JP5771524B2 - アリール−フェニル−スルホンアミド−シクロアルキル化合物とその使用 - Google Patents
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Description
本出願は、米国予備特許出願第61/098,271号(2008年9月19日出願)および英国特許出願第0817207.4号(2008年9月19日出願)に関するものであって、前記特許の両方の内容は参照によりその全てが本明細書に組み込まれる。
本発明は治療化合物、そしてより具体的にはある特定のアリール-フェニル-スルホンアミド-シクロアルキル化合物(本明細書では「APSAC化合物」と総称する)の分野に関する。本発明はまた、かかる化合物ならびにかかる化合物および組成物のin vitroとin vivo両方の治療における使用にも関し、この治療には、例えば、炎症および/または関節破壊および/または骨喪失(bone loss);免疫系の過剰および/または不適当なおよび/または長期活性化が介在する障害;炎症性および自己免疫性障害、例えば、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎など;骨喪失に関連する障害、例えば、関節リウマチ、骨粗しょう症、癌関連骨疾患、パジェット病などにおける過剰な破骨細胞活性に関連する骨喪失;癌、例えば血液学的悪性、固体腫瘍などの治療が含まれる。
いくつもの特許および刊行物を本明細書に引用して、本発明および本発明に関する当技術分野の状態をより詳しく記載している。これらの参考文献は、それぞれの個々の参考文献が具体的に参照により本明細書に組み込まれると示されたのと同じように参照によりその全てが本発明の開示に組み込まれる。
関節リウマチ(RA)は有痛の腫脹、硬直、運動機能損失ならびに軟骨および骨の破壊により特徴付けられる慢性炎症性疾患である。RAは複数関節の滑膜内層の炎症により特徴付けられ、通常、手首および手の関節を冒しおよびまた、肘、肩、臀部、首および膝を冒すこともあって、RAの究極の特徴は関節破壊である。RAは通常の疾患であって、先進国の1%までの成人(女性はおそらく2倍以上)が冒されていると予測され、患者の30%超は恐らく20年以内に重症無能化される(例えば、Feldmann et al, 2006を参照)。RAは西側世界における無能の最も重要な病因の一つでありおよび生活の質の有意な低下ならびに治療せず放置されれば死亡率の増加に関連する。本疾患は年齢に関わりなく発病しうるのであって、40〜70歳の個人が最も冒されやすい。
RAに対する初期の治療は疾患進行を遅らせるよりもむしろ、主に炎症の軽減によって疾患の症候群を制御することに重点をおいた。これらの薬物にはNSAID、例えばアスピリン、ジクロフェナクおよびナプロキセンが含まれ、最近まで、COX-2選択的薬物セレブレックス(登録商標)およびビオックス(登録商標)も広く使われた。炎症はさらにグルココルチコイドによって制御され、それらのNSAIDとの組み合わせは納得できる有効な炎症の短期的な制御を提供した。さらに最近、RAを治療するもっと攻撃的な手法が導入されていて、この手法は疾患発症時に開始し、疾患進行を遅らせるかまたは防止する作用すら持ついわゆる疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)を用いる。これには金の塩;スルファサラジン;抗マラリア薬、例えばヒドロキシクロロキン;D-ペニシラミン;免疫抑制薬、例えばミコフェノール酸、アザチオプリン、シクロスポリンA、タクロリスムスおよびシロリムス;ミノサイクリン;レフルノミド;および最重要なものとして、メトトレキセートを含む、いくつもの古い薬物が含まれる(例えば、Smolenetal, 2003を参照)。
以上考察した通り、受容体とリガンドのTNFスーパーファミリーは、炎症ならびに関連する局部的および全身性骨喪失の因果関係に重要な役割を果たす。関節内のTNFα産生は、炎症の持続と組織損傷に導く他の因子の産生を結集する上で実際に中枢的役割を演じうる(例えば、Feldmann et al, 2001 ; Brennan et al, 1999; Brennan, 1992を参照)。RAにおけるTNFαの重要性は、TNFαをブロックする抗体がRAの動物モデルで炎症を防止できるという発見により強調されており、抗TNFα療法は現在最も有効なRAに対する治療である(例えば、Elliott et al, 1994; Feldmann et al, 1994; Joosten et al 1996, Klareskog et al, 2006を参照)。しかし、RAにおいてIL-1のいくらかのTNFα非依存性効果(最も顕著なのは骨破壊)が存在するという確証がある(例えば、van den Berg et al, 1999; van den Berg et al, 2002を参照)。
抗TNFα療法は市場をリードするRAの療法であり、中和化抗体、例えばインフリキシマブ(Remicade(登録商標)、J&J and Schering Plough)およびアダリムマブ(Humira(登録商標)、Abbott)または囮受容体、例えばエタネルセプト(エンブレル(登録商標) Amgen and Wyeth)により実施され、これらは両方とも、RAに対して確証されおよび非常に有効である。TNFαの作用をブロックする他の手法には、PEG化抗-TNFα断片セルトリズマブ(Cimzia(登録商標)、UCB);近位シグナル伝達中間体、例えばMAPキナーゼの抑制;TNFα変換酵素(TACE)の抑制を介するTNFαの合成の妨害;および細胞表面からのTNFα切断に関わるメタルプロテアーゼの抑制(例えば、Smolen et al, 2003; Mount et al, 2005を参照)が含まれる。
以上記載した通り、IL-1およびRANKLとそれらの受容体との結合も、シグナル伝達カスケードを開始して究極的にはNFκBの活性化およびその後の炎症反応に導く。これらのリガンドの阻害薬の有効性は、RAの治療についてIL-1受容体アンタゴニストのアナキンラ(キネレット(登録商標)、Amgen)の使用、および骨粗しょう症についてはRANKLAMG-162(デノスマブ(登録商標)、Amgen)に対するモノクローナル抗体の臨床試験(RAおよび乾癬に対する臨床試験においてもしかり)の完了により確証されている。
TNFαが大きな役割を果たすことが示されおよびTNFα阻害薬が治療用途を見出しているいくつかの他の一般の炎症性疾患が存在する。これらに炎症性腸疾患(IBD)および乾癬が含まれる。
NFκBの活性化が血液学的悪性、例えば骨髄腫およびリンパ腫、および固体腫瘍、例えば、乳房、前立腺および肺癌の促進および進行の両方に大きな役割を果たしうるという確証が増えている(例えば、Baud and Karin, 2009を参照)。また、癌におけるおよび照射療法および化学治療薬に対する耐性の発現における炎症の役割と重要性が次第に認識されつつあり、炎症が事実上、癌の基本的証明の1つであることが示唆されている(例えば、Mantovani、2009を参照)。NFκB活性化の防止による抗癌治療の有効性の改善は、それ故に、現行治療レジメンを増強する確実な戦略であり、現在、多発性骨髄腫を治療するために最も力を入れて研究が進められている。
骨粗しょう症は、骨密度の低下、骨組織の劣化、および骨折リスクの増加により特徴付けられる一般的疾患である。多数の因子が骨粗しょう症の病理発生に寄与し、それには、乏しい食事、運動不足、喫煙、および過剰のアルコール摂取が含まれる。骨粗しょう症はまた、炎症性疾患、例えば関節リウマチ、内分泌疾患、例えば、甲状腺中毒症、およびある特定薬物治療、例えば、グルココルチコイドによる治療に関係して生じうる。しかし、骨粗しょう症の病理発生の最も重要な因子の1つは遺伝である。
本発明者らは、例えば、炎症および/または骨喪失を防止する新しいクラスの化合物、すなわち、炎症性または自己免疫性要素をもつ疾患(例えば、関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬、および乾癬性関節炎を含む);骨喪失に関わる疾患(例えば、関節リウマチ、骨粗しょう症、骨のパジェット病、および多発性骨髄腫に関連する骨喪失を含む);ならびにNFκBの活性化に、異常なNFκBシグナル伝達に、または、炎症に関連する癌(血液学的悪性、例えば多発性骨髄腫、白血病、T細胞リンパ芽球のリンパ腫、および他のリンパ腫(例えば、非ホジキンリンパ腫)を含む)、および固体腫瘍、例えば膀胱癌、乳癌(男性および/または女性)、結腸癌、腎臓癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、脳癌、皮膚癌、甲状腺癌、および黒色腫;ならびにカスパーゼ介在性細胞死の不活性化または障害に関連する癌、例えば胃癌、乳癌、腎癌、頚部癌、および基底細胞エナメル上皮腫に関連する癌疾患の治療に使用することができる化合物を同定した。
Greigら、2004およびGreigら、2006は、骨疾患の治療用の抗吸収薬として、ビフェニルアルキルスルホンアミドのクラスを記載しており、これには、例えば、2',4'-ジフルオロ-ビフェニル-4-スルホン酸(5-ヒドロキシ-ペンチル)-アミド(ABD248)および2',4'-ジフルオロ-ビフェニル-4-スルホン酸(4-ヒドロキシ-ブチル)-アミド(ABD256)(以下に記載)が含まれる。
本発明の一態様は、本明細書に記載したある特定のアリール-フェニル-スルホンアミド-シクロアルキル化合物(便宜上、本明細書では「APSAC化合物」と総称する)に関する。
-Arは独立してフェニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり;および
pは独立して整数0〜3であり;
ならびに式中、
qは独立して整数0〜3であり;
ならびに式中、
-RSNは独立して-Hまたは飽和脂肪族C1-4アルキルであり;
ならびに式中、
-DQは独立して-D1-Q1または-D2=Oであり;
-D1-は独立してシクロペンタン-ジ-イル、シクロヘキサン-ジ-イル、シクロヘプタン-ジ-イル、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン-ジ-イル、またはビシクロ[3.2.1]オクタン-ジ-イルであり、そして1以上の-RDで任意に置換され;
-D2=は独立してシクロペンタン-イル-イリデン、シクロヘキサン-イル-イリデン、シクロヘプタン-イル-イリデン、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン-イル-イリデン、またはビシクロ[3.2.1]オクタン-イル-イリデンであり、そして1以上の基-RDで任意に置換され;
各-RDは独立して-F、-Cl、-Br、-I、-RDD、-CF3、-OH、-ORDD、-NH2、-NHRDD、および-NRDD 2から選択され;および
各-RDDは独立して飽和脂肪族C1-4アルキルであり;および
-Q1は独立して基:
各-R1Nは独立して-H、-RCN、または-RCFであり;
各-R2Nは独立して-H、-RCN、または-RCFであり;
各-RCNは独立して飽和脂肪族C1-4アルキルであり;
各-RCFは独立して飽和脂肪族C1-4フルオロアルキルであるか;
または:
-NR1NR2Nは独立してアゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼピノ、またはジアゼピノであり、それぞれ飽和脂肪族C1-4アルキルから独立して選択される1以上の基で任意に置換され;
-R1Aは独立して-H、-RC、または-RFであり;および
-R2Aは独立して-H、-RC、または-RFであるか;
または-R1Aおよび-R2Aは一緒に飽和脂肪族C2-4アルキレン基を形成し;
-R1Bは独立して-H、-RC、または-RFであり;および
-R2Bは独立して-H、-RC、または-RFであるか;
または-R1Bおよび-R2Bは一緒に飽和脂肪族C2-4アルキレン基を形成し;
または-R1Bおよび-R2B一緒に=Oを形成し;
-R3Aは独立して-H、-RC、または-RFであり;および
-R4Aは独立して-H、-RC、または-RFであるか;
または-R3Aおよび-R4Aは一緒に飽和脂肪族C2-4アルキレン基を形成し;
-R5Aは独立して-H、-RC、-RF、または-RJであり;および
-R6Aは独立して-H、-RC、または-RFであるか;
または-R5Aおよび-R6Aは一緒に飽和脂肪族C2-4アルキレン基を形成し;
-R3Bは独立して-H、-RC、または-RFであり;および
-R4Bは独立して-H、-RC、または-RFであるか;
または-R3Bおよび-R4Bは一緒に飽和脂肪族C2-4アルキレン基を形成し;
-R5Bは独立して-H、-RC、-RF、-OH、または-OROであり;および
-R6Bは独立して-H、-RC、または-RFであるか;
または-R5Bおよび-R6Bは一緒に飽和脂肪族C2-4アルキレン基を形成し;
各-RCは独立して飽和脂肪族C1-4アルキルであり;
各-RFは独立して飽和脂肪族C1-4フルオロアルキルであり;
-ROは独立して飽和脂肪族C1-4アルキルであり;
-RJは独立して-NH2、-NHRJN1、-NRJN1 2、または-NRJN2RJN3であり;
各-RJN1は独立して飽和脂肪族C1-4アルキルであり;および
-NRJN2RJN3は独立してアゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼピノ、またはジアゼピノであり、それぞれ飽和脂肪族C1-4アルキルから独立して選択される1以上の基で任意に置換され;
ならびに式中、
各-RXは独立して:
-F、-Cl、-Br、-I、
-RXX、
-OH、-ORXX、
-SH、-SRXX、
-CF3、-OCF3、-SCF3、
-NH2、-NHRXX、-NRXX 2、-NRYYRZZ、
-C(=O)RXX、-OC(=O)RXX、
-C(=O)OH、-C(=O)ORXX、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRXX、-C(=O)NRXX 2、-C(=O)NRYYRZZ、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRXX、-OC(=O)NRXX 2、-OC(=O)NRYYRZZ、
-NHC(=O)RXX、-NRXXC(=O)RXX、
-NHC(=O)ORXX、-NRXXC(=O)ORXX、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRXX、-NHC(=O)NRXX 2、-NHC(=O)NRYYRZZ、
-NRXXC(=O)NH2、-NRXXC(=O)NHRXX、-NRXXC(=O)NRXX 2、-NRXXC(=O)NRYYRZZ、
-CN、
-NO2、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRXX、-S(=O)2NRXX 2、-S(=O)2NRYYRZZ、
-S(=O)RXX、-S(=O)2RXX、-OS(=O)2RXX、-S(=O)2OH、または-S(=O)2ORXXであり;
各-RXXは独立して飽和脂肪族C1-6アルキル、フェニル、またはベンジルであり、ここで前記フェニルおよびベンジルは-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-OCF3、-RXXX、-OH、-ORXXX、または-SRXXXから選択される1以上の基で任意に置換され、ここで、各-RXXXは独立して飽和脂肪族C1-4アルキルであり;および
各-NRYYRZZは独立してアゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼピノ、またはジアゼピノであり、それぞれ飽和脂肪族C1-4アルキルから選択される1以上の基で任意に置換されている]
の化合物ならびにその製薬上許容される塩、水和物、および溶媒和物(総称として本明細書では「アリール-フェニル-スルホンアミド-シクロアルキル」または「APSAC化合物」と呼ぶ)に関する。
一実施形態において、pは独立して整数0〜3である。
=W-は-CH=もしくは-CRW=でありおよび-Y=は-CH=もしくは-CRY=であるか;または
=W-は-CH=もしくは-CRW=でありおよび-Y=は-N=であるか;または
=W-は-N=でありおよび-Y=は-CH=もしくは-CRY=であり;
-RWは独立して飽和脂肪族C1-4アルキルであり;
-RYは独立して飽和脂肪族C1-4アルキルであり;
-RX2は独立して-Hもしくは-RX2Sであり;
-RX3は独立して-Hもしくは-RX3Sであり;
-RX4は独立して-Hもしくは-RX4Sであり;
-RX2Sは独立して-RXであり;
-RX3Sは独立して-RXであり;および
-RX4Sは独立して-RXである]
である。
一実施形態において、=W-は-CH=または-CRW=でありおよび-Y=は-CH=または-CRY=である。
-RX2は独立して-Hまたは-RX2Sであり;
-RX4は独立して-Hまたは-RX4Sであり;
-RX2Sは独立して-RXであり;および
-RX4Sは独立して-RXである]
である。
一実施形態において、-RX2は、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RX2Sである。
一実施形態において、-RX3は、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RX3Sである。
一実施形態において、-RX4は、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RX4Sである。
疑義を避けるために説明すると、リーディング・フェニレン基は、左の基-Aを右の-S(=O)2N(RSN)(DQ)基と連結するフェニレン基である。
-RXC2は独立して-Hまたは-RXである]
である。
-RXC1は独立して-Hまたは-RXであり;および
-RXC2は独立して-Hであり;
または:
-RXC1は独立して-Hであり;および
-RXC2は独立して-Hまたは-RXであり;
または:
-RXC1は独立して-Hであり;および
-RXC2は独立して-Hである。
-RXC1は独立して-Hであり;および
-RXC2は独立して-Hまたは-RXである。
-RXC1は独立して-Hまたは-RXであり;および
-RXC2は独立して-Hである。
-RXC1は独立して-Hであり;および
-RXC2は独立して-Hである。
一実施形態において、各-RXは、もし存在すれば、独立して:
-F、-Cl、-Br、-I、
-RXX、
-OH、-ORXX、
-SH、-SRXX、
-CF3、-OCF3、-SCF3、
-NH2、-NHRXX、-NRXX 2、-NRYYRZZ、
-C(=O)RXX、-OC(=O)RXX、
-C(=O)OH、-C(=O)ORXX、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRXX、-C(=O)NRXX 2、-C(=O)NRYYRZZ、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRXX、-OC(=O)NRXX 2、-OC(=O)NRYYRZZ、
-NHC(=O)RXX、-NRXXC(=O)RXX、
-NHC(=O)ORXX、-NRXXC(=O)ORXX、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRXX、-NHC(=O)NRXX 2、-NHC(=O)NRYYRZZ、
-NRXXC(=O)NH2、-NRXXC(=O)NHRXX、-NRXXC(=O)NRXX 2、-NRXXC(=O)NRYYRZZ、
-CN、
-NO2、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRXX、-S(=O)2NRXX 2、-S(=O)2NRYYRZZ、
-S(=O)RXX、-S(=O)2RXX、-OS(=O)2RXX、-S(=O)2OH、または-S(=O)2ORXXであり、
ここで、
各-RXXは独立して飽和脂肪族C1-6アルキル、フェニル、またはベンジルであり、前記フェニルおよびベンジルは、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-OCF3、-RXXX、-OH、-ORXXX、または-SRXXXから選択される1以上の基で任意に置換され;各-RXXXは独立して飽和脂肪族C1-4アルキルであり;および
各-NRYYRZZは独立してアゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼピノ、またはジアゼピノであり、それぞれ飽和脂肪族C1-4アルキルから独立して選択される1以上の基で任意に置換されている。
-F、-Cl、-Br、-I、
-RXX、
-OH、-ORXX、
-SH、-SRXX、
-CF3、-OCF3、-SCF3、
-NH2、-NHRXX、-NRXX 2、-NRYYRZZ、
-C(=O)RXX、-OC(=O)RXX、
-C(=O)OH、-C(=O)ORXX、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRXX、-C(=O)NRXX 2、-C(=O)NRYYRZZ、
-CN、
-NO2、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRXX、-S(=O)2NRXX 2、または-S(=O)2NRYYRZZである。
-RXC1は独立して-Hまたは-RXCCであり;および
-RXC2は独立して-Hまたは-RXCCであり、
各-RXCCは独立して:-F、-Cl、-RXCCC、-ORXCCC、-CF3、-OCF3であり、
各-RXCCCは独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである]
である。
-RXC1は独立して-Hまたは-RXCCであり;および
-RXC2は独立して-Hであるか;
または:
-RXC1は独立して-Hであり;および
-RXC2は独立して-Hまたは-RXCCであるか;
または:
-RXC1は独立して-Hであり;および
-RXC2は独立して-Hである。
-RXC1は独立して-Hであり;および
-RXC2は独立して-Hまたは-RXCCである。
-RXC1は独立して-Hまたは-RXCCであり;および
-RXC2は独立して-Hである。
-RXC1は独立して-Hであり;および
-RXC2は独立して-Hである。
一実施形態において、-RX2Sは、もし存在すれば、独立して-RXである。
一実施形態において、-RX3Sは、もし存在すれば、独立して-RXである。
一実施形態において、-RX4Sは、もし存在すれば、独立して-RXである。
一実施形態において、各-RXAは、もし存在すれば、独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである。
一実施形態において、-DQは独立して-D1-Q1または-D2=Oである。
一実施形態において、-D1-は、もし存在すれば、独立してシクロペンタン-ジ-イル、シクロヘキサン-ジ-イル、シクロヘプタン-ジ-イル、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン-ジ-イル、またはビシクロ[3.2.1]オクタン-ジ-イルであり、そして1以上の基-RDで任意に置換されている。
一実施形態において、-D1-は、もし存在すれば、独立してシクロヘキサン-1,2-ジ-イルである。.
一実施形態において、-D1-は、もし存在すれば、独立してシクロヘキサン-1,3-ジ-イルである。
一実施形態において、-D1-は、もし存在すれば、独立してシクロペンタン-1,2-ジ-イル、シクロペンタン-1,3-ジ-イル、またはシクロヘキサン-1,4-ジ-イルである。
一実施形態において、-D2=は、もし存在すれば、独立してシクロペンタン-イル-イリデン、シクロヘキサン-イル-イリデン、シクロヘプタン-イル-イリデン、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン-イル-イリデン、またはビシクロ[3.2.1]オクタン-イル-イリデンであり、そして1以上の基-RDで任意に置換されている。
一実施形態において、各-RDは、もし存在すれば、独立して-F、-Cl、-Br、-I、-RDD、-CF3、-OH、-ORDD、-NH2、-NHRDD、および-NRDD 2から選択され、ここで各-RDDは独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである。
一実施形態において:
各-R1Nは、もし存在すれば、独立して-H、-RCN、または-RCFであり;
各-R2Nは、もし存在すれば、独立して-H、-RCN、または-RCFであり;
各-RCNは、もし存在すれば、独立して飽和脂肪族C1-4アルキルであり;および
各-RCFは、もし存在すれば、独立して飽和脂肪族C1-4フルオロアルキルであるか;
または:
-NR1NR2Nは、もし存在すれば、独立してアゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼピノ、またはジアゼピノであり、それぞれ飽和脂肪族C1-4アルキルから独立して選択される1以上の基で任意に置換されている。
各-R1Nは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCNであり;
各-R2Nは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCNであり;および
各-RCNは、もし存在すれば、独立して飽和脂肪族C1-4アルキルであるか;
または:
-NR1NR2Nは、もし存在すれば、独立してアゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼピノ、またはジアゼピノであり、それぞれ飽和脂肪族C1-4アルキルから独立して選択される1以上の基で任意に置換されている。
各-R1Nは、もし存在すれば、独立して-H、-RCN、または-RCFであり;および
各-R2Nは、もし存在すれば、独立して-H、-RCN、または-RCFである。
各-R1Nは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCNであり;および
各-R2Nは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCNである。
各-R1Nは、もし存在すれば、独立して-H、-RCN、または-RCFであり;および
各-R2Nは、もし存在すれば、独立して-Hである。
各-R1Nは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCNであり;および
各-R2Nは、もし存在すれば、独立して-Hである。
各-R1Nは、もし存在すれば、独立して-RCNまたは-RCFであり;および
各-R2Nは、もし存在すれば、独立して-Hである。
各-R1Nは、もし存在すれば、独立して-RCNであり;および
各-R2Nは、もし存在すれば、独立して-Hである。
各-R1Nは、もし存在すれば、独立して-RCFであり;および
各-R2Nは、もし存在すれば、独立して-Hである。
各-R1Nは、もし存在すれば、独立して-RCNであり;および
各-R2Nは、もし存在すれば、独立して-RCNである。
各-R1Nは、もし存在すれば、独立して-Hであり;および
各-R2Nは、もし存在すれば、独立して-Hである。
一実施形態において:
-R1Aは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、または-RFであり;および
-R2Aは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、または-RFであるか;
または-R1Aおよび-R2Aは、もし存在すれば、一緒に飽和脂肪族C2-4アルキレン基を形成する。
-R1Aは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、または-RFであり;および
-R2Aは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、または-RFである。
-R1Aは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCであり;および
-R2Aは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCである。
-R1Aは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCであり;および
-R2Aは、もし存在すれば、独立して-Hである。
-R1Aは、もし存在すれば、独立して-RCであり;および
-R2Aは、もし存在すれば、独立して-Hである。
-R1Aは、もし存在すれば、独立して-RCであり;および
-R2Aは、もし存在すれば、独立して-RCである。
-R1Aは、もし存在すれば、独立して-Hであり;および
-R2Aは、もし存在すれば、独立して-Hである。
一実施形態において:
-R1Bは独立して-H、-RC、または-RFであり;および
-R2Bは独立して-H、-RC、または-RFであるか;
または-R1Bおよび-R2Bは一緒に飽和脂肪族C2-4アルキレン基を形成するか;
または-R1Bおよび-R2Bは一緒に=Oを形成する。
-R1Bは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、または-RFであり;および
-R2Bは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、または-RFであるか;
または-R1Bおよび-R2Bは、もし存在すれば、一緒に飽和脂肪族C2-4アルキレン基を形成する。
-R1Bは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、または-RFであり;および
-R2Bは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、または-RFである。
-R1Bは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCであり;および
-R2Bは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCである。
-R1Bは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCであり;および
-R2Bは、もし存在すれば、独立して-Hである。
-R1Bは、もし存在すれば、独立して-RCであり;および
-R2Bは、もし存在すれば、独立して-Hである。
-R1Bは、もし存在すれば、独立して-RCであり;および
-R2Bは、もし存在すれば、独立して-RCである。
-R1Bは、もし存在すれば、独立して-Hであり;および
-R2Bは、もし存在すれば、独立して-Hである。
一実施形態において:
-R3Aは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、または-RFであり;および
-R4Aは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、または-RFであるか;
または-R3Aおよび-R4Aは、もし存在すれば、一緒に飽和脂肪族C2-4アルキレン基を形成する。
-R3Aは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、または-RFであり;および
-R4Aは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、または-RFである。
-R3Aは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCであり;および
-R4Aは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCである。
-R3Aは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCであり;および
-R4Aは、もし存在すれば、独立して-Hである。
-R3Aは、もし存在すれば、独立して-RCであり;および
-R4Aは、もし存在すれば、独立して-Hである。
-R3Aは、もし存在すれば、独立して-RCであり;および
-R4Aは、もし存在すれば、独立して-RCである。
-R3Aは、もし存在すれば、独立して-Hであり;および
-R4Aは、もし存在すれば、独立して-Hである。
一実施形態において:
-R5Aは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、-RF、または-RJであり;および
-R6Aは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、または-RFであるか;
または-R5Aおよび-R6Aは、もし存在すれば、一緒に飽和脂肪族C2-4アルキレン基を形成する。
-R5Aは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、または-RJであり;および
-R6Aは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCである。
-R5Aは、もし存在すれば、独立して-RJであり;および
-R6Aは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCである。
-R5Aは、もし存在すれば、独立して-RJであり;および
-R6Aは、もし存在すれば、独立して-Hである。
-R5Aは、もし存在すれば、独立して-RJであり;および
-R6Aは、もし存在すれば、独立して-RCである。
-R5Aは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCであり;および
-R6Aは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCである。
-R5Aは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCであり;および
-R6Aは、もし存在すれば、独立して-Hである。
-R5Aは、もし存在すれば、独立して-RCであり;および
-R6Aは、もし存在すれば、独立して-Hである。
-R5Aは、もし存在すれば、独立して-RCであり;および
-R6Aは、もし存在すれば、独立して-RCである。
-R5Aは、もし存在すれば、独立して-Hであり;および
-R6Aは、もし存在すれば、独立して-Hである。
一実施形態において:
-R3Bは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、または-RFであり;および
-R4Bは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、または-RFであるか;
または-R3Bおよび-R4Bは、もし存在すれば、一緒に飽和脂肪族C2-4アルキレン基を形成する。
-R3Bは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、または-RFであり;および
-R4Bは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、または-RFである。
-R3Bは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCでありであり;および
-R4Bは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCである。
-R3Bは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCであり;および
-R4Bは、もし存在すれば、独立して-Hである。
-R3Bは、もし存在すれば、独立して-RCであり;および
-R4Bは、もし存在すれば、独立して-Hである。
-R3Bは、もし存在すれば、独立して-RCであり;および
-R4Bは、もし存在すれば、独立して-RCである。
-R3Bは、もし存在すれば、独立して-Hであり;および
-R4Bは、もし存在すれば、独立して-Hである。
一実施形態において:
-R5Bは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、-RF、-OH、または-OROであり;および
-R6Bは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、または-RFであるか;
または-R5Bおよび-R6Bは、もし存在すれば、一緒にを飽和脂肪族C2-4アルキレン基形成する。
-R5Bは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、-RF、-OH、または-OROであり;および
-R6Bは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、または-RFである。
-R5Bは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、-OH、または-OROであり;および
-R6Bは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCである。
-R5Bは、もし存在すれば、独立して-OHまたは-OROであり;および
-R6Bは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCである。
-R5Bは、もし存在すれば、独立して-OHまたは-OROであり;および
-R6Bは、もし存在すれば、独立して-Hである。
-R5Bは、もし存在すれば、独立して-OHであり;および
-R6Bは、もし存在すれば、独立して-Hである。
-R5Bは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCであり;および
-R6Bは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCである。
-R5Bは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCであり;および
-R6Bは、もし存在すれば、独立して-Hである。
-R5Bは、もし存在すれば、独立して-Hであり;および
-R6Bは、もし存在すれば、独立して-RCである。
-R5Bは、もし存在すれば、独立して-RCであり;および
-R6Bは、もし存在すれば、独立して-RCである。
-R5Bは、もし存在すれば、独立して-Hであり;および
-R6Bは、もし存在すれば、独立して-Hである。
一実施形態において、-ROは、もし存在すれば、独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである。
一実施形態において、各-RCは、もし存在すれば、独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである。
一実施形態において、各-RFは、もし存在すれば、独立して飽和脂肪族C1-4フルオロアルキルである。
一実施形態において、-RJは、もし存在すれば、独立して-NH2、-NHRJN1、-NRJN1 2、または-NRJN2RJN3である。
一実施形態において、-Q1は、もし存在すれば、独立して-OH、-CH2OH、-CH(Me)OH、-C(Me)2OH、-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt、-NEt2、-NMeEt、-NH(iPr)、ピロリジノ、モルホリノ、-NHCH2CF3、-CH2NH2、-CH2NHMe、-CH2NMe2、-CH2NHEt、-CH2NEt2、-CH(NHMe)CH2OH、-C(=O)NH2、-C(=O)NHMe、-C(=O)NMe2、-C(=O)NHEt、または-C(=O)NEt2である。
一実施形態において、-RSNは独立して-Hまたは飽和脂肪族C1-4アルキルである。
-DQは独立して-D1-Q1であり;
-D1-は独立してシクロペンタン-ジ-イルまたはシクロヘキサン-ジ-イルである。
-DQは独立して-D1-Q1であり;
-D1-は独立してシクロペンタン-ジ-イルまたはシクロヘキサン-ジ-イルであり;および
-Q1は独立して-OH、-CH2OH、-CH(Me)OH、-C(Me)2OH、-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt、-NEt2、または-CH(NHMe)CH2OHである。
-DQは独立して-D1-Q1であり;
-D1-は独立してシクロペンタン-ジ-イルまたはシクロヘキサン-ジ-イルであり;および
-Q1は独立して-OHである。
-DQは独立して-D1-Q1であり;
-D1-は独立してシクロヘキサン-ジ-イルであり;および
-Q1は独立して-OHである。
-DQは独立して-D1-Q1であり;
-D1-は独立してシクロペンタン-ジ-イルまたはシクロヘキサン-ジ-イルであり;および
-Q1は独立して-CH2OH、-CH(Me)OH、または-C(Me)2OHである。
-DQは独立して-D1-Q1であり;
-D1-は独立してシクロペンタン-ジ-イルまたはシクロヘキサン-ジ-イルであり;および
-Q1は独立して-CH2OHである。
-DQは独立して-D1-Q1であり;
-D1-は独立してシクロペンタン-ジ-イルまたはシクロヘキサン-ジ-イルであり;および
-Q1は独立して-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt、-NEt2である。
-DQは独立して-D1-Q1であり;
-D1-は独立してシクロペンタン-ジ-イルまたはシクロヘキサン-ジ-イルであり;および
-Q1は独立して-CH(NHMe)CH2OHである。
-RX2は独立して-Fまたは-Clであり;および
-RX4は独立して-Fまたは-Clである。
-RX2は独立して-Fまたは-Clであり;
-RX4は独立して-Fまたは-Clであり;および
-RSNは独立して-Hまたは-Meである。
-RX2は独立して-Fであり;
-RX4は独立して-Fであり;および
-RSNは独立して-Hである。
一実施形態において、APSAC化合物の分子量の範囲は317〜1200である。
明確のために別々の実施形態で記載した本発明のある特定の特徴はまた、単一の実施形態で組み合わせて提供することができるのは理解される。逆に、簡潔のために単一の実施形態の文脈で記載した本発明の様々な特徴はまた、別々にもしくは任意の好適なサブ組み合わせで提供することもできる。様々な変数により表現される化学基(例えば、-A、-Ar、p、-RX、q、-RSN、-DQ、-D1-、-Q1、-D2=、-RD、-RDD、-R1A、-R2A、-R3A、-R4A、-R5A、-R6A、-R1B、-R2B、-R3B、-R4B、-R5B、-R6B、-R1N、-R2N、-RCN、-RCF、-NR1NR2N、-RC、-RF、-RJ、-RO、-RJN1、-NRJN2RJN3、-RXX、-NRYYRZZ、-RXXX、=W-、-Y=、-RW、-RY、-RX2、-RX3、-RX4、-RX2S、-RX3S、-RX4S、-RXA、など)に関する実施形態の全ての組み合わせは、具体的に本発明に包含されおよび本明細書に、あたかもそれぞれおよび全ての組み合わせが個々におよび明示的に開示されたごとく、かかる組み合わせが安定な化合物(すなわち、単離し、特徴付けしおよび生物学的活性について試験できる化合物)である化合物を包含する範囲まで開示される。さらに、かかる変数を記載する実施形態に掲げられた化学基の全てのサブ組み合わせはまた、具体的に本発明に包含され、あたかも化学基のそれぞれおよび全てのかかるサブ組み合わせが個々におよび明示的に本明細書に開示されたごとく本明細書に開示される。
いくつかの実施形態において(例えば、-D1-の選択に従って;-R1Aおよび-R2Aの選択に従って;-R3Aおよび-R4Aの選択に従って;-R5Aおよび-R6Aの選択に従って;-R1Bおよび-R2Bの選択に従って;-R3Bおよび-R4Bの選択に従って;-R5Bおよび-R6Bの選択に従って)、本発明の化合物は1以上のキラル中心を有しうる。
本発明の一態様は、実質的に精製された形態および/または実質的に不純物を含まない形態の本明細書に記載したAPSAC化合物に関する。
ある特定の化合物は、1以上の特定の幾何異性体、光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エピマー、アトロプ異性体、立体異性体、互変異性体、コンフォメーション異性体、またはアノマーの形態で存在してもよく、それらの形態には、限定されるものでないが、cis-およびtrans-型;E-およびZ-型;c-、t-、およびr-型;endo-およびexo-型;R-、S-、およびmeso-型;D-およびL-型;d-およびl-型;(+)および(-)型;ケト、エノール、およびエノレート型;syn-およびanti-型;シンクリナル-およびアンチクリナル型;α-およびβ-型;アキシャルおよびエクアトリアル型;ボート-、チェア-、ツイスト-、エンベロープ-、およびハーフチェア-型;ならびにそれらの組み合わせを含み、以後、総称として「異性体」(または「異性体型」)と呼ぶ。
本化合物の対応する塩、例えば、製薬上許容される塩を調製し、精製しおよび/または取扱うのが好都合であるかまたは望ましいことがありうる。製薬上許容される塩の例は、Berge et al, 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts(製薬上許容される塩)", J.Pharm, Sci., Vol. 66, pp. 1-19に記載されている。
本化合物の対応する溶媒和物を調製し、精製しおよび/または取扱うことが好都合であるかまたは望ましいことがありうる。用語「溶媒和物」は、本明細書において、溶質(例えば、化合物、化合物の塩)と溶媒の複合体を意味する従来の意味で用いられる。溶媒が水である場合、溶媒和物は、便宜上、水和物、例えば一水和物、二水和物、三水和物などを意味しうる。
本発明のAPSAC化合物を化学合成する方法をここに記載する。
本発明の一態様は、本明細書に記載したAPSAC化合物および製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む組成物(例えば、医薬組成物)に関する。
本明細書に記載したAPSAC化合物は抗炎症薬であって、炎症誘発性シグナル伝達経路(例えば、TNFαシグナル伝達およびNFκBまたはAP-1活性化が介在するシグナル伝達経路)の遮断または改変によって作用することができ、従って炎症を防止するかまたは自己免疫反応を抑制するかまたは関節破壊および慢性炎症性疾患の他の影響に対する保護を与えることができる前記抗炎症薬であると思われる。
本発明の一態様は、炎症反応を、in vitroまたはin vivoで、抑制する方法であって、免疫系要素に、本明細書に記載したAPSAC化合物の有効量を接触させるステップを含む前記方法に関する。
本発明の他の態様は、療法によりヒトまたは動物身体を治療する方法に使用する本明細書に記載したAPSAC化合物に関する。
本発明の他の態様は、治療に使用する医薬品の製造における本明細書に記載のAPSAC化合物の使用に関する。
本発明の他の態様は、治療を必要とする患者に、本明細書に記載のAPSAC化合物の治療上有効な量を、好ましくは医薬組成物の形態で投与するステップを含む治療方法に関する。
一実施形態において、治療は炎症性障害または自己免疫性障害の治療である。
一実施形態において、固体腫瘍癌、例えば、膀胱癌、乳癌(雄性および/または雌性の)、結腸癌、腎臓癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、脳癌、皮膚癌、甲状腺癌、または黒色腫、例えば、NFκBの活性化、異常なNFκBシグナル伝達、または炎症に関連する固体、腫瘍癌、膀胱癌、乳癌(雄性および/または雌性の)、結腸癌、腎臓癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、脳癌、皮膚癌、甲状腺癌、および黒色腫の、例えば、単独で、または照射療法または化学療法を増加するために組み合わせての治療である。
一実施形態において、治療は血液学的悪性、例えば、T細胞リンパ芽球のリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、または急性リンパ芽球の白血病、例えば、カスパーゼ誘導の不活性化または障害にまたは異常なカスパーゼシグナル伝達に関連する血液学的悪性、T細胞リンパ芽球のリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、または急性リンパ芽球の白血病の、例えば、単独で、または照射療法または化学療法を増加するために組み合わせての治療である。
一実施形態において、固体腫瘍癌、例えば、腎細胞癌、乳癌(雄性および/または雌性の)、胃癌、前立腺癌、結腸癌、または基底細胞エナメル上皮腫、例えば、カスパーゼ誘導の不活性化または障害にまたは異常なカスパーゼシグナル伝達に関連する固体腫瘍癌、例えば、腎細胞癌、乳癌(雄性および/または雌性の)、胃癌、前立腺癌、結腸癌、または基底細胞エナメル上皮腫の、例えば、単独で、または照射療法または化学療法を増加するために組み合わせての治療である。
gy Clin. Immunol., Vol. 98, p. 355)、例えば花粉症、またはマスト細胞からのヒスタミン放出(Galli et al., 1989, Ciba Foundation Symposium, Vol. 147, p. 53)に関連する炎症、またはマスト細胞腫瘍、1型過敏性反応の各タイプ(アナフィラキシー、皮膚アレルギー、蕁麻疹、痛風、アレルギー性鼻炎、およびアレルギー性胃腸炎)];潰瘍性大腸炎またはクローン疾患;TNFα誘発性多嚢胞性腎疾患(Li et al., 2008、Nature Medicine、Vol. 14(8)、p. 863);またはクリオピリン関連周期熱症候群[Muckle-Wells症候を含む]。
一実施形態において、治療は、骨喪失の治療である。
一実施形態において、治療は、炎症と関連していない骨喪失の治療である。
一実施形態において、治療は、過剰破骨細胞活性化に関連する関節破壊の治療である。
症状を治療する文脈において本明細書で使用する用語「治療」は、一般的に、ヒトであれ、または動物(例えば獣医用途における)であれ、何らかの所望の治療効果、例えば、症状の進行の抑制が達成される治療および療法に関するものであって、前記治療効果には、進行速度の低減、進行速度の停止、その症状の症候群の緩和、その症状の改善およびその症状の治癒が含まれる。予防処置としての治療(すなわち予防)も含まれる。例えば、その症状をまだ生じていないが、その症状を生じるリスクのある患者に対する使用も「治療」という用語に包含される。
本明細書に記載したAPSAC化合物はまた、免疫細胞機能を抑制するための、例えば、免疫反応に関与するマクロファージ、T細胞、または他の細胞の生存、生成、および/または活性を阻害するための細胞培養添加物としても用いることができる。
本発明の一態様は、(a)例えば、好ましくは、好適な容器に入れておよび/または好適な包装を施して提供される、本明細書に記載したAPSAC化合物もしくは本明細書に記載したAPSAC化合物を含む組成物;および(b)使用についての取扱説明書、例えば、本化合物または組成物を投与する方法についての文書による取扱説明書;を含むキットに関する。
本APSAC化合物またはAPSAC化合物を含む医薬組成物は、被験体に、全身的/周辺的、あるいは局所的(すなわち、所望の作用部位に)のいずれであれ、任意の好都合な投与経路によって投与することができる。
被験体/患者は、脊索動物、脊椎動物、哺乳類、胎盤性哺乳類、有袋類(例えば、カンガルー、ウォンバット)、齧歯類(例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス)、ネズミ(例えば、マウス)、ウサギ目(例えば、ウサギ)、鳥類(例えば、トリ)、イヌ科(例えば、イヌ)、ネコ科(例えば、ネコ)、ウマ科(例えば、ウマ)、ブタ類(例えば、ブタ)、ヒツジ類(例えば、ヒツジ)、ウシ類(例えば、乳牛)、霊長類、サル類(例えば、サルまたは類人猿)、サル類(例えば、キヌザル、ヒヒ)、類人猿類(ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、ギボン)またはヒトであってもよい。
APSAC化合物を単独で投与することは可能であるが、本明細書に記載の少なくとも1つのAPSAC化合物を、製薬上許容される当技術分野で周知の成分、限定されるものでないが、担体、希釈剤、賦形剤、アジュバント、充填剤、緩衝化剤、防腐剤、酸化防止剤、潤滑剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤(例えば、湿潤剤)、マスキング剤、着色剤、香料および甘味料と一緒に含む医薬製剤(例えば、組成物、調製品、医薬品)として提供することが好ましい。製剤はさらに、他の活性薬、例えば、他の治療薬または予防薬を含んでもよい。
当業者は、APSAC化合物、およびAPSAC化合物を含む組成物の適切な投与量が患者毎に異なりうることを理解するであろう。最適投与量の決定は、一般に、治療便益のレベルをなんらかのリスクまたは有毒な副作用とバランスさせることに関わるであろう。選択される投与量レベルは、限定されるものでないが、特定のAPSAC化合物の活性、投与経路、投与時間、APSAC化合物の排泄率、治療の継続時間、併用される他の薬剤、化合物および/または材料、症状の重篤度、ならびに生物種、性別、年齢、体重、症状、総合的健康状態および患者の過去の病歴を含む、様々な要因に依存する。APSAC化合物の量および投与経路は、究極的には、医師、獣医師または臨床医の裁量に委ねられるが、一般に投与量は、実質的に有害または有毒な副作用を生じることなく、所望の効果を達成する作用部位における局部濃度を達成するように選択される。
以下の実施例は本発明を説明するためにのみ提供するものであって、請求項に記載の本発明の範囲を限定するものでない。
合成52
エチル-cis-2-(2',4'-ジフルオロビフェニル-4-イルスルホンアミド)シクロペンタンカルボキシレート(ABD769a)
をアルゴン下で室温にて撹拌し、BH3/THF(1M、3.8mL)を加えた。混合物を50℃に加熱して4時間撹拌し、その後、LCMS分析は反応は進行しているものの、相当の出発材料が存在することを示した。さらにBH3/THF(1M、2.5mL)を加え、混合物を50℃にて一晩加熱した。混合物を次いで冷却し、NH4Cl(飽和水溶液、10mL)を注意深く加え、次いで水を加えて全ての固体を溶解した。混合物を次いでEtOAc(3 x 20 mL)で抽出し、組み合わせた抽出物をMgSO4上で乾燥した。溶媒の蒸発後、粗材料をSiO2上のカラムクロマトグラフィ(30%アセトン/ヘキサン)により精製し、粘稠な淡黄色の油(270mg、79%)を得て、そのLCMSは、わずかに78%純度でありかつジアステレオマーの混合物であることを示した。
候補化合物の初期スクリーニングを、生物学的に関連する液中における効力、代謝安定性、および溶解度を測定するin vitroアッセイを用いて実施した。効力は、J774マクロファージ細胞株の生存に基づく生存率アッセイを用いて評価した。マクロファージは破骨細胞に密接に関係し、従来より、破骨細胞生存のモデル系として利用されている(例えば、Luckmanら、1998を参照)。J774マクロファージは破骨細胞と同様に、生存を継続したNFκB活性化に依存し、それ故に抗炎症活性をもつ化合物の貴重なスクリーニング法である。代謝安定性は、ヒト肝ミクロソーム調製物の存在のもとでの化合物の消滅速度を決定することにより測定し、LC-MS/MSにより定量した。溶解度は、絶食状態をシミュレートした腸液における化合物の平衡(FaSSIF)により測定し、HPLCにより定量した。
抗炎症薬としてのin vitro効力をいくつものAPSAC化合物について、J774マクロファージとのインキュベーションおよびその後の細胞生存率の定量により測定した。
熱力学的水溶解度は、絶食状態をシミュレートした腸液(FaSSIF)を用いて、固体状態のいくつものAPSAC化合物の平衡によって測定し、HPLCにより定量した。FaSSIF中の溶解度の測定値は経口投与後の薬物溶解を予測する貴重なモデルを提供する。
APSAC誘導体の代謝安定性は、ヒト肝ミクロソームの存在においてインキュベートした場合の化合物消滅速度の決定により測定した。肝ミクロソームは肝細胞の小胞体から調製され、薬物代謝に関わる最も重要な酵素(シトクロムP450)の主な供給源である。肝ミクロソームの存在における薬物の安定性の研究は、in vivo薬物安定性の速やかな予測を可能にする貴重なモデルとして受け入れられている。
タンパク質を沈降させた後、サンプル上清を、4つの化合物までのカセットで組み合わせ、標準LC-MS/MS条件を用いて分析した。
ピーク面積比(すなわち、化合物ピーク面積:内部標準ピーク面積の比)の自然対数-対-時間のプロットから、ラインの勾配を決定した。次いで、以下の式:
消滅速度定数(k)=(-勾配)、
半減期(t1/2)(分)=0.063/k、
内因性クリアランス(CLint)(μL/分/106細胞)=(V x 0.693)/t1/2
[式中、V=インキュベーション体積(μL/mgミクロソームタンパク質)]
を用いて半減期および内因性のクリアランスを計算した。
in vivo薬物動態学アッセイを用いて吸収および代謝安定性を研究した。薬物レベルは超高性能LC/TOF-MSを用いて評価した。
経口投与については、投与前、投与後0.25、0.5、1、2、4、8および24時間;
静脈内投与については、投与前、投与後0.08、0.25、0.5、1、2、4および8時間;
に、頸動脈から採取して、ヘパリン処理したチューブに入れた。
サンプルは、室温にて解凍し、血漿:アセトニトリル(1:2)を用いてタンパク質沈降を行い、その10分間後に、16,100 × g(Eppendorf 5415D、Eppendorf AG、Hamburg、Germany)遠心分離により、調製した。分析用に上清を採集した。ブランクのラット血漿サンプルを1、2、5、10、20、50、100、200、500および1000ng/mLの研究化合物濃度にスパイクした後、標準サンプルを同様に調製した。さらに、0〜1時間のi.v.サンプルの追加サンプルを、50%アセトニトリル水溶液で1/20に希釈することにより調製して、分析法の直線範囲を超えるのを避けた。
自動サンプラー、真空脱気機能およびカラムオーブンを備えたWaters Acquity液体超高性能クロマトグラフィシステム(Waters Corp.、Milford、MA、USA)を用いた。全化合物用に用いた分析カラムは、カラム上流に0.2μmオンラインフィルターを備えたWaters BEH C18、(2.1×50mm、1.7μm、Waters Corp、Milford、MA、USA)であった。溶出液は0.1%酢酸(A、pH3.2)およびメタノール(B)であった。2分間の勾配溶出5%〜60%B、次いで1分間の90%Bへの勾配およびカラム平衡を採用した。流量は0.5mL/min、カラムオーブン温度は35℃であった。フローはWater Acquityの光ダイオードアレイ(PDA)検出器を介してMSに向けられた。LC/TOF-MSデータは、LockSprayのエレクトロスプレーイオン化源を備えたMicromass LCT Premier XE 飛行時間(TOF)質量分析計(Micromass Ltd.、Manchester、England)で記録した。エレクトロスプレーの陽イオン化モードを全ての化合物に用いた。m/z 100-900の質量範囲を取得した。反射器のWオプションを利用し、DRE(動的範囲増強)オプションをオンに設定した。質量分析計およびHPLCシステムはMicromass MassLynx 4.1ソフトウエアのもとで操作した。ロイシン−エンケファリン([M+H]+ m/z 556.2771)を正確な質量測定用のロックマス化合物として使用し、ロックスプレー・プローブ中にシリンジポンプで送達した。Masslynx 4.1 ソフトウエアを使用して、計器調節およびデータ処理を行った。
試験化合物に対する薬物動態学パラメータは、WinNonlin Pro(Pharsight Corp、CA)により標準ノンコンパートメント法を用いて計算した。消滅相半減期(t1/2)は、対数濃度-時間曲線の末端直線部の最小二乗回帰分析により計算した。血漿濃度-時間曲線(AUC)下の面積は、最後の測定可能濃度までは直線台形ルールを用いて、その後は末端消滅相の無限大までの外挿により測定した。仮の経口バイオアベイラビリティ(F)は、p.o.投与後のAUC(0-24時間)をi.v.投与後のAUC(0-8時間)により除すること、すなわち、F=AUC(p.o.)/AUC(i.v)により計算し、パーセント(%)として報じた。
カスパーゼ3を活性化する能力は、蛍光発生酵素基質アッセイを用いて研究した。
生物学的研究 1
先に記載したアッセイを用いて、いくつものAPSAC化合物の生物学的活性を測定し、構造的に関連する一連の化合物の生物学的活性と比較した。
先に記載したアッセイを用いて、いくつものAPSAC化合物の代謝安定性を測定し、一連の構造的に関連する化合物の代謝安定性と比較した。
先に記載したアッセイを用いて、いくつものAPSAC化合物の溶解度を測定し、一連の構造的に関連する化合物の溶解度と比較した。
TNFαの存在のもとでのカスパーゼ3を活性化するAPSAC化合物の能力を、先に記載した蛍光発生酵素基質アッセイを用いて測定した。
本発明および本発明に関する当技術分野の状態をより詳しく説明する目的で、いくつもの特許と開示物が本明細書に引用されている。これらの参考文献の全ての引用は以下の通りである。これらの参照のそれぞれは、あたかも、それぞれの個々の参照が特定して個々に参照により組み込まれると示されたのと同じ程度に、本明細書において参照によりその全てが本開示に組み込まれる。
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Claims (30)
- 次式:
-Aは:
-Arは独立してフェニル、またはピリジン−2−イルであり;
pは独立して1又は2であり;
qは独立して0又は1であり;
各-RXは、独立して-F、-Cl、-Br、-I、-RXX、-OH、-ORXX、-SRXX、-CF3、-OCF3、-CN、または-NO2であり;
各-RXXは飽和脂肪族C1-4アルキルであり;
-RSNは-Hであり;
-DQは-D1-Q1であり;
-D1-は独立してシクロペンタン-1,2-ジ-イル、シクロペンタン-1,3-ジ-イル、シクロヘキサン-1,4-ジ-イル、または4-メチル-シクロヘキサン-1,4-ジ-イルであり;
-Q1は独立して基:
各-R1Nは独立して-H、または-RCNであり;
各-R2Nは独立して-H、または-RCNであり;
-R1Aは独立して-H、または-RCであり;
-R2Aは独立して-H、または-RCであり;
-R1Bは独立して-H、または-RCであり;
-R2Bは独立して-H、または-RCであり;
各-RCは-Meであり;かつ
各-RCNは-Meまたは-Etである]
の化合物から選択される化合物、またはその製薬上許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。 - =W-は=CH-でありおよび-Y=は-CH=である、請求項2に記載の化合物。
- =W-は=CH-でありおよび-Y=は-N=である、請求項2に記載の化合物。
- -RX2Sは、独立して-F、-Cl、-Br、-I、-RXA、-ORXA、-CF3、または-OCF3であり、
-RX4Sは、独立して-F、-Cl、-Br、-I、-RXA、-ORXA、-CF3、または-OCF3であり、
-RXAは、独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである、
請求項2〜4のいずれか1項に記載の化合物。 - -RX2Sは、独立して-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、または-OCF3であり、
-RX4Sは、独立して、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、または-OCF3である、請求項2〜4のいずれか1項に記載の化合物。 - -RX2Sは、独立して-F、-Cl、または-CF3であり、
-RX4Sは、独立して-F、-Cl、または-CF3である、請求項2〜4のいずれか1項に記載の化合物。 - -RX2Sは、独立して-Fまたは-Clであり、
-RX4Sは、独立して-Fまたは-Clである、請求項2〜4のいずれか1項に記載の化合物。 - -RX2Sは、-Fであり、
-RX4Sは、-Fである、請求項2〜4のいずれか1項に記載の化合物。 - -RX2Sは、-Clであり、
-RX4Sは、-Clである、請求項2〜4のいずれか1項に記載の化合物。 - -RXC1は-Hであり;および-RXC2は独立して-Hまたは-RXCCである、請求項11に記載の化合物。
- -RXC1は独立して-Hまたは-RXCCであり;および-RXC2は-Hである、請求項11に記載の化合物。
- -RXC1は-Hであり;および-RXC2は-Hである、請求項11に記載の化合物。
- -D1-はシクロペンタン-1,2-ジ-イルである、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- -D1-はシクロペンタン-1,3-ジ-イルである、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- -D1-はシクロヘキサン-1,4-ジ-イルである、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- -D1-は4-メチル-シクロヘキサン-1,4-ジ-イルである、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物ならびに製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物。
- 請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物ならびに製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤を付加混合するステップを含むものである医薬組成物を調製する方法。
- ヒトまたは動物の身体の治療方法に使用するための、請求項26に記載の医薬組成物。
- 次の障害:
(1)炎症性障害または自己免疫性障害;
(2)炎症;
(3)関節リウマチ;
(4)乾癬;
(5)乾癬性関節炎;
(6)慢性閉塞性肺疾患(COPD);
(7)アテローム性動脈硬化症;
(8)強直性脊椎炎;
(9)炎症性腸疾患;
(10)移植後の臓器または移植片拒絶をもたらす免疫反応;
(11)TNFα、IL-1、RANKL、またはNFκBを過剰発現する腫瘍、またはTNFα、IL-1、RANKL、またはNFκBの抑制が細胞傷害性殺腫瘍薬の作用を促進するかまたは改善する腫瘍;
(12)血液学的悪性;
(13)多発性骨髄腫、白血病、またはリンパ腫;
(14)固体腫瘍癌;
(15)膀胱癌、乳癌(雄性および/または雌性の)、結腸癌、腎臓癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、脳癌、皮膚癌、甲状腺癌、または黒色腫;
(16)T細胞リンパ芽球のリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、または急性リンパ芽球の白血病;
(17)腎細胞癌、乳癌(雄性および/または雌性の)、胃癌、前立腺癌、結腸癌、または基底細胞エナメル上皮腫;
(18)骨喪失;
(19)関節破壊;
(20)関節リウマチ、骨粗しょう症、癌関連骨疾患、または骨のパジェット病に関連する骨喪失;
(21)関節リウマチ、骨粗しょう症、癌関連骨疾患、または骨のパジェット病;
(22)骨の新形成;または
(23)人工インプラントの無菌性弛緩
の治療の方法に使用するための、請求項26に記載の医薬組成物。 - 次の障害:
(1)炎症性障害または自己免疫性障害;
(2)炎症;
(3)関節リウマチ;
(4)乾癬;
(5)乾癬性関節炎;
(6)慢性閉塞性肺疾患(COPD);
(7)アテローム性動脈硬化症;
(8)強直性脊椎炎;
(9)炎症性腸疾患;
(10)移植後の臓器または移植片拒絶をもたらす免疫反応;
(11)TNFα、IL-1、RANKL、またはNFκBを過剰発現する腫瘍、またはTNFα、IL-1、RANKL、またはNFκBの抑制が細胞傷害性殺腫瘍薬の作用を促進するかまたは改善する腫瘍;
(12)血液学的悪性;
(13)多発性骨髄腫、白血病、またはリンパ腫;
(14)固体腫瘍癌;
(15)膀胱癌、乳癌(雄性および/または雌性の)、結腸癌、腎臓癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、脳癌、皮膚癌、甲状腺癌、または黒色腫;
(16)T細胞リンパ芽球のリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、または急性リンパ芽球の白血病;
(17)腎細胞癌、乳癌(雄性および/または雌性の)、胃癌、前立腺癌、結腸癌、または基底細胞エナメル上皮腫;
(18)骨喪失;
(19)関節破壊;
(20)関節リウマチ、骨粗しょう症、癌関連骨疾患、または骨のパジェット病に関連する骨喪失;
(21)関節リウマチ、骨粗しょう症、癌関連骨疾患、または骨のパジェット病;
(22)骨の新形成;または
(23)人工インプラントの無菌性弛緩
を治療するための医薬品の製造における、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物の使用。
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