JP2000072612A - 皮膚外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 高濃度で使用しても光アレルギーを生じるこ
となく，美白効果に優れ，シミ，ソバカスを予防，治療
することができる皮膚外用剤を提供する。 【解決手段】 図１に示す一般式で表されるシクロ化合
物，又は該シクロ化合物の塩を含有する。図１の中のＸ
は，連結基であり，Ｙは，所定の複素環を有する連結基
である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【技術分野】本発明は，皮膚外用剤に関し，特に美白効
果が高いものに関する。

【０００２】

【従来の技術】一般に，シミ，ソバカス，日焼けなどに
見られる皮膚の色素沈着は，皮膚内に存在するメラニン
色素生成細胞がメラニン色素を過剰に生成することが原
因とされている。この色素沈着の治療には，従来より，
ハイドロキノンを外用する処置などが行われてきた。

【０００３】

【解決しようとする課題】しかしながら，ハイドロキノ
ンは色素沈着を防止する効果は認められているがアレル
ギー性があるため，一般に使用が制約されており，製剤
上も不安定である。また，本発明者らは，シプロヘプタ
ジンを含有する美白剤を開発し，特開平８−２３１３７
１号公報において開示したが，シプロヘプタジンは色素
沈着を防止し美白効果は優れており，低濃度では安全性
が高く十分に実用化できるが，高濃度の使用において光
アレルギー性が認められ，安全性について改良の余地が
あった。

【０００４】本発明はかかる従来の問題点に鑑み，高濃
度で使用しても光アレルギーを生じることなく，美白効
果に優れ，シミ，ソバカスを予防，治療することができ
る皮膚外用剤を提供しようとするものである。

【０００５】

【課題の解決手段】本発明は，図１に示す一般式で表さ
れるシクロ化合物，又は該シクロ化合物の塩を含有する
ことを特徴とする皮膚外用剤である。（図１の中のＸ
は，連結基であり，Ｙは，図２（ａ）〜（ｄ），図３
（ｅ）〜（ｈ）で表される連結基のいずれかであり，ｎ
は自然数である。図２，図３の中のＪは，ベンゼン環上
の置換基であり，ｍは１〜５から選ばれる自然数であ
り，Ｌは酸素原子に結合した置換基であり，Ｑは縮合又
は置換した環構造である。図２の中のＧは連結基であ
る。但し，図４に示す化学構造式からなるシクロ化合
物，及び該シクロ化合物の塩を除く。）

【０００６】本発明者らは，安全性が高く美白効果に優
れた皮膚外用剤を得るべく鋭意研究を重ねた結果，上記
のごとく特定の化合物が顕著な美白効果を発揮し，極め
て安全性に優れていることを見い出し，この知見に基づ
いて本発明を完成するに至った。即ち，上記のシクロ化
合物又はその塩は，シミ，ソバカス，日焼けなどにみら
れる皮膚の色素沈着を防止し，美白効果に優れている。
また，高濃度の使用においても光アレルギー性は認めら
れず，安全である。

【０００７】上記シクロ化合物の中，図１においてＸが
メチル基を持つ窒素原子団（−Ｎ（ＣＨ_３ ）−），Ｙ
が図２に示す連結基，図２の中のＧがＣＨ＝ＣＨ，Ｓ，
Ｏで，Ｊがすべて水素原子，Ｑがベンゼン，ｎが２であ
る化合物などは公知の物質である（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．，１９６５，８，８２９−８３５）。しかし，かか
る化合物に美白効果があり，かつ光アレルギー性を持た
ないことは全く知られていなかった。本発明は，かかる
効果をもつシクロ化合物を皮膚外用剤に用いたものであ
る。以上のように本発明の皮膚外用剤は，メラニンを抑
制し，優れた美白効果により，シミ，ソバカスを予防，
治療する医薬品，医薬部外品，化粧品等の皮膚外用剤成
分として有効である。

【０００８】次に，本発明の詳細について説明する。（１）図１の中の連結基Ｘについて 連結基Ｘとは，図１に示すごとく，シクロ化合物の炭素
骨格原子同士を連結する基をいう。図１の中の上記Ｘ
は，炭素原子，窒素原子，酸素原子又は硫黄原子を連結
原子として含む連結基であることが好ましい。連結原子
とは，図１のシクロ化合物の環構造を構成している原子
をいう。連結原子としての炭素原子若しくは窒素原子に
は，側鎖が結合している。

【０００９】図１の中の上記連結基Ｘは，炭素原子を連
結原子としその側鎖として２つの置換基が結合している
とともに，該置換基は，水素原子，アルキル基，アルケ
ニル基，アリール基，アシル基，及びアルコキシカルボ
ニル基のグループから選ばれる１種又は２種を有するこ
とが好ましい。中でも，水素原子，アルキル基が望まし
い。

【００１０】上記アルキル基としては炭素数１〜２０の
アルキル基が好ましく，炭素数１〜１２のアルキル基が
より好ましく，炭素数１〜４のアルキル基が特に好まし
い。アルキル基の例としては，メチル，エチル，プロピ
ル，分岐プロピル，ブチル，分岐ブチル，ペンチル，分
岐ペンチル，ヘキシル，分岐ヘキシル，ヘプチル，分岐
ヘプチル，オクチル，分岐オクチル，ノニル，分岐ノニ
ル，デシル，分岐デシル，ウンデシル，分岐ウンデシ
ル，ドデシル，分岐ドデシル基などがあげられる。

【００１１】上記アルケニル基としては炭素数２〜２０
のアルケニル基が好ましく，炭素数２〜１２のアルケニ
ル基がより好ましく，炭素数２〜４のアルケニル基が特
に好ましい。アルケニル基の例としては，ビニル，アリ
ル，ブテニル，ブタンジエニル基などがあげられる。

【００１２】上記アリール基としては炭素数６〜１８の
アリール基が好ましく，フェニル，ナフチル，トリル，
キシリル，又はビフェニリル基がより好ましく，フェニ
ル基が特に好ましい。

【００１３】上記アシル基としては炭素数１〜２０のア
シル基が好ましく，炭素数１〜１２のアシル基がより好
ましく，アセチル，ベンゾイル基などの炭素数１〜８の
アシル基が特に好ましい。

【００１４】上記アルコキシカルボニル基としては炭素
数１〜２０のアルコキシカルボニル基が好ましく，炭素
数１〜１２のアルコキシカルボニル基がより好ましく，
メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，フェニルオ
キシカルボニル基などの炭素数１〜７のアルコキシカル
ボニル基が特に好ましい。

【００１５】図１の中の上記連結基Ｘは，窒素を連結原
子としその側鎖として１つの置換基が結合しているとと
もに，該置換基は，水素原子，アルキル基，アルケニル
基，アリール基，アシル基，及びアルコキシカルボニル
基のグループから選ばれる１種を有することが好まし
い。これらの置換基は，上記と同様のものを用いること
が好ましい。

【００１６】（２）図１の中のＹについて 図１の中のＹは，シクロ化合物の炭素骨格原子同士を連
結する連結基である。連結基Ｙは，図２（ａ）〜
（ｄ），図３（ｅ）〜（ｈ）で表される連結基のいずれ
かである。この中，特に，図２（ａ）または図３（ｅ）
であることが好ましい。

【００１７】（３）図２，図３の中の置換基Ｊについて 図２，図３の中の上記Ｊは，水素原子，ハロゲン原子，
アルキル基，アルケニル基，アリール基，水酸基，アミ
ノ基，一置換アミノ基，二置換アミノ基，アルコキシ
基，アルキルチオ基，カルボキシル基，アルキルカルボ
ニルオキシ基，アルコキシカルボニル基，パーフルオロ
アルキル基，パーフルオロアルコキシ基，及びニトロ基
のグループから選ばれる置換基を有することが好まし
い。

【００１８】上記ハロゲン原子としてはフッ素，塩素，
臭素，ヨウ素原子が好ましく，フッ素，塩素原子がより
好ましい。

【００１９】上記アルキル基としては炭素数１〜２０の
アルキル基が好ましく，炭素数１〜１２のアルキル基が
より好ましく，炭素数１〜４のアルキル基が特に好まし
い。アルキル基の例としては，メチル，エチル，プロピ
ル，分岐プロピル，ブチル，分岐ブチル，ペンチル，分
岐ペンチル，ヘキシル，分岐ヘキシル，ヘプチル，分岐
ヘプチル，オクチル，分岐オクチル，ノニル，分岐ノニ
ル，デシル，分岐デシル，ウンデシル，分岐ウンデシ
ル，ドデシル，分岐ドデシル基などがあげられる。

【００２０】上記アルケニル基としては炭素数２〜２０
のアルケニル基が好ましく，炭素数２〜１２のアルケニ
ル基がより好ましく，炭素数２〜４のアルケニル基が特
に好ましい。アルケニル基の例としては，ビニル，アリ
ル，ブテニル，ブタンジエニル基などがあげられる。

【００２１】上記アリール基としては炭素数６〜１８の
アリール基が好ましく，フェニル，ナフチル，トリル，
キシリル，又はビフェニリル基がより好ましく，フェニ
ル基が特に好ましい。

【００２２】上記アルコキシ基，上記アルキルチオ基と
しては，特に限定されないが，例えば，炭素数１〜２０
のアルキル鎖を有するものがあり，中でも炭素数１〜２
０のアルキル鎖を有するものが好ましく，炭素数１〜１
２のアルキル鎖を有するものがより好ましく，炭素数１
〜４のアルキル鎖を有するものが特に好ましい。

【００２３】上記アルキルカルボニルオキシ基としては
炭素数１〜２０のアルキルカルボニルオキシ基が好まし
く，炭素数１〜１２のアルキルカルボニルオキシ基がよ
り好ましく，アセトキシ，又はベンゾイルオキシ基が特
に好ましい。

【００２４】上記アルコキシカルボニル基としては炭素
数１〜２０のアルコキシカルボニル基が好ましく，炭素
数１〜１２のアルコキシカルボニル基がより好ましく，
メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，フェニルオ
キシカルボニル基などの炭素数１〜７のアルコキシカル
ボニル基が特に好ましい。

【００２５】上記パーフルオロアルキル基としては炭素
数１〜２０のパーフルオロアルキル基が好ましく，炭素
数１〜１２のパーフルオロアルキル基がより好ましく，
トリフルオロメチル基など炭素数１〜４のパーフルオロ
アルキル基が特に好ましい。

【００２６】上記パーフルオロアルコキシ基としては炭
素数１〜２０のパーフルオロアルコキシ基が好ましく，
炭素数１〜１２のパーフルオロアルコキシ基がより好ま
しく，トリフルオロメトキシ基など炭素数１〜４のパー
フルオロアルコキシ基が特に好ましい。

【００２７】上記一置換アミノ基は，アミノ基の中の１
つの水素原子がアルキル基で置換されたものであること
が好ましい。上記二置換アミノ基は，アミノ基の中の２
つの水素原子がアルキル基で置換されたものであること
が好ましい。上記一置換アミノ基及び上記二置換アミノ
基に含まれるアルキル基としては，炭素数１〜２０のア
ルキル基が好ましく，炭素数１〜１２のアルキル基がよ
り好ましく，炭素数１〜４のアルキル基が特に好まし
い。アルキル基の例としては，メチル，エチル，プロピ
ル，分岐プロピル，ブチル，分岐ブチル，ペンチル，分
岐ペンチル，ヘキシル，分岐ヘキシル，ヘプチル，分岐
ヘプチル，オクチル，分岐オクチル，ノニル，分岐ノニ
ル，デシル，分岐デシル，ウンデシル，分岐ウンデシ
ル，ドデシル，分岐ドデシル基などがあげられる。

【００２８】（４）図２の中の連結基Ｇについて 図２の中の上記Ｇは，図５に示す（ａ）〜（ｋ）の中か
ら選ばれる連結基であることが好ましい。これにより，
美白効果が向上する。上記Ｇの中でも特に図５に示す
（ａ）〜（ｄ）の中から選ばれる連結基が好ましい。こ
れにより，美白効果が更に向上する。特に，図５に示す
（ｂ）の連結基は，美白効果が著しく向上させる。

【００２９】（５）図２，図３の中のＱ（縮合又は置換
した環構造）について 上記Ｑは，図２の中の縮合した環構造，または図３の中
の置換した環構造である。「縮合した環構造」とは，図
２（ａ）〜（ｄ）に示すごとく，連結基Ｇを含む隣接し
た環に縮合している環状構造を意味する。「置換した環
構造」とは，図３（ｅ）〜（ｈ）に示すごとく，炭素原
子に結合する環状構造を意味する。

【００３０】図２，図３の中の上記Ｑは，ベンゼン，ピ
ロール，フラン，チオフェン，ピリジン，ナフタレン，
シクロペンタン，シクロヘキサン，及びシクロヘプタン
のグループから選ばれる環構造を有することが好まし
い。これにより，美白効果が向上する。上記Ｑの中で
も，ベンゼン，チオフェン，又はピリジンがより好まし
く，ベンゼンが特に好ましい。これにより，美白効果が
更に向上する。

【００３１】図２，図３の中の環構造Ｑには，水素原
子，ハロゲン原子，アルキル基，アルケニル基，アリー
ル基，アシル基，アルコキシカルボニル基，水酸基，ア
ミノ基，一置換アミノ基，二置換アミノ基，カルボキシ
ル基，アルコキシ基，パーフルオロアルキル基，パーフ
ルオロアルコキシ基，及びニトロ基のグループから選ば
れる置換基が結合していることが好ましい。

【００３２】また，図２，図３の中の環構造Ｑには上述
の置換基が結合できるが，１〜３個がより好ましく，１
又は２個が特に好ましい。

【００３３】上記ハロゲン原子としてはフッ素，塩素，
臭素，ヨウ素原子が好ましく，フッ素原子，塩素原子が
より好ましい。

【００３４】上記アルキル基としては炭素数１〜２０の
アルキル基が好ましく，炭素数１〜１２のアルキル基が
より好ましく，炭素数１〜４のアルキル基が特に好まし
い。アルキル基の例としては，メチル，エチル，プロピ
ル，分岐プロピル，ブチル，分岐ブチル，ペンチル，分
岐ペンチル，ヘキシル，分岐ヘキシル，ヘプチル，分岐
ヘプチル，オクチル，分岐オクチル，ノニル，分岐ノニ
ル，デシル，分岐デシル，ウンデシル，分岐ウンデシ
ル，ドデシル，分岐ドデシル基などがあげられる。

【００３５】上記アルケニル基としては炭素数２〜２０
のアルケニル基が好ましく，炭素数２〜１２のアルケニ
ル基がより好ましく，炭素数２〜４のアルケニル基が特
に好ましい。アルケニル基の例としては，ビニル，アリ
ル，ブテニル，ブタンジエニル基などがあげられる。

【００３６】上記アリール基としては炭素数６〜１８の
アリール基が好ましく，フェニル，ナフチル，トリル，
キシリル，又はビフェニリル基がより好ましく，フェニ
ル基が特に好ましい。

【００３７】上記アシル基としては炭素数１〜２０のア
シル基が好ましく，炭素数１〜１２のアシル基がより好
ましく，アセチル，ベンゾイル基などの炭素数１〜８の
アシル基が特に好ましい。

【００３８】上記アルコキシカルボニル基としては炭素
数１〜２０のアルコキシカルボニル基が好ましく，炭素
数１〜１２のアルコキシカルボニル基がより好ましく，
メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，フェニルオ
キシカルボニル基などの炭素数１〜７のアルコキシカル
ボニル基が特に好ましい。

【００３９】上記アルコキシ基としては，特に限定され
ないが，例えば，炭素数１〜２０のアルキル鎖を有する
ものがあり，中でも炭素数１〜２０のアルキル鎖を有す
るものが好ましく，炭素数１〜１２のアルキル鎖を有す
るものがより好ましく，炭素数１〜４のアルキル鎖を有
するものが特に好ましい。。

【００４０】上記パーフルオロアルキル基としては炭素
数１〜２０のパーフルオロアルキル基が好ましく，炭素
数１〜１２のパーフルオロアルキル基がより好ましく，
トリフルオロメチル基など炭素数１〜４のパーフルオロ
アルキル基が特に好ましい。

【００４１】上記パーフルオロアルコキシ基としては炭
素数１〜２０のパーフルオロアルコキシ基が好ましく，
炭素数１〜１２のパーフルオロアルコキシ基がより好ま
しく，トリフルオロメトキシ基など炭素数１〜４のパー
フルオロアルコキシ基が特に好ましい。

【００４２】上記一置換アミノ基は，アミノ基の中の１
つの水素原子がアルキル基で置換されたものであること
が好ましい。上記二置換アミノ基は，アミノ基の中の２
つの水素原子がアルキル基で置換されたものであること
が好ましい。上記一置換アミノ基及び上記二置換アミノ
基に含まれるアルキル基としては，炭素数１〜２０のア
ルキル基が好ましく，炭素数１〜１２のアルキル基がよ
り好ましく，炭素数１〜４のアルキル基が特に好まし
い。アルキル基の例としては，メチル，エチル，プロピ
ル，分岐プロピル，ブチル，分岐ブチル，ペンチル，分
岐ペンチル，ヘキシル，分岐ヘキシル，ヘプチル，分岐
ヘプチル，オクチル，分岐オクチル，ノニル，分岐ノニ
ル，デシル，分岐デシル，ウンデシル，分岐ウンデシ
ル，ドデシル，分岐ドデシル基などがあげられる。

【００４３】とりわけ，図２の中の上記Ｇは図５（ｂ）
に示す連結基であり，図２の環構造Ｑはベンゼンである
ことが好ましい。これにより，美白効果が向上する。

【００４４】（６）図２，図３の中の置換基Ｌについて 図２（ｃ），図３（ｇ）の中のＬは，水素原子，アルキ
ル基，アルケニル基，アリール基，アシル基，及びアル
コキシカルボニル基のグループから選ばれる置換基であ
ることが好ましい。

【００４５】上記アルキル基としては炭素数１〜２０の
アルキル基が好ましく，炭素数１〜１２のアルキル基が
より好ましく，炭素数１〜４のアルキル基が特に好まし
い。アルキル基の例としては，メチル，エチル，プロピ
ル，分岐プロピル，ブチル，分岐ブチル，ペンチル，分
岐ペンチル，ヘキシル，分岐ヘキシル，ヘプチル，分岐
ヘプチル，オクチル，分岐オクチル，ノニル，分岐ノニ
ル，デシル，分岐デシル，ウンデシル，分岐ウンデシ
ル，ドデシル，分岐ドデシル基などがあげられる。

【００４６】上記アルケニル基としては炭素数２〜２０
のアルケニル基が好ましく，炭素数２〜１２のアルケニ
ル基がより好ましく，炭素数２〜４のアルケニル基が特
に好ましい。アルケニル基の例としては，ビニル，アリ
ル，ブテニル，ブタンジエニル基などがあげられる。

【００４７】上記アリール基としては炭素数６〜１８の
アリール基が好ましく，フェニル，ナフチル，トリル，
キシリル，又はビフェニリル基がより好ましく，フェニ
ル基が特に好ましい。

【００４８】上記アシル基としては炭素数１〜２０のア
シル基が好ましく，炭素数１〜１２のアシル基がより好
ましく，アセチル，ベンゾイル基などの炭素数１〜８の
アシル基が特に好ましい。

【００４９】上記アルコキシカルボニル基としては炭素
数１〜２０のアルコキシカルボニル基が好ましく，炭素
数１〜１２のアルコキシカルボニル基がより好ましく，
メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，フェニルオ
キシカルボニル基などの炭素数１〜７のアルコキシカル
ボニル基が特に好ましい。

【００５０】（７）図１の中の自然数ｎについて 図１の中のｎは，１〜４から選ばれる自然数であること
が好ましい。これにより，美白効果が向上する。中で
も，美白効果の点から，ｎが１〜３であることが好まし
く，特には２〜３が望ましい。

【００５１】（８）図４の物質について 図４の化学構造式で表される物質は，本発明の範囲外で
はあるが，低濃度で皮膚外用剤に用いることができる。
この物質は，シプロヘプタジンと称される。

【００５２】（９）シクロ化合物の合成方法 上記シクロ化合物又はその塩は種々の公知の方法で製造
することができる。例えば，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，
１９６５，８，８２９−８３５に記載された方法を参考
にすることができ，その合成法は特に限られないが，例
えば，図６に示す方法で合成することができる。図６に
おいて，Ｘ^１，Ｘ^２は塩素，臭素などのハロゲン原子
で，Ｊ，Ｑ，Ｘ，ｍ，ｎは前記と同じである。

【００５３】すなわち，図６に示すごとく，ハロゲン化
合物（１）にマグネシウムを反応させることによりグリ
ニャール化合物（２）を得，これをケトン化合物（３）
と反応させることにより，ヒドロキシ化合物（４）（図
３（ｇ）参照）を得ることができる。

【００５４】さらに，このヒドロキシ化合物（４）を５
０〜２５０℃に加熱，又は種々の酸触媒を用いて脱水反
応させることにより，化合物（５）（図３（ｅ）参照）
を得ることができる。酸触媒としては，例えば，塩酸，
硫酸，リン酸，酢酸，無水酢酸，パラトルエンスルホン
酸などがあげられる。

【００５５】また，このヒドロキシ化合物（４）は種々
の酸無水物，酸ハロゲン化合物，ハロゲン化合物などに
より，エステル化合物，エーテル化合物などに誘導する
ことができる。

【００５６】グリニャール化合物（２）にハロゲン化合
物（６）を反応させることにより，化合物（７）（図３
（ｆ）参照）を得ることができる。

【００５７】ハロゲン化合物（６）にアミン化合物
（８）を反応させることにより，化合物（９）（図３
（ｈ）参照）を得ることができる。

【００５８】また，前記合成方法におけるケトン化合物
（３）に代わり，図７に示すケトン化合物（１０）を用
いることにより，図２に示す構造を有する化合物を得る
ことができる。

【００５９】（１０）皮膚外用剤の製造方法 かくして得られる図１の一般式で表されるシクロ化合物
は，必要に応じて塩とすることができる。具体的には，
塩基性のシクロ化合物の場合には，必要に応じてシクロ
化合物に許容される塩酸，硫酸，硝酸，リン酸などの無
機酸塩又はマレイン酸，コハク酸，フマル酸，クエン
酸，酒石酸，酢酸などの有機酸塩とすることができ，酸
性のシクロ化合物の場合には，必要に応じてシクロ化合
物に許容されるナトリウム，カリウムなどの無機塩又は
アンモニウム，種々のアミンなどの有機塩とすることが
できる。特に，三級アミン誘導体の場合，従来周知の方
法により，シクロ化合物にハロゲン化アルキルを反応さ
せて四級アンモニウム塩とすることができる。また，シ
クロ化合物は，水和物として存在していてもよい。

【００６０】本発明の図１の一般式で表されるシクロ化
合物又はその塩は，一種を単独で又は二種以上を組み合
わせて用いることができる。

【００６１】本発明の皮膚外用剤は，図１の一般式
（１）で表されるシクロ化合物又はその塩を配合したも
のであり，その配合量は，０．０００１〜２０重量％，
好ましくは，０．００１〜５重量％配合することができ
る。０．０００１％未満の濃度では充分な効果が得られ
難く，２０重量％を超える濃度では効果の増強が認めら
れないことがあり不経済である。

【００６２】また，本発明の皮膚外用剤には必要に応じ
通常の化粧品，医薬部外品，医薬品などに使用される成
分を適宜配合することができる。例えば，美白剤，保湿
剤，油性成分，紫外線吸収剤，防腐剤，酸化防止剤，
水，アルコール類，界面活性剤，キレート剤，増粘剤，
粉末類，色材，香料などの原料を適宜配合することがで
きる。

【００６３】さらに，本発明の皮膚外用剤は他の公知の
美白剤，抗酸化剤と組み合わせることにより，美白効果
を高めることができる。例えば，アスコルビン酸，アス
コルビン酸誘導体，コウジ酸，アルブチン，プラセンタ
エキス，ビタミンＥ，ビタミンＥ誘導体などを配合する
ことができる。これらのうち，アスコルビン酸誘導体，
又はビタミンＥ誘導体が好ましい。

【００６４】（１１）用途 本発明の皮膚外用剤は，化粧水，クリーム，乳液，ゲル
剤，軟膏，パック，ファンデーション，リップスティッ
ク，石鹸，又は浴用剤のいずれかに用いることができる
が，これらに限定されることはない。また，本発明の皮
膚外用剤は医薬品，医薬部外品，及び化粧品を含むもの
である。

【００６５】

【発明の実施の形態】本発明の実施の形態について説明
する。その概要は，化合物１〜１７を合成し，これらか
ら種々の皮膚外用剤を製造し実施例１〜８となし，これ
を比較例１〜３とともに，実験例１〜４を行うというも
のである。以下に示すＭＳとは質量分析結果，^１Ｈ−Ｎ
ＭＲとは核磁気共鳴分析結果を示す。実施例説明の中の
「部」は重量部を意味する。本発明の実施例について以
下に挙げるが，本発明はこれに限定されるものではな
い。

【００６６】（１）化合物１ 図８に示す１０，１１−ジヒドロ−５−（１−メチル−
４−ピペリジル）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘ
プテン−５−オール（化合物１）を合成した。窒素雰囲
気下，室温で，マグネシウム０．７３ｇ（３０ｍｍｏ
ｌ），ＴＨＦ２．５ｍｌに臭化エチル０．１６ｇ（１．
５ｍｍｏｌ）を加えた。反応が落ち着いたら４−クロロ
−１−メチルピペリジン４．０ｇ（３０ｍｍｏｌ）をＴ
ＨＦ１３ｍｌに溶解させた溶液をゆっくり加えた。滴下
終了後，１時間還流を続けた。この溶液を氷冷し，１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロ
ヘプテン−５−オン３．１ｇ（１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ
５ｍｌに溶解させた溶液をゆっくり加えた。滴下終了
後，室温で１時間攪拌を続けた。溶媒を減圧留去し，得
られた物質に氷冷下，水を加え，エチルエーテルで抽出
し，有機層を無水炭酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去した後，エタノール−ヘキサンで再結晶を行なっ
た。 ・収量：２．１ｇ ・収率：４６％ ・ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：３０７（Ｍ^＋） ・^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．２１（２Ｈ，
ｂｓ），１．５６（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１
２．３Ｈｚ），１．７３（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２．４Ｈ
ｚ，１１．９Ｈｚ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．３６
（１Ｈ，ｓ），２．４１（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝３．６Ｈ
ｚ，１１．４Ｈｚ），２．８０（２Ｈ，ｂｓ），２．９
２−３．０４（２Ｈ，ｍ），３．４３−３．５５（２
Ｈ，ｍ），７．０９−７．２３（６Ｈ，ｍ），７．８４
（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，７．２Ｈｚ）

【００６７】（２）化合物２ 図９に示す４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベン
ゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−メ
チルピペリジン塩酸塩（化合物２）を合成した。 操作１：４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベン
ゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−メ
チルピペリジンの合成 １０，１１−ジヒドロ−５−（１−メチル−４−ピペリ
ジル）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５
−オール（化合物１）１．８ｇ（６．０ｍｍｏｌ）を１
２０ｍｌのトルエンに溶解させ，パラトルエンスルホン
酸・一水和物１．４ｇ（７．２ｍｍｏｌ）を加え，３時
間還流した。放冷後，２Ｎ水酸化ナトリウムをｐＨが１
０になるまで加え，エチルエーテルで抽出し，有機層を
無水炭酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した
後，シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノー
ル：トリエチルアミン＝５０：１）で精製した。 ・収量：１．７ｇ ・収率：９５％ ・ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ） ２８９（Ｍ^＋） ・^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：２．１９（２Ｈ，
ｄｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１０．８Ｈ
ｚ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．３９−２．５４（４
Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１
０．４Ｈｚ），２．７８−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．
３６−３．４８（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．１５（８
Ｈ，ｍ）

【００６８】操作２：化合物２の合成 操作１で合成した４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−
ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−
１−メチルピペリジン１．５ｇ（５．２ｍｍｏｌ）をエ
チルエーテル３０ｍｌに溶解させ，塩化水素ガスを吹き
込み，塩酸塩とし，エタノールで再結晶した。 ・収量 １．５ｇ ・収率 ９０％ ・ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：２８９（Ｍ^＋−ＨＣｌ）

【００６９】（３）化合物３ 図１０に示す１−メチル−４−（９−チオキサンチリデ
ン）ピペリジン塩酸塩（化合物３）を合成した。 操作１：９−（１−メチル−４−ピペリジル）チオキ
サンテン−９−オールの合成 窒素雰囲気下，室温で，マグネシウム０．７３ｇ（３０
ｍｍｏｌ），ＴＨＦ２ｍｌに臭化エチル０．１６ｇ
（１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応が落ち着いたら４−
クロロ−１−メチルピペリジン４．０ｇ（３０ｍｍｏ
ｌ）をＴＨＦ１３ｍｌに溶解させた溶液をゆっくり加え
た。滴下終了後，１時間還流を続けた。この溶液を氷冷
し，チオキサンテン−９−オン３．２ｇ（１５ｍｍｏ
ｌ）をＴＨＦ５０ｍｌに溶解させた溶液をゆっくり加え
た。滴下終了後，室温で１時間攪拌を続けた。溶媒を減
圧留去し，得られた物質に氷冷下，水を加え，エチルエ
ーテルで抽出し，有機層を無水炭酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去した後，エタノール−ヘキサンで再
結晶した。 ・収量：３．０ｇ ・収率：６４％ ・ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：３１１（Ｍ^＋）

【００７０】操作２：１−メチル−４−（９−チオキ
サンチリデン）ピペリジンの合成 操作１で合成した９−（１−メチル−４−ピペリジル）
チオキサンテン−９−オール１．９ｇ（６．０ｍｍｏ
ｌ）を１２０ｍｌのトルエンに溶解させ，パラトルエン
スルホン酸・一水和物１．４ｇ（７．２ｍｍｏｌ）を加
え，３時間還流した。放冷後，２Ｎ水酸化ナトリウムを
ｐＨが１０になるまで加え，エチルエーテルで抽出し，
有機層を無水炭酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去した後，シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタ
ノール：トリエチルアミン＝５０：１）で精製した。 ・収量：１．４ｇ ・収率：７９％ ・ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：２９３（Ｍ^＋） ・^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：２．０３−２．１
２（２Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．６５−
２．７２（６Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝
１．５Ｈｚ，７．５Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ
＝１．５Ｈｚ，７．５Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１．５Ｈｚ，７．５Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，７．５Ｈｚ）

【００７１】操作３：化合物３の合成 操作２で合成した１−メチル−４−（９−チオキサンチ
リデン）ピペリジン１．３ｇ（４．４ｍｍｏｌ）をエチ
ルエーテル２５ｍｌに溶解させ，塩化水素ガスを吹き込
み，塩酸塩とし，エタノールで再結晶した。 ・収量：１．４ｇ ・収率：９５％ ・ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：２９３（Ｍ^＋−ＨＣｌ）

【００７２】（４）化合物４ 図１１に示す１−エトキシカルボニル−４−（５Ｈ−ジ
ベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）ピペ
リジン（化合物４）を合成した。 操作１：１−シアノ−４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，
ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジンの合成 ４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−メチルピペリジン８．９ｇ（３１ｍｍ
ｏｌ）をベンゼン２０ｍｌに溶解させ，室温下，臭化シ
アン３．６ｇ（３４ｍｍｏｌ）のベンゼン１５ｍｌに溶
解させた溶液を加え，終夜反応させた。反応終了後，エ
チルエーテル５０ｍｌを加え，生じた結晶をアセトン−
メタノールで再結晶した。 ・収量：８．６ｇ ・収率：９３％ ・ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：２９８（Ｍ^＋）

【００７３】操作２：４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，
ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン塩酸塩
の合成 操作１で合成した１−シアノ−４−（５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン
８．０ｇ（２７ｍｍｏｌ）を氷酢酸２００ｍｌ，水１５
０ｍｌに溶解させ，室温で，濃塩酸２０ｍｌを加え，１
６時間還流を続けた。この溶液を１５０ｍｌに濃縮し，
水１００ｍｌを加え，生じた結晶をエタノールで再結晶
した。 ・収量：６．０ｇ ・収率：６９％ ・ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：２７３（Ｍ^＋−ＨＣｌ）

【００７４】操作３：化合物４の合成 操作２で合成した４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シク
ロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン塩酸塩３．１ｇ
（１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン７５ｍｌに溶解さ
せ，室温でクロロギ酸エチル２．４ｇ（２２ｍｍｏ
ｌ），次いでトリエチルアミン１０ｍｌを加え，終夜反
応させた。反応終了後水１００ｍｌを加え，エチルエー
テルで抽出し，有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去した後，シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し
た。 ・収量：２．３ｇ ・収率：６７％ ・ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：３４５（Ｍ^＋−ＨＣｌ） ・^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．２３，（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１），２．１３（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
３．９Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１３．９Ｈｚ），２．２８
（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１３．
９Ｈｚ），３．０８（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，
９．０Ｈｚ，１２．９Ｈｚ），３．６０−３．６９（２
Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｑ， Ｊ＝７．１Ｈｚ）

【００７５】（５）化合物５ 図１２に示す４−（α−フェニルベンジリデン）−１−
メチルピペリジン塩酸塩（化合物５）を合成した。 操作１：α−（１，１−ジフェニルメチリデン）−α
−フェニルベンジルアルコールの合成 窒素雰囲気下，室温で，マグネシウム０．７３ｇ（３０
ｍｍｏｌ），ＴＨＦ２．５ｍｌに臭化エチル０．１６ｇ
（１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応が落ち着いたら４−
クロロ−１−メチルピペリジン４．０ｇ（３０ｍｍｏ
ｌ）をＴＨＦ１３ｍｌに溶解させた溶液をゆっくり加え
た。滴下終了後，１時間還流を続けた。この溶液を氷冷
し，ベンゾフェノン２．７ｇ（１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ
５ｍｌに溶解させた溶液をゆっくり加えた。滴下終了
後，室温で１時間攪拌を続けた。溶媒を減圧留去し，得
られた物質に氷冷下，水を加え，エチルエーテルで抽出
し，有機層を無水炭酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去した後，エタノール−ヘキサンで再結晶した。 ・収量：２．６ｇ ・収率：６２％ ・ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：２８１（Ｍ^＋）

【００７６】操作２：４−（１，１−ジフェニルメチ
リデン）−１−メチルピペリジンの合成 操作１で合成したα−（１−メチル−４−ピペリジル）
−α−フェニルベンジルアルコール２．３ｇ（８．０ｍ
ｍｏｌ）を１．５ｍｌのトルエンに溶解させ，パラトル
エンスルホン酸・一水和物０．５７ｇ（３．０ｍｍｏ
ｌ）を加え，３時間還流した。放冷後，２Ｎ水酸化ナト
リウムをｐＨが１０になるまで加え，エチルエーテルで
抽出し，有機層を無水炭酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧留去した後，シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（メタノール：トリエチルアミン＝５０：１）で精製
した。 ・収量：２．０ｇ ・収率：９６％ ・ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：２６３（Ｍ^＋）

【００７７】操作３：化合物５の合成 操作２で合成した４−（１，１−ジフェニルメチリデ
ン）−１−メチルピペリジン１．９ｇ（７．２ｍｍｏ
ｌ）をエチルエーテル４０ｍｌに溶解させ，塩化水素ガ
スを吹き込み，塩酸塩とした。 ・収量：２．１ｇ ・収率：９８％ ・ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：２６３（Ｍ^＋−ＨＣｌ）

【００７８】（６）化合物６ 図１３に示す１−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベ
ンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテニル）−４−メチルピペラ
ジン塩酸塩（化合物６）を合成した。 操作１：１−（１０，１１−ジヒドロ―５Ｈ−ジベン
ゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテニル）−４−メチルピペラジ
ンの合成 ５−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，
ｄ］シクロヘプテン２．３ｇ（１０ｍｍｏｌ）をトルエ
ン１００ｍｌに溶解させ，室温で，１−メチルピペラジ
ン２．０ｇ（２０ｍｍｏｌ），ナトリウムアミド０．３
９ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で３時間加熱還
流を続けた。放冷後，水を加え，エチルエーテルで抽出
し，有機層を無水炭酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去した後，シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（メタノール：ジエチルアミン＝１０：１）で精製し
た。 ・収量：１．７ｇ ・収率：５８％ ・ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：２９２（Ｍ^＋） ・^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．９１（２Ｈ，
ｂｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．３２（６Ｈ，ｂ
ｓ），２．７３−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．９４−
４．０６（２Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｓ），７．０
３−７．１８（８Ｈ，ｍ）

【００７９】操作２：化合物６の合成 操作１で合成した１−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−
ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテニル）−４−メチルピ
ペラジン１．３ｇ（４．５ｍｍｏｌ）をエチルエーテル
１０ｍｌに溶解させ，０．１Ｎ塩化水素エタノール溶液
を加え，メタノール−エチルエーテルで再結晶した。 ・収量：１．５ｇ ・収率：９０％ ・ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：２９２（Ｍ^＋−２ＨＣｌ）

【００８０】（７）化合物７ 図１４に示す５−シクロヘキシリデン−５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン（化合物７）を合成した。 操作１：５−シクロヘキシル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，
ｄ］シクロヘプテン−５−オールの合成 窒素雰囲気下，室温で，マグネシウム１．５ｇ（６０ｍ
ｍｏｌ），ＴＨＦ５ｍｌに臭化エチル０．３３ｇ（３．
０ｍｍｏｌ）を加えた。反応が落ち着いたらクロロシク
ロヘキサン７．１ｇ（６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２５ｍｌ
に溶解させた溶液をゆっくり加えた。滴下終了後，２時
間還流を続けた。この溶液を氷冷し，５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン６．２ｇ３０ｍｍ
ｏｌ）をＴＨＦ１２ｍｌに溶解させた溶液をゆっくり加
えた。滴下終了後，５０℃で１．５時間加温した。氷冷
し，飽和塩化アンモニウム水溶液を加え，エチルエーテ
ルで抽出し，有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去した後，精製せず，そのまま次の反応に
用いた。 ・収量：６．６ｇ ・ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：２９０（Ｍ^＋）

【００８１】操作２：化合物７の合成 操作１で合成した５−シクロヘキシル−５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オール６．６ｇを５０
０ｍｌのトルエンに溶解させ，パラトルエンスルホン酸
・一水和物０．５７ｇ（３．０ｍｍｏｌ）を加え，２時
間還流した。放冷後，水を加え，エチルエーテルで抽出
し，有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去した後，シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：ジクロロメタン＝５：１）で精製した。 ・収量：２．８ｇ ・収率：３５％（操作１と２の全収率） ・ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：２７２（Ｍ^＋） ・^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．４４−１．６
３（６Ｈ，ｍ），１．９２−２．０１（２Ｈ，ｍ），
２．１６−２．２４（２Ｈ，ｍ），６．９１（２Ｈ，
ｍ），７．１９−７．３４（８Ｈ，ｍ）

【００８２】（８）化合物８ 図１５に示す５−シクロヘキシリデン−１０，１１−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン（化
合物８）を合成した。 操作１：５−シクロヘキシル−１０，１１−ジヒドロ
−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オー
ルの合成 窒素雰囲気下，室温で，マグネシウム０．４９ｇ（２０
ｍｍｏｌ），ＴＨＦ２ｍｌに臭化エチル０．１１ｇ
（１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応が落ち着いたらクロ
ロシクロヘキサン２．４ｇ（２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ８
ｍｌに溶解させた溶液をゆっくり加えた。滴下終了後，
２時間還流を続けた。この溶液を氷冷し，１０，１１−
ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−
５−オン２．１ｇ（１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４０ｍｌに
溶解させた溶液をゆっくり加えた。滴下終了後，５０℃
で１．５時間加温した。氷冷し，飽和塩化アンモニウム
水溶液を加え，エチルエーテルで抽出し，有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後，精
製せず，そのまま次の反応に用いた。 ・収量：２．５ｇ ・ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：２９２（Ｍ^＋）

【００８３】操作２：化合物８の合成 操作１で合成した５−シクロヘキシル−１０，１１−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５
−オール２．５ｇを２５０ｍｌのトルエンに溶解させ，
パラトルエンスルホン酸・一水和物０．３８ｇ（２．０
ｍｍｏｌ）を加え，１時間還流した。放冷後，水を加
え，ヘキサンで抽出し，有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去した後，シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン：ジクロロメタン＝５：
１）で精製した。 ・収量：１．９ｇ ・収率：６９％（操作１と２の全収率） ・ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：２７４（Ｍ^＋） ・^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．４７−１．６
５（６Ｈ，ｍ），２．２１−２．２７（４Ｈ，ｍ），
２．７４−２．８６（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．４７
（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．１３（８Ｈ，ｍ）

【００８４】（９）化合物９ 図１６に示す５−シクロヘキシリデンチオキサンテン
（化合物９）を合成した。 操作１：５−シクロヘキシルチオキサンテン−５−オ
ールの合成 窒素雰囲気下，室温で，マグネシウム０．４９ｇ（２０
ｍｍｏｌ），ＴＨＦ２ｍｌに臭化エチル０．１１ｇ
（１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応が落ち着いたらクロ
ロシクロヘキサン２．４ｇ（２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ８
ｍｌに溶解させた溶液をゆっくり加えた。滴下終了後，
２時間還流を続けた。この溶液を氷冷し，チオキサント
ン２．１ｇ（１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ７０ｍｌに溶解さ
せた溶液をゆっくり加えた。滴下終了後，５０℃で１．
５時間加温した。氷冷し，飽和塩化アンモニウム水溶液
を加え，エチルエーテルで抽出し，有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後，精製せ
ず，そのまま次の反応に用いた。 ・収量：２．４ｇ ・ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：２９６（Ｍ^＋）

【００８５】操作２：化合物９の合成 操作１で合成した５−シクロヘキシルチオキサンテン−
５−オール２．４ｇを２５０ｍｌのトルエンに溶解さ
せ，パラトルエンスルホン酸・一水和物０．３８ｇ
（２．０ｍｍｏｌ）を加え，１時間還流した。放冷後，
水を加え，ヘキサンで抽出し，有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後，シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ジクロロメタン＝
５：１）で精製した。 ・収量：１．５ｇ ・収率：５５％（操作１と２の全収率） ・ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：２７８（Ｍ^＋） ・^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．６０−１．７
３（６Ｈ，ｍ），２．２７−２．３５（２Ｈ，ｍ），
２．５８−２．６７（２Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｔ
ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，７．５Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，
ｔｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，７．５Ｈｚ），７．３２（２
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，７．５Ｈｚ），７．４７
（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，７．５Ｈｚ）

【００８６】（１０）化合物１０ 図１７に示す５−シクロヘキシリデンキサンテン（化合
物１０）を合成した。 操作１：５−シクロヘキシルキサンテン−５−オール
の合成 窒素雰囲気下，室温で，マグネシウム０．４９ｇ（２０
ｍｍｏｌ），ＴＨＦ２ｍｌに臭化エチル０．１１ｇ
（１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応が落ち着いたらクロ
ロシクロヘキサン２．４ｇ（２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ８
ｍｌに溶解させた溶液をゆっくり加えた。滴下終了後，
２時間還流を続けた。この溶液を氷冷し，キサントン
２．０ｇ（１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４０ｍｌに溶解させ
た溶液をゆっくり加えた。滴下終了後，５０℃で１．５
時間加温した。氷冷し，飽和塩化アンモニウム水溶液を
加え，エチルエーテルで抽出し，有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後，精製せず，
そのまま次の反応に用いた。 ・収量：２．１ｇ ・ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：２８０（Ｍ^＋）

【００８７】操作２：化合物１０の合成 操作１で合成した５−シクロヘキシルキサンテン−５−
オール２．１ｇを２５０ｍｌのトルエンに溶解させ，パ
ラトルエンスルホン酸・一水和物０．３８ｇ（２．０ｍ
ｍｏｌ）を加え，１時間還流した。放冷後，水を加え，
ヘキサンで抽出し，有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去した後，シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：ジクロロメタン＝５：１）で
精製した。 ・収量：０．８９ｇ ・収率：３４％（操作１と２の全収率） ・ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：２６２（Ｍ^＋） ・^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．６７（６Ｈ，
ｂｓ），２．５８−２．６４（４Ｈ，ｍ），７．０７−
７．３５（８Ｈ，ｍ）

【００８８】（１１）化合物１１ 図１８に示すシクロヘキシリデンジフェニルメタン（化
合物１１）を合成した。 操作１：シクロヘキシルジフェニルメタノールの合成 窒素雰囲気下，室温で，マグネシウム０．４９ｇ（２０
ｍｍｏｌ），ＴＨＦ２ｍｌに臭化エチル０．１１ｇ
（１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応が落ち着いたらクロ
ロシクロヘキサン２．４ｇ（２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ８
ｍｌに溶解させた溶液をゆっくり加えた。滴下終了後，
２時間還流を続けた。この溶液を氷冷し，ベンゾフェノ
ン１．８ｇ（１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４０ｍｌに溶解さ
せた溶液をゆっくり加えた。滴下終了後，５０℃で２時
間加温した。氷冷し，飽和塩化アンモニウム水溶液を加
え，エチルエーテルで抽出し，有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後，精製せず，そ
のまま次の反応に用いた。 ・収量：２．４ｇ ・ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：２６６（Ｍ^＋）

【００８９】操作２：化合物１１の合成 操作１で合成したシクロヘキシルジフェニルメタノール
２．４ｇを２５０ｍｌのトルエンに溶解させ，パラトル
エンスルホン酸・一水和物０．３８ｇ（２．０ｍｍｏ
ｌ）を加え，１時間還流した。放冷後，水を加え，ヘキ
サンで抽出し，有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去した後，シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン：ジクロロメタン＝５：１）で精
製した。 ・収量：１．２ｇ ・収率：５０％（操作１と２の全収率） ・ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：２４８（Ｍ^＋） ・^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．５７−１．６
１（６Ｈ，ｍ），２．２１−２．２５（４Ｈ，ｍ），
７．１０−７．３０（１０Ｈ，ｍ）

【００９０】（１２）化合物１２ 図１９に示す２−クロロ−９−シクロペンチリデンチオ
キサンテン（化合物１２）を合成した。 操作１：２−クロロ−９−シクロペンチルチオキサン
テン−９−オールの合成窒素雰囲気下，室温で，マグネ
シウム０．４９ｇ（２０ｍｍｏｌ），ＴＨＦ２ｍｌに臭
化エチル０．１１ｇ（１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応
が落ち着いたらクロロシクロペンタン２．１ｇ（２０ｍ
ｍｏｌ）をＴＨＦ８ｍｌに溶解させた溶液をゆっくり加
えた。滴下終了後，２時間還流を続けた。この溶液を氷
冷し，２−クロロチオキサンテン−９−オン２．５ｇ
（１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ７０ｍｌに溶解させた溶液を
ゆっくり加えた。滴下終了後，５０℃で２時間加温し
た。氷冷し，飽和塩化アンモニウム水溶液を加え，エチ
ルエーテルで抽出し，有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧留去した後，精製せず，そのまま次
の反応に用いた。 ・収量：２．７ｇ ・ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：３１６（Ｍ^＋）

【００９１】操作２：化合物１２の合成 操作１で合成した２−クロロ−９−シクロペンチルチオ
キサンテン−９−オール２．７ｇを２５０ｍｌのトルエ
ンに溶解させ，パラトルエンスルホン酸・一水和物０．
３８ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を加え，１時間還流した。放
冷後，水を加え，ヘキサンで抽出し，有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後，シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ジクロロメ
タン＝５：１）で精製した。 ・収量：１．２ｇ ・収率：４０％（操作１と２の全収率） ・ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：２９８（Ｍ^＋） ・^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．５１−１．６
４（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．８８（２Ｈ，ｍ），
２．３４−２．４６（２Ｈ，ｍ），２．６９−２．８３
（２Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈ
ｚ，８．４Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．５
Ｈｚ，７．５Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．
５Ｈｚ，７．５Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，
７．５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈ
ｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，７．５
Ｈｚ）

【００９２】（１３）化合物１３ 図２０に示す２−クロロ−９−シクロヘキシリデンチオ
キサンテン（化合物１３）を合成した。 操作１：２−クロロ−９−シクロヘキシルチオキサン
テン−９−オールの合成 窒素雰囲気下，室温で，マグネシウム０．４９ｇ（２０
ｍｍｏｌ），ＴＨＦ２ｍｌに臭化エチル０．１１ｇ
（１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応が落ち着いたらクロ
ロシクロヘキサン２．４ｇ（２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ８
ｍｌに溶解させた溶液をゆっくり加えた。滴下終了後，
２時間還流を続けた。この溶液を氷冷し，２−クロロチ
オキサンテン−９−オン２．５ｇ（１０ｍｍｏｌ）をＴ
ＨＦ７０ｍｌに溶解させた溶液をゆっくり加えた。滴下
終了後，５０℃で２時間加温した。氷冷し，飽和塩化ア
ンモニウム水溶液を加え，エチルエーテルで抽出し，有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
した後，精製せず，そのまま次の反応に用いた。 ・収量：２．９ｇ ・ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：３３０（Ｍ^＋）

【００９３】操作２：化合物１３の合成 操作１で合成した２−クロロ−９−シクロヘキシルチオ
キサンテン−９−オール２．９ｇを２５０ｍｌのトルエ
ンに溶解させ，パラトルエンスルホン酸・一水和物０．
３８ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を加え，１時間還流した。放
冷後，水を加え，ヘキサンで抽出し，有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後，シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ジクロロメ
タン＝５：１）で精製した。 ・収量：１．９ｇ ・収率：６２％（操作１と２の全収率） ・ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：３１２（Ｍ^＋） ・^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．５８−１．７
２（６Ｈ，ｍ），２．３０−２．３９（２Ｈ，ｍ），
２．５４−２．６２（２Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．４Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，
ｔｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，７．５Ｈｚ），７．２４（１
Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，７．５Ｈｚ），７．２８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，７．５Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１．５Ｈｚ，７．５Ｈｚ）

【００９４】（１４）化合物１４ 図２１に示す２−クロロ−（α−シクロヘキシリデン−
α−フェニル）フェニルメタン（化合物１４）を合成し
た。 操作１：２−クロロ−（α−シクロヘキシル−α−フ
ェニル）フェニルメタノールの合成 窒素雰囲気下，室温で，マグネシウム０．４９ｇ（２０
ｍｍｏｌ），ＴＨＦ２ｍｌに臭化エチル０．１１ｇ
（１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応が落ち着いたらクロ
ロシクロヘキサン２．４ｇ（２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ８
ｍｌに溶解させた溶液をゆっくり加えた。滴下終了後，
２時間還流を続けた。この溶液を氷冷し，２−クロロベ
ンゾフェノン２．２ｇ（１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４０ｍ
ｌに溶解させた溶液をゆっくり加えた。滴下終了後，５
０℃で２時間加温した。氷冷し，飽和塩化アンモニウム
水溶液を加え，エチルエーテルで抽出し，有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後，精
製せず，そのまま次の反応に用いた。 ・収量：２．２ｇ ・ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：３００（Ｍ^＋）

【００９５】操作２：化合物１４の合成 操作１で合成した２−クロロ−（α−シクロヘキシル−
α−フェニル）フェニルメタノール２．２ｇを２５０ｍ
ｌのトルエンに溶解させ，パラトルエンスルホン酸・一
水和物０．３８ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を加え，１時間還
流した。放冷後，水を加え，ヘキサンで抽出し，有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した
後，シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
ジクロロメタン＝５：１）で精製した。 ・収量：１．９ｇ ・収率：６６％（操作１と２の全収率） ・ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：６６．０（Ｍ^＋） ・^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．４８−１．７
０（６Ｈ，ｍ），１．９３−２．０７（２Ｈ，ｍ），
２．２７−２．３２（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．３０
（８Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈ
ｚ，７．２Ｈｚ）

【００９６】（１５）化合物１５ 図２２に示す３−クロロ−（α−シクロヘキシリデン−
α−フェニル）フェニルメタン（化合物１５）を合成し
た。 操作１：３−クロロ−（α−シクロヘキシル−α−フ
ェニル）フェニルメタノールの合成 窒素雰囲気下，室温で，マグネシウム０．４９ｇ（２０
ｍｍｏｌ），ＴＨＦ２ｍｌに臭化エチル０．１１ｇ
（１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応が落ち着いたらクロ
ロシクロヘキサン２．４ｇ（２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ８
ｍｌに溶解させた溶液をゆっくり加えた。滴下終了後，
２時間還流を続けた。この溶液を氷冷し，３−クロロベ
ンゾフェノン２．２ｇ（１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４０ｍ
ｌに溶解させた溶液をゆっくり加えた。滴下終了後，５
０℃で２時間加温した。氷冷し，飽和塩化アンモニウム
水溶液を加え，エチルエーテルで抽出し，有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後，精
製せず，そのまま次の反応に用いた。 ・収量：２．３ｇ ・ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：３００（Ｍ^＋）

【００９７】操作２：化合物１５の合成 操作１で合成した１−シクロヘキシル−１−フェニル−
（３−クロロフェニル）メタノール２．３ｇを２５０ｍ
ｌのトルエンに溶解させ，パラトルエンスルホン酸・一
水和物０．３８ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を加え，１時間還
流した。放冷後，水を加え，ヘキサンで抽出し，有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した
後，シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
ジクロロメタン＝５：１）で精製した。 ・収量：１．７ｇ ・収率：６０％（操作１と２の全収率） ・ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：２８２（Ｍ^＋） ・^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．６０（６Ｈ，
ｂｓ），２．１８−２．２６（４Ｈ，ｍ），７．０１
（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，７．０Ｈｚ），７．０
９−７．３１（８Ｈ，ｍ）

【００９８】（１６）化合物１６ 図２３に示すα−シクロヘキシリデン−α−フェニル−
（４−ビフェニリル）メタン（化合物１６）を合成し
た。 操作１：１−シクロヘキシル−１−フェニル−（４−
ビフェニリル）メタノールの合成 窒素雰囲気下，室温で，マグネシウム０．４９ｇ（２０
ｍｍｏｌ），ＴＨＦ２ｍｌに臭化エチル０．１１ｇ
（１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応が落ち着いたらクロ
ロシクロヘキサン２．４ｇ（２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ８
ｍｌに溶解させた溶液をゆっくり加えた。滴下終了後，
２時間還流を続けた。この溶液を氷冷し，４−フェニル
ベンゾフェノン２．６ｇ（１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４０
ｍｌに溶解させた溶液をゆっくり加えた。滴下終了後，
５０℃で２時間加温した。氷冷し，飽和塩化アンモニウ
ム水溶液を加え，エチルエーテルで抽出し，有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後，
精製せず，そのまま次の反応に用いた。 ・収量：２．５ｇ ・ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：３４２（Ｍ^＋）

【００９９】操作２：化合物１６の合成 操作１で合成したα−シクロヘキシル−α−フェニル−
（４−ビフェニリル）メタノール２．５ｇを２５０ｍｌ
のトルエンに溶解させ，パラトルエンスルホン酸・一水
和物０．３８ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を加え，１時間還流
した。放冷後，水を加え，ヘキサンで抽出し，有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した
後，シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
ジクロロメタン＝５：１）で精製した。 ・収量：１．７ｇ ・収率：５３％（操作１と２の全収率） ・ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：３２４（Ｍ^＋） ・^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．６２（６Ｈ，
ｂｓ），２．２９（４Ｈ，ｂｓ），７．１４−７．６０
（１４Ｈ，ｍ）

【０１００】（１７）化合物１７ 図２４に示すα−シクロヘキシル−（α−シクロヘキシ
リデン）フェニルメタン（化合物１７）を合成した。 操作１：１，１−ジシクロヘキシル−１−フェニルメ
タノールの合成 窒素雰囲気下，室温で，マグネシウム０．４９ｇ（２０
ｍｍｏｌ），ＴＨＦ２ｍｌに臭化エチル０．１１ｇ
（１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応が落ち着いたらクロ
ロシクロヘキサン２．４ｇ（２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ８
ｍｌに溶解させた溶液をゆっくり加えた。滴下終了後，
２時間還流を続けた。この溶液を氷冷し，シクロヘキシ
ルフェニルケトン１．９ｇ（１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４
０ｍｌに溶解させた溶液をゆっくり加えた。滴下終了
後，５０℃で２時間加温した。氷冷し，飽和塩化アンモ
ニウム水溶液を加え，エチルエーテルで抽出し，有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した
後，精製せず，そのまま次の反応に用いた。 ・収量：２．３ｇ ・ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：２７２（Ｍ^＋）

【０１０１】操作２：化合物１７の合成 操作１で合成した１，１−ジシクロヘキシル−１−フェ
ニルメタノール２．３ｇを２５０ｍｌのトルエンに溶解
させ，パラトルエンスルホン酸・一水和物０．３８ｇ
（２．０ｍｍｏｌ）を加え，１時間還流した。放冷後，
水を加え，ヘキサンで抽出し，有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後，シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ジクロロメタン＝
５：１）で精製した。 ・収量：１．７ｇ ・収率：６７％（操作１と２の全収率） ・ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：２５４（Ｍ^＋） ・^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：０．８８−１．０
４（３Ｈ，ｍ），１．１８−１．３９（４Ｈ，ｍ），
１．５０−１．７３（１１Ｈ，ｍ），２．３０（２Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，６．６Ｈｚ），２．６４（１
Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１２．０Ｈｚ）６．９４−
６．９７（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．３０（３Ｈ，
ｍ）

【０１０２】実施例１ 本例では，本発明に係る化粧水を製造した。 [処方] １．化合物２・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・０．０１部 ２．１，３−ブチレングリコール・・・・・・・・・・・・・・・８．０部 ３．グリセリン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２．０部 ４．キサンタンガム・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・０．０２部 ５．クエン酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・０．０１部 ６．クエン酸ナトリウム・・・・・・・・・・・・・・・・・・・０．１部 ７．エタノール・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・５．０部 ８．パラオキシ安息香酸メチル・・・・・・・・・・・・・・・・０．１部 ９．ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（４０Ｅ．Ｏ．）・・・・・・０．１部 １０．香料・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 適量 １１．精製水にて全量を１００とする。 ［製造方法］成分１〜６，１１と，成分７〜１０をそれ
ぞれ均一に溶解し，両者を混合し濾過して製品とする。

【０１０３】比較例１ 本例では，従来の化粧水を製造した。実施例１におい
て，化合物２を精製水に置き換えたものを従来の化粧水
とした。

【０１０４】実施例２ 本例では，本発明に係るクリームを製造した。 [処方] １．化合物４・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・０．１部 ２．スクワラン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・５．５部 ３．オリーブ油・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３．０部 ４．ステアリン酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２．０部 ５．ミツロウ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２．０部 ６．ミリスチン酸オクチルドデシル・・・・・・・・・・・・・・３．５部 ７．ポリオキシエチレンセチルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．）・・・・・３．０部 ８．ベヘニルアルコール・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１．５部 ９．モノステアリン酸グリセリン・・・・・・・・・・・・・・・２．５部 １０．１，３−ブチレングリコール・・・・・・・・・・・・・・・８．５部 １１．パラオキシ安息香酸メチル・・・・・・・・・・・・・・・・０．２部 １２．パラオキシ安息香酸エチル・・・・・・・・・・・・・・・・０．０５部 １３．香料・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・０．１部 １４．精製水にて全量を１００とする。 ［製造方法］成分１〜９を加熱溶解して混合し，７０℃
に保ち油相とする。成分１０〜１２，１４を加熱溶解し
て混合し，７５℃に保ち水相とする。油相に水相を加
え，かき混ぜながら冷却し，４５℃で成分１３を加え，
更に３０℃まで冷却して製品とする。

【０１０５】実施例３ 本例では，本発明に係る乳液を製造した。 [処方] １．化合物８・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・０．０５部 ２．スクワラン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・５．０部 ３．オリーブ油・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・５．０部 ４．ホホバ油・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・５．０部 ５．セタノール・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１．５部 ６．モノステアリン酸グリセリン・・・・・・・・・・・・・・・２．０部 ７．ポリオキシエチレンセチルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．）・・・・・３．０部 ８．ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（２０Ｅ．Ｏ．）２．０部 ９．プロピレングリコール・・・・・・・・・・・・・・・・・・１．０部 １０．グリセリン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２．０部 １１．パラオキシ安息香酸メチル・・・・・・・・・・・・・・・・０．２部 １２．香料・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・０．１部 １３．精製水にて全量を１００とする 。 ［製造方法］成分１〜８を加熱溶解して混合し，７０℃
に保ち油相とする。成分９〜１１，１３を加熱溶解して
混合し，７５℃に保ち水相とする。油相に水相を加えて
乳化して，かき混ぜながら冷却し，４５℃で成分１２を
加え，更に３０℃まで冷却して製品とする。

【０１０６】比較例２ 本例では，従来の乳液を製造した。実施例３において，
化合物８をスクワランに置き換えたものを従来の乳液と
した。

【０１０７】実施例４ 本例では，本発明に係るゲル剤を製造した。 [処方] １．化合物５・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・０．１部 ２．エタノール・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・５．０部 ３．パラオキシ安息香酸メチル・・・・・・・・・・・・・・・・０．１部 ４．ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（６０Ｅ．Ｏ．）・・・・・・０．１部 ５．香料・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・適量 ６．１，３−ブチレングリコール・・・・・・・・・・・・・・・５．０部 ７．グリセリン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・５．０部 ８．キサンタンガム・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・０．１部 ９．カルボキシビニルポリマー・・・・・・・・・・・・・・・・０．２部 １０．水酸化カリウム・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・０．２部 １１．精製水にて全量を１００とする。 ［製造方法］成分１〜５と，成分６〜１１をそれぞれ均
一に溶解し，両者を混合し濾過して製品とする。

【０１０８】実施例５ 本例では，本発明に係る軟膏を製造した。 [処方] １．化合物１６・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１．０部 ２．ポリオキシエチレンセチルエーテル（３０Ｅ．Ｏ．）・・・・・２．０部 ３．モノステアリン酸グリセリン・・・・・・・・・・・・・・１０．０部 ４．流動パラフィン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・５．０部 ５．セタノール・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・６．０部 ６．パラオキシ安息香酸メチル・・・・・・・・・・・・・・・・０．１部 ７．プロピレングリコール・・・・・・・・・・・・・・・・・１０．０部 ８．精製水にて全量を１００とする。 ［製造方法］成分１〜５を加熱溶解して混合し，７０℃
に保ち油相とする。成分６〜８に加熱溶解して混合し，
７５℃に保ち水相とする。油相に水相を加えて乳化し
て，かき混ぜながら３０℃まで冷却して製品とする。

【０１０９】比較例３ 本例では，従来の軟膏を製造した。実施例５において，
化合物１６を流動パラフィンに置き換えたものを従来の
軟膏とした。

【０１１０】実施例６ 本例では，本発明に係るパックを製造した。 [処方] １．化合物１１・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２．０部 ２．ポリビニルアルコール・・・・・・・・・・・・・・・・・１２．０部 ３．エタノール・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・５．０部 ４．１，３−ブチレングリコール・・・・・・・・・・・・・・・８．０部 ５．パラオキシ安息香酸メチル・・・・・・・・・・・・・・・・０．２部 ６．ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（２０Ｅ．Ｏ．）・・・・・・０．５部 ７．クエン酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・０．１部 ８．クエン酸ナトリウム・・・・・・・・・・・・・・・・・・・０．３部 ９．香料・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 適量 １０．精製水にて全量を１００とする。 ［製造方法］成分１〜１０を均一に溶解し製品とする。

【０１１１】実施例７ 本例では，本発明に係るファンデーションを製造した。 [処方] １．化合物１３・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・０．２部 ２．ステアリン酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２．４部 ３．ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート（２０Ｅ．Ｏ．）１．０ 部 ４．ポリオキシエチレンセチルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．）・・・・・２．０部 ５．セタノール・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１．０部 ６．精製ラノリン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２．０部 ７．流動パラフィン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３．０部 ８．ミリスチン酸イソプロピル・・・・・・・・・・・・・・・・６．５部 ９．パラオキシ安息香酸ブチル・・・・・・・・・・・・・・・・０．１部 １０．カルボキシメチルセルロースナトリウム・・・・・・・・・・０．１部 １１．ベントナイト・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・０．５部 １２．プロピレングリコール・・・・・・・・・・・・・・・・・・４．０部 １３．トリエタノールアミン・・・・・・・・・・・・・・・・・・１．１部 １４．パラオキシ安息香酸メチル・・・・・・・・・・・・・・・・０．２部 １５．二酸化チタン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・８．０部 １６．タルク・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・４．０部 １７．ベンガラ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１．０部 １８．黄酸化鉄・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２．０部 １９．香料・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・適量 ２０．精製水にて全量を１００とする。 ［製造方法］成分１〜９を加熱溶解し，８０℃に保ち油
相とする。成分２０に成分１０をよく膨潤させ，続い
て，成分１１〜１４を加えて均一に混合する。これに粉
砕機で粉砕混合した成分１５〜１８を加え，ホモミキサ
ーで撹拌し７５℃に保ち水相とする。この水相に油相を
かき混ぜながら加え，冷却し，４５℃で成分１９を加
え，かき混ぜながら３０℃まで冷却して製品とする。

【０１１２】実施例８ 本例では，本発明に係る浴用剤を製造した。 [処方] １．化合物１５・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・０．００５部 ２．炭酸水素ナトリウム・・・・・・・・・・・・・・・・・５０．０部 ３．黄色２０２号・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 適量 ４．香料・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 適量 ５．硫酸ナトリウムにて全量を１００とする。 ［製造方法］成分１〜５を均一に混合し製品とする。

【０１１３】実験例１ 光アレルギー性試験 モルモットによるＡｄｊｕｖａｎｔ−Ｓｔｒｉｐ光アレ
ルギー性試験法（西日皮膚，１９８０，４２：５，３
１）及び日本化粧品工業連合会技術資料（１９９１，９
２，９）に準拠して試験を行った。被験物質としては，
上記化合物１〜１７，比較化合物１として図４に示すシ
プロペプタジン，比較化合物２として６−メチルクマリ
ンを供した。被験物質（化合物１〜１７）は感作及び惹
起ともすべて３％とした。比較化合物１については１％
及び３％とした。陽性対照物質（比較化合物２）である
６−メチルクマリンは，１０％とした。操作を以下に示
す。

【０１１４】まず，Ｆｒｅｕｎｄ’ｓ Ｃｏｍｐｌｅｔ
ｅ Ａｄｊｕｖａｎｔ（株式会社ヤトロン）と生理的食
塩水の等量乳化物を調製した。調製した感作補助剤を刈
毛処理した動物の頚部の２×４ｃｍ区画の４隅に１箇所
当り０．１ｍＬずつ皮内投与し，ストリッピングを１０
回行った後，角質層剥離部位に被験物質及び対照物質を
それぞれ０．１ｍＬずつ塗布した。塗布後，東芝製ＦＬ
４０Ｓ・ＢＬＢランプを用いて照射総エネルギーが約１
０Ｊ／ｃｍ^２となるように紫外線を照射した。この操作
を１日１回，計５日間連続して行なった。

【０１１５】惹起操作では，感作開始後３週間経過後
に，毛刈り処理，正中線を対照軸にして１．５×１．５
ｃｍの４区画を２列作製した。上記区画に被験物質０．
０２ｍＬを開放塗布した後，右側の試験区のみアルミ箔
で遮光し，約１０Ｊ／ｃｍ^２の紫外線を照射した。照射
後２４時間及び４８時間経過した後に塗布部位の皮膚反
応（紅斑，浮腫）を観察した。

【０１１６】観察結果に基づいて，紅斑及び浮腫を総合
的に評価した。紅斑，浮腫どちらか又は両方あった場
合，光アレルギー性ありとした。その結果，表１に示す
ごとく，化合物１〜１７は光アレルギー性を示さなかっ
た。一方，比較化合物１は低濃度では光アレルギー性を
示さなかったが，高濃度では光アレルギー性を示した。

【０１１７】

【表１】

【０１１８】実験例２ Ｂ１６マウスメラノーマを用いたメラニン生成抑制試験 対数増殖期にあるＢ１６マウスメラノーマをφ６０ｍｍ
dishに２×１０^４細胞播種し，最終濃度５．０μＭに
なるように被験物質を含むＥａｇｌｅｓ’ＭＥＭ（１０
％ＦＣＳを含む）を加え，３７℃，５％ＣＯ_２条件下に
て培養した。培養５日後に細胞をｄｉｓｈから剥離し，
細胞を超音波破砕した後，２Ｎ−ＮａＯＨを加え６０℃
で２時間の処理を行い，分光光度計でＯＤ ４７５ｎｍ
を測定した。尚，超音波処理後の細胞破砕液をＬｏｗｒ
ｙの方法（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９５１，１９
３，２６５−２７５）でタンパク定量し，タンパク量当
りのメラニン量を比較することによって，メラニン生成
抑制効果の指標とした。

【０１１９】被験物質としては，上記化合物１〜１７，
比較化合物１として図４に示すシプロペプタジン，比較
化合物３としてアルブチンを供した。その結果，表２に
示すごとく，比較化合物１及び３のメラニン生成抑制率
はこれ自体でも十分高い値を示したが，本発明の化合物
１，３，４，６〜１７は更に優れたメラニン生成抑制効
果を示した。

【０１２０】化合物２及び５は比較化合物１とほぼ同等
のメラニン生成抑制率を示した。また，上記の実験例１
において，比較化合物１は高濃度では光アレルギー性が
わずかに認められたが，化合物２及び５では光アレルギ
ー性を示さなかった。更に，本発明の化合物１〜１７の
メラニン生成抑制率は，従来周知のメラニン生成抑制剤
である比較化合物３に比べ，すべて高かった。以上よ
り，本発明の化合物１〜１７は，メラニン生成抑制効果
が高く，かつ光アレルギーが生じない物質であるといえ
る。

【０１２１】

【表２】

【０１２２】実験例３ 使用試験 実施例１の化粧水，実施例３の乳液，比較例１の従来の
化粧水，比較例２の従来の乳液を用いて，各々女性１０
人（３０〜４５才）を対象に１ヶ月間の使用試験を行っ
た。使用後，肌のシミ，ソバカス，透明感及びくすみの
改善に関するアンケート調査により美白効果を判定し
た。

【０１２３】その結果，表３〜６に示すごとく，シクロ
化合物又はその塩を含有する皮膚外用剤（実施例１，
３）は優れた美白効果を示した。一方，比較例１，２に
ついては，美白効果は小さかった。

【０１２４】

【表３】

【０１２５】

【表４】

【０１２６】

【表５】

【０１２７】

【表６】

【０１２８】実験例４ 臨床例 日焼け炎症後色素沈着した患者４名に対して実施例５に
示した軟膏を１日１回患部に塗布し，最高３カ月まで観
察した。同時に比較例３の従来の軟膏についても同様に
して試験した。効果の判定は，−：変わらない，＋：う
すくなった，＋＋：ほとんど消えた，＋＋＋：完全に消
えたの４段階とした。また，皮膚所見では，試験による
悪化，炎症などの異常を観察した。

【０１２９】その結果，表７に示したように，実施例５
の軟膏において，４例中３例に効果が認められた。それ
に対し，表８に示すごとく，比較例３の従来の軟膏には
効果が認められなかった。また，実施例５の軟膏，比較
例３の軟膏ともに皮膚の異常は認められなかった。

【０１３０】

【表７】

【０１３１】

【表８】

【０１３２】実施例２のクリーム，実施例４のゲル剤，
実施例６のパックについても実験例３と同様に使用試験
を行ったところ，優れた美白効果を示した。

【０１３３】以上示したように，シクロ化合物又はその
塩を含む本発明の皮膚外用剤は優れた光アレルギー性安
全性を示すとともに優れたメラニン生成抑制作用を示し
た。また，本発明の皮膚外用剤は優れた美白効果を示し
た。

【０１３４】

【発明の効果】本発明によれば，高濃度で使用しても光
アレルギーを生じることなく，美白効果に優れ，シミ，
ソバカスを予防，治療することができる皮膚外用剤を提
供することができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明のシクロ化合物の一般式を示す説明図。

【図２】本発明における，図１の中のＹの化学構造を示
す説明図（ａ）〜（ｄ）。

【図３】本発明における，図１の中のＹの化学構造を示
す説明図（ｅ）〜（ｈ）。

【図４】本発明の範囲外の物質の化学構造式を示す説明
図。

【図５】本発明における，図２の中の連結基Ｇの化学構
造を示す説明図（ａ）〜（ｋ）。

【図６】本発明のシクロ化合物の製造方法を示す説明
図。

【図７】本発明のシクロ化合物の原料物質の一例を示す
説明図。

【図８】化合物１の化学構造式を示す説明図。

【図９】化合物２の化学構造式を示す説明図。

【図１０】化合物３の化学構造式を示す説明図。

【図１１】化合物４の化学構造式を示す説明図。

【図１２】化合物５の化学構造式を示す説明図。

【図１３】化合物６の化学構造式を示す説明図。

【図１４】化合物７の化学構造式を示す説明図。

【図１５】化合物８の化学構造式を示す説明図。

【図１６】化合物９の化学構造式を示す説明図。

【図１７】化合物１０の化学構造式を示す説明図。

【図１８】化合物１１の化学構造式を示す説明図。

【図１９】化合物１２の化学構造式を示す説明図。

【図２０】化合物１３の化学構造式を示す説明図。

【図２１】化合物１４の化学構造式を示す説明図。

【図２２】化合物１５の化学構造式を示す説明図。

【図２３】化合物１６の化学構造式を示す説明図。

【図２４】化合物１７の化学構造式を示す説明図。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｄ 211/70 Ｃ０７Ｄ 211/70 295/02 295/02 Ａ

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 図１に示す一般式で表されるシクロ化合
   物，又は該シクロ化合物の塩を含有することを特徴とす
   る皮膚外用剤。（図１の中のＸは，連結基であり，Ｙ
   は，図２（ａ）〜（ｄ），図３（ｅ）〜（ｈ）で表され
   る連結基のいずれかであり，ｎは自然数である。図２，
   図３の中のＪは，ベンゼン環上の置換基であり，ｍは１
   〜５から選ばれる自然数であり，Ｌは酸素原子に結合し
   た置換基であり，Ｑは縮合又は置換した環構造である。
   図２の中のＧは連結基である。但し，図４に示す化学構
   造式からなるシクロ化合物，及び該シクロ化合物の塩を
   除く。）
2. 【請求項２】 請求項１において，図１の中の上記Ｘ
   は，炭素原子，窒素原子，酸素原子又は硫黄原子を連結
   原子として含む連結基であることを特徴とする皮膚外用
   剤。
3. 【請求項３】 請求項１において，図１の中の上記連結
   基Ｘは，炭素原子を連結原子としその側鎖として２つの
   置換基が結合しているとともに，該置換基は，水素原
   子，アルキル基，アルケニル基，アリール基，アシル
   基，及びアルコキシカルボニル基のグループから選ばれ
   る１種又は２種を有することを特徴とする皮膚外用剤。
4. 【請求項４】 請求項１において，図１の中の上記連結
   基Ｘは，窒素原子を連結原子としその側鎖として１つの
   置換基が結合しているとともに，該置換基は，水素原
   子，アルキル基，アルケニル基，アリール基，アシル
   基，及びアルコキシカルボニル基のグループから選ばれ
   る１種を有することを特徴とする皮膚外用剤。
5. 【請求項５】 請求項１において，図２，図３の中の上
   記Ｊは，水素原子，ハロゲン原子，アルキル基，アルケ
   ニル基，アリール基，水酸基，アミノ基，一置換アミノ
   基，二置換アミノ基，アルコキシ基，アルキルチオ基，
   カルボキシル基，アルキルカルボニルオキシ基，アルコ
   キシカルボニル基，パーフルオロアルキル基，パーフル
   オロアルコキシ基，及びニトロ基のグループから選ばれ
   る置換基を有することを特徴とする皮膚外用剤。
6. 【請求項６】 請求項１において，図２の中の上記Ｇ
   は，図５に示す（ａ）〜（ｋ）の中から選ばれる連結基
   であることを特徴とする皮膚外用剤。
7. 【請求項７】 請求項１において，図２，図３の中の上
   記Ｑは，ベンゼン，ピロール，フラン，チオフェン，ピ
   リジン，ナフタレン，シクロペンタン，シクロヘキサ
   ン，及びシクロヘプタンのグループから選ばれる環構造
   を有することを特徴とする皮膚外用剤。
8. 【請求項８】 請求項７において，図２，図３の中の上
   記環構造Ｑには，水素原子，ハロゲン原子，アルキル
   基，アルケニル基，アリール基，アシル基，アルコキシ
   カルボニル基，水酸基，アミノ基，一置換アミノ基，二
   置換アミノ基，アルコキシ基，カルボキシル基，アルコ
   キシ基，パーフルオロアルキル基，パーフルオロアルコ
   キシ基，及びニトロ基のグループから選ばれる置換基が
   結合していることを特徴とする皮膚外用剤。
9. 【請求項９】 請求項１において，図２の中の上記Ｇは
   図５（ｂ）に示す連結基であり，図２の環構造Ｑはベン
   ゼンであることを特徴とする皮膚外用剤。
10. 【請求項１０】 請求項１において，図２，図３の環構
    造Ｑはベンゼンであることを特徴とする皮膚外用剤。
11. 【請求項１１】 請求項１において，図２（ｃ），図３
    （ｇ）の中のＬは，水素原子，アルキル基，アルケニル
    基，アリール基，アシル基，及びアルコキシカルボニル
    基のグループから選ばれる置換基であることを特徴とす
    る皮膚外用剤。
12. 【請求項１２】 請求項１において，図１の中のｎは，
    １〜４から選ばれる自然数であることを特徴とする皮膚
    外用剤。
13. 【請求項１３】 請求項１において，上記皮膚外用剤
    は，化粧水，クリーム，乳液，ゲル剤，軟膏，パック，
    ファンデーション，リップスティック，石鹸，又は浴用
    剤のいずれかであることを特徴とする皮膚外用剤。
14. 【請求項１４】 請求項１において，図１の中のＹは，
    図２（ａ）であることを特徴とする皮膚外用剤。
15. 【請求項１５】 請求項１において，図１の中のＹは，
    図３（ｅ）であることを特徴とする皮膚外用剤。