CN101898985B - Bcl-2蛋白的N-取代苯磺酰基-取代苯甲酰胺类小分子抑制剂及其应用 - Google Patents
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Abstract
Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员的N-取代苯磺酰基-取代苯甲酰胺类小分子抑制剂及其应用，本发明涉及起抑制Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员(如Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1等)作用的式I的N-取代苯磺酰基-取代苯甲酰胺类化合物：其中各基团的定义详见说明书。这些化合物(和若存在时其立体异构体)，其药用盐，其水合物，其溶剂化物，以及它们的药物组合物可用于治疗与Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员高表达有关的疾病或症状中的用途，或用于治疗肿瘤中的用途，或做为增效剂与其它抗肿瘤药物合用治疗肿瘤中的用途。还涉及式I的化合物和其药用盐的制备方法。
Description
本发明涉及N-取代苯磺酰基-取代苯甲酰胺类化合物，涉及其制备方法，涉及其作为Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员(如Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1等)抑制剂的用途，用于治疗与Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员高表达有关的疾病或症状中的用途，用于治疗肿瘤中的用途，以及做为增效剂与其它抗肿瘤药物合用治疗肿瘤中的用途。
近年来的研究发现，细胞调亡与肿瘤发生及耐药产生有密切关系。而Bcl-2蛋白家族在细胞凋亡通路起重要的调节作用。它可以分为抗凋亡成员(如Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1等)和促凋亡成员两类。研究表明抗凋亡成员是通过其表面的疏水凹槽与促凋亡成员的Bcl-2蛋白家族保守区域(BH)3结合而发生相互作用，来调节细胞正常的生理凋亡。
Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员被发现在许多肿瘤中过度表达，是肿瘤产生及发生耐药的重要原因之一。通过抑制肿瘤细胞中过度表达的抗细胞凋亡成员的抗凋亡作用，恢复其正常的凋亡通路及增加其对化疗放疗的敏感性是治疗肿瘤的新策略。针对Bcl-2的反义核苷酸药物(Genasense)现已进入III期临床研究，它的临床数据证实了这一治疗策略的良好选择性及具有提高化疗放疗药物敏感性的作用。但由于反义核苷酸药物具有固有缺陷，小分子抑制剂将更适于临床应用。
从Bcl-2蛋白家族发挥作用的分子机制可见，小分子抑制剂通过结合于抗凋亡成员表面疏水凹槽，可以干扰促凋亡成员BH3区域与之结合起到促进细胞凋亡的作用。目前，抗肿瘤的Bcl-2蛋白小分子抑制剂研究成为热点，陆续报道了一些不同结构类型的小分子抑制剂。本发明中的有关化合物，作为Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员抑制剂，及其在抗肿瘤方面的应用未见报道。
本发明的目的在于提供能够选择性抑制Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员(如Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1等)，恢复肿瘤细胞正常的凋亡通路及增加其对化疗放疗的敏感性的化合物。
更具体而言，本发明第一方面涉及式I的N-取代苯甲酰基-取代芳基磺酰胺类化合物，其立体异构体，其药用盐，其水合物或其溶剂化物，
其中
R1取代位置可位于2位或3位，为氢原子，硝基，三氟甲基，氰基，磺酸基，羧基，未取代或卤素取代C1～C3烷基砜基，未取代或卤代C1～C3烷基亚砜基，C1～C3烷酰基，C1～C3直链或支链烷基，C1～C3烷氧基团，C1～C3烷酰胺基，卤素，羟基，氨基，优选硝基，三氟甲基砜基，三氟甲基亚砜基，三氟甲基，氰基，磺酸基，羧基，乙酰基。
R2取代位置可位于2位或3位，为氢原子，羟基，氨基，卤素，C1～C5直链或支链烷基，C1～C5烷酰基，C1～C5烷氧基团，C1～C5烷酰胺基，优选氢原子，羟基，氨基。
R3基团是氢原子，C1～C7直链或支链烷基，未取代或取代五～六元芳香单环或稠环芳香烃基(优选萘基，吲哚基)，C3～C6环烷烃基，或XR5(II)，或NR5R6(III)。其中，X是O，S，羰基，砜基或亚砜基；R5，R6各自独立的为氢原子，C1～C7直链或支链烷基，未取代或取代芳香烃基(优选五～六元芳香单环，萘基，吲哚基)，C3～C6环烷烃基，或式IV所示基团：
(CH2)nYR7 (IV)
其中，n＝1-7；Y是O，S，NH，羰基，砜基或亚砜基；R7是氢原子，C1～C7直链或支链烷基，未取代或取代五～六元芳香单环或稠环芳香烃基(优选萘基，吲哚基)，C3～C6环烷烃基。
Z是羰基，砜基或亚砜基。
R4基团是C1～C7直链或支链烷基，C3～C6环烷烃基，未取代或取代五～六元芳香单环或稠环芳香烃基(优选萘基，吲哚基)，其中取代基可以是单取代，也可以是多取代，为卤素，未取代或卤代C1～C5直链或支链烷基，C1～C5烷氧基团，硝基，三氟甲基，氰基，磺酸基，羧基，C1～C5烷酰基，C1～C5烷酰胺基， 羟基，氨基。
R4基团还可以是CHR8R9(Ⅵ)，其中，R8，R9各自独立的为氢，C1～C7直链或支链烷基，硫代C1～C7直链或支链烷基，未取代或取代五～六元芳香单环或稠环芳香烃基，杂环，C3～C6环烷烃基，未取代或取代氨基(取代基优选为乙酰基，甲氧甲酰基，甲酰基，乙氧乙酰基，甲基，乙基)，或(CH2)nR10(Ⅶ)。其中，n＝1-3，R10是未取代或取代五～六元芳香单环或稠环芳香烃基，杂环，C3～C6环烷烃基。
本发明第二部分涉及药物组合物，包括至少一种通式Ⅰ的化合物或其立体异构体，其药用盐，其水合物或其溶剂化物及药用赋形剂或药用载体。
本发明第三部分涉及任一通式Ⅰ的化合物，其立体异构体，其药用盐，其水合物，其溶剂化物，以及它们的药物组合物，作为Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员(如Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1等)抑制剂的用途，用于治疗与Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员高表达有关的疾病或症状中的用途，用于治疗肿瘤中的用途，以及做为增效剂与其它抗肿瘤药物合用治疗肿瘤中的用途。
根据本发明，R1，R2，R3，R4特别优选如下基团，但这些优选基团并不意味着对本发明的任何限制。
根据本发明，含有取代基的基团中，未加以说明的取代基可是卤素，未取代或卤代C1～C5直链或支链烷基，C1～C5烷氧基团，C1～C5烷硫基团，硝基，三氟甲基，氰基，磺酸基，羧基，C1～C5烷酰基，C1～C5烷酰胺基，羟基，氨基等。
根据本发明，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
根据本发明，R1取代位置可位于2位或3位，优选为氢原子，硝基，三氟甲基砜基，三氟甲基亚砜基，三氟甲基，氰基，磺酸基，羧基，乙酰基。
R2取代位置可位于2位或3位，优选为氢原子，羟基，氨基。
R3基团优选为NR5R6(Ⅲ)。其中，R5，R6各自独立优选为氢原子，C1～C7直链或支链烷基，未取代或取代五～六元芳香单环，萘基，吲哚基，或式Ⅳ所示基团：
(CH2)nYR7(Ⅳ)
其中，n＝1-7；Y是S；R7是氢原子，C1～C7直链或支链烷基，未取代或取代五～六元芳香单环，萘基，吲哚基。
Z优选为羰基，砜基。
R4基团优选为C1～C7直链或支链烷基，未取代或取代五～六元芳香单环，萘基，吲哚基，其中取代基可以是单取代，也可以是多取代，优选为卤素，未取代或卤代C1～C5直链或支链烷基，甲氧基，乙氧基，硝基，三氟甲基，氰基，磺酸基，羧基，乙酰基，乙酰胺基，羟基，氨基。
R4基团还可以是CHR8R9(Ⅵ)，其中，R8，R9各自独立的为氢，C1～C7直链或支链烷基，硫代C1～C7直链或支链烷基，未取代或取代五～六元芳香单环或稠环芳香烃基，杂环，C3～C6环烷烃基，未取代或取代氨基(取代基优选为乙酰基，甲氧甲酰基，甲酰基，乙氧乙酰基，甲基，乙基)，或(CH2)nR10(Ⅶ)。其中，n＝1-3，R10是未取代或取代五～六元芳香单环或稠环芳香烃基，杂环，C3～C6环烷烃基。
根据本发明，特别优选表1和表2中的式Ⅰ化合物，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制。
表1式Ⅰ中特别优选的化合物结构
表2式Ⅰ中特别优选的化合物结构(R4基团为CHR8R9)
根据本发明Ⅰ中具有酸性基团的化合物可以形成碱金属药用盐，如钠盐，钾盐，镁盐或钙盐。
根据本发明，本发明中术语“立体异构体”意指通式Ⅰ化合物存在的各种立体异构体形式，如外消旋异构体、光学异构体。
根据本发明，本发明中的药物组合可按本领域已知方法制备，如将式Ⅰ中的化合物、其立体异构体、其药用盐或它们的水合物或溶剂化物与药用载体或赋形剂混合。
本发明涉及提供对式Ⅰ中的化合物进行与Bcl-2蛋白(以及其同源蛋白Bcl-xL、Mcl-1)进行蛋白结合活性测试的结果，抗肿瘤活性的测试结果，以及抗肿瘤增效试验的测试结果。
根据本发明，本发明中的化合物可以单独或药物组合形式给药，给药途径可以是口服、非肠道或局部给药。药物组合物可根据给药途径配成各种适宜的剂型。
制备式Ⅰ化合物的合成方法，具体步骤为：
其中R1，R2，R3，R4，Z如上所定义，
具体步骤为：
(1)制备中间体(Ⅲ)
相应取代的羧酸，磺酸或亚磺酸(Ⅱ)与取代的对氨基苯甲酸乙酯，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，4-二甲氨基吡啶(DMAP)常温反应生成中间体(Ⅲ)；
(2)制备中间体(Ⅳ)
将上步反应得到的中间体Ⅲ在甲醇/四氢呋喃＝1∶1的溶液中完全溶解后，加入氢氧化钠的水溶液发生水解反应，生成中间体(Ⅳ)；
(3)制备目标化合物(Ⅰ)
中间体Ⅳ与2或3-取代-4-取代苯磺胺，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，4-二甲氨基吡啶(DMAP)常温反应生成目标化合物(Ⅰ)。
(4)如需要，将(3)步骤中所得式Ⅰ化合物与药用碱形成式Ⅰ化合物的药用盐。
(5)如需要，将(3)步骤中所得式Ⅰ化合物按立体化学分离方法如分馏、重结晶，引进单一手性源，色谱等拆分成式Ⅰ化合物的纯光学异构体。
根据本方明，式(Ⅰ)化合物可以以立体异构体形式存在，式(Ⅰ)化合物部分中存在不对称中心，可具有S构型或R构型。本方明包括所有可能的立体异构体如对映体或非对映体，以及两种或多种立体异构体的混合物，例如对映体和/或非对映体的任何所需比例的混合物。因此，本发明设计对映体，例如以对映体纯形式存在的左旋-和右旋-对映体，和不同比例存在的两种对映体的混合物或外消旋物。
根据本发明，式(Ⅰ)化合物通过结合于抗凋亡成员表面疏水凹槽，可以干扰促凋亡成员BH3区域与之结合起到促进细胞凋亡的作用。因此可作为抗肿瘤疾病或症状药用于动物，优选用于哺乳动物，特别是人。
本发明因此还涉及含有作为活性成份的有效剂量的至少一种式(Ⅰ)化合物和/或其立体异构体以及常规药物赋形剂或辅剂的药物组合物。通常本发明药物组合物含有0.1-90重量％的式(Ⅰ)化合物和/或其生理上可接受的盐。药物组合物可根据本领域的已知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将式(Ⅰ)化合物和/或立体异构体与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人用的适当的施用形式或剂量形式。
本发明的式(1)化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。给药剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、脂质剂、透皮剂、口含片、栓剂、冻干粉针等。可以是普通制剂、缓释制剂、控释制剂及各种颗粒给药系统。为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体，关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钙、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂、例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、长荣包衣片、或双层片和多层片。为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂。如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、Gelucire、高岭土、滑石粉等；粘合剂如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。为了将给药单元制成栓剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高级醇、高级醇的脂、明胶、半合成甘油酯等。为了将给药单元制成胶囊，将有效成分式(1)化合物或其立体异构体与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明明胶囊或软胶囊中。也可将有效成分式(1)化合物或其立体异构体制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，如溶液剂、乳剂、冻干粉针剂和混悬剂，可以使用本领域常用的所有稀释剂，例如，水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇，乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油、此外、还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、PH调节剂等。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其他材料。
本发明式(1)化合物或其立体异构体的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重及个体反应，所用的具体化合物，给药途径及给药次数等。上述剂量可以单一剂量形式分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药。
实施例
本发明可通过下面的实施例得以说明，但这些实施例不意味着对本发明有任何限制。
实施例1：2-溴乙基苯硫烷的制备
将三溴化磷7.2ml(0.076mol)滴加到2-苯硫基乙醇30ml(0.22mol)中，反应结束后，加入水50ml，乙醚100ml，分离两相，向有机相加入硫酸镁干燥，过滤，浓缩得无色透明油状物33g，收率：98％。
实施例2：2-(苯硫基)乙胺的制备
(2-溴乙基)苯硫烷8.68g(0.040mol)和4-硝基邻苯二甲酰亚胺钾盐9.11g(0.040mol)加至无水DMF70ml中，35℃反应1h。加入二氯甲烷100ml，水250ml，分离两相，水相用二氯甲烷(80ml×2)萃取。合并有机相，依次用0.2mol/L氢氧化钠水溶液80ml和水80ml洗涤。无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得黄色固体，加入少量乙醚研磨，放置，析出固体。过滤，滤饼用乙酸乙酯重结晶，得黄色晶体4-硝基-2-[2-(苯硫基)乙基]异吲哚啉-1，3-二酮。
将上面得到的4-硝基-2-[2-(苯硫基)乙基]异吲哚啉-1，3-二酮(11.4g，0.035mol)和85％水合肼(6.3ml，0.108mol)加至甲醇200ml中。加热至65℃反应1h。过滤，除去滤饼。向滤液中加6％盐酸(约60ml)调至pH＝4，冰箱静置，析出黄色固体。过滤，除去滤饼。滤液浓缩至干，得淡黄色固体，加入水250ml，乙醚(100ml×2次)洗涤。水层加饱和氢氧化钠水溶液(约30ml)调至pH＞12，用乙醚(100ml×3)提取。合并乙醚层，滤液浓缩得2-(苯硫基)乙胺(Ⅲ)4.65g，收率：73.45％，mp 65～68℃。
实施例3：4-氟-3-硝基苯磺酰氯的制备
向三颈瓶中加入邻氟硝基苯10.56ml(0.1mol)，氯磺酸30ml(0.45mol)，于80℃下反应10小时。反应结束后将混合物冷却至室温，加入到冰水中，用乙醚(200ml×2)提取，合并有机相，浓缩，直接用于下一步反应。
实施例4：4-氟-3-硝基苯磺胺的制备
实施例3得到的4-氟-3-硝基苯磺酰氯溶于70ml的四氢呋喃/二氯甲烷＝1∶1的溶液中，在-78℃下，滴加氨水，反应90min，反应结束后，加入50ml5M的盐酸溶液，乙酸乙酯(100ml×2次)提取，合并有机相，有机相用4M的盐酸50ml洗，饱和氯化钠50ml洗，无水硫酸镁干燥，浓缩得到黄色固体。乙酸乙酯和己烷混合重结晶，得到黄色针状结晶13g。收率：40％。熔点：135～138℃。
实施例5：3-硝基-4-(2-(苯硫基)乙胺基)苯磺胺的制备
4-氟-3-硝基苯磺胺6.6g(0.03mol)与2-(苯硫基)乙胺4.65g(0.03mol)，N，N-二异丙基乙胺(DIEA)，以二甲亚砜作为溶剂进行常温反应5h，反应结束后加入80ml的1M盐酸溶液，有黄色固体析出，置冰箱冷藏。过滤，固体用水洗三次乙酸乙酯重结晶，得黄色晶体9.7g。收率92％，mp：172～176℃。
实施例6：苯甲酰胺基苯甲酸乙酯的制备
苯甲酸1.22g(0.01mol)与对氨基苯甲酸乙酯1.65g(0.01mol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)2.3g(0.012mol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP)少量，以二氯甲烷为溶剂常温反应3h，反应结束后，加入0.5M的盐酸100ml，有固体析出，滤出，二氯甲烷相再用碳酸氢钠洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸镁干燥，浓缩。浓缩后的产物与上述滤出的固体合并，得粗品2.5g，直接用于下一步反应。
其它取代的苯甲酰胺基苯甲酸乙酯以不同取代的苯甲酸与对氨基苯甲酸乙酯反应，重复实施6的步骤制得。
其它4-(2取代-3取代)苯甲酸乙酯以不同的N保护的疏水氨基酸与对氨基苯甲酸乙酯反应，重复实施6的步骤制得。
实施例7：苯甲酰胺基苯甲酸的制备
上步所得的苯甲酰胺基苯甲酸乙酯2.5g，溶于60ml四氢呋喃∶甲醇＝1∶1的溶液，完全溶解后，加入氢氧化钠水溶液(1g氢氧化钠溶于10ml水)，反应结束后，将有机溶剂蒸干，加入1M的盐酸溶液30ml，有白色沉淀析出，沉淀过滤，烘干，滤液用乙酸乙酯50ml提取，无水硫酸镁干燥，浓缩。浓缩后的产物与上述滤出的固体合并，四氢呋喃重结晶。得到白色晶体2g。收率90％，mp：280～284℃。
其它取代的苯甲酰胺基苯甲酸以不同取代的苯甲酰胺基苯甲酸乙酯经碱水解反应，重复实施7的步骤制得。
其它4-(2取代-3取代)苯甲酸以不同取代的4-(2取代-3取代)苯甲酸乙酯经碱水解反应，重复实施7的步骤制得。
将由实施例7制得的(S)-4-(2-(叔丁氧基)-3-苯丙氨基)苯甲酸0.5g(0.0013mol)溶于30ml的乙酸乙酯中，向其加入TFA1.25ml，反应出现白色固体，滤出，将其溶于稀NaOH溶液中，维持在0℃，且pH值＝12，滴加入0.5ml的氯甲酸甲酯，点板监测反应，完成后加入浓盐酸调节pH值＝3，有白色固体析出，过滤，得(S)-4-(2-(甲氧羰基)-3-苯丙氨基)苯甲酸白色固体0.17g。收率40％。
实施例8：目标化合物的制备
苯甲酰胺基苯甲酸0.14g(0.57mmol)与3-硝基-4-(2-(苯硫基)乙胺基)苯磺胺(Ⅶ)0.2g(0.57mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)0.24g(1.14mmol)，4-二甲氨基吡啶少量，以二氯甲烷为溶剂常温反应3h，反应结束后，加0.5M的盐酸20ml，有黄色沉淀析出，沉淀过滤，烘干，滤液用乙酸乙酯50ml提取，无水硫酸镁干燥，浓缩。浓缩后的产物与上述滤出的固体合并，过凝胶柱。(展开剂为：二氯甲烷∶甲醇＝1∶4)收率90％，mp：162～164℃。
其它目标化合物由实施例7得到的化合物与3-硝基-4-(2-(苯硫基)乙胺基)苯磺胺反应，重复实施8的步骤制得。
本发明已合成的部分优选化合物的熔点、产率及光谱数据见表3。
表3部分优选化合物的熔点、产率及光谱数据
| No. | 熔点 (℃) | 收率 | MS(m/z) (M-H)- | 1H-NMR(DMSO)/δ |
| 1 | 162～ 164 | 21.57％ | 575.98 | 3.27-3.29(t，2H，J＝6.5Hz，S-CH2)，3.60-3.69(t，2H， J＝6.5Hz，N-CH2)，7.17-7.56(m，9H，Ar-H)，7.89-7.95 (m，7H，Ar-H)，8.62(s，1H，Ar-H)，8.79(m，1H，NH)， 10.54(s，1H，ArNHCO)，12.34(s，1H，SO2NHCO) |
| 2 | 214～ 218 | 23.50％ | 593.88 | 3.25-3.31(t，2H，S-CH2)，3.58-3.60(t，2H，N-CH2)，6.95(d， 1H，Ar-H)，7.18-7.56(m，9H，Ar-H)，7.63-7.85(dd，4H， COAr-H-N)，7.88(m，1H，Ar-H)，8.48-8.49(m，1H，NH)， 8.50(s，1H，Ar-H)，10.46(s，1H，ArNHCO) |
[0088]
| 3 | 164～ 168 | 23.18％ | 593.80 | 3.27-3.30(t，2H，J＝6.5Hz，S-CH2)，3.60-3.69(t，2H， J＝6.3Hz，N-CH2)，7.15-7.28(m，6H，Ar-H)，7.36-7.37 (m，2H，Ar-H)，7.47(t，1H，Ar-H)，7.59(t，1H，Ar-H)， 7.89-7.94dd，4H，OAr-H-N)，7.76-7.81(m，2H，Ar-H)， 8.62(s，1H，Ar-H)，8.80(m，1H，NH)，10.60(s，1H， ArNHCO)，12.36(s，1H，SO2NHCO) |
| 4 | 160～ 163 | 23.04％ | 593.69 | 3.27-3.30(t，2H，J＝6.5Hz，S-CH2)，3.60-3.69(t，2H， J＝6.5Hz，N-CH2)，7.17-7.39(m，8H，Ar-H)，7.85-7.93(m，5H， Ar-H)，8.02-8.05(m，2H，Ar-H)，8.60(s，1H，Ar-H)，8.74 (m，1H，NH)，10.52(s，1H，ArNHCO)，12.34(s，1H， SO2NHCO) |
| 5 | 206～ 210 | 22.71％ | 609.91 | 3.25-3.29(t，2H，J＝6.5Hz，S-CH2)，3.54-3.64(t，2H， J＝6.5Hz，N-CH2)，6.95(m，1H，Ar-H)，7.20-7.59(m，9H， Ar-H)，7.63-7.85(dd，4H，COAr-H-N)，7.88(m，1H，Ar-H)， 8.48-8.49(m，1H，NH)，8.50(s，1H，Ar-H)，10.55(s，1H， ArNHCO) |
| 6 | 180～ 182 | 22.71％ | 609.91 | 3.26-3.30(t，2H，J＝6.5Hz，S-CH2)，3.62-3.72(t，2H， J＝6.5Hz，N-CH2)，7.04(m，1H，Ar-H)，7.17-7.37(m，5H， Ar-H)，7.57(t，1H，Ar-H)，7.69(d，1H，Ar-H)，7.87-7.92(dd， 4H，COAr-H-N)，7.92-7.94(m，2H，Ar-H)，8.00(s，1H， Ar-H)，8.62(s，1H，Ar-H)，8.79(m，1H，NH)，10.62(s， 1H，ArNHCO)，12.36(s，1H，SO2NHCO) |
| 7 | 172～ 176 | 21.90％ | 609.95 | 3.27-3.30(t，2H，J＝6.5Hz，S-CH2)，3.60-3.69(t，2H， J＝6.5Hz，N-CH2)，7.17-7.37(m，6H，Ar-H)，7.61-7.63(d，2H， Ar-H)，7.87-7.92(dd，4H，COAr-H-N)，7.94(m，1H，Ar-H)， 7.97-7.99(d，2H，Ar-H)，8.61(s，1H，Ar-H)，8.77(m，1H， NH)，10.58(s，1H，ArNHCO)，12.35(s，1H，SO2NHCO) |
| 8 | 128～ 132 | 19.76％ | 589.94 | 2.37(s，3H，CH3)，3.26-3.28(t，2H，J＝6.5Hz，S-CH2)， 3.56-3.67(t，2H，J＝6.5Hz，N-CH2)，7.04(d，1H，Ar-H)， 7.17-7.46(m，9H，Ar-H)，7.84-7.88(dd，4H，COAr-H-N)， 7.90(m，1H，Ar-H)，8.53(s，1H，Ar-H)，8.59(m，1H， NH)，10.43(s，1H，ArNHCO)，12.34(s，1H，SO2NHCO) |
| 9 | 190～ 193 | 19.76％ | 589.98 | 2.39(s，3H，CH3)，3.25-3.29(t，2H，J＝6.5Hz，S-CH2)， 3.52-3.62(t，2H，J＝6.5Hz，N-CH2)，6.93(d，1H， Ar-H)，7.17-7.42(m，7H，Ar-H)，7.69-7.88(m，7H，Ar-H)， 8.49(s，1H，Ar-H)，8.49(m，1H，NH)，10.24(s，1H， ArNHCO) |
| 10 | 172～ 174 | 19.16％ | 589.92 | 2.38(s，3H，CH3)，3.25-3.29(t，2H，S-CH2)，3.62-3.69(t， 2H，N-CH2)，6.97(s，1H，Ar-H)，7.17-7.38(m，7H，Ar-H)， 7.81-7.92(m，7H，Ar-H)，8.59(s，1H，Ar-H)，8.72(m，1H， NH)，10.40(s，1H，ArNHCO)，12.33(s，1H，SO2NHCO) |
| 11 | 166～ 170 | 22.11％ | 653.94 | 3.25-3.29(t，2H，S-CH2)，3.62-3.69(t，2H，N-CH2)， 6.89-7.38(m，6H，Ar-H)，7.75-7.91(m，9H，Ar-H)，8.59(s， 1H，Ar-H)，8.71(m，1H，NH)，10.54(s，1H，ArNHCO)， 12.36(s，1H，SO2NHCO) |
| 12 | 221～ 224 | 22.20％ | 643.76 | 3.27-3.30(t，2H，J＝6.5Hz，S-CH2)，3.65-3.69(t，2H， J＝6.5Hz，N-CH2)，7.16-7.37(m，6H，Ar-H)， 7.88-7.94(m，9H，Ar-H)，8.62(s，1H，Ar-H)，8.79(m，1H， NH)，10.74(s，1H，ArNHCO)，12.36(s，1H，SO2NHCO) |
[0089]
| 13 | 150～ 160 | 24.32％ | 620.1 | 3.26-3.30(t，2H，J＝6.5Hz，S-CH2)，3.62-3.72(t，2H， J＝6.5Hz，N-CH2)，7.17-7.37(m，6H，Ar-H)， 7.92-8.39(m，9H，Ar-H)，8.61(s，1H，Ar-H)，8.77(m，1H， NH)，10.88(s，1H，ArNHCO)，12.35(s，1H，SO2NHCO) |
| 14 | 170～ 172 | 21.30％ | 605.88 | 3.26-3.30(t，2H，J＝6.5Hz，S-CH2)，3.62-3.72(t，2H， J＝6.5Hz，N-CH2)，3.83(s，3H，OCH3)，6.96(s，1H， Ar-H)，6.97-7.39(m，7H，Ar-H)，7.69-7.96(m，7H，Ar-H)， 8.49(s，1H，Ar-H)，8.49(m，1H，NH)，10.12(s，1H， ArNHCO) |
| 15 | 169～ 172 | 21.57％ | 635.79 | 3.26-3.30(t，2H，J＝6.5Hz，S-CH2)，3.58-3.60(t， 2H，J＝6.5Hz，N-CH2)，3.83-3.84(d，6H，OCH3)，6.96(m， 1H，Ar-H)，7.06-7.60(m，8H，Ar-H)，7.68-7.84(dd，4H， COAr-H-N)，7.86(d，1H，Ar-H)，8.50(s，1H，Ar-H)， 8.50(m，1H，NH)，10.10(s，1H，ArNHCO) |
| 16 | 80～84 | 21.64％ | 665.93 | 3.26-3.30(t，2H，J＝6.5Hz，S-CH2)，3.58-3.60(t， 2H，J＝6.5Hz，N-CH2)，3.67-3.86(m，9H， OCH3)，7.08-7.38(m，8H，Ar-H)，7.79-7.90(dd，4H， COAr-H-N)，7.92(d，1H，Ar-H)，8.58(s，1H，Ar-H)， 8.70(m，1H，NH)，10.32(s，1H，ArNHCO)，12.35(s，1H， SO2NHCO) |
| 17 | 93～96 | 21.77％ | 666.47 | 3.27-3.30(t，2H，J＝6.5Hz，S-CH2)，3.65-3.67(t， 2H，J＝6.5Hz，N-CH2)，3.78-3.89(m，9H，OCH3)，6.96(s， 1H，Ar-H)，7.16-7.40(m，8H，Ar-H)，7.79-7.93(m，5H， Ar-H)，8.60(s，1H，Ar-H)，8.76(m，1H，NH)，10.38(s，1H， ArNHCO)，12.33(s，1H，SO2NHCO) |
| 18 | 182～ 184 | 22.24％ | 613.23 | 3.26-3.29(t，2H，J＝6.5Hz，S-CH2)，3.58-3.64(t，2H， J＝6.5Hz，N-CH2)，6.90(m，1H，CH)，7.17-7.37(m，8H， Ar-H)，7.80-7.93(m，5H，Ar-H)，8.62(s，1H，Ar-H)， 8.78(m，1H，NH)，10.72(s，1H，ArNHCO)，12.34(s，1H， SO2NHCO) |
| 19 | 112～ 114 | 10.3％ | 584.35 | 1.48(d，3H，CH3)，1.87(s，1H，NHCOCH3)，3.24-3.26(t， 2H，S-CH2)，3.64-3.66(t，2H，N-CH2)，4.71(m，1H，CH)， 7.01-7.38(m，6H，Ar-H)，7.68-7.85(4H，dd，COAr-H-N)， 7.90(m，1H，Ar-H)，8.60(1H，s，Ar-H)，8.77(1H， m，NH)，10.24(s，1H，ArNHCO) |
| 20 | 166～ 172 | 13.6％ | 612.95 | 0.91(s，6H，CH3)，1.88(s，1H，NHCOCH3)，2.01(m，1H， CH)，3.24-3.29(t，2H，S-CH2)，3.61-3.71(t，2H，N-CH2)， 4.27(m，1H，CH)，7.08-7.48(m，6H，Ar-H)，7.50-7.85(4H， dd，COAr-H-N)，7.90(m，1H，Ar-H)，8.09(1H，d， NHCO)，8.52(s，1H，Ar-H)，8.60(m，1H，NH)，10.23(s， 1H，ArNHCO) |
[0090]
| 21 | 150～ 166 | 25.40％ | 626.96 | 0.84-0.90(dd，6H，C(CH3)2)，1.45(m，1H，CCH(C)2)， 1.46-1.48(m，2H，CCH2C)，1.84(s，1H，NHCOCH3)， 3.24-3.26(t，2H，J＝6.3Hz，S-CH2)，3.64-3.66(t，2H， J＝6.3Hz，N-CH2)，4.41(m，1H，CH)，7.13-7.37(m，6H， Ar-H)，7.65-7.83(4H，dd，COAr-H-N)，7.90(m，1H，Ar-H)， 8.18(1H，d，NHCO)，8.58(1H，s，Ar-H)，8.77(1H， m，NH)，10.37(1H，s，ArNHCO)，12.33(1H，s， SO2NHCO) |
| 22 | 123～ 126 | 16.95％ | 626.96 | 0.81-0.87(m，6H，CH3)，1.15-1.23(m，2H，CH2)，1.87(s， 1H，NHCOCH3)，3.27-3.30(t，2H，J＝6.5Hz，S-CH2)， 3.65-3.69(t，2H，J＝6.5Hz，N-CH2)，4.41(m，1H，CH)， 7.15-7.36(m，6H，Ar-H)，7.69-7.84(4H，dd，COAr-H-N)， 7.90(m，1H，Ar-H)，8.06(1H，d，NHCO)，8.60(1H，s， Ar-H)，8.76(1H，m，NH)，10.40(1H，s，ArNHCO) |
| 23 | 142～ 148 | 18.62％ | 660.4 | 1.78(1H，s，NHCOCH3)，2.78-3.03(m，2H，CH2Ar)， 3.24-3.29(t，2H，J＝6.6Hz，S-CH2)，3.62-3.68(t，2H， J＝6.6Hz，N-CH2)，4.64(m，1H，CH)，7.11-7.36(m，11H， Ar-H)，7.65-7.85(4H，dd，COAr-H-N)，7.92(m，1H， Ar-H)，8.34(d，1H，NHCO)，8.60(s，1H， Ar-H)，8.77(m，1H，NH)，10.45(s，1H，ArNHCO)， 12.34(s，1H，SO2NHCO) |
| 24 | 140～ 142 | 19.36％ | 699.88 | 2.92-3.20(m，2H，CH2Ar)，3.24-3.29(t，2H，J＝6.2Hz， ArSCH2)，3.61-3.68(t，2H，J＝6.2Hz，N-CH2)，4.69(m， 1H，CH)，6.94(m，1H，C＝CH)，7.04(m，1H，Ar-H)， 7.15-7.37(m，6H，Ar-H)，7.62-7.68(d，2H，Ar-H)， 7.77-7.81(m，3H，Ar-H)，7.85-7.90(d，2H，Ar-H)，7.92 (m，1H，Ar-H)，8.27(d，1H，NHCO)，8.59(s，1H， Ar-H)，8.76(m，1H，NH)，10.42(s，1H，ArNHCO)，10.80 (s，1H，NH)，12.33(s，1H，SO2NHCO) |
| 25 | 110～ 116 | 16.63％ | 644.88 | 1.85(s，3H，NHCOCH3)，2.03(s，3H，SCH3)，1.89-1.98 (m，2H，SCH2)，2.45-2.50(2H，m，S-C-CH2)，3.24-3.29 (t，2H，J＝6.6Hz，ArSCH2)，3.62-3.69(t，2H，J＝6.6Hz， N-CH2)，4.41(m，1H，CH)，7.13-7.37(m，6H，Ar-H)， 7.61-7.84(dd，4H，COAr-H-N)，7.88(m，1H，Ar-H)，8.21(d， 1H，NHCO)，8.60(s，1H，Ar-H)，8.77(m，1H，NH)， 10.39(s，1H，ArNHCO)，12.33(s，1H，SO2NHCO) |
| 26 | 126～ 129 | 8.57％ | 676.76 | 2.50-3.04(m，2H，CH2Ar)，3.24-3.29(t，2H， J＝6.6Hz，S-CH2)，3.46(s，3H，COOCH3)，3.56-3.63(t， 2H，J＝6.6Hz，N-CH2)，4.38(m，1H，CH)，6.96(d，1H， Ar-H)，7.17-7.41(m，10H，Ar-H)，7.52-7.84(dd，4H， COAr-H-N)，7.86(m，1H，Ar-H)，8.49(s，1H，Ar-H)，8.53 (m，1H，NH)，10.22(s，1H，ArNHCO) |
| 27 | 117～ 120 | 17.82％ | 676.76 | 1.23-1.31(m，9H，C(CH3)3)，2.75-3.09(m，2H，CH2Ar)， 3.26-3.33(t，2H，ArSCH2)，3.64-3.68(t，2H，N-CH2)，4.31 (m，1H，CH)，7.14-7.41(m，11H，Ar-H)，7.66-7.86(dd，4H， COAr-H-N)，7.93(m，1H，Ar-H)，8.45(s，1H，Ar-H)，8.67 (m，1H，NH)，8.78(m，1H，NH)，10.35(s，1H， ArNHCO)，12.33(s，1H，SO2NHCO) |
[0091]
| 28 | 152～ 156 | 18.50％ | 660.4 | 1.78(1H，s，NHCOCH3)，2.78-3.03(m，2H，CH2Ar)， 3.24-3.29(t，2H，J＝6.6Hz，S-CH2)，3.63-3.69(t，2H， J＝6.6Hz，N-CH2)，4.64(m，1H，CH)，7.11-7.37(m，11H， Ar-H)，7.64-7.85(4H，dd，COAr-H-N)，7.92(m，1H， Ar-H)，8.34(d，1H，NHCO)，8.60(s，1H，Ar-H)，8.79 (m，1H，NH)，10.42(s，1H，ArNHCO)，12.32(s，1H， SO2NHCO) |
| 29 | 156～ 164 | 20.01％ | 611.31 | 3.27-3.29(t，2H，J＝6.5Hz，N-CH2)，3.60-3.69(t，2H， J＝6.5Hz，N-CH2)，6.96-7.49(m，8H，Ar-H)，7.52-7.83 (m，8H，Ar-H)，8.47(s，1H，Ar-H)，8.49(m，1H，NH)， 10.35(s，1H，ArNHSO) |
实施例9：本发明化合物对于Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1三种蛋白的亲和力
将Bid BH3区域肽(序列：EDIIRNIARHLAQVGDSMDR)，N-末端用异硫氰酸荧光素标记。200nM的Bcl-xL，Bcl-2或者Mcl-1蛋白与等量的200nM的异硫氰酸荧光素标记的BH3肽，以及不同浓度的PBS(pH7.4)，本发明的化合物一起在室温下培养10分钟后，分别在激发波长为485nm和吸收波长520nm下，记录荧光偏振。所有试验均重复3次。IC50通过剂量效应曲线得到。化合物23抑制Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1三种蛋白的IC50分别为：3.6μM，3.2μM，24.9μM。
实施例10：本发明化合物对于人体肿瘤细胞的体外增殖抑制作用
将本化合物用DMSO溶解后，加入PBS(-)配成1000ug/mL的溶液或均匀的混悬液，然后再用含DMSO的PBS(-)稀释成5个浓度梯度。以棉酚(Gossypol)作为对照。选择五种肿瘤细胞：NCI-H446(人非小细胞肺癌细胞)，HCT116(人结肠癌细胞)，PC-3M(人前列腺癌细胞，MDA-MB-435(人乳腺癌细胞)，Raji(人淋巴瘤细胞)均由上海医药工业研究院药理研究室冻存和传代。在RPMI1640+15％NBS+双抗(青霉素100单位/mL，链霉素100ug/mL)的培养液中培养。96孔板每孔加入浓度为4～5×104个/ml的细胞悬液100μl，置37℃，5％CO2培养箱内。24h后，加入样品液，10μl/孔，设双复孔，37℃，5％CO2作用72h。每孔加入5mg/ml的MTT溶液20μl，作用4h后加入溶解液，100μl/孔，置培养箱内，溶解后用MK-2全自动酶标仪测570nm OD值，通过与空白对照比较来评价其细胞增殖抑制情况，计算IC50。如表4所示为本发明化合物和阳性对照棉酚乙酸(GA)对于五种人体肿瘤细胞的体外增殖抑制作用。
实施例11：本发明化合物对于细胞毒抗肿瘤药物的细胞水平有增效增效作用
配制浓度为10μg/ml，1μg/ml，0.1μg/ml，0.01μg/ml，0.001μg/ml，0.0001μg/ml，0.00001μg/ml的紫杉醇溶液，作为对照品溶液，测定此时的IC50值，然后在各个浓度的紫杉醇溶液溶液中，分别加入100μg/ml，50μg/ml的ZZ-1103，200μg/ml，100μg/ml的ZZY-1103，分别测定IC50值。通过公式(Q＝ICa+b/((ICa+lCb)-ICa*ICb))计算Q值，当Q＞0.85时为合并，当Q＞1.15时为协同，说明对于细胞毒抗肿瘤药物有增效作用。当紫杉醇溶液的浓度为0.01μg/ml时，200μg/ml的化合物23与其合用的Q值为1.167，100μg/ml的化合物23与其合用的Q值为1.205，Q均大于1.15，说明对于细胞毒抗肿瘤药物有增效作用。
Claims (8)
1.式I的N-取代苯磺酰基-取代苯甲酰胺类化合物，其立体异构体，其药用盐，
其中
R1取代位置位于2位或3位，为硝基，三氟甲基，氰基，磺酸基，羧基，C1～C3直链或支链烷基，卤素，羟基，氨基，
R2取代位置位于2位或3位，为羟基，氨基，卤素，C1～C5直链或支链烷基，
R3基团是NR5R6(III)，其中，R5，R6各自独立的为氢原子或式IV所示基团：
(CH2)nYR7 (IV)
其中，n＝1-7；Y是S，R7是氢原子，C1～C7直链或支链烷基，五～六元芳香单环，
Z是羰基，磺酰基或亚磺酰基，
R4基团是未取代或取代五～六元芳香单环，其中取代基是单取代或多取代，为卤素，未取代或卤代C1～C5直链或支链烷基，C1～C5烷氧基团，硝基，三氟甲基，氰基，磺酸基，羧基；
或R4基团是CHR8R9(VI)，其中，R8，R9各自独立的为氢，C1～C7直链或支链烷基，硫代C1～C7直链或支链烷基，未取代或取代氨基，或(CH2)nR10(VII)；其中，所述取代氨基的取代基为乙酰基，甲氧甲酰基，甲酰基，乙氧乙酰基，甲基或乙基；式VII中，n＝1-3，R10是五～六元芳香单环或稠环芳香烃基。
2.选自如下化合物：
(1)4-(苯甲酰氨基)-N-(3-硝基-4-(2-(苯巯基)乙氨基)苯磺酰)苯甲酰胺
(2)4-(2-氟-苯甲酰氨基)-N-(3-硝基-4-(2-(苯巯基)乙氨基)苯磺酰)苯甲酰胺
(3)4-(3-氟-苯甲酰氨基)-N-(3-硝基-4-(2-(苯巯基)乙氨基)苯磺酰)苯甲酰胺
(4)4-(4-氟-苯甲酰氨基)-N-(3-硝基-4-(2-(苯巯基)乙氨基)苯磺酰)苯甲酰胺
(5)4-(2-氯-苯甲酰氨基)-N-(3-硝基-4-(2-(苯巯基)乙氨基)苯磺酰)苯甲酰胺
(6)4-(3-氯-苯甲酰氨基)-N-(3-硝基-4-(2-(苯巯基)乙氨基)苯磺酰)苯甲酰胺
(7)4-(4-氯-苯甲酰氨基)-N-(3-硝基-4-(2-(苯巯基)乙氨基)苯磺酰)苯甲酰胺
(8)4-(2-甲基-苯甲酰氨基)-N-(3-硝基-4-(2-(苯巯基)乙氨基)苯磺酰)苯甲酰胺
(9)4-(3-甲基-苯甲酰氨基)-N-(3-硝基-4-(2-(苯巯基)乙氨基)苯磺酰)苯甲酰胺
(10)4-(4-甲基-苯甲酰氨基)-N-(3-硝基-4-(2-(苯巯基)乙氨基)苯磺酰)苯甲酰胺
(11)4-(4-溴-苯甲酰氨基)-N-(3-硝基-4-(2-(苯巯基)乙氨基)苯磺酰)苯甲酰胺
(12)4-(4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-N-(3-硝基-4-(2-(苯巯基)乙氨基)苯磺酰)苯甲酰胺
(13)4-(4-硝基-苯甲酰氨基)-N-(3-硝基-4-(2-(苯巯基)乙氨基)苯磺酰)苯甲酰胺
(14)4-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-N-(3-硝基-4-(2-(苯巯基)乙氨基)苯磺酰)苯甲酰胺
(15)4-(3，4-二甲氧基苯甲酰氨基)-N-(3-硝基-4-(2-(苯巯基)乙氨基)苯磺酰)苯甲酰胺
(16)4-(3，4,5-三甲氧基苯甲酰氨基)-N-(3-硝基-4-(2-(苯巯基)乙氨基)苯磺酰)苯甲酰胺
(17)4-(2，3,4-三甲氧基苯甲酰氨基)-N-(3-硝基-4-(2-(苯巯基)乙氨基)苯磺酰)苯甲酰胺
(18)4-(2，4-二氟苯甲酰氨基)-N-(3-硝基-4-(2-(苯巯基)乙氨基)苯磺酰)苯甲酰胺
(19)(S)-4-(2-乙酰氨基丙酰氨基)-N-(3-硝基-4-(2-(苯巯基)乙氨基)苯磺酰)苯甲酰胺
(20)(S)-4-(2-乙酰氨基-3-甲基丁酰氨基)-N-(3-硝基-4-(2-(苯巯基)乙氨基)苯磺酰)苯甲酰胺
(21)(S)-4-(2-乙酰氨基-3-甲基戊酰氨基)-N-(3-硝基-4-(2-(苯巯基)乙氨基)苯磺酰)苯甲酰胺
(22)(S)-4-(2-乙酰氨基-4-甲基戊酰氨基)-N-(3-硝基-4-(2-(苯巯基)乙氨基)苯磺酰)苯甲酰胺
(23)(S)-4-(2-乙酰氨基-3-苯基丙酰氨基)-N-(3-硝基-4-(2-(苯巯基)乙氨基)苯磺酰)苯甲酰胺
(24)(S)-4-(2-乙酰氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰氨基)-N-(3-硝基-4-(2-(苯巯基)乙氨基)苯磺酰)苯甲酰胺
(25)(S)-4-(2-乙酰氨基-4-(甲巯基)丁酰胺基)-N-(3-硝基-4-(2-(苯巯基)乙氨基)苯磺酰)苯甲酰胺
(26)(S)-甲基1-(4-((3-硝基-4-(2-(苯巯基)乙氨基)苯磺酰)氨基甲酰基)苯胺基)-1-氧-3-苯基丙基-2-烷基氨基甲酸酯
(28)(R)-4-(2-乙酰氨基-3-苯基丙酰氨基)-N-(3-硝基-4-(2-(苯巯基)乙氨基)苯磺酰)苯甲酰胺
(29)4-(苯磺酰氨基)-N-(3-硝基-4-(2--(苯巯基)乙氨基)苯磺酰)苯甲酰胺。
3.药物组合物，它包括至少一种权利要求1～2任一的化合物及药用载体。
4.权利要求1～2任一的化合物在制备用于治疗与Bc1-2蛋白家族抗细胞凋亡成员高表达有关的疾病或症状的药物中的用途。
5.权利要求1～2任一的化合物在制备用于治疗肿瘤药物中的用途。
6.权利要求1～2任一的化合物在制备增效剂中的用途，所述增效剂与其它抗肿瘤药物合用以治疗肿瘤。
7.制备权利要求1所述式I化合物，其立体异构体及其药用盐的方法，具体步骤为：
其中R1，R2，R3，R4，Z如权利要求1中定义，
具体步骤为：
(1)制备中间体(III)
相应取代的羧酸，磺酸或亚磺酸(II)与取代的对氨基苯甲酸乙酯，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，4-二甲氨基吡啶(DMAP)常温反应生成中间体(III)；
(2)制备中间体(IV)
将上步反应得到的中间体(III)在甲醇/四氢呋喃＝1：1的溶液中完全溶解后，加入氢氧化钠的水溶液发生水解反应，生成中间体(IV)；
(3)制备目标化合物(I)
中间体(IV)与2-或3-取代-4-取代苯磺胺，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，4-二甲氨基吡啶(DMAP)常温反应生成目标化合物(I)；
(4)如需要，将(3)步骤中所得式I化合物与药用碱形成式I化合物的药用盐，或将(3)步骤中所得式I化合物按立体化学分离方法得到式I化合物的纯光学异构体。
8.如权利要求7制备方法，其中第(4)步的立体化学分离方法为分馏、重结晶、引进单一手性源或色谱拆分。
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| Michael D. Wendt,等.Discovery and Structure-Activity Relationship of Antagonists of B-Cell Lymphoma 2 Family Proteins with Chemopotentiation Activity in Vitro and in Vivo.《J. Med. Chem.》.2006,第49卷(第3期),1165-1181. |
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