ES2348838T3 - Compuestos de cicloalquilideno como moduladores slectivos del receptor de estrã“genos. - Google Patents

Compuestos de cicloalquilideno como moduladores slectivos del receptor de estrã“genos. Download PDF

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Jing Fang
Richard Dana Caldwell
Subba Reddy Katamreddy
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I-A): incluyendo sus sales, en el que R 1 es H o F; R 3 es -(Y)z-R 8 ; z es 0 ó 1; Y es -CH=CH-; cada uno de R 6 y R 7 se seleccionan entre H o alquilo; donde z es 0, luego R 8 es heterociclilo, heterociclilo sustituido con uno o más alquilo, - O(CH2)tCN, -CO2H, -(CH2)tCO2H, -O(CH2)tCO2H, -O(CH2)tOH, -O(CH2)tO(CH2)tOH o - O(CH2)tC(O)NH2; donde z es 1, luego R 8 es -CO2H o -CONH2; cada t es independientemente de 1 a 8; y X es -(CH2)n-, donde n es 0, 1 ó 2 o O.

Description

CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a nuevos compuestos con una variedad de usos terapéuticos, más particularmente nuevos compuestos de cicloalquilideno sustituidos que son particularmente útiles para la modulación selectiva del receptor de estrógenos. 5
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los estrógenos son reguladores endocrinos bien conocidos en los procesos celulares implicados en el desarrollo y mantenimiento del sistema reproductor. También se ha demostrado que los estrógenos tienen efectos importantes en muchos 10 tejidos no reproductores tales como el hueso, el hígado, el sistema cardiovascular y el sistema nervioso central. La hipótesis más ampliamente aceptada de cómo ejercen sus efectos los estrógenos es mediante la unión a un receptor intracelular de hormonas esteroideas. Después de la transferencia del receptor y del ligando unido al núcleo de la célula, el complejo se une a sitios de reconocimiento en el ADN, lo que 15 permite la modulación de ciertos genes. Además, actualmente se está demostrando que los estrógenos pueden llevar a cabo sus efectos a través de una cascada de señalización iniciada en la membrana, aunque gran parte de este trabajo todavía es experimental. Kousteni et al., Journal of Clinical Investigation, (2003), 111, 1651-1664, incorporado aquí como referencia con respecto a tal enseñanza. 20
Ciertas sustancias han mostrado la capacidad de exhibir su actividad biológica de una manera "selectiva de tejido". En otras palabras, la selectividad de tejido permite la funcionalidad como agonistas de estrógenos en ciertos tejidos, mientras actúan como antagonistas de estrógenos en otros tejidos. La expresión "moduladores selectivos de receptores de estrógenos" (SERMs) se ha asignado a estas moléculas. 25 Los ejemplos de SERMs incluyen tamoxifeno, raloxifeno, lasofoxifeno, clomifeno, y nafoxidina. No se entiende completamente la base molecular de esta actividad selectiva de tejido. Sin limitarse a ninguna teoría particular, se cree que desempeña un papel la capacidad del ligando para colocar el receptor de estrógenos en diferentes estados conformacionales y para permitir capacidades diferenciales de incorporación 30 de proteínas coactivadoras y correpresoras, así como otras proteínas importantes implicadas en la regulación transcripcional. Véase, McDonnell, D. P., The Molecular Pharmacology of SERMs, Trends Endocrinol. Metab. 1999, 301-311, incorporado en este documento como referencia con respecto a tal descripción.
Históricamente, se creyó que los estrógenos manifestaban su actividad biológica a través de un único receptor de estrógenos, actualmente denominado receptor de estrógenos alfa (ERα). Más recientemente, sin embargo, se descubrió un segundo subtipo de receptor de estrógenos, denominado receptor de estrógenos beta (ERβ). Véase, Kuiper et al., WO 97/09348 y Kuiper et al., Cloning of a Novel Estrogen 5 Receptor Expressed in Rat Prostate and Ovary, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1996, pp. 5925-5930, incorporados en este documento como referencia con respecto a tal subtipo. ERβ se expresa en humanos. Véase, Mosselman et al., ERβ: Identification and Characterization of a Novel Human Estrogen Receptor, FEBS Lett., 1996, pp. 49-53, incorporado en este documento como referencia con respecto a tal expresión. El 10 descubrimiento de este segundo subtipo de receptor de estrógenos incrementó significativamente la complejidad biológica de la señalización de estrógenos, y puede ser responsable de algunas de las acciones selectivas de tejido de los SERMs disponibles actualmente.
Como se indicó anteriormente, los estrógenos tienen efectos importantes en 15 muchos tejidos no reproductores. Así, se cree que la modulación de estrógenos es útil en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades y trastornos asociados a tales tejidos, que incluyen el hueso, el hígado, y el sistema nervioso central. Por ejemplo, la osteoporosis se caracteriza por la pérdida neta de masa ósea por unidad de volumen. Tal pérdida ósea da como resultado el fracaso del esqueleto para proporcionar un 20 soporte estructural adecuado para el cuerpo, por lo que se crea un riesgo incrementado de fractura. Uno de los tipos más habituales de osteoporosis es la osteoporosis posmenopáusica, que está asociada a una pérdida ósea acelerada posterior al cese de la menstruación y a los niveles decrecientes del estrógeno endógeno en mujeres. Existe una relación inversa entre las medidas densitométricas 25 de la masa ósea y el riesgo de fractura, para mujeres peri- y posmenopáusicas, en el proceso de pérdida ósea rápida debido a los niveles decrecientes de estrógenos. Véase, Slemenda, et al., Predictors of Bone Mass in Perimenopausal Women, A Prospective Study of Clinical Data Using Photon Absorptiometry, Ann. Intern. Med:, 1990, pp. 96-101 and Marshall, et al., Meta-Analysis of How Well Measures of Bone 30 Mineral Density Predict Occurrence of Osteoporotic Fractures, Br Med. J., 1996, pp. 1254-1259, cada uno de los cuales incorporados en este documento como referencia con respecto a su relación. Las mujeres ancianas tienen actualmente un riesgo de fracturas durante su vida de alrededor del 75%. Además, existe un riesgo de aproximadamente el 40% de fractura de cadera para mujeres de raza blanca de más 35 de 50 años en los Estados Unidos. La carga económica de las fracturas osteoporóticas es considerable debido a la necesidad de hospitalización. Además, aunque la osteoporosis no se considera en general potencialmente mortal, la mortalidad en los 4 meses tras la fractura de cadera es actualmente de aproximadamente un 20 a un 30%. Las terapias actuales para la osteoporosis posmenopáusica incluyen la terapia de 5 sustitución hormonal o el tratamiento con otros agentes antirresortivos tales como bisfosfonatos o calcitonina. De forma similar, se ha demostrado que los SERMS son eficaces en el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica (véase, Lindsay, R.: Sex steroids in the pathogenesis and prevention of osteoporosis. En: Osteoporosis 1988. Etiology, Diagnosis and Management. Riggs BL (ed)I, Raven Press, Nueva York, 10 EE.UU. (1988):333-358; Barzel US: Estrogens in the prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis: a review. Am J. Med (1988) 85:847-850; y Ettinger, B., Black, D.M., et al., Reduction of Vertebral Fracture Risk in Postmenopausal Women with Osteoporosis Treated with Raloxifene, JAMA, 1999, 282, 637-645, cada uno de los cuales se incorpora aquí como referencia con respecto a tal enseñanza). 15
Como otro ejemplo, se han documentado bien los efectos de los estrógenos sobre el tejido mamario, en particular en el cáncer de mama. Por ejemplo, un SERM identificado previamente, tamoxifeno, disminuye el riesgo de cáncer de mama recurrente, cáncer de mama contralateral, y la mortalidad, e incrementa la tasa de supervivencia sin enfermedad de pacientes con cáncer de mama en múltiples estadios 20 de la enfermedad. Véase, Cosman, F., Lindsay, R. Selective Estrogen Receptor Modulators: Clinical Spectrum, Endocrine Rev., 1999, págs. 418-434, incorporado en este documento como referencia con respecto a tal enseñanza. El perfil de tamoxifeno, sin embargo, no es el ideal debido a propiedades de interacción potencial en los tejidos reproductores, tales como los tejidos uterinos. Es posible una terapia mejorada 25 para el tratamiento de tales cánceres, concretamente un SERM sin propiedades agonistas en ningún tejido reproductor.
La enfermedad cardiovascular es la causa principal de muerte en las mujeres posmenopáusicas. Hasta hace poco tiempo, el predominio de los datos indicaba que la terapia de sustitución de estrógenos en las mujeres posmenopáusicas reducía el 30 riesgo de enfermedad cardiovascular, aunque algunos estudios informaron de la ausencia de efectos beneficiosos sobre la mortalidad global. Véase, Barrett-Connor, E. et al., The Potential of SERMs for Reducing the Risk de Coronary Heart Disease, Trends Endocrinol. Metab., 1999, págs. 320-325, incorporado en este documento como referencia. El/los mecanismo(s) mediante el/los cual(es) se creía que los 35 estrógenos ejercían sus efectos beneficiosos sobre el sistema cardiovascular no está(n) completamente claro(s). Se creía que desempeñaban un papel los efectos potenciales de los estrógenos sobre el colesterol y las lipoproteínas séricas, las propiedades antioxidantes, la proliferación del músculo liso vascular, y la inhibición de la acumulación de colesterol arterial. Id. Véase también, Cosman, F., Lindsay, R. 5 Selective Estrogen Receptor Modulators: Clinical Spectrum, Endocrine Rev., 1999, págs. 418-434, incorporado en este documento como referencia. En vista de los informes recientes de los estudios HERS II y WHI, sin embargo, la terapia hormonal combinada continuada, concretamente, EEC + AMP [Estrógeno Equino Conjugado + Acetato de Medroxi Progesterona], no confiere ningún beneficio cardiovascular en 10 mujeres menopáusicas. Véase, Hulley S., Grady, D., Bush, T., et al., Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. J. Am. Med. Assoc. (1998) 280:605-613 y Wassertheil-Smoller S., Hendrix, S.L., Limacher, M., et al., en cuanto a los investigadores del WHI. Effect of 15 estrogen plus progestin on stroke in postmenopausal women: the Women's Health Initiative: a randomized trial. JAMA (2003) 289, 2673-2684, incorporados en este documento como referencia con respecto a tal enseñanza). Hasta qué punto estos descubrimientos se pueden extrapolar a los SERMs es una cuestión que aún está por determinar. 20
Otras alternativas terapéuticas incluyen la terapia de sustitución de estrógenos y/o la terapia de sustitución hormonal, que pueden ser útiles en el tratamiento de síntomas vasomotores, atrofia genitourinaria, depresión y diabetes. Más del 75% de las mujeres experimentan síntomas vasomotores durante los años climatéricos. Los signos clínicos, tales como síntomas vasomotores y atrofia genitourinaria, remiten tras 25 el tratamiento con la terapia de sustitución de estrógenos. Sagraves, R., J. Clin. Pharmacol. (1995), 35(9 Supl):2S-10S, incorporado en este documento como referencia con respecto a tal enseñanza. Los datos preliminares sugieren que el estradiol puede aliviar la depresión durante la perimenopausia, y que la combinación de estrógenos e inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina pueden aliviar 30 la depresión durante el periodo posmenopáusico. Soares, C. N., Poitras, J. R., y Prouty, J., Drugs Aging, (2003), 20(2), 85-100, incorporado en este documento como referencia con respecto a tal enseñanza. Además, la terapia de sustitución hormonal puede mejorar el control glucémico en las mujeres con diabetes. Palin, S.L. et al., Diabetes Research and Clinical Practice, (2001), 54, 67-77; Ferrara, A. et al., Diabetes 35 Care, (2001), 24(7), 1144-1150), incorporados en este documento como referencia con respecto a tal enseñanza. Queda la necesidad, sin embargo, de mejorar las terapias que presenten mejores perfiles de efectos secundarios.
Los presentes inventores han descubierto un nuevo grupo de compuestos de cicloalquilideno, que se unen y modulan el receptor alpha de estrógenos y el receptor 5 beta de estrógenos. Como SERMS, se cree que estos compuestos son útiles para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos menopáusicos o posmenopáusicos, síntomas vasomotores, atrofia urogenital o vulvovaginal, vaginitis atrófica, disfunción sexual femenina, cáncer de mama, síntomas depresivos, diabetes, desmineralización ósea, y el tratamiento y/o la prevención de osteoporosis. 10
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención describe uno o más compuesto(s) de fórmula (I):
incluyendo sales, solvatos, y derivados farmacológicamente funcionales, en los que 15
R1 es H o F;
R2 y R4 se seleccionan cada uno independientemente H, OH, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo o ciano;
R3 es -(Y)z-R8;
z es 0 ó 1; 20
Y es -C≡C- o -CRe=CRf-;
cada R5 es H; o
ambos R5 se combinan juntos para formar una cadena puente de alquileno -(CH2)m-, donde m es 2, 3 ó 4, donde cada R6 y cada R7 es H y X es -(CH2)m-2-;
cada uno de R6 y R7 se seleccionan entre H o alquilo; o 25
donde X es -(CH2)m-, ambos R6 son H, y ambos R7 se combinan juntos para formar una cadena puente de alquileno -(CH2)m-, donde cada m es lo mismo y es como se define; o
donde X es -(CH2)m-, ambos R7 son H, y ambos R6 se combinan juntos para formar una cadena puente de alquileno -(CH2)m-, donde cada m es lo mismo y es como se define;
donde z es 0, luego R8 es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, heterociclilo, heterociclilo sustituido con uno o más alquilo, ciano, -O(CH2)tCN, -CPO2H, -5 (CH2)tCO2H, -O(CH2)tCO2H, -(CH2)tOH,-O(CH2)tOH, -O(CH2)tO(CH2)tOH, -C(O)NRaRb, -O(CH2)tC(O)NRaRb; -NRaSO2Rd, o -NRaC(O)Rc; donde z es 1, luego R8 es, -CO2H, -(CH2)tCO2H, -(CH2)tOH, -C(O)NRaRb o -PO3HRa;
cada t es independientemente de 1 a 8;
X es -(CH2)n- donde n es 0, 1, 2 ó 3, -C(Rh)2-, -O-, -S(O)p donde p es 0, 1 ó 2, -10 C(R9)2OC(R9)2- o -C(CH2)v- donde v es de 2 a 7 y forma un espirociclo con el anillo representado que contiene X;
Ra es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo o heterociclilo;
Rb es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo o heterociclilo;
Rc es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo o heterociclilo; 15
Rd es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo o heterociclilo; o
Ra y Rb, Ra y Rc o Ra y Rd pueden combinarse con los átomos a los que se unen para formar un heterociclilo opcionalmente sustituido; y
R8 y Rf se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo, halógeno y haloalquilo; 20
R9 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo o heterociclilo;
Rh es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo o heterociclilo;
en el que cada aparición de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo y heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido.
25
La presente invención incluye uno o más compuesto(s) de fórmula (I-A):
incluyendo sales, solvatos y derivados farmacológicamente funcionales en el que
R1 es H o F;
R3 es -(Y)z-R8;
z es 0 ó 1;
Y es -CH=CH-;
cada uno de R6 y R7 se seleccionan entre H o alquilo; 5
donde z es 0, luego R8 es heterociclilo, heterociclilo sustituido con uno o más alquilo, -O(CH2)tCN, -CO2H, -(CH2)tCO2H, -O(CH2)tCO2H, -O(CH2)tOH, -O(CH2)tO(CH2)tOH o -O(CH2)tC(O)NH2;
donde z es 1, luego R8 es -CO2H o -CONH2;
cada t es independientemente de 1 a 8; y 10
X es -(CH2)n-, donde n es 0, 1 ó 2 o O.
Además, la presente invención incluye:
ácido (2E)-3-{4-[cicloheptiliden(fenil)metil]fenil}prop-2-enoico;
(2E)-3-{4-[cicloheptiliden(fenil)metil]fenil}prop-2-enamida; 15
2-({4-[Fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}oxi)etanol;
2-{[2-({4-[Fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}oxi)etil]oxi}etanol;
Ácido ({4-[(4-fluorofenil)(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}oxi)acético;
Ácido 4-({4-[(4-fluorofenil)(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}oxi)butanoico;
({4-[(4-Fluorofenil)(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}oxi)acetonitrilo; 20
2-({4-[(4-Fluorofenil)(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}oxi)etanol;
Ácido (2E)-3-{4-[fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}-2-propenoico;
Ácido 4-[fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]benzoico;
3,5-Dimetil-4-{4-[fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}isoxazol;
1-Metil-4-{4-[fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}-1H-pirazol; 25
4-{4-[(4-Fluorofenil)(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}-3,5-dimetilisoxazol;
3-{4-[(4-Fluorofenil)(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}furan;
2-{[2-({4-[(4-Fluorofenil)(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}oxi)etil]oxi}etanol;
2-{4-[(4-Fluorofenil)(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}furan;
4-{4-[(4-Fluorofenil)(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}-1-metil-1H-pirazol; 30
4-({4-[Fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}oxi)-1-butanol;
2-({4-[Fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}oxi)acetamida;
Ácido 4-({4-[fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}oxi)butanoico;
Ácido ({4-[fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}oxi)acético;
Ácido (2E)-3-{4-[(4-fluorofenil)(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}-2-propenoico; 35
Ácido (2E)-3-{4-[(4-fluorofenil)(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-4H-piran-4-ilideno)metil]fenil}-2-propenoico;
Ácido (2E)-3-{4-[fenil(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-4H-piran-4-ilideno)metil]fenil}-2-propenoico;
Ácido 4-{4-[fenil(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-4H-piran-4-ilideno)metil]fenil}butanoico; 5
Ácido 4-{4-[(4-fluorofenil)(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-4H-piran-4-ilideno)metil]fenil}butanoico;
2-({4-[(4-Fluorofenil)(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-4H-piran-4-ilideno)metil]fenil}oxi)etanol;
2-({4-[Fenil(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-4H-piran-4-ilideno)metil]fenil}oxi)etanol; 10
2-{[2-({4-[Fenil(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-4H-piran-4-ilideno)metil]fenil}oxi)etil]oxi}etanol;
2-{[2-({4-[(4-Fluorofenil)(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-4H-piran-4-ilideno)metil]fenil}oxi)etil]oxi}etanol;
Ácido 4-[(4-Fluorofenil)(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-4H-piran-4-ilideno)metil]benzoico; 15
Ácido 4-[fenil(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-4H-piran-4-ilideno)metil]benzoico; y
Ácido 4-[(4-fluorofenil)(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]benzoico,
incluyendo sales, solvatos, y derivados farmacológicamente funcionales, haciéndose referencia a los ejemplos y estructuras ilustradas descritas en este documento.
La presente invención incluye además a un compuesto 20
que incluye sales, solvatos, y derivados farmacológicamente funcionales.
La presente invención incluye además a un compuesto
incluyendo sus sales.
La invención incluye uno o más compuestos de la presente invención sustancialmente como se define anteriormente en este documento con referencia a cualquiera de los Ejemplos. 5
La invención incluye una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención incluye uno o más compuestos de la presente invención para uso como una sustancia terapéutica activa.
La invención incluye uno o más compuestos de la presente invención para uso 10 en el tratamiento o la profilaxis de afecciones o trastornos afectados por la modulación selectiva del receptor de estrógenos. Particularmente, la invención incluye el uso de uno o más compuestos de la presente invención en el que el tratamiento o la profilaxis se refieren a osteoporosis, desmineralización ósea, masa, densidad o crecimiento óseo reducido, osteoartritis, aceleración de la reparación y cicatrización de fracturas 15 óseas, aceleración de la cicatrización en la sustitución de articulaciones, enfermedad periodontal, aceleración de la reparación o del crecimiento dental, enfermedad de Paget, osteocondrodisplasias, atrofia muscular, el mantenimiento y el aumento de la fuerza y la función muscular, la fragilidad o el debilitamiento funcional asociado a la edad ("ARFD"), sarcopenia, síndrome de fatiga crónica, mialgia crónica, síndrome de 20 fatiga aguda, aceleración de la cicatrización de heridas, mantenimiento de la función sensitiva, enfermedad hepática crónica, SIDA, ingravidez, recuperación de quemaduras y traumatismos, trombocitopenia, síndrome de intestino corto, síndrome de intestino irritable, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, obesidad, trastornos alimentarios que incluyen anorexia asociada a caquexia 25 o envejecimiento, hipercortisolismo y síndrome de Cushing, enfermedad cardiovascular o disfunción cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva, tensión arterial elevada, cáncer de mama, células de tumores malignos que contienen el receptor de andrógenos incluyendo de mama, cerebro, piel, ovario, vejiga, linfático, de hígado, riñón, uterino, de páncreas, endometrio, pulmón, colon y próstata, hiperplasia prostática, hirsutismo, acné, seborrea, alopecia androgénica, anemia, hiperpilosidad, adenomas y neoplasia de la próstata, hiperinsulinemia, resistencia a la insulina, diabetes, síndrome X, dislipidemia, incontinencia urinaria, arterioesclerosis, aumento de la libido, disfunción sexual, depresión, síntomas depresivos, nerviosismo, 5 irritabilidad, estrés, energía mental reducida y baja autoestima, mejora de la función cognitiva, endometriosis, síndrome de ovario poliquístico, contrarrestar la preeclampsia, síndrome premenstrual, anticoncepción, fibromioma uterino, y/o proliferación de células musculares lisas aórticas, sequedad vaginal, prurito, dispareunia, disuria, micción frecuente, infecciones del tracto urinario, 10 hipercolesterolemia, hiperlipidemia, enfermedad vascular periférica, reestenosis, vasoespasmo, lesión de la pared vascular debida a respuestas inmunitarias, enfermedad de Alzheimer, osteopatía, envejecimiento, inflamación, artritis reumatoide, enfermedad respiratoria, enfisema, lesión por reperfusión, hepatitis vírica, tuberculosis, psoriasis, esclerosis lateral amiotrófica, ictus, traumatismo del SNC, demencia, 15 neurodegeneración, mastalgia y dismenorrea, trastornos menopáusicos o posmenopáusicos, síntomas vasomotores, atrofia urogenital o vulvovaginal, vaginitis atrófica, disfunción sexual femenina, para aumentar la libido, para el tratamiento del trastorno sexual hipoactivo, trastorno de excitación sexual, para incrementar la frecuencia y la intensidad de los orgasmos, vaginismo, osteopenia, endometriosis, 20 HPB (hipertrofia prostática benigna), dismenorrea, enfermedades autoinmunitarias, tiroiditis de Hashimoto, LES (lupus eritematoso sistémico), miastenia gravis o lesión por reperfusión del miocardio isquémico. La invención incluye el uso de uno o más compuestos de la presente invención en el que el tratamiento o la profilaxis se refiere a trastornos menopáusicos o postmenopáusicos, síntomas vasomotores, atrofia 25 urogenital o vulvovaginal, vaginitis atrófica, disfunción sexual femenina, cáncer de mama, síntomas depresivos, diabetes, desmineralización ósea u osteoporosis.
La presente invención incluye el uso de uno o más compuestos de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o trastornos asociados a la modulación selectiva de los 30 receptores de estrógenos. Además, la invención incluye el uso de uno o más compuestos de la presente invención en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o la profilaxis de osteoporosis, desmineralización ósea, masa, densidad o crecimiento óseo reducido, osteoartritis, aceleración de la reparación y cicatrización de fracturas óseas, aceleración de la cicatrización en la sustitución de 35 articulaciones, enfermedad periodontal, aceleración de la reparación o del crecimiento dental, enfermedad de Paget, osteocondrodisplasias, atrofia muscular, el mantenimiento y el aumento de la fuerza y la función muscular, la fragilidad o el debilitamiento funcional asociado a la edad ("ARFD"), sarcopenia, síndrome de fatiga crónica, mialgia crónica, síndrome de fatiga aguda, aceleración de la cicatrización de 5 heridas, mantenimiento de la función sensitiva, enfermedad hepática crónica, SIDA, ingravidez, recuperación de quemaduras y traumatismos, trombocitopenia, síndrome de intestino corto, síndrome de intestino irritable, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, obesidad, trastornos alimentarios que incluyen anorexia asociada a caquexia o envejecimiento, hipercortisolismo y síndrome de 10 Cushing, enfermedad cardiovascular o disfunción cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva, tensión arterial elevada, cáncer de mama, células de tumores malignos que contienen el receptor de andrógenos incluyendo de mama, cerebro, piel, ovario, vejiga, linfático, de hígado, riñón, uterino, de páncreas, endometrio, pulmón, colon y próstata, hiperplasia prostática, hirsutismo, acné, seborrea, alopecia androgénica, 15 anemia, hiperpilosidad, adenomas y neoplasia de la próstata, hiperinsulinemia, resistencia a la insulina, diabetes, síndrome X, dislipidemia, incontinencia urinaria, arterioesclerosis, aumento de la libido, disfunción sexual, depresión, síntomas depresivos, nerviosismo, irritabilidad, estrés, energía mental reducida y baja autoestima, mejora de la función cognitiva, endometriosis, síndrome de ovario 20 poliquístico, contrarrestar la preeclampsia, síndrome premenstrual, anticoncepción, fibromioma uterino, y/o proliferación de células musculares lisas aórticas, sequedad vaginal, prurito, dispareunia, disuria, micción frecuente, infecciones del tracto urinario, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, enfermedad vascular periférica, reestenosis, vasoespasmo, lesión de la pared vascular debida a respuestas inmunitarias, 25 enfermedad de Alzheimer, osteopatía, envejecimiento, inflamación, artritis reumatoide, enfermedad respiratoria, enfisema, lesión por reperfusión, hepatitis vírica, tuberculosis, psoriasis, esclerosis lateral amiotrófica, ictus, traumatismo del SNC, demencia, neurodegeneración, mastalgia y dismenorrea, trastornos menopáusicos o posmenopáusicos, síntomas vasomotores, atrofia urogenital o vulvovaginal, vaginitis 30 atrófica, disfunción sexual femenina, para aumentar la libido, para el tratamiento del trastorno sexual hipoactivo, trastorno de excitación sexual, para incrementar la frecuencia y la intensidad de los orgasmos, vaginismo, osteopenia, endometriosis, HPB (hipertrofia prostática benigna), dismenorrea, enfermedades autoinmunitarias, tiroiditis de Hashimoto, LES (lupus eritematoso sistémico), miastenia gravis o lesión 35
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA REALIZACIÓN PREFERIDA
La presente invención se describe en términos conocidos y apreciados por los expertos en la técnica. Por comodidad de referencia ciertos términos se definen a continuación. El hecho de que ciertos términos se definan no debe considerarse, sin 10 embargo, como indicativo de que cualquier término que sea indefinido no esté definido. Más bien, se cree que todos los términos usados aquí describen la invención de forma que alguien de experiencia habitual pueda identificar el alcance de la presente invención.
Como se usa aquí, el término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena 15 lineal o ramificada que tiene, por ejemplo, de uno a doce átomos de carbono. Los ejemplos de "alquilo" como se usa aquí incluyen, aunque sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, n-butilo, terc-butilo, isopentilo, n-pentilo, y similares.
Según se usa en este documento, el término "alquenilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene uno o más enlaces dobles 20 carbono-carbono, por ejemplo que tiene de dos a doce átomos de carbono. Ejemplos de "alquenilo", según se usan en este documento incluyen, aunque no estén limitados, a vinilo, 1-propenilo, alilo, y similares.
Según se usa en este documento, el término "alquinilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene uno o más enlaces triples 25 carbono-carbono, por ejemplo que tiene de dos a doce átomos de carbono. Ejemplos de "alquinilo", según se usa en este documento incluyen, aunque no estén limitados, a etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, y similares.
Según se usa en este documento, el término "alquileno" se refiere a un radical de hidrocarburo divalente de cadena lineal o ramificada, por ejemplo, que tiene de uno 30 a diez átomos de carbono. Los ejemplos de "alquileno" tal como se usa en la presente memoria incluyen, pero sin limitación, metileno, etileno, n-propileno, n-butileno y similares.
Como se usa aquí el término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo, o yodo.
Como se usa aquí, el término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se define aquí, que está sustituido con al menos un halógeno. Los ejemplos de grupos "haloalquilo" de cadena lineal o ramificada útiles en la presente invención incluyen, aunque sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, y t-butilo sustituidos independientemente con uno o más halógenos, por ejemplo, flúor, cloro, bromo, y 5 yodo. El término "haloalquilo" se debería interpretar de forma que incluya sustituyentes tales como grupos perfluoroalquilo y similares.
Según se usa en este documento, el término "alcoxi' se refiere al grupo -OR, en el que R es alquilo como se ha definido anteriormente.
Según se usa en este documento, el término "acilo" se refiere al grupo -C(O)R, 10 en el que R es alquilo, arilo o heterociclilo, cada uno según se define en este documento.
Según se usa en este documento, el término "hidroxi" se refiere al grupo -OH.
Según se usa en este documento, el término "carboxi" se refiere al grupo -C(O)OH. 15
Según se usa en este documento, el término "nitro" se refiere al grupo -NO2.
Según se usa en este documento, el término "amino" se refiere al grupo -NH2 o cuando se refiere a amino substituido define a dichos grupos sustituidos con alquilo.
Según se usa en este documento, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo hidrocarburo cíclico no aromático, por ejemplo, que tiene de tres a diez átomos de 20 carbono. Los grupos "cicloalquilo" ilustrativos incluyen, aunque no estén limitados, a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares.
Según se usa en este documento, el término "arilo" se refiere a grupos sustituyentes derivados de benceno y sus derivados, incluyendo sistemas aromáticos fusionados, por ejemplo, sistemas aromáticos de antraceno, fenantreno o naftaleno. 25 Los ejemplos de grupos "arilo" incluyen, aunque no estén limitados, a fenilo, 2-naftilo, 1-naftilo y bifenilo.
Según se usa en este documento, el término "heterociclo," "heterociclilo" o "heterocíclico" se refiere a un sistema de anillos mono- o poli-cíclico que contienen uno o más heteroátomos que contiene opcionalmente uno o más grados de insaturación. 30 Los heteroátomos preferidos incluyen N, O, y/o S, que incluyen N-óxidos, óxidos y dióxidos de azufre. Como un ejemplo, el sistema de anillos heterociclilo tiene de tres a diez miembros y está o bien saturado o tiene uno o más grados de insaturación. Dichos anillos pueden fusionarse opcionalmente a uno o más de otros anillo(s) "heterocíclicos", anillo(s) de arilo o anillo(s) de cicloalquilo y se denominará un grupo 35 "heterociclo". Ejemplos de grupos "heterocíclicos" incluyen, aunque no estén limitados, un tetrahidrofurano, pirano, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, piperidina, pirrolidina, morfolina, tetrahidrotiopirano, tetrahidrotiofeno, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, tiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiadiazol, isotiazol, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, benzofurano, benzotiofeno, indol, indazol y 5 similares.
Según se usa en este documento, el término "espirociclo" describe un sistema de anillos que incluye a dos anillos que comparten un átomo en común. Ejemplos de compuestos espirocíclicos incluyen espiro[4.4]nonano y similares.
Los compuestos de fórmula (I) pueden cristalizar en más de una forma, una 10 característica conocida como polimorfismo, y tales formas polimórficas ("polimorfos") están dentro del alcance de la fórmula (I). El polimorfismo puede darse en general como una respuesta a cambios de temperatura, presión, o ambos. El polimorfismo puede resultar también de variaciones en el proceso de cristalización. Los polimorfos se pueden distinguir por varias características físicas conocidas en la técnica tales 15 como modelos de difracción de rayos X, solubilidad y punto de fusión.
Ciertos de los compuestos descritos en la presente invención contienen uno o más centros quirales, o pueden existir de otra manera como estereoisómeros múltiples. El alcance de la presente invención incluye mezclas de estereoisómeros, así como enantiómeros purificados o mezclas enriquecidas 20 enantioméricamente/diastereoméricamente. También están incluidos dentro del alcance de la invención los isómeros individuales de los compuestos representados por la fórmula (I), así como cualquiera de sus mezclas completa o parcialmente equilibrada. La presente invención también incluye los isómeros individuales de los compuestos representados por las fórmulas anteriores, como mezclas con sus 25 isómeros en los que uno o más centros quirales están invertidos.
Típicamente, las sales de la presente invención son sales farmacéuticamente aceptables. Las sales incluidas dentro de la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a sales atóxicas de los compuestos de esta invención. Las sales de los compuestos de la presente invención pueden comprender sales de 30 adición de ácido. Las sales representativas incluyen las sales de acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato cálcico, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, 35 hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, maleato monopotásico, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, potasio, salicilato, sodio, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietilyoduro, 5 trimetilamonio, valerato. Otras sales, que no son farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles en la preparación de compuestos de la presente invención y éstas deberían considerarse que forman un aspecto adicional de la invención.
Según se usa en este documento, el término "solvato" se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (en la presente invención, un 10 compuesto de Fórmula I o su sal) y un disolvente. Tales disolventes, para los fines de la invención, no deben interferir con la actividad biológica del soluto. Los ejemplos no limitantes de disolventes adecuados incluyen, pero no están limitados a, agua, metanol, etanol, y ácido acético. Preferiblemente, el disolvente usado es un disolvente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos no limitantes de disolventes 15 farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen agua, etanol, y ácido acético. Lo más preferiblemente, el disolvente usado es agua.
Como se usa en la presente invención, la expresión "derivado fisiológicamente funcional" se refiere a cualquier derivado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención que, tras la administración a un mamífero, es 20 capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de la presente invención o uno de sus metabolitos activos. Tales derivados, por ejemplo, ésteres y amidas, estarán claros para los expertos en la técnica, sin una excesiva experimentación. Se puede hacer referencia a la enseñanza de Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5ª edición, Vol. 1: Principles and Practice, que se 25 incorpora aquí como referencia en la medida en que enseña derivados fisiológicamente funcionales.
Como se usa en esta memoria, la expresión "cantidad eficaz" significa aquella cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que se busca, por ejemplo, por un 30 investigador o médico. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa cualquier cantidad que, comparada con un sujeto correspondiente que no ha recibido tal cantidad, da como resultado un tratamiento mejorado, curación, prevención o mejora de una enfermedad, trastorno, o efecto secundario, o una disminución de la velocidad de avance de una enfermedad o trastorno. La expresión también incluye en su alcance cantidades eficaces para mejorar la función fisiológica normal.
Para el uso en terapia, las cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto de fórmula (I), así como de sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales, se pueden administrar en forma del producto químico bruto. Además, el 5 ingrediente activo se puede presentar como una composición farmacéutica. Por lo tanto, la invención proporciona además composiciones farmacéuticas que incluyen cantidades eficaces de compuestos de fórmula (1) y sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales, y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos y 10 derivados fisiológicamente funcionales son como se describieron anteriormente. El/los vehículo(s), diluyente(s) o excipiente(s) debe(n) ser aceptable(s) en el sentido de ser compatible(s) con los otros ingredientes de la formulación, y no ser nocivo(s) para el receptor de la composición farmacéutica. De acuerdo con otro aspecto de la invención, también se proporciona un proceso para la preparación de una formulación 15 farmacéutica que incluye mezclar un compuesto de fórmula (I) o sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales, con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención dependerá de varios factores. Por ejemplo, son factores a considerar la 20 edad y el peso del animal, la enfermedad concreta que requiere tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulación, y la vía de administración. La cantidad terapéuticamente eficaz debe fijarse en última instancia según el criterio del médico o veterinario que aplica el tratamiento. Por ejemplo, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) para el tratamiento de humanos que padecen osteoporosis, 25 en general, debería estar en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día. Más habitualmente, la cantidad eficaz debería estar en el intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por día. Así, para un mamífero adulto de 70 kg la cantidad exacta por día debería ser habitualmente de 70 a 700 mg. Esta cantidad se puede administrar en una dosis única por día o en varias subdosis (tales como dos, 30 tres, cuatro, cinco, o más) por día, de modo que la dosis diaria total sea la misma. Una cantidad eficaz de una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional suyo se puede determinar como una proporción de la cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I) per se. Deberían ser apropiadas dosis similares para el tratamiento de otras enfermedades mencionadas aquí que están mediadas por estrógeno. 35
Las formulaciones farmacéuticas se pueden presentar en formas de dosificación unitaria que contienen una cantidad predeterminada de ingrediente activo por dosis unitaria. Dicha unidad puede contener, como ejemplo no limitante, de 0,5 mg a 1 g de un compuesto de la fórmula (I), dependiendo de la afección que se trate, la ruta de administración, y la edad, el peso y la afección del paciente. Las formulaciones 5 de dosis unitarias preferidas son las que contienen una dosis o subdosis diaria, como se ha citado anteriormente en la presente invención, o una fracción apropiada de ella, de un ingrediente activo. Tales formulaciones farmacéuticas pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden adaptar para la administración por 10 cualquier vía apropiada, por ejemplo por vía oral (que incluye bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (que incluye bucal, sublingual o transdérmica), vaginal o parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica). Tales formulaciones se pueden preparar por cualquier método conocido en la técnica farmacéutica, por ejemplo, combinando el ingrediente activo con el/los vehículo(s) o 15 excipiente(s).
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración por vía oral se pueden presentar como unidades discretas tales como cápsulas o comprimidos; polvos o gránulos; disoluciones o suspensiones, cada una con líquidos acuosos o no acuosos; espumas o batidos comestibles; o emulsiones líquidas de aceite en agua o 20 emulsiones líquidas de agua en aceite. Por ejemplo, para administración oral en forma de un comprimido o cápsula, el componente de fármaco activo se puede combinar con un vehículo inerte atóxico oral farmacéuticamente aceptable tal como etanol, glicerol, agua y similares. En general, se preparan polvos desmenuzando el compuesto hasta un tamaño fino adecuado, y mezclando con un vehículo farmacéutico apropiado tal 25 como un carbohidrato comestible, como, por ejemplo, almidón o manitol. También puede haber presentes agentes aromatizantes, conservantes, dispersantes y agentes colorantes.
Las cápsulas se producen preparando una mezcla en polvo, líquida o en suspensión y encapsulando con gelatina o con algún otro material de recubrimiento 30 apropiado. Se pueden añadir a la mezcla antes de la encapsulación deslizantes y lubricantes tales como sílice coloidal, talco, estearato magnésico, estearato cálcico o polietilenglicol sólido. También se puede añadir un agente disgregante o solubilizante tal como agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiere la cápsula. Además, si se desea o 35 es necesario, también se pueden incorporar en la mezcla agentes aglutinantes, lubricantes, disgregantes y agentes colorantes adecuados. Los ejemplos de aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, hidratos de carbono naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto, o alginato sódico, carboximetilcelulosa, 5 polietilenglicol, ceras, y similares. Los lubricantes útiles en estas formas de dosificación incluyen, por ejemplo, oleato sódico, estearato sódico, estearato magnésico, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico, y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano, y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una 10 mezcla de polvo, granulando o triturando, añadiendo un lubricante y disgregante, y presionando para proporcionar comprimidos. Se puede preparar una mezcla en polvo mezclando el compuesto, triturado de forma adecuada, con un diluyente o una base como se ha descrito anteriormente. Los ingredientes opcionales incluyen aglutinantes, tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatinas, o polivinil pirrolidona, retardantes 15 de disolución, tales como parafina, aceleradores de la absorción tales como una sal cuaternaria y/o agentes de absorción tales como bentonita, caolín, o fosfato dicálcico. La mezcla de polvo se puede granular por vía húmeda con un aglutinante tal como un jarabe, pasta de almidón, mucílago de acacia o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos, y forzando su paso a través de una criba. Como alternativa a la 20 granulación, la mezcla de polvo se puede procesar a través de la máquina de comprimir siendo el resultado bloques formados imperfectamente que se rompen formando gránulos. Los gránulos se pueden lubricar para prevenir la adherencia a las matrices que forman los comprimidos por medio de la adición de ácido esteárico, una sal estearato, talco o aceite mineral. La mezcla lubricada se comprime luego en 25 comprimidos. Los compuestos de la presente invención también se pueden combinar con un vehículo inerte fluido y se pueden comprimir en comprimidos directamente sin pasar a través de las etapas de granulación o trituración. Se puede proporcionar un revestimiento protector transparente u opaco que consiste en un revestimiento de sellado de goma laca, un revestimiento de carbohidrato o material polimérico, y un 30 revestimiento de abrillantado de cera. A estos recubrimientos se les pueden añadir colorantes para distinguir diferentes unidades de dosificación.
Los fluidos orales tales como soluciones, jarabes y elixires se pueden preparar en forma de dosificación unitaria, de forma que una cantidad dada contiene una cantidad predeterminada del compuesto. Se pueden preparar jarabes, por ejemplo, 35 disolviendo el compuesto en una solución acuosa de sabor adecuado, mientras los elixires se preparan por medio del uso de un vehículo alcohólico atóxico. Las suspensiones se pueden formular en general dispersando el compuesto en un vehículo atóxico. También se pueden añadir solubilizantes y emulsionantes tales como alcoholes isoestearílicos etoxilados y polioxietilen-sorbitol-éteres, conservantes; 5 aditivos aromatizantes tales como aceite de menta, o edulcorantes naturales, sacarina, u otros edulcorantes artificiales; y similares.
Cuando sea apropiado, se pueden microencapsular las formulaciones de dosificación unitaria para administración por vía oral. La formulación también se puede preparar para prolongar o sostener la liberación, por ejemplo recubriendo el material 10 en forma de partículas con polímeros, ceras o similares, o incluyéndolo en los mismos.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos, y derivados fisiológicamente funcionales se pueden administrar también en forma de sistemas de administración de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes, y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a 15 partir de una diversidad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina, o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales se pueden administrar también mediante el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los que se acoplan las 20 moléculas del compuesto. Los compuestos se pueden acoplar también con polímeros solubles como vehículos de fármacos seleccionados. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona (PVP), copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamida-fenol, o poli(óxido de etileno)-polilisina substituido con residuos de palmitoilo. Además, los compuestos se pueden acoplar a una clase de 25 polímeros biodegradables útiles para conseguir la liberación controlada de un fármaco; por ejemplo, poli(ácido láctico), poli(ε-caprolactona), poli(ácido hidroxibutírico), poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos, y copolímeros en bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración 30 transdérmica se pueden presentar como parches discretos destinados a permanecer en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un período de tiempo prolongado. Por ejemplo, el ingrediente activo se puede administrar desde el parche mediante iontoforesis, como se describe en general en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986), incorporado en la presente invención como referencia con respecto a tales sistemas de administración.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración tópica se pueden formular como pomadas, cremas, suspensiones, lociones, polvos, disoluciones, pastas, geles, pulverizaciones, aerosoles, o aceites. 5
Para los tratamientos oculares o de otros tejidos externos, por ejemplo boca y piel, las formulaciones se pueden aplicar como una pomada o crema tópica. Cuando se fórmula como una pomada, el ingrediente activo puede emplearse con una base para pomadas parafínica o miscible con agua. De manera alternativa, se puede formular el ingrediente activo en una crema con una base para cremas de aceite en 10 agua o con una base de agua en aceite. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para las administraciones tópicas en el ojo incluyen los colirios en los que el ingrediente activo se disuelve o se suspende en un vehículo adecuado, especialmente en un disolvente acuoso. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración tópica en la boca incluyen tabletas, pastillas y colutorios. 15
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración nasal, en las que el vehículo es un sólido, incluyen un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula, por ejemplo, en el intervalo de 20 a 500 micrómetros. El polvo se administra de la manera en la que se toma rapé, es decir, mediante inhalación rápida a través de la fosa nasal desde un recipiente, del polvo mantenido cerca de la nariz. Las 20 formulaciones adecuadas en las que el vehículo es un líquido, para administración como pulverizaciones nasales o gotas nasales, incluyen disoluciones acuosas u oleosas del ingrediente activo.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración mediante inhalación incluyen vahos o polvos de partículas finas, que se pueden generar por 25 medio de diversos tipos de aerosoles, nebulizadores o insufladores presurizados con dosis medidas.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración rectal se pueden presentar como supositorios o como enemas.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración vaginal se 30 pueden presentar como formulaciones de óvulos vaginales, tampones, cremas, geles, pastas, espumas, o aerosoles.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración parenteral incluyen disoluciones para inyección estéril, acuosas y no acuosas, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, y solutos que hacen que la 35 formulación sea isotónica con la sangre del receptor deseado; y suspensiones esterilizadas, acuosas y no acuosas, que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones se pueden presentar en recipientes de dosis unitarias o de dosis múltiples, por ejemplo ampollas y viales sellados, y se pueden almacenar en un estado liofilizado que requiere solamente la adición del vehículo 5 líquido estéril, por ejemplo agua para inyección, inmediatamente antes del uso. Las disoluciones y suspensiones para inyecciones improvisadas se pueden preparar a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles.
Además de los ingredientes mencionados en particular anteriormente, las formulaciones pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica, teniendo en 10 cuenta el tipo de formulación en cuestión. Por ejemplo, las formulaciones adecuadas para administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.
Los compuestos de la presente invención y sus sales, solvatos, y derivados fisiológicamente funcionales se pueden emplear solos o en combinación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento de las enfermedades descritas aquí. Por 15 ejemplo, en la terapia de la osteoporosis, se prevé la combinación con otros agentes terapéuticos para la osteoporosis. Como ejemplo, las terapias de combinación de acuerdo con la presente invención comprenden así la administración de al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional suyo o su combinación, y el uso de al menos otro agente. Como ejemplo, en la terapia de la 20 osteoporosis uno o más de uno(varios) compuesto(s) de la presente invención pueden combinarse con un agente reconstructor de huesos.
Las cantidades del o de los compuestos de fórmula (I) y los demás agente(s) farmacéuticamente activo(s) y los horarios relativos de administración se elegirán de manera que se produzca el efecto terapéutico combinado deseado. La administración 25 en combinación de un compuesto de la presente invención con otros agentes terapéuticos puede ser en combinación mediante administración de manera simultánea en: (1) una composición farmacéutica unitaria que incluye cada compuesto; o (2) composiciones farmacéuticas distintas que incluye cada una uno de los compuestos. De forma alternativa, la combinación se puede administrar por separado 30 de una manera secuencial, en la que se administra primero un agente de tratamiento y el/los otro(s) posteriormente, o viceversa. Tal administración secuencial puede ser cercana o lejana en el tiempo. Así, la combinación puede administrarse de forma conjunta o separada y, cuando se administre de forma separada, la administración puede darse simultáneamente o secuencialmente en cualquier orden. 35
Como se ha mencionado, otro potencial agente de tratamiento de la osteoporosis es un agente (anabólico) reconstructor de huesos. El agente reconstructor de huesos puede conducir a un incremento en parámetros, tales como la densidad mineral ósea, que es mayor que las que se pueden lograr con agentes anti-reabsorptivos. En algunos casos, tales agentes anabólicos pueden incrementar la 5 conectividad trabecular, lo que conduce a una integridad estructural mayor del hueso.
Otras combinaciones terapéuticas potenciales incluyen los compuestos de la presente invención combinados con agentes promotores del crecimiento, secretagogos de la hormona del crecimiento, factor de liberación de la hormona del crecimiento, y sus análogos, hormona del crecimiento y sus análogos, 10 somatomedinas, agonistas α-adrenérgicos, agonistas de serotonina 5-HTD, inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina, agentes que inhiben la somatostatina o su liberación, inhibidores de 5-α-reductasa, inhibidores de aromatasa, inhibidores de GnRH, hormona paratiroidea, bisfosfonatos, estrógeno, testosterona, agonistas de los receptores de progesterona, y/o con otros moduladores de los receptores nucleares de 15 hormonas tales como los SERM incluyendo otros compuestos de la presente invención.
Los ejemplos no limitantes incluyen las combinaciones de uno o más compuesto(s) de la presente invención con agentes antidiabéticos, agentes antiosteoporosis, agentes antiobesidad, agentes antiinflamatorios, agentes ansiolíticos, 20 antidepresivos, agentes antihipertensivos, agentes antiplaquetarios, agentes antitrombóticos y agentes trombolíticos, glucósidos cardiacos, agentes de disminución de colesterol o lípidos, antagonistas de receptores de mineralocorticoides, inhibidores de fosfodiesterasa, inhibidores de quinasas, moléculas similares a hormonas tiroideas, agentes anabólicos, terapias virales, terapias de trastornos cognitivos, terapias de 25 trastornos del sueño, terapias de disfunciones sexuales, anticonceptivos, agentes citotóxicos, radioterapia, agentes antiproliferativos, y agentes antitumorales. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención se pueden combinar con complementos nutricionales tales como aminoácidos, triglicéridos, vitaminas, minerales, creatina, ácido lipoico, carnitina, o coenzima Q10. 30
Un aspecto de la presente invención es el uso de los compuestos de la presente invención para el tratamiento o la profilaxis de una diversidad de trastornos que incluyen, aunque sin limitación, osteoporosis, desmineralización ósea y/o la prevención de masa, densidad o crecimiento óseo reducido, osteoartritis, aceleración de la reparación y cicatrización de fracturas óseas, aceleración de la cicatrización en la 35 sustitución de articulaciones, enfermedad periodontal, aceleración de la reparación o del crecimiento dental, enfermedad de Paget, osteocondrodisplasias, atrofia muscular, el mantenimiento y el aumento de la fuerza y la función muscular, la fragilidad o el debilitamiento funcional asociado a la edad ("ARFD"), sarcopenia, síndrome de fatiga crónica, mialgia crónica, síndrome de fatiga aguda, aceleración de la cicatrización de 5 heridas, mantenimiento de la función sensitiva, enfermedad hepática crónica, SIDA, ingravidez, recuperación de quemaduras y traumatismos, trombocitopenia, síndrome de intestino corto, síndrome de intestino irritable, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, obesidad, trastornos alimentarios que incluyen anorexia asociada a caquexia o envejecimiento, hipercortisolismo y síndrome de 10 Cushing, enfermedad cardiovascular o disfunción cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva, tensión arterial elevada, cáncer de mama, células de tumores malignos que contienen el receptor de andrógenos incluyendo tumores de mama, cerebro, piel, ovario, vejiga, linfático, de hígado, riñón, uterino, de páncreas, endometrio, pulmón, colon y próstata, hiperplasia prostática, hirsutismo, acné, seborrea, alopecia 15 androgénica, anemia, hiperpilosidad, adenomas y neoplasia de la próstata, hiperinsulinemia, resistencia a la insulina, diabetes, síndrome X, dislipidemia, incontinencia urinaria, arterioesclerosis, aumento de la libido, disfunción sexual, depresión, síntomas depresivos, nerviosismo, irritabilidad, estrés, energía mental reducida y baja autoestima, mejora de la función cognitiva, endometriosis, síndrome de 20 ovario poliquístico, contrarrestar la preeclampsia, síndrome premenstrual, anticoncepción, fibromioma uterino, y/o proliferación de células musculares lisas aórticas, sequedad vaginal, prurito, dispareunia, disuria, micción frecuente, infecciones del tracto urinario, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, enfermedad vascular periférica, reestenosis, vasoespasmo, lesión de la pared vascular debida a respuestas 25 inmunitarias, enfermedad de Alzheimer, osteopatía, envejecimiento, inflamación, artritis reumatoide, enfermedad respiratoria, enfisema, lesión por reperfusión, hepatitis vírica, tuberculosis, psoriasis, esclerosis lateral amiotrófica, ictus, traumatismo del SNC, demencia, neurodegeneración, mastalgia, dismenorrea, trastornos menopáusicos o posmenopáusicos, síntomas vasomotores, atrofia urogenital o 30 vulvovaginal, vaginitis atrófica, disfunción sexual femenina, para aumentar la libido, para el tratamiento del trastorno sexual hipoactivo, trastorno de excitación sexual, para incrementar la frecuencia y la intensidad de los orgasmos, vaginismo, osteopenia, endometriosis, HPB (hipertrofia prostática benigna), enfermedades autoinmunitarias,
En particular, se cree que los compuestos de la presente invención son útiles, solos o en combinación con otros agentes, en el tratamiento de trastornos menopáusicos o posmenopáusicos, síntomas vasomotores, atrofia urogenital o 5 vulvovaginal, vaginitis atrófica, disfunción sexual femenina, cáncer de mama, síntomas depresivos, diabetes, desmineralización ósea, y el tratamiento y/o la prevención de la osteoporosis.
Los compuestos de esta invención pueden prepararse por diversos métodos, que incluyen los métodos sintéticos habituales bien conocidos. Los métodos sintéticos 10 generales ilustrativos se muestran a continuación y luego los compuestos específicos de la invención se preparan en los Ejemplos de trabajo.
En los ejemplos descritos a continuación, se emplean grupos protectores para los grupos sensibles o reactivos cuando es necesario de acuerdo con los principios generales de la síntesis química. Los grupos protectores se manipulan según métodos 15 estándar de síntesis orgánica (T. W. Green y P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, incorporado en este documento como referencia con respecto a los grupos protectores). Estos grupos se retiran en una etapa conveniente de la síntesis del compuesto, usando métodos que son evidentes para los especialistas en la técnica. La selección de procesos, así como las 20 condiciones de reacción y el orden de su ejecución, serán coherentes con la preparación de los compuestos de fórmula (I).
Los especialistas en la técnica reconocerán la existencia de un estereocentro en los compuestos de fórmula (I). Por lo tanto, la presente invención incluye todos los estereoisómeros posibles, e incluye no solamente los compuestos racémicos, sino 25 también los enantiómeros individuales. Cuando se desea un compuesto en forma de un único enantiómero, se puede obtener mediante síntesis estereoespecífica, mediante resolución del producto final o de cualquier intermedio conveniente, o mediante métodos cromatográficos quirales conocidos en la técnica. La resolución del producto final, un producto intermedio o un material de partida, puede realizarse 30 mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica. Véase, por ejemplo, Stereochemistry of Organic Compounds de E. L. Eliel, S. H. Wilen, y L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994), incorporado como referencia con respecto a la estereoquímica.
35
SECCIÓN EXPERIMENTAL
Abreviaturas:
Como se usan en la presente invención, los símbolos y convenios usados en estos procedimientos, esquemas y ejemplos son coherentes con los usados en la bibliografía científica contemporánea, por ejemplo, el Journal of the American 5 Chemical Society o el Journal of Biological Chemistry. Específicamente, en los ejemplos, y a lo largo de toda la memoria descriptiva, se pueden usar las siguientes abreviaturas:
g (gramos)
mg (miligramos)
L (litros)
mL (mililitros)
µL (microlitros)
psi (libras por pulgada cuadrada)
M (molar)
mM (milimolar)
Hz (Hercios)
MHz (megahercios)
mol (moles)
mmol (milimoles)
RT (temperatura ambiente)
h (horas)
d (días)
EI (impacto electrónico)
min (minutos)
TLC (cromatografía en capa fina)
p.f. (punto de fusión)
RP (fase invertida)
Tr (tiempo de retención)
TFA (ácido trifluoroacético)
TEA (trietilamina)
THF (tetrahidrofurano)
TFAA (anhídrido trifluoroacético)
CD3OD (metanol deuterado)
CDCl3 (cloroformo deuterado)
DMSO (dimetilsulfóxido)
SiO2 (sílice)
atm (atmósfera)
EtOAc (EtOAc)
CHCl3 (cloroformo)
HCl (ácido clorhídrico)
Ac (acetilo)
DMF (N,N-dimetilformamida)
Me (metilo)
Cs2CO3 (carbonato de cesio);
EtOH (etanol);
Et (etilo);
tBu (terc-butilo);
MeOH (metanol);
CH2Cl2 (diclorometano);
MgSO4 (sulfato magnésico);
CH3CN (acetonitrilo);
K2CO3 (carbonato potásico);
TiCl4 (tetracloruro de titanio);
EtOAc (EtOAc);
CO2 (dióxido de carbono);
Pd(OAc)2 (acetato de paladio);
Et2O (éter dietílico);
P(o-tolil)3 (tri-o-tolilfosfina);
Na2OH4 (sulfato de sodio);
NaH (hidruro sódico);
DME (1,2-dimetoxietano)
Nal (yoduro sódico);
NaOH (hidróxido sódico)
NH4Cl (cloruro amónico);
NaHCO3 (bicarbonato sódico);
AlCl3 (cloruro de aluminio);
(C2H5O)2P(O)H (fosfito de dietilo);
NaN3 (azida de sodio);
CBr4 (tetrabromuro de carbono);
PPh3 (trifenilfosfina);
Cul (yoduro de cobre (I));
Pd(Ph3P)4 (tetraquis(trifenilfosfina)paladio. (0));
(iPrO)3B (borato de triisopropilo);
nBuLi (butil-litio);
Na2CO3 (carbonato de sodio);
DMAP (4-(dimetilamino)piridina);
eq (equivalentes);
HRMS (espectrometría de masas de alta resolución);
LCMS (cromatografía líquida-espectrometría de masas);
LRMS (espectrometría de masas de baja resolución);
APCI (Ionización Química a Presión Atmosférica);
LiHMDS (bis(trimetilsilil)amida) de litio;
Pd(Ph3P)2Cl2 (diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II));
EDC (N-(3-dimetilaminopropil)-N-etil-carbodimida;
dpppe (1,5-bis(difenilfosfanil)pentano;
DMAc (N,N-dimetilacetamida);
HPLC (cromatografía líquida de alta resolución);
tmeda (N,N,N',N',-tetrametiletilendiamina);
Pd2(dba)3 (tris(dibencilideno acetona)dipaladio).
A menos que se indique de otra manera, los reactivos y disolventes se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin purificación adicional. A menos que se indique de otra manera, todas las reacciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, y todas las temperaturas se expresan en ºC (grados centígrados). 5
La cromatografía en capa fina (TLC) se llevó a cabo en placas prerrevestidas de gel de sílice 60 F254. La detección se llevó a cabo mediante exposición a luz UV (254 nm). La cromatografía en columna por desorción súbita se llevó a cabo mediante el uso de gel de sílice 60. Se llevó a cabo HPLC analítica y preparativa en fase inversa mediante el uso de columnas C18 y gradientes de acetonitrilo:agua con un 0,05% de 10 TFA como modificador.
La pureza y caracterización del compuesto se determinaron por 1H-NMR, cromatografía líquida-espectrometría de masas (LCMS), espectrometría de masas de alta resolución (HRMS), análisis de combustión (elemental), HPLC y punto de fusión. Se halló que los compuestos de fórmula general I tenían típicamente purezas de > 90%.
Los espectros de 1H NMR se registraron en instrumentos Varian INOVA-300 y Varian INOVA-400. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón 5 (ppm, unidades δ). Las constantes de acoplamiento están en unidades de hertzios (Hz). Los patrones de desdoblamiento describen las multiplicidades aparentes y se designan s (singlete), d (doblete), dd (doblete de dobletes), t (triplete), q (cuarteto), m (multiple) o br (ancho).
Los espectros de masas de baja resolución se obtuvieron en instrumentos 10 Micromass ZQ, Micromass ZMD, Micromass QuattroMicro, y Micromass GCT de Micromass Ltd., Altricham, R.U., mediante el uso de ionización química a presión atmosférica (APCI) o ionización por electronebulización (ESI).
Los datos de espectros de masas de alta resolución (HRMS) se grabaron con instrumentos LCT de Micromass y GCT de Micromass. 15
Los análisis de combustión fueron llevados a cabo por Atlantic Microlab, Inc. (Norcross, Georgia).
Los puntos de fusión se registraron en tubos capilares abiertos y están sin corregir.
Los números en negrita hacen referencia a los compuestos representados en 20 los siguientes esquemas.
Esquema 1
Ruta General para Difeniletilenos de Cicloalquilideno Sustituidos

1. cloruro de
oxalilo, tolueno,
DMF
2. HNRaRb
1,4-dioxano

NaOH, reflujo
*(cuando R3 es
-(CH3)nCO2Me)

Zn, TiCl4, THF, RT
hasta reflujo

2. MeNH(OMe), HCl, RT
Piridina, CH2Cl2, THF

o
El difeniletileno de cicloalquilideno VI simétrico puede prepararse mediante una reacción de acoplamiento de McMurry entre una benzofenona IV y una cetona V como se ilustra en el Esquema 1. Para las condiciones de la reacción de McMurry, véase 5 Mukaiyama et al., Chem. Lett (1973), 1041; Lenoir, Synthesis, (1977), 553; Lenoir y Burghard, J. Chem. Res. (S) (1980), 396; McMurry, Chem. Rev. (1989), 89, 1513-1524; McMurry, Acc. Chem. Res. (1983) 16, 405-511; y S. Gauthier et al., J. Org. Chem., (1996), 61, 3890-3893, cada uno incorporado en este documento como referencia con respecto a dichas enseñanzas. La cetona V o bien está comercialmente 10 disponible o puede prepararse mediante los métodos sintéticos conocidos por los expertos en la técnica. La benzofenona IV o bien está comercialmente disponible o puede prepararse a partir de una acilación de Friedel-Crafts entre un cloruro de ácido y un derivado de anisol usando los métodos conocidos por los expertos en la técnica. Para las condiciones de reacción de Friedel-Crafts, véase Friedel-Crafts and Related 15 Reactions, G. A. Olah, ed., Vol 3, Pt 1, págs. 1-382, J. Wiley and Sons, Nueva York (1964); G. A. Olah, Friedel-Crafts Chemistry, Wiley Interscience, Nueva York, (1973); y Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Nueva York, 1989, cada uno de ellos incorporado en este documento como referencia con respecto a tal enseñanza. De forma alternativa, pueden prepararse benzofenonas tales como IV 20 mediante tratamiento de un derivado de una Amida de Weinreb II con un reactivo de Grignard de arilo III, véase Tetrahedron Letters, 22(39), 3815-18; 19), incorporado en este documento como referencia con respecto a dichas enseñanzas.
Puede llevarse a cabo otra elaboración del sustituyente R3 de VI. Por ejemplo, cuando R3 es un éster, la saponificación producirá el ácido carboxílico VII y el tratamiento con un agente reductor tal como LAH produce el alcohol correspondiente 5 VIII. El ácido VII también puede convertirse en una carboxamida IX. El tratamiento del ácido (VII) con una amina en presencia de un agente de acoplamiento tal como EDC y DMAP en diclorometano proporciona la amida IX. De forma alternativa, el ácido VII puede convertirse al cloruro de ácido usando cloruro de oxalilo y DMF en tolueno seguido del tratamiento del cloruro de ácido sin purificar con una amina a la amida IX 10 dada. Para la conversión de ácidos carboxílicos a amidas, véase Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Nueva York, 1989, incorporado en este documento como referencia con respecto a dichas enseñanzas.
Esquema 2 15
Ruta General para los Ácidos Acrílicos de Difeniletileno de Cicloalquilideno y Acrilamidas

o

1. cloruro de oxalilo, tolueno, DMF
2. HNRaRb
1,4-dioxano

Hidrólisis del éster

Pd(OAc)2, TEA,
CH3CN, (o-tolil) 2P, calor
Puede prepararse el ácido acrílico XI en dos etapas a partir del compuesto VI como se ilustra en el Esquema 2. El acoplamiento de Heck de VI con un éster de 20 acrilato (en el que la R representada es un grupo alquilo adecuado (por ejemplo, metilo, etilo, terc-butilo) proporciona X. Para revisiones de la reacción de Heck, véase Heck, Acc. Chem. Res. (1979), 12, 146-151; Heck, Pure Appl. Chem. (1978), 50, 691-701; R. F. Heck, Palladium Reagents in Organic Syntheses, Academic Press, Nueva York (1985), 179-321, Bender, Stakem, y Heck, J. Org. Chem. (1982), 47, 1278; Spencer, J. Organomet. Chem. (1983), 258, 101; y Brase, Stefan; De Meijere, Armin. Palladium-catalyzed Coupling of Organyl Halides to Alkenes - the Heck Reaction, 5 Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions (1998), 99-166, Editor: Wiley-VCH Verlag GmbH, Weinheim, Alemania, cada uno incorporado en este documento como referencia con respecto a dichas enseñanzas. La hidrólisis del éster de X proporciona ácido acrílico XI.
El análogo de XI en el que R1 es F puede prepararse mediante los métodos 10 illustrados en los Esquemas 1 y 2 empleando (4-bromofenil)(4-fluorofenil)metanona que puede prepararse por los métodos descritos en la bibliografía (por ejemplo, Z. Vejdelek et al., Collect. Czech. Chem. Commun., (1984), 49(11), 2649-2660, incorporado en este documento como referencia con respecto a dichas enseñanzas).
El ácido acrílico XI puede convertirse a una amida como se ilustra en el 15 Esquema 2. El tratamiento del ácido acrílico (XI) con una amina en presencia de un agente de acoplamiento tal como EDC y DMAP en diclorometano proporciona la amida XII. De forma alternativa, el ácido acrílico XI puede convertirse en el cloruro de ácido usando cloruro de oxalilo y DMF en tolueno seguido del tratamiento del cloruro de ácido sin purificar con una amina para dar la amida XII. Para la conversión de ácidos 20 carboxílicos en amidas, véase Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Nueva York, 1989, incorporado en este documento como referencia con respecto a dichas enseñanzas.
Esquema 3 Ruta General para los Difeniletilenos de Cicloalquilideno a partir del Haluro de Arilo VI

nBuLi, CO2 o DMF, THF

HetHal o ArHal
Pd(PPh3)4, Na2CO3
DME, reflujo
(Hal = Cl, Br o I)

HetB(OH)2 o ArB(OH)2

Pd(PPh3)4, Na2CO3, DME,

Pd(Ph3P)2Cl2, CuI K2CO3, THF, calor

de -78ºC a RT
5
El cicloalquilideno VI es un intermedio versátil que puede usarse para preparar una variedad de compuestos como se ilustra en el Esquema 3.
El acoplamiento de VI con un arilo o ácido borónico sustituido con heteroarilo usando las condiciones de reacción de Suzuki proporciona XIII. Para las condiciones de reacción de la reacción de acoplamiento de Suzuki, véase, Miyaura, N., Suzuki, A. 10 Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; Suzuki, A., J. Organometallic Chem. (1999), 576, 147-168; y Suzuki, A. en Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, Diederich, F., y Stang, P. J., Eds.; Wiley-VCH: Nueva York, (1998), pp. 49-97, cada uno incorporado en este documento como referencia con respecto a dichas enseñanzas. De forma alternativa, puede prepararse XIII por acoplamiento de Suzuki de ácido borónico XV 15 con un arilo o haluro de heteroarilo. Puede prepararse el ácido borónico XV por intercambio de metal-halógeno de VI usando butil-litio seguido del tratamiento del organolitio resultante con borato de triisopropilo y posterior hidrólisis. Para las condiciones de reacción, véase X. Deng et al., J. Org. Chem., (2002), 67(15), 5279-5283 y P. J. Hajduk et al., J. Amer. Chem. Soc., (1997), 119(25), 5818-5827, cada uno 20 incorporado en este documento como referencia con respecto a dichas enseñanzas.
El intercambio de metal-halógeno de VI usando butil-litio seguido del tratamiento con dióxido de carbono o DMF proporciona el ácido benzoico XVI y benzaldehído XVII respectivamente. Para las condiciones de reacción, véase T. Mizuno et al., Tetrahedron, (1999), 55(31), 9455-9468; J. W. Lampe et al., J. Med. Chem., (2002), 45(12), 2624-2643; R. G. Leenders et al., Bioorg. Med. Chem. (1999), 7(8), 1597-1610; y A. Endo et al., J. Amer. Chem. Soc., (2002), 124(23), 6552-6554, cada uno incorporado en este documento como referencia con respecto a dichas enseñanzas. 5
Las amidas pueden prepararse a partir de XVI por los métodos ilustrados en el Esquema 2. El benzaldehído XVII puede convertirse al éster de acrilato X mediante la química de Wadsworth-Emmons (Para la química de Wadsworth-Emmons, véase J. Boutagy y R. Thomas Chem. Rev. (1974), 74, 87-99; Wadsworth, Org. React (1977), 25, 73-253; Y. Momose, et al., J. Med. Chem., (2002), 45(7), 1518-1534; y S. D. Bull et 10 al., J. Chem. Soc. Perkin Trans I, (2001), 23, 3112-3121, cada uno incorporado en este documento como referencia con respecto a dichas enseñanzas.
El acoplamiento de Sonagashira de VI con un éster de propiolato, alcohol de propiolato o (trimetilsilil)acetileno proporciona el alquino XIV aromático. Véase Campbell, I. B. "The Sonagashira Cu-Pd-catalyzed alkine coupling reaction" in 15 Organocopper Reagents, Taylor, Richard J. K. ed., (1994), 217-35. editores: IRL Press, Oxford, Reino Unido; G. C. Nwokogu et al., J. Org. Chem., (1994), 59(9), 2506-2510; y A. P. Kozikowski J. Med. Chem. (2000), 43(6), 1215-1222 y T. Eckert y J. lpaktschi Synth. Commun. (1998), 28, 327-336, cada uno incorporado en este documento como referencia con respecto a dichas enseñanzas. El compuesto XIV 20 puede tratarse además para preparar otros nuevos análogos. Por ejemplo, cuando el grupo R representado es TMS, el grupo TMS puede eliminarse para proporcionar el acetileno terminal correspondiente. Cuando el grupo R representado es un éster, la hidrólisis o reducción proporciona el ácido o alcohol respectivo correspondiente (véanse las afecciones ilustradas en el Esquema 1). 25
Esquema 4
Síntesis General del Oxazol de Difeniletileno de Cicloalquilideno

1H-1,2,3-triazol

tolueno, DMF

Cloruro de oxalilo

K2CO3, sulfolano, 140ºC
El oxazol 2-sustituido XVIII se prepara en dos etapas a partir del ácido benzoico XVI como se ilustra en el Esquema 4. El tratamiento de XVI con cloruro de oxalilo proporciona el cloruro de ácido XIX que se trata entonces con 1H-1,2,3-triazol en presencia de una base para proporcionar el oxazol XVIII. Para las condiciones de reacción que conducen a la formación de un oxazol a partir de un cloruro de ácido 5 aromático o una benzamida, véase Murugesan, N. et al., J. Med. Chem. (2000), 43, 3111-3117, incorporado en este documento como referencia con respecto a dichas enseñanzas.
Esquema 5 10
Síntesis General de Sulfonamidas y Amidas de Difeniletileno de Cicloalquilideno

Alquilación reductiva

RdSO2Cl o RdCOCl

EtOH, reflujo

RdSO2Cl o RdCOCl
La nitroanilina XX puede convertirse en la sulfonamida (XXIV) o la amida (XXV) como se ilustra en el Esquema 5. El tratamiento de XX con un agente reductor tal como ditionito de sodio proporciona la anilina XXI. La acilación de XXI con un cloruro 15 de sulfonilo o un cloruro de ácido proporciona la sulfonamida XXII o la carboxamida XXIII respectivamente. El acoplamiento de McMurry de XXII o XXIII con la cetona V como se ilustra en el Esquema 1 proporciona XXIV o XXV. La alquilación reductora de XXI por los métodos conocidos por los expertos en la técnica proporcionan la anilina XXVI que puede tratarse entonces como se ilustra más abajo para dar la sulfonamida 20 XXVII o la amida XXVIII. El tratamiento de XXVII o XXVIII con cetona V produce la sulfonamida XXIX o la amida XXX.
25
Esquema 6
Síntesis de Difeniletilenos de Cicloalquilideno Sustituidos de Oxialquilo
Pueden prepararse una variedad de derivados de alquilo en dos o tres etapas mediante la o-alquilación de fenol XXXI como se ilustra en el Esquema 6. Como se 5 describe anteriormente, los compuestos similares a XXXI pueden prepararse por acoplamiento de McMurry entre una benzofenona apropiadamente sustituida y la cetona V. Para las condiciones de reacción de McMurry, véanse las referencias citadas para el Esquema 1 más arriba. La O-alquilación de XXXI puede lograrse en presencia de una base adecuada y un haloéster tal como XXXII (en el que el grupo R 10 representado es un grupo alquilo adecuado, por ejemplo, metilo, etilo, terc-butilo, etc.). La saponificación del éster XXXIII resultante proporciona el ácido XXXIV. La conversión del éster XXXIII al alcohol XXXV puede realizarse mediante el tratamiento con un agente reductor tal como hidruro de litio y aluminio (LAH). De forma similar, el fenol XXXI puede alquilarse con un haloacetonitrilo XXXVI o un haloalcohol XXXVII 15 para proporcionar los compuestos XXXVIII y XXXIX respectivamente. Para ejemplos de reacciones de alquilación de fenol relacionadas véase Rubin, V. et al., Bioorganic & Med. Chem. (2001), 9, 1579-1586, incorporado en este documento como referencia con respecto a dichas enseñanzas.

K2CO3, acetona, reflujo

NaOH, reflujo

K2CO3, acetona, reflujo
20
EJEMPLOS
Los ejemplos específicos siguientes se incluyen como ilustraciones, y no deben considerarse limitantes del alcance de la presente invención. Para facilitar la denominación, ciertos compuestos se denominan en este documento usando un número en negrita. El uso de esta referencia de nomenclatura se entiende que se refiere al compuesto de forma general en vez de al compuesto específico sintetizado.
Ejemplo 1 (3)
Ácido (2E)-3-{4-[cicloheptiliden(fenil)metil]fenil}prop-2-enoico (3) 5
Etapa 1: [(4-Bromofenil)(fenil)metilen]cicloheptano (1)
A una suspensión agitada de polvo de Zn (4,80 g, 73,5 mmol) y THF (100 mL) en N2 se añadió TiCl4 (3,9 mL, 35,7 mmol), gota a gota. La suspensión amarilla resultante se agitó a RT durante 45 min seguido del reflujo durante 2,5 h. Una 10 disolución de cicloheptanona (3,42 g, 30,6 mmol) y 4-bromobenzofenona (2,54 g, 9,75 mmol) en THF (40 mL) se añadió gota a gota a la reacción en reflujo en 15 min. Después de 2 h, la reacción se enfrió a RT y luego se inactivó por adición secuencial gota a gota de agua (75 mL) y Na2CO3 al 10% acuoso (75 mL). La mezcla se agitó toda la noche a RT luego se diluyó con EtOAc (300 mL) y se filtró a través de una 15 almohadilla de celite. La almohadilla de celite se aclaró con EtOAc (250 mL) y los filtrados incoloros se transfirieron a un embudo separador. La fracción orgánica se lavó con salmuera (300 mL), se secó (Na2SO4) y se concentró a 6,50 g de un aceite incoloro. El aceite se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (150 g) con hexanos seguido de 2% EtOAc:hexanos y el producto 1 se aisló como un aceite 20 incoloro que se solidificó bajo reposo (2,54 g, 76%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,59 (s, 8 H), 2,27 (s ancho, 4 H), 7,15 - 7,39 (m, 7 H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 2 H).
Etapa 2: (2E)-3-{4-[Cicloheptiliden(fenil)metil]fenil}prop-2-enoato de terc-butilo (2)
Una suspensión agitada de 1 (0,77 g, 2,24 mmol), TEA (1,86 mL, 13,4 mmol), t-25 butilacrilato (1,96 mL, 13,4 mmol), Pd(OAc)2 (0,12 g, 0,50 mmol), P(o-tolilo)3 (0,28 g, 0,90 mmol) y CH3CN se agitaron con reflujo bajo N2. Se paró el calentamiento después de 2 h y la reacción se diluyó con EtOAc (50 mL) y agua (50 mL). La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se transfirió a un embudo separador. La fracción orgánica se lavó con 50 mL salmuera (50 mL), se secó (MgSO4), se filtró y se 30 concentró a 1,39 g de un aceite ámbar. El producto sin purificar se purificó por cromatografía de destello sobre gel de sílice con hexanos gradiente al 5% de EtOAc:hexanos. El producto, 2, se aisló como un aceite incoloro y viscoso (900 mg, 100%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,52 (s, 9 H), 1,59 (s, 8 H), 2,31 (ancho, 4 H), 6,51 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7,19 - 7,38 (m, 7 H), 7,56 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 2 H). 5
Etapa 3: Ácido (2E)-3-{4-[cicloheptiliden(fenil)metil]fenil}prop-2-enoico (3)
A una solución agitada de 2 (0,77 g, 2,24 mmol) en CH2Cl2 (25 mL) a 0ºC, se añadió, gota a gota, TFA en 15 min. La reacción amarillo palo se agitó a 0ºC durante 1 h luego se dejó reposar a RT durante 15 min. La reacción se concentró en un aceite viscoso; se redisolvió en CH2Cl2 (20 mL) y se reconcentró en un sólido de goma. El 10 producto sin purificar se cristalizó de eter/hexanos para proporcionar el compuesto del título (3) como un sólido blanco (0,30 g, 41%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,59 (s, 8 H), 2,29 (s ancho, 4 H), 6,52 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7,15 - 7,39 (m, 7 H), 7,59 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 12,41 (s, 1 H). LRMS (APCI): m/z 433 (M+H)+. Anal. Calcd para C23H24O2: C, 83,07; H, 7,30; encontrado: C, 82,73; H, 7,25. 15
Ejemplo 2 (4)
(2E)-3-{4-[cicloheptiliden(fenil)metil]fenil}prop-2-enamida (4)
Una suspensión de [(4-bromofenil)(fenil)metilen]cicloheptano (1) (0,50 g, 1,47 20 mmol), TEA (1,21 mL, 8,71 mmol), acrilamida (0,62 g, 8,73 mmol), Pd(OAc)2 (0,080 g, 0,36 mmol), P(o-tolilo)3) (0,19 g, 0,63 mmol) y CH3CN se agitó con reflujo bajo N2. Se paró el calentamiento después de 2 h y la reacción se diluyó con EtOAc (50 mL) y agua (50 mL). La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se transfirió a un embudo separador. La fracción orgánica se lavó con salmuera (50 mL), 25 se secó (MgSO4), se filtró y se concentró en un aceite ámbar. Este aceite se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (50 g) usando un gradiente de hexanos EtOAc:hexanos del 25% a EtOAc al 100% para proporcionar un sólido amarillo palo. La trituración del sólido con EtOAc (25 mL) proporcionó 164 mg (33%) del compuesto del título (4) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 30 1,54 (s, 8 H), 2,24 (s ancho, 4 H), 6,55 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 7,07 (ancho, 1 H), 7,14 - 7,20 (m, 7 H), 7,25 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,50 (ancho, 1 H). LRMS (APCI): m/z 332 (M+H)+. Anal. Calcd para C23H25NO • 0,1 H2O: C, 82,67; H, 7,63; N, 4,19; encontrado: C, 82,75; H, 7,56; N, 4,20.
Ejemplo 3 (6) 5
2-({4-[Fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}oxi)etanol (6)
Etapa 1: {4-[(2-Hidroxietil)oxi]fenil}(fenil)metanona (5)
A una disolución de 4-hidroxibenzofenona (6,0 g, 29,7 mmol) en acetona (50 mL) se añadieron K2CO3 (12,3 g, 89,0 mmol) y 2-cloroetanol (4,0 mL, 59,3 mmol), 10 seguido de la adición de Nal (4,50 g, 29,7 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo bajo nitrógeno toda la noche. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. El sólido blanco se separó por filtración y se lavó con acetona (100 mL). El filtrado se concentró en un residuo aceitoso marrón con algún sólido blanco. Se añadió EtOAc (200 mL), el sólido blanco se separó por filtración y luego se lavó con 50 mL de EtOAc. 15 El filtrado se lavó con NaOH 1 N, agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. La concentración proporcionó un aceite amarillo palo que se purificó después por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluída con un gradiente de hexanos a EtOAc:hexanos al 60% para dar 5 como un sólido blanco (1,52 g, 21%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 4,00 - 4,05 (m, 2 H), 4,15 - 4,20 (m, 2 H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 2 20 H), 7,45 - 7,50 (m, 2 H), 7,55 - 7,60 (m, 1 H), 7,75 (d, J = 7,1 Hz, 2 H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 2 H).
Etapa 2: 2-({4-[Fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}oxi)etanol (6)
A una suspensión agitada de Zn (0,65 g, 9,91 mmol) en THF (10 mL) se añadió TiCl4 (0,55 mL, 4,95 mmol) gota a gota. La mezcla se sometió a reflujo bajo nitrógeno 25 durante 2,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, una disolución de 5 (0,30 g, 1,24 mmol) y 3,3,5,5-tetrametilciclohexanona (0,59 g, 3,71, mmol) en THF (17 mL) se añadió en una vez. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante otras 2,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se inactivó con K2CO3 al 10% (40 mL). La mezcla de reacción inactivada se filtró a través de una almohadilla de 30 celite y la almohadilla se lavó con EtOAc (100 mL). El filtrado se transfirió a un embudo separador, las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar un aceite amarillo palo. El residuo se purificó después por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluída con un gradiente de hexanos a EtOAc:hexanos al 20 % para dar 6 como un sólido blanco (0,35 g, 78%). 5 mp 131 - 132ºC. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0,91 (s, 6 H), 0,92 (s, 6 H), 1,29 (s, 2 H), 1,95 (s, 2 H), 1,99 (s, 2 H), 3,80 - 3,85 (m, 2 H), 4,00 - 4,05 (m, 2 H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,06 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,10 - 7,20 (m, 3 H), 7,20 - 7,25 (m, 2 H). LRMS (ESI): m/z 365 (M+H)+. Anal. Calcd para C25H32O2: C, 82,37; H, 8,85; encontrado: C, 82,11; H, 9,03. 10
Ejemplo 4 (8)
2-{[2-({4-[Fenil(3,3,5,6-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil} oxi)etil]oxi}etanol (8)
Etapa 1: [4-({2-[(2-Hidroxietil)oxi]etil}oxi)fenil](fenil)metanona (7) 15
A una suspensión de 4-hidroxibenzofenona (4,0 g, 19,8 mmol) en CH3CN (30 mL) se añadió K2CO3 (8,20 g, 59,3 mmol). La mezcla se sometió a reflujo bajo nitrógeno durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió 2-(2-cloroetoxi) etanol (4,3 mL, 39,6 mmol), seguido de la adición de Nal (3,00 g, 19,8 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo bajo nitrógeno toda la noche. La 20 mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió EtOAc (50 mL). El sólido blanco precipitado se filtró y se lavó con EtOAc (50 mL). El filtrado se transfirió a un embudo separador y se lavó con NaOH 1 N, agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. La concentración proporcionó un aceite amarillo que se purificó después por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluída con un gradiente de hexanos 25 a EtOAc:hexanos al 70% para dar 7 como cristales incoloros (4,96 g, 88%). mp 31 - 32ºC. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 3,65 - 3,75 (m, 2 H), 3,75 - 3,80 (m, 2 H), 3,90 - 3,95 (m, 2 H), 4,20 - 4,25 (m, 2 H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,45 - 7,50 (m, 2 H), 7,55 - 7,60 (m, 1 H), 7,70 - 7,80 (m, 2 H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 2 H). LRMS (ESI): m/z 287 (M+H)+. 30
Etapa 2: 2-{[2-({4-[Fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil} oxi)etil]oxi}etanol (8)
A una suspensión agitada de Zn (0,59 g, 8,94 mmol) en THF (10 mL) se añadió TiCl4 (0,50 mL, 4,47 mmol) gota a gota. La mezcla se sometió a reflujo bajo nitrógeno durante 2,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió una disolución 5 de 7 (0,32 g, 1,12 mmol) y 3,3,5,5- tetrametilciclohexanona (0,53 g, 3,35 mmol) en THF (15 mL) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante otras 2,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se inactivó con K2CO3 al 10% (40 mL). La mezcla de reacción inactivada se filtró a través de una almohadilla de celite y la almohadilla se lavó con EtOAc (100 mL). El filtrado se transfirió a un embudo 10 separador, las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar un aceite amarillo palo. El residuo se purificó después por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluída con un gradiente de hexanos a EtOAc:hexanos al 45% para dar 8 como un sólido blanco. La cristalización a partir de 15 hexanos:EtOAc 10:1 proporcionó agujas incoloras (0,27 g, 59%). mp 116 -117ºC. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0,91 (s,6 H), 0,93 (s, 6 H), 1,29 (s, 2 H), 1,95 (s, 2 H), 1,99 (s, 2 H), 3,60 - 3,65 (m, 2 H), 3,65 - 3,70 (m, 2 H). 3,80-3,85 (m, 2 H), 4,05-4,15 (m, 2 H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,06 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,10 - 7,20 (m, 3 H), 7,20 - 7,30 (m, 2 H). LRMS (ESI): m/z 409 (M+H)+. Anal. Calcd para C27H36O3: C, 79,37; H, 8,88; 20 encontrado: C, 79,23; H, 8,95.
Ejemplo 5 (11)
Ácido {4-[(4-fluorofenil)(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}oxi)acético (11) 25
Etapa 1: 4-[(4-Fluorofenil)(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenol (9)
Se empleó el procedimiento de acoplamiento descrito para 1 (ejemplo 1, etapa 1). Una mezcla de (4-fluorofenil)(4-hidroxifenil)metanona (4,32 g, 20 mmol), 3,3,5,5-tetrametilciclohexanona (9,26 g, 60 mmol), Zn (13 g, 200 mmol), TiCl4 (10,9 mL, 100 30 mmol), y THF (400 mL) se sometió a reflujo durante 2,5 h. Una preparación estándar seguido de la purificación proporcionó 5,450 g (80%) del producto del título 9 como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,15 - 7,11 (m, 2 H), 7,04 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,00 - 6,94 (m, 1 H), 6,76 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 4,68 (s ancho, 1 H), 2,0 (s, 2 H), 1,96 (s, 2 H), 1,31 (s, 2 H), 0,95 (s, 6 H), 0,94 (s, 6 H). LCMS (APCI): m/z 429 (M+H)+.
Etapa 2: ({4-[(4-Fluorofenil)(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}oxi)acetato 5 de etilo (10)
A una suspensión agitada de 4-[(4-fluorofenil)(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden) metil]fenol 9 (0,339 g, 1,0 mmol), K2CO3 (0,276 g, 2,0 mmol), y acetona (40 mL) se añadió bromoacetato de etilo de (0,221 mL, 2,5 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 10 6 h, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el producto sin purificar se purificó por cromatografía de destello sobre gel de sílice con hexanos y EtOAc para proporcionar 0,340 g (80%) del compuesto 10 como una espuma blanca. 1H RMN (300 MHz,CDCl3): δ 7,15 - 7,12 (m, 1 H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,95,(d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 2 15 H), 4,61 (s, 2 H), 4,29 (q, J = 6,90 Hz, 2 H), 1,98 (s, 2 H), 1,96 (s, 2 H), 1,31 (s, 2 H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,94 (s, 12 H). LCMS (ESI): m/z 447 (M + Na) +.
Etapa 3: Ácido ({4-(4-fluorofenil)(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil] fenil}oxi)acético (11)
Una disolución de ({4-[(4-fluorofenil)(3,3,5,5-20 tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}oxi) acetato de etilo (10) (0,290 g, 0,68 mmol) en THF/EtOH (1:1, 8 mL) se trató con NaOH 1 N (4 mL) a 70ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se acidificó con HCl al 20% acuoso, y luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto sin purificar. El producto se purificó por 25 cromatografía de columna de destello con cloroformo y metanol como eluyente para proporcionar 0,250 g (95%) del compuesto del título 11 como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,19 - 7,14 (m, 2 H), 7,13 (d, J =9,3 Hz, 2 H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,83.(d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 4,63 (s, 2 H), 1,93 (s, 2 H), 1,88 (s, 2 H), 1,27 (s, 2 H), 0,90 (s, 12 H). LCMS (ESI): m/z 395 (M - H)-. 30
35
Ejemplo 6 (13)
Ácido 4-({4-[(4-fluorofenil)(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}oxi)butanoico (13)
Etapa 1: 4-({4-[(4-Fluorofenil)(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden) metil]fenil}oxi) 5 butanoato de etilo (12)
Se usó el procedimiento de o-alquilación descrito para 10 (ejemplo 5, etapa 2). A una suspensión agitada de 4-[(4-fluorofenil)(3,3,5,5 tetrametilciclohexiliden) metil]fenol 9 (0,590 g, 1,74 mmol), K2CO3 (0,482 g, 3,5 mmol), y acetona (50 mL) se añadió 4-bromobutirato de etilo (0,62 mL, 4,4 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno a 10 RT. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 6 h, se enfrió a RT y se filtró. Una preparación estándar seguido de la purificación proporcionó 0,712 g (90%) del compuesto 12 como una espuma blanca. 1H RMN (300 MHz,CDCl3): δ 7,14 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,98 y 6,95 (dd, J1 = 8,7 Hz, J2= 8,7 Hz, 2 H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,16 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,99 (t, J = 15 6,00 Hz, 2 H), 3,49 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), m, 2 H), 2,11 (quint., J = 6,30 Hz, 2 H), 2,00 (s, 2 H),1,96 (s, 2 H), 1,31 (s ancho, 2 H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,95 (s, 6 H), 0,94 (s, 6 H). LCMS (ESI): m/z 475 (M + Na)+.
Etapa 2: Ácido 4-({4-[(4-fluorofenil)(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}oxi) butanoico (13) 20
Se empleó el procedimiento de hidrólisis descrito para 11 (ejemplo 5, etapa 3). Una disolución de 4-({4-[(4-fluorofenil) (3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden) metil]fenil}oxi) butanoato) de etilo (12) (0,665 g, 1,47 mmol) en THF/EtOH (1:1, 10 mL) se trató con NaOH 1 N (5 mL, en exceso) a 70ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en HCl al 20% acuoso (40 mL). Una preparación estándar seguido de la 25 purificación proporcionó 0,525 g (84%) del compuesto del título 13 como una espuma blanca. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,13 (s ancho, 1 H), 7,15 (d, J = 6,6 Hz, 2 H), 7,12 (d, J = 9,6 Hz, 2 H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,94 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 2,37 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,93 (s, J = 2 H), 1,89 (s, 2 H), 1,76 (quintet, J = 6,3 Hz, 2,H), 1,27 (s, 2 H), 0,89 (s, 12 H). LCMS (ESl): m/z 423 (M - H)-. Anal. 30 Calcd para C27H33FO3, C, 76,39, H, 7,83, F, 4,47; encontrado: C, 76,30, H, 7,90, F, 4,52.
Ejemplo 7 (14)
({4-[(4-Fluorofenil)(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}oxi) acetonitrilo (14) 5
Se usó el procedimiento de o-alquilación descrito para 10 (ejemplo 5, etapa 2). A una suspensión agitada de 4-[(4-fluorofenil)(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden) metil]fenol 9 (0,508 g, 1,5 mmol), K2CO3 (0,414 g, 3,0 mmol), y acetona (50 mL) se añadió, bajo N2 a RT, bromoacetonitrilo (0,21 mL, 3,0 mmol). La mezcla de reacción se 10 sometió a reflujo durante 4 h, se enfrió a RT, y se filtró. Una preparación estándar seguido de la purificación proporcionó 0,410 g (72%) del compuesto del título 14 como una espuma blanca. mp 100 - 101ºC. 1H RMN (300 MHz,CDCl3): δ 7,18 - 7,11 (m, 4 H), 6,99 y 6,97 (dd, J1 = 8,7 Hz, J2 = 8,7 Hz, 2 H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 4,76 (s, 2 H), 1,98 (s, 2 H), 1,97 (s, 2 H), 1,32 (s, 2 H), 0,96 (s, 12 H). LCMS (ESI): m/z 376 (M - 15 H)-. Anal. Calcd para C25H28FNO, C, 79,54, H, 7,48, N, 3,71; encontrado: C, 79,21, H, 7,46, N, 3,73.
Ejemplo 8 (15)
2-({4-[(4-Fluorofenil) (3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}oxi)etanol (15) 20
A una disolución de ({4-[(4-fluorofenil)(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil] fenil}oxi)acetato de etilo 10 (0,580 g, 1,336 mmol) en THF anhidro (25 mL) se añadió LiAlH4 (3,4 mL, 3,42 mmol, 1,0 M solución en THF) gota a gota bajo una atmósfera de N2 a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó a RT durante 0,5 h. La 25 mezcla de reacción se inactivó con EtOAc (10mL) y se continuó la agitación durante 10 min más. La mezcla de reacción se vertió en HCl al 15% acuoso (50 mL) y luego se extrajo con EtOAc (4 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 30 mL), se secaron (Na2SO4), y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el producto sin purificar: El producto se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice usando hexanos: EtOAc (19: 1 a 4: 1) como eluyente para proporcionar 0,41 g (79%) del compuesto del título
Ejemplo 9 (18) 10
Ácido (2E)-3-{4-[fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}-2-propenoico (18)
Etapa 1,1-Bromo-4-[fenil(3,3,5,5 tetrametilciclohexiliden)metil] benceno (16)
Una suspensión agitada de polvo de Zn (3,76 g, 57,5 mmol), 3,3,5,5-tetrametil 15 ciclohexanona (2,95 g, 19,2 mmol), 4-bromobenzofenona (5,00 g, 19,15 mmol) y THF anhidro (100 mL) bajo N2 se enfrió a -10ºC y se añadió a una disolución 1 M de TiCl4 en tolueno (30 mL), gota a gota, en 10 min. La temperatura se mantuvo por debajo de 0ºC durante la adición. Después de que la adición fue completada la reacción se dejó calentar a RT y luego se calentó a 90ºC durante 2 h. La reacción se enfrió a -10ºC y se 20 añadió gota a gota HCl (15 mL) concentrado seguido de agua (15 mL). Después de agitar durante 30 min, se añadió EtOAc (100 mL) y la mezcla de 2 fases amarillo palo se lavó con agua (2 x 75 mL) y salmuera (1 x 75 mL), luego se secó (MgSO4) y se concentró a 8,26 g de un aceite amarillo palo. El aceite sin purificar se purifica por cromatografía de columna sobre 250 g de gel de sílice con EtOAc/hexanos al 2% para 25 proporcionar 4,17 g (58%) del compuesto del título (16) como un sólido blanco. La 1H-RMN indicó que el producto (16) estaba contaminado con - 8% de una impureza consistente en el intermedio de pinacol formado durante la reacción de McMurry. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6: δ 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,28 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,04 - 7,19 (m, 5 H), 1,87 (s, 4 H), 1,24 (s, 2 H), 0,87 (s, 6 H), 0,86 (s, 6 H). 30
Etapa 2: (2E)-3-{4-[Fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}-2-propenoato de etilo (17)
Una disolución amarilla de 16, Et3N, acrilato de etilo y diclorobis(trifenilfosfina) paladio(II) en DMF (25 mL, anhidro, Aldrich) se agitó toda la noche bajo N2 a 110ºC. Después de 16 h la reacción se dejó enfriar a RT, se filtró, y el filtrado se diluyó con 5 éter (100 mL) y agua (100 mL). La capa etérea se aclaró con agua (2 x 75 mL) y salmuera (1 x 74 mL) luego se secó (MgSO4) y se concentró a 5,75 g de sólido amarillo. El producto sin purificar se purificó primero por cromatografía de columna sobre 250 g de gel de sílice con EtOAc/hexanos al 2% para proporcionar 6,22 g de un sólido blanco impuro. La cristalización a partir de hexanos (∼ 100 mL) proporcionó 10 2,39 g (55%) del compuesto del título 17 como un sólido blanco cristalino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 7,15 - 7,30 (m, 7 H), 6,56 (d, J = 16,1 Hz, 1 H), 4,15 (q, J = 7,1 Hz; 2 H), 1,91 (s, 2 H), 1,88 (s, 2 H), 1,21 -1,25 (m, 5 H), 0,88 (s, 6 H), 0,87 (s, 6 H).
Etapa 3: Ácido (2E)-3-{4-[fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}-2-15 propenoico (18)
Una mezcla de 17 THF (35 mL) y EtOH absoluto (35 mL) se cargó con NaOH 1 N acuoso (46 mL) y se calentó a reflujo. Después de 90 min la reacción se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con HCL 1 N acuoso (55 mL) y EtOAc (100 mL). La fracción orgánica se lavó con agua (2 x 75 mL) y salmuera (1000 mL) 20 luego se secó (MgSO4) y se concentró como un sólido blanco. Este sólido se trituró con hexano (25 mL) y se recristalizó a partir de CH3CN (100 mL) para proporcionar: 1,87 g (84%) del compuesto del título 18 como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,35 (s, 1 H), 7,59 (d, J =8,2 Hz, 2 H), 7,53 (d, J =15,9 Hz, 1 H), 7,15 - 7,31 (m, 7 H), 6,45 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 1,91 (s, 2 H), 1,89 (s, 2 H), 1,26 (s, 2 H), 0,88 25 (s, 6 H), 0,87 (s, 6 H). LCMS (ESI): m/z 373 (M - H)-.
Ejemplo 10 (21)
Ácido 4-[fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil] benzoico (21)
30
Etapa 1: 4-(Fenilcarbonil)benzoato de metilo (19)
Una disolución con agitación de MeOH, ácido 4-benzoilbenzoico y cloruro de tionilo se sometió a reflujo durante 7 h bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se enfrió a RT y precipitó un sólido blanco. La mezcla se refrigeró toda la noche, luego se filtró, se aclaró con MeOH enfriado en hielo y se secó al aire para proporcionar 6,10 g (64%) del compuesto del título 19 como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-5 d6): δ 8,09 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,54 - 7,74 (m, 5 H), 3,88 (s, 3 H).
Etapa 2: 4-[Fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]benzoato de metilo (20)
Una suspensión agitada de polvo de Zn (2,45 g, 37,5 mmol), 3,3,5,5-tetrametilciclohexanono (1,93 g, 12,5 mmol), 19 (3,00 g, 12,5 mmol) y THF (100 mL) 10 bajo N2 se enfrió a -10ºC y se añadió una disolución 1 M de TiCl4 en tolueno (19,5 mL), gota a gota, en 10 min. Después de que la adición se completó la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y luego se calentó a 90ºC durante 7 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se enfrió - 10ºC y se añadió gota a gota HCl (15 mL) concentrado seguido de agua (15 mL). La reacción oscura se vuelve púrpura palo. 15 Se añadió EtOAc (60 mL) y la mezcla se lavó con agua (2 x 60 mL) y salmuera (1 x 60 mL) luego se secó (MgSO4) y se concentró a 5,1 g de un aceite amarillo palo. El producto sin purificar se purificó por cromatografía de columna sobre 200 g de gel de sílice con un gradiente de 100% de hexanos a EtOAc/hexanos al 2% para proporcionar 2,84 g de un sólido blanco que se recristalizó a partir de hexanos. 20 Rendimiento: 0,95 g (21%) del compuesto del título 20 que estaba contaminado con ∼ 5 % del intermedio de pinacol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,87 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,15 - 7,31 (m, 7 H), 3,80 (s, 3 H), 1,89 (s, 2 H), 1,86 (s, 2 H), 1,25 (s, 2 H), 0,87 (s, 6 H), 0,86 (s, 6 H). Anal. Calcd para C26H30O2: C, 82,80; H, 8,36; encontrado: C, 82,94; H, 8,51. 25
Etapa 3: Ácido 4-[fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil] benzoico (21)
Una mezcla de 20, THF (15 mL), EtOH (15 mL) se carga con NaOH 1 N acuoso (20 mL) y se calienta a reflujo. Después de 4 h la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se diluyó con HCl 1 N acuoso (30 mL) y EtOAc (50 mL). La fracción orgánica se lavó con agua (2 x 40 mL) y salmuera (40 mL) luego se secó 30 (Na2SO4). Después de concentrar, el sólido se trituró con hexano (25 mL), se filtró y se secó con aire para proporcionar 770 mg (86%) del compuesto del título 21 como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 812,82 (s, 1 H), 7,86 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,16 - 7,29 (m, 7 H), 1,90 (s, 2 H), 1,88 (s, 2 H), 1,26 (s, 2 H), 0,88 (s, 12 H). LCMS (ESI): m/z 347 (M - H)-. Anal. Calcd para C24H28O2: C, 82,69; H, 8,12; encontrado: C, 82,48; H, 8,14.
Ejemplo 11 (22)
3,5-Dimetil-4-{4-[fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}isoxazol (22) 5
Un matraz de fondo redondo se cargó con 16 (192 mg, 0,5 mmol), Pd(Ph3P)4 (58 mg, 0,05 mmol), ácido (3,5-dimetil-4-isoxazolil)borónico (141 mg, 1,0 mmol), Na2CO3 2 N acuoso (0,5 mL, 1 mmol), y THF (5 mL). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 18 h. La mezcla se enfrió a RT, se diluyó con EtOAc (100 10 mL), y luego la mezcla se lavó con H2O (1 x 25 mL), salmuera (1 x 25 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto sin purificar, que se purificó por cromatografía de columna de destello para dar 136 mg (68%) del producto del título 22 como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 0,94 (s, 6 H), 0,97 (s, 6 H), 1,31 (s, 2 H), 1,97 (s, 2 H), 2,01 (s, 2 H), 2,28 (s, 15 3 H), 2,41 (s, 3 H), 7,32 7,14 (m, 9H). LCMS (APCI): m/z 400 (M+H)+.
Ejemplo 12 (23)
1-Metil-4-{4-[fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}-1H-pirazol (23)
20
El procedimiento descrito para 22 (Ejemplo 11) se empleó usando 16 (192 mg, 0,5 mmol), Pd(Ph3P)4 (58 mg, 0,05 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (208 mg, 1,0 mmol), Na2CO3 2N acuoso (0,5 mL,1,0 mmol), y THF (3 mL). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 12 h. Una preparación acuosa seguido de la cromatografía de columna de destello proporcionó 25 170 mg (88%) del producto del título 23 como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,73 (s, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,26 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,20 - 7,16 (m, 4 H), 3,92 (s, 3 H), 2,02 (s, 2 H), 1,97 (s, 2 H), 1,29 (s, 2 H), 0,95 (s, 6 H), 0,93 (s, 6 H). LCMS (APCI): m/z 385 (M+H)+.
Ejemplo 13 (24) 5
2-{[2-({4-[(4-Fluorofenil)(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}oxi)etil]oxi}etanol (24)
El procedimiento de O-alquilación descrito para 10 (Ejemplo 5, etapa 2) se siguió usando 9 (339 mg, 1 mmol), K2CO3 (414 mg, 3 mmol), 2-[(2-cloroetil)oxi]etanol 10 (0,63 mL, 6 mmol), y acetona (30 mL). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 60 h. La mezcla de reacción se filtró, se concentró, y se purificó por cromatografía de columna para dar 190 mg (45%) del producto del título 24 como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,16 - 7,13 (m, 2 H), 7,11 - 7,07 (m, 2 H), 7,0 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,59 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 4,03 (t, J 15 = 4,8 Hz, 2 H), 3,70 (t, J = 4,4 Hz, 2 H), 3,49 - 3,44 (m, 4 H), 1,90 (s, 2 H), 1,86 (s, 2 H), 1,24 (s, 2 H), 0,87 (s, 6 H), 0,87 (s, 6 H). LCMS (APCI): m/z 427 (M+H)+.
Ejemplo 14 (27)
Ácido (2E)-3-{4-[(4-Fluorofenil)(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}-2-20 propenoico (27)
Etapa 1: Trifluorometanosulfonato de 4-[(4-fluorofenil)(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenilo (25)
A una mezcla de 9 (1,0 g, 2,95 mmol) y CH2Cl2 (50 mL) se añadieron, a 5ºC 25 bajo N2, Et3N (1,22 mL, 8,86 mmol), DMAP (36 mg, 0,30 mmol) seguido de anhídrido de trifluorometano sulfónico (0,99 mL, 5,91 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 2 h y se diluyó con CH2Cl2 (100 mL) y la mezcla se lavó con H2O (1 x 30 mL), salmuera (1 x 30 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró para dar el producto sin purificar. El producto se purificó por cromatografía de columna para proporcionar 1,06 g (76%) del producto del título
Etapa 2: (2E)-3-{4-[(4-Fluorofenil)(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}-2-propenoato de 1,1-dimetiletilo (26) 10
Después del procedimiento del acoplamiento de Heck descrito para 17 (ejemplo 9, etapa 2), una mezcla de triflato 25 (840 mg, 1,79 mmol), PdCl2 (PPh3)2 (125 mg, 0,18 mmol), Et3N (990 uL, 7,16 mmol), 2-propenoato de 1,1-dimetiletilo (1,62 mL, 17,9 mmol), y DMF (5 mL) se agitó a 110ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a RT y se diluyó con EtOAc (150 mL). La mezcla se lavó con H2O (2 x 40 15 mL), salmuera (1 x 50 mL), se secó y luego se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto sin purificar. El material sin purificar se purificó por cromatografía de columna de destello de SiO2 para dar una mezcla 2:1 (TLC) del producto y material de partida dando lugar al producto 26. Esta mezcla se usó sin otra caracterización en la siguiente etapa. 20
Etapa 3: Ácido (2E)-3-{4-[(4-Fluorofenil)(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}-2-propenoico (27)
Una mezcla de 26 (∼700 mg, una mezcla obtenida de lo anterior) y CH2Cl2 (8 mL) se trató con CF3CO2H (2 mL) a RT. La mezcla de reacción agitada a RT bajo N2 durante 1,5 h y luego concentrada bajo presión reducida para proporcionar el producto 25 sin purificar. El material sin purificar se purificó por cromatografía de columna para proporcionar 165 mg del producto deseado 27 como un sólido blanco.
También se recuperó una parte (350 mg) del triflato de partida 25. Datos para 27: 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,64 (d, J= 16,0 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,18 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,00 (t, J = 30 8,8 Hz, 2 H), 6,44 (d, J = 16,00 Hz, 1 H),1,99 (s, 2 H), 1,97 (s, 2 H), 1,31 (s, 2 H), 0,93 (s, 12 H). LCMS (APCI): m/z 391 (M - H)-.
35
Ejemplo 15 (28)
4-{4-[(4-Fluorofenil)(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}-3,5-dimetilisoxazol (28)
El procedimiento de Suzuki descrito para 21 se empleó usando el triflato 25 5 (200 mg, 0,425 mmol), Pd(Ph3P)4 (49 mg, 0,0425 mmol), Na2CO3 2 N acuoso (425 uL, 0,85 mmol), ácido (3,5-dimetil-4-isoxazolil)borónico (150 mg, 1,06 mmol), y THF (25 mL). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 24 h y se enfrió a RT. Una preparación estándar seguido de cromatografía de columna proporcionó 132 mg (74 %) del producto del título 28 como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 10 δ 7,26 - 7,21 (m, 2 H), 7,17 - 7,14 (m, 4 H), 2,41 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 2,0 (s, 2 H), 1,95 (s, 2 H), 1,31 (s, 2 H), 0,96 (s, 6 H), 0,93 (s, 6 H). LCMS (APCI): m/z 418 (M+H)+.
Ejemplo 16 (29)
3-{4-[(4-Fluorofenil)(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}furano (29) 15
El procedimiento descrito para 28 se utilizó usando el triflato 25 (150 mg, 0,319 mmol), PdCl2 (Ph3P)2 (23mg, 0,032 mmol), Na2CO3 2 N acuoso (320 uL, 0,638 mmol), ácido 3-furanilborónico (71 mg, 0,638 mmol), y THF (10 mL). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 15h. Una preparación estándar seguido de purificación dio 50 20 mg (40 %) del producto del título 29 (40%) como un sólido blanquecino, 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,71 (s, 1H), 7,45 (s, 1 H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,18 - 7,12 (m, 4 H), 6,96 (ap. t, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,68 (s, 1 H), 2,0 (s, 2 H), 1,96 (s, 2 H), 1,30 (s, 2 H), 0,94 (s, 6 H), 0,93 (s, 6 H). LCMS (APCI): m/z 389 (M+H)+.
25
Ejemplo 17 (30)
2-{4-[(4-Fluorofenil)(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}furano (30)
El procedimiento de Suzuki descrito para 28 se utilizó usando el triflato 25 (150 mg, 0,319 mmol), PdCl2 (Ph3P)2 (23 mg, 0,032 mmol), Na2CO3 2 N acuoso (1,6 mL, 3,2 5 mmol), ácido 2-furanilborónico (179 mg, 1,6 mmol), y THF (2 mL). La mezcla se calentó a 120ºC durante 15 min usando condiciones de microondas. Una preparación estándar seguido de la purificación dio 100 mg (81 %) del producto del título 30 como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,44 (s, 1 H), 7,18 - 7,12 (m, 4 H), 6,96 (t, J = 8,8 (Hz, 2 H), 6,60 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,45 (s 10 ancho, 1 H), 2,0 (s, 2 H), 1,96 (s, 2 H), 1,30 (s, 2 H), 0,93 (s, 12H). LCMS (APCI): m/z 389 (M + H)
Ejemplo 18 (31)
4-{4-[(4-Fluorofenil)(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}-1-metil-1H-pirazol 15 (31)
El procedimiento de Suzuki descrito para 28 se siguió usando el triflato 25 (150 mg, 0,32 mmol), PdCl2(Ph3P)2 (23 mg, 0,032 mmol), Na2CO3 2 N acuoso (320 uL, 3,2 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (334 mg, 1,6 20 mmol), y DME (2 mL). La mezcla se calentó a 120ºC durante 5 min en el microondas. Una preparación acuosa seguido de purificación dio 116 mg (90%) del producto del título 31 como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,06 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,2 - 7,16 (m, 2 H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 1,93 (s, 2 H), 1,88 (s, 2 H),1,26 (s, 2 H), 0,89 (s, 6 H), 0,84 (s, 6 H). LCMS (APCI): 25 m/z 403 (M+H)+.
Ejemplo 19 (34)
Ácido ({4-[fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}oxi)acético (34)
Etapa 1: 4-[Fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenol (32) 5
El procedimiento de McMurry descrito para 9 (ejemplo 5, etapa 1) se utilizó usando (4-hidroxifenil)(fenil)metanona (2,97 g, 14,9 mmol), 3,3,5,5-tetrametilciclohexanona (6,25 g, 44,9 mmol), Zn (9,69 g, 149 mmol), el complejo TiCl4•2THF (25 g, 7,5 mmol) y THF (200 mL). Una preparación estándar seguido de la purificación dio 4,50 g (91 %) del producto del título 32 como un sólido blanco. 1H RMN 10 (400 MHz, CDCl3): δ 7,28 - 7,24 (m, 2 H), 7,18 - 7,15 (m, 3 H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 1,98 (s, 2 H), 1,95 (s, 2 H), 1,28 (s, 2 H), 0,93 (s, 6 H), 0,92 (s, 6 H).
Etapa 2: ({4-[Fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}oxi)acetato de etilo (33) 15
Después del procedimiento de O-alquilación descrito para 10 (ejemplo 5, etapa 2), un matraz de fondo redondo se cargó con compuesto 32 (321 mg, 1 mmol), K2CO3 (415 mg, 3 mmol), bromoacetato de etilo (221 uL, 2 mmol), y acetona (25 mL). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 5 h, se filtró, y se concentró. La purificación del producto sin purificar dio 402 mg (99%) del producto del título 33. 1H 20 RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,28 - 7,24 (m, 2 H), 7,18 - 7,14 (m, 3 H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,58 (s, 2 H), 4,26 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,97 (s, 2 H), 1,95 (s, 2 H), 1,28 (t, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,93 (s, 6 H), 0,92 (s, 6 H). LCMS (ESI): m/z 405 (M - H)+.
Etapa 3: Ácido ({4-[fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}oxi)acético 25 (34)
El procedimiento de safonificación descrito para 11 (ejemplo 5, etapa 3) se empleó usando el compuesto 33 (310 mg, 0,76 mmol), NaOH 1N (5 mL), THF (10 mL) y EtOH (10 mL) a 70ºC durante 1 h. La preparación ácida seguido de la purificación proporcionó 268 mg (93%) del producto del título 34 como un sólido blanco. 1H RMN 30 (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,29 - 7,25 (m, 2 H), 7,17 - 7,11 (m, 2 H), 7,05 (d, J= 8,4 Hz, 2 H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 1,91 (s, 2 H), 1,87 (s, 2 H), 1,25 (s, 2 H), 0,88 (s, 6 H), 0,86 (s, 6 H). LCMS (ESI): m/z 377 (M - H) +.
Ejemplo 20 (35)
2-({4-[Fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}oxi)acetamida (35) 5
A una disolución de 34 (100 mg, 0,26 mmol) y CH2Cl2 (mL) se añadió cloruro de oxalilo (90 uL, 1,06 mmol) y la mezcla se agitó a RT durante 2 h. A esta disolución se introdujo lentamente 10 mL de NH4OH (30% acuoso) y se agitó durante 6 h. La mezcla se vertió en H2O (100 mL) y luego se extrajo con EtOAc (2 x100 mL). La capa 10 orgánica se preparó para dar el producto sin purificar, que bajo la purificación dio 11 mg (11%) del producto deseado 35 como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,48 (s ancho, 1 H), 7,35 (s ancho, 1 H), 7,27 (ap. J = 7,6 Hz, 2 H), 7,16 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,36 (s, 2 H), 1,91 (s, 2 H), 1,87 (s, 2 H), 1,25 (s, 2 H), 0,88 (s, 6 H), 0,87 (s, 6 H). 15 LCMS (ESI): m/z 378 (M+H)+.
Ejemplo 21 (37)
4-({4-[Fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}oxi)-1-butanol (37)
20
Etapa 1: 4-({4-[Fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}oxi)butanoato de etilo (36)
El procedimiento de O-alquilación descrito para 9 (ejemplo 5, etapa 2) empleado usando 32 (800 mg, 2,50 mmol), K2CO3 (1,04 g, 7,49 mmol), 4-clorobutanoato de etilo (715 uL, 5 mmol), y acetona (30 mL). La mezcla se sometió a 25 reflujo durante 15 h y se enfrió a RT. La mezcla se filtró, se concentró, y se purificó para dar - 1,05 g (pureza 80%) del producto del título para dar - 1,05 g (pureza 80%) del producto del título para dar - 1,05 g (pureza 80%) del producto del título
Etapa 2: 4-({4-[Fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}oxi)-1-butanol (37)
El procedimiento de reducción de LAH descrito para 15 (ejemplo 5) se utilizó usando 36 (200 mg, 0,46 mmol), LAH (solución 1 M en THF, 1,4 mL,1,38 mmol) en 5 THF (30 mL). La reacción se agitó durante 0,5 h. Una preparación acuosa estándar seguido de la purificación dio 126 mg (70%) del producto del título 37 como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,28 - 7,24 (m, 2 H), 7,18-7,14 (m, 3 H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,97 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,71 (br m, 2 H), 1,98 (s, 2 H), 1,95 (s, 2 H), 1,88 -1,84 (pentet, J = 6,0 Hz, 2 H), 1,78 -1,70 (pentet, J = 10 5,6, Hz, 2 H), 1,28 (s, 2 H), 0,93 (s, 6 H), 0,92 (s, 6 H). LCMS (APCI): m/z 393 (M+H)+.
Ejemplo 22 (38)
Ácido 4-({4-[fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}oxi) butanoico (38)
15
Después del procedimiento de safonificación descrito para 11 (ejemplo 5, etapa 3), se trató el compuesto 36 (250 mg (80% puro), 0,460 mmol) con NaOH (1 N, 4 mL) en THF/EtOH (1:1,10 mL) a 70ºC durante 1 h. La preparación ácida seguido de la purificación dio 186 mg (100%, basado en la pureza del material de partida) del producto del título 38 como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,27 (t, 20 J = 7,6 Hz, 2 H), 7,60 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,91 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,34 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,87 (s, 2 H), 1,91 -1,86 (ap. m, 2 H), 1,24 (s, 2 H), 0,88 (s, 6 H), 0,86 (s, 6 H). LCMS (APCI): m/z 429 (M+H)+.
25
30
Ejemplo 23 (43) (Referencia)
Ácido ({2-metil-5-[fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}oxi) acético (43)
Etapa 1: [4-Metil-3-(metiloxi)fenil](fenil)metanona (39)
Se disolvió N,3-dimetil-N,4-bis(metiloxi)benzamida (preparado a partir del ácido 5 benzoico correspondiente siguiendo el procedimiento bibliográfico estándar para la formación de la amida de Weinreb, 6,2 g, 29,6 mmol) en THF anhidro (110 mL) bajo nitrógeno y la solución se enfrió a 0ºC: Una disolución de bromuro de fenil magnesio 3 M en éter (15,0 mL, 44,4 mmol) se añadió luego gota a gota mientras se mantenía una temperatura interna de 0ºC a 5ºC. La mezcla resultante se agitó durante 3 h de 0ºC a 10 5ºC luego se inactivó con HCl al 5% acuoso (150 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron, y se concentraron in vacuo para dar 9,2 g del 39 sin purificar que se usó sin otra purificación. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 2,13 (s, 3 H), 3,92 (s, 3 H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,40 - 7,62 (m, 5 H), 7,64 - 7,70 (m, 1 H), 7,73 - 7,79 (m, 1 H). 15
Etapa 2: (3-Hidroxi-4-metilfenil)(fenil)metanona (40)
El compuesto 39 (5 g, 22,1 mmol) se combinó con AlCl3 (9 g, 66,3 mmol) y tolueno anhidro (50 mL) en un matraz de fondo redondo de 200 mL. La mezcla en agitación se sometió a reflujo durante 1 h bajo nitrógeno luego se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con HCl 1 N acuoso (50 mL). La reacción se extrajo con acetato 20 de etilo (3 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron, y los disolventes se eliminaron in vacuo. El residuo resultante se trató con EtOAc/hexanos al 10% en cuyo momento precipitó un sólido del disolvente. El sólido se filtró y se secó in vacuo durante 4 h para dar 3,1 g (70%) del compuesto 40 como un sólido ceniza. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 2,13 (s, 3 H), 7,10 - 7,62 (m, 6 H), 7,64 25 - 7,72 (m, 2 H).
Etapa 3: 2-Etil-5-[fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenol (41)
A una suspensión agitada de polvo de Zn (2,0 g, 36,0 mmol) y THF (50 mL) bajo N2 se añadió TiCl4 (6,0 g,18,0 mmol). La suspensión amarilla resultante se sometió a reflujo durante 1 h. Una disolución de 3,3,5,5-tetrametilciclohexanona (1,6 g, 30 10,7 mmol) y el compuesto 40 (1,00 g, 3,6 mmol) en THF (50 mL) se añadió gota a gota a la reacción en reflujo en 15 min. Después de 2 h, la reacción se enfrió a RT y luego se vertió en 150 mL de HCl al 50% acuoso y se agitó durante 30 min. La mezcla luego se diluyó con EtOAc (150 mL) y la fase se separó. La fase acuosa se lavó con 2 x 100 mL EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (150 mL). Los extractos orgánicos se secaron luego sobre MgSO4, se filtraron, y los 5 disolventes se eliminaron in vacuo. El material sin purificar se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (150 g) con EtOAc al 20% para dar el producto deseado contaminado con 3% de 3,3,5,5-tetrametilciclohexanona. El producto deseado se recristalizó a partir de hexanos para dar 1,8 g (48%) de
Etapa 4: ({2-Metil-5-[fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}oxi)acetato de etilo (42)
Se combinaron acetato de bromoetilo (187 mg, 1,12 mmol), el compuesto 41 15 (150 mg, 0,449 mmol), y K2CO3 (185 mg, 1,34 mmol) con acetona seca (5 mL) en un recipiente de microondas sellado. La mezcla se calentó a 100ºC durante 20 minutos en un microondas Personal Chemistry Emrys Optimizer. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y los sólidos se filtraron. Los sólidos se aclararon dos veces con acetona y el disolvente se eliminó in vacuo para dar 187 mg (99%) del compuesto 42. 20 El material sin purificar se usó sin otra purificación. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 0,88 (s, 6 H), 0,91 (s, 6 H), 1,20 - 1,25 (m, 5 H), 1,75 (s, 2 H), 1,90 (s, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 4,22 (m, 3 H), 4,46 (s, 2 H), 6,73 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,75 - 7,05 (m, 2 H), 7,0 9 - 7,46 (m, 5 H).
Etapa 5: Ácido ({2-metil-5-[fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}oxi) 25 acético (43)
Se combinaron el compuesto 42 (50 mg, 0,12 mmol), NaOH (50 mg, 1,25 mmol), etanol (5 mL) y agua (500 uL) en un recipiente de microondas sellado. La mezcla se calentó a 100ºC durante 10 minutos en un microondas Personal Chemistry Emrys Optimizer. La reacción luego se acidificó con HCl 1 N (5 mL) y se extrajo con 30 EtOAc (3 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y los disolventes se eliminaron in vacuo para dar 46 mg (98%) de 43 como un sólido púrpura. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 0,88 (s, 6 H), 0,91 (s, 6 H), 1,20 -1,25 (m, 5 H), 1,75 (s, 2 H), 1,90 (s, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 4,61 (s, 2 H), 6,74 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,75 - 7,05 (m, 2 H), 7,0 9 - 7,15 (m, 3 H) 7,25 - 7,36 (m, 2 H). 35
Ejemplo 24 (44) (Referencia)
2-({2-Metil-5-[fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}oxi)etanol (44)
El compuesto 42 (93 mg, 0,22 mmol) se disolvió en THF (5 mL) y se enfrió a 5 0ºC bajo nitrógeno. Se añadió gota a gota DIBAL-H (1 M en hexano, 370 µL, 0,55 mmol) en varios minutos: Se eliminó el baño de hielo y la reacción en agitación se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La reacción se enfrió de nuevo a 0ºC y se añadió agua (10 mL) gota a gota en varios minutos. El baño de hielo se eliminó y la reacción se agitó hasta que los sólidos comenzaron a formarse. Los sólidos se filtraron 10 y el filtrado se lavó varias veces con diclorometano para asegurarse de que todo el producto se eliminaba de los sólidos de aluminato. El filtrado se concentró in vacuo para dar 82 mg (98%) del compuesto 44 como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 0,88 (s, 6 H), 0,91 (s, 6 H), 1,25 (s, 2 H), 1,77 (s, 2 H), 1,90 (s, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 3,91 - 3,98 (m, 2 H), 4,02 - 4,15 (m, 2 H), 6,68 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 6,75 - 7,05 (m, 15 2 H), 7,0 9 - 7,15 (m, 3 H) 7,25 - 7,36 (m, 2 H).
Ejemplo 25 (45) (Referencia)
({2-Metil-5-[fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}oxi)acetonitrilo (45)
20
Se combinaron acetato de bromoetilo (134 mg, 1,12 mmol), el compuesto 41 (150 mg, 0,449 mmol), y K2CO3 (185 mg, 1,34 mmol) con acetona seca (5 mL) en un recipiente de microondas sellado. La mezcla se calentó a 100ºC durante 20 min en un microondas Personal Chemistry Emrys Optimizer. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y los sólidos se filtraron. Los sólidos se aclararon dos veces con acetona y el disolvente se eliminó in vacuo. La mezcla sin purificar se purificó usando cromatografía de columna de destello con diclorometano como eluyente para dar 60 mg (36%) de temperatura ambiente y los sólidos se filtraron. Los sólidos se aclararon dos veces con acetona y el disolvente se eliminó in vacuo. La mezcla sin purificar se purificó usando cromatografía de columna de destello con diclorometano como eluyente para dar 60 mg (36%) de temperatura ambiente y los sólidos se filtraron. Los sólidos se aclararon dos veces con acetona y el disolvente se eliminó in vacuo. La mezcla sin purificar se purificó usando cromatografía de columna de destello con diclorometano como eluyente para dar 60 mg (36%) de
Ejemplo 26 (47) (Referencia)
Ácido 4-({2-metil-5-[fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}oxi) butanoico (47) 10
Etapa 1: 3-({2-Metil-5-[fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}oxi)propanoato de etilo (46)
Se combinaron 4-bromobutanoato (219 mg, 1,12 mmol), el compuesto 40 (150 mg, 0,449 mmol) y K2CO3 (185 mg, 1,34 mmol) con acetona seca (5 mL) en un 15 recipiente de microondas sellado. La mezcla se calentó a 100ºC durante 20 minutos en un microondas Personal Chemistry Emrys Optimizer. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y los sólidos se filtraron. Los sólidos se aclararon dos veces con acetona y el disolvente se eliminó in vacuo para dar 200 mg (98%) del compuesto 46 y el material sin purificar se usó sin otra purificación. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 0,89 20 (s, 6 H), 0,93 (s, 6 H), 1,20 - 1,29 (m, 7 H), 1,75 (s, 2 H), 1,87 (s, 2 H), 1,97 (s, 2 H), 2,13 (s, 3 H), 2,59 (t, J =7,0 Hz , 2 H), 3,92 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 4,05 - 4,25 (m, 2 H), 6,70 (d, J =9,0 Hz, 1 H), 6,91 - 6,99 (m, 2 H), 7,10 - 7,20 (m, 3 H), 7,20 - 7,30 (m, 2 H).
Etapa 2: Ácido 4-({2-metil-5-[fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}oxi) butanoico (47) 25
Se combinaron el compuesto 46 (53 mg, 0,12 mmol), NaOH (50 mg, 1,25 mmol), etanol (5 mL) y agua (500 uL) en un recipiente de microondas sellado. La mezcla se calentó a 100ºC durante 10 minutos en un microondas Personal Chemistry Emrys Optimizer. La reacción luego se acidificó con HCl 1 N (5 mL) y se extrajo con EtOAc (3 × 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4. 30 Los sólidos se filtraron y el disolvente se eliminó in vacuo para dar 43 mg (86%) del compuesto Los sólidos se filtraron y el disolvente se eliminó in vacuo para dar 43 mg (86%) del compuesto Los sólidos se filtraron y el disolvente se eliminó in vacuo para dar 43 mg (86%) del compuesto
Ejemplo 27 (48) (Referencia)
4-({2-Metil-5-[fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohoxilideno)metil]fenil}oxi)-1-butanol (48)
El compuesto 47 (50 mg, 0,11 mmol) se disolvió en THF (5 mL) y se enfrió a 10 0ºC bajo nitrógeno. Se añadió gota a gota DIBAL (1,5 M en hexano, 500 ul, 0,33 mmol) en varios minutos. Se eliminó el baño de hielo y la reacción en agitación se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La reacción se enfrió luego de nuevo a 0ºC y se añadió gota a gota agua (10 mL) en varios minutos. El baño de hielo se eliminó entonces y la reacción se agitó hasta que los sólidos comenzaron a formarse. Los 15 sólidos se filtraron y el filtrado se lavó varias veces con diclorometano. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 0,93 (s, 6 H), 0,95 (s, 6 H), 1,29 (s, 2 H), 1,75 (s, 2 H), 1,90 (s, 2 H), 2,08-2,17 (m, 5H), 2,55 (t, J= 7.3 Hz, 2 H), 3,72 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 3,97 (t, J =6,1 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,91 - 6,99 (m, 2 H), 7,10 - 7,20 (m, 3 H), 7,20 - 7,30 (m, 2 H). 20
25
30
Ejemplo 28 (49) (Referencia)
5-[({2-Metil-5-[fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}oxi)metil]-1H-tetrazol (49)
La mezcla se calentó a 100ºC durante 20 minutos en un microondas Personal 5 Chemistry Emrys Optimizer. La mezcla se calentó a 100ºC durante 20 minutos en un microondas Personal Chemistry Emrys Optimizer. La mezcla se agitó luego durante 16 h más a 100ºC en un baño de aceite. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con 5 mL de HCl 1 N. Un sólido blanco se formó con la adición de HCl. Se añadió después EtOAc para disolver el sólido y la reacción sin purificar se 10 extrajo tres veces con EtOAc (10 mL cada uno). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4. Los sólidos se eliminaron mediante filtración y el disolvente se eliminó in vacuo para dar 51 mg (98%) del compuesto deseado 49 como un sólido rosa. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 0,86 (s, 6 H), 0,96 (s, 6 H), 1,25 (s, 2 H), 1,85 - 1,98 (m, 4 H), 2,13 (s, 3 H), 5,39 (s, 2 H), 6,72 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,91 (d, J = 8,6 Hz, 15 2 H), 7,07 - 7,19 (m, 3 H), 7,20 - 7,28 (m, 2 H). LCMS (ESI): m/z 417 (M+H)+.
Ejemplo 29 (50) (Referencia)
2-{[2-({2-Metil-5-[fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}oxi)etil]oxi}etanol (50) 20
Se combinaron 2-(2-cloroetoxi)etanol (139 mg, 1,12 mmol), el compuesto 41 (150 mg, 0,45 mmol), y K2CO3 (185 mg, 1,34 mmol) con acetona seca (5 mL) en un recipiente de microondas sellado. La mezcla se calentó a 100ºC durante 20 minutos en un microondas Personal Chemistry Emrys Optimizer. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y los sólidos se eliminaron mediante filtración. Los sólidos se aclararon dos veces con acetona y el disolvente se eliminó in vacuo. La reacción se purificó usando la HPLC semi prep de Agilent (columna C18 de LUNA, 23 mL/min, 30 - 70% CH3CN-Agua (TFA) para dar 76 mg (40%) del compuesto deseado
10
Ejemplos Predictivos
Los siguientes compuestos pueden prepararse de forma análoga usando las descripciones de la síntesis proporcionadas en este documento. Aunque puedan ser necesarias ligeras variaciones en el procedimiento sintético, todavía deberían estar dentro de la pericia ordinaria de la técnica. 15
Ejemplo Predictivo 30
Ácido (2E)-3-{4-[(4-fluorofenil)(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-4H-piran-4-ilideno)metil]fenil}-2-propenoico (51) 20
Ejemplo Predictivo 31
Ácido (2E)-3-{4-[fenil(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-4H-piran-4-ilideno)metil]fenil}-2-propenoico (52) 25
Ejemplo Predictivo 32
Ácido 4-{4-[fenil(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-4H-piran-4-ilideno)metil]fenil}-butanoico (53)
5
Ejemplo Predictivo 33
Ácido 4-{4-[(4-fluorofenil)(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-4H-piran-4-ilideno)metil]fenil}-butanoico (54)
10
Ejemplo Predictivo 34
2-({4-[(4-Fluorofenil)(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-4H-piran-4-ilideno)metil]fenil}oxi)etanol (55)
15
Ejemplo Predictivo 35
2-({4-[Fenil(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-4H-piran-4-ilideno)metil]fenil}oxi)etanol (56)
Ejemplo Predictivo 36
2-{[2-({4-[Fenil(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro,4H-piran-4-ilideno)metil]fenil}oxi)etil]oxi}etanol (57) 5
Ejemplo Predictivo 37
2-{[2-({4-[(4-Fluorofenil)(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-4H-piran-4-ilideno)metil]fenil}oxi)etil]oxi}etanol (58) 10
Ejemplo Predictivo 38
Ácido 4-[(4-Fluorofenil)(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-4H-piran-4-ilideno)metil]-benzoico (59) 15
Ejemplo Predictivo 39
Ácido 4-[fenil(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-4H-piran-4-ilideno)metil]-benzoico (60)
Ejemplo Predictivo 40
Ácido 4-[(4-Fluorofenil)(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]-benzoico (61) 5
DATOS BIOLÓGICOS
Ensayos de polarización de Fluorescencia ER alpha.
Se llevaron a cabo ensayos en los compuestos ilustrativos no predictivos (mostrado más arriba en los Ejemplos) usando tanto la proteína de cadena completa 10 como el dominio de unión del ligando.
ER alpha de cadena completa - El ensayo se realizó usando un kit comercialmente disponible (P3029, Invitrogen, Carlsbad, California). El ensayo se realizó de acuerdo con el protocolo del fabricante con enmiendas menores. Es decir, se disolvieron ERα 15 nM y Fluormone EL Red 1 nM y se mezclaron en Tampón Rojo 15 de ER Completo. 10 µl de la mezcla se dispensaron en cada pocillo de placas de bajo volumen de Greiner - placas de 384 pocillos de bajo volumen sólidos Black - (Greiner - Nº. de Producto 784076), que contenían compuestos dentro del intervalo de concentración de 10-5-10-12M en dimetil-sulfóxido (DMSO). Las placas se centrifugaron durante 1 min a 200g, se cubrieron para proteger los reactivos de luz, y luego se 20 incubaron a temperatura ambiente durante 2 horas. Las placas se leyeron en un Acquest, LJL Biosystems, Sunnyvale, CA, usando un filtro de interferencia de excitación de 530-25nm y de emisión de 580-10nm y un espejo dicroico de 561 nm.
ER alpha (dominio de unión del ligando) - 25
Secuencia de 6x His ERα LBD (297-555)
Expresión y purificación de ERα LBD
Una secuencia de cADN correspondiente a los residuos de 297 a 555 de ERα humano fue clonada en un vector pET24 (Novagen, San Diego, CA) con un marcador de hexa-histidina del extremo N-terminal. El plásmido se transformó en células BL21-5 DE3 de E. Coli. Las células se cultivaron a 23ºC durante 18 h, la temperatura se redujo a 18ºC antes de la adición de IPTG 250 µM. Las células se cultivaron 24 h más antes de la recolección. Las células se lisaron en TRIS 50 mM pH 8,0/NaCl 250 mM /Urea 2 M y se centrifugaron. El sobrenadante se hizo 50 mM en imidazol y se cargó sobre una columna de sepharose Ni-quelante (Pharmacia) y se eluyó con un gradiente lineal de 10 imidazol de 50 a 500 mM. Las fracciones que contienen LBD ERα se reagruparon y se dializaron frente a TRIS 50 mM pH 8,0/NaCl 250 mM /DTT 5 mM y glicerol al 10%. Las muestras se repartieron en alícuotas y se congelaron a -70ºC.
El ensayo se realizó mezclando ER alpha LBD 15nM con Fluormone-EL-Red 1nM (Invitrogen No. P3030) en tampón de ensayo (Tris-HCl (50mM; pH8), KCl, (500 15 mM), Ditiotreitol (1mM), ácido etilendiaminatetra-acético (1 mM), glicerol (10% v/v), 3 colamidopropildimetilamonio1- propanosulfonato - (2 mM), ortovanadato de sodio (1 mM - esto se preparó como 100mM de disolución madre disolviendo en agua destilada y 2 rondas sucesivas de ajuste de pH a 10, hirviendo y enfriando)). 10 µl de la mezcla se dispensaron en cada pocillo de placas de bajo volumen de Greiner - placas de 384 20 pocillos de bajo volumen sólidos Black - (Greiner, Longwood, FL - Nº. de Producto 784076), que contenían compuestos dentro del intervalo de concentración de 10-5 - 10-12M en dimetil-sulfóxido (DMSO). Las placas se centrifugaron durante 1 min a 200g, se cubrieron para proteger los reactivos de la luz, y luego se incubaron a temperatura ambiente durante 2 horas. Las placas se leyeron en el Acquest usando un filtro de 25 interferencia de excitación de 530-25nm y de emisión de 580-10nm y un espejo dicroico de 561 nm.
Ensayos de polarización de Fluorescencia ER beta.
Se llevaron a cabo ensayos usando tanto la proteína de cadena completa como 30 el dominio de unión del ligando.
ER beta de cadena completa - El ensayo se realizó usando un kit comercialmente disponible (P3032, Invitrogen). El ensayo se realizó de acuerdo con el protocolo del fabricante con enmiendas menores. Es decir, se disolvieron ERβ 30 nM y Fluormone EL Red 1 nM y se mezclaron en Tampón Rojo de ER Completo. 10 µl de la 35 mezcla se dispensaron en cada pocillo de placas de bajo volumen de Greiner - placas de 384 pocillos de bajo volumen sólidos Black - (784076, Greiner), que contenían compuestos dentro del intervalo de concentración de 10-5 - 10-12 M en dimetil-sulfóxido (DMSO). Las placas se centrifugaron durante 1 min a 200g, se cubrieron para proteger los reactivos de la luz, y luego se incubaron a temperatura ambiente durante 2 horas. 5 Las placas se leyeron en un Acquest (Acquest/Biosystems) usando un filtro de interferencia de excitación de 530-25nm y de emisión de 580-10nm y un espejo dicroico de 561 nm.
ER beta (dominio de unión del ligando) - 10
Secuencia de 6x His ERβ LBD (257-530)
Expresión y purificación de ERβ LBD
Una secuencia de cADN correspondiente a los residuos de 257 a 530 de ERβ 15 humano fue clonada en un vector pRSETa (Novagen) con un marcador de hexa-histidina del extremo N-terminal. El plásmido se transformó en células BL21-DE3 de E. Coli. Las células se cultivaron a 23ºC durante 18 h, la temperatura se redujo a 18ºC y luego se añadió 250 µM de IPTG. Las células se cultivaron 24 h más antes de la recolección. Las células se lisaron en TRIS 50 mM pH 8,0/NaCl 250 mM y se 20 centrifugaron. El sobrenadante se hizo 50 mM en imidazol y se cargó sobre una columna de sepharose Ni-quelante (Pharmacia) y se eluyó con un gradiente lineal de imidazol de 50 a 500 mM. Se agruparon las fracciones que contenían ERβ LBD y se diluyeron a NaCl 50 mM y se cargaron sobre una columna de Q-sepharose (Pharmacia) equilibrada con TRIS 50 mM pH 8,0/NaCl 50 mM/DTT 5 mM y glicerol al 25 10%. El ERβ se eluyó con un gradiente lineal de NaCl de 50 mM a 500 mM. Las fracciones que contienen LBD ERβ se reagruparon y se dializaron frente a TRIS 50 mM pH 8,0/NaCl 250 mM/DTT 5 mM y glicerol al 10%. Las muestras se repartieron en alícuotas y se congelaron a - 70ºC.
El ensayo se realizó mezclando ER beta LBD 30nM con Fluormone-EL-Red 1 30 nM (Invitrogen No. P3030) en tampón de ensayo (Tris-HCl (50mM; pH8), KCl, (500 mM), Ditiotreitol (1mM), ácido etilendiaminatetra-acético (1 mM), glicerol (10% v/v), 3 colamidopropildimetilamonio1- propanosulfonato - (2 mM), ortovanadato de sodio (1 mM - esto se preparó como 100mM de disolución madre disolviendo en agua destilada y 2 rondas sucesivas de ajuste de pH a 10, hirviendo y enfriando)). 10 µl de la mezcla se dispensaron en cada pocillo de placas de 384 pocillos de bajo volumen sólidos Black - (784076, Greiner), que contenían compuestos dentro del intervalo de 5 concentración de 10-5 - 10-12 M en dimetil-sulfóxido (DMSO). Las placas se centrifugaron durante 1 min a 200g, se cubrieron para proteger los reactivos de luz, y luego se incubaron a temperatura ambiente durante 2 horas. Las placas se leyeron en el Acquest usando un filtro de interferencia de excitación de 530-25nm y de emisión de 580-10nm y un espejo dicroico de 561 nm. 10
Análisis de los datos
Todos los datos se normalizaron a la media de 16 pocillos control altos y 16 pocillos control bajos en cada placa. Se aplicó luego un ajuste de curvas de cuatro parámetros de la siguiente forma 15
Donde a es el mínimo, b es la pendiente Hill, c es IC50 y d es el máximo. Los datos se presentan como el pCI50 de la media con desviación estándar de la media de experimentos n.
Los compuestos de los Ejemplos no predictivos anteriores mostraron valores 20 de plC50 en el intervalo de 6 a 8,5.
Los compuestos de ensayo se emplearon en forma libre o de sal.
Toda la investigación cumplió con los principios de cuidados de animales de laboratorio (publicación NIH No. 85-23, revisada en 1985) y con la política sobre uso de animales de GlaxoSmitKline. 25
Si bien las realizaciones específicas de la presente invención han sido ilustradas y descritas en detalle, la invención no se limita a las mismas. Las descripciones detalladas anteriores se proporcionan como ilustraciones de la presente invención, y no se debería considerar que constituyan ninguna limitación de la invención. 30

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I-A):
    incluyendo sus sales, en el que 5
    R1 es H o F;
    R3 es -(Y)z-R8;
    z es 0 ó 1;
    Y es -CH=CH-;
    cada uno de R6 y R7 se seleccionan entre H o alquilo; 10
    donde z es 0, luego R8 es heterociclilo, heterociclilo sustituido con uno o más alquilo, -O(CH2)tCN, -CO2H, -(CH2)tCO2H, -O(CH2)tCO2H, -O(CH2)tOH, -O(CH2)tO(CH2)tOH o -O(CH2)tC(O)NH2;
    donde z es 1, luego R8 es -CO2H o -CONH2;
    cada t es independientemente de 1 a 8; y 15
    X es -(CH2)n-, donde n es 0, 1 ó 2 o O.
  2. 2. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1 que se selecciona entre:
    ácido (2E)-3-{4-[Cicloheptiliden(fenil)metil]fenil}prop-2-enoico; 20
    (2E)-3-{4-[Cicloheptiliden(fenil)metil]fenil}prop-2-enamida;
    2-({4-[Fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}oxi)etanol;
    2-{[2-({4-[Fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}oxi)etil]oxi}etanol;
    Ácido ({4-[(4-fluorofenil)(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}oxi)acético;
    Ácido 4-({4-[(4-fluorofenil)(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}oxi)butanoico; 25
    ({4-[(4-Fluorofenil)(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}oxi)acetonitrilo;
    2-({4-[(4-Fluorofenil)(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}oxi)etanol;
    Ácido (2E)-3-{4-[fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}-2-propenoico;
    Ácido 4-[fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]benzoico;
    3,5-Dimetil-4-{4-[fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}isoxazol;
    1-Metil-4-{4-[fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}-1H-pirazol;
    4-{4-[(4-Fluorofenil)(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}-3,5-dimetilisoxazol; 5
    3-{4-[(4-Fluorofenil)(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}furan;
    2-{[2-({4-[(4-Fluorofenil)(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}oxi)etil]oxi}etanol;
    2-{4-[(4-Fluorofenil)(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}furan;
    4-{4-[(4-Fluorofenil)(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}-1-metil-1H-pirazol;
    4-({4-[Fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}oxi)-1-butanol; 10
    2-({4-[Fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}oxi)acetamida;
    Ácido 4-({4-[fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}oxi)butanoico;
    Ácido ({4-[fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}oxi)acético;
    Ácido (2E)-3-{4-[(4-fluorofenil)(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}-2-propenoico;
    Ácido (2E)-3-{4-[(4-fluorofenil)(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-4H-piran-4-15 ilideno)metil]fenil}-2-propenoico;
    Ácido (2E)-3-{4-[fenil(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-4H-piran-4-ilideno)metil]fenil}-2-propenoico;
    Ácido 4-{4-[fenil(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-4H-piran-4-ilideno)metil]fenil}butanoico;
    Ácido 4-{4-[(4-fluorofenil)(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-4H-piran-4-20 ilideno)metil]fenil}butanoico;
    2-({4-[(4-Fluorofenil)(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-4H-piran-4-ilideno)metil]fenil}oxi)etanol;
    2-({4-[Fenil(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-4H-piran-4-ilideno)metil]fenil}oxi)etanol;
    2-{[2-({4-[Fenil(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-4H-piran-4-25 ilideno)metil]fenil}oxi)etil]oxi}etanol;
    2-{[2-({4-[(4-Fluorofenil)(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-4H-piran-4-ilideno)metil]fenil}oxi)etil]oxi}etanol;
    Ácido 4-[(4-Fluorofenil)(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-4H-piran-4-ilideno)metil]benzoico;
    Ácido 4-[fenil(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-4H-piran-4-ilideno)metil]benzoico; y 30
    Ácido 4-[(4-fluorofenil)(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]benzoico,
    incluyendo sus sales.
  3. 3. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1 que es el ácido (2E)-3-{4-[fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}-2-propenoico de fórmula 35
    ,
    incluyendo sus sales.
  4. 4. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1 que es el ácido (2E)-3-{4-[(4-fluorofenil)(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}-2-propenoico de 5 fórmula
    ,
    incluyendo sus sales.
    10
  5. 5. Un compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que la sal es una sal farmacéuticamente aceptable.
  6. 6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 5, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 15
  7. 7. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 5 para uso como una sustancia terapéutica activa.
  8. 8. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 5 para uso en el 20 tratamiento o la profilaxis de afecciones o trastornos afectados por la modulación selectiva del receptor de estrógenos.
  9. 9. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 8 en el que el tratamiento o la profilaxis se refiere a osteoporosis, desmineralización ósea, masa, 25 densidad o crecimiento óseo reducido, osteoartritis, aceleración de la reparación y cicatrización de fracturas óseas, aceleración de la cicatrización en la sustitución de articulaciones, enfermedad periodontal, aceleración de la reparación o del crecimiento dental, enfermedad de Paget, osteocondrodisplasias, atrofia muscular, el mantenimiento y el aumento de la fuerza y la función muscular, la fragilidad o el 5 debilitamiento funcional asociado a la edad ("ARFD"), sarcopenia, síndrome de fatiga crónica, mialgia crónica, síndrome de fatiga aguda, aceleración de la cicatrización de heridas, mantenimiento de la función sensitiva, enfermedad hepática crónica, SIDA, ingravidez, recuperación de quemaduras y traumatismos, trombocitopenia, síndrome de intestino corto, síndrome de intestino irritable, enfermedad inflamatoria intestinal, 10 enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, obesidad, trastornos alimentarios que incluyen anorexia asociada a caquexia o envejecimiento, hipercortisolismo y síndrome de Cushing, enfermedad cardiovascular o disfunción cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva, tensión arterial elevada, cáncer de mama, células de tumores malignos que contienen el receptor de andrógenos incluyendo de mama, cerebro, piel, ovario, 15 vejiga, linfático, de hígado, riñón, uterino, de páncreas, endometrio, pulmón, colon y próstata, hiperplasia prostática, hirsutismo, acné, seborrea, alopecia androgénica, anemia, hiperpilosidad, adenomas y neoplasia de la próstata, hiperinsulinemia, resistencia a la insulina, diabetes, síndrome X, dislipidemia, incontinencia urinaria, arterioesclerosis, aumento de la libido, disfunción sexual, depresión, síntomas 20 depresivos, nerviosismo, irritabilidad, estrés, energía mental reducida y baja autoestima, mejora de la función cognitiva, endometriosis, síndrome de ovario poliquístico, contrarrestar la preeclampsia, síndrome premenstrual, anticoncepción, fibromioma uterino, y/o proliferación de células musculares lisas aórticas, sequedad vaginal, prurito, dispareunia, disuria, micción frecuente, infecciones del tracto urinario, 25 hipercolesterolemia, hiperlipidemia, enfermedad vascular periférica, reestenosis, vasoespasmo, lesión de la pared vascular debida a respuestas inmunitarias, enfermedad de Alzheimer, osteopatía, envejecimiento, inflamación, artritis reumatoide, enfermedad respiratoria, enfisema, lesión por reperfusión, hepatitis vírica, tuberculosis, psoriasis, esclerosis lateral amiotrófica, ictus, traumatismo del SNC, demencia, 30 neurodegeneración, mastalgia y dismenorrea, trastornos menopáusicos o posmenopáusicos, síntomas vasomotores, atrofia urogenital o vulvovaginal, vaginitis atrófica, disfunción sexual femenina, para aumentar la libido, para el tratamiento del trastorno sexual hipoactivo, trastorno de excitación sexual, para incrementar la frecuencia y la intensidad de los orgasmos, vaginismo, osteopenia, endometriosis, 35
  10. 10. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 9 en el que el 5 tratamiento o la profilaxis se refiere a trastornos menopáusicos o postmenopáusicos, síntomas vasomotores, atrofia urogenital o vulvovaginal, vaginitis atrófica, disfunción sexual femenina, cáncer de mama, síntomas depresivos, diabetes, desmineralización ósea u osteoporosis.
    10
  11. 11. El uso de un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 5 en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o la profilaxis de afecciones o trastornos asociados con la modulación selectiva del receptor de estrógenos.
  12. 12. El uso de un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 5 en la 15 fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o la profilaxis de osteoporosis, desmineralización ósea, masa, densidad o crecimiento óseo reducido, osteoartritis, aceleración de la reparación y cicatrización de fracturas óseas, aceleración de la cicatrización en la sustitución de articulaciones, enfermedad periodontal, aceleración de la reparación o del crecimiento dental, enfermedad de 20 Paget, osteocondrodisplasias, atrofia muscular, el mantenimiento y el aumento de la fuerza y la función muscular, la fragilidad o el debilitamiento funcional asociado a la edad ("ARFD"), sarcopenia, síndrome de fatiga crónica, mialgia crónica, síndrome de fatiga aguda, aceleración de la cicatrización de heridas, mantenimiento de la función sensitiva, enfermedad hepática crónica, SIDA, ingravidez, recuperación de 25 quemaduras y traumatismos, trombocitopenia, síndrome de intestino corto, síndrome de intestino irritable, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, obesidad, trastornos alimentarios que incluyen anorexia asociada a caquexia o envejecimiento, hipercortisolismo y síndrome de Cushing, enfermedad cardiovascular o disfunción cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva, tensión arterial 30 elevada, cáncer de mama, células de tumores malignos que contienen el receptor de andrógenos incluyendo de mama, cerebro, piel, ovario, vejiga, linfático, de hígado, riñón, uterino, de páncreas, endometrio, pulmón, colon y próstata, hiperplasia prostática, hirsutismo, acné, seborrea, alopecia androgénica, anemia, hiperpilosidad, adenomas y neoplasia de la próstata, hiperinsulinemia, resistencia a la insulina, 35 diabetes, síndrome X, dislipidemia, incontinencia urinaria, arterioesclerosis, aumento de la libido, disfunción sexual, depresión, síntomas depresivos, nerviosismo, irritabilidad, estrés, energía mental reducida y baja autoestima, mejora de la función cognitiva, endometriosis, síndrome de ovario poliquístico, contrarrestar la preeclampsia, síndrome premenstrual, anticoncepción, fibromioma uterino, y/o 5 proliferación de células musculares lisas aórticas, sequedad vaginal, prurito, dispareunia, disuria, micción frecuente, infecciones del tracto urinario, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, enfermedad vascular periférica, reestenosis, vasoespasmo, lesión de la pared vascular debida a respuestas inmunitarias, enfermedad de Alzheimer, osteopatía, envejecimiento, inflamación, artritis reumatoide, 10 enfermedad respiratoria, enfisema, lesión por reperfusión, hepatitis vírica, tuberculosis, psoriasis, esclerosis lateral amiotrófica, ictus, traumatismo del SNC, demencia, neurodegeneración, mastalgia y dismenorrea, trastornos menopáusicos o posmenopáusicos, síntomas vasomotores, atrofia urogenital o vulvovaginal, vaginitis atrófica, disfunción sexual femenina, para aumentar la libido, para el tratamiento del 15 trastorno sexual hipoactivo, trastorno de excitación sexual, para incrementar la frecuencia y la intensidad de los orgasmos, vaginismo, osteopenia, endometriosis, HPB (hipertrofia prostática benigna), dismenorrea, enfermedades autoinmunitarias, tiroiditis de Hashimoto, LES (lupus eritematoso sistémico), miastenia gravis o lesión por reperfusión del miocardio isquémico. 20
  13. 13. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 en el que la afección o el trastorno es trastornos menopáusicos o postmenopáusicos, síntomas vasomotores, atrofia urogenital o vulvovaginal, vaginitis atrófica, disfunción sexual femenina, cáncer de mama, síntomas depresivos, diabetes, desmineralización ósea u 25 osteoporosis.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA06001094A (es) * 2003-07-28 2006-04-11 Smithkline Beecham Corp Compuestos quimicos.
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AT514594B1 (de) 2013-09-06 2015-02-15 Durst Phototech Digital Tech Photoinitiator
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JP6545746B2 (ja) * 2017-05-09 2019-07-17 山田化学工業株式会社 色素化合物

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000072612A (ja) * 1998-06-17 2000-03-07 Nonogawa Shoji Kk 皮膚外用剤
MXPA06001094A (es) * 2003-07-28 2006-04-11 Smithkline Beecham Corp Compuestos quimicos.

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