumą. Tada, prijungus vakuumą, pila eliuento ir renka frakcijos po lOml. Frakcijų grynumą tikrina plonasluoksne chromatografija. Tirpiklį nugarina rotaciniu garintuvu. Naudoja silikagelį Silica gel 60, Fluka. Eliuentu naudoja benzeno ir etilacetato mišinį, laipsniškai didindami etilacetato kiekį. Iš pradžių naudoja benzeną, o vėliau prideda po 2% etilacetato.
Bendra išeiga: 0,36 g (60%) (kristalina iš metanolio).
20: Išeiga: 0,15g (25%), lyd. t. 193-194°C.
Rf= 0,47 (etilacetatas: benzenas= 1:1).
*H BMR spektras (300 MHz, DMSO-D6): 7,7 (1H, dd, J= 2 ir 9Hz, 6-H), 7,79 (1H, dd, J= 0,5Hz ir 9Hz, 5-H), 8,46 (1H, dd, J= 0,5 ir 2Hz, 8-H).
13C BMR spektras (75 MHz, DMSO-D6): 112,76, 116,24, 123,03, 126,61, 129,36,
131,66,151,72,152,49.
C8H3BrCIN3S. Apskaičiuota: C 33,30%, H 1,05 %, N 14,56%. Rasta: C 33,56%, H 1,15%, N 14,63%.
3-chlor-6-brombenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazolo (junginys 19) išeiga: 0,15g (25%), lyd. t. 153-154°C.
Rf= 0,52 (etilacetatas: benzenas= 1:1).
*H BMR spektras (300 MHz, DMSO-D6): 7,45 (1H, dd, J= 2 ir 9Hz, 7-H), 8,07 (1H, d,
J= 2Hz, 5-H), 8,19 (1H, d, J= 9Hz, 8-H).
13C BMR spektras (75 MHz, DMSO-D6): 115,36, 121,57, 123,38, 123,77, 127,76,
129,38,152,77,154,55.
C8H3BrClN3S. Apskaičiuota: C 33,30 %, H 1,05 %, N 14,56 %. Rasta: C 33,01 %, H 1,33 %, N 14,36 %).
pavyzdys. 6-brom-3-dimetilaminbenzimidazo[l,2-c][l,2,31tiadiazolo (junginys 21) gavimas.
2g (6,9mmol) 3-chlorbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazolo (junginys 19 pagal ankstesnį pavyzdį), 0,94g 33 % vandeninio dimetilamino lOOml etanolio mišinį virina 3h, po to tirpiklį nugarina rotaciniu garintuvu. Gautus kristalus filtruoja, plauna šaltu H2O ir kristalina iš metanolio. Gautas junginys yra kristalinis, oranžinės spalvos.
Išeiga: l,6g (78%).
pavyzdys. 3-dimetilaminbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-6-sulfonamido ( junginys 22) gavimas.
Į atšaldytą -70°C 2g (6,7mmol) 6-brom-3-dimetilaminbenzimidazo[l,220 c][l,2,3]tiadiazolo (junginys 21 pagal ankstesnį pavyzdį) ir lOml tetrahidrofurano tirpalą supila 3ml (7,37mmol) 2,5M n-butilličio tirpalą heksane. Mišinį maišo 6h -70°C, tuomet SO2 dujas leidžia į mišinį tol, kol tirpalas rodo bazinę terpę. Tuomet tirpalą lh maišo kambario temperatūroje, įpila heksano lOml ir gauna ličio sulfinatą, kurį nufiltruoja. Į negrynintos lg (3,5mmol) druskos suspenziją 15ml bevandenio heksano 0°C dalimis supila
0,47g (3,5mmol) sulfonilchlorido tirpalą 7ml bevandenio heksano, gautus kristalus nufiltruoja. Gautus kristalus plauna NaHCO3 tirpalu ir ekstrahuoja chloroformu. Chloroforminį sluoksnį džiovina Na3SO4 ir chloroformą nugarina rotaciniu garintuvu. Negrynintą sulfonilchloridą tirpina nedideliame kiekyje tetrahidrofurano ir į jį maišant, sulašina 0,2ml 25% NH3 vandeninio tirpalo. Reakcijos mišinį maišo 15min, susidariusius kristalus filtruoja, plauna NaHCO3 vandeniniu tirpalu ir H2O, kristalina iš acto rūgšties.
Gautas junginys yra kristalinis, oranžinės spalvos.
Išeiga; 0,6g (30%).
Karboanhidrazių (taip pat kaip ir visų fermentų) aktyvumo slopinimas yra matuojamas, stebint jų katalizuojamos reakcijos sulėtėjimą. Karboanhidrazės yra cinko metalofermentai, katalizuojantys grįžtamą anglies dioksido hidratacijos reakciją:
CO2 + H2O θ HCOj + H*
Šios reakcijos slopinimas gali būti stebimas matuojant anglies dioksido suvartojimą hidrokarbonato susidarymą ir pH kitimus terpėje (Krebs, J.F. and C.A. Fierke, (1993), J. Biol. Chem. 268(2), 948-54). Slopikliai, prisijungiantys prie karboanhidrazės aktyvaus centro, konkuruoja su fermento substratu ir slopina katalizuoj amą reakciją. Visi sulfonamidai jungiasi aktyviame centre ir slopina šią reakciją. Jų atveju slopinimas yra ekvivalentus jungimuisi (Chakravarty, S. and K.K. Kannan, (1994), J. Mol. Biol. 243(2), 298-309; Lindskog, S. (1997), Pharmacol. Ther. 74(1), 1-20; Baird, T.T.Jr. et ai. (1997), Biochemistry, 36(9), 2669-78). Tačiau labai skiriasi jų jungimosi, o tuo pačiu ir slopinimo stiprumas. Taip pat labai skiriasi įvairių sulfonamidų specifiškumas, t.y., kiek skirtingai tas pats sulfonamidas slopina įvairias karboanhidrazės (Di Fiore, A. et ai. (2005), Bioorg. Med.
Chem. Lett. 15(7), 1937-42; Lee, D.A. and E.J. Higginbotham, (2005), Am. J. Health Syst. Pharm. 62(7), 691-9; Matulis, D. et ai. Biochemistry, (2005), 44(13), 5258-66; Ozensoy, O. et ai. (2005), Bioorg. Med. Chem. Lett. 15(21), 4862-6; Shank, R.P. et ai. (2005), Epilepsy Res. 63(2-3), 103-12; Simone, G.D. et ai. (2005), Bioorg. Med. Chem. Lett. 15(9), 2315-20). Sulfonamidų jungimasis su karboanhidraze matuojamas daugeliu standartinių būdų.
Dažniausiai naudojami yra izoterminio titravimo kalorimetrijos, paviršiaus plazmono rezonanso, ultracentrifugavimo metodais (Myszka, D.G. et ai. (2003), J. Biomol. Tech. 14(4), 247-69). Specifiškumas nustatomas matuojant jungimąsi su įvairiomis karboanhidrazėmis, bei matuojant „tikrąsias“ jungimosi konstantas (Matulis, D. and M.J. Todd, (2004), Trends in Biocalorimetry).
pavyzdys. CA slopinimo ir jungimosi specifiškumo įvertinimas izoterminio titravimo kalorimetrijos metodu.
Izoterminio titravimo kalorimetrijos metodu išmatuota karboanhidrazės formų jaučio II (bCA II) ir žmogaus I (hCA I) jungimosi su išradimo sulfonamidiniais slopikliais 330 chlorbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7-sulfonamidu (junginys 3), 3-morfolinobenzimidazo-[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7-sulfonamidu (junginys 4), 3-metilsulfanilbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]-tiadiazol-7-sulfonamidu (junginys 9) metu išskiriama šiluma ir palyginta su žinomų karboanhidrazių inhibitorių trifluormetansulfonamido (TFMSA), acetazolamido (AZM), etoksazolamido (EZA), pentafluorbenzensulfonamido (PFS) jungimusi prie tų pačių baltymų.
Rezultatų iliustravimui Fig. 1 pateikti jaučio II karboanhidrazės jungimosi su pentafluorbenzensulfonamidu (A) ir 3-morfolinobenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-75 sulfonamido (4) (B) tyrimo izoterminio titravimo kalorimetrijos metodu būdingi rezultatai.
Karboanhidrazės - sulfonamidinio ligando jungimosi metu išmatuotos stebimosios jungimosi konstantos visų tirtų junginių atveju gautos gana panašios, (106 -107 M'1) eilės. Pagal gautus rezultatus apskaičiuotos „tikrosios“ jungimosi konstantos, nepriklausančios nuo jungimosi metu vykstančių protonizacijos - deprotonizacijos reakcijų šiluminių efektų. Šie rezultatai rodo, kad tirti Ugandai savitai atpažįsta karboanhidrazės aktyvą į centrą. Pagal „tikrąsias“ karboanhidrazių - sulfonamidinių ligandų jungimosi konstantas, efektyviausiai su karboanhidrazėmis jungiasi aukščiau aprašyti 3, 4, 9 junginiai (7xl08 - 6* 109 M'1). Tirtų sulfonamidinių karboanhidrazės slopiklių savitumas (specifiškumas) baltymo aktyviajam centrui išsidėsto žemiau išrikiuota tvarka. Skaičiai virš ženklo > rodo kiek kartų didesnis specifiškumas yra kairiau einančio slopiklio:
l-2x l-2x 4-10x 3-5x 2x l-2x > 3 > 9 > EZA > PFS > AZM > TFMSA
Kaip matyti iš gautų rezultatų išradimo junginiai, būtent junginiai 3, 4, 9, galėtų būti geri pradiniai junginiai tam tikrų karboanhidrazių izofermentų sulfonamidinių slopiklių kūrimui - jie jungiasi prie karboanhidrazių pakankamai stipriai (Kb.steb ~106 M'1) ir savitai atpažįsta baltymo aktyviojo centro kišenę („tikroji“ Kb ~109 M'1).
pavyzdys. C A slopinimo ir jungimosi konstantų įvertinimas fluorescenciniu metodu.
Be izoterminės titravimo kalorimetrijos, slopiklių sąveika su karboanhidrazėmis tirta fluorescenciniu metodu, naudojant fluorescencine žyme l-anilino-8-naftaleno sulfonatą (ANS), stebint baltymo lydymosi temperatūros padidėjimą esant prie baltymo besijungiančiam ligandui. Buvo ištitra jaučio karbooanhidrazės II (bCAII) sąveika su sulfonamidiniais slopikliais pagal išradimą būtent, 3-chlorbenzimidazo[l,230 c][l,2,3]tiadiazol-7-sulfonamidu (3), 3-morfolinobenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7sulfonamidu (4), 3-metilsulfanilbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7-sulfonamidu (9).
Iliustravimui Fig. 2 ir 3 pateikti būdingi rezultatai - b-CA II lydymasis su 3morfolino-benzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7-sulfonamidu (4) ir jungimosi konstantos nustatymas. Fig. 2 atvaizduoja jaučio II karboanhidrazės (b-CAII) stabilizavimą esant skirtingoms išradimo junginio 3-morfolinobenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7sulfonamido (4) koncentracijoms (0 μΜ, 3,125 μΜ, 6,25 μΜ, 12,5 μΜ, 25 μΜ 50 μΜ). Fig.
parodytas jaučio II karboanhidrazės (b-CAH) lydimosi temperatūros (Tm) kitimas priklausomai nuo išradimo junginio 3-morfolinobenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-75 sulfonamido koncentracijos (Lt). Taškai žymi eksperimentinius duomenis per kuriuos nubrėžta teorinė kreivė. 3-morfolinobenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7-suIfonamido (4) jungimosi konstanta Kb= 4,5 χ 105 M'1, disociacijos konstanta K<j = 2,2 μΜ, denatūravimo entalpija AuH-rr = 150 kcal/mol, baltymo koncentracija Pt = 3.4 μΜ.
Gauti duomenys leidžia daryti išvadą, kad karboanhidrazės - sulfonamidinio ligando jungimosi metu išmatuotos jungimosi konstantos visų tirtų išradimo junginių atveju buvo gana panašios (105-106M'1).
Naujai susintetinti sulfonamidai, turintys bendrą struktūrinę formulę (I)
pasižymi ne mažesniu už egzistuojančius karboanhidrazių slopiklius, naudojamus kaip vaistai, efektyvumu, tačiau pasižymi žymiai didesniu specifiškumu, kuris gali padėti išspręsti dabar egzistuojančią nespecifinio inhibavimo problemą.
1. Benzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazolo sulfonamidai, kurių bendroji formulė (I)
IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
Claims (14)
- IŠRADIMO APIBRĖŽTIS kurioje R žymi H, Cl, SCH3, SO2CH3, morfoliną tiofenilą N(CH3)2, piperidiną N metilpiperaziną ir kur sulfonamidinė grupė H2NO2S- yra 7 padėtyje arba 5,6, 8 padėtyje,10 ir jų farmaciniu požiūriu priimtinos druskos.
- 2. Benzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazolo sulfonamidai, kurių bendroji formulė (I) pagal 1 punktą kur R žymi H, Cl, SCH3, SO2CH3, morfoliną arba tiofenilą ir kur sulfonamidinė grupė H2NO2S- yra 7 padėtyje, ir jų farmaciniu požiūriu priimtinos druskos.
- 3. Junginys pagal 2 punktą pasirinktas iš grupės, apimančios3-chlorbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7-sulfonamidą 3 -morfolinobenzimidazoĮ 1,2-c] [ 1,2,3]tiadiazol-7-sulfonamidą 3-fenilsulfanilbenzimidazo[ 1,2-c] [ 1,2,3]tiadiazol-7-sulfonamidą20 3-metilsulfanilbenzimidazo[l ,2-c][l ,2,3]tiadiazol-7-sulfonamidą benzimidazoĮ 1,2-c][ 1,2,3]tiadiazol-7-sulfonamidą ir 3-metilsulfonilbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7-sulfonamidą pasižymintis karboanhidrazių slopinimu.25
- 4. 3-chlorbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7-sulfonchloridas - tarpinis junginys, naudingas sulfonamidams, kurių bendroji formulė (I), gauti.
- 5. 3-metilsulfanilbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazolas - tarpinis junginys, naudingas sulfonamidams, kurių bendroji formulė (I), gauti.
- 6. 3-metilsulfanilbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7-sulfonchloridas - tarpinis junginys, naudingas sulfonamidams, kurių bendroji formulė (I), gauti.
- 7. Benzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazolas - tarpinis junginys, naudingas sulfonamidams, kurių bendroji formulė (I), gauti.5
- 8. Benzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7-sulfonchloridas - tarpinis junginys, naudingas sulfonamidams, kurių bendroji formulė (I), gauti.
- 9. 3-metilsulfonilbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazolas - tarpinis junginys, naudingas sulfonamidams, kurių bendroji formulė (I), gauti.
- 10. 3-metilsulfonilbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7-sulfonchloridas - tarpinis junginys, naudingas sulfonamidams, kurių bendroji formulė (I), gauti.
- 11. (l-amino-5-brom-17/-benzimidazol-2-il)metanolis arba (l-amino-6-brom-lif15 benzimidazol-2-il)metanolis - tarpiniai junginiai, naudingi sulfonamidams, kurių bendroji formulė (I), gauti.
- 12. 3-chlor-6-brombenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazolas - tarpinis junginys, naudingas sulfonamidams, kurių bendroji formulė (I), gauti.
- 13. 3-chlor-7-brombenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazolas - tarpinis junginys, naudingas sulfonamidams, kurių bendroji formulė (I), gauti.
- 14. Kompozicija, skirta būklėms, kuriose reikalingas karboanhidrazės slopinimas,25 kontroliuoti, besiskirianti tuo, kad turi sulfonamido pagal vieną iš 1 -3 punktų veiksmingą kiekį.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LT2006066A LT5504B (lt) | 2006-08-02 | 2006-08-02 | Benzimidazo[1,2-c][1,2,3]tiadiazolo sulfonamidai - karboanhidrazių slopikliai ir tarpiniai junginiai jiems gauti |
| AT07793796T ATE513836T1 (de) | 2006-08-02 | 2007-08-01 | Benzimidazoä1,2-cüä1,2,3üthiadiazol-7- sulfonsäureamide als carboanhydraseinhibitoren und zwischenprodukte zu deren herstellung |
| EP07793796A EP2054420B1 (en) | 2006-08-02 | 2007-08-01 | Benzimidazo[1,2-c][1,2,3]thiadiazol-7-sulfonamides as inhibitors of carbonic anhydrase and the intermediates for production thereof |
| PCT/LT2007/000005 WO2008016288A1 (en) | 2006-08-02 | 2007-08-01 | Benzimidazo[1,2-c][1,2,3]thiadiazol-7-sulfonamides as inhibitors of carbonic anhydrase and the intermediates for production thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LT2006066A LT5504B (lt) | 2006-08-02 | 2006-08-02 | Benzimidazo[1,2-c][1,2,3]tiadiazolo sulfonamidai - karboanhidrazių slopikliai ir tarpiniai junginiai jiems gauti |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LT2006066A LT2006066A (lt) | 2008-02-25 |
| LT5504B true LT5504B (lt) | 2008-06-25 |
Family
ID=38616554
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LT2006066A LT5504B (lt) | 2006-08-02 | 2006-08-02 | Benzimidazo[1,2-c][1,2,3]tiadiazolo sulfonamidai - karboanhidrazių slopikliai ir tarpiniai junginiai jiems gauti |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2054420B1 (lt) |
| AT (1) | ATE513836T1 (lt) |
| LT (1) | LT5504B (lt) |
| WO (1) | WO2008016288A1 (lt) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB201106548D0 (en) * | 2011-04-18 | 2011-06-01 | Evitraproteoma Ab | A method for determining ligand binding to a target protein using a thermal shift assahy |
| CN105362890A (zh) * | 2015-12-18 | 2016-03-02 | 杜小卫 | 一种治疗女性肾虚症的中药药酒 |
Citations (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4668697A (en) | 1983-10-31 | 1987-05-26 | Merck & Co., Inc. | Elevated intraocular pressure lowering benzo-[b]-thiophene-2-sulfonamide derivatives, compositions, and method of use therefor |
| US4731368A (en) | 1986-12-08 | 1988-03-15 | Merck & Co., Inc. | Thienopyridine sulfonamides and their ophthalmological formulation |
| US4751231A (en) | 1987-09-16 | 1988-06-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted thieno[2,3-b]pyrrole-5-sulfonamides as antiglaucoma agents |
| US4788192A (en) | 1983-06-20 | 1988-11-29 | Merck & Co., Inc. | 2-Sulfamoylbenzo(b)thiophene derivatives pharmaceutical compositions and use |
| US4798831A (en) | 1987-09-16 | 1989-01-17 | Merck & Co., Inc. | Substituted thieno[2,3-B]furan-2-sulfonamides as antiglaucoma agents |
| US4847289A (en) | 1987-06-08 | 1989-07-11 | Merck & Co., Inc. | Thiophene sulfonamide antiglaucoma agents |
| US4894390A (en) | 1987-08-03 | 1990-01-16 | Merck & Co., Inc. | Substituted thieno[2,3-b]thiophene-2-sulfonamides as antiglaucoma agents |
| US4929637A (en) | 1985-12-24 | 1990-05-29 | Merck & Co., Inc. | Substituted thiophene-2-sulfonamide antiglaucoma agents |
| US4929549A (en) | 1989-02-08 | 1990-05-29 | Merck & Co., Inc. | 5-carbamoylthieno[2,3-b]thiophene-2-sulfon-amides as topically active carbonic anhydrase inhibitors |
| US4975447A (en) | 1983-02-04 | 1990-12-04 | University Of Iowa Research Foundation | 6-hydroxyethoxy-2-benzothiazolesulfonamide and topical treatment compositions and method for glaucoma |
| US5059613A (en) | 1990-03-19 | 1991-10-22 | Research Corporation Technologies, Inc. | Topically active ocular benzothiazole sulfonamide carbonic anhydrase inhibitors |
| US5091409A (en) | 1990-05-17 | 1992-02-25 | Merck & Co., Inc. | 4-alkylamino-6-(C3-5 -hydrocarbyl)thieno[2,3-B]thiopyran-2-sulfonamide-7,7-dioxides |
| US5093332A (en) | 1990-10-01 | 1992-03-03 | Merck & Co., Inc. | Substituted thieno(2,3-b)(1,4)thiazine-6-sulfonamides as antiglaucoma agents |
| US5120757A (en) | 1989-07-31 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Substituted aromatic sulfonamides as antiglaucoma agents |
| US5157129A (en) | 1990-04-18 | 1992-10-20 | Merck & Co., Inc. | Enantiospecific synthesis of s-(+)-5,6-dihydro-4-(r-amino)-4h-thieno(2,3-b)thiopyran-2-sulfonamide-7,7-dioxide |
| US5240923A (en) | 1990-04-09 | 1993-08-31 | Alcon Laboratories, Inc. | Sulfonamides useful as carbonic anhydrase inhibitors |
| US5378703A (en) | 1990-04-09 | 1995-01-03 | Alcon Laboratories, Inc. | Sulfonamides useful as carbonic anhydrase inhibitors |
| US5424448A (en) | 1993-02-18 | 1995-06-13 | Alcon Laboratories, Inc. | Preparation of carbonic anhydrase inhibitors |
| LT3368B (en) | 1991-04-17 | 1995-08-25 | Merck & Co Inc | Ophtalmic combinations of carbonic anhydrase inhibitors and b-blockers |
| US5464831A (en) | 1994-09-09 | 1995-11-07 | Alcon Laboratories, Inc. | Thienothiadiazine sulfonamides useful as carbonic anhydrase inhibitors |
| US5510347A (en) | 1994-09-09 | 1996-04-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Thienothiadiazine sulfonamides useful as carbonic anhydrase inhibitors |
| US5519040A (en) | 1994-04-29 | 1996-05-21 | Allergan | Substituted thiazole sulfonamides as antiglaucoma agents |
| US5538966A (en) | 1994-01-21 | 1996-07-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Carbonic anhydrase inhibitors |
| US5646142A (en) | 1994-07-08 | 1997-07-08 | Alcon Laboratories, Inc. | Thiophene sulfonamides useful as carbonic anhydrase inhibitors |
| US6316443B1 (en) | 1994-08-04 | 2001-11-13 | Merck & Co., Inc. | Ophthalmic compositions comprising combinations of a carbonic anhydrase inhibitor and a β-adrenergic antagonist |
| WO2004048544A2 (en) | 2002-11-26 | 2004-06-10 | Bayer Healthcare | Ca ix-specific inhibitors |
| WO2005107470A2 (en) | 2004-04-29 | 2005-11-17 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Use of carbonic anhydrase inhibitors for insect control and malaria treatment |
| US7030250B2 (en) | 2000-09-04 | 2006-04-18 | Ragatives, S.L. | Process for obtaining 4-(N-alkylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamide-7,7-dioxides and intermediates |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5235059A (en) * | 1991-10-15 | 1993-08-10 | Merck & Co., Inc. | Tricyclic thienothiopyran carbonic anhydrase inhibitors |
| US5681834A (en) * | 1995-12-04 | 1997-10-28 | Alcon Laboratories, Inc. | Heterocyclic sulfonamides |
| CA2456939A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-02-20 | Pharmacia Corporation | Carbonic anhydrase inhibitors |
-
2006
- 2006-08-02 LT LT2006066A patent/LT5504B/lt not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-08-01 EP EP07793796A patent/EP2054420B1/en not_active Not-in-force
- 2007-08-01 AT AT07793796T patent/ATE513836T1/de not_active IP Right Cessation
- 2007-08-01 WO PCT/LT2007/000005 patent/WO2008016288A1/en not_active Ceased
Patent Citations (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4975447A (en) | 1983-02-04 | 1990-12-04 | University Of Iowa Research Foundation | 6-hydroxyethoxy-2-benzothiazolesulfonamide and topical treatment compositions and method for glaucoma |
| US4788192A (en) | 1983-06-20 | 1988-11-29 | Merck & Co., Inc. | 2-Sulfamoylbenzo(b)thiophene derivatives pharmaceutical compositions and use |
| US4668697A (en) | 1983-10-31 | 1987-05-26 | Merck & Co., Inc. | Elevated intraocular pressure lowering benzo-[b]-thiophene-2-sulfonamide derivatives, compositions, and method of use therefor |
| US4929637A (en) | 1985-12-24 | 1990-05-29 | Merck & Co., Inc. | Substituted thiophene-2-sulfonamide antiglaucoma agents |
| US4731368A (en) | 1986-12-08 | 1988-03-15 | Merck & Co., Inc. | Thienopyridine sulfonamides and their ophthalmological formulation |
| US4847289A (en) | 1987-06-08 | 1989-07-11 | Merck & Co., Inc. | Thiophene sulfonamide antiglaucoma agents |
| US4894390A (en) | 1987-08-03 | 1990-01-16 | Merck & Co., Inc. | Substituted thieno[2,3-b]thiophene-2-sulfonamides as antiglaucoma agents |
| US4751231A (en) | 1987-09-16 | 1988-06-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted thieno[2,3-b]pyrrole-5-sulfonamides as antiglaucoma agents |
| US4798831A (en) | 1987-09-16 | 1989-01-17 | Merck & Co., Inc. | Substituted thieno[2,3-B]furan-2-sulfonamides as antiglaucoma agents |
| US4929549A (en) | 1989-02-08 | 1990-05-29 | Merck & Co., Inc. | 5-carbamoylthieno[2,3-b]thiophene-2-sulfon-amides as topically active carbonic anhydrase inhibitors |
| US5120757A (en) | 1989-07-31 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Substituted aromatic sulfonamides as antiglaucoma agents |
| US5059613A (en) | 1990-03-19 | 1991-10-22 | Research Corporation Technologies, Inc. | Topically active ocular benzothiazole sulfonamide carbonic anhydrase inhibitors |
| US5378703A (en) | 1990-04-09 | 1995-01-03 | Alcon Laboratories, Inc. | Sulfonamides useful as carbonic anhydrase inhibitors |
| US5240923A (en) | 1990-04-09 | 1993-08-31 | Alcon Laboratories, Inc. | Sulfonamides useful as carbonic anhydrase inhibitors |
| US5157129A (en) | 1990-04-18 | 1992-10-20 | Merck & Co., Inc. | Enantiospecific synthesis of s-(+)-5,6-dihydro-4-(r-amino)-4h-thieno(2,3-b)thiopyran-2-sulfonamide-7,7-dioxide |
| US5091409A (en) | 1990-05-17 | 1992-02-25 | Merck & Co., Inc. | 4-alkylamino-6-(C3-5 -hydrocarbyl)thieno[2,3-B]thiopyran-2-sulfonamide-7,7-dioxides |
| US5093332A (en) | 1990-10-01 | 1992-03-03 | Merck & Co., Inc. | Substituted thieno(2,3-b)(1,4)thiazine-6-sulfonamides as antiglaucoma agents |
| US6248735B1 (en) | 1991-04-17 | 2001-06-19 | Merck & Co., Inc. | Ophthalmic compositions comprising combinations of a carbonic anhydrase inhibitor and a β-adrenergic antagonist |
| LT3368B (en) | 1991-04-17 | 1995-08-25 | Merck & Co Inc | Ophtalmic combinations of carbonic anhydrase inhibitors and b-blockers |
| US5424448A (en) | 1993-02-18 | 1995-06-13 | Alcon Laboratories, Inc. | Preparation of carbonic anhydrase inhibitors |
| US5538966A (en) | 1994-01-21 | 1996-07-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Carbonic anhydrase inhibitors |
| US5519040A (en) | 1994-04-29 | 1996-05-21 | Allergan | Substituted thiazole sulfonamides as antiglaucoma agents |
| US5646142A (en) | 1994-07-08 | 1997-07-08 | Alcon Laboratories, Inc. | Thiophene sulfonamides useful as carbonic anhydrase inhibitors |
| US6316443B1 (en) | 1994-08-04 | 2001-11-13 | Merck & Co., Inc. | Ophthalmic compositions comprising combinations of a carbonic anhydrase inhibitor and a β-adrenergic antagonist |
| US5464831A (en) | 1994-09-09 | 1995-11-07 | Alcon Laboratories, Inc. | Thienothiadiazine sulfonamides useful as carbonic anhydrase inhibitors |
| US5510347A (en) | 1994-09-09 | 1996-04-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Thienothiadiazine sulfonamides useful as carbonic anhydrase inhibitors |
| US7030250B2 (en) | 2000-09-04 | 2006-04-18 | Ragatives, S.L. | Process for obtaining 4-(N-alkylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamide-7,7-dioxides and intermediates |
| WO2004048544A2 (en) | 2002-11-26 | 2004-06-10 | Bayer Healthcare | Ca ix-specific inhibitors |
| US20040146955A1 (en) | 2002-11-26 | 2004-07-29 | Claudiu Supuran | CA IX-specific inhibitors |
| WO2005107470A2 (en) | 2004-04-29 | 2005-11-17 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Use of carbonic anhydrase inhibitors for insect control and malaria treatment |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| SUPURAN CT, SCOZZAFAVA A.: "Carbonic anhydrase inhibitors--Part 94. 1,3,4-thiadiazole-2-sulfonamidederivatives as antitumor agents?", EUR J MED CHEM., 2000, pages 867 - 874 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2008016288A1 (en) | 2008-02-07 |
| ATE513836T1 (de) | 2011-07-15 |
| EP2054420A1 (en) | 2009-05-06 |
| LT2006066A (lt) | 2008-02-25 |
| EP2054420B1 (en) | 2011-06-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Lolak et al. | Design and synthesis of novel 1, 3-diaryltriazene-substituted sulfonamides as potent and selective carbonic anhydrase II inhibitors | |
| EP2183254B1 (en) | Inhibitors of protein tyrosine kinase activity | |
| RU2126798C1 (ru) | Производное сахарина или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтическая композиция для ингибирования протеолитических ферментов при лечении дегенеративных заболеваний | |
| US8383839B2 (en) | Heterocyclidene acetamide derivative | |
| US9585892B2 (en) | Solid forms comprising N-(5-tert-butyl-isoxazol-3-yl)-N′-{4-[7-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-2-yl]phenyl}urea, compositions thereof, and uses therewith | |
| Bozdag et al. | Coumarins and other fused bicyclic heterocycles with selective tumor-associated carbonic anhydrase isoforms inhibitory activity | |
| Chegaev et al. | Furazan and furoxan sulfonamides are strong α-carbonic anhydrase inhibitors and potential antiglaucoma agents | |
| CA2676020A1 (en) | Heterocyclidene-n-(aryl) acetamide derivative | |
| JP2005516023A (ja) | プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としてのチエノピリミジン化合物 | |
| ES2803028T3 (es) | Partículas de n-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2h)-carboxamida | |
| KR20150132483A (ko) | 쿠마린 유도체 및 과증식성 질환의 치료에서의 사용 방법 | |
| CN107721933A (zh) | 磺酰苯并咪唑醇化合物及其制备方法和应用 | |
| JP2024501118A (ja) | Ｋｒａｓ修飾のための方法および組成物 | |
| WO2010038803A1 (ja) | ２－インドールアクリルアミド類縁体 | |
| CA2784749A1 (en) | Substituted pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-ones and therapeutic uses thereof | |
| JP2000309534A (ja) | 血管新生阻害剤 | |
| LT5504B (lt) | Benzimidazo[1,2-c][1,2,3]tiadiazolo sulfonamidai - karboanhidrazių slopikliai ir tarpiniai junginiai jiems gauti | |
| CN110078663A (zh) | 一种母核为四氢喹啉的磺酰胺类化合物及其制备方法和应用 | |
| HU222274B1 (hu) | Leukotrién antagonista hatású diaril-5,6-(kondenzált heterociklusos savak), eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| CN101898985B (zh) | Bcl-2蛋白的N-取代苯磺酰基-取代苯甲酰胺类小分子抑制剂及其应用 | |
| WO2012163236A1 (zh) | 一种吡啶并硫氮七元环衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN101228131B (zh) | 新的杂环亚基乙酰胺衍生物 | |
| WO2014066506A2 (en) | Compositions and methods for jamm protein inhibition | |
| CN103360390B (zh) | 中氮茚甲酰甲基对甲磺酰胺苯乙胺衍生物及其医药用途 | |
| CN104496925B (zh) | 二烯四氮唑类化合物、其制备方法和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 20140802 |