CN102112445B - 作为抗细胞凋亡Bcl抑制剂的羟基苯基磺酰胺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了式(I)化合物或者其立体异构体、互变异构体、盐或者溶剂化物，其中变量在本发明中定义。式(I)化合物为Bcl-2家族抗凋亡蛋白抑制剂。本发明还提供了含有所述化合物的组合物及使用所述化合物治疗疾病的方法。
Description
技术领域
本发明涉及可用作抗癌剂的新颖羟基苯基磺酰胺化合物。本发明也涉及使用所述化合物治疗增殖性疾病和其它疾病的方法及含有所述化合物的药物组合物。
背景技术
细胞凋亡或者程序性细胞死亡在保证多细胞生物体中细胞增殖和细胞消亡之间的合适平衡中发挥重要作用。在多种人类疾病中涉及该途径的紊乱，这些疾病包括癌症[J.C.Reed，Cell Death and Differentiation13(2006)1379-1386]。靶向性关键细胞凋亡调节剂是开发抗癌治疗剂和生物学受损细胞凋亡所致其它人类疾病疗法的关注所在。
属于Bcl-2(B细胞淋巴细胞/白血病-2)家族的蛋白质在调节细胞凋亡中发挥重要作用[Chan，S-L and V.C.Yu，Clin.and Exper.Pharmacol.and Physiol.31(2004)119-128]。该家族包含促进细胞存活的蛋白质(Bcl-2、Bcl-b、Bcl-Xl、Bcl-w、Mcl-1、Al)和促进细胞死亡的蛋白质(即Bak、Bax、Bim、Bid等)。家族成员共享至多四个Bcl-2同源性(BH)结构域且经由这些BH结构域形成的同二聚体或者杂二聚体调节彼此作为细胞死亡激动剂或者拮抗剂的功能。促凋亡家族成员和促存活家族成员之间的细胞比值表明了细胞命运。例如，促存活Bcl-2家族蛋白质水平在多种癌症中升高，这使肿瘤细胞对细胞凋亡能够更具抵抗性。因此，对肿瘤细胞中促存活Bcl-2家族蛋白质功能的拮抗对于开发抗癌治疗剂是有前景的策略。因此，该治疗策略也应用于促凋亡和促存活Bcl-2家族蛋白质细胞平衡紊乱所致的其它疾病。
本发明发现了用于治疗癌症和细胞凋亡受损所致其它疾病的Bcl-2家族促存活蛋白质小分子拮抗剂。
发明内容
本发明涉及可用作Bcl-2家族抗凋亡蛋白抑制剂且可用于治疗癌症的式I化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或者前药。
本发明也提供了用于制备本发明化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或者前药的方法和中间体。
本发明也提供了药物组合物，其包含药用载体和至少一种本发明化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或者前药。
本发明也提供了抑制Bcl-2家族抗凋亡蛋白的方法，其包括对需要所述治疗的宿主给药治疗有效量的至少一种本发明化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或者前药。
本发明也提供了用于治疗癌症的方法，其包括对需要所述治疗的宿主给药治疗有效量的至少一种本发明化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或者前药。
本发明也提供了用于治疗的本发明化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或者前药。
本发明也提供了本发明化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或者前药在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
本发明这些和其它特征随着继续披露而将以扩展形式来阐述。
具体实施方案
本发明提供了式I化合物、使用所述化合物的药物组合物及使用所述化合物的方法。
本发明提供了式I化合物或者其盐：
其中
L1为-SO2N(R2)-CH2-；
L2为R5、-(CH2)n-N(R4)-CO-(CH2)1-R5、-(CH2)n-N(R4)-CO-O-C1-6烷基、-CH2-N(R4)-SO2-R5、-CH2-N(R4)-CO-N(R4)-R5、-CO-N(R4)-(CHR)n-R5、-CH2-N(R4)-CH2-R5、-O-R5a、-CH2-S-(CH2)1-R5、-(CH2)n-R5a、-CO-R5b；
n为0、1、2或者3；
l为0、1、2或者3；
Z为CH、N或者N-氧化物基团；
R在每次出现时独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和-(CH2)r-芳基；
R1选自氢、F、Br、Cl、NO2、CN、C1-6烷基、取代有0-2个R1a的-(CHR)r-芳基、烷氧基、取代有0-2个R1a的芳基氧基、取代有0-2个R1a的杂环基；
R1a选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、Cl、Br、F、NO2、CN、-(CHR)rOH、-(CHR)rSH、-(CHR)rORb、-(CHR)rS(O)pRb、-(CHR)rC(O)Rd、-(CHR)rNRaRa、-(CHR)rC(O)NRaRa、-(CHR)rC(O)NRaORb、-(CHR)rNRaC(O)Rd、-(CHR)rNRaC(O)ORb、-(CHR)rOC(O)NRaRa、-(CHR)rC(O)ORd、-(CHR)rS(O)pNRaRa、-(CHR)rNRaS(O)pRb和取代有0-5个Re的-(CHR)r-C3-6碳环残基；
R2选自氢、C1-9烷基、C1-9烯基、C1-6卤代烷基、取代有0-5个R2a的-(CH2)r-环烷基、取代有0-5个R2a的-(CH2)r-芳基、取代有0-3个R2a的-(CH2)r-杂环烷基；
R2a在每次出现时选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-(CH2)rC3-6环烷基、Cl、Br、F、NO2、CN、-(CHR)rOH、-(CHR)rSH、-(CHR)rORb、-(CHR)rS(O)pRb、-(CHR)rC(O)Rd、-(CHR)rNRaRa、-(CHR)rC(O)NRaRa、-(CHR)rC(O)NRaORb、-(CHR)rNRaC(O)Rd、-(CHR)rNRaC(O)ORb、-(CHR)rOC(O)NRaRa、-(CHR)rC(O)ORd、-(CHR)rS(O)pNRaRa、-(CHR)rNRaS(O)pRb和取代有0-5个Re的-(CHR)r-C3-10碳环残基；
R3选自氢、F、Br、Cl、C1-6烷基、-(CHR)r-C3-6环烷基、取代有0-3个R3a的-(CHR)r-芳基、-O-C1-6烷基、取代有0-3个R3a的-O-(CHR)r-芳基和取代有0-2个R3a的杂环基；
R3a在每次出现时选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-(CH2)rC3-6环烷基、Cl、Br、F、NO2、CN、-(CHR)rOH、-(CHR)rSH、-(CHR)rORb、-(CHR)rS(O)pRb、-(CHR)rC(O)Rd、-(CHR)rNRaRa、-(CHR)rC(O)NRaRa、-(CHR)rC(O)NRaORb、-(CHR)rNRaC(O)Rd、-(CHR)rNRaC(O)ORb、-(CHR)rOC(O)NRaRa、-(CHR)rC(O)ORd、-(CHR)rS(O)pNRaRa、-(CHR)rNRaS(O)pRb和取代有0-5个Re的-(CHR)r-C3-6碳环残基；
R4选自氢、取代有0-3个Re的C1-6烷基、-(CHR)r-C3-6环烷基、取代有0-2个R4a的-(CHR)r-芳基和取代有0-2个R4a的-(CHR)r-杂环基；
R4a在每次出现时选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)rC3-6环烷基、Cl、Br、F、NO2、CN、-(CHR)rOH、-(CHR)rSH、-(CHR)rORb、-(CHR)rS(O)pRb、-(CHR)rC(O)Rd、-(CHR)rNRaRa、-(CHR)rC(O)NRaRa、-(CHR)rC(O)NRaORb、-(CHR)rNRaC(O)Rd、-(CHR)rNRaC(O)ORb、-(CHR)rOC(O)NRaRa、-(CHR)rC(O)ORd、-(CHR)rS(O)pNRaRa、-(CHR)rNRaS(O)pRb和取代有0-5个Re的-(CHR)r-C3-6碳环残基；
R5选自取代有0-3个R6的C1-6烷基、取代有0-5个R6的C3-10碳环残基、取代有0-5个R6的芳基和取代有0-5个R6的杂环基；
R5a为取代有0-5个R6的芳基；
R5b为取代有0-5个R6的芳基或者取代有0-5个R6的杂环基；
R6选自氢、H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、＝O、N3、-(CHR)rOH、-(CHR)rSH、-(CHR)rORb、-(CHR)rS(O)pRb、-(CHR)rC(O)Rd、-(CHR)rNRaRa、-(CHR)rC(O)NRaRa、-(CHR)rC(O)NRaORb、-(CHR)rNRaC(O)Rd、-(CHR)rNRaC(O)ORb、-(CHR)rOC(O)NRaRa、-(CHR)rNRaC(O)NRaRa、-(CHR)rC(O)ORd、-(CHR)rS(O)pNRaRa、-(CHR)rNRaS(O)pRb、SO2F、取代有0-2个Re的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-5个Re的-(CHR)r-C3-6碳环残基和取代有0-5个Re的-(CHR)r-杂环基；
Ra在每次出现时独立选自H、取代有0-2个Re的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-2个Re的C3-6烯基、取代有0-2个Re的C3-6炔基、取代有0-5个Re的-(CH2)r-C3-10碳环残基和取代有0-2R个Re的-(CH2)r-杂环基；
Rb在每次出现时独立选自取代有0-2个Re的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-2个Re的C3-6烯基、取代有0-2个Re的C3-6炔基、取代有0-5个Re的-(CH2)r-C3-10碳环残基和取代有0-2个Re的-(CH2)r-杂环基；
Rd在每次出现时独立选自H、取代有0-2个Re的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-2个Re的C3-6烯基、取代有0-2个Re的C3-6炔基、取代有0-5个Re的-(CH2)r-C3-10碳环残基和取代有0-2个Re的-(CH2)r-杂环基；
Re在每次出现时独立选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)rC3-6环烷基、Cl、F、Br、CN、NO2、CO2H、-CO2C1-5烷基、(CF2)rCF3、-(CH2)rOC1-5烷基、OH、SH、-(CH2)rSC1-5烷基、-(CH2)rNRfRf和-(CH2)r苯基；
Rf在每次出现时独立选自H、C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基；
R7选自F、Cl、CF3、C(O)NRaRa和C(O)ORb；
R8选自氢、F、Cl、CF3、C(O)NRaRa和C(O)ORb；
p在每次出现时独立选自0、1和2；
r在每次出现时独立选自0、1、2、3和4；
s选自0、1和2。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中
R1选自氢、F、Br、Cl、C1-6烷基和取代有0-2个R1a的-(CHR)r-苯基；
R2选自氢、C1-9烷基、C1-9烯基、取代有0-5个R2a的-(CH2)r-环己基、取代有0-5个R2a的-(CH2)r-苯基和取代有0-1个R2a的二氢吲哚基；
R2a在每次出现时选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(CH2)rC3-6环烷基、Cl、Br、F、NO2、CN、-(CHR)rOH、-(CHR)rORb、-(CHR)rS(O)pRb和取代有0-5个Re的-(CHR)r-C3-6碳环残基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中
R3选自氢、F、Br、Cl、取代有0-3个R3a的-(CH2)r-苯基、-O-C1-6烷基和取代有0-3个R3a的-O(CH2)r-苯基；
R3a在每次出现时选自C1-6烷基、-(CH2)rC3-6环烷基、CF3、Cl、Br、F、NO2和CN；
R4选自氢、取代有0-1个Re的C1-6烷基、环丙基、环戊基、环己基、取代有0-2个R4a的-(CH2)r-苯基和取代有0-2个R4a的-(CHR)r-杂环基；
R4a在每次出现时选自C1-6烷基、-(CH2)rC3-6环烷基、Cl、Br、F、NO2、CN、-(CH2)rS(O)pRb、-(CHR)rC(O)Rd和取代有0-5个Re的-(CHR)r-C3-6碳环残基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中
R1为氢；
R2选自氢、C1-9烷基、取代有0-5个R2a的-(CH2)r-环己基、取代有0-2个R2a的-(CH2)r-苯基和二氢吲哚基；
R2a在每次出现时选自C1-6烷基、C1-2卤代烷基、Cl、Br、F、NO2、CN、-(CH2)rOH、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb和取代有0-2个Re的-(CHR)r-C3-6碳环残基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中
R3选自氢、F、Br、Cl、取代有0-1个R3a的-(CH2)r-苯基和取代有0-1个R3a的-O(CH2)r-苯基；
R4选自氢、C1-6烷基和取代有0-2个R4a的-(CH2)r-苯基；
R4a在每次出现时选自C1-6烷基、Cl、Br、F、NO2、CN、-(CH2)rS(O)pRb、-(CHR)rC(O)Rd和取代有0-5个Re的-(CHR)r-C3-6碳环残基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中
R5选自取代有0-3个R6的C1-6烷基、取代有0-3个R6的环丙基、取代有0-3个R6的芳基和取代有0-3个R6的杂环基，其中所述芳基选自苯基和萘基，其中所述杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、N-氧化吡啶基、哌嗪基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并二氮杂酮基、吲哚基和喹喔啉二酮基；
R5a为取代有0-3个R6的苯基或者取代有0-3个R6的萘基；
R5b为取代有0-3个R6的苯基或者取代有0-3个R6的杂环基，其中所述杂环基选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基和吡咯烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中
R6选自氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、＝O、N3、-(CHR)rOH、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rd、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(O)Rd、-(CH2)rNRaC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(O)NRaRa、-(CH2)rC(O)ORd、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRb、SO2F、取代有0-2个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的-(CHR)r-C3-6碳环残基和取代有0-5个Re的-(CHR)r-杂环基，其中所述碳环残基选自苯基和环己基，其中所述杂环基选自哌啶基、吡嗪基和吡啶基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中
R6选自氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、＝O、N3、-(CHR)rOH、-(CH2)rORb、S(O)pRb、NRaRa、NRaC(O)NRaRa、C(O)ORd、S(O)pNRaRa、SO2F、取代有0-2个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的-(CHR)r-C3-6碳环残基和取代有0-5个Re的-(CHR)r-杂环基，其中所述烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基，其中所述碳环残基选自苯基和环己基，其中所述杂环基选自哌啶基、吡嗪基和吡啶基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中
R7选自Cl、CF3、C(O)NRaRa和C(O)ORb；
R8选自氢、Cl、CF3、C(O)NRaRa和C(O)ORb；
Ra在每次出现时独立选自H、取代有0-2个Re的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-3个Re的-(CH2)r-C3-6碳环残基、-(CH2)r-吲哚基和-(CH2)r-吡唑基，其中所述碳环残基选自苯基和环己基；
Rb在每次出现时独立选自取代有0-2个Re的C1-6烷基、CF3、取代有0-3个Re的-(CH2)r-C3-6碳环残基，其中所述碳环残基选自苯基和环己基；
Rd在每次出现时独立选自H、取代有0-2个Re的C1-6烷基、CF3和取代有0-3个Re的-(CH2)r-C3-6碳环残基，其中所述碳环残基选自苯基和环己基；
Re在每次出现时独立选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)rC3-6环烷基、Cl、F、Br、CN、NO2、CO2H、-CO2C1-5烷基、(CF2)rCF3、-(CH2)rOC1-5烷基、OH、SH、-(CH2)rSC1-5烷基、-(CH2)rNRfRf和-(CH2)r苯基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R2选自C1-9烷基、取代有0-5个R2a的-(CH2)r-环己基、取代有0-2个R2a的-(CH2)r-苯基和二氢吲哚基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中L2为取代有0-5个R6的C3-10碳环残基、取代有0-5个R6的芳基、取代有0-5个R6的杂环基、-(CH2)n-N(R4)-CO-(CH2)1-R5、-(CH2)n-N(R4)-CO-O-C1-6烷基、-CH2-N(R4)-SO2-R5、-CH2-N(R4)-CO-N(R4)-R5、-CO-N(R4)-(CHR)n-R5、-CH2-N(R4)-CH2-R5、-O-R5a、-CH2-S-(CH2)1-R5、-(CH2)n-R5a、-CO-R5b。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中L2为取代有0-3个R6的环丙基、取代有0-3个R6的芳基、取代有0-3个R6的杂环基、-(CH2)n-N(R4)-CO-(CH2)1-R5、-(CH2)n-N(R4)-CO-O-C1-6烷基、-CH2-N(R4)-SO2-R5、-CH2-N(R4)-CO-N(R4)-R5、-CO-N(R4)-(CHR)n-R5、-CH2-N(R4)-CH2-R5、-O-R5a、-CH2-S-(CH2)1-R5、-(CH2)n-R5a、-CO-R5b，其中所述芳基选自苯基和萘基，其中所述杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、N-氧化吡啶基、哌嗪基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并二氮杂
酮基、吲哚基和喹喔啉二酮基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中L2为取代有0-3个R6的环丙基、取代有0-3个R6的芳基、取代有0-3个R6的杂环基、-(CH2)n-N(R4)-CO-(CH2)1-R5、-(CH2)n-N(R4)-CO-O-C1-6烷基、-CH2-N(R4)-SO2-R5、-CH2-N(R4)-CO-N(R4)-R5、-CO-N(R4)-(CHR)n-R5、-CH2-N(R4)-CH2-R5、-O-R5a、-CH2-S-(CH2)1-R5、-(CH2)n-R5a、-CO-R5b，其中所述芳基选自苯基和萘基，其中所述杂环基为吡啶基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中L2为取代有0-3个R6的环丙基、取代有0-3个R6的芳基、-(CH2)n-N(R4)-CO-(CH2)1-R5、-(CH2)n-N(R4)-CO-O-C1-6烷基、-CH2-N(R4)-SO2-R5、-CH2-N(R4)-CO-N(R4)-R5、-CO-N(R4)-(CHR)n-R5、-CH2-N(R4)-CH2-R5、-O-R5a、-CH2-S-(CH2)1-R5、-(CH2)n-R5a、-CO-R5b，其中所述芳基选自苯基和萘基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R5选自取代有0-3个R6的环丙基、取代有0-3个R6的芳基和取代有0-3个R6的杂环基，其中所述芳基选自苯基和萘基，其中所述杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、N-氧化吡啶基、哌嗪基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并二氮杂
酮基、吲哚基和喹喔啉二酮基。
在另一个实施方案中，本发明涉及实施例1-275或者其盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了式I化合物或者其盐：
其中
L1为-Y-N(R2)-CH2-或者-CH2-N(R2)-Y；
L2为-CH2-N(R4)-X-或者-X-N(R4)-CH2-；
X为-SO2-、-CO-或者-(CO)NR-；
Y为-SO2-或者-CO-；
Z为CH、N或者N-氧化物基团；
R在每次出现时独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和-(CH2)r-芳基；
R1选自氢、F、Br、Cl、NO2、CN、C1-6烷基、取代有0-2个R1a的-(CHR)r-芳基、烷氧基、取代有0-2个R1a的芳基氧基、取代有0-2个R1a的杂环基；
R1a选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、Cl、Br、F、NO2、CN、-(CHR)rOH、-(CHR)rSH、-(CHR)rORb、-(CHR)rS(O)pRb、-(CHR)rC(O)Rd、-(CHR)rNRaRa、-(CHR)rC(O)NRaRa、-(CHR)rC(O)NRaORb、-(CHR)qNRaC(O)Rd、-(CHR)rNRaC(O)ORb、-(CHR)rOC(O)NRaRa、-(CHR)rC(O)ORd、-(CHR)rS(O)pNRaRa、-(CHR)rNRaS(O)pRb和取代有0-5个Re的-(CHR)r-C3-6碳环残基；
R2选自氢、取代有0-3个R2a的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-5个R2a的-(CH2)r-芳基、取代有0-3个R2a的-(CH2)r-杂环烷基，
R2a在每次出现时选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-(CH2)rC3-6环烷基、Cl、Br、F、NO2、CN、-(CHR)rOH、-(CHR)rSH、-(CHR)rORb、-(CHR)rS(O)pRb、-(CHR)rC(O)Rd、-(CHR)rNRaRa、-(CHR)rC(O)NRaRa、-(CHR)rC(O)NRaORb、-(CHR)rNRaC(O)Rd、-(CHR)rNRaC(O)ORb、-(CHR)rOC(O)NRaRa、-(CHR)rC(O)ORd、-(CHR)rS(O)pNRaRa、-(CHR)rNRaS(O)pRb和取代有0-5个Re的-(CHR)r-C3-6碳环残基；
R3选自氢、F、Br、Cl、C1-6烷基、-(CHR)r-C3-6环烷基、取代有0-3个R3a的-(CHR)r-芳基、-O-C1-6烷基、取代有0-3个R3a的-O-(CHR)r-芳基和取代有0-2个R3a的杂环基；
R3a在每次出现时选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)rC3-6环烷基、Cl、Br、F、NO2、CN、-(CHR)rOH、-(CHR)rSH、-(CHR)rORb、-(CHR)rS(O)pRb、-(CHR)rC(O)Rd、-(CHR)rNRaRa、-(CHR)rC(O)NRaRa、-(CHR)rC(O)NRaORb、-(CHR)rNRaC(O)Rd、-(CHR)rNRaC(O)ORb、-(CHR)rOC(O)NRaRa、-(CHR)rC(O)ORd、-(CHR)rS(O)pNRaRa、-(CHR)rNRaS(O)pRb和取代有0-5个Re的-(CHR)rC3-6碳环残基；
R4选自氢、C1-6烷基、取代有0-2个R4a的-(CHR)r-芳基和取代有0-2个R4a的-(CHR)r-杂环基；
R4a在每次出现时选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)rC3-6环烷基、Cl、Br、F、NO2、CN、-(CHR)rOH、-(CHR)rSH、-(CHR)rORb、-(CHR)rS(O)pRb、-(CHR)rC(O)Rd、-(CHR)rNRaRa、-(CHR)rC(O)NRaRa、-(CHR)rC(O)NRaORb、-(CHR)rNRaC(O)Rd、-(CHR)rNRaC(O)ORb、-(CHR)rOC(O)NRaRa、-(CHR)rC(O)ORd、-(CHR)rS(O)pNRaRa、-(CHR)rNRaS(O)pRb和取代有0-5个Re的-(CHR)r-C3-6碳环残基；
R5选自取代有0-5个R6的C3-6碳环残基、取代有0-5个R6的芳基和取代有0-5个R6的杂环基；
R6选自氢、H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、＝O、-(CHR)rOH、-(CHR)rSH、-(CHR)rORb、-(CHR)rS(O)pRb、-(CHR)rC(O)Rd、-(CHR)rNRaRa、-(CHR)rC(O)NRaRa、-(CHR)rC(O)NRaORb、-(CHR)rNRaC(O)Rd、-(CHR)rNRaC(O)ORb、-(CHR)rOC(O)NRaRa、-(CHR)rNRaC(O)NRaRa、-(CHR)rC(O)ORd、-(CHR)rS(O)pNRaRa、-(CHR)rNRaS(O)pRb、取代有0-2个Re的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-5个Re的-(CHR)r-C3-6碳环残基和取代有0-5个Re的-(CHR)r-杂环基；
Ra在每次出现时独立选自H、取代有0-2个Re的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-2个Re的C3-6烯基、取代有0-2个Re的C3-6炔基、取代有0-5个Re的-(CH2)r-C3-10碳环残基和取代有0-2个Re的-(CH2)r-杂环基；
Rb在每次出现时独立选自取代有0-2个Re的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-2个Re的C3-6烯基、取代有0-2个Re的C3-6炔基、取代有0-5个Re的-(CH2)r-C3-10碳环残基和取代有0-2个Re的-(CH2)r-杂环基；
Rd在每次出现时独立选自H、取代有0-2个Re的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-2个Re的C3-6烯基、取代有0-2个Re的C3-6炔基、取代有0-5个Re的-(CH2)r-C3-10碳环残基和取代有0-2个Re的-(CH2)r-杂环基；
Re在每次出现时独立选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)rC3-6环烷基、Cl、F、Br、CN、NO2、CO2H、(CF2)rCF3、-(CH2)rOC1-5烷基、OH、SH、-(CH2)rSC1-5烷基、-(CH2)rNRfRf和-(CH2)r苯基；
Rf在每次出现时独立选自H、C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基；
R7选自F和Cl；
R8选自氢、F和Cl；
p在每次出现时独立选自0、1和2；
r在每次出现时独立选自0、1、2、3和4。
在另一个实施方案中，
R1选自氢、F、Br、Cl、C1-6烷基和取代有0-2个R1a的-(CHR)r苯基；
R2选自氢、C1-6烷基、取代有0-5个R2a的-(CH2)r-芳基；
R2a在每次出现时选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(CH2)rC3-6环烷基、Cl、Br、F、NO2、CN、-(CHR)rOH、-(CHR)rORb、-(CHR)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rd、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(O)NRaRa、-(CH2)rC(O)NRaORb、-(CH2)rNRaC(O)Rd、-(CH2)rNRaC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)NRaRa、-(CH2)rC(O)ORd、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRb和取代有0-5个Re的-(CHR)r-C3-6碳环残基。
本发明提供了式Ia化合物或者其盐：
其中
R3选自氢、F、Br、Cl、C1-6烷基、-(CH2)r-C3-6环烷基、取代有0-3个R3a的-(CH2)r-芳基、-O-C1-6烷基和取代有0-3个R3a的-O(CH2)r-芳基；
R3a在每次出现时选自C1-6烷基、-(CH2)rC3-6环烷基、Cl、Br、F、NO2和CN；
R4选自氢、C1-6烷基和取代有0-2个R4a的-(CH2)r-芳基；
R4a在每次出现时选自C1-6烷基、-(CH2)rC3-6环烷基、Cl、Br、F、NO2、CN、-(CHR)rOH、-(CHR)rORb、-(CHR)rS(O)pRb、-(CHR)rC(O)Rd、-(CHR)rNRaRa、-(CHR)rC(O)NRaRa、-(CHR)rC(O)NRaORb、-(CHR)rNRaC(O)Rd、-(CHR)rNRaC(O)ORb、-(CHR)rOC(O)NRaRa、-(CHR)rC(O)ORd、-(CHR)rS(O)pNRaRa、-(CHR)rNRaS(O)pRb和取代有0-5个Re的-(CHR)r-C3-6碳环残基。
在另一个实施方案中，X为-SO2-、-CO-或者-(CO)NH-；
Y为-SO2-；
R5选自取代有0-5个R6的芳基、
R6选自氢、H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、＝O、-(CH2)rOH、-(CH2)rSH、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rd、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(O)NRaRa、-(CH2)rC(O)NRaORb、-(CH2)rNRaC(O)Rd、-(CH2)rNRaC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(O)NRaRa、-(CH2)rC(O)ORd、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRb、取代有0-2个Re的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-5个Re的-(CHR)r-C3-6碳环残基和取代有0-5个Re的-(CHR)r-杂环基。
在另一个实施方案中，R1选自氢、F、Br、Cl和C1-6烷基；
R2选自氢、C1-6烷基、取代有0-5个R2a的-(CH2)r-苯基；
R2a在每次出现时选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、Cl、Br、F、NO2、CN、-(CH2)rOH、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb和取代有0-2个Re的-(CHR)r-C3-6碳环残基。
在另一个实施方案中，
R3选自氢、F、Br、Cl、C1-6烷基、-(CH2)r-C3-6环烷基、取代有0-3个R3a的-(CH2)r-苯基和取代有0-3个R3a的-O(CH2)r-苯基；
R4选自氢、C1-6烷基和取代有0-2个R4a的-(CH2)r-苯基；
R4a在每次出现时选自C1-6烷基、Cl、Br、F、NO2、CN、-(CH2)rS(O)pRb、-(CHR)rC(O)Rd和取代有0-5个Re的-(CHR)r-C3-6碳环残基。
在另一个实施方案中，
R6选自氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、＝O、-(CH2)rOH、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rd、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(O)Rd、-(CH2)rNRaC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(O)NRaRa、-(CH2)rC(O)ORd、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRb、取代有0-2个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的-(CHR)r-C3-6碳环残基。
在另一个实施方案中，R7选自Cl；R8选自氢和Cl。
在另一个实施方案中，
Ra在每次出现时独立选自H、取代有0-2个Re的C1-6烷基、C1-6卤代烷基和取代有0-5个Re的-(CH2)r-C3-6碳环残基；
Rb在每次出现时独立选自取代有0-2个Re的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-5个Re的-(CH2)r-C3-6碳环残基；
Rd在每次出现时独立选自H、取代有0-2个Re的C1-6烷基、C1-6卤代烷基和取代有0-5个Re的-(CH2)r-C3-6碳环残基；
Re在每次出现时独立选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)rC3-6环烷基、Cl、F、Br、CN、NO2、CO2H、(CF2)rCF3、-(CH2)rOC1-5烷基、OH、SH、-(CH2)rSC1-5烷基、-(CH2)rNRfRf和-(CH2)r苯基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式Ia化合物或者其盐：
其中
R1为氢；
R2选自氢、C1-6烷基、取代有0-3个R2a的-(CH2)r-苯基；
R2a在每次出现时选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、Cl、Br、F、NO2、CN、OH、SH、ORd、S(O)pRb和取代有0-1个Re的-(CH2)r-苯基；
R3选自氢、F、Br、Cl、C1-4烷基、环丙基、取代有0-1个R3a的-(CH2)r-苯基和取代有0-1个R3a的-O(CH2)r-苯基；
R3a在每次出现时选自C1-6烷基、Cl、Br和F；
R4选自氢、C1-4烷基和取代有0-1个R4a的-(CH2)-苯基；
R4a在每次出现时选自Cl、Br、F、S(O)2-C1-4烷基；
R5选自苯基、萘基、
所述苯基或者萘基中的任意一个取代有0-3个R6；
中的任意一个取代有0-3个R6；
R6选自氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、＝O、OH、ORd、S(O)pRb、C(O)Rd、NRaC(O)NRaRa、C(O)ORd、S(O)pNRaRa、NRaS(O)pRb、C1-4烷基和取代有0-1个Re的苯基；
R7为Cl；且
R8为Cl。
在另一个实施方案中，所述化合物具有式Ib：
在另一个实施方案中，所述化合物具有式Ic：
在另一个实施方案中，X为-SO2-、-CO-。在另一个实施方案中，Y为-SO2-。
在另一个实施方案中，Z为CH。在另一个实施方案中，Z为N或者N-氧化物基团。
在另一个实施方案中，R1选自氢、F、Br、Cl、C1-6烷基和取代有0-2个R1a的-(CHR)r-苯基。在另一个实施方案中，R1选自氢、F、Br、Cl和C1-6烷基。在另一个实施方案中，R1为氢。
在另一个实施方案中，R1a选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、Cl、Br、F、NO2、CN、-(CHR)rOH、-(CHR)rSH、-(CHR)rORb、-(CHR)rS(O)pRb、-(CHR)rC(O)Rd、-(CHR)rNRaRa、-(CHR)rC(O)NRaRa、-(CHR)rC(O)NRaORb、-(CHR)qNRaC(O)Rd、-(CHR)rNRaC(O)ORb、-(CHR)rOC(O)NRaRa、-(CHR)rC(O)ORd、-(CHR)rS(O)pNRaRa、-(CHR)rNRaS(O)pRb和取代有0-5个Re的-(CHR)r-C3-6碳环残基。
在另一个实施方案中，R2选自氢、取代有0-3个R2a的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-5个R2a的-(CH2)r-芳基、取代有0-3个R2a的-(CH2)r-杂环烷基。在另一个实施方案中，R2选自氢、C1-6烷基、取代有0-5个R2a的-(CH2)r-芳基。在另一个实施方案中，R2选自氢、C1-6烷基、取代有0-5个R2a的-(CH2)r-苯基。在另一个实施方案中，R2选自氢、C1-6烷基、取代有0-3个R2a的-(CH2)r-苯基。
在另一个实施方案中，R2a在每次出现时选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-(CH2)r-C3-6环烷基、Cl、Br、F、NO2、CN、-(CHR)rOH、-(CHR)rSH、-(CHR)rORb、-(CHR)rS(O)pRb、-(CHR)rC(O)Rd、-(CHR)rNRaRa、-(CHR)rC(O)NRaRa、-(CHR)rC(O)NRaORb、-(CHR)rNRaC(O)Rd、-(CHR)rNRaC(O)ORb、-(CHR)rOC(O)NRaRa、-(CHR)rC(O)ORd、-(CHR)rS(O)pNRaRa、-(CHR)rNRaS(O)pRb和取代有0-5个Re的-(CHR)r-C3-6碳环残基。
在另一个实施方案中，R2a在每次出现时选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、Cl、Br、F、NO2、CN、-(CH2)rORd、-(CH2)rS(O)pRb和取代有0-2个Re的-(CHR)r-C3-6碳环残基。在另一个实施方案中，R2a在每次出现时选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、Cl、Br、F、NO2、CN、OH、SH、ORd、S(O)pRb和取代有0-1个Re的-(CH2)r-苯基。
在另一个实施方案中，R3选自氢、F、Br、Cl、C1-6烷基、-(CHR)r-C3-6环烷基、取代有0-3个R3a的-(CHR)r-芳基、-O-C1-6烷基、取代有0-3个R3a的-O-(CHR)r-芳基和取代有0-2个R3a的杂环基。在另一个实施方案中，R3选自氢、F、Br、Cl、C1-6烷基、-(CH2)r-C3-6环烷基、取代有0-3个R3a的-(CH2)r-芳基、-O-C1-6烷基和取代有0-3个R3a的-O(CH2)r-芳基。在另一个实施方案中，R3选自氢、F、Br、Cl、C1-6烷基、-(CH2)r-C3-6环烷基、取代有0-3个R3a的-(CH2)r-苯基和取代有0-3个R3a的-O(CH2)r-苯基。在另一个实施方案中，R3选自氢、F、Br、Cl、C1-4烷基、环丙基、取代有0-1个R3a的-(CH2)r-苯基和取代有0-1个R3a的-O(CH2)r-苯基。
在另一个实施方案中，R4选自氢、C1-6烷基、取代有0-2个R4a的-(CHR)r-芳基和取代有0-2个R4a的-(CHR)r-杂环基。在另一个实施方案中，R4选自氢、C1-6烷基和取代有0-2个R4a的-(CH2)r-芳基。在另一个实施方案中，R4选自氢、C1-6烷基和取代有0-2个R4a的-(CH2)r-苯基。在另一个实施方案中，R4选自氢、C1-4烷基和取代有0-1个R4a的-(CH2)-苯基。
在另一个实施方案中，R5选自取代有0-5个R6的芳基和取代有0-5个R6的杂环基。
在另一个实施方案中，R5选自取代有0-5个R6的芳基、
在另一个实施方案中，R5选自苯基、萘基、
所述苯基或者萘基中的任意一个取代有0-3个R6；
在另一个实施方案中，R6选自氢、H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、＝O、-(CHR)rOH、-(CHR)rSH、-(CHR)rORb、-(CHR)rS(O)pRb、-(CHR)rC(O)Rd、-(CHR)rNRaRa、-(CHR)rC(O)NRaRa、-(CHR)rC(O)NRaORb、-(CHR)rNRaC(O)Rd、-(CHR)rNRaC(O)ORb、-(CHR)rOC(O)NRaRa、-(CHR)rNRaC(O)NRaRa、-(CHR)rC(O)ORd、-(CHR)rS(O)pNRaRa、-(CHR)rNRaS(O)pRb、取代有0-2个Re的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-5个Re的-(CHR)r-C3-6碳环残基和取代有0-5个Re的-(CHR)r-杂环基。在另一个实施方案中，R6选自氢、H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、＝O、-(CH2)rOH、-(CH2)rSH、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rd、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(O)NRaRa、-(CH2)rC(O)NRaORb、-(CH2)rNRaC(O)Rd、-(CH2)rNRaC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(O)NRaRa、-(CH2)rC(O)ORd、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRb、取代有0-2个Re的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-5个Re的-(CHR)r-C3-6碳环残基和取代有0-5个Re的-(CHR)r-杂环基。在另一个实施方案中，R6选自氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、＝O、-(CH2)rOH、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rd、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(O)Rd、-(CH2)rNRaC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(O)NRaRa、-(CH2)rC(O)ORd、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRb、取代有0-2个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的-(CHR)r-C3-6碳环残基。在另一个实施方案中，R6选自氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、＝O、OH、ORb、S(O)pRb、C(O)Rd、NRaC(O)NRaRa、C(O)ORd、S(O)pNRaRa、NRaS(O)pRb、C1-4烷基和取代有0-1个Re的苯基。
在另一个实施方案中，R7为Cl；且R8为Cl。
在另一个实施方案中，所述化合物具有式(Ia)：
在另一个实施方案中，r为0。可选择地，r为1。可选择地，r为2。
在另一个实施方案中，Ra在每次出现时独立选自H、取代有0-2个Re的C1-6烷基、C1-6卤代烷基和取代有0-5个Re的-(CH2)r-C3-6碳环残基；
Rb在每次出现时独立选自取代有0-2个Re的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-5个Re的-(CH2)r-C3-6碳环残基；
Rd在每次出现时独立选自H、取代有0-2个Re的C1-6烷基、C1-6卤代烷基和取代有0-5个Re的-(CH2)r-C3-6碳环残基；
Re在每次出现时独立选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)rC3-6环烷基、Cl、F、Br、CN、NO2、CO2H、(CF2)rCF3、-(CH2)rOC1-5烷基、OH、SH、-(CH2)rSC1-5烷基、-(CH2)rNRfRf和-(CH2)r苯基。
在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含药用载体和至少一种本发明化合物或者式I、Ia、Ib或者Ic化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或者前药。
在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含药用载体和治疗有效量的至少一种本发明化合物或者式I、Ia、Ib或者Ic化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或者前药。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗癌症的新颖方法，其包括对需要所述治疗的患者给药治疗有效量的至少一种本发明化合物或者式I、Ia、Ib或者Ic化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或者前药。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗癌症的新颖方法，其包括对需要所述治疗的患者给药治疗有效量的至少一种本发明化合物或者式I、Ia、Ib或者Ic化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或者前药，其中所述癌症选自间皮瘤、膀胱癌、胰腺癌、皮肤癌、头癌或者颈癌、表皮或者眼内黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、骨癌、卵巢癌、子宫颈癌、结肠癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、胃肠癌(胃癌、结肠直肠癌和十二指肠癌)、慢性淋巴细胞性白血病、食管癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、睾丸癌、肝细胞癌(肝癌和胆管癌)、原发性或者继发性中枢神经系统肿瘤、原发性或者继发性脑肿瘤、霍奇金病、慢性或者急性白血病、慢性髓细胞性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或者B细胞源性淋巴样恶性肿瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、口腔癌、小细胞肺癌、肾癌和输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统赘瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、脊椎瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、肾上腺皮质癌、胆囊癌、脾癌、胆管癌、纤维肉瘤、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤或者它们的组合。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种新颖的制品，其包含：(a)第一容器；(b)位于第一容器中的药物组合物，其中所述组合物包含第一治疗剂，其包含本发明化合物或者式I、Ia、Ib或者Ic化合物；和(c)包装说明书，其说明了所述药物组合物可用于治疗癌症。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了一种新颖的制品，其还包含：(d)第二容器；其中组分(a)和(b)位于第二容器中且组分(c)位于第二容器中或者位于第二容器外。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种新颖的制品，其包含：(a)第一容器；(b)位于第一容器中的药物组合物，其中所述组合物包含第一治疗剂，其包含本发明化合物或者式I、Ia、Ib或者Ic化合物；和(c)包装说明书，其说明了所述药物组合物可与第二治疗剂联用以治疗癌症。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了一种新颖的制品，其还包含：(d)第二容器；其中组分(a)和(b)位于第二容器中且组分(c)位于第二容器中或者位于第二容器外。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗的本发明化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗癌症的本发明化合物。
在另一个实施方案中，本发明也提供了本发明化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
本发明可具体化为其它具体形式而不脱离本发明主旨或者本质属性。本发明涵盖本申请所述的本发明优选方面的所有组合。应该理解的是，本发明任意和所有实施方案可与任意其它一个或者多个实施方案组合以描述其它更优选的实施方案。也应该理解的是，优选实施方案中的每个独立要素本身是独立的优选实施方案。此外，实施方案中的任意要素可与任意实施方案中的任意和所有其它要素组合以描述其它实施方案。
定义
以下是可在本说明书中使用的术语的定义。除非另有说明，本申请就基团或者术语所提供的初始定义适用于说明书通篇中的所述基团或者术语，不论是单独使用还是作为另一个基团的部分。
本发明化合物可具有一个或者多个不对称中心。除非另有说明，本发明包括本发明化合物的所有手性形式(对映异构形式和非对映异构形式)和外消旋形式。烯烃、C＝N双键等的多种几何异构体也可出现在所述化合物中，且本发明包括所有这样的稳定异构体。本发明化合物的顺式和反式几何异构体被描述且可被分离为异构体的混合物或者单独的异构形式。可将本发明化合物分离为光学活性形式或者外消旋形式。如何制备光学活性形式在本领域中是公知的，诸如通过对外消旋形式进行拆分或者由光学活性起始物质来合成。除非特别指出具体的立体化学或者异构体形式，本发明包括结构的所有手性形式(对映异构形式和非对映异构形式)和外消旋形式及所有几何异构形式。当没有特别提及化合物(或者不对称碳)的构型(顺式或者反式或者R或者S)时，本发明包括任意一种异构体或者多于一种异构体的混合物。制备方法可使用外消旋体、对映异构体或者非对映异构体作为起始物质。用于制备本发明化合物的所有方法和本申请制备的中间体构成本发明一部分。当制备对映异构体产物或者非对映异构体产物时，它们可通过常规方法来分离，例如通过色谱或者分级结晶。本发明化合物及其盐可按多种互变异构形式存在，其中氢原子换位至分子中的其它部分且分子中原子之间的化学键因此发生重排。应该理解的是，所有互变异构形式当存在时包括在本发明中。本发明化合物可呈游离形式或者水合物形式。
本申请使用的术语“烷基”或者“亚烷基”意在包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂肪族烃基。例如，“C1-10烷基”(或者C1-10亚烷基)意在包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷基。此外，例如“C1-C6烷基”是指具有1至6个碳原子的烷基。烷基可为未取代的，或者可为取代的，因此其中的一个或者多个氢被其它化学基团代替。烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)等。
“卤代烷基”意在包括取代有1个或者多个卤素的具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂肪族烃基。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2，2，2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卤代烷基的实例也包括“氟代烷基”，其意在包括取代有1个或者多个氟原子的具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂肪族烃基。
术语“卤素”或者“卤代”是指氟、氯、溴和碘。
“卤代烷氧基”或者“卤代烷基氧基”表示通过氧桥连接的具有指定碳原子数的如上定义的卤代烷基。例如，“C1-6卤代烷氧基”意在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6卤代烷氧基。卤代烷氧基的实例包括但不限于三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基等。类似地，“卤代烷基硫基”或者“硫代卤代烷氧基”表示通过硫桥连接的具有指定碳原子数的如上定义的卤代烷基；例如三氟甲基-S-、五氟乙基-S-等。
本申请使用的”碳环”或者“碳环残基”是指任意稳定的3、4、5、6或者7元单环或者二环或者7、8、9、10、11、12或者13元二环或者三环，所述环中的任意一个可为饱和、部分不饱和、不饱和或者芳香族的。上述碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、二环[3.3.0]辛基、二环[4.3.0]壬基、二环[4.4.0]癸基、二环[2.2.2]辛基、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基和四氢萘基。如上所示，桥环也包括在碳环的定义中(例如二环[2.2.2]辛基)。除非另有说明，优选的碳环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基和茚满基。当使用术语“碳环”时，其意在包括“芳基”。当一个或者多个碳原子连接两个不相邻的碳原子时，形成桥环。优选的桥为一个或者两个碳原子。应该注意的是，桥通常将单环转化为三环。当环被桥接时，就环所述的取代基也可出现在桥上。
术语“芳基”是指在环部分中具有6至12个碳原子的单环或者二环芳香族烃基，诸如苯基、萘基、联苯基和二苯基，所述基团各自可被取代。
术语“芳基氧基”、“芳基氨基”、“芳基烷基氨基”、“芳基硫基”、“芳基烷酰基氨基”、“芳基磺酰基”、“芳基烷氧基”、“芳基亚磺酰基”、“芳基杂芳基”、“芳基烷基硫基”、“芳基羰基”、“芳基烯基”或者“芳基烷基磺酰基”分别是指与以下基团连接的芳基或者取代的芳基：氧；氨基；烷基氨基；硫基；烷酰基氨基；磺酰基；烷氧基；亚磺酰基；杂芳基或者取代的杂芳基；烷基硫基；羰基；烯基；或者烷基磺酰基。
术语“芳基烷氧基”是指直接通过烷氧基(诸如甲氧基或者乙氧基)连接的芳基或者取代的芳基(与-ArO-R混淆)。
术语“杂芳基”是指任选取代的芳基，例如所述芳基为4至7元单环环系、7至11元二环环系或者10至15元三环环系，所述芳基具有含有至少一个杂原子和至少一个碳原子的环，例如吡啶、四唑、吲唑。
术语“烯基”是指具有一至四个双键的直链或者支链烃基，其具有2至20个碳原子，优选具有2至15个碳原子，且最优选具有2至8个碳原子。
术语“炔基”是指具有一至四个叁键的直链或者支链烃基，其具有2至20个碳原子，优选具有2至15个碳原子，且最优选具有2至8个碳原子。
“亚烷基”是指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键构成的亚烷基。该基团上的取代基包括“取代的烷基”的定义中的那些取代基。
术语“环烷基”是指任选取代的饱和环烃环系，其优选含有1至3个环且每个环含有3至7个碳，其可进一步与不饱和的C3-C7碳环稠合。示例性的基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基和金刚烷基。示例性的取代基包括如上所述的一个或者多个烷基或者如以上就烷基取代基所述的一个或者多个基团。
本申请使用的术语“杂环”或者“杂环基”是指稳定的5、6或者7元单环或者二环杂环或者7、8、9、10、11、12、13或者14元二环杂环，其为饱和、部分不饱和或者完全不饱和的，且其由碳原子和独立选自N、O和S的1、2、3或者4个杂原子构成；且包括任意上述杂环与苯环稠合的任意二环基团。氮杂原子和硫杂原子可任选被氧化(即N→O和S(O)p)。氮原子可为取代或者未取代的(即N或者NR(其中R为H或者另有定义的其它取代基))。杂环可在得到稳定结构的任意杂原子或者碳原子处与其侧基连接。本申请所述的杂环可在碳原子或者氮原子上被取代，只要所得化合物是稳定的。杂环中的氮可任选被季铵化。优选的是，当杂环中S原子和O原子的总数超过1时，这些杂原子不彼此相邻。优选的是，杂环中S原子和O原子的总数不大于1。当使用术语“杂环”时，其意在包括杂芳基。
杂环的实例包括但不限于吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、二氢杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻噁基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、哌啶-4-酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基。杂环也包括含有例如上述杂环的稠环和螺环化合物。
优选的5至10元杂环包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、靛红酰基、异喹啉基、八氢异喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、异噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基和吡唑并吡啶基。
优选的5至6元杂环包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基和三唑基。杂环也包括含有例如上述杂环的稠环和螺环化合物。
本申请使用的术语“芳香族杂环基团”或者“杂芳基”是指稳定的单环和多环芳烃，其包含至少一个杂原子环成员(诸如硫、氧或者氮)。杂芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基、苯并二氧杂环戊烷基、苯并二氧杂环己烷基等。杂芳基可为取代或者未取代的。氮原子可为取代或者未取代的(即N或者NR(其中R为H或者另有定义的其它取代基))。氮杂原子和硫杂原子可任选被氧化(即N→O和S(O)p)。应该注意的是，芳香族杂环中S原子和O原子的总数不大于1。桥环也包括在杂环的定义中。当一个或者多个原子(即C、O、N或者S)连接两个不相邻的碳原子或者氮原子时，形成桥环。优选的桥包括但不限于一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和碳-氮基团。应该注意的是，桥通常将单环转化为三环。当环被桥接时，就环所述的取代基也可出现在桥上。
术语“碳环”或者“碳环基”是指稳定的饱和、部分饱和或者不饱和的单环或者二环烃环，其含有3-12个原子。具体地，其包括含有5或者6个原子的单环或者含有9或者10个原子的二环。合适的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚烷、二氢茚基和四氢萘基。当本申请提及“碳环”或者“碳环基”时，术语“任选取代”表示所述碳环可在一个或者多个可取代的环位置被一个或者多个独立选自下述的基团取代：烷基(优选为低级烷基)、烷氧基(优选为低级烷氧基)、硝基、单烷基氨基(优选为低级烷基氨基)、二烷基氨基(优选为二[低级]烷基氨基)、氰基、卤素、卤代烷基(优选为三氟甲基)、烷酰基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基酰氨基(优选为低级烷基酰氨基)、烷氧基烷基(优选为低级烷氧基[低级]烷基)、烷氧基羰基(优选为低级烷氧基羰基)、烷基羰基氧基(优选为低级烷基羰基氧基)和芳基(优选为苯基)，所述芳基任选被卤素、低级烷基和低级烷氧基取代。
术语“杂原子”将包括氧、硫和氮。
本申请使用的术语“取代”表示一个或者多个氢原子被非氢基团代替，条件是保持正常的化合价且取代产生稳定的化合物。当取代基为酮基(即＝O)时，原子上的2个氢被代替。酮基取代基不出现在芳香族部分上。当描述环系(例如碳环或者杂环)取代有羰基或者双键时，意在表达的是，羰基或者双键为环的一部分(即在环中)。本申请使用的环双键为在两个相邻环原子之间形成的双键(例如C＝C、C＝N或者N＝N)。
当任意变量在化合物的任意组成或者结构式中出现多于一次时，其在每次出现时的定义独立于其在其它每次出现时的定义。因此，例如若显示基团取代有0-3个R3a，则所述基团可任选取代有至多三个R3a基团且R3a在每次出现时独立选自R3a的定义。此外，取代基和/或者变量的组合是允许的，只要这样的组合产生稳定的化合物。
式I化合物可按游离非离子化形式存在或者可形成也在本发明范围内的盐。尽管其它盐也可用于例如分离或者纯化本发明化合物，但药用盐(即无毒的生理学上可接受的盐)是优选的。
式I化合物可与碱金属诸如钠、钾和锂形成盐，与碱土金属诸如钙和镁形成盐，与有机碱诸如二环己胺、三丁胺、吡啶及氨基酸诸如精氨酸、赖氨酸等形成盐。所述盐可如本领域技术人员已知的那样来形成。
式I化合物可与各种有机酸和无机酸形成盐。所述盐包括与下列酸形成的那些盐：盐酸、氢溴酸、甲磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、马来酸、苯磺酸、甲苯磺酸，及所述盐包括各种其它盐(例如硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐等)。所述盐可如本领域技术人员已知的那样来形成。
此外，可形成两性离子(“内盐”)。
本发明涵盖呈混合物形式或者纯形式或者基本纯形式的本发明化合物的所有立体异构体。本发明化合物的定义包括所有可能的立体异构体及其混合物。其非常具体地包括外消旋形式和经分离的具有特定活性的光学异构体。外消旋形式可通过物理方法来拆分，诸如分级结晶、对非对映异构体衍生物进行分离或者结晶或者通过手性柱色谱来分离。单独的光学异构体可通过常规方法(例如与光学活性酸形成盐接着结晶)由外消旋体来得到。
本申请使用的短语”药用”是指这样的化合物、物质、组合物和/或者剂型，其在合理的医药判断范围内，适用于与人类和动物的组织接触而无过度的毒性、刺激性、变态反应或者其它问题或者并发症，这与合理的益处/危险比相称。
本申请使用的“药用盐”是指所述化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备成其酸加成盐或者碱加成盐来改性。药用盐的实例包括但不限于碱性基团诸如胺的无机酸加成盐或者有机酸加成盐；和酸性基团诸如羧酸的碱加成盐或者有机盐。药用盐包括母体化合物的例如由无毒无机酸或者有机酸形成的常规无毒盐或者季铵盐。例如，所述常规无毒盐包括由无机酸衍生的那些盐，所述无机酸为诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨磺酸、磷酸和硝酸；和由有机酸制备的盐，所述有机酸为诸如乙酸、丙酸、琥珀酸、羟乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸和羟乙磺酸等。
本发明药用盐可由含有碱性或者酸性部分的母体化合物通过常规化学方法来合成。通常，所述盐可如下制备：使这些化合物的游离酸或者游离碱形式与化学计量的合适碱或者酸在水或者有机溶剂或者两者的混合物中反应；通常，非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或者乙腈为优选的。合适的盐的列举参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，18th ed.，MackPublishing Company，Easton，PA，1990，将其公开的内容引入本文作为参考。
式I化合物也可具有前药形式。因为已知前药可提高药物的多种所需性质(例如溶解性、生物利用度、制造等)，所以本发明化合物可按前药形式来递送。因此，本发明意在包括本发明化合物的前药、递送所述前药的方法及含有所述前药的组合物。“前药”意在包括任何共价结合的载体，当将所述前药给药于哺乳动物受试者时，所述载体在体内释放本发明活性母体药物。本发明前药通过以如下方式修饰存在于化合物中的官能团来制备，所述方式使修饰物能以常规方法断裂或者能在体内断裂以得到母体化合物。前药包括这样的本发明化合物，其中羟基、氨基或者巯基与任何以下基团相连，当将本发明前药给药于哺乳动物受试者时，所述基团断裂以分别形成游离羟基、游离氨基或者游离巯基。前药的实例包括但不限于本发明化合物中醇官能团和胺官能团的乙酸化衍生物、甲酸化衍生物和苯甲酸化衍生物。
各种形式的前药是本领域公知的。所述前药衍生物的实例参见：
a)Design of Prodrugs，edited by H.Bundgaard，(Elsevier，1985)和Methodsin Enzymology，Vol.112，pp.309-396，edited by K.Widder，et al.(AcademicPress，1985)；
b)A Textbook of Drug Design and Development，edited byKrosgaard-Larsen and H.Bundgaard，Chapter 5，“Design and Application ofProdrugs，”by H.Bundgaard，pp.113-191(1991)；和
c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8：1-38(1992)。
还应该理解的是，式I化合物的溶剂化物(例如水合物)也在本发明范围内。溶剂化的方法是本领域公知的。
“治疗有效量”意在包括这样的本发明化合物量，其当单独给药或者组合给药时可有效抑制Bcl-2家族抗细胞凋亡家族蛋白(诸如Bcl-b、Mcl-1、Bcl-2或者BCl-XI)或者治疗本申请所述障碍。当组合给药时，所述术语是指产生治疗作用的活性成分组合量，无论是组合给药、连续给药还是同时给药。
本申请使用的术语“治疗”涵盖在哺乳动物特别是人类中治疗疾病，且包括：(a)抑制病症，即阻止其发展；和/或者(b)缓解病症，即令其消退。
本发明另一个方面提供了用于在需要所述治疗的温血动物诸如人类中产生抗增殖作用的方法，其包括向所述动物给药有效量的上述式I化合物或者其药用盐。
上述抗增殖治疗可用作单独疗法，或者除了本发明化合物之外还涉及一种或者多种其它物质和/或者治疗。所述治疗可如下实现：将治疗中的各个组分同时、先后或者分开给药。本发明化合物也可与已知的抗癌药和细胞毒性药和治疗(包括放射治疗)联用。若配制为固定剂量，则所述组合产品使用在下述剂量范围内的本发明化合物及在所批准剂量范围内的其它药物活性物质。当组合制剂不合适时，式I化合物可与已知的抗癌药或者细胞毒性药和治疗(包括放射治疗)先后使用。
术语“抗癌药”包括可用于治疗癌症的任何已知药物，包括以下药物：17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、诺雷德(Zoladex)；基质金属蛋白酶抑制剂；VEGF抑制剂，诸如抗VEGF抗体
和小分子化合物诸如ZD6474和SU6668；Vatalanib、BAY-43-9006、SU11248、CP-547632和CEP-7055；HER1和HER2抑制剂，包括抗HER2抗体(Herceptin)；EGFR抑制剂，包括吉非替尼、厄洛替尼、ABX-EGF、EMD72000、11F8和西妥昔单抗；Eg5抑制剂，诸如SB-715992、SB-743921和MKI-833；pan Her抑制剂，诸如卡奈替尼、EKB-569、CI-1033、AEE-788、XL-647、mAb 2C4和GW-572016；Src抑制剂，诸如达沙替尼；
(比卡鲁胺，Astra Zeneca)、他莫昔芬；MEK-1激酶抑制剂、MAPK激酶抑制剂、PI3激酶抑制剂；PDGF抑制剂，诸如伊马替尼；抗血管生成药和抗血管药，其通过阻断流向实体瘤的血液来使癌细胞不能得到营养而使癌细胞静止；去势药，其使雄激素依赖性癌瘤不再增殖；非受体酪氨酸激酶和受体酪氨酸激酶抑制剂；整联蛋白信号传导抑制剂；作用于微管蛋白的药物，诸如长春碱、长春新碱、长春瑞滨、长春氟宁、紫杉醇、多西紫杉醇、7-O-甲基硫基甲基紫杉醇、4-去乙酰基-4-甲基碳酸酯紫杉醇、3’-叔丁基-3’-N-叔丁基氧基羰基-4-去乙酰基-3’-去苯基-3’-N-去苯甲酰基-4-O-甲氧基羰基-紫杉醇、C-4甲基碳酸酯紫杉醇、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、去氧埃坡霉素A、去氧埃坡霉素B、[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(伊沙匹隆)、[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(氨基甲基)噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮及它们的衍生物；CDK抑制剂、抗增殖细胞周期抑制剂、表鬼臼毒素、依托泊苷、VM-26；抗肿瘤酶，例如拓扑异构酶I抑制剂、喜树碱、托泊替康、SN-38；丙卡巴肼；米托蒽醌；铂配位络合物，诸如顺铂、卡铂和奥沙利铂；生物学应答调节剂；生长抑制剂；抗激素治疗剂；亚叶酸；替加氟；抗代谢药，诸如嘌呤拮抗剂(例如6-硫代鸟嘌呤和6-巯基嘌呤)；谷氨酰胺拮抗剂，例如DON(AT-125；D-氧代正亮氨酸)；核苷酸还原酶抑制剂；mTOR抑制剂；和造血生长因子。
其它细胞毒性药包括环磷酰胺、多柔比星、柔红霉素、米托蒽醌、美法仑、六甲密胺、塞替派、阿糖胞苷、依达曲沙、三甲曲沙、达卡巴嗪、L-天冬酰胺酶、比卡鲁胺、亮丙瑞林、吡啶并苯并吲哚衍生物、干扰素和白介素。
在医用肿瘤学领域中，使用不同治疗形式的组合来治疗患有癌症的每位患者是常见的实践。在医用肿瘤学中，除了上述抗增殖治疗之外，所述治疗中的其它组成(或者多种其它组成)可以是外科手术、放射治疗或者化学治疗。所述化学治疗可涵盖三种主要类别的治疗剂：
(i)通过不同于上述机制的机制来发挥作用的抗血管生成药(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能抑制剂、制管张素、雷佐生)；
(ii)细胞抑制药，诸如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、艾多昔芬)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、borazole、依西美坦)、抗激素药、抗孕激素药、抗雄激素药(例如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、醋酸环丙孕酮)、LHRH激动剂和拮抗剂(例如醋酸戈舍瑞林、亮丙瑞林)、睾酮5α-二氢还原酶抑制剂(例如非那雄胺)、法尼基转移酶抑制剂、抗浸润药(例如金属蛋白酶抑制剂诸如马力马司他和尿激酶纤溶酶原活化剂受体功能抑制剂)和生长因子功能抑制剂(所述生长因子包括例如EGF、FGF、血小板源性生长因子和肝细胞生长因子，所述抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(诸如
(贝伐单抗)和
(西妥昔单抗))、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂)；及
(iii)医用肿瘤学使用的抗增殖/抗肿瘤药及其组合，诸如抗代谢药(例如抗叶酸药诸如甲氨喋呤、氟嘧啶类化合物诸如5-氟尿嘧啶、嘌呤和腺苷类似物、阿糖胞苷)；嵌入性抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素诸如多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、放线菌素、光辉霉素)；铂衍生物(例如顺铂、卡铂)；烷化剂(例如氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、塞替派)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱如长春新碱、长春瑞滨、长春碱和长春氟宁)和紫杉烷类化合物诸如
(紫杉醇)、
(多西紫杉醇)和较新的微管药诸如埃坡霉素类似物(伊沙匹隆)、盘皮海绵内酯类似物和软珊瑚醇类似物；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类化合物诸如依托泊苷、替尼泊苷、安吖啶、托泊替康、伊立替康)；细胞周期抑制剂(例如flavopyridol类化合物)；生物学应答调节剂和蛋白酶体抑制剂，诸如(硼替佐米))。
如上所述，本发明式I化合物由于其抗增殖作用而是重要的。预期本发明这些化合物可用于很多种病症，包括癌症、牛皮癣和类风湿性关节炎。
因此，本发明提供了用于治疗各种癌症的方法，所述癌症包括但不限于下述癌症：
癌瘤，包括下述部位的癌瘤：膀胱(包括加速的和转移的膀胱癌)、乳腺、结肠(包括结肠直肠癌)、肾、肝、肺(包括小小细胞肺癌和非小细胞肺癌和肺腺癌)、卵巢、前列腺、睾丸、生殖泌尿道、淋巴系统、直肠、喉、胰(包括外分泌胰腺癌)、食道、胃、胆囊、宫颈、甲状腺和皮肤(包括鳞状细胞癌)；
淋巴系造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、组织细胞性淋巴瘤和伯克特淋巴瘤；
骨髓系造血肿瘤，包括急性和慢性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合征、髓细胞性白血病和前髓细胞性白血病；
外周和中枢神经系统肿瘤，包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；
间充质源性肿瘤，包括纤维肉瘤、横纹肌肉瘤和骨肉瘤；和
其它肿瘤，包括黑素瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、精原细胞瘤、甲状腺滤泡癌和畸胎癌。
本发明提供了用于治疗各种非癌性增殖疾病的方法。本发明可用于治疗GIST、乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、NSCLC、CML、ALL、肉瘤和各种儿科癌症。
本发明提供了用于治疗各种增殖疾病的方法，包括用于治疗以下疾病的方法：间皮瘤、膀胱癌、胰腺癌、皮肤癌、头癌或者颈癌、表皮或者眼内黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、骨癌、卵巢癌、子宫颈癌、结肠癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、胃肠癌(胃癌、结肠直肠癌和十二指肠癌)、慢性淋巴细胞性白血病、食管癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、睾丸癌、肝细胞癌(肝癌和胆管癌)、原发性或者继发性中枢神经系统肿瘤、原发性或者继发性脑肿瘤、霍奇金病、慢性或者急性白血病、慢性髓细胞性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或者B细胞源性淋巴样恶性肿瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、口腔癌、小细胞肺癌、肾癌和输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统赘瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、非霍奇金病、脊椎瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、肾上腺皮质癌、胆囊癌、脾癌、胆管癌、纤维肉瘤、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤或者它们的组合。
含有活性成分的本发明药物组合物可呈适于口服的形式，例如片剂、含片剂、锭剂、水性或者油性混悬剂、分散性粉末剂或者颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂或者软胶囊剂、糖浆剂或者酏剂。意在用于口服的组合物可按照药物组合物制备领域中的任何已知方法来制备，且所述组合物可含有选自下列的一种或者多种物质：甜味剂、矫味剂、着色剂及防腐剂，从而提供药学上优质且适口的制剂。片剂含有与适于制备片剂的无毒药用赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或者磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如维晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或者海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮或者阿拉伯胶；及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或者滑石。片剂可为未包衣的，或者它们可通过已知的技术来包衣以掩蔽药物的不良味道或者延迟在胃肠道中的崩解和吸收，且因此提供较长时间的持续作用。例如，可使用水溶性掩味剂(诸如羟丙基甲基纤维素或者羟丙基纤维素)或者延时剂(诸如乙基纤维素、乙酸丁酸纤维素)。
用于口服的制剂也可按硬明胶胶囊剂的形式来提供(其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或者高岭土混合)或者按软明胶胶囊剂的形式来提供(其中活性成分与水溶性载体(诸如聚乙二醇)或者油性介质(例如花生油、液体石蜡或者橄榄油)混合)。
水性混悬剂含有与适于制备水性混悬剂的赋形剂混合的活性物质。所述赋形剂为助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或者润湿剂可为天然磷脂例如卵磷脂或者烯烃氧化物与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯或者烯烃氧化物与长链脂肪醇的缩合产物例如十七乙烯氧基十六醇或者氧化乙烯与源自脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合产物诸如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯或者氧化乙烯与源自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的缩合产物例如聚乙烯去水山梨醇单油酸酯。水性混悬剂也可含有一种或者多种防腐剂例如对羟基苯甲酸乙酯或者对羟基苯甲酸正丙酯、一种或者多种着色剂、一种或者多种矫味剂和一种或者多种甜味剂诸如蔗糖、糖精或者阿司帕坦。
油性混悬剂可通过将活性成分混悬在植物油或者矿物油中来配制，所述植物油为例如花生油、橄榄油、芝麻油或者椰子油，所述矿物油为诸如液体石蜡。油性混悬剂可含有增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或者十六醇。可加入甜味剂(诸如上述那些甜味剂)和矫味剂以提供适口的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂(诸如丁基化羟基苯甲醚或者α-生育酚)来防腐。
适于通过加入水来制备水性混悬剂的分散性粉末剂和颗粒剂提供与分散剂或者润湿剂、助悬剂和一种或者多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或者润湿剂和助悬剂如上所述。也可存在其它赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂诸如抗坏血酸来防腐。
本发明药物组合物也可呈水包油型乳剂的形式。油相可为植物油例如橄榄油或者花生油或者矿物油例如液体石蜡或者它们的混合物。合适的乳化剂可为天然磷脂例如大豆卵磷脂和源自脂肪酸和己糖醇酐的酯或者部分酯例如去水山梨醇单油酸酯及所述部分酯与氧化乙烯的缩合产物例如聚氧乙烯去水山梨醇单油酸酯。乳剂也可含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧化剂。
糖浆剂和酏剂可用甜味剂来配制，所述甜味剂为例如丙三醇、丙二醇、山梨醇或者蔗糖。所述制剂也可含有润湿剂、防腐剂、矫味剂、着色剂和抗氧化剂。
本发明药物组合物可呈无菌注射水性溶液剂的形式。在可接受的媒介物和溶剂中可使用的是水、林格溶液和等张氯化钠溶液。
无菌注射剂也可为其中活性成分溶解于油相中的无菌注射水包油型微乳剂。例如，可首先将活性成分溶解在大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液加到水和甘油的混合物中并加工以形成微乳剂。
注射溶液剂或者微乳剂可通过局部推注来引入到患者的血流中。可选择地，以如下方式给药所述溶液剂或者微乳剂可能是有利的，所述方式使本发明化合物的循环浓度维持恒定。为了维持这样的恒定浓度，可使用连续静脉内递送装置。所述装置的实例是Deltec CADD-PLUSTMModel 5400静脉内输注泵。
本发明药物组合物可呈无菌注射水性或者油性混悬剂的形式，其用于肌内和皮下给药。该混悬剂可按照已知的技术使用上述那些合适的分散剂或者润湿剂和助悬剂来配制。无菌注射剂也可为无菌注射溶液剂或者混悬剂，其在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或者溶剂中，例如在1，3-丁二醇中的溶液。此外，无菌不挥发油通常用作溶剂或者混悬介质。出于该目的，可使用任意温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或者甘油二酯。此外，在注射剂中可使用脂肪酸诸如油酸。
式I化合物也可按用于直肠给药的栓剂形式来给药。这些组合物可通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在常温为固体但在直肠温度为液体，且因此将在直肠中融化以释放药物。所述物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇脂肪酸酯的混合物。
对于局部给药，使用含有式I化合物的乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂或者混悬剂等。出于该目的，局部给药将包括洗口剂和漱口剂。
本发明化合物可按鼻内形式通过局部使用合适的鼻内媒介物和递送装置来给药，或者通过经皮途径使用本领域技术人员公知的经皮皮肤贴剂来给药。对于以经皮递送系统的形式来给药，给药在整个给药方案中当然将为连续而非间断的。本发明化合物也可按栓剂的形式使用基质(诸如可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇脂肪酸酯的混合物)来递送。
当将本发明化合物给药于人类受试者时，每日剂量通常将由开具处方的医师来确定，其中剂量通常根据个体患者的年龄、体重、性别和应答及患者症状的严重程度而变化。
若配制为固定剂量，则所述组合产品使用在上述剂量范围内的本发明化合物及在所批准剂量范围内的其它药物活性物质或者治疗。当组合制剂不合适时，式I化合物也可与已知的抗癌药或者细胞毒性药先后给药。本发明不受给药顺序的限制；式I化合物可在给药已知的抗癌药或者细胞毒性药之前或者之后给药。
本发明化合物的给药剂量范围可为约0.05至200毫克/千克/日，优选少于100毫克/千克/日，其以单一剂量或者2至4次分份剂量来给药。
生物测定
实用性
通常，本发明化合物抑制至少一种下述测定：BclB、Bcl2、Mcl1、BclX。
在荧光偏振测定(FPA)中评价化合物破坏体外结合相互作用的能力，所述荧光偏振测定(FPA)使用合成的经荧光染料标记的Bcl同源性3(BH3)肽，其源自BIM[(FAM)-Ahx-DNRPEIWIAQELRRIGDEFNAYYAR-NH2(SEQ IDNO：1)(GenBank Accession No.043521)]或者BAK[Ac-GQVGRQLAIIGE-LYS(FAM)-INR-NH2(SEQ ID NO：2)(GenBankAccession No.Q16611)]氨基酸序列和四种无C末端跨膜结构域的细菌重组蛋白[Bcl-b(GenBankAccession No.Q9HD36)、Bcl-2(GenBankAccession No.P10415)、Bcl-Xl(GenBankAccession No.Q07817)、Mcl-1(GenBankAccessionNo.Q07820)]。蛋白质由细菌溶胞产物使用其谷胱甘肽S-转移酶(GST)-标签(Bcl-b、Bcl-2、Mcl-1)或者His6-标签(Bcl-Xl)并进行一步亲合色谱操作来纯化。肽结合蛋白质的解离常数(Kd)通过FPA中的荧光偏振测量BIM BH3肽结合Bcl-b、Mcl-1或者Bcl-2蛋白或者BAK BH3肽结合Bcl-Xl蛋白来确定。Kd值通过使用S形剂量-向应非线性回归模型拟合实验数据来产生。
化合物抑制浓度值IC50(荧光偏振减少50％)在荧光偏振测定(FPA)中使用经荧光染料标记的BH3肽和重组Bcl蛋白来确定。将在DMSO(0.5μl)中稀释的化合物转移至384孔板的各个孔中(一式两份)。加入经荧光染料标记的肽，接着加入重组蛋白。将每份结合FPA反应混合物(50μl)(含有BIM BH3肽(5nM)或者BAK BH3肽(1.5nM)和Bcl-b(40nM)、Mcl-1(28nM)、Bcl-2(11nM)或者Bcl-Xl(5nM)蛋白)在测定缓冲液[20mM磷酸钠(pH 7.4)、1mM EDTA、50mM NaCl、0.05％Pluronic F68]中混悬。将反应混合物在环境温度孵育60分钟，然后使用经编程以在激发(激发波长＝485nm)后检测530nm发射波长的Analyst(LJL，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)来测量偏振(mP)。
竞争性化合物抑制常数(Ki)使用FPA实验数据和如下数学方程式来计算：Ki＝[I]50/([L]50/Kd+[P]0/Kd+1)，其中[I]50表示50％抑制时的游离抑制剂浓度，[L]50为50％抑制时的游离标记配体浓度，[P]0为0％抑制时的游离蛋白质浓度，且Kd为蛋白质-配体复合物的解离常数。
实施例1至275当在上述Bclb/Bim测定中测量时具有≤10μM的Ki。
当在上述测定中测量时，发现以下化合物具有表1中所述的Ki。
| 实施例编号 | Bclb/Bim Ki(μM) | Mcl-1/Bim Ki(μM) | Bcl2/Bim Ki(μM) |
| 2 | 0.05 | 0.02 | 0.02 |
| 4 | 0.28 | 0.06 | 0.06 |
| 8 | 0.10 | 0.04 | 0.01 |
| 13 | 0.09 | 0.03 | 0.02 |
| 15 | 0.08 | 0.01 | 0.01 |
| 39 | 0.289 | 0.207 | 0.153 |
| 49 | 0.138 | 0.204 | 0.347 |
| 56 | 0.103 | 0.187 | 0.148 |
| 61 | 0.133 | 1.023 | 0.500 |
| 64 | 0.074 | 0.169 | 0.096 |
| 71 | 0.247 | 0.970 | 0.469 |
| 72 | 0.182 | 1.151 | 0.349 |
| 73 | 0.144 | 0.384 | 0.319 |
| 77 | 0.077 | 0.194 | 0.133 |
| 91 | 0.033 | 0.052 | 0.042 |
| 92 | 0.012 | 0.060 | 0.046 |
| 94 | 0.04 | 0.06 | 0.06 |
| 95 | 0.06 | 0.07 | 0.12 |
| 96 | 0.06 | 0.01 | 0.11 |
| 97 | 0.07 | 0.10 | 0.11 |
| 98 | 0.16 | 0.28 | 0.23 |
| 106 | 0.04 | 0.04 | 0.04 |
| 107 | 0.21 | 0.52 | 0.48 |
| 130 | 0.44 | 2.06 | 0.84 |
| 135 | 0.28 | 0.49 | 0.61 |
| 137 | 0.22 | 0.48 | 0.25 |
| 138 | 0.45 | 1.76 | 0.82 |
| 140 | 0.50 | 1.73 | 0.66 |
| 143 | 0.17 | 0.45 | 0.37 |
| 147 | 0.45 | 1.73 | 0.96 |
| 实施例编号 | Bclb/Bim Ki(μM) | Mcl-1/Bim Ki(μM) | Bcl2/Bim Ki(μM) |
| 150 | 0.20 | 0.46 | 0.44 |
| 175 | 0.06 | 0.03 | 0.04 |
| 176 | 0.18 | 0.48 | 0.44 |
| 190 | 0.15 | 0.55 | 0.18 |
| 191 | 0.18 | 0.53 | 0.11 |
| 211 | 0.16 | 0.53 | 0.48 |
| 213 | 0.47 | 2.70 | 1.22 |
| 214 | 0.61 | 1.64 | 1.80 |
| 219 | 0.12 | 0.04 | 0.17 |
| 222 | 0.03 | 0.03 | 0.17 |
| 226 | 0.50 | 2.28 | 3.73 |
| 232 | 0.09 | 0.05 | 0.09 |
| 235 | 0.06 | 0.04 | 0.08 |
| 240 | 0.11 | 0.47 | 0.12 |
| 256 | 0.14 | 2.12 | 0.13 |
| 266 | 0.30 | 1.68 | 0.72 |
| 274 | 0.45 | 1.57 | 0.52 |
合成
通常，式(I)化合物可根据方案I和本领域技术人员的一般知识来制备。因此，本发明化合物可通过下述方案中示例说明的方法来得到。
在3-甲基氨基上具有取代基的二-磺酰胺或者磺酰胺-甲酰胺类似物诸如6和8如方案1中所述来制备。
3-(氨基甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯1用各种醛诸如4-氟苯甲醛或者联苯苯甲醛在氢化物还原剂存在下进行还原烷基化，提供N被烷基取代的3-(氨基甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯诸如2(方案1)。使用各种磺酰氯诸如二氯羟基苯基磺酰氯3对胺进行磺酰化，得到磺酰胺4。t-Boc基团(叔丁氧羰基)用酸脱保护，然后与另一种磺酰氯诸如3或者各种羧酸偶联，分别提供二-磺酰胺6和磺酰胺-甲酰胺8。
方案1
在中间苯基环上具有5-烷氧基取代基的类似物诸如13由5-羟基间苯二甲酸二甲酯9开始来制备(方案2)。5-羟基间苯二甲酸二甲酯用各种烷基卤化物诸如苄基溴在合适的碱存在下进行烷基化，提供5-(苄基氧基)间苯二甲酸二甲酯10。使用氢化锂铝对酯进行还原，接着进行甲磺酰化，提供二-甲磺酰化的化合物11。使二-甲磺酰化的化合物与叠氮化钠反应，接着对所得叠氮基进行还原，得到二胺12。对胺12进行二-磺酰化，提供二-磺酰胺13。
方案2
具有3-苯氧基取代基的类似物诸如22由5-羟基间苯二甲酸二甲酯开始来制备(方案3)。使5-羟基间苯二甲酸二甲酯9与各种苯基硼酸在Cu(I)和空气存在下进行偶联，产生各种4-苯氧基间苯二甲酸酯14。使用碳酸氢钠水溶液对二酯14进行水解，产生二酸15和半酸酯16的混合物。使半酯酸16与各种胺偶联，得到酰胺17，使用硼烷和氢化锂铝将其还原，得到氨基醇18。18中的氨基和羟基用两种不同的磺酰氯3和甲磺酰氯进行磺酰化，产生磺酰胺-甲磺酰基化合物20，接着使其与叠氮化钠反应并对叠氮基进行还原，产生磺酰胺-胺21。使所得胺与磺酰氯3偶联，得到二-磺酰胺22。
方案3
联苯二-磺酰胺类似物由4’-氟联苯-3，5-二甲酸二甲酯24开始来制备，所述24通过使5-溴间苯二甲酸二甲酯与4-氟苯基硼酸进行Suzuki偶联反应来制备(方案4)。按照与方案3中所述类似的操作，产生联苯二-磺酰胺诸如3，5-二氯-N-((4’-氟-5-((N-(4-氟苄基)-4-甲基苯基磺酰氨基)甲基)联苯-3-基)甲基)-2-羟基苯磺酰胺31。
方案4
在中间苯基环上取代有卤素的类似物诸如35和36由5-氯间苯二甲酸32开始在进行与方案3和4中所述类似的操作后来制备(方案5)。
苯基氨磺酰基化合物43由胺38和3-氰基-苯磺酰氯39来制备(方案6)。使38与39在Et3N(三乙胺)存在下偶联，提供磺酰胺40，使用硼烷将其还原为41。按照与上述类似的操作，得到苯基氨磺酰基化合物43。
方案5
方案6
苯甲酰胺类化合物48按照与上述类似的操作使用起始物质苯甲酸衍生物44来制备(方案7)。
方案7
二-磺酰胺50和54按照类似的操作分别使用起始物质1，4-亚苯基二甲胺和4-(氨基甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯来制备(方案8和9)。
方案8
方案9
方案10
酰胺类似物63使用方案11中描述的合成途径来制备。胺58用醛59在三乙胺和三乙酰氧基硼氢化钠存在下进行还原烷基化，得到仲胺60。化合物60用苯基磺酰氯衍生物3进行磺酰化，提供磺酰胺61。将61中的酯部分在碱性条件下水解，提供酸62，接着使其在标准条件(HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)下在Hunig碱存在下与各种胺偶联，得到酰胺类似物63。
方案11
类似地，在苯甲酰胺上具有取代基的类似物使用方案12中描述的化学方法来得到。使苄基溴衍生物64与4-氟苯基甲胺(65)和三乙胺偶联，得到仲胺66。化合物66用磺酰氯衍生物3进行磺酰化，接着进行碱催化水解，得到酸67。使67与各种胺偶联，得到酰胺类似物68。
方案12
二苯甲酮衍生物70使用方案13中描述的化学方法来制备。使相应酸中间体62的酰氯与N，O-二甲基羟胺偶联，由此得到的Weinreb酰胺69用苯基溴化镁处理，得到70。化合物70接着用硼氢化钠还原，提供醇71，在三氟乙酸存在下对其进行进一步还原，得到二苯基甲烷衍生物72。
方案13
酰胺和脲类似物80和81使用方案14中描述的合成途径来制备。4’-氟联苯-4-甲醛(73，Zhang，T.Y.and Allen，M.J.Tetrahedron Lett.1999，40，5813)用苄基胺中间体1进行还原胺化，得到仲胺74。使用前述条件对74进行磺酰化，得到化合物75。在酸性条件下除去75中的Boc保护基，得到苄基胺衍生物76，其用异丁醛进行缓和的还原烷基化，提供77。胺77用羧酸78在EDCI(N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐)和HOBT(1-羟基苯并三唑)存在下处理，得到相应的酰胺80。可选择地，使化合物77与异氰酸酯79偶联，提供相应的脲81。
方案14
二-磺酰胺类似物87使用方案15中描述的化学方法来制备。邻苯二甲酰氯(82)用过量的4-氟苯基甲胺(65)处理，提供二酰胺83。83用硼烷二甲硫醚彻底还原，得到二胺84。化合物84用3，5-二氯苯-1-磺酰氯(85)进行磺酰化，得到86，其用化合物3进行进一步磺酰化，得到87。
方案15
氯联苯衍生物92使用方案16中描述的化学方法来制备。醛88用4-氟苯基甲胺(65)进行还原胺化，提供仲胺89。中间体89用磺酰氯衍生物90和三乙胺进行磺酰化，提供苯甲酸衍生物91。使由化合物91得到的酰氯与苄基胺偶联，得到酰胺92。
方案16
类似地，二芳基醚类似物99使用方案17中描述的化学方法来制备。4-氟苯甲醛(93)用4-(三氟甲基)苯酚(94)在碳酸钾和DMF存在下在高温处理，得到二芳基醚95。苯甲醛中间体95用4-氟苯基甲胺(65)进行还原胺化，提供仲胺96。中间体96用磺酰氯衍生物97在三乙胺存在下进行磺酰化，提供苯甲酸衍生物98。使由98得到的酰氯与苯胺偶联，得到酰胺99。
方案17
取代的联苯类似物104和106使用方案18中描述的化学方法来制备。3-溴苯甲醛(100)用硼酸衍生物101在二乙酸钯(II)和碳酸钠存在下处理，得到联苯化合物102。苯甲醛中间体102用4-氟苯基甲胺(65)进行还原胺化，提供仲胺103。中间体103用磺酰氯衍生物3进行磺酰化，提供苯酚104。可选择地，化合物103用磺酰氯105进行磺酰化，得到苯酚类似物106。
方案18
类似地，取代的联苯类似物113使用方案19中描述的化学方法来制备。使3-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(107)与4-氯苯基硼酸(108)在二乙酸钯(II)和碳酸钾存在下偶联，得到联苯化合物109。109中的酯部分用氢化锂铝在低温进行还原，接着中间体苄基醇110用氯铬酸吡啶进行氧化，得到醛111。苯甲醛中间体111用4-氟苯基甲胺(65)进行还原胺化，提供仲胺112。中间体112使用前述条件用磺酰氯3进行磺酰化，提供苯酚113。
方案19
相关的联苯类似物119使用方案20中描述的化学方法来制备。使3-溴-4-氯苯甲酸(114)与N，O-二甲基羟胺在EDCI、HOBT和Hunig碱存在下偶联，得到Weinreb酰胺115。使中间体115与4-氯苯基硼酸(108)在二乙酸钯(II)和碳酸钾存在下偶联，得到联苯化合物116。116用二异丁基氢化铝在低温进行还原，得到醛117。苯甲醛中间体117用4-氟苯基甲胺(65)进行还原胺化，提供仲胺118，其用3进行磺酰化，得到苯酚119。
方案20
硫醚类似物127使用方案21中描述的合成途径来制备。使3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(120)与2-苯基乙硫醇(121)在碳酸铯和DMF存在下偶联，得到硫醚122。在碱性条件下对122中的酯部分进行水解，得到酸123，使其直接与2-(4-氟苯基)乙胺(124)偶联。所得中间体125用硼烷还原，提供仲胺126，其使用前述条件用3进行磺酰化。
方案21
二芳基醚类似物135使用方案22中描述的合成途径来制备。使3-羟基苯甲醛(128)与1-溴-4-氟苯(129)在铜粉和吡啶存在下在高温偶联，得到醚130。在甲醇中用羟胺形成肟131，接着在氨水/乙醇中用兰尼镍氢化，得到苄基胺衍生物132。132用各种醛133进行还原烷基化，得到仲胺134，其使用前述条件用3进行磺酰化。
方案22
吡啶基类似物141使用方案23中描述的合成途径来制备。由6-(羟基甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(136，Breschi，M.C.et al.J.Med.Chem.2006，49，2628)得到的甲磺酸酯137用4-氟苯基甲胺(65)在碳酸铯和乙腈存在下处理，得到胺138。中间体138用化合物3和三乙胺进行磺酰化，得到苯酚139。在碱性条件下对139中的酯部分进行水解，提供羧酸140，使其与仲胺38在标准条件下偶联，得到所需酰胺141。
方案23
实施例
一般实验
快速柱色谱在E.Merck Kieselgel 60硅胶(230-400目)上使用TELEDYNEISCO仪器来进行。在YMC OD S-1050×500mm柱上进行制备性HPLC，其中用溶剂A和B的混合物洗脱(由10％溶剂B开始，历时30分钟梯度时间至100％溶剂B；溶剂A：10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；溶剂B：90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA；流速：84mL/min；UV：220nm)。在分别以500.16MHz和125.77MHz运行的JOEL 500MHz Eclipse NMR波谱仪上得到1H和13C NMR波谱。将化学位移报告为相对于内标四甲基甲硅烷的低场ppm。1H NMR中的缩写br s、d、t和m分别是指宽单峰、二重峰、三重峰和多重峰。除非另有说明，LCMS数据使用Chromolith S5ODS 4.6×50mm柱来得到，其中用溶剂A和B的混合物洗脱(由0％溶剂B开始，历时4分钟梯度时间至100％溶剂B，然后在100％溶剂B保持1分钟；溶剂A：10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；溶剂B：90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA；UV检测：220nm)，且将MS数据报告为(M+H)+。
实施例1
3，5-二氯-N-(3-((3，5-二氯-2-羟基苯基磺酰氨基)甲基)苄基)-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯磺酰胺
A)3-((4-氟苄基氨基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯
在室温向3-(氨基甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(500mg，2.12mmol)在MeOH(7mL)中的溶液中加入4-氟苯甲醛(263mg，2.12mmol)。历时5分钟将三乙酰氧基硼氢化钠固体(390mg)加到上述混合物中并搅拌4小时。再将三乙酰氧基硼氢化钠(200mg)加到反应混合物中并搅拌1小时。将其大部分浓缩且残留物通过制备性HPLC来纯化，得到产物，其为玻璃状物且为三氟乙酸盐(650mg，67％)。1H NMR(CDCl3)：δ9.71(s，1H)，7.29-7.18(m，6H)，6.95(t，J＝8.5Hz，2H)，4.19(s，2H)，3.83(s，2H)，3.80(s，2H)，1.42(s，9H)。
B)3-((3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯基磺酰氨基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯和N-(3-(氨基甲基)苄基)-3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯磺酰胺
在室温和搅拌下向3，5-二氯-2-羟基苯-1-磺酰氯3(186mg，0.71mmol)在CH2Cl2(6mL)中的溶液中加入3-((4-氟苄基氨基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐(325mg，0.71mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液。1.5小时后，将NaHCO3水溶液和CH2Cl2加到反应混合物中，分离有机层，经MgSO4干燥并浓缩，得到粗产物(440mg)，其为粘性物质，所述物质无需进一步纯化即直接用于下一步。1H NMR(CDCl3)：δ7.54(s，1H)，7.30(s，1H)，7.29-7.00(m，6H)，6.77(t，J＝8.6Hz，2H)，4.37(s，2H)，4.36(s，2H)，3.69(d，J＝5.5Hz，2H)，1.39(s，9H)。
将如上得到的粗偶联产物在CH2Cl2(6mL)中溶解并在室温向其中加入TFA(1.0mL)。将其搅拌2.5小时，真空浓缩，且残留物通过制备性HPLC来纯化，得到产物，其为玻璃状物且为三氟乙酸盐(210mg，总计51％)。1HNMR(CD3OD)：δ7.56(s，1H)，7.30(s，1H)，7.29-7.10(m，6H)，6.89(t，J＝8.8Hz，2H)，4，52(s，2H)，4.44(s，2H)，4.02(s，2H)。MS(ESI)：(M+H)+＝469.33。
C)3，5-二氯-N-(3-((3，5-二氯-2-羟基苯基磺酰氨基)甲基)苄基)-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯磺酰胺
在0℃和氮气下向N-(3-(氨基甲基)苄基)-3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯磺酰胺(50mg，0.11mmol)在THF(3mL)和DMF(1ml)中的溶液中加入TEA(0.03mL，0.21mmol)，接着加入3，5-二氯-2-羟基苯-1-磺酰氯3(29mg，0.11mmol)。将反应混合物在0℃搅拌4小时。将混合物浓缩且残留物通过制备性HPLC来纯化。合并含有所需产物的馏分，浓缩并冻干，得到6，其为白色固体(13mg，18％)。1H NMR(CD3OD)：δ7.57(d，J＝2.4Hz，1H)，7.52(d，J＝2.8Hz，1H)，7.37(m，2H)，7.05(d，J＝8.8Hz，2H)，6.98(m，2H)，6.83(m，3H)，6.71(s，1H)，4.33(s，2H)，4.23(s，2H)，3.97(s，2H)。MS(ESI)：(M-H)+＝693.1。
实施例2
N-(3-((3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯基磺酰氨基)甲基)苄基)-2，6-二羟基吡啶-4-甲酰胺
在室温向2，6-二羟基吡啶-4-甲酸(citrazinic acid)(60mg，0.39mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDCI.HCl，90mg，0.46mmol)，接着在室温加入HOBt.H2O(52mg)。5分钟后，将磺酰胺5的游离碱(180mg，0.38mmol)和DMAP(50mg)加到混合物中，并将反应混合物搅拌过夜。次日上午将其大部分真空浓缩，且残留物通过制备性HPLC来纯化，得到产物8，其为浅棕色固体(60mg，25％)。1H NMR(CD3OD)：δ7.57(s，1H)，7.52(s，1H)，7.10-6.99(m，6H)，6.81(t，J＝8.8Hz，2H)，4.35(s，2H)，4.34(s，2H)，4.32(s，2H)。MS(ESI)：(M+H)+＝606.38。
实施例3
N-(联苯-4-基甲基)-3，5-二氯-N-(3-((3，5-二氯-2-羟基苯基磺酰氨基)甲基)苄基)-2-羟基苯磺酰胺
A)3-((联苯-4-基甲基氨基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯
将3-(氨基甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(3.0g，12.7mmol)和联苯-4-甲醛(2.2g，12.1mmol)在CH2Cl2(20.0mL)和DMF(10.0mL)中的溶液在室温搅拌40分钟并用三乙酰氧基硼氢化钠(5.12g，24.2mmol)处理。将所得反应混合物在室温搅拌3小时，然后浓缩。将残留物在饱和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯之间分配。分离EtOAc层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。残留物通过硅胶快速色谱来纯化(用CH2Cl2和20％乙酸乙酯/CH2Cl2洗脱)，得到所需产物，其为白色固体(2.6g，53％)。1H NMR(MeOH-d4)：δ7.71(d，J＝8.0Hz，2H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.56(d，J＝8.0Hz，2H)，7.48-7.36(m，7H)，4.27(s，2H)，4.18(s，2H)，4.16(s，2H)，1.47(s，9H)。
B)3-((N-(联苯-4-基甲基)-3，5-二氯-2-羟基苯基磺酰氨基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯
在冰浴温度向3-((联苯-4-基甲基氨基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(2.42g，6.01mmol)在CH2Cl2(30.0mL)中的溶液中加入3，5-二氯-2-羟基苯-1-磺酰氯(1.65g，6.31mmol)在CH2Cl2(8.0mL)中的溶液，接着加入Et3N(2.5mL，18.0mmol)。将反应混合物在冰浴温度搅拌1.5小时并真空浓缩。残留物通过硅胶快速色谱来纯化(用CH2Cl2至8％乙酸乙酯/CH2Cl2洗脱)，得到产物，其为白色玻璃状固体(2.78g，72.5％)。1H NMR(CDCl3)：δ9.18(宽单峰，1H)，7.59-7.38(m，9H)，7.28-7.21(m，4H)，7.06(m，2H)，4.48(s，2H)，4.43(s，2H)，4.25(s，2H)，1.49(s，9H)。
C)N-(3-(氨基甲基)苄基)-N-(联苯-4-基甲基)-3，5-二氯-2-羟基苯磺酰胺
在室温向3-((N-(联苯-4-基甲基)-3，5-二氯-2-羟基苯基磺酰氨基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(2.77g，4.41mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液中加入TFA(三氟乙酸)(6.8mL，88，0mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时。将其浓缩且残留物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液稀释。分离EtOAc层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩，得到产物，其为白色固体(2.3g，96％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.30(宽单峰，1H)，7.61(d，J＝7.6Hz，2H)，7.59(s，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，2H)，7.45(t，J＝7.6Hz，2H)，7.32(m，2H)，7.29-7.18(m，5H)，7.10(m，1H)，4.43(s，4H)，3.93(s，2H)，3.32(s，2H)。
D)N-(联苯-4-基甲基)-3，5-二氯-N-(3-((3，5-二氯-2-羟基苯基磺酰氨基)甲基)苄基)-2-羟基苯磺酰胺
标题化合物以与实施例1中所述类似的操作来制备。1H NMR(CD3OD)：δ7.58(d，J＝3.6Hz，1H)，7.48(m，3H)，7.41-7.16(m，6H)，7.23(t，J＝7.3Hz，1H)，7.10(d，J＝8.0Hz，2H)，6.99(m，2H)，6.88(m，1H)，6.74(s，1H)，4.37(s，2H)，4.31(s，2H)，3.96(s，2H)。
实施例4
N-(联苯-4-基甲基)-3，5-二氯-N-(3-((4-氰基苯基磺酰氨基)甲基)苄基)-2-羟基苯磺酰胺
在室温和氮气下向4-氰基苯-1-磺酰氯(26mg，0.13mmol)在CH2Cl2(3ml)中的溶液中先后加入Et3N(0.07ml，0.49mmol)和N-(3-(氨基甲基)苄基)-N-(联苯-4-基甲基)-3，5-二氯-2-羟基苯磺酰胺(65mg，0.12mmol)。将反应混合物在25℃搅拌2小时。将其浓缩且残留物通过制备性HPLC来纯化。合并含有所需产物的馏分，浓缩并冻干，得到产物，其为白色固体(50mg，56％)。1HNMR(CD3OD)：δ7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，7.57(d，J＝2.4Hz，1H)，7.47(m，2H)，7.45(s，1H)，7.33(m，4H)，7.23(t，J＝7.2Hz，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，2H)，7.02(d，J＝7.6Hz，1H)，6.95(t，J＝8.0Hz，2H)，6.84(s，1H)，4.35(s，2H)，4.34(s，2H)，3.91(s，2H)。
实施例5
3，5-二氯-N-(4-(4-氟苯氧基)苄基)-2-羟基-N-(3-((4-甲基苯基磺酰氨基)甲基)苄基)苯磺酰胺
A)3-((4-(4-氟苯氧基)苄基氨基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯
将3-(氨基甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(0.70g，2.94mmol)和4-(4-氟苯氧基)苯甲醛(0.6g，2.78mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液在室温和氮气下搅拌40分钟，然后用三乙酰氧基硼氢化钠(1.24g，5.83mmol)处理。将所得混合物在室温搅拌3小时。将混合物浓缩并将残留物在饱和NaHCO3溶液和乙酸乙酯之间分配。有机层(澄清溶液)用盐水洗涤，经MgSO4干燥。将滤液浓缩并将残留物在CH2Cl2和乙酸乙酯中溶解。将溶液加载到固体样品柱上，真空干燥。样品通过硅胶快速色谱来纯化。用0-30％乙酸乙酯/CH2Cl2洗脱，得到所需产物，其为粘稠油状物(0.73g，59％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.33-7.28(m，2H)，7.24-7.19(m，5H)，7.13(m，1H)，7.08-7.02(m，2H)，6.95(m，2H)，4.12(m，2H)，3.76(s，4H)，1.39(s，9H)。MS(ESI)：(M+H)+＝437.3。
B)3-((3，5-二氯-N-(4-(4-氟苯氧基)苄基)-2-羟基苯基磺酰氨基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯
向3-((4-(4-氟苯氧基)苄基氨基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(0.72g，1.64mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液中加入3，5-二氯-2-羟基苯-1-磺酰氯(0.45g，1.72mmol)和Et3N(0.68ml，4.91mmol)。将反应混合物在0℃和氮气下搅拌1.5小时。将混合物浓缩且残留物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液萃取。有机层先后用盐水、1N HCl和盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到粘性固体(0.99g，82％)。1H NMR(CDCl3)：δ9.10(宽单峰，1H)，7.52(d，J＝2.8Hz，1H)，7.40(d，J＝2.8Hz，1H)，7.28-7.17(m，1H)，7.14-6.90(m，9H)，6.85(d，J＝8.3Hz，2H)，4.36(m，4H)，4.23(m，2H)，1.46(s，9H)。MS(ESI)：(M+H)+＝605.2。
C)N-(3-(氨基甲基)苄基)-3，5-二氯-N-(4-(4-氟苯氧基)苄基)-2-羟基苯磺酰胺
向3-((3，5-二氯-N-(4-(4-氟苯氧基)苄基)-2-羟基苯基磺酰氨基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(0.98g，1.48mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液中加入TFA(2.28mL，29.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。将混合物浓缩并将残留物在乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液之间分配。有机层(澄清溶液)用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到白色固体(0.65g，70％)。1HNMR(DMSO-d6)：δ8.50(宽单峰，1H)，7.52(s，1H)，7.34(d，J＝2.8Hz，1H)，7.29(d，J＝2.8Hz，1H)，7.26-7.21(m，4H)，7.12-7.08(m，3H)，6.97-6.94(m，2H)，6.80(d，J＝6.8Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.32(s，2H)，3.94(s，2H)。MS(ESI)：(M+H)+＝561.1。
D)3，5-二氯-N-(4-(4-氟苯氧基)苄基)-2-羟基-N-(3-((4-甲基苯基磺酰氨基)甲基)苄基)苯磺酰胺
向4-甲基苯-1-磺酰氯(25mg，0.13mmol)在CH2Cl2(3mL)中的混悬液中加入加入Et3N(0.10ml，0.75mmol)和N-(3-(氨基甲基)苄基)-3，5-二氯-N-(4-(4-氟苯氧基)苄基)-2-羟基苯磺酰胺(70mg，0.13mmol)。将反应混合物在室温和氮气下搅拌2小时。将混合物浓缩并在MeOH中溶解，通过制备性HPLC来纯化。合并含有所需产物的馏分，浓缩并冻干，得到白色固体(52mg，58％)。1H NMR(MeOH-d4)：δ7.59-7.56(m，3H)，7.51(d，J＝2.6Hz，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，2H)，7.05-6.80(m，10H)，6.90(d，J＝6.6Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.28(s，2H)，3.85(s，2H)，2.30(s，3H)。MS(ESI)：(M-H)-＝712.9。
实施例6
3，5-二氯-N-(3-((3，5-二氯-2-羟基苯基磺酰氨基)甲基)苄基)-2-羟基-N-(3-(三氟甲氧基)苄基)苯磺酰胺
1H NMR(CD3OD)：δ7.65(d，J＝2.4Hz，1H)，7.58(d，J＝2.4Hz，1H)，7.41(m，2H)，7.29(t，J＝7.3Hz，1H)，7.15-6.97(m，5H)，6.85(m，1H)，6.75(s，1H)，4.46(s，2H)，4.29(s，2H)，4.00(s，2H)。MS(ESI)：(M-H)-＝778.1。
实施例7
3，5-二氯-N-(3-((3，5-二氯-N-异丁基苯基磺酰氨基)甲基)-5-(4-氟苯氧基)苄基)-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯磺酰胺
A)3-((4-氟苄基氨基)甲基)-5-(4-氟苯氧基)苄基氨基甲酸叔丁酯
向3-(氨基甲基)-5-(4-氟苯氧基)苄基氨基甲酸叔丁酯(1.37g，3.96mmol)在CH2Cl2(15mL)和丙-2-醇(15mL)中的溶液中加入4-氟苯甲醛(0.42mL，3.96mmol)。将反应混合物在室温和氮气下搅拌40分钟，然后用三乙酰氧基硼氢化钠(1.76g，8.31mmol)处理。将所得混合物在室温搅拌2小时。将混合物浓缩并将残留物在饱和NaHCO3溶液和乙酸乙酯之间分配。有机层(澄清溶液)用盐水洗涤并经MgSO4干燥。将滤液浓缩。样品通过快速色谱来纯化。用0-35％乙酸乙酯/CH2Cl2洗脱，得到产物，其为粘稠油状物(1.2g，67％)。1HNMR(CD3OD)：δ7.35-7.32(m，2H)，7.13-6.99(m，7H)，6.87(s，1H)，6.80(s，1H)，4.20(s，2H)，3.70(s，2H)，1.44(s，9H)。MS(ESI)：(M-H)-＝513.1。
B)3-((3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯基磺酰氨基)甲基)-5-(4-氟苯氧基)苄基氨基甲酸叔丁酯
向3-((4-氟苄基氨基)甲基)-5-(4-氟苯氧基)苄基氨基甲酸叔丁酯(0.72g，1.58mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入3，5-二氯-2-羟基苯磺酰氯(0.41g，1.58mmol)和Et3N(0.66mL，4.75mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.5小时。将混合物浓缩。样品通过快速色谱来纯化。用0至35％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到产物，其为白色固体(0.65g，61％)。1H NMR(CDCl3)：δ9.01(s，1H)，7.55(d，J＝2.0Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.15-7.06(m，4H)，7.01-6.92(m，4H)，6.76(s，2H)，6.54(s，1H)，4.41(s，2H)，4.32(s，2H)，4.21(d，J＝5.6Hz，2H)，1.49(s，9H)。MS(ESI)：(M-H)-＝677.1。
C)N-(3-(氨基甲基)-5-(4-氟苯氧基)苄基)-3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯磺酰胺
向3-((3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯基磺酰氨基)甲基)-5-(4-氟苯氧基)苄基氨基甲酸叔丁酯(0.65g，0.96mmol)在CH2Cl2(8mL)中的溶液中加入TFA(1.10mL，14.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。将混合物浓缩并向残留物中加入饱和NaHCO3溶液和乙酸乙酯。有机层用盐水洗涤两次，经MgSO4干燥并真空浓缩，得到白色固体(0.53g，96％)。1H NMR(CD3OD)：δ7.49(d，J＝2.8Hz，1H)，7.35(d，J＝2.8Hz，1H)，7.21-7.09(m，4H)，6.99-6.90(m，5H)，6.85(s，1H)，6.64(s，1H)，4.48(s，2H)，4.40(s，2H)，3.93(s，2H)。MS(ESI)：(M+H)+＝579.0。
D)3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-N-(3-(4-氟苯氧基)-5-((异丁基氨基)甲基)苄基)-2-羟基苯磺酰胺
向N-(3-(氨基甲基)-5-(4-氟苯氧基)苄基)-3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯磺酰胺(0.53g，0.92mmol)在CH2Cl2(7mL)和丙-2-醇(7mL)中的混悬液中加入异丁醛(0.09mL，1.0mmol)并将反应混合物在室温和氮气下搅拌40分钟。反应混合物在加入醛后变为澄清溶液。向混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.41g，1.92mmol)。将所得混合物在室温搅拌4小时。将混合物浓缩并将残留物在饱和NaHCO3溶液和乙酸乙酯之间分配。有机层(澄清溶液)用盐水洗涤，并经MgSO4干燥。将滤液浓缩，得到浅黄色固体(0.5g，69％)。分析纯的样品通过制备性HPLC纯化来得到。1H NMR(CD3OD)：δ7.57(dd，J＝11.6，2.4Hz，2H)，7.07-7.02(m，4H)，6.98(s，1H)，6.90-6.80(m，5H)，6.69(d，J＝1.6Hz，1H)，4.42(s，2H)，4.36(s，2H)，4.00(s，2H)，2.73(d，J＝7.2Hz，2H)，1.90(m，1H)，0.92(d，J＝6.8Hz，6H)。MS(ESI)：(M+H)+＝635.0。
E)3，5-二氯-N-(3-((3，5-二氯-N-异丁基苯基磺酰氨基)甲基)-5-(4-氟苯氧基)苄基)-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯磺酰胺
向3，5-二氯苯磺酰氯(27.0mg，0.11mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中加入3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-N-(3-(4-氟苯氧基)-5-((异丁基氨基)甲基)苄基)-2-羟基苯磺酰胺(70mg，0.11mmol，纯度为80％)，接着加入Et3N(0.09mL，0.66mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。反应混合物用CH2Cl2和饱和NaHCO3溶液稀释。将有机层浓缩。向残留物中加入1N NaOH/MeOH/THF。将所得混合物静置2小时。将混合物浓缩且残留物用CH2Cl2和水稀释。将有机层浓缩。将残留物在MeOH中溶解，并通过制备性HPLC来纯化。合并含有所需产物的馏分，浓缩并冻干，得到白色固体(35mg，38％)。1H NMR(CD3OD)：δ7.67-7.63(m，4H)，7.57(d，J＝2.8Hz，1H)，7.14-7.04(m，4H)，6.91(t，J＝8.8Hz，2H)，6.87-6.83(m，2H)，6.70(s，1H)，6.63(s，1H)，6.56(s，1H)，4.40(s，2H)，4.32(s，2H)，4.21(s，2H)，2.91(d，J＝7.6Hz，2H)，1.65(m，1H)，0.74(d，J＝6.4Hz，6H)。MS(ESI)：(M-H)-＝843.0。
实施例8
3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-N-(3-(4-氟苯氧基)-5-((N-异丁基-4-甲基苯基磺酰氨基)甲基)苄基)-2-羟基苯磺酰胺
1H NMR(MeOD-d4)：δ7.65-7.63(m，3H)，7.55(d，J＝2.4Hz，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，2H)，7.13-7.04(m，4H)，6.93-6.83(m，4H)，6.67(s，2H)，6.52(s，1H)，4.40(s，2H)，4.30(s，2H)，4.12(s，2H)，2.80(d，J＝7.6Hz，2H)，2.38(s，3H)，1.56(m，1H)，0.70(d，J＝6.8Hz，6H)。MS(ESI)：(M-H)-＝787.2。
实施例9
N-(3-((N-(联苯-4-基甲基)-3，5-二氯-2-羟基苯基磺酰氨基)甲基)苄基)-3，4，5-三羟基苯甲酰胺
向3，4，5-三羟基苯甲酸(23mg，0.14mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入EDCI.HCl(31mg，0.16mmol)和HOBt.H2O(19mg，0.12mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后用N，N-二异丙基乙胺(0.1mL)和N-(3-(氨基甲基)苄基)-N-(联苯-4-基甲基)-3，5-二氯-2-羟基苯磺酰胺(65mg，0.12mmol)处理。将所得混合物在室温搅拌18小时。将其真空浓缩，且残留物通过制备性HPLC来纯化。合并含有所需产物的馏分，浓缩并冻干，得到产物，其为白色固体(35mg，41％)。1H NMR(MeOH-d4)：δ7.60(d，J＝2.4Hz，1H)，7.50(d，J＝2.4Hz，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.36-7.16(m，5H)，7.14-6.97(m，5H)，6.90(d，J＝5.6Hz，1H)，6.84(s，2H)，4.38(s，4H)，4.36(s，2H)。
实施例10
3，5-二氯-N-(3-((3-(2，4-二氟苯基)脲基)甲基)苄基)-2-羟基-N-(4-(三氟甲基)苄基)苯磺酰胺
A)3-((4-(三氟甲基)苄基氨基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯
在氮气下向3-(氨基甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(0.80g，3.39mmol)在甲醇(0.11g，3.39mmol)中的溶液中加入4-(三氟甲基)苯甲醛(0.45mL，3.39mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.08g，5.08mmol)。将所得混合物在室温搅拌20小时。向反应混合物中加入1N HCl溶液并将混合物浓缩。残留物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到油状物。样品通过硅胶快速色谱来纯化。用二氯甲烷至30％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到无色油状物(0.64g，47％)。1H NMR(CDCl3)：δ7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51(d，J＝8.0Hz，2H)，7.33-7.22(m，4H)，4.34(m，2H)，3.89(s，2H)，3.82(s，2H)，1.48(s，9H)。MS(ESI)：(M+H)+＝395.4。
B)3-((3，5-二氯-2-羟基-N-(4-(三氟甲基)苄基)苯基磺酰氨基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯
向3-((4-(三氟甲基)苄基氨基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(0.19g，0.48mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入三乙胺(0.20mL，1.45mmol)和3，5-二氯-2-羟基苯-1-磺酰氯(0.13g，0.48mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和NaHCO3和CH2Cl2。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。将残留物在CH2Cl2中溶解并加载到固体样品柱上。样品通过硅胶快速色谱来纯化。用二氯甲烷至15％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到无色胶状固体(0.17g，56％)。1H NMR(CDCl3)：δ8.98(宽单峰，1H)，7.55(m，3H)，7.49(d，J＝2.4Hz，1H)，7.27(d，J＝6.4Hz，2H)，7.21-7.15(m，2H)，6.97(m，2H)，4.48(s，2H)，4.38(s，2H)，4.21(m，2H)，1.49(s，9H)。MS(ESI)：(M+H)+＝563.07。
C)N-(3-(氨基甲基)苄基)-3，5-二氯-2-羟基-N-(4-(三氟甲基)苄基)苯磺酰胺
向3-((3，5-二氯-2-羟基-N-(4-(三氟甲基)苄基)苯基磺酰氨基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(0.4g，0.65mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入TFA(1.49mL，19.4mmol)。将所得混合物在室温搅拌16小时。将混合物浓缩，并将残留物在饱和NaHCO3和乙酸乙酯之间分配。有机层用盐水洗涤两次，经MgSO4干燥并真空浓缩，得到浅黄色固体(0.32g，86％)。1H NMR(DMF-d7)：δ7.52(m，2H)，7.50(m，4H)，7.48(m，2H)，7.2-7.0(m，2H)，4.75(s，2H)，4.51(s，2H)，4.25(m，2H)。MS(ESI)：(M+H)+＝519.11。
D)3，5-二氯-N-(3-((3-(2，4-二氟苯基)脲基)甲基)苄基)-2-羟基-N-(4-(三氟甲基)苄基)苯磺酰胺
向N-(3-(氨基甲基)苄基)-3，5-二氯-2-羟基-N-(4-(三氟甲基)苄基)苯磺酰胺(40mg，0.08mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入异氰酸2，4-二氟苯基酯(10.0μL，0.09mmol)。将所得混合物在室温和氮气下搅拌3小时。将混合物浓缩并通过制备性HPLC来纯化。合并含有所需产物的馏分，浓缩并冻干，得到白色固体(30mg，57％)。1H NMR(CD3OD)：δ7.59(d，J＝2.8Hz，1H)，7.52(d，J＝2.2Hz，1H)，7.48(d，J＝7.7Hz，2H)，7.44(d，J＝8.8Hz，2H)，7.39-7.37(m，4H)，7.31(t，J＝7.7Hz，2H)，7.24(d，J＝7.7Hz，2H)，7.19(t，J＝7.1Hz，2H)，7.09(m，2H)，7.02(s，1H)，6.89(d，J＝6.6Hz，1H)，4.48(s，2H)，4.40(s，2H)，4.23(s，2H)。MS(ESI)：(M+H)+＝714.2。
实施例11
N-(3-((3-(联苯-4-基)脲基)甲基)苄基)-3，5-二氯-2-羟基-N-(4-(三氟甲基)苄基)苯磺酰胺
向N-(3-(氨基甲基)苄基)-3，5-二氯-2-羟基-N-(4-(三氟甲基)苄基)苯磺酰胺(60mg，0.12mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入异氰酸联苯-4-基酯(23.7mg，0.12mmol)。将所得混合物在室温和氮气下搅拌2小时。将混合物浓缩，在MeOH中溶解，并通过制备性HPLC来纯化。合并含有所需产物的馏分，浓缩并冻干，得到白色固体(50mg，60％)。1H NMR(CD3OD)：δ7.85(m，1H)，7.58(d，J＝2.8Hz，1H)，7.52(d，J＝2.4Hz，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，7.07(d，J＝6.0Hz，2H)，6.99(s，1H)，6.90-6.80(m，2H)，6.79-6.77(m，1H)，4.47(s，2H)，4.38(s，2H)，4.20(s，2H)。MS(ESI)：(M+H)+＝674.14。
实施例12
4-(2-氯苯基)-N-(3-((3，5-二氯-2-羟基-N-(4-(三氟甲基)苄基)苯基磺酰氨基)甲基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
向N-(3-(氨基甲基)苄基)-3，5-二氯-2-羟基-N-(4-(三氟甲基)苄基)苯磺酰胺(60mg，0.12mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.08mL，0.46mmol)和1，1’-羰基二咪唑(20.6mg，0.13mmol)。将所得混合物在室温和氮气下搅拌1小时，然后加入1-(2-氯苯基)哌嗪单盐酸盐(29.6mg，0.13mmol)。将混合物搅拌过夜。将混合物浓缩并通过制备性HPLC来纯化。合并含有所需产物的馏分，浓缩并冻干，得到白色固体(54mg，62％)。1HNMR(MeOD-d4)：δ7.57(d，J＝2.8Hz，1H)，7.52(d，J＝2.8Hz，1H)，7.40(d，J＝8.3Hz，2H)，7.28(m，1H)，7.21(d，J＝8.3Hz，2H)，7.15(m，1H)，7.06(m，H)，6.92(m，1H)，6.88(m，1H)，4.45(s，2H)，4.41(s，2H)，4.21(s，2H)，3.50(t，J＝5.0Hz，4H)，2.93(t，J＝5.0Hz，4H)。MS(ESI)：(M+H)+＝743.2。
实施例13
3，5-二氯-N-((4’-氟-5-((N-(4-氟苄基)-4-甲基苯基磺酰氨基)甲基)联苯-3-基)甲基)-2-羟基苯磺酰胺
A)4’-氟联苯-3，5-二甲酸二甲酯
5-溴间苯二甲酸二甲酯(5.47g，20.03mmol)、4-氟苯基硼酸(4.20g，30.0mmol)和碳酸铯(9g，27.6mmol)在二噁烷(60mL)中的混合物用氩气净化几分钟，向混合物中加入Pd(PPh3)4(1g，0.865mmol)。将反应混合物在90℃加热过夜。次日上午再加入Pd-催化剂(～300mg)，并将反应混合物在90℃再加热7小时。向反应混合物中加入EtOAc和水，并将不溶物过滤。分离EtOAc层，经MgSO4干燥，真空浓缩并将残留的固体与乙醚混合。将不溶性固体过滤并将滤液浓缩。向残留物中加入乙醚，并将不溶性固体过滤(该固体大部分为硼酸)并将滤液浓缩。残留物通过硅胶快速柱色谱来纯化，提供所需产物和5-溴间苯二甲酸二甲酯的混合物(3.4g)。使该混合物再次进行相同的偶联反应，重复相同的操作，但将其在77℃加热16小时。将固体过滤，用EtOAc洗涤，滤液用水洗涤，干燥，浓缩，并使残留物通过硅胶快速柱(用3∶1/己烷∶EtOAc(乙酸乙酯)洗脱)，提供所需产物(3.0g，10.41mmol，52％)，其为白色固体。1H NMR(CDCl3)：δ8.62(d，J＝1.7Hz，1H)，8.39(d，J＝1.7Hz，2H)，7.61(dd，J＝8.8，5.5Hz，2H)，7.15(t，J＝8.8Hz，2H)，3.96(s，6H)。
B)4’-氟-5-(甲氧基羰基)联苯-3-甲酸
将4’-氟联苯-3，5-二甲酸二甲酯(1.0g，3.47mmol)和NaHCO3(480mg，5.71mmol)在THF(四氢呋喃)(10ml)、MeOH(甲醇)(10.00mL)和水(5mL)中的混合物在回流温度加热6小时。再将400mg NaHCO3加到反应混合物中并将其在回流温度加热过夜(16小时)。将反应混合物真空浓缩，残留物使用1N HCl水溶液来酸化，浓缩并通过制备性HPLC来纯化，得到二酸(310mg)和单酸(300mg)，其为白色固体。单酸：1H NMR(CDCl3)：δ8.70(s，1H)，8.44(s，2H)，7.61(dd，J＝8.8，5.5Hz，2H)，7.15(t，J＝8.24Hz，2H)，3.97(s，3H)。
C)4’-氟-5-(4-氟苄基氨甲酰基)联苯-3-甲酸甲酯
在室温向4’-氟-5-(甲氧基羰基)联苯-3-甲酸(400mg，1.459mmol)在DMF(二甲基甲酰胺)/CH2Cl2中的溶液中加入EDCI.HCl(363mg，1.896mmol)，接着加入HOBt.H2O(197mg，1.459mmol)。一分钟后，将(4-氟苯基)甲胺(183mg，1.459mmol)加到混合物中并将反应混合物在室温搅拌4小时。向反应混合物中加入EtOAc和NaHCO3水溶液。分离EtOAc层，用水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，其为浅黄色固体(585mg，收率＞100％)。MS：M+H＝382.21。粗产物无需进一步纯化即直接用于下一步。1H NMR(CDCl3)：δ8.39(s，1H)，8.32(s，1H)，7.58-7.02(m，9H)，4.63(d，J＝6.0Hz，2H)，3.95(s，3H)。
D)(4’-氟-5-((4-氟苄基氨基)甲基)联苯-3-基)甲醇三氟乙酸盐
在冰浴温度向4’-氟-5-(4-氟苄基氨甲酰基)联苯-3-甲酸甲酯(585mg，1.534mmol)在THF(6mL)中的溶液中缓慢加入硼烷(10mL浓度为1M的THF溶液)。30分钟后，将混合物温热至室温，搅拌1.5小时并在55℃加热13小时。在室温再将5mL 1M LiAlH4在THF中的溶液加到反应混合物中并搅拌2小时。向反应混合物中缓慢加入EtOAc，搅拌10分钟，并缓慢加入MeOH和TFA。搅拌30分钟后，将混合物浓缩且残留物通过制备性HPLC来纯化，得到产物，其为白色固体且为三氟乙酸盐(470mg，68％)。1H NMR(CDCl3)：δ7.66-7.16(m，11H)，4.71(s，2H)，4.30(s，2H)，4.27(s，2H)。MS(ESI)：(M+H)+＝340.26。
E)N-((4’-氟-5-(羟基甲基)联苯-3-基)甲基)-N-(4-氟苄基)-4-甲基苯磺酰胺和N-((4’-氟-5-(甲氧基甲基)联苯-3-基)甲基)-N-(4-氟苄基)-4-甲基苯磺酰胺
在0℃向(4’-氟-5-((4-氟苄基氨基)甲基)联苯-3-基)甲醇三氟乙酸盐(260mg，0.573mmol)和Et3N(200mg，1.976mmol)在CH2Cl2(6mL)中的溶液中加入对甲苯磺酰氯(220mg，1.154mmol)。将混合物在约5℃搅拌1小时并浓缩。所得残留物通过制备性HPLC来纯化，得到所需产物(110mg，39％)。1HNMR(CD3OD)：δ7.76(d，J＝7.7Hz，2H)，7.43-6.87(m，13H)，4.53(s，2H)，4.37(s，2H)，4.33(s，2H)，2.41(s，3H)。MS(ESI)：(M+H)+＝494。
F)甲磺酸(4’-氟-5-((N-(4-氟苄基)-4-甲基苯基磺酰氨基)甲基)联苯-3-基)甲基酯
在-30℃和搅拌下向N-((4’-氟-5-(羟基甲基)联苯-3-基)甲基)-N-(4-氟苄基)-4-甲基苯磺酰胺(100mg，0.203mmol)和Et3N(0.15mL)在EtOAc(5mL)中的溶液中缓慢加入甲磺酰氯(25mg，0.218mmol)在EtOAc(10mL)中的溶液。1小时后，将少量1N HCl水溶液和EtOAc加到反应混合物中。分离EtOAc层，经MgSO4干燥并真空浓缩，得到产物，其为粘性物质。其纯度足以无需进一步纯化即用于下一步。MS(ESI)：(M+H)+＝572.18。
G)N-((5-(叠氮基甲基)联苯-3-基)甲基)-N-(4-氟苄基)-4-甲基苯磺酰胺
将如上得到的粗产物与DMF(4mL)和叠氮化钠(25mg，0.385mmol)混合，并在室温搅拌过周末。向混合物中加入EtOAc和水。分离EtOAc层，经MgSO4干燥并真空浓缩。残留物通过制备性HPLC来纯化，得到叠氮基产物(47mg)，其为玻璃状固体物质。1H NMR(CD3OD)：δ7.69(d，J＝8.2Hz，2H)，7.36-6.77(m，13H)，4.30(s，2H)，4.25(s，2H)，4.20(s，2H)，2.34(s，3H)。MS(ESI)：(M+H)+-N2＝491.15。
H)N-((5-(氨基甲基)联苯-3-基)甲基)-N-(4-氟苄基)-4-甲基苯磺酰胺
将叠氮化物(47mg)和20％Pd(OH)2/炭(20mg)在EtOAc(4mL)和MeOH(2mL)中的混合物在1大气压氢气下搅拌。反应在1小时内完成。加入少量甲苯并将混合物搅拌10分钟。将反应混合物过滤并将滤液真空浓缩，得到～45mg粘性氨基产物。该物质直接用于下一步。MS(ESI)：(M+H)+＝493。
I)3，5-二氯-N-((4’-氟-5-((N-(4-氟苄基)-4-甲基苯基磺酰氨基)甲基)联苯-3-基)甲基)-2-羟基苯磺酰胺
在室温和搅拌下向N-((5-(氨基甲基)-4’-氟联苯-3-基)甲基)-N-(4-氟苄基)-4-甲基苯磺酰胺(40mg，0.081mmol)和Et3N(40mg，0.395mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液中加入固体3，5-二氯-2-羟基苯-1-磺酰氯(21.24mg，0.081mmol)。反应在1小时内完成。将混合物浓缩且残留物通过制备性HPLC来纯化，提供所需产物，其为白色固体(30mg)。1H NMR(CDCl3)：δ7.72(d，J＝8.2Hz，2H)，7.51(d，J＝2.2Hz，1H)，7.34-6.83(m，14H)，5.32(t，J＝6.0Hz11H)，4.25(s，2H)，4.245(s，2H)，4.12(d，J＝6.0Hz，2H)，2.43(s，3H)。MS(ESI)：(M+H)+＝717。
实施例14
N，N’-(5-环丙基-1，3-亚苯基)二(亚甲基)二(3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯磺酰胺)
A)5-环丙基间苯二甲酸二甲酯
5-环丙基间苯二甲酸二甲酯(2.0g，7.32mmol)、环丙基硼酸(1.0g，11.7mmol)和磷酸钾(4.66g，21.97mmol)在甲苯(45mL)中的混悬液用氩气净化，并先后用Pd(OAc)2(0.49g，2.2mmol)、三环己基膦溶液(2.2mL浓度为1M的溶液，2.2mmol)和水(1.0mL)处理。将所得反应混合物在100℃加热3小时，冷却至室温并过滤通过硅藻土垫。滤液用乙酸乙酯和水稀释。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱来纯化(用己烷至10％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到所需产物，其为浅黄色固体(1.36g，74％)。1H NMR(CDCl3)：δ8.47(t，J＝1.6Hz，1H)，7.94(d，J＝1.6Hz，2H)，3.96(s，6H)，2.07(m，1H)，1.07(m，2H)，0.81(m，2H)。
B)5-环丙基间苯二甲酸
在搅拌下向5-环丙基间苯二甲酸二甲酯(0.8g，3.42mmol)在MeOH(10mL)和THF(10mL)中的溶液中加入氢氧化钾(0.23g，4.1mmol)。将反应混合物在78℃加热7小时。将其冷却至室温并真空浓缩。向残留物中加入少量乙酸。反应混合物通过制备性HPLC来纯化。合并含有所需产物的馏分，浓缩并冻干，提供5-环丙基间苯二甲酸[其为白色固体(89mg，12％)]和3-环丙基-5-(甲氧基羰基)苯甲酸[其为白色固体(0.43g，56％)]。1H NMR(DMSO-d6)：δ13.21(s，2H)，8.25(t，J＝1.2Hz，1H)，7.85(d，J＝1.2Hz，2H)，2.13(m，1H)，1.03(m，2H)，0.76(m，2H)。
C)5-环丙基-N1，N3-二(4-氟苄基)间苯二甲酰胺
向5-环丙基间苯二甲酸(100mg，0.485mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入EDCI.HCl(0.23g，1.21mmol)和HOBt.H2O(0.89g，0.58mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后用N，N-二异丙基乙胺(0.33mL，1.94mmol)和(4-氟苯基)甲胺(0.14mL，1.2mmol)处理。将所得混合物在室温搅拌4小时并将其倒入水和乙酸乙酯的混合物中。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。残留物通过制备性HPLC来纯化。合并含有所需产物的馏分，浓缩并冻干，提供产物，其为白色固体(94mg，45％)。1H NMR(CDCl3)：δ8.42(t，J＝1.6Hz，1H)，7.53(d，J＝1.6Hz，2H)，7.24(m，4H)，6.95(m，4H)，6.51(m，2H)，4.51(d，J＝5.6Hz，4H)，1.86(m，1H)，0.94(m，2H)，0.68(m，2H)。
D){3-环丙基-5-[(4-氟-苄基氨基)-甲基]-苄基}-(4-氟-苄基)-胺
向5-环丙基-N1，N3-二(4-氟苄基)间苯二甲酰胺(94mg，0.22mmol)在THF(7.0mL)中的溶液中加入硼烷(1.4mL浓度为1M的THF溶液，1.4mmol)。将反应混合物在70℃加热5小时，冷却至0℃并用三氟乙酸和MeOH处理。将所得混合物在室温搅拌45分钟，真空浓缩且残留物通过制备性HPLC来纯化。合并含有所需产物的馏分，浓缩并冻干，提供产物，其为白色固体且为三氟乙酸盐(96mg，68％)。1H NMR(CD3OD)：δ7.43(m，4H)，7.26-7.05(m，7H)，4.15(s，4H)，4.12(s，4H)，1.86(m，1H)，0.95(m，2H)，0.68(m，2H)。
E)N，N’-(5-环丙基-1，3-亚苯基)二(亚甲基)二(3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯磺酰胺)
向N，N’-(5-环丙基-1，3-亚苯基)二(亚甲基)二(1-(4-氟苯基)甲胺)(90mg，0.15mmol)在CH2Cl2(3.0mL)中的溶液中加入Et3N(0.16mL，1.16mmol)和3，5-二氯-2-羟基苯-1-磺酰氯(80mg，0.31mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将混合物浓缩且残留物通过制备性HPLC来纯化。合并含有所需产物的馏分，浓缩并冻干，提供产物，其为白色固体(25mg，21％)。1H NMR(CD3OD)：δ7.58(dd，J＝16.8，2.4Hz，4H)，7.13(m，4H)，6.92(m，4H)，6.54(s，1H)，6.51(s，2H)，4.40(s，4H)，4.23(s，4H)，1.63(m，1H)，0.85(m，2H)，0.40(m，2H)。
实施例15
N-(3-氯-5((3，5-二氯-2-羟基-N-异丁基苯基磺酰氨基)甲基)苄基)-N-异丁基吡啶-3-磺酰胺
A)5-氯-N1，N3-二异丁基间苯二甲酰胺
在0℃向5-氯间苯二甲酸(7.0g，34.9mmol)在DMF(30mL)中的溶液中加入N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙-1，3-二胺盐酸盐(16.73g，87.0mmol)和HOBt.H2O(10.69g，69.8mmol)，接着加入10mL异丁胺(8.67mL，87.0mmol)。将所得混合物在室温搅拌3小时。反应混合物用1N HCl溶液和乙酸乙酯稀释。有机层用盐水、1N NaOH溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到白色固体(8.14g，72％)。1H NMR(CDCl3)：δ8.01(d，J＝1.6Hz，1H)，7.85(d，J＝1.6Hz，2H)，6.32(m，2H)，3.29(dd，J＝6.8，6.4Hz，4H)，1.91(m，2H)，0.98(d，J＝6.8Hz，12H)。
B)[3-氯-5-(异丁基氨基-甲基)-苄基]-异丁基-胺
向5-氯-N1，N3-二异丁基间苯二甲酰胺(8.1g，26.1mmol)中加入硼烷(浓度为1M的THF溶液，130.0mL，130.0mmol)。将反应混合物在室温和氮气下搅拌32小时。仍然残留有起始物质。再加入硼烷(50mL浓度为1M的THF溶液)，将反应混合物在60℃再加热6小时，然后冷却至室温。向混合物中加入100mL MeOH，加入HCl溶液(100mL 4N HCl)并将混合物搅拌2小时。将所得混合物真空浓缩。残留物用乙酸乙酯和水稀释。使用NaOH水溶液将水层的pH调节为pH 9。将其与乙酸乙酯混合。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到产物，其为无色油状物(6.0g，72％)。1H NMR(CD3OD)：δ7.31(s，2H)，7.26(s，1H)，3.76(s，4H)，2.39(d，J＝6.8Hz，4H)，1.80(m，2H)，0.94(d，J＝6.8Hz，12H)。MS(ESI)：(M+H)+＝283.4。
C)3-氯-5-((异丁基氨基)甲基)苄基(异丁基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃向[3-氯-5-(异丁基氨基-甲基)-苄基]-异丁基-胺(0.60g，2.12mmol)在乙腈(4mL)中的溶液中逐滴加入一缩二碳酸二叔丁酯(0.45mL，2.12mmol)在乙腈(2.0mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌2小时。HPLC显示起始二胺、单-Boc产物和二-Boc产物的混合物。将混合物浓缩且残留物通过ISCO硅胶柱色谱来纯化。柱用二氯甲烷至25％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱。合并含有所需产物的馏分并浓缩，得到无色油状物(0.27g，33％)。1H NMR(CD3OD)：δ7.28(s，1H)，7.13(s，2H)，4.43(s，2H)，3.72(s，2H)，3.03(m，2H)，2.35(d，J＝6.6Hz，2H)，1.95(m，1H)，1.76(m，1H)，1.49-1.39(m，9H)，0.90(d，J＝6.6Hz，6H)，0.86(m，6H)。MS(ESI)：(M+H)+＝383.4。
D)3-氯-5-((3，5-二氯-2-羟基-N-异丁基苯基磺酰氨基)甲基)苄基(异丁基)氨基甲酸叔丁酯
向3-氯-5-((异丁基氨基)甲基)苄基(异丁基)氨基甲酸叔丁酯(2.4g，6.27mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液中加入Et3N(1.3mL，9.40mmol)，接着加入3，5-二氯-2-羟基苯磺酰氯(1.80g，6.89mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。混合物用CH2Cl2和水稀释。有机层用饱和NaHCO3溶液、NH4Cl溶液和盐水洗涤，并经MgSO4干燥。将滤液浓缩且残留物通过硅胶快速色谱来纯化。柱用己烷至80％二氯甲烷/己烷洗脱。合并含有所需产物的馏分并浓缩，得到无色粘性固体(2.8g，72％)。1H NMR(CDCl3)：δ9.12(s，1H)，7.55(s，1H)，7.50(s，1H)，7.14(s，1H)，7.06(m，1H)，7.02(m，1H)，4.38(m，4H)，3.00(m，4H)，1.91(m，1H)，1.76(m，1H)，1.43(m，9H)，0.89(d，J＝6.0Hz，6H)，0.83(d，J＝6.8Hz，6H)。MS(ESI)：(M-H)-＝607.2。
E)3，5-二氯-N-(3-氯-5-((异丁基氨基)甲基)苄基)-2-羟基-N-异丁基苯磺酰胺
向3-氯-5-((3，5-二氯-2-羟基-N-异丁基苯基磺酰氨基)甲基)苄基(异丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.23g，0.38mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入TFA(0.87mL，11.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，浓缩并将残留物在饱和NaHCO3溶液和乙酸乙酯之间分配。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到所需产物，其为白色固体(0.18g，92％)。1H NMR(CD3OD)：δ7.45(d，J＝2.8Hz，2H)，7.40(s，2H)，7.37(s，1H)，7.31(d，J＝2.8Hz，1H)，4.57(s，2H)，4.07(s，2H)，3.04(d，J＝7.2Hz，2H)，2.80(d，J＝7.2Hz，2H)，2.00(m，1H)，1.68(m，1H)，1.00(d，J＝6.6Hz，6H)，0.76(d，J＝6.6Hz，6H)。MS(ESI)：(M+H)+＝507.22，509.21。
F)N-(3-氯-5-((3，5-二氯-2-羟基-N-异丁基苯基磺酰氨基)甲基)苄基)-N-异丁基吡啶-3-磺酰胺
向吡啶-3-磺酰氯(70mg，0.40mmol)在THF(4mL)中的溶液中加入3，5-二氯-N-(3-氯-5-((异丁基氨基)甲基)苄基)-2-羟基-N-异丁基苯磺酰胺(100mg，0.20mmol)和Et3N(0.14mL，0.98mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。将混合物浓缩。向残留物中加入1N NaOH/THF/MeOH。4小时后，将混合物浓缩且残留物通过制备性HPLC来纯化。合并含有所需产物的馏分，浓缩并冻干，得到所需产物，其为白色固体(60mg，40％)。1H NMR(CD3OD)：δ8.91(d，J＝1.6Hz，1H)，8.75(m，1H)，8.21(m，1H)，7.62(m，3H)，7.18(s，1H)，7.14(s，1H)，7.09(s，1H)，4.42(s，2H)，4.30(s，2H)，3.05(d，J＝7.6Hz，2H)，2.96(d，J＝7.6Hz，2H)，1.66(m，2H)，0.73(m，12H)。MS(ESI)：(M+H)+＝648.1。
实施例16
3，5-二氯-N-(3-氯-5-((N-异丁基-4-甲基苯基磺酰氨基)甲基)苄基)-2-羟基-N-异丁基苯磺酰胺
1H NMR(CD3OD)：δ7.67(d，J＝8.0Hz，2H)，7.63(d，J＝2.8Hz，1H)，7.58(d，7＝2.4Hz，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，7.11(d，J＝9.6Hz，2H)，7.00(s，1H)，4.39(s，2H)，4.20(s，2H)，3.05(d，J＝7.6Hz，2H)，2.84(d，J＝7.6Hz，2H)，2.41(s，3H)，1.69-1.56(m，2H)，0.73(d，J＝6.4Hz，6H)，0.71(d，J＝6.8Hz，6H)。MS(ESI)：(M-H)-＝661.0。
实施例17
6-氯-N-(3-氯-5-((3，5-二氯-2-羟基-N-异丁基苯基磺酰氨基)甲基)苄基)-N-异丁基吡啶-3-甲酰胺
向6-氯吡啶-3-甲酸(34.1mg，0.22mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙-1，3-二胺盐酸盐(60mg，0.32mmol)、HOBt.H2O(30mg，0.20mmol)和3，5-二氯-N-(3-氯-5-((异丁基氨基)甲基)苄基)-2-羟基-N-异丁基苯磺酰胺(100mg，0.20mmol)。将所得反应混合物在室温搅拌18小时。混合物用饱和NaHCO3溶液和乙酸乙酯稀释。将有机层浓缩。将残留物在1N NaOH溶液和THF中溶解且保持2小时。将混合物浓缩，在MeOH中溶解，并通过制备性HPLC来纯化。合并含有所需产物的馏分，浓缩并冻干，得到所需产物，其为白色固体(62mg，40％)。1HNMR(CD3OD)：δ8.50-8.35(m 1H)，8.0-7.8(m，1H)，7.70-7.49(m，3H)，7.34(m，1H)，7.16(m，1H)，7.10(m，1H)，4.72-4.45(m，4H)，3.30-3.03(m，4H)，2.1-1.6(m，2H)，0.96-0.71(m，12H)。MS(ESI)：(M-H)-＝646.0。
实施例18
3，5-二氯-N-(3-((3，5-二氯-2-羟基苯基磺酰氨基)甲基)-5-(4-氟苯氧基)苄基)-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯磺酰胺
A)5-(4-氟苯氧基)间苯二甲酸二甲酯
将5-羟基间苯二甲酸二甲酯(3.1g，14.75mmol)、4-氟苯基硼酸(4.13g，29.5mmol)、二乙酸铜(II)(2.68g，14.75mmol)和三乙胺(4.48g，44.2mmol)在CH2Cl2(65mL)中的混合物在室温和空气下搅拌38小时。再加入1g 4-氟苯基硼酸并将反应混合物在室温和空气下继续搅拌。24小时后，再将1g 4-氟苯基硼酸和300mg二乙酸铜加到反应混合物中并将其在空气下继续搅拌6小时。将混合物与CHCl3和HCl水溶液混合，分离有机层，用HCl水溶液和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，且残留物通过硅胶快速柱色谱来纯化(用己烷∶EtOAc∶MeOH/800∶200∶40洗脱)，得到所需产物(3.8g，12.49mmol，收率为85％)，其为白色固体。1H NMR(CDCl3)：δ8.36(s，1H)，7.75(s，2H)，7.06-6.96(m，4H)，3.89(s，6H)。
B)3-(4-氟苯氧基)-5-(甲氧基羰基)苯甲酸
将5-(4-氟苯氧基)间苯二甲酸二甲酯(3.8g，12.49mmol)和碳酸氢钠(1.2g，14.28mmol)在MeOH(100mL)和水(15mL)中的混合物在80℃加热过夜。再将500mg碳酸氢钠加到反应混合物中并在100℃继续加热6小时。HPLC显示单酸(主要的)、二酸(次要的)和少量起始物质的混合物。进行制备性HPLC，提供二酸即5-(4-氟苯氧基)间苯二甲酸(0.4g，1.448mmol，11.60％的收率)和单酸即3-(4-氟苯氧基)-5-(甲氧基羰基)苯甲酸(2.2g，7.58mmol，60.7％的收率)(其为白色固体)。1H NMR(CDCl3)：δ8.44(s，1H)，7.82(s，2H)，7.10-6.986(m，4H)，3.92(s，3H)。
C)3-(4-氟苄基氨甲酰基)-5-(4-氟苯氧基)苯甲酸甲酯
在室温和搅拌下向3-(4-氟苯氧基)-5-(甲氧基羰基)苯甲酸(2.2g，7.58mmol)在DMF/CH2Cl2中的溶液中加入EDCI.HCl(1.889g，9.85mmol)，接着加入HOBt.H2O(1.024g，7.58mmol)。一分钟后，将(4-氟苯基)甲胺(0.949g，7.58mmol)加到混合物中并将其在室温搅拌4小时。将EtOAc和NaHCO3水溶液加到混合物中。分离EtOAc层，用水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩，得到粗产物(2.7g，6.79mmol，90％的收率)，其为浅黄色固体。粗产物无需进一步纯化即用于下一步。MS(ESI)：(M+H)+＝382.21。
D)(3-((4-氟苄基氨基)甲基)-5-(4-氟苯氧基)苯基)甲醇
在冰浴温度向3-(4-氟苄基氨甲酰基)-5-(4-氟苯氧基)苯甲酸甲酯(2.7g，6.79mmol)在10mL THF中的溶液中缓慢加入硼烷(40mL浓度为1M的THF溶液)。10分钟后，将混合物温热至室温，搅拌30分钟并在50℃加热10小时。将混合物冷却至室温并用10mL 1M LiAlH4在THF中的溶液处理。将混合物搅拌2小时并用EtOAc处理。所得混合物用MeOH和TFA缓慢处理，搅拌一段时间，将大部分浓缩。将水和MeOH加到残留物中并将不溶物过滤。将滤液浓缩。残留物使用制备性HPLC来纯化，提供所需产物，其为白色固体且为三氟乙酸盐(1.74g，54.6％)。1H NMR(CD3OD)：δ7.49-6.97(m，11H)，4.56(s，2H)，4.19(s，2H)，4.16(s，2H)。MS(ESI)：(M+H)+＝356.24。
E)3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-N-(3-(4-氟苯氧基)-5-(羟基甲基)苄基)-2-羟基苯磺酰胺
在0℃向(3-((4-氟苄基氨基)甲基)-5-(4-氟苯氧基)苯基)甲醇三氟乙酸盐(1.74g，3.71mmol)和Et3N(1.2g，11.86mmol)在CH2Cl2(20ml)中的混合物中加入3，5-二氯-2-羟基苯-1-磺酰氯(0.97g，3.71mmol)。将混合物搅拌1.5小时，温热至室温，搅拌30分钟，并浓缩。将残留物与1N HCl水溶液和EtOAc混合。分离EtOAc层，经MgSO4干燥并真空浓缩。残留物通过制备性HPLC来纯化，得到所需产物(1.5g，2.58mmol，69.7％的收率)，其为白色固体。1HNMR(CDCl3)：δ7.44(d，J＝11.0Hz，2H)，7.06-6.77(m，10H)，6.50(s，1H)，4.51(s，2H)，4.33(s，2H)，4.27(s，2H)。
F)甲磺酸3-((3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯基磺酰氨基)甲基)-5-(4-氟苯氧基)苄基酯
在-30℃和氩气气氛下向3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-N-(3-(4-氟苯氧基)-5-(羟基甲基)苄基)-2-羟基苯磺酰胺(1.1g，1.895mmol)和甲磺酰氯(0.147mL，1.895mmol)在EtOAc中的溶液中加入Et3N(0.4mL，2.87mmol)。将混合物搅拌1小时，但仅形成少量产物。因此，在-30℃再加入甲磺酰氯(0.25mL)和Et3N(0.6mL)。将混合物缓慢温热至室温，在室温搅拌2小时并用1N HCl水溶液和EtOAc处理。分离EtOAc层，用水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩，得到所需产物，其为粘性物质(～1.4g)。该物质无需进一步纯化即直接用于下一步。1H NMR(CDCl3)：δ7.61(d，J＝2.8Hz，1H)，7.57(d，J＝2.2Hz，1H)，7.07-6.89(m，8H)，6.82(d，J＝1.6Hz，2H)，6.63(s，1H)，5.06(s，2H)，4.37(8，2H)，4.34(s，2H)，2.97(s，3H)。MS：(M-H)-＝656.1。
G)N-(3-(叠氮基甲基)-5-(4-氟苯氧基)苄基)-3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯磺酰胺
将粗甲磺酰化产物(1.4g)与DMF(10mL)和NaN3(220mg)混合，并在室温搅拌过夜。混合物用水和EtOAc稀释。分离EtOAc层，用稀盐酸水溶液和水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩，得到所需产物，其为粘性物质(1.0g，1.652mmol，87％的收率)。该物质无需进一步纯化即直接用于下一步。1HNMR(CDCl3)：δ7.5(d，J＝2.2Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.11-6.73(m，10H)，6.61(s，1H)，4.38(s，2H)，4.33(s，2H)，4.22(s，2H)。MS：(M-H)-＝603。
H)N-(3-(氨基甲基)-5-(4-氟苯氧基)苄基)-3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯磺酰胺
将N-(3-(叠氮基甲基)-5-(4-氟苯氧基)苄基)-3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯磺酰胺(1.0g，1.652mmol)和100mg 20％Pd(OH)2/炭在EtOAc(15mL)和MeOH(15mL)中的混合物在室温和1大气压氢气下搅拌3小时。向混合物中加入甲苯。将所得混合物搅拌一段时间，将固体过滤，并用甲醇洗涤。将滤液真空浓缩，得到所需产物(0.88g，1.519mmol，92％的收率)，其为白色固体。1H NMR(CD3OD)：δ7.49(d，J＝2.8Hz，1H)，7.35(d，J＝2.8Hz，1H)，7.21-7.09(m，4H)，6.99-6.90(m，5H)，6.85(s，1H)，6.64(s，1H)，4.48(s，2H)，4.40(s，2H)，3.93(s，2H)。MS(ESI)：(M+H)+＝579.0。
I)3，5-二氯-N-(3-((3，5-二氯-2-羟基苯基磺酰氨基)甲基)-5-(4-氟苯氧基)苄基)-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯磺酰胺
在室温向3，5-二氯-2-羟基苯-1-磺酰氯(27.1mg，0.104mmol)在4mLCH2Cl2中的溶液中先后加入固体N-(3-(氨基甲基)-5-(4-氟苯氧基)苄基)-3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯磺酰胺(60mg，0.104mmol)和Et3N(110μL)。将混合物在室温搅拌45分钟。反应混合物通过制备性HPLC来直接纯化，提供所需产物(71mg，85％)。1H NMR(CD3OD)：δ7.68(s，1H)，7.60(s，1H)，7.49(s，2H)，7.13-6.90(m，8H)，6.67(s，1H)，6.61(s，1H)，6.45(s，1H)，4.44(s，2H)，4.30(s，2H)，4.08(s，2H)。MS(ESI)：(M+H)+＝805。
实施例19
N-(3-((3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯基磺酰氨基)甲基)-5-(4-氟苯氧基)苄基)-N-异丁基吡啶-3-甲酰胺
向吡啶-3-甲酸(20.34mg，0.165mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入EDCI.HCl(36.0mg，0.19mmol)、HOBt.H2O(16.9mg，0.11mmol)和3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-N-(3-(4-氟苯氧基)-5-((异丁基氨基)甲基)苄基)-2-羟基苯磺酰胺(70mg，0.11mmol)。将所得反应混合物在室温搅拌18小时。混合物用饱和NaHCO3溶液和乙酸乙酯稀释。分离有机层并浓缩。将残留物在1N NaOH、MeOH和THF的混合物中溶解。4小时后，将混合物浓缩。残留物用水和乙酸乙酯稀释。将有机层浓缩，在MeOH中溶解，并通过制备性HPLC来纯化，得到所需产物的三氟乙酸盐，其为白色固体(27mg，28％)。1HNMR(CD3OD)：δ8.61-8.52(m，2H)，7.94(m，1H)，7.62-7.52(m，3H)，7.03(m，4H)，6.92-6.63(m，5H)，4.60-4.32(m，6H)，3.19(m，1H)，2.96(d，J＝7.2Hz，1H)，2.05-1.85(m，1H)，0.90(d，J＝6.4Hz，3H)，0.66(d，J＝6.4Hz，3H)。MS(ESI)：(M+H)+＝740。
实施例20
3-((3-((3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯基磺酰氨基)甲基)-5-(4-氟苯氧基)苄基)(异丁基)氨甲酰基)吡啶-1-氧化物
1H NMR(CD3OD)：δ8.32-8.18(m，2H)，7.63-7.52(m，4H)，7.06-7.01(m，4H)，6.89-6.42(m，7H)，4.57-4.33(m，6H)，3.16(m，1H)，2.95(d，J＝7.2Hz，1H)，2.05-1.80(m，1H)，0.88(d，J＝6.4Hz，3H)，0.69(d，J＝6.4Hz，3H)。MS(ESI)：(M-H)-＝754.1。
实施例21
3，5-二氯-N-(3-((3-(2，4-二氟苯基)脲基)甲基)-5-(4-氟苯氧基)苄基)-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯磺酰胺
向N-(3-(氨基甲基)-5-(4-氟苯氧基)苄基)-3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯磺酰胺(62mg，0.107mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液中加入异氰酸酯(40μL)。反应在1小时内完成。通过制备性HPLC来纯化，提供所需产物(30mg，38％)。1H NMR(CD3OD)：δ7.88(m，1H)，7.69(d，J＝2.4Hz，1H)，7.61(d，J＝2.4Hz，1H)，7.18-6.78(m，12H)，6.54(s，1H)，4.47(s，2H)，4.41(s，2H)，4.29(s，2H)。MS(ESI)：(M+H)+＝734。
实施例22
N-(4-氟-苄基)-N-(3-{[(4-氟-苄基)-(3，5-二氯-2-羟基苯基)磺酰基-氨基]-甲基}-苄基)-3，5-二氯-2-羟基苯磺酰胺
A)N1，N3-二(4-氟苄基)间苯二甲酰胺
在室温和搅拌下向间苯二甲酸(4.98g，30.0mmol)和(4-氟苯基)甲胺(7.50g，60.0mmol)在DMF(80mL)中的异质混合物中先后加入EDCI.HCl(12g，62.6mmol)和HOBt.H2O(1g，6.53mmol)。反应混合物迅速变为均匀溶液。4小时后，向混合物中加入水和EtOAc，分离EtOAc层并先后用1N HCl和0.5NNaOH洗涤。取出EtOAc层，且在该过程中出现白色固体沉淀物。将固体过滤，用EtOAc洗涤。将滤液大部分浓缩，残留物用Et2O(乙醚)研磨，将固体过滤，用Et2O洗涤并将合并的固体干燥，得到所需产物(10g，88％)，其为白色固体。1H NMR(CD3OD)：δ8.31(s，1H)，7.99，(dd，J＝7.7，1.7Hz，2H)，7.56(t，J＝8.0Hz，1H)，7.39-7.02(m，8H)，4.5(s，4H)。MS(ESI)：(M+H)+＝381。
B)(4-氟-苄基)-{3-[(4-氟-苄基氨基)-甲基]-苄基}-胺
在冰浴温度向N1，N3-二(4-氟苄基)间苯二甲酰胺(5.1g，13.41mmol)在THF(70mL)中的部分异质混合物中缓慢加入冷的硼烷溶液(100mL浓度为1M的THF溶液)。将其在冰浴温度搅拌1小时。将其温热至室温并在室温搅拌30小时。将混合物温热至约60℃并搅拌2小时。向混合物中加入5mLHOAc(乙酸)，搅拌1小时并将其大部分浓缩。在搅拌下向残留物中缓慢加入150mL MeOH和150mL 1N HCl，在室温搅拌2小时，在65℃加热30分钟并将其大部分浓缩。将混合物与EtOAc和NaHCO3水溶液混合，分离EtOAc层，用水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩，得到所需产物(4.5g，95％)，其为粘性物质即粗产物。该粗产物无需进一步纯化即直接用于下一步。1HNMR(CDCl3)：δ7.35-6.97(m，12H)，3.80(d，J＝8.2Hz，8H)。MS(ESI)：(M+H)+＝353。
C)N-(4-氟-苄基)-N-(3-{[(4-氟-苄基)-(3，5-二氯-2-羟基苯基)磺酰基-氨基]-甲基}-苄基)-3，5-二氯-2-羟基苯磺酰胺
在冰浴温度和搅拌下向(4-氟-苄基)-{3-[(4-氟-苄基氨基)-甲基]-苄基}-胺(300mg，0.851mmol)和Et3N(1.2mL)在CH2Cl2中的溶液中加入固体3，5-二氯-2-羟基苯-1-磺酰氯(445mg，1.703mmol)。30分钟后，将其温热至室温，在室温搅拌5小时。向混合物中加入CH2Cl2(50mL)和1N HCl水溶液，分离有机层，经MgSO4干燥，浓缩且残留物通过制备性HPLC来纯化，得到所需产物(240mg，35％)，其为白色固体。1H NMR(CD3OD)：δ7.57(d，J＝2.7Hz，2H)，7.55(d，J＝2.7Hz，2H)，7.49-6.74(m，12H)，4.29(s，4H)，4.24(s，4H)。MS(ESI)：(M+H)+＝803。
实施例23
N-(4-氟-苄基)-N-(3-{[(4-氟-苄基)-(3，5-二氯-2-羟基苯基)甲酰基-氨基]-甲基}-苄基)-3，5-二氯-2-羟基苯甲酰胺
在室温向3，5-二氯-2-羟基苯甲酸(300mg，1.449mmol)在DMF(5mL)中的溶液中先后加入EDCI.HCl(300mg，1.565mmol)、N，N’-(1，3-亚苯基二(亚甲基))二(1-(4-氟苯基)甲胺)(365mg，1.036mmol)在2mL DMF中的溶液和水合HOBt.H2O(200mg)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。混合物通过制备性HPLC来直接纯化，提供单酰化产物3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-N-(3-((4-氟苄基氨基)甲基)苄基)-2-羟基苯甲酰胺(0.12g，21.4％)和二酰化产物N，N’-(1，3-亚苯基二(亚甲基))二(3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯甲酰胺)(0.245g，32.4％)。1HNMR(CD3OD)：δ7.34-6.80(m，16H)，4.59(s，4H)，4.24(s，4H)。MS(ESI)：(M+H)+＝731。
实施例24
N-(4-氟-苄基)-N-(3-氯-5-{[(4-氟-苄基)-(3，5-二-氯-2-羟基苯基)磺酰基-氨基]-甲基}-苄基)-3，5-二氯-2-羟基苯磺酰胺
在冰浴温度和搅拌下向N，N’-(5-氯-1，3-亚苯基)二(亚甲基)二(1-(4-氟苯基)甲胺)(600mg，1.551mmol)和Et3N(1.6mL)在CH2Cl2中的溶液中加入固体3，5-二氯-2-羟基苯-1-磺酰氯(542mg，2.073mmol)。30分钟后，将其温热至室温并在室温搅拌过夜。将混合物真空浓缩，并通过制备性HPLC来纯化，提供所需产物(0.32g，25％)，其为白色固体。1H NMR(CD3OD)：δ7.57(d，J＝2.2Hz，2H)，7.52(d，J＝2.2Hz，2H)，7.07-6.79(m，10H)，6.71(s，1H)，4.33(s，4H)，4.24(s，4H)。MS(ESI)：(M+H)+＝837。
实施例25
5-(N-(3-((N-(联苯-4-基甲基)-3，5-二氯-2-羟基苯基磺酰氨基)甲基)苄基)氨磺酰基)-2-甲基苯甲酸
在室温向N-(3-(氨基甲基)苄基)-N-(联苯-4-基甲基)-3，5-二氯-2-羟基苯磺酰胺(50mg，0.095mmol)和Et3N(0.13mL)在CH2Cl2(4mL)中的溶液中加入固体5-(氯磺酰基)-2-甲基苯甲酸(22.24mg，0.095mmol)并将其在室温搅拌70分钟。混合物在浓缩后通过制备性HPLC来直接纯化，提供所需产物(40mg，58.1％)，其在冻干后为白色固体。1H NMR(CD3OD)：δ8.17(d，J＝2.0Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，7.56-6.90(m，15H)，6.76(s，1H)，4.34(s，2H)，4.31(s，2H)，3.87(s，2H)，2.52(s，3H)。MS(ESI)：(M+H)+＝725。
实施例26至93
以下实施例使用上述操作来制备：
实施例94
3，5-二氯-N-(3-(N-(3，5-二氯苄基)-N-(4-氟苄基)氨磺酰基)苄基)-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯磺酰胺
A)N-(3，5-二氯苄基)-1-(4-氟苯基)甲胺
向3，5-二氯苯甲醛(3.9g，22.3mmol)在丙-2-醇(20mL)和CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入4-氟苄基胺(2.93mL，25.6mmol)。将所得混合物在室温搅拌1小时。将混合物冷却至冰浴温度并在氮气气氛下用三乙酰氧基硼氢化钠(7.56g，35.7mmol)处理。将所得混合物在室温搅拌22小时。向反应混合物中加入饱和NaHCO3水溶液，将其搅拌0.2小时，并真空浓缩。将残留物与乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液混合。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。残留物通过快速硅胶柱色谱来纯化(ISCO条件：40g柱，洗脱剂：0-6％B梯度，溶剂A：CH2Cl2，溶剂B：乙酸乙酯(5％[2M氨/MeOH])，运行：35分钟，所需产物峰：5分钟至15分钟)，得到所需产物，其为无色油状物(5.6g，80％)。1H NMR(CDCl3)：δ7.34-7.27(m，5H)，7.08-7.03(m，2H)，3.78(s，2H)，3.77(s，2H)，1.85(宽单峰，1H)。MS(ESI)：[M+H]+＝284.0。
B)3-氰基-N-(3，5-二氯苄基)-N-(4-氟苄基)苯磺酰胺
在室温历时2小时向N-(3，5-二氯苄基)-1-(4-氟苯基)甲胺(1.40g，4.91mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入3-氰基苯-1-磺酰氯(0.9g，4.46mmol)和Et3N(1.22mL，8.93mmol)。再加入磺酰氯(0.35g)和Et3N(0.5mL)。将反应混合物在室温搅拌15小时。将混合物浓缩且残留物用乙酸乙酯和1N HCl溶液稀释。分离有机层，用盐水和饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到玻璃状物，其通过快速硅胶柱色谱来纯化(ISCO柱：24g，洗脱剂：A为己烷，B为乙酸乙酯，条件：A至25％B(50分钟梯度))，得到所需产物，其为白色固体(1.8g，81％)。1H NMR(CDCl3)：δ8.08-8.02(m，2H)，7.93-7.90(m，1H)，7.70(t，J＝8.0Hz，1H)，7.25-7.24(m，1H)，7.13-7.09(m，2H)，6.98(t，J＝8.0Hz，2H)，6.90(d，J＝4.0Hz，2H)，4.38(s，2H)，4.30(s，2H)。MS(ESI)：[M-H]-＝506.9。
C)3-(氨基甲基)-N-(3，5-二氯苄基)-N-(4-氟苄基)苯磺酰胺
在室温和氮气气氛下向3-氰基-N-(3，5-二氯苄基)-N-(4-氟苄基)苯磺酰胺(0.9g，2.00mmol)在THF(10mL)中的溶液中逐滴加入硼烷溶液(浓度为1M的THF溶液)(16mL，16.02mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时，通过逐滴加入TFA来酸化并将其搅拌30分钟。除去溶剂且残留物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液稀释。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥且粗产物通过快速硅胶柱色谱来纯化(ISCO柱：24g，洗脱剂：A为CH2Cl2，B为10％[2M氨/甲醇]/乙酸乙酯，条件：A至40％B(45分钟梯度))，得到所需产物，其为白色固体(0.29g，32％)。1H NMR(CDCl3)：δ7.82(s，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54(t，J＝8.0Hz，1H)，7.20-7.19(m，lH)，7.11-7.08(m，2H)，6.97-6.92(m，2H)，6.86-6.85(m，2H)，4.32(s，2H)，4.26(s，2H)，4.00(s，2H)，1.58(宽单峰，2H)。MS(ESI)：(M+H)+＝452.9。
D)N-(3，5-二氯苄基)-N-(4-氟苄基)-3-((4-氟苄基氨基)甲基)苯磺酰胺
向3-(氨基甲基)-N-(3，5-二氯苄基)-N-(4-氟苄基)苯磺酰胺(290mg，0.64mmol)在CH2Cl2(6mL)中的溶液中加入4-氟苯甲醛(0.07mL，0.64mmol)。将所得混合物在室温搅拌1小时。在氮气气氛下向混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(217mg，1.02mmol)。将所得混合物在室温搅拌20小时。向反应混合物中加入饱和NaHCO3水溶液并将混合物搅拌20分钟。将混合物浓缩。残留物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液稀释。有机层用盐水洗涤并经MgSO4干燥。将滤液浓缩且残留物通过硅胶快速色谱来纯化(用100％CH2Cl2至25％乙酸乙酯/CH2Cl2洗脱)，得到所需产物，其为无色油状物(0.16g，45％)。1H NMR(CDCl3)：δ7.86(s，1H)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53(t，J＝8.0Hz，1H)，7.33-7.29(m，2H)，7.16-7.15(m，1H)，7.09-6.99(m，4H)，6.94-6.89(m，2H)，6.85-6.84(m，2H)，4.32(s，2H)，4.25(s，2H)，3.89(s，2H)，3.78(s，2H)，1.77(宽单峰，1H)。MS(ESI)：[M+H]+＝561.0。
E)3，5-二氯-N-(3-(N-(3，5-二氯苄基)-N-(4-氟苄基)氨磺酰基)苄基)-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯磺酰胺
在室温向N-(3，5-二氯苄基)-N-(4-氟苄基)-3-((4-氟苄基氨基)甲基)苯磺酰胺(75mg，0.13mmol)在THF(4mL)中的溶液中加入3，5-二氯-2-羟基苯-1-磺酰氯(38mg，0.15mmol)和Et3N(0.06mL，0.40mmol)并将其在室温搅拌1.5小时。再将磺酰氯(15mg)和Et3N(0.05mL)加到反应混合物中，并将其继续搅拌2小时。将混合物浓缩且残留物通过制备性HPLC来纯化(条件：溶剂A：10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA，溶剂B：90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA，柱3：YMC S5 ODS 20×100mm，45％B至最终的100％B，梯度时间：10分钟，流速：20ml/min)，得到所需产物，其为白色固体(56mg，53％)。1H NMR(CD3OD)：δ7.72(d，J＝7.2Hz，1H)，7.70(d，J＝2.8Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.58(d，J＝2.8Hz，1H)，7.50-7.46(m，2H)，7.20-7.10(m，5H)，6.93-6.90(m，6H)，4.61(s，2H)，4.46(s，2H)，4.26(s，2H)，4.21(s，2H)。MS(ESI)：[M-H]-＝784.9。
实施例95
3-((3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯基磺酰氨基)甲基)-N-(3，5-二氯苄基)-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺
A)3-((3，5-二氯苄基)(4-氟苄基)氨甲酰基)苄基氨基甲酸叔丁酯
将N-(3，5-二氯苄基)-1-(4-氟苯基)甲胺(0.5g，1.76mmol)、EDCI.HCl(0.47g，2.46mmol)、3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯甲酸(0.53g，2.11mmol)和HOBT.H2O(0.16g，1.06mmol)在DMF(8mL)中的溶液在室温搅拌20小时。残留物用乙酸乙酯和1N HCl溶液稀释。分离有机层，用1N NaOH溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩且残留物通过硅胶快速色谱来纯化(洗脱剂：A为CH2Cl2，B为乙酸乙酯，条件：100％A至15％B，35分钟梯度)，得到所需产物，其为白色固体(0.81g，89％)。1H NMR(CDCl3)：δ7.42-7.32(m，5H)，7.17-6.99(m，6H)，4.88-4.63(m，2H)，4.42-4.35(m，4H)，1.47(s，9H)。
B)3-(氨基甲基)-N-(3，5-二氯苄基)-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺
向3-((3，5-二氯苄基)(4-氟苄基)氨甲酰基)苄基氨基甲酸叔丁酯(0.8g，1.55mmol)在CH2Cl2(8mL)中的溶液中加入TFA(1.19mL，15.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时，浓缩且残留物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液稀释。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到产物，其为白色固体(0.61g，95％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.52-7.06(m，11H)，4.65-4.40(m，4H)，3.72(s，2H)。MS(ESI)：[M+H]+＝416.9。
C)N-(3，5-二氯苄基)-N-(4-氟苄基)-3-((4-氟苄基氨基)甲基)苯甲酰胺
向3-(氨基甲基)-N-(3，5-二氯苄基)-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺(0.6g，1.44mmol)在CH2Cl2(6.0mL)和丙-2-醇(6.0mL)中的溶液中加入4-氟苯甲醛(0.16mL，1.44mmol)。将所得混合物在室温搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至冰浴温度并在氮气气氛下加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.49g，2.30mmol)。将所得混合物在室温搅拌20小时。向反应混合物中加入饱和NaHCO3水溶液并将混合物搅拌20分钟。将混合物浓缩，且残留物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液稀释。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。残留物通过硅胶快速色谱来纯化(ISCO条件：24g柱，洗脱剂：0-25％乙酸乙酯/CH2Cl2，40分钟梯度)，得到所需产物，其为无色油状物(0.47，63％)。1HNMR(CDCl3)：δ7.55-7.29(m，7H)，7.17-7.00(m，8H)，4.70-4.63(m，2H)，4.43-4.36(m，2H)，3.82(s，2H)，3.77(s，2H)。MS(ESI)：[M+H]+＝524.9。
D)3-((3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯基磺酰氨基)甲基)-N-(3，5-二氯苄基)-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺
向N-(3，5-二氯苄基)-N-(4-氟苄基)-3-((4-氟苄基氨基)甲基)苯甲酰胺(70mg，0.13mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入3，5-二氯-2-羟基苯磺酰氯(42mg，0.16mmol)和Et3N(0.02mL，0.13mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时，浓缩，将残留物在MeOH中溶解并通过制备性HPLC来纯化，得到所需产物，其为白色固体(51mg，51％)。1H NMR(CD3OD)：δ7.71(s，1H)，7.66(d，J＝4.0Hz，1H)，7.34-7.07(m，13H)，6.81(t，J＝8.0Hz，2H)，4.75-4.65(m，2H)，4.54(s，2H)，4.43-4.40(m，4H)。MS(ESI)：[M+H]+＝751.0。
实施例96
N-(4-氟-苄基)-N-(4-{[(4-氟-苄基)-(3，5-二氯-2-羟基苯基)磺酰基-氨基]-甲基}-苄基)-3，5-二氯-2-羟基苯磺酰胺
A)(4-氟-苄基)-{4-[(4-氟-苄基氨基)-甲基]-苄基}-胺
在室温向4-氟苯甲醛(2.482g，20.00mmol)在混合溶剂(20mL二氯甲烷和10mL异丙醇)中的溶液中加入1，4-亚苯基二甲胺(1.362g，10mmol，Aldrich)。将反应混合物在室温搅拌5小时。向该混合物中加入硼氢化钠(0.567g，15.0mmol，1.5当量)，并将其在室温搅拌过夜。反应混合物通过加入10mLMeOH和10mL NaHCO3水溶液来淬灭。反应混合物用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥，浓缩并通过ISCO系统来纯化(用CH2Cl2/EtOAc洗脱)，得到标题化合物(2.45g，66％)，其为粘性物质，MS(ESI)：353.1(M+H)+。
B)N-(4-氟-苄基)-N-(4-{[(4-氟-苄基)-(3，5-二氯-2-羟基苯基)磺酰基-氨基]-甲基}-苄基)-3，5-二氯-2-羟基苯磺酰胺
在室温向(4-氟-苄基)-{4-[(4-氟-苄基氨基)-甲基]-苄基}-胺(50mg，0.142mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入3，5-二氯-2-羟基苯-1-磺酰氯(74.2mg，0.284mmol)，接着加入二异丙基乙基胺(0.2mL，1.42mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，浓缩并通过制备性HPLC来纯化，得到所需产物，其为白色固体(67mg，56％)。1H NMR(CD3OD)δ8.99(宽单峰，2H)，7.55(d，2H，J＝2.5Hz)，7.41(d，2H，J＝2.5Hz)，7.07(m，4H)，7.01(s，4H)，6.96(t，4H，J＝8.6Hz)，4.34(s，4H)，4.32(s，4H)。MS(ESI)：800.9(M-H)-。
实施例97
N-异丁基-N-{4-[(异丁基-(3，5-二氯-2-羟基苯基)磺酰基-氨基)-甲基]-苄基}-(3，5-二氯-2-羟基苯基)磺酰胺
标题化合物通过与实施例96相同的操作使用异丁醛来制备。1HNMR(DMSO-d6)δ11.06(宽单峰，2H)，7.83(d，2H，J＝3.1Hz)，7.64(d，2H，J＝3.1Hz)，7.20(s，4H)，4.40(s，4H)，2.98(d，4H，J＝8.1Hz)，1.54(m，2H)，0.65(d，12H，J＝8.1Hz)。MS(ESI)：698.6(M+H)+。
实施例98
3，5-二氯-N-(4-((3，5-二氯苯基磺酰氨基)甲基)苄基)-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯磺酰胺
A)4-((4-氟苄基氨基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯
在室温向4-氟苯甲醛(496mg，4,00mmol)在CH2Cl2(10mL)和丙-2-醇(2mL)的混合溶剂中的溶液中加入4-(氨基甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(945mg，4.00mmol，Aldrich)。将反应混合物在室温搅拌过夜。次日上午加入硼氢化钠(296mg，8.0mmol)，并将混合物在室温搅拌2小时。反应混合物通过加入3mLMeOH和3mL饱和NaHCO3水溶液来淬灭。混合物用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥，浓缩并通过硅胶快速柱色谱来纯化(用CH2Cl2/EtOAc洗脱)，得到标题化合物(0.69g，48％)，其为粘性物质。MS(ESI)：345.1(M+H)+。
B)4-((3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯基磺酰氨基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯
向4-((4-氟苄基氨基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(654mg，1.90mmol，Aldrich)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入3，5-二氯-2-羟基苯-1-磺酰氯(497mg，0.50mmol，Aldrich)和二异丙基乙基胺(1.34mL，9.50mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩并通过硅胶快速柱色谱来纯化(用CH2Cl2/EtOAc洗脱)，得到标题化合物(604mg，53％)，其为白色固体。MS(ESI)：m/z 566.9。
C)N-(4-(氨基甲基)苄基)-3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯磺酰胺
向4-((3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯基磺酰氨基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(569mg，1.00mmol)在二氯甲烷(9mL)中的溶液中加入TFA(3mL)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后浓缩。将残留物在二氯甲烷(100mL)中溶解，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到标题化合物(446mg，95％)，其为褐色固体。MS(ESI)：m/z 468.9(M+H)+。
D)3，5-二氯-N-(4-((3，5-二氯苯基磺酰氨基)甲基)苄基)-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯磺酰胺
向N-(4-(氨基甲基)苄基)-3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯磺酰胺(47mg，0.10mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入3，5-二氯苯-1-磺酰氯(25mg，0.10mmol)和二异丙基乙基胺(0.17mL，1.00mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后浓缩。将残留物在甲醇中溶解并通过制备性HPLC来纯化，得到标题化合物(19mg，27％)，其为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ11.14(宽单峰，1H)，8.41(t，1H，J＝5.1Hz)，7.84(d，1H，J＝2.1Hz)，7.80(s，1H)，7.64(d，2H，J＝2.5Hz)，7.52(d，1H，J＝2.1Hz)，7.11-6.98(m，7H)，4.39(s，2H)，4.34(s，2H)，4.03(d，2H，J＝3.1Hz)。MS(ESI)：678.7(M+H)+。
实施例99
3，5-二氯-N-(4-((3，5-二氯-N-(4-氟苄基)苯基磺酰氨基)甲基)苄基)-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯磺酰胺
A)3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-N-(4-((4-氟苄基氨基)甲基)苄基)-2-羟基苯磺酰胺
在室温向N-(4-(氨基甲基)苄基)-3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯磺酰胺(235mg，0.50mmol)在混合溶剂(10mL CH2Cl2和2mL异丙醇)中的溶液中加入4-氟苯甲醛(62mg，0.50mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。次日上午加入硼氢化钠(37mg，1.00mmol)，并将混合物在室温搅拌2小时。反应混合物通过加入3mL MeOH和3ml饱和NaHCO3水溶液来淬灭。反应混合物用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥，浓缩并通过制备性HPLC来纯化，得到标题化合物(164mg，57％)，其为白色固体。MS(ESI)：577.0(M+H)+。
B)3，5-二氯-N-(4-((3，5-二氯-N-(4-氟苄基)苯基磺酰氨基)甲基)苄基)-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯磺酰胺
向3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-N-(4-((4-氟苄基氨基)甲基)苄基)-2-羟基苯磺酰胺(47mg，0.10mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入3，5-二氯苯-1-磺酰氯(25mg，0.10mmol)和二异丙基乙基胺(0.042mL，0.30mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，并浓缩。将残留物在甲醇中溶解并通过制备性HPLC来纯化，得到标题化合物(9，9mg，12％)，其为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ11.17(宽单峰，1H)，7.96(t，1H，J＝5.1Hz)，7.84(d，1H，J＝2.1Hz)，7.76(d，2H，J＝2.5Hz)，7.57(d，1H，J＝2.1Hz)，7.18-6.97(m，12H)，4.40(s，2H)，4.37(s，2H)，4.35(s，2H)，4.34(s，2H)。MS(ESI)786.8(M+H)+。
实施例100
N-(4-((3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯基磺酰氨基)甲基)苄基)-N-(4-氟苄基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺
向3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-N-(4-((4-氟苄基氨基)甲基)苄基)-2-羟基苯磺酰胺(47mg，0.10mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入6-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰氯(25mg，0.10mmol，Aldrich)和二异丙基乙基胺(0.042mL，0.30mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后浓缩。将残留物在甲醇中溶解并通过制备性HPLC来纯化，得到标题化合物(24.0mg，57％)，其为白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ11.17(宽单峰，1H)，9.15(s，1H)，8.50(d，1H，J＝8.1Hz)，8.11(d，1H，J＝8.1Hz)，7.83(d，2H，J＝2.3Hz)，7.56(d，1H，J＝2.3Hz)，7.17-6.97(m，12H)，4.40(s，2H)，4.39(s，2H)，4.37(s，2H)，4.34(s，2H)。MS(ESI)：786.1(M+H)+。
实施例101-102
以下实施例使用与上述类似的操作来制备：
实施例105
3-氯-5-((3，5-二氯-N-(4-氟苯乙基)-2-羟基苯基磺酰氨基)甲基)-N-(3，5-二氯苄基)-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺
所述化合物使用与就实施例95和24所述类似的操作来制备。MS(ESI)：779.2(M-H)-。
实施例106
4-((3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯基磺酰氨基)甲基)-N-(3，5-二氯苄基)-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺
A)4-((4-氟苄基氨基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温向4-氟苯甲醛(2.482g，20.00mmol，Aldrich)在混合溶剂(20mL二氯甲烷和20mL异丙醇)中的溶液中加入氯化(4-(甲氧基羰基)苯基)甲铵(4.03g，20mmol，Aldrich)与三乙胺(2.79mL，20mmol)的混合物。将反应混合物在室温搅拌1小时，用三乙酰氧基硼氢化钠(6.36g，30.0mmol，1.5当量)处理并在室温搅拌过夜。反应混合物通过加入10mL MeOH和10mL饱和NaHCO3水溶液来淬灭。所得混合物用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机萃取物经MgSO4干燥并浓缩。残留物通过快速柱色谱来纯化(ISCO系统)(用CH2Cl2/EtOAc(含有10％MeOH)洗脱)，得到所需化合物(3.88g，71％)，其为白色固体。1HNMR(CDCl3)δ7.99(d，2H，J＝7.7Hz)，7.39(d，2H，J＝7.7Hz)，7.28(m，2H)，7.00(t，2H，J＝8.3Hz)，5.53(宽峰，1H)，3.90(s，3H)，3.85(s，2H)，3.77(s，2H)。MS(ESI)：274.1(M+H)+。
B)4-((3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯基磺酰氨基)甲基)-苯甲酸
在室温向4-((4-氟苄基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(1.367g，5mmol)在THF(20mL)在中的溶液中加入3，5-二氯-2-羟基苯-1-磺酰氯(1.438g，5.50mmol)，接着加入三乙胺(2.09mL，15.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。过滤除去所形成的固体。将滤液浓缩并在混合溶剂(15mL MeOH和15mL THF)中溶解。向该混合物中加入2N NaOH(25mL)。将反应混合物在室温搅拌3小时，冷却至0℃并用1N盐酸水溶液中和至pH 3-4。过滤收集所形成的固体并真空干燥，得到浅黄色固体，其为所需产物(1.5g，62％)。1HNMR(CD3OD)δ7.91(d，2H，J＝8.3Hz)，7.39(d，2H，J＝8.3Hz)，7.34(m，3H)，7.24(d，1H，J＝2.6Hz)，7.04(t，2H，J＝8.8Hz)，4.13(s，2H)，4.08(s，2H)。MS(ESI)：483.8(M+H)+。
C)4-((3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯基磺酰氨基)甲基)-N-(3，5-二氯苄基)-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺
向4-((3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯基磺酰氨基)甲基)苯甲酸(48mg，0.10mol)在DMF中的溶液中加入N-(3，5-二氯苄基)-1-(4-氟苯基)甲胺(28mg，0.1mmol)、HATU(48mg，0.15mmol)和DIPEA(二异丙基乙胺)(0.052mL，0.30mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时并通过制备性HPLC来纯化(柱YMC S5 ODS C1820×100mm；溶剂A＝10％MeOH-90％H2O(含有0.1％TFA)；溶剂B＝10％H2O-90％MeOH(含有0.1％TFA))。合并所需馏分，浓缩并冻干，得到标题化合物(40mg，51％)，其为白色固体。1H NMR(CD3OD)δ7.71(d，1H，J＝2.5Hz)，7.54(d，1H，J＝2.5Hz)，7.37-7.05(m，13H)，6.85(t，2H，J＝8.8Hz)，4.70(宽峰，1H)，4.64(宽峰，1H)，4.54(s，2H)，4.50(s，2H)，4.46(宽峰，1H)，4.42(宽峰，1H)。MS(ESI)：750.8(M+H)+。
实施例107-165
以下实施例使用与实施例106所述类似的操作来制备：
*HPLC条件：
A)YMC S5 ODS，4.6×50mm Ballistic柱：运行6分钟，其中4分钟梯度，10-90％含水MeOH(含有0.2％H3PO4)。
B)XBridge Phenyl，4.6×150mm，3.5μ柱：运行35分钟，其中25分钟梯度，14至95％含水MeCN(含有0.05％TFA)。
C)Supelco Ascentis Express C-184.6×50mm柱，2.7μm；5.3分钟梯度，0％B至100％B；流速：3mL/min；A＝5％MeOH-95％H2O-0.1％TFA，
B＝95％MeOH-5％H2O-0.1％TFA。
D)Supelco Ascentis Express C-184.6×50mm柱，2.7μm；5.3分钟梯度，0％B至100％B；流速：3mL/min；A＝5％MeCN-95％H2O-10mM NH4OAc，
B＝95％MeCN-5％H2O-10mM NH4OAc。
实施例166
4-((3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯基磺酰氨基)甲基)-N-(3，5-二氯苄基)-N-(4-氟苄基)-3-甲氧基苯甲酰胺
A)4-((4-氟苄基氨基)甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯
在室温向4-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(0.518g，2mmol，Trans WorldChemicals)在THF(10mL)中的溶液中加入(4-氟苯基)甲胺(1.00g，8.00mmol，Aldrich)和三乙胺(0.56mL，4mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时并通过加入5mL饱和NaHCO3水溶液来淬灭。所得混合物用DCM(3×50mL)萃取。合并的有机萃取物经MgSO4干燥并浓缩。残留物通过快速柱色谱来纯化(ISCO系统)(用CH2Cl2/EtOAc洗脱)，得到所需化合物(0.35g，57％)，其为白色固体。1H NMR(CD3OD)δ7.64(d，1H，J＝6.0Hz)，7.60(s，1H)，7.40(d，2H，J＝7.7Hz)，7.36(d，1H，J＝6.0Hz)，7.08(t，2H，J＝7.7Hz)，3.97(s，3H)，3.96(s，3H)，3.82(s，2H)，3.76(s，2H)。MS(ESI)：304.1(M+H)+。
B)4-((3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯基磺酰氨基)甲基)-3-甲氧基苯甲酸
所述化合物使用与就实施例106步骤B所述类似的操作来制备。MS(ESI)：513.8(M+H)+。
C)4-((3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯基磺酰氨基)甲基)-N-(3，5-二氯苄基)-N-(4-氟苄基)-3-甲氧基苯甲酰胺
所述化合物使用与就实施例106步骤C所述类似的操作来制备。HPLCtR＝4.27分钟。MS(ESI)：780.8(M+H)+。
实施例167
4-((3，5-二氯-2-羟基-N-异丁基苯基磺酰氨基)甲基)-N-(3，5-二氯苄基)-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺
所述化合物使用与就实施例106所述类似的操作来制备，然而在步骤A中用异丁醛代替4-氟苯甲醛。HPLC tR＝4.19分钟。MS(ESI)：698.8(M+H)+。
实施例168-174
以下实施例使用与就实施例167和106所述类似的操作来制备：
*HPLC条件：YMC S5ODS，4.6×50mm Ballistic柱：运行6分钟，其中4分钟梯度，10-90％含水MeOH(含有0.2％H3PO4)。
实施例175
4-(3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯基磺酰氨基)-N-(3，5-二氯苄基)-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺
所述化合物使用与就实施例106所述类似的操作来制备，然而用4-氨基苯甲酸甲酯代替4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯。HPLC tR＝4.19分钟。MS(ESI)：734.7(M+H)+。
实施例176
3，5-二氯-N-(4-((3，5-二氯-N-(2-羟基乙基)苯基磺酰氨基)甲基)苄基)-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯磺酰胺
所述化合物使用与就实施例100所述类似的操作来制备，然而使用2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙醛。使用1N HCl/MeOH对中间体叔丁基二甲基甲硅烷基醚进行脱保护。HPLC tR＝4.21分钟。MS(ESI)：720.8(M+H)+。
实施例177-179
以下实施例使用相应的醛和磺酰氯以与就实施例100所述类似的操作来制备：
实施例180
N-(4-苯甲酰基苄基)-3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯磺酰胺
A)4-((3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯基磺酰氨基)甲基)-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
在室温向4-((3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯基磺酰氨基)甲基)苯甲酸(0.726g，1.5mmol)在DCM(20mL)中的混悬液中加入草酰氯(0.394mL，4.50mmol)和几滴DMF。将混合物在室温搅拌，得到黄色溶液。将反应混合物浓缩并将残留物在DCM中溶解。在0℃加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.439g，4.50mmol)和TEA(三乙胺)(1.045mL，7.50mmol)。将所得混合物在室温搅拌1小时。混合物用DCM稀释并用水和盐水洗涤。将有机萃取物干燥，浓缩并通过快速柱色谱来纯化(ISCO系统)(用DCM(二氯甲烷)/EtOAc洗脱)，得到所需产物(0.516g，62％)，其为淡黄色固体。MS(ESI)：527.1(M+H)+。
B)N-(4-苯甲酰基苄基)-3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯磺酰胺
向4-((3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯基磺酰氨基)甲基)-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(0.105g，0.20mmol)在THF(四氢呋喃)(2mL)中的溶液中加入苯基溴化镁(浓度为3M的乙醚溶液，0.267mL，0.800mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。混合物通过加入冷的饱和NH4Ac(乙酸铵)溶液来淬灭并用DCM萃取。将合并的有机萃取物干燥并浓缩。残留物通过制备性HPLC来纯化。合并所需馏分，浓缩并冻干，得到标题化合物(46mg，42％)，其为褐色固体。MS(ESI)：544.1(M+H)+。
实施例181
3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-2-羟基-N-(4-(4-甲基苯甲酰基)苄基)苯磺酰胺
所述化合物使用与就实施例180步骤B所述类似的操作来制备，然而用对甲苯基溴化镁代替苯基溴化镁。
实施例182
3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-2-羟基-N-(4-(羟基(苯基)甲基)苄基)苯磺酰胺
在0℃向N-(4-苯甲酰基苄基)-3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯磺酰胺(15mg，0.028mmol)在THF(0.15mL)和乙醇(0.15mL)中的溶液中加入硼氢化钠(4mg，0.11mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。真空除去溶剂且所得残留物通过制备性HPLC来纯化，得到标题化合物(14mg)，其为白色固体。MS(ESI)：527.9(M-H2O)+。
实施例183
N-(4-苄基苄基)-3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯磺酰胺
在0℃向TFA(1mL)中加入硼氢化钠(14mg，0.037mmol)，接着加入3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-2-羟基-N-(4-(羟基(苯基)甲基)苄基)苯磺酰胺(10mg，0.018mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液。将所得混合物在0℃搅拌0.5小时。除去溶剂且残留物通过加入MeOH(甲醇)来小心淬灭。混合物通过制备性HPLC来纯化，得到标题化合物(6mg)，其为白色固体。MS(ESI)：530.1(M+H)+。
实施例184
N-(3-((3，5-二氯-N-((4’-氟联苯-4-基)甲基)-2-羟基苯基磺酰氨基)甲基)苄基)-N-异丁基-2-苯氧基苯甲酰胺
A)4’-氟联苯-4-甲醛
4-溴苯甲醛(1.0g，5.4mmol，1.0当量)和4-氟苯基硼酸(0.75g，5.4mmol，1.0当量)在甲苯中的溶液用氮气净化15分钟并在真空下脱气。在氮气下加入无水K2CO3(1.12g，8.12mmol，1.5当量)和Tetrakis催化剂(0.3g，0.27mmol，0.05当量)。将反应混合物在氮气下回流12小时，用冰水淬灭并用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物通过硅胶(60-120)柱色谱来纯化(使用5-10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，得到所需化合物(0.75g，75％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.29-7.35(t，2H)，7.77-7.83(t，2H)，7.86-7.88(d，2H)，7.96-7.98(d，2H)，10.03(s，1H)。MS(ESI)：201.2(M+H)+。
B)3-(((4’-氟联苯-4-基)甲基氨基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯
在氮气下将4’-氟联苯-4-甲醛(1.0g，5mmol，1.0当量)和3-(氨基甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(1.18g，5mmol，1当量)在无水甲醇中溶解并回流4小时。将反应混合物冷却至0℃并在0℃历时20-30分钟分批加入硼氢化钠(570mg，15mmol，3当量)。将混合物在0℃搅拌1小时，然后反应混合物用10％碳酸氢钠水溶液淬灭。将混合物在室温搅拌1小时。将所得溶液在真空下完全蒸发且水层用乙酸乙酯萃取。有机层经无水Na2SO4干燥并减压蒸发。残留物通过硅胶(60-120)柱色谱来纯化(使用5-10％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂)，得到所需化合物(1.8g，85％)，其为淡黄色液体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30-1.37(d，9H)，3.66-3.69(d，4H)，4.09-4.11(d，2H)，7.07-7.09(d，1H)，7.18-7.29(m，6H)，7.36-7.42(m，1H)，7.56-7.59(m，2H)，7.65-7.67(d，2H)，7.68-7.70(m，2H)。MS(ESI)：421.0(M+H)+。
C)3-((3，5-二氯-N-((4’-氟联苯-4-基)甲基)-2-羟基苯基磺酰氨基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯
将3-(((4’-氟联苯-4-基)甲基氨基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(1.8g，4.28mmol，1.0当量)在二氯甲烷中溶解并冷却至0℃。历时5-10分钟缓慢加入三乙胺(1.85mL，12.8mmol，3.0当量)并将混合物在0℃搅拌10分钟。将3，5-二氯-2-羟基苯-1-磺酰氯(1.2g，4.7mmol，1.1当量)在DCM中溶解并在0℃缓慢加到上述混合物中。2小时后，将反应混合物在低温真空浓缩并除去所形成的白色沉淀物。溶液通过硅胶(60-120)柱色谱来纯化(使用15-20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，得到所需产物(2.3g，85％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.45(d，9H)，4.11-4.15(d，2H)，4.49-4.52(d，4H)，7.07-7.19(m，8H)，7.42-7.44(d，2H)，7.56-7.59(m，3H)，7.65-7.66(d，1H)。MS(ESI)：644.0(M-H)-。
D)N-(3-(氨基甲基)苄基)-3，5-二氯-N-((4’-氟联苯-4-基)甲基)-2-羟基苯磺酰胺
将3-[(3，5-二氯-N-((4’-氟联苯-4-基)甲基]-2-羟基苯基磺酰氨基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(1.0g，1.5mmol，1当量)在无水DCM中溶解，搅拌10分钟并冷却至0℃。在0℃缓慢加入三氟乙酸(3.5g，30.9mmol，20当量)。将反应混合物搅拌10分钟并缓慢达到室温。4小时后，将溶剂减压蒸发，并加入乙酸乙酯和10％NaHCO3水溶液。将混合物搅拌10分钟且水性混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用无水Na2SO4干燥并减压蒸发。粗盐(0.7g，82％)立即用于下一步。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.52(s，2H)，4.44(s，2H)，4.46(s，2H)，6.9-6.99(t，2H)，7.08-7.10(d，2H)，7.17-7.20(m，4H)，7.22-7.27(m，2H)，7.44-7.46(d，2H)，7.6-7.65(t，2H)。MS(ESI)：546.0(M+H)+。
E)3，5-二氯-N-((4’-氟联苯-4-基)甲基)-2-羟基-N-(3-((异丁基氨基)甲基)苄基)苯磺酰胺
将N-(3-(氨基甲基)苄基)-3，5-二氯-N-((4’-氟联苯-4-基)甲基)-2-羟基苯磺酰胺(1.0g，1.8mmol，1.0当量)在无水甲醇中溶解。将溶液搅拌10分钟并用异丁醛(145mg，2mmol，1.1当量)处理。将所得混合物在环境温度搅拌10分钟，回流3小时，冷却至0℃并用NaBH4(210mg，5.5mmol，3当量)处理。将混合物在0℃搅拌30分钟，通过加入10％NaHCO3水溶液来淬灭并在环境温度搅拌1小时。将溶剂减压蒸发并加入乙酸乙酯。有机层用水洗涤，用无水Na2SO4干燥且减压浓缩。残留物通过硅胶(240-280)柱色谱来纯化(使用10-20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，得到所需产物(1g，90％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.92-0.94(s，6H)，2.0(t，1H)，2.67-2.69(d，2H)，4.0(s，2H)，4.43-4.44(s，4H)，7.15-7.16(d，2H)，7.22-7.30(m，6H)，7.35(s，1H)，7.48-7.53(d，2H)，7.63-7.64(d，1H)，7.65-7.67(t，2H)。MS(ESI)：602.2(M+H)+。
F)N-(3-((3，5-二氯-N-((4’-氟联苯-4-基)甲基)-2-羟基苯基磺酰氨基)甲基)苄基)-N-异丁基-2-苯氧基苯甲酰胺
将3，5-二氯-N-((4’-氟联苯-4-基)甲基)-2-羟基-N-(3-((异丁基氨基)甲基)苄基)苯磺酰胺(0.04g，0.066mmol，1当量)在乙腈中溶解。将DIPEA(0.034mL，0.198mmol，3当量)加到溶液中，接着加入2-苯氧基苯甲酸(0.014g，0.066mmol，1当量)、EDCI(0.018g，0.099mmol，1.5当量)和HOBT(0.013g，0.099mmol，1.5当量)。将反应混合物在环境温度搅拌12小时并浓缩以除去所有挥发物。将所得残留物在乙酸乙酯中溶解且有机层用水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残留物通过制备性HPLC来纯化，得到标题化合物(0.025g，50％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.64-0.65(d，3H)，0.74-0.78(t，3H)，1.74(s，1H)，1.9(t，1H)，3.6(t，1H)，3.8(t，1H)，4.2(m，2H)，4.41-4.45(m，4H)，6.86-6.93(m，3H)，6.92-6.99(m，3H)，7.00-7.13(m，7H)，7.14-7.26(m，3H)，7.28-7.39(m，5H)，7.44-7.47(d，1H)，7.54-7.61(m，3H)，7.73-7.74(d，1H)，7.83-7.84(d，1H)。MS(ESI)：798.7(M+H)+。
实施例185
N-(3-((3，5-二氯-N-((4’-氟联苯-4-基)甲基)-2-羟基苯基磺酰氨基)甲基)苄基)-N-异丁基-6-(哌啶-1-基)吡啶-3-甲酰胺
将3，5-二氯-N-((4’-氟联苯-4-基)甲基)-2-羟基-N-(3-((异丁基氨基)甲基)苄基)苯磺酰胺(实施例184化合物E，0.04g，0.066mmol，1当量)在乙腈中溶解。加入DlPEA(0.034mL，0.198mmol，3当量)，接着加入6-(哌啶-1-基)吡啶-3-甲酸(0.013g，0.066mmol，1当量)、EDCI(0.018g，0.099mmol，1.5当量)和HOBT(0.013g，0.099mmol，1.5当量)。将反应混合物在环境温度搅拌12小时并浓缩以除去挥发物。将所得残留物在乙酸乙酯中溶解。有机层用水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残留物通过制备性HPLC来纯化，得到标题化合物(0.03g，60％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.74(t，6H)，1.50-1.59(m，6H)，1.9-2.0(s，1H)，3.03-3.04(t，2H)，3.54-3.55(t，4H)，4.45-4.49(m，6H)，6.82-6.84(d，1H)，6.9(t，1H)，7.03-7.05(m，2H)，7.14-7.28(m，6H)，7.42-7.44(d，2H)，7.53-7.61(m，4H)，7.80(s，1H)，8.12(s，1H)。MS(ESI)：788.6(M-H)-。
实施例186-193
以下实施例使用与就实施例185所述类似的操作来制备：
*HPLC条件：
A)XBridge Phenyl，4.6×150mm，3.5μ柱：运行35分钟，其中25分钟梯度，14至95％含水MeCN(含有0.05％TFA)。
B)XBridge Phenyl，4.6×150mm，3.5μ柱：运行33分钟，其中15分钟梯度，14至95％含水MeCN(含有0.05％TFA)。
实施例194
3，5-二氯-N-(3-((3-(2，3-二氯苯基)-1-异丁基脲基)甲基)苄基)-N-((4’-氟联苯-4-基)甲基)-2-羟基苯磺酰胺
在0℃向3，5-二氯-N-((4’-氟联苯-4-基)甲基)-2-羟基-N-(3-((异丁基氨基)甲基)苄基)苯磺酰胺(实施例184化合物E，0.04g，0.0667mmol，1.0当量)在25mL无水THF中的溶液中加入异氰酸2，3-二氯苯基酯(0.012g，0.0667mmol，1.0当量)。将反应混合物在环境温度搅拌15分钟并浓缩。残留物通过制备性HPLC来纯化，得到标题化合物(0.02g，40％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.85-0.87(d，6H)，2.0(m，1H)，3.09-3.11(d，2H)，4.44-4.46(m，3H)，4.49(s，4H)，7.03-7.05(d，2H)，7.13-7.15(d，3H)，7.21-7.29(m，4H)，7.33-7.35(m，1H)，7.43-7.45(d，2H)，7.56-7.62(m，4H)，7.80(s，1H)，8.00(s，1H)。MS(ESI)：788.0(M-H)-。
实施例195
N-(3-((3-(联苯-2-基)-1-异丁基脲基)甲基)苄基)-3，5-二氯-N-((4’-氟联苯-4-基)甲基)-2-羟基苯磺酰胺
在0℃向3，5-二氯-N-((4’-氟联苯-4-基)甲基)-2-羟基-N-(3-((异丁基氨基)甲基)苄基)苯磺酰胺(实施例184化合物E，0.04g，0.0667mmol，1.0当量)在5mL THF中的溶液中加入异氰酸联苯-2-基酯(0.013g，0.0667mmol，1.0当量)。将反应混合物在环境温度搅拌15分钟并浓缩以除去挥发物。残留物通过制备性HPLC来纯化，得到标题化合物(0.03g，60％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.66-0.68(d，6H)，1.7(m，1H)，2.82-2.84(d，2H)，4.30(s，2H)，4.43(d，4H)，6.84-6.89(t，2H)，6.99(d，1H)，7.14-7.20(m，4H)，7.23(m，4H)，7.25-7.34(m，5H)，7.44-7.46(d，3H)，7.57-7.62(m，4H)，7.80(s，1H)。MS(ESI)：796.1(M-H)-。
实施例196-205
以下实施例使用与就实施例195所述类似的操作来制备：
*HPLC条件：
A)XBridge Phenyl，4.6×150mm，3.5μ柱：运行35分钟，其中25分钟梯度，14至95％含水MeCN(含有0.05％TFA)。
B)XBridge Phenyl，4.6×150mm，3.5μ柱：运行35分钟，其中12分钟梯度，14至95％含水MeCN(含有0.05％TFA)。
实施例206
3，5-二氯-N-(2-((3，5-二氯-N-(4-氟苄基)苯基磺酰氨基)-甲基)苄基)-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯磺酰胺
A)N1，N2-二(4-氟苄基)邻苯二甲酰胺
向冷却至0℃的邻苯二甲酰氯(3g，15mmol，1当量)在甲苯(HPLC级，20mL)中的混合物中缓慢加入4-氟苄基胺(4.62g，37mmol，2.2当量)在甲苯(5mL)中的溶液。在环境温度搅拌24小时后，将反应混合物真空浓缩以除去甲苯。将所得残留物在DCM中溶解，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。将有机层减压蒸发。用DCM：己烷重结晶，得到所需化合物(4.6g，82％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.3(s，2H)，9.1(s，2H)，8.64(s，1H)，7.39-7.34(m，4H)，7.17-7.12(m，4H)，4.48-4.46(d，4H)。MS(ESI)：381.2(M+H)+。
B)N，N’-(1，2-亚苯基二(亚甲基))二(1-(4-氟苯基)甲胺)
向配备有冷凝器和氮气管的500mL三颈圆底烧瓶中加入N1，N2-二(4-氟苄基)邻苯二甲酰胺(2g，5.2mmol，1当量)和THF(HPLC级100mL)。将澄清溶液冷却至0℃，然后缓慢加入硼烷二甲硫醚(12g，15mL，164mmol，30当量)。将反应混合物回流36小时，冷却到-10℃至-15℃并通过滴液漏斗用甲醇缓慢处理直到不再冒泡(50mL)。将反应混合物浓缩至干并再次冷却至0℃，然后缓慢加入甲醇(100mL)。将反应混合物回流40小时并真空浓缩至干，得到粗产物(1.5g，85％)，其为固体，所述固体无需进一步纯化即使用。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.32-7.28(m 6H)，7.22-7.19(m，2H)，7.10-7.05(m，4H)，3.72-3.64(m，8H)。MS(ESI)：353.2(M+H)+。
C)3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-N-(2-((4-氟苄基氨基)甲基)苄基)-苯磺酰胺
在0℃向N，N’-(1，2-亚苯基二(亚甲基))二(1-(4-氟苯基)甲胺)(1g，2.8mmol，1当量)在DCM(HPLC级50mL)中的混合物中加入三乙胺(0.87g，8.6mmol，3当量)，接着加入3，5-二氯苯磺酰氯(0.52g，2.1mmol，0.75当量)。将混合物在0℃搅拌1小时，然后浓缩至干。将水加到残留物中且水性混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，然后减压蒸发。所得残留物通过硅胶(230-400)柱色谱来纯化(用6％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到所需产物(0.8g，53％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.76-7.72(m，1H)，7.33-7.23(m，2H)，7.20-7.17(m，2H)，7.13-7.10(m，4H)，7.03-6.95(m，4H)，6.80-6.77(m，2H)，4.80(s，2H)，4.30(s，2H)，3.70(s，2H)，3.60(s，2H)。MS(ESI)：562.0(M+H)+。
D)3，5-二氯-N-(2-((3，5-二氯-N-(4-氟苄基)苯基磺酰氨基)甲基)-苄基)-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯磺酰胺
在0℃向3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-N-(2-((4-氟苄基氨基)甲基)-苄基)苯磺酰胺(0.25g，0.4mmol，1当量)在DCM(HPLC级，20mL)中的混合物中加入三乙胺(0.0.138g，1.36mmol，3当量)，接着加入3，5-二氯-2-羟基苯磺酰氯(0.116g，0.4mmol，1当量)。将反应混合物在环境温度搅拌12小时，然后真空浓缩。残留物通过制备性HPLC来纯化，得到标题化合物(100mg，28.5％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.73-7.72(t，1H)，7.62-7.60(m，3H)，7.54-7.53(d，1H)，7.12-7.08(m，3H)，7.05-6.96(m，5H)，6.86-6.80(m，4H)，4.39(s，2H)，4.37-4.29(s，2H)，4.24-4.23(d，4H)。MS(ESI)：785.0(M-H)-。
实施例207
N-苄基-3-氯-5-(N-((4’-氯联苯-3-基)甲基)-N-(4-氟苄基)氨磺酰基)-4-羟基苯甲酰胺
A)1-(4’-氯联苯-3-基)-N-(4-氟苄基)甲胺
在氮气气氛下向(4-氟苯基)甲胺(2.5mL，21.8mmol)和4’-氯联苯-3-甲醛(Aldrich，3.6g，16.8mmol)在无水二氯乙烷(25mL)中的均匀混合物中加入乙酸(1.2mL，21.0mmol)。将混合物在室温搅拌13.5小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.0g，23.5mmol)。4小时后，加入(4-氟苯基)甲胺(2.5mL，21.8mmol)并继续搅拌。再搅拌5小时后，反应混合物用1N NaOH水溶液(50mL)淬灭，然后用氯仿萃取两次。合并有机萃取物，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过硅胶快速色谱来纯化(Merck KGaA，230-400目粒度)(用0-70％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到标题化合物(3.43g，59％)，其为无色油状物。MS(ESI)：326.1(M+H)+。
B)3-氯-5-(N-((4’-氯联苯-3-基)甲基)-N-(4-氟苄基)氨磺酰基)-4-羟基苯甲酸
历时10分钟向装有氯磺酸(13.9mL，209.0mmol)的烧瓶中分批加入3-氯-4-羟基苯甲酸(6.0g，34.8mmol)。然后将混合物在65℃和氮气气氛下加热2小时。将混合物冷却至室温后，在剧烈搅拌下将反应混合物小心倒在碎冰上，并用Et2O(乙醚)萃取直到不再有产物残留在水层中。合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到3-氯-5-(氯磺酰基)-4-羟基-苯甲酸，其为白色固体(7.0g，74％)，所述固体无需进一步纯化即使用。
在室温和氮气下向3-氯-5-(氯磺酰基)-4-羟基苯甲酸(0.47g，1.8mmol)在无水二氯甲烷(20mL)中的异质混合物中加入三乙胺(0.49mL，3.5mmol)。向所得均匀混合物中加入1-(4’-氯联苯-3-基)-N-(4-氟-苄基)甲胺(1.1g，3.5mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液。将所得混合物搅拌15小时，然后加入3-氯-5-(氯磺酰基)-4-羟基苯甲酸(0.47g，1.8mmol)。3.5小时后，加入三乙胺(0.49mL，3.5mmol)并将反应混合物温热至40℃。6小时后，将反应混合物真空浓缩以除去挥发物并用饱和NaHCO3水溶液处理。所得混合物用Et2O洗涤两次并将有机洗涤液弃去。水层用1N HCl酸化直到pH 1-2(EMD colorPHast pH 0-14pH试纸)并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到灰白色固体。粗产物通过制备性HPLC来纯化(YMC-Pack，ODS-A，50×500mm，30分钟梯度，50％至90％含水甲醇(含有0.1％TFA))，得到所需化合物(254mg，26％)，其为白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ13.25(宽单峰，1H)，8.20(d，J＝2.0Hz，1H)，8.02(d，J＝2.0Hz，1H)，7.57-7.46(m，5H)，7.38-7.05(m，7H)，4.54(s，2H)，4.50(s，2H)。MS(ESI)：558.2(M-H)-。
C)N-苄基-3-氯-5-(N-((4’-氯联苯-3-基)甲基)-N-(4-氟苄基)-氨磺酰基)-4-羟基苯甲酰胺
在室温和氮气下向3-氯-5-(N-((4’-氯联苯-3-基)甲基)-N-(4-氟苄基)氨磺酰基)-4-羟基苯甲酸(60.8mg，0.11mmol)在无水THF(2mL)中的均匀混合物中加入草酰氯(0.01mL，0.15mmol)，接着加入无水DMF(一滴)。将混合物搅拌15分钟，然后真空浓缩，得到3-氯-5-(N-((4’-氯联苯-3-基)甲基)-N-(4-氟苄基)氨磺酰基)-4-羟基苯甲酰氯，其为无色残留物。
向上述酰氯在无水DCM中的均匀混合物中加入苯基甲胺(0.1mL，0.91mmol)。2.5小时后，将反应混合物真空浓缩，得到金色玻璃状物，其通过制备性HPLC来纯化(YMC S5ODS，250×20mm，30分钟梯度，58％至90％含水甲醇(含有0.1％TFA))，得到标题化合物(23.1mg，66％)，其为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ11.61(宽单峰，1H)，9.21-9.14(m，1H)，8.30(d，J＝2.0Hz，1H)，8.16(d，J＝2.0Hz，1H)，7.56-7.43(m，5H)，7.39-7.03(m，12H)，4.57-4.43(m，6H)。MS(ESI)：649.1(M+H)+。
实施例208
5-氯-3-(N-(4-氟苄基)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氨磺酰基)-2-羟基-N-苯基苯甲酰胺
A)4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯甲醛
在氮气气氛下向4-(三氟甲基)苯酚(1.2g，7.5mmol)和4-氟苯甲醛(0.8mL，7.5mmol)在无水DMF(15mL)中的均匀混合物中加入碳酸钾(1.04g，7.5mmol)。将混合物在150℃加热4小时，然后倒在冰上。所得沉淀物通过真空过滤来分离，用水彻底洗涤，真空干燥，得到所需化合物(1.4g，70％)，其为米色固体，所述固体无需进一步纯化即使用。MS(ESI)：267.1(M+H)+。
B)N-(4-氟苄基)-1-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲胺
在室温和氮气下向4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯甲醛(1.4g，5.2mmol)在无水二氯乙烷(10mL)中的混合物中加入(4-氟苯基)甲胺(0.6mL，5.2mmol)。将混合物搅拌3分钟，然后经由注射器逐滴加入乙酸(0.42mL，7.3mmol)。再过30分钟后，将三乙酰氧基硼氢化钠(1.6g，7.3mmol)加到反应混合物中。20小时后，反应混合物用1N NaOH水溶液(30mL)淬灭，然后用氯仿萃取。合并有机萃取物，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过硅胶快速色谱来纯化(ISCO系统)(用0-5％MeOH/CHCl3洗脱)，得到所需化合物(0.51g，24％)，其为无色油状物。MS(ESI)：376.1(M+H)+。
C)5-氯-3-(N-(4-氟苄基)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)-苄基)氨磺酰基)-2-羟基苯甲酸
以与制备3-氯-5-(N-((4’-氯联苯-3-基)甲基)-N-(4-氟苄基)-氨磺酰基)-4-羟基苯甲酸(实施例207化合物B)类似的方式将N-(4-氟苄基)-1-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲胺(0.10g，0.27mmol)转化为所需化合物(0.17g，87％)，不同的是使用5-氯-2-羟基苯甲酸(Alfa Aesar)代替3-氯-4-羟基苯甲酸并使用N-(4-氟苄基)-1-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-甲胺(0.10g，0.27mmol)代替1-(4’-氯联苯-3-基)-N-(4-氟苄基)-甲胺。1H NMR(DMSO-d6)δ8.25(s，1H)，7.71(d，J＝3.0Hz，1H)，7.64(d，J＝8.5Hz，2H)，7.55(d，J＝3.0Hz，1H)，7.17-7.09(m，4H)，6.98-6.78(m，6H)，4.41(s，2H)，4.36(s，2H)。MS(ESI)：608.1(M-H)-。
D)5-氯-3-(N-(4-氟苄基)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苄基)-氨磺酰基)-2-羟基-N-苯基苯甲酰胺
以与制备N-苄基-3-氯-5-(N-((4’-氯-联苯-3-基)甲基)-N-(4-氟苄基)氨磺酰基)-4-羟基苯甲酰胺(实施例207化合物C)类似的方式将5-氯-3-(N-(4-氟苄基)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氨磺酰基)-2-羟基苯甲酸(0.08g，0.14mmol)转化为标题化合物(0.04g，37％)，不同的是使用5-氯-3-(N-(4-氟苄基)-N-(4-(4-(三氟甲基)-苯氧基)苄基)氨磺酰基)-2-羟基苯甲酸代替3-氯-5-(N-((4’-氯联苯-3-基)甲基)-N-(4-氟苄基)氨磺酰基)-4-羟基苯甲酸并使用苯胺(0.2mL，2.2mmol)代替苯基甲胺。1H NMR(DMSO-d6)δ8.48(宽单峰，1H)，7.88(s，1H)，7.72(m，4H)，7.45(t，J＝8.0Hz，2H)，7.28-7.20(m，5H)，7.07(t，J＝8.8Hz，2H)，7.01(d，J＝8.3Hz，2H)，6.96(d，J＝8.3Hz，2H)，4.54(s，2H)，4.52(s，2H)。MS(ESI)：685.1(M+H)+。
实施例209
3，5-二氯-N-(3-(4-氟苯氧基)苄基)-2-羟基-N-(4-苯基丁基)苯磺酰胺
A)3-(4-氟苯氧基)苯甲醛
向3-羟基苯甲醛(5.0g，40.9mmol，1.0当量)和4-氟溴苯(14.3g，81.7mmol，2当量)在吡啶中的混合物中加入K2CO3(8.5g，61.4mmol，1.5当量)，接着加入铜粉(1.3g，20.5mmol，0.5当量)。将反应混合物回流60小时，然后过滤以除去铜粉。然后将滤液减压蒸馏以除去吡啶。将所得残留物在乙酸乙酯中吸收并用水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残留物通过硅胶柱色谱来纯化(用10-20％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到所需化合物(3.0g，35％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.96(s，1H)，7.61-7.58(t，1H)，7.50-7.48(t，1H)，7.42-7.41(t，1H)，7.28-7.24(m，1H)，7.11-6.99(m，4H)。MS(ESI)：218.0(M+H)+。
B)(E)-3-(4-氟苯氧基)苯甲醛肟
向3-(4-氟苯氧基)苯甲醛(3.0g，13.8mmol，1.0当量)在甲醇中的混合物中加入羟胺盐酸盐(1.06g，15.2mmol，1.1当量)。将反应混合物在环境温度搅拌12小时，然后真空浓缩。将残留物在乙酸乙酯中吸收并用水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到所需产物(3g，94％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.12(s，1H)，7.42-7.38(t，1H)，7.32-7.31(d，1H)，7.27-7.23(t，2H)，7.16(s，1H)，7.13-7.10(m，2H)，7.01-6.99(m，1H)。MS(ESI)：232.2(M+H)+。
C)(3-(4-氟苯氧基)苯基)甲胺
向(E)-3-(4-氟苯氧基)苯甲醛肟(3.0g，12.9mmol，1.0当量)在乙醇中的混合物中加入兰尼镍(300mg，10％wt/wt)，接着加入氨水(10％[按体积计])。将反应混合物在环境温度和氢气压力下搅拌4小时，然后过滤。将滤液在高真空下浓缩，得到所需化合物(1.8g，64％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.30-7.17(m，3H)，7.07-6.80(m，4H)，6.79-6.76(t，1H)，3.67(s，1H)。MS(ESI)：218.2(M+H)+。
D)4-苯基丁醛
向冷却至0℃的4-苯基丁-1-醇(1.0g，6.6mmol，1.0g)在DCM中的混合物中加入戴斯马丁高碘剂(8.4g，19.9mmol，3.0当量)。将反应混合物在环境温度搅拌2小时，然后用DCM稀释并用10％NaHCO3水溶液洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到所需产物(600mg，61％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.77-9.76(s，1H)，7.32-7.27(m，2H)，7.23-7.18(m，3H)，2.69-2.65(t，2H)，2.45-2.49(t，2H)，1.94-2.00(m，3H)。MS(ESI)：166.2(M+H)+。
E)N-(3-(4-氟苯氧基)苄基)-4-苯基丁-1-胺
向(3-(4-氟苯氧基)苯基)甲胺(200mg，0.092mmol，1.0当量)在甲醇中的混合物中加入4-苯基丁醛(136mg，0.92mmol，1.0当量)。将混合物回流2小时，然后冷却至0℃，然后分批加入NaBH4(105mg，2.76mmol，3.0当量)。将混合物搅拌15分钟，然后用10％NaHCO3水溶液淬灭。将挥发物减压蒸发且所得水溶液用乙酸乙酯萃取。有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到所需化合物(200mg，62％)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.33-6.86(m，13H)，3.72-3.50(s，2H)，2.63-2.50(m，4H)，1.65-1.54(m，4H)。MS(ESI)：350.2(M+H)+。
F)3，5-二氯-N-(3-(4-氟苯氧基)苄基)-2-羟基-N-(4-苯基丁基)-苯磺酰胺
向N-(3-(4-氟苯氧基)苄基)-4-苯基丁-1-胺(100mg，28.6mmol，1.0当量)在DCM(5mL)中的混合物中加入三乙胺(86mg，85mmol，3当量)，接着加入2-羟基-3，5-二氯苯磺酰氯(75mg，28.6mmol，1.0当量)。将反应混合物在环境温度搅拌4小时，然后用DCM(100mL)稀释并用水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥并减压蒸发。残留物通过制备性HPLC来纯化，得到标题化合物(45mg，28％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.67-7.66(d，1H)，7.58-7.57(d，1H)，7.30-7.26(t，1H)，7.23-7.20(t，2H)，7.15-7.00(m，6H)，6.97-6.94(m，2H)，6.88-6.84(m，2H)，4.47(s，2H)，3.26-3.22(t，2H)，2.46-2.43(t，2H)，1.42-1.34(m，4H)。MS(ESI)：574.0(M-H)-。
实施例210-229
以下实施例使用与就实施例208和209所述类似的操作来制备：
*HPLC条件：
A)YMC S5 ODS，4.6×50mm柱：运行6分钟，其中4分钟梯度，10-90％含水MeOH(含有0.2％H3PO4)。
B)YMC CombiScreen ODS-A S5，4.6×50mm柱：运行6分钟，其中4分钟梯度，10-90％含水MeOH(含有0.2％H3PO4)。
C)XBridge Phenyl，4.6×150mm，3.5μ柱：运行35分钟，其中25分钟梯度，14至95％含水MeCN(含有0.05％TFA)。
实施例230
N-((4’-氨基联苯-3-基)甲基)-3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯磺酰胺
A)4’-硝基联苯-3-甲醛
向含有3-溴苯甲醛(1.8mL，15mmol)和Na2CO3(1.6g，15mmol)在无水DMF(20mL)和水(10mL)中的混合物的密封烧瓶中加入4-硝基苯基硼酸(2.5g，15mmol)，然后加入二乙酸钯(II)(0.17g，0.75mmol)。将氩气鼓泡通过混合物，然后将烧瓶密封并将混合物在室温搅拌。4天后，将反应混合物在乙酸乙酯和盐水之间分配，然后将全部混合物过滤通过硅藻土垫。分离滤液中的水层和有机层且水层再用EtOAc萃取两次。合并所有有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速色谱来纯化(ISCOCombiFlash Companion系统，120g，RediSep正相硅胶快速柱，用10-50％EtOAc/己烷洗脱)，得到所需化合物(1.7g，47％)，其为灰白色固体。1HNMR(CDCl3)δ10.05(s，1H)，8.31-8.25(m，2H)，8.10-8.06(m，1H)，7.93-7.81(m，2H)，7.77-7.70(m，2H)，7.63(t，J＝7.7Hz，1H)。MS(ESI)：228.1(M+H)+。
B)N-(4-氟苄基)-1-(4’-硝基联苯-3-基)甲胺
以与制备1-(4’-氯联苯-3-基)-N-(4-氟苄基)甲胺(实施例207化合物A)类似的方式将4’-硝基联苯-3-甲醛(0.73g，3.2mmol)转化为所需化合物(0.82g，71％)。1H NMR(CDCl3)δ8.34-8.30(m，2H)，7.80-7.74(m，2H)，7.64(宽单峰，1H)，7.58-7.42(m，3H)，7.38-7.30(m，2H)，7.09-7.00(m，2H)，3.91(s，2H)，3.84(s，2H)。MS(ESI)：337.4(M+H)+。
C)3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-2-羟基-N-((4’-硝基联苯-3-基)甲基)-苯磺酰胺
以与制备3-氯-5-(N-((4’-氯联苯-3-基)甲基)-N-(4-氟苄基)氨磺酰基)-4-羟基-苯甲酸(实施例207化合物B)类似的方式将N-(4-氟苄基)-1-(4’-硝基联苯-3-基)甲胺(0.76g，2.3mmol)转化为所需化合物(0.92g，70％)，不同的是使用N-(4-氟苄基)-1-(4’-硝基-联苯-3-基)甲胺代替1-(4’-氯联苯-3-基)-N-(4-氟-苄基)甲胺并使用3，5-二氯-2-羟基苯-1-磺酰氯(0.65g，2.5mmol)代替3-氯-5-(氯磺酰基)-4-羟基苯甲酸。1H NMR(DMSO-d6)δ8.30(d，J＝8.8Hz，2H)，7.78-7.72(m，3H)，7.60-7.52(m，2H)，7.37(t，7＝7.7Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.28-7.20(m，3H)，7.06(t，J＝8.8Hz，2H)，4.53(s，2H)，4.51(s，2H)。MS(ESI)：559.2(M-H)-。
D)N-((4’-氨基联苯-3-基)甲基)-3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯磺酰胺
在氮气气氛下将3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-2-羟基-N-((4’-硝基联苯-3-基)-甲基)苯磺酰胺(0.2g，0.4mmol)和铁(0.1g，2.1mmol)在乙酸(5mL)中的混合物在70℃加热。40分钟后，将反应混合物冷却至室温并过滤通过硅藻土垫。垫先后彻底用EtOAc和CHCl3淋洗。将合并的滤液真空浓缩。将粗产物在CHCl3中溶解，然后通过RediSep正相硅胶快速柱(12g)(用CHCl3洗脱)。将合适的馏分真空浓缩，得到标题化合物(0.18g，84％)，其为灰白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ7.77(d，J＝2.2Hz，1H)，7.58(d，J＝2.7Hz，1H)，7.34(d，J＝7.7Hz，1H)，7.24-7.03(m，8H)，6.93(d，J＝7.7Hz，1H)，6.63-6.58(m，2H)，4.46(s，2H)，4.43(s，2H)。MS(ESI)：531.0(M+H)+。
实施例231
N-((4’-叠氮基联苯-3-基)甲基)-3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯磺酰胺
向冰冷的N-((4’-氨基联苯-3-基)甲基)-3，5-二氯-N-(4-氟-苄基)-2-羟基苯磺酰胺(0.08g，0.15mmol)在无水乙腈(1mL)和无水THF(1mL)中的混合物中加入亚硝酸叔丁酯(0.03mL，0.22mmol)，接着逐滴加入叠氮基三甲基甲硅烷(0.02mL，0.17mmol)。移开冰浴并将反应混合物在室温搅拌。1小时后，加入无水THF(0.5mL)和无水乙腈(0.5mL)。再过16小时后，将反应混合物冷却至0℃，然后加入亚硝酸叔丁酯(0.06mL，0.44mmol)和叠氮基三甲基甲硅烷(0.07mL，0.52mmol)。2小时后，反应混合物用水淬灭并用氯仿萃取两次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残留物在CHCl3中溶解，然后通过RediSep正相硅胶快速柱(4g)(先后用己烷和CHCl3洗脱)。将合适的馏分真空浓缩，得到标题化合物(0.04g，50％)，其为棕色玻璃状物。1HNMR(DMSO-d6)δ7.80-7.75(m，1H)，7.57(d，J＝2.5Hz，1H)，7.56-7.45(m，3H)，7.32(t，J＝7.7Hz，1H)，7.28-7.18(m，5H)，7.15-7.03(m，3H)，4.51(s，2H)，4.49(s，2H)。MS(ESI)：555.3(M-H)-。
实施例232
3，5-二氯-N-((4’-氯联苯-3-基)甲基)-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯磺酰胺
A)1-(4’-氯联苯-3-基)-N-(4-氟苄基)甲胺
向(4’-氯联苯-3-基)甲胺盐酸盐(Chem-Impex International，Inc.，0.6g，2.36mmol)在CH2Cl2(6mL)和丙-2-醇(6.00mL)中的溶液中加入4-氟苯甲醛(0.28mL，2.60mmol)。将所得反应混合物在室温搅拌1小时并在氮气下加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.75g，3.54mmol)。在室温搅拌3小时后，反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，搅拌10分钟并真空浓缩。残留物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液稀释。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并将滤液真空浓缩。残留物通过快速硅胶色谱来纯化(用0-10％乙酸乙酯/CH2Cl2洗脱)，得到所需化合物(0.63g，73％)，其为无色油状物。1HNMR(CDCl3)δ7.62-7.41(m，6H)，7.37-7.32(m，3H)，7.09-7.01(m，3H)，3.92(s，2H)，3.83(s，2H)。MS(ESI)：326.0(M+H)+。
B)3，5-二氯-N-((4’-氯联苯-3-基)甲基)-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯磺酰胺
向1-(4’-氯联苯-3-基)-N-(4-氟苄基)甲胺(70mg，0.22mmol)在THF(4mL)中的溶液中加入3，5-二氯-2-羟基苯磺酰氯(61.8mg，0.24mmol)和TEA(0.08mL，0.54mmol)。将所得混合物在室温搅拌1小时并真空浓缩。将残留物在MeOH中溶解并通过制备性HPLC来纯化。将含有所需产物的馏分合并，浓缩并冻干，得到标题化合物(46mg，39％)，其为玻璃状固体。1H NMR(CD3OD)δ7.59(d，J＝4.0Hz，1H)，7.43(d，J＝4.0Hz，1H)，7.36-7.35(m，5H)，7.22(t，J＝8.0Hz，1H)，7.16-7.09(m，5H)，7.05-7.03(t，J＝8.0Hz，1H)，6.90-6.85(m，2H)，4.46(s，2H)，4.41(s，2H)。MS(ESI)：550.0(M-H)-。
实施例233
3-氯-N-((4’-氯联苯-3-基)甲基)-N-(4-氟苄基)-2-羟基-5-(三氟甲基)苯磺酰胺
将1-(4’-氯联苯-3-基)-N-(4-氟苄基)甲胺(实施例232化合物A，200mg，0.6mmol，1.0当量)在无水DCM(20mL)中溶解，然后搅拌并冷却至0℃。缓慢加入三乙胺(186mg，1.86tnmol，3.0当量)并将混合物搅拌30分钟。将在DCM中溶解的3-氯-2-羟基-5-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯(180mg 0.6mmol 1.0当量)加到上述溶液中并将所得混合物在环境温度搅拌12小时。将溶液减压浓缩且残留物通过硅胶(240-280)柱色谱来纯化(使用20-30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，得到标题化合物(0.2g，56％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.92(d，1H)，7.79(d，1H)，7.43(d，5H)，7.32-7.29(t，1H)，7.27-7.25(m，2H)，7.23(s，1H)，7.15-7.13(d，1H)，6.98-6.94(t，2H)，4.89(s，1H)，4.58-4.53(d，2H)。MS(ESI)：585.8(M+H)+。
实施例234
5-氯-N-((4’-氯联苯-3-基)甲基)-N-(4-氟苄基)-2-羟基-3-(三氟甲基)苯磺酰胺
所述化合物按照与就实施例233所述类似的操作来制备。MS(ESI)：585.7(M+H)+。
实施例235
3，5-二氯-N-(3-(4-氟苯氧基)苄基)-2-羟基-N-(4-辛基苄基)苯磺酰胺
A)N-(3-(4-氟苯氧基)苄基)-1-(4-辛基苯基)甲胺
向(3-(4-氟苯氧基)苯基)甲胺(实施例209化合物C，150mg，0.69mmol，1.0当量)在甲醇中的混合物中加入4-辛基苯甲醛(Apin Chemicals Ltd.，145mg，0.69mmol，1.0当量)。将混合物回流2小时，然后冷却至0℃并用NaBH4(80mg，2.08mmol，3.0当量)分批处理。搅拌15分钟后，反应混合物用10％NaHCO3水溶液淬灭。减压蒸发挥发物且所得水溶液用乙酸乙酯萃取。有机层经Na2SO4干燥并减压蒸发，得到所需产物(220mg，78％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.33-7.29(t，1H)，7.21-7.19(d，2H)，7.14-7.06(m，5H)，7.02-6.96(m，3H)，6.88-6.85(m，1H)，3.70-3.68(d，4H)，2.60-2.57(t，2H)，1.59(m，2H)，1.31-1.28(m，10H)，0.90-0.87(t，3H)。MS(ESI)：420.2(M+H)+。
B)3，5-二氯-N-(3-(4-氟苯氧基)苄基)-2-羟基-N-(4-辛基苄基)-苯磺酰胺
向N-(3-(4-氟苯氧基)苄基)-1-(4-辛基苯基)甲胺(100mg，0.238mmol，1.0当量)在DCM(10mL)中的混合物中加入三乙胺(72mg，0.72mmol，3.0当量)，接着加入2-羟基-3，5-二氯苯磺酰氯(62mg，0.238mmol，1.0当量)。在环境温度搅拌4小时后，反应混合物用100mL DCM稀释并用水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥并减压蒸发。粗残留物通过制备性HPLC来纯化，得到标题化合物(25mg，16％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.64-7.63(d，1H)，7.55-7.54(d，1H)，7.21(m，1H)，7.19-7.11(m，2H)，7.09-7.02(m，4H)，6.95-6.91(m，2H)，6.88-6.86(d，1H)，6.80-6.78(d，1H)，6.68(s，1H)，4.43-4.40(d，4H)，3.35-3.30(m，6H)，2.55-2.51(t，2H)，1.57-1.56(t，3H)，1.3(s，10H)，0.87-0.91(t，3H)。MS(ESI)：644.0(M-H)-。
实施例236-239
以下实施例使用如上所述类似的操作来制备：
*HPLC条件：XBridge Phenyl，4.6×150mm，3.5μ柱：运行35分钟，其中25分钟梯度，14至95％含水MeCN(含有0.05％TFA)。
实施例240
3，5-二氯-N-((4’-氯-2-甲氧基联苯-3-基)甲基)-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯磺酰胺
A)3-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯
将3-溴-2-甲氧基苯甲酸(2g，8.65mmol，1.0当量)在无水DCM中溶解并搅拌10分钟，冷却至0℃并用草酰氯(3.3g，25.9mmol，3当量)缓慢处理。逐滴加入甲醇在吡啶中的溶液并将反应混合物在环境温度搅拌。将溶剂减压蒸发且反应混合物用水稀释。水性混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到所需产物(1.9g，90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.93(s，6H)，7.02-6.06(t，1H)，7.72-7.76(m，2H)。MS(ESI)：247.0(M+H)+。
B)4’-氯-2-甲氧基联苯-3-甲酸甲酯
将3-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(1.9g，7.75mmol，1.0当量)在甲苯中溶解并用4-氯苯基硼酸(1.2g，7.75mmol，1当量)处理。将反应混合物搅拌10分钟，用氮气净化10分钟并真空脱气。然后将四(三苯基膦)钯(0.447g，0.387mmol，0.05当量)和K2CO3(1.6g，11.62mmol，1.5当量)加到混合物中。将混合物在120℃加热至回流且保持12小时，并冷却至环境温度。将溶剂减压蒸发且反应混合物用水稀释。水性混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残留物通过硅胶(60-120)柱色谱来纯化(用5-10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂洗脱)，得到所需产物(1.7g，80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.49(s，3H)，3.93-3.95(s，3H)，7.20-7.25(t，1H)，7.39-7.53(m，5H)，7.74-7.78(t，1H)。MS(ESI)：277.1(M+H)+。
C)(4’-氯-2-甲氧基联苯-3-基)甲醇
在氮气下将4’-氯-2-甲氧基联苯-3-甲酸甲酯(1.7g，6.14mmol，1.0当量)在无水THF中溶解并冷却至0℃。然后缓慢加入1M LAH(氢化锂铝)溶液(0.349g，9.22mmol，1.5当量)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。在0℃逐滴加入饱和NH4Cl水溶液并将所得混合物搅拌30分钟。混合物进一步用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到所需产物(1.4g，92％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.42(s，3H)，3.88-3.90(d，1H)，4.77-4.78(m，2H)，7.18-7.21(t，1H)，7.26-7.29(t，1H)，7.34-7.43(m，3H)，7.51-7.54(t，2H)。MS(ESI)：248.2(M+H)+。
D)4’-氯-2-甲氧基联苯-3-甲醛
在0℃向(4’-氯-2-甲氧基联苯-3-基)甲醇(800mg，3.21mmol，1.0当量)在无水DCM中的溶液中加入氯铬酸吡啶(3.0g，3.91mmol，4.3当量)。将反应混合物搅拌1小时，经硅胶垫过滤并用DCM洗涤。将滤液减压蒸发且残留物通过硅胶(60-120)快速柱色谱来纯化(用5-10％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到所需产物(0.430g，54％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.83-3.94(s，3H)，7.02-7.05(t，1H)，7.14-7.16(d，1H)，7.46-7.48(t，1H)，7.57-7.59(t，1H)，7.61-7.63(m，2H)，7.74-7.76(d，1H)。MS(ESI)：248.0(M+H)+。
E)1-(4’-氯-2-甲氧基联苯-3-基)-N-(4-氟苄基)甲胺
将4’-氯-2-甲氧基联苯-3-甲醛(400mg，1.744mmol，1.0当量)和(4-氟苯基)甲胺(190mg，1.744mmol，1当量)在无水甲醇中的溶液搅拌10分钟。将反应混合物加热至回流且保持2小时并冷却至0℃。缓慢加入NaBH4(131mg，3.4mmol，2当量)，将所得混合物在0℃搅拌30分钟并在0℃用10％NaHCO3水溶液淬灭。将反应混合物在环境温度再搅拌1小时。将溶剂真空除去且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到所需产物(0.590g，95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.36(s，3H)，3.82-3.86(d，4H)，7.00-7.05(t，3H)，7.14-7.18(t，1H)，7.23-7.25(t，1H)，7.35-7.40(d，4H)，7.51-7.54(d，2H)。MS(ESI)：356.2(M+H)+。
F)3，5-二氯-N-((4’-氯-2-甲氧基联苯-3-基)甲基)-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯磺酰胺
在0℃和氮气下1-(4’-氯-2-甲氧基联苯-3-基)-N-(4-氟苄基)甲胺(590mg，1.684mmol，1.0当量)在无水DCM中的溶液用三乙胺(492mg，4.8mmol，3当量)缓慢处理。将反应混合物搅拌10分钟并用3，5-二氯-2-羟基苯-1-磺酰氯(527mg，2.018mmol，1.2当量)在DCM中的溶液处理。将所得混合物在环境温度搅拌12小时并减压浓缩。残留物进一步用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩。残留物通过硅胶(60-120)快速柱色谱来纯化(用15-20％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到标题化合物(0.400g，50％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.32(s，3H)，4.52-4.53(d，4H)，7.04-7.08(m，3H)，7.17-7.24(m，4H)，7.43-7.52(m，5H)，7.77(s，1H)。MS(ESI)：577.8(M-H)-。
实施例241
3，5-二氯-N-((4’，6-二氯联苯-3-基)甲基)-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯磺酰胺
A)3-溴-4-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
将3-溴-4-氯苯甲酸(1.0g，4.24mmol，1.0当量)在无水DMF中溶解并搅拌10分钟。将溶液冷却至0℃并用N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.828mg，8.48mmol，2.0当量)、1-羟基苯并三唑(860mg，6.36mmol，1.5当量)、N，N-二异丙基乙胺(820mg，6.37mmol，1.5当量)和EDC.HCl(1.2g，6,37mmol，1.5当量)处理。将反应混合物搅拌12小时，减压蒸发并用水(25mL)稀释。水层用乙酸乙酯萃取。有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残留物通过硅胶(60-120)快速柱色谱来纯化(用5-10％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到所需产物(1g，85％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ3.34(s，3H)，3.57(s，3H)，7.47-7.49(d，1H)，7.71-7.74(d，1H)，7.85-7.88(d，1H)。MS(ESI)：278.2(M+)。
B)4’，6-二氯-N-甲氧基-N-甲基联苯-3-甲酰胺
将3-溴-4-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(1.0mg，3.8mmol，1.0当量)和4-氯苯基硼酸(787mg，5mmol，1.3当量)在甲苯中溶解并搅拌10分钟。溶液用氮气净化10分钟并真空脱气。将四(三苯基膦)钯(223mg，0.19mmol，0.05当量)和K2CO3(696mg，5mmol，1.3当量)加到反应混合物中。在氮气下将混合物回流12小时并将挥发物减压除去。残留物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残留物通过硅胶(60-120)快速柱色谱来纯化(用5-10％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到所需化合物(1g，90％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ3.37-3.39(s，3H)，3.60-3.64(s，3H)，7.10-7.13(t，1H)，7.25-7.27(t，1H)，7.43-7.48(m，3H)，7.60-7.63(m，3H)。MS(ESI)：310.2(M+)。
C)4’，6-二氯联苯-3-甲醛
将4’，6-二氯-N-甲氧基-N-甲基联苯-3-甲酰胺(1.0g，3.2mmol，1.0当量)在无水THF中溶解并搅拌10分钟。将溶液冷却至-78℃并历时15-30分钟缓慢加入DIBAL-H(1M溶液，1.83g，12.9mmol，4当量，13mL)。将反应混合物在-78℃搅拌1小时，在-78℃用饱和NH4Cl溶液淬灭并在环境温度搅拌30分钟。将水和乙酸乙酯加到反应混合物中。分离水层并用乙酸乙酯萃取两次。有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到所需产物(0.7g，87％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.06-7.09(d，2H)，7.24-7.27(d，2H)，7.40(s，IH)，7.55-7.58(d，1H)，7.90-7.95(m，1H)。
D)1-(4’，6-二氯联苯-3-基)-N-(4-氟苄基)甲胺
将4’，6-二氯联苯-3-甲醛(1.0g，3.98mmol，1当量)和(4-氟苯基)甲胺(0.498g，3.98mmol，1当量)在无水甲醇中溶解。将所得溶液搅拌10分钟，加热至回流且保持2小时并冷却至0℃。缓慢加入NaBH4(0.2945g，7.96mmol，2当量)并将混合物在0℃搅拌30分钟。反应混合物通过在0℃加入10％NaHCO3水溶液来淬灭并将混合物在环境温度搅拌1-2小时。将挥发物真空除去且水性混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到所需产物(1.2g，86％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.76-3.81(s，4H)，7.00-7.08(m，4H)，7.21-7.31(m，2H)，7.33-7.39(m，4H)。MS(ESI)：360.2(M+)。
E)3，5-二氯-N-((4’，6-二氯联苯-3-基)甲基)-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯磺酰胺
将1-(4’，6-二氯联苯-3-基)-N-(4-氟苄基)甲胺(200mg，0.555mmol，1.0当量)在无水DCM中溶解，将所得溶液搅拌10分钟且冷却至0℃。将三乙胺(168mg，1.6mmol，3当量)加到上述溶液中并将混合物搅拌10分钟。历时10分钟缓慢加入3，5-二氯-2-羟基苯-1-磺酰氯在DCM中的溶液并将混合物在环境温度搅拌4小时。将溶剂减压蒸发且残留物通过硅胶(60-120)快速柱色谱来纯化(用5-10％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到标题化合物(0.14g，46％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.47(s，2H)，4.53(s，2H)，6.91-6.98(m，3H)，7.12-7.15(m，1H)，7.22-7.27(m，4H)，7.33-7.35(d，1H)，7.43-7.45(d，2H)，7.54(d，1H)，7.67(d，1H)。MS(ESI)：583.8(M-H)-。
实施例242-266
以下实施例使用与上述类似的操作来制备：
*HPLC条件：
A)XBridge Phenyl，4.6×150mm，3.5μ柱：运行35分钟，其中25分钟梯度，14至95％含水MeCN(含有0.05％TFA)。
B)Sunfire C18，4.6×150mm，3.5μ柱：运行35分钟，其中25分钟梯度，14至95％含水MeCN(含有0.05％TFA)。
C)Chromolith S5 ODS，4.6×50mm柱：运行5分钟，其中4分钟梯度，10-90％含水MeOH(含有0.1％TFA)。
D)YMC S5 ODS，4.6×50mm Ballistic柱：运行6分钟，其中4分钟梯度，10-90％含水MeOH(含有0.2％H3PO4)。
E)XBridge Phenyl，4.6×150mm，3.5μ柱：运行20分钟，其中12分钟梯度，10至100％含水MeOH(含有10mM NH4CO3水溶液)。
实施例267
3，5-二氯-N-(4-氟苯乙基)-2-羟基-N-(3-(苯乙基硫基甲基)苄基)苯磺酰胺
A)3-(苯乙基硫基甲基)苯甲酸甲酯
向苯基乙基硫醇(0.66g，4.80mmol)和3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.0g，4.37mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入Cs2CO3(2.84g，8.73mmol)。将混悬液在室温搅拌3小时。然后反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。分离有机层，用盐水洗涤三次，经MgSO4干燥。将滤液真空浓缩，得到浅黄色油状物。粗产物通过硅胶快速色谱来纯化(用30％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到所需产物(1.2g，96％)，其为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.96-7.94(m，1H)，7.55-7.53(m，1H)，7.42(t，J＝8.0Hz，1H)，7.33-7.28(m，2H)，7.25-7.17(m，3H)，3.95(s，3H)，3.76(s，2H)，2.89-2.85(m，2H)，2.69-2.65(m，2H)。MS(ESI)：287.1(M+H)+。
B)3-(苯乙基硫基甲基)苯甲酸
向3-(苯乙基硫基甲基)苯甲酸甲酯(1.15g，4.02mmol)在THF(4mL)和MeOH(4.00mL)中的溶液中加入1N NaOH水溶液(6mL)。将所得混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩且残留物用1N HCl溶液稀释。将固体过滤并真空干燥，得到所需产物(1.05g，95％)，其为白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ13.07(s，1H)，7.93(s，1H)，7.83-7.81(m，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45(t，J＝8.0Hz，1H)，7.29-7.25(m，2H)，7.20-7.17(m，3H)，3.84(s，2H)，2.91-2.78(m，2H)，2.63-2.59(m，2H)。MS(ESI)：273.1(M+H)+。
C)N-(4-氟苯乙基)-3-(苯乙基硫基甲基)苯甲酰胺
向3-(苯乙基硫基甲基)苯甲酸(0.5g，1.84mmol)在DMF(8mL)中的溶液中加入EDC(0.49g，2.57mmol)、HOBT(0.28g，1.84mmol)和4-氟苯乙胺(0.24mL，1.84mmol)。将澄清反应混合物在室温搅拌2小时并用乙酸乙酯和1N HCl水溶液稀释。分离有机层，用盐水洗涤并经MgSO4干燥。将滤液真空浓缩。将残留物在DCM中溶解并通过硅胶快速色谱来纯化(用20％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)，得到所需产物(0.34g，47％)，其为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ7.61(s，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(t，J＝8.0Hz，1H)，7，24(d，J＝8.0Hz，2H)，7.20-7.11(m，5H)，6.97(t，J＝8.0Hz，2H)，6.11(s，1H)，3.69(s，2H)，3.67-3.63(m，2H)，2.94-2.79(m，4H)，2.63-2.61(m，2H)。MS(ESI)：394.1(M+H)+。
D)2-(4-氟苯基)-N-(3-(苯乙基硫基甲基)苄基)乙胺
向N-(4-氟苯乙基)-3-(苯乙基硫基甲基)苯甲酰胺(0.3g，0.76mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入硼烷-THF复合物(浓度为1M的THF溶液，12mL，12mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。向反应混合物中加入MeOH和2mLTFA，并将所得混合物搅拌3小时。将所得混合物浓缩且残留物用饱和NaHCO3溶液和乙酸乙酯稀释。分离有机层，用盐水洗涤，并经MgSO4干燥。将滤液真空浓缩且残留物通过硅胶快速色谱来纯化(用20％乙酸乙酯/己烷(其含有10％[2M氨/MeOH])洗脱)，得到所需产物(0.18g，58％)，其为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.32-7.14(m，HH)，7.01-6.95(m，2H)，3.84(s，2H)，3.72(s，2H)，2.91-2.80(m，6H)，2.73-2.64(m，2H)。MS(ESI)：380.1(M+H)+。
E)3，5-二氯-N-(4-氟苯乙基)-2-羟基-N-(3-(苯乙基硫基甲基)苄基)苯磺酰胺
向2-(4-氟苯基)-N-(3-(苯乙基硫基甲基)苄基)乙胺(70mg，0.184mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入3，5-二氯-2-羟基苯磺酰氯(63mg，0.24mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.1mL，0.55mmol)。将所得反应混合物在室温搅拌1.5小时。将反应混合物浓缩并将残留物在MeOH中溶解。混合物通过制备性HPLC来纯化。合并含有所需产物的馏分，真空浓缩并冻干，得到标题化合物(50mg，44％)，其为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ9.15(s，1H)，7.55(d，J＝4.0Hz，1H)，7.45(d，J＝4.0Hz，1H)，7.34-7.15(m，9H)，6.98-6.89(m，4H)，4.40(s，2H)，3.70(s，2H)，3.35(t，J＝8.0Hz，2H)，2.86(t，J＝4.0Hz，2H)，2.69-2.63(m，4H)。MS(ESI)：602.0(M-H)-。
实施例268-269
以下实施例使用与就实施例267所述类似的操作来制备：
实施例270
6-((3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯基磺酰氨基)甲基)-N-(3，5-二氯苄基)-N-(4-氟苄基)吡啶-2-甲酰胺
A)6-(羟基甲基)吡啶-2-甲酸甲酯
在-40℃向吡啶-2，6-二甲酸2-乙酯·6-甲酯(3.0g，14,3mmol)在MeOH(20mL)和CH2Cl2(10mL)中的溶液中分几批缓慢加入NaBH4(1.95g，51.6mmol)。10分钟后，将反应混合物在室温搅拌1小时。向反应混合物中加入5mL 1N HCl并将混合物搅拌20分钟。真空除去溶剂且残留物用CHCl3和饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并将滤液真空浓缩，得到所需化合物(2.6g，54％)，其为白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ8.02(t，J＝8.0Hz，1H)，7.92(d J＝8.0Hz，1H)，7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，4.62(d，J＝8.0Hz，2H)，3.88(s，3H)。MS(ESI)：168.1(M+H)+。
B)6-((甲基磺酰基氧基)甲基)吡啶-2-甲酸甲酯
在0℃向6-(羟基甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(2.6g，15.5mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液中逐滴加入甲磺酰氯(1.81mL，23.3mmol)和TEA(5.42mL，38.9mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时并用CHCl3和饱和NaHCO3水溶液稀释。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并将滤液浓缩，得到所需化合物(4.2g，85％)，其为棕色油状物。1H NMR(CDCl3)δ8.15(d，J＝8.0Hz，1H)，7.96(t，J＝8.0Hz，1H)，7.12(d，J＝8.0Hz，1H)，5.46(s，2H)，4.04(s，3H)，3.20(s，3H)。MS(ESI)：246.1(M+H)+。
C)6-((4-氟苄基氨基)甲基)吡啶-2-甲酸甲酯
向6-((甲基磺酰基氧基)甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(0.4g，1.63mmol)在CH3CN(15mL)中的溶液中加入4-氟苄基胺(0.75mL，6.52mmol)和CS2CO3(0.8g，2.45mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时，过滤并将滤液真空浓缩。残留物通过制备性HPLC来纯化。合并含有所需产物的馏分并浓缩，得到所需化合物(140mg，31％)，其为油状物。1H NMR(CDCl3)δ8.02(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(t，J＝8.0Hz，1H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35-7.31(m，2H)，7.04-6.99(m，2H)，4.02(s，2H)，3.99(s，3H)，3.82(s，2H)。MS(ESI)：275.1(M+H)+。
D)6-((3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯基磺酰氨基)-甲基)吡啶-2-甲酸甲酯
向6-((4-氟苄基氨基)甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(140mg，0.51mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入3，5-二氯-2-羟基苯-1-磺酰氯(147mg，0.56mmol)和TEA(0.142mL，1.02mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜并真空浓缩。残留物通过制备性HPLC来纯化。合并含有所需产物的馏分，浓缩并冻干，得到所需产物(0.19g，74％)，其为白色固体。1H NMR(CD3OD)δ7.93-7.80(m，2H)，7.65-7.53(m，3H)，7.27-7.25(m，2H)，6.94-6.90(m，2H)，4.68(s，2H)，4.65(s，2H)，3.98(s，3H)。MS(ESI)：499.0(M+H)+。
E)6-((3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯基磺酰氨基)-甲基)吡啶-2-甲酸
将6-((3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯基磺酰氨基)甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(0.185g，0.37mmol)、1N NaOH(2mL)、THF(2mL)和MeOH(2mL)的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩且残留物用乙酸乙酯和1N HCl稀释。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并将滤液浓缩，得到所需产物(0.18g，99％)，其为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ8.12(d，J＝8.0Hz，1H)，7.88(t，J＝8.0Hz，1H)，7.58(d，J＝4.0Hz，1H)，7.55(d，J＝4.0Hz，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.06-7.03(m，2H)，6.93(t，J＝8.0Hz，2H)，4.64(s，2H)，4.40(s，2H)。MS(ESI)：485.0(M+H)+。
F)6-((3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯基磺酰氨基)甲基)-N-(3，5-二氯苄基)-N-(4-氟苄基)吡啶-2-甲酰胺
向6-((3，5-二氯-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯基磺酰氨基)甲基)吡啶-2-甲酸盐酸盐(70mg，0.13mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入EDC(39mg，0.20mmol)和HOBT(20.5mg，0.13mmol)，接着加入N-(3，5-二氯苄基)-1-(4-氟苯基)甲胺(46mg，0.16mmol)和TEA(0.2mL，1.44mmol)。将所得红色反应混合物在室温搅拌3小时，浓缩且残留物用乙酸乙酯和1N NaOH稀释。分离有机层，用1N HCl和盐水洗涤并真空浓缩。将残留物在MeOH中溶解并通过制备性HPLC来纯化。合并含有所需产物的馏分，浓缩并冻干，得到标题化合物(48mg，47.1％)，其为白色固体。1H NMR(CD3OD)δ7.70-7.68(m，1H)，7.57-7.54(m，1H)，7.50(m，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，724-7.17(m，3H)，7.12-7.11(m，2H)，6.98-6.89(m，4H)，6.69(t，J＝8.0Hz，2H)，4.58(s，1H)，4.54-4.53(m，2H)，4.47-4.46(m，3H)，4.37(s，1H)，4.31(s，1H)。MS(ESI)：752.1(M+H)+。
实施例271-275
以下实施例使用与上述类似的操作来制备：
Claims (15)
1.式I化合物或者其盐：
其中
L1为-SO2N(R2)-CH2-；
L2为取代有0-5个R6的苯基、-(CH2)n-N(R4)-CO-(CH2)1-R5、-CH2-N(R4)-SO2-R5、-CH2-N(R4)-CO-N(R4)-R5、-CO-N(R4)-(CHR)n-R5、-CH2-N(R4)-CH2-R5、-O-R5a、-CH2-S-(CH2)1-R5、-(CH2)n-R5a或-CO-R5b；
n为0、1、2或者3；
l为0或者2；
Z为CH、N或者N-氧化物基团；
R在每次出现时独立选自H和C1-6烷基；
R1选自氢；
R2选自C1-9烷基、C1-9烯基、取代有0-5个R2a的-(CH2)r-环己基、取代有0-5个R2a的-(CH2)r-芳基；其中所述芳基选自苯基、萘基；
R2a在每次出现时选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、Cl、Br、F、-(CHR)rORb、-(CHR)rS(O)pRb、-(CHR)rC(O)Rd和取代有0-5个Re的-(CHR)r-苯基；
R3选自氢、F、Br、Cl、C1-6烷基、-(CHR)r-环丙基、取代有0-3个R3a的-(CHR)r-苯基、-O-C1-6烷基和取代有0-3个R3a的-O-(CHR)r-苯基；
R3a在每次出现时选自Cl、Br、F；
R4选自氢、取代有0-3个Re的C1-6烷基、-(CHR)r-C3-6环烷基、取代有0-2个R4a的-(CHR)r-苯基和取代有0-2个R4a的-(CHR)r-吡啶基；其中所述环烷基选自环丙基和环戊基；
R4a在每次出现时选自Cl、Br、F、-(CHR)rS(O)pRb；
R5选自取代有0-3个R6的C1-6烷基、取代有0-5个R6的C3-10碳环残基、取代有0-5个R6的芳基和取代有0-5个R6的杂环基；其中所述碳环残基选自环丙基、环己基和四氢萘基；所述芳基选自苯基和萘基；所述杂环基选自吗啉基、吡啶基、N-氧化吡啶基、哌嗪基、噻唑基、苯并噻唑基、7元部分不饱和单环杂环与苯环稠合的二环基团，所述7元杂环由碳原子和2个N杂原子构成、吲哚基和喹喔啉基；
R5a为取代有0-5个R6的苯基；
R5b为取代有0-5个R6的杂环基；其中所述杂环基选自哌啶基、哌嗪基和吡咯烷基；
R6选自H、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、N3、-(CHR)rOH、-(CHR)rORb、-(CHR)rS(O)pRb、-(CHR)rNRaRa、-(CHR)rNRaC(O)NRaRa、-(CHR)rC(O)ORd、-(CHR)rS(O)pNRaRa、SO2F、取代有0-2个Re的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-5个Re的-(CHR)r-C3-6碳环残基和取代有0-5个Re的-(CHR)r-杂环基；其中所述碳环残基选自环己基和苯基；所述杂环基选自吡嗪基和吡啶基；
Ra在每次出现时独立选自H、取代有0-2个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的-(CH2)r-苯基和取代有0-2个Re的-(CH2)r-杂环基；其中所述杂环基选自吡唑基和吲哚基；
Rb在每次出现时独立选自取代有0-2个Re的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-5个Re的-(CH2)r-苯基和取代有0-2个Re的-(CH2)r-吡啶基；
Rd在每次出现时独立选自H、取代有0-2个Re的C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
Re在每次出现时独立选自Cl、F、Br、CO2H、(CF2)rCF3、OH、-(CH2)rNRfRf和-(CH2)r苯基；
Rf在每次出现时独立选自H、C1-5烷基；
R7选自F、Cl、CF3、C(O)NRaRa和C(O)ORb；
R8选自F、Cl、CF3、C(O)NRaRa和C(O)ORb；
p在每次出现时独立选自0、1和2；
r在每次出现时独立选自0、1、2和4；
s选自0、1和2。
2.权利要求1的化合物，其中
R1选自氢；
R2选自C1-9烷基、C1-9烯基、取代有0-5个R2a的-(CH2)r-环己基、取代有0-5个R2a的-(CH2)r-苯基；和
R2a在每次出现时选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、Cl、Br、F、-(CHR)rORb、-(CHR)rS(O)pRb和取代有0-5个Re的-(CHR)r-苯基。
3.权利要求1或者2的化合物，其中
R3选自氢、F、Br、Cl、取代有0-3个R3a的-(CH2)r-苯基、-O-C1-6烷基和取代有0-3个R3a的-O(CH2)r-苯基；
R3a在每次出现时选自Cl、Br、F；
R4选自氢、取代有0-1个Re的C1-6烷基、环丙基、环戊基、取代有0-2个R4a的-(CH2)r-苯基和取代有0-2个R4a的-(CHR)r-吡啶基；
R4a在每次出现时选自Cl、Br、F和-(CH2)rS(O)pRb。
4.权利要求1或者2的化合物，其中
R1为氢；
R2选自C1-9烷基、取代有0-5个R2a的-(CH2)r-环己基、取代有0-2个R2a的-(CH2)r-苯基；
R2a在每次出现时选自C1-6烷基、C1-2卤代烷基、Cl、Br、F、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb和取代有0-2个Re的-(CHR)r-苯基。
5.权利要求1或者2的化合物，其中
R3选自氢、F、Br、Cl、取代有0-1个R3a的-(CH2)r-苯基和取代有0-1个R3a的-O(CH2)r-苯基；
R4选自氢、C1-6烷基和取代有0-2个R4a的-(CH2)r-苯基；
R4a在每次出现时选自Cl、Br、F和-(CH2)rS(O)pRb。
6.权利要求1或者2的化合物，其中
R5选自取代有0-3个R6的C1-6烷基；取代有0-3个R6的环丙基；取代有0-3个R6的芳基，其中所述芳基选自苯基和萘基；和取代有0-3个R6的杂环基，其中所述杂环基选自吗啉基、吡啶基、N-氧化吡啶基、哌嗪基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并二氮杂
酮基、吲哚基和喹喔啉二酮基；
R5a为取代有0-3个R6的苯基；
R5b为取代有0-3个R6的杂环基，其中所述杂环基选自哌啶基、哌嗪基和吡咯烷基。
7.权利要求1或者2的化合物，其中
R6选自氢；F；Cl；Br；CN；NO2；=O；N3；-(CHR)rOH；-(CH2)rORb；-(CH2)rS(O)pRb；-(CH2)rNRaRa；-(CH2)rNRaC(O)NRaRa；-(CH2)rC(O)ORd；-(CH2)rS(O)pNRaRa；SO2F；取代有0-2个Re的C1-6烷基；取代有0-5个Re的-(CHR)r-C3-6碳环残基，其中所述碳环残基选自苯基和环己基；和取代有0-5个Re的-(CHR)r-杂环基，其中所述杂环基选自吡嗪基和吡啶基。
8.权利要求1或者2的化合物，其中
R6选自氢；F；Cl；Br；CN；NO2；=O；N3；-(CHR)rOH；-(CH2)rORb；S(O)pRb；NRaRa；NRaC(O)NRaRa；C(O)ORd；S(O)pNRaRa；SO2F；取代有0-2个Re的C1-6烷基，其中所述烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；取代有0-5个Re的-(CHR)r-C3-6碳环残基，其中所述碳环残基选自苯基和环己基；和取代有0-5个Re的-(CHR)r-杂环基，其中所述杂环基选自吡嗪基和吡啶基；
9.权利要求1或者2的化合物，其中
R7选自Cl、CF3、C(O)NRaRa和C(O)ORb；
R8选自Cl、CF3、C(O)NRaRa和C(O)ORb；
Ra在每次出现时独立选自H；取代有0-2个Re的C1-6烷基；取代有0-3个Re的-(CH2)r-苯基；-(CH2)r-吲哚基；和-(CH2)r-吡唑基；
Rb在每次出现时独立选自取代有0-2个Re的C1-6烷基、CF3、取代有0-3个Re的-(CH2)r-苯基；
Rd在每次出现时独立选自H、取代有0-2个Re的C1-6烷基和CF3；
Re在每次出现时独立选自Cl、F、Br、CO2H、(CF2)rCF3、OH、-(CH2)rNRfRf和-(CH2)r苯基。
10.权利要求1或者2的化合物，其中
R2选自C1-9烷基、取代有0-5个R2a的-(CH2)r-环己基、取代有0-2个R2a的-(CH2)r-苯基。
11.选自以下的化合物：
实施例1
实施例2
实施例3
实施例4
实施例5
实施例6
实施例7
实施例8
实施例9
实施例10
实施例11
实施例12
实施例13
实施例14
实施例15
实施例16
实施例17
实施例18
实施例19
实施例20
实施例21
实施例22
实施例23
实施例24
实施例25
实施例94
实施例96
实施例97
实施例98
实施例99
实施例100
实施例105
实施例106
实施例166
实施例167
实施例175
实施例176
实施例180
实施例181
实施例182
实施例183
实施例184
实施例185
实施例194
实施例195
实施例206
实施例207
实施例208
实施例209
实施例230
实施例231
实施例232
实施例233
实施例234
实施例235
实施例240
实施例241
实施例267
实施例270
12.一种药物组合物，其包含药用载体和权利要求1-11任一项的化合物或者其药用盐。
13.权利要求1-11任一项的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
14.权利要求13的用途，其中所述癌症为间皮瘤、膀胱癌、皮肤癌、头癌或者颈癌、卵巢癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、阴道癌、外阴癌、骨癌、子宫颈癌、直肠癌、肛门区癌、胃肠癌、食管癌、内分泌系统癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、睾丸癌、肝细胞癌、原发性或者继发性中枢神经系统肿瘤、霍奇金病、慢性或者急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或者B细胞源性淋巴样恶性肿瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、口腔癌、小细胞肺癌、输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统赘瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、脊椎瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、肾上腺皮质癌、胆囊癌、脾癌、胆管癌、纤维肉瘤、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤或者它们的组合，包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的权利要求1-11任一项的化合物或者其药用盐。
15.权利要求1-11任一项的化合物，其用于治疗癌症。
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