ES2231877T3 - Derivados de adamantillo inductores de apoptosis y su utilizacion como agentes anticancerigenos. - Google Patents

Derivados de adamantillo inductores de apoptosis y su utilizacion como agentes anticancerigenos.

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ES2231877T3
ES2231877T3 ES97933256T ES97933256T ES2231877T3 ES 2231877 T3 ES2231877 T3 ES 2231877T3 ES 97933256 T ES97933256 T ES 97933256T ES 97933256 T ES97933256 T ES 97933256T ES 2231877 T3 ES2231877 T3 ES 2231877T3
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Xian-Ping Lu
Darryl Rideout
Hongyue Zhang
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A DERIVADOS ESPECIFICOS DEL ADAMANTILO O DEL GRUPO DEL ADAMANTILO, QUE CONTIENEN COMPUESTOS RETINOIDES E INDUCEN APOPTOSIS DE CELULAS CANCEROSAS. ESTOS DERIVADOS RETINOIDES DEL ADAMANTILO SON UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE MUCHOS CANCERES Y TUMORES SOLIDOS, ESPECIALMENTE EL CANCER DE PROSTATA ANDROGENOINDEPENDIENTE, EL CANCER DE PIEL, EL CARCINOMA PANCREATICO, EL CANCER DE COLON, EL MELANOMA, EL CANCER OVARICO, EL CANCER HEPATICO, EL CARCINOMA PULMONAR DE CELULAS PEQUEÑAS, EL CARCINOMA PULMONAR DE CELULAS NO PEQUEÑAS, EL CARCINOMA CERVICAL, EL CANCER DE CEREBRO, EL CANCER DE VEJIGA, EL CANCER DE MAMA, EL NEUROBLASTOMA/GLIOBLASTOMA Y LA LEUCEMIA. LA INVENCION SE REFIERE IGUALMENTE A NUEVOS COMPUESTOS DERIVADOS DEL ADAMANTILO O DEL GRUPO DEL ADAMANTILO, QUE SON UTILES COMO AGENTES ACTIVOS PARA EL TRATAMIENTO O PREVENCION DE TRASTORNOS DE LA QUERATINIZACION Y OTROS CUADROS DERMATOLOGICOS, Y OTRAS ENFERMEDADES.

Description

Derivados de adamantilo inductores de apóptosis y su utilización como agentes anticancerígenos.
Campo técnico de la invención
La invención se refiere al descubrimiento de que el adamantilo o los derivados del grupo adamantilo específicos que contienen compuestos relacionados con retinoides inducen la apoptosis de las células cancerosas y por tanto se pueden usar para el tratamiento del cáncer, incluyendo cánceres avanzados. También, la presente invención se refiere a nuevos adamantilos o derivados del grupo adamantilo que contienen compuestos relacionados con retinoides y su uso para el tratamiento y/o la prevención del cáncer, trastornos de queratinización, estados patológicos dermatológicos y otras terapias.
Antecedentes de la invención
Los tumores sólidos son la causa que conduce a la muerte atribuible a los cánceres a lo ancho del mundo. Los métodos convencionales para tratar el cáncer incluyen tratamientos quirúrgicos, la administración de agentes quimioterapéuticos, y recientemente tratamientos de base inmune que típicamente incluyen la administración de un anticuerpo o fragmento de anticuerpo que puede estar conjugado a un resto terapéutico tal como un radionúclido. Sin embargo, hasta la fecha, tales tratamientos han tenido un éxito limitado.
Los tratamientos quirúrgicos generalmente sólo tienen éxito si el cáncer se detecta en una etapa temprana, es decir, antes de que el cáncer se haya infiltrado en órganos principales y la cirugía no sea factible. Los tratamientos quimioterapéuticos disponibles hoy son también de utilidad limitada debido a su destrucción no selectiva y/o toxicidad para la mayoría de tipos celulares. También, muchas células tumorales eventualmente se hacen resistentes frente al agente quimioterapéutico, de este modo, haciendo no factible el tratamiento de los tumores sólidos y de otros tumores. Por ejemplo, las personas tratadas con cisplatina a menudo desarrollan tumores que se hacen resistentes a la cisplatina. Los tratamientos de base inmune están también sujetos a numerosos problemas incluyendo la dificultad en dirigir los anticuerpos a los sitios deseados, por ejemplo, los tumores sólidos, y las reacciones inmunes del hospedante hacia el anticuerpo administrado, atribuibles al hecho de que hasta la fecha la mayoría de los anticuerpos terapéuticos han sido de origen murino.
También ha sido documentado el uso de retinoides para la prevención del cáncer. En contraste con los agentes quimioterapéuticos más convencionales, los retinoides funcionan por medio de rutas de transducción con señales específicas, que activan receptores definidos en los núcleos celulares. Estos receptores, los RAR, y los RXR se unen a secuencias de DNA específicas, elementos de respuesta de ácido retinoico, o los RARE. Adicionalmente, los retinoides interaccionan con otros factores de transcripción, en particular la proteína-1 activadora (AP-1).
Se cree que la acción selectiva de ciertos retinoides sintéticos se basa en la capacidad de estas moléculas para activar selectivamente subclases de RAR y/o RXR en el contexto de secuencias de DNA y/o proteínas específicas. Debido a esta especificidad, no todos los retinoides poseen las mismas actividades. De hecho, se han sintetizado miles de retinoides diferentes con el objetivo de identificar retinoides que tengan una óptima actividad terapéutica.
Hasta la fecha, se ha encontrado que la mayoría de los retinoides inhiben la progresión del tumor o la proliferación celular de ciertos cánceres, pero no eliminan directamente las células cancerosas. Consecuentemente, los retinoides se han tenido en cuenta predominantemente para la prevención del cáncer pero no para tratamientos directos.
Una clase especial de retinoides o compuestos relacionados con los retinoides comprende los derivados retinoides de adamantilo. Estos compuestos son retinoides heterocíclicos aromáticos que contienen un grupo adamantilo o un derivado del grupo adamantilo. En contraste con los retinoides normales tales como el ácido retinoico (todo-trans (all-trans), 9-cis o 13-cis) y sus análogos y derivados sintéticos, los derivados retinoides de adamantilo presentan una actividad mejorada frente a células tumorales específicas tanto in vitro como in vivo.
Los retinoides también comprenden el uso conocido en el tratamiento de trastornos de queratinización y otras enfermedades dermatológicas. Por ejemplo, es bien conocido el uso de ácido retinoico, vitamina D o sus análogos para el tratamiento tópico de diferentes enfermedades dermatológicas y en el campo de la cosmética.
Los retinoides gamma-selectivos del receptor del ácido retinoico que ejercen efectos antiproliferativos sobre el crecimiento de las células del melanoma humano o que se pueden usar para tratar o prevenir el cáncer se describen en Schadendorf et al, (Int. J. Oncology, 1994, vol 5, pp1325-1331), Charpentier et al, (J. Med. Chem, 1995, vol 38, pp 4993-5006), Shao et al (Oncogene, 1995, vol 11, pp 493-504) y el documento WO-A-97/03682 (publicado después de la primera fecha de la presente solicitud).
Sin embargo, a pesar del gran número de retinoides que se han documentado, la identificación de retinoides o compuestos relacionados con los retinoides que tienen propiedades mejoradas, en particular actividad terapéutica mejorada, constituye una necesidad significativa en la técnica.
Breve descripción y objetivos de la invención
Es un objetivo de la invención identificar retinoides o compuestos relacionados con los retinoides específicos que tienen propiedades mejoradas, en particular actividad anticancerígena.
En un objetivo más específico de la invención identificar las clases específicas de adamantilo y derivados de adamantilo que contienen compuestos relacionados con los retinoides que tienen actividad anticancerígena, preferiblemente caracterizadas por su capacidad de inducir la apoptosis de las células cancerosas.
Específicamente, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de adamantilo en la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer que comprende la inducción de la apoptosis de las células cancerosas o para prevenir un estado canceroso o precanceroso en el que el compuesto retinoide de adamantilo es uno con las siguientes fórmulas genéricas indicadas a continuación o una de sus sales, isómero óptico y/o geométrico farmacéuticamente aceptables;
un compuesto de la fórmula genérica (I):
1
con la condición de que dicho retinoide de la fórmula (I) no sea un ligando agonista específico del receptor RAR-\gamma que tiene una constante de disociación para el receptor tipo RAR-\alpha al menos 10 veces mayor que la constante de disociación para el receptor tipo RAR-\gamma y que induce la diferenciación de las células F9, y donde
W es independientemente -CH_{2}-, -O-, -S-, -SO- o -SO_{2}-,
X es un radical seleccionado entre aquellos que tienen las fórmulas (i)-(iii):
2
donde
\newpage
Y es un radical 
\;
-CO-V-, 
\;
-CH=CH-, 
\;
-CH_{3}C=CH-, 
\;
-CH=CCH_{3}-, 
\;
o 
\;
-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{CH _{2} }}
-, 
\;
-CHOH-CH_{2}-O-, 
\;
o 3
V es un átomo de oxígeno (-O-), un radical aza (-NH-), un radical -CH=CH- o -C\equivC-;
Z es un radical -CH- y Z' es un átomo de oxígeno, o
Z es un átomo de nitrógeno (N) y Z' es un radical aza (-NH-);
R_{1} es un átomo de hidrógeno, un halógeno, o un radical alquilo inferior;
R'_{1} es un átomo de hidrógeno, un halógeno, o un radical alquilo inferior;
R_{2} es un radical hidroxilo, un halógeno, un radical alquilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo o acilo, un radical alcoxilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo, alcoxilo o aminocarbonilo, y/o opcionalmente interrumpido con uno o más átomos de oxígeno, un radical acilo, un radical aminocarbonilo o un halógeno;
R_{3} es un átomo de hidrógeno, un halógeno, un radical hidroxilo, un radical alquilo, o un radical alcoxilo;
R_{2} y R_{3} pueden formar juntos un radical -O-CH_{2}-O-;
R_{4} es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical alcoxilo o un halógeno;
R_{5} es un radical -CO-R_{10}-, un radical alquilo, opcionalmente sustituido con uno más grupos hidroxilo, o un halógeno;
R_{6} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alcoxilo, o un grupo hidroxilo;
R_{7} es un átomo de hidrógeno o un halógeno;
R_{8} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un radical alquilo;
R_{9} es un átomo de hidrógeno, un radical hidroxilo o un átomo de halógeno;
R_{10} es un radical hidroxilo, un radical alcoxi, un radical de la fórmula -Nr'r'', en el que r' y r'' representan un átomo de hidrógeno, un radical aminoalquilo opcionalmente sustituido, un radical mono- o polihidroxialquilo, un radical arilo opcionalmente sustituido o un residuo de aminoácido o de azúcar o alternativamente, tomados juntos, forman un heterociclo;
o un compuesto que tiene la fórmula genérica (III):
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R'_{1}, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y W son como se han definido para los compuestos de la fórmula (I); o
\newpage
un compuesto que tiene la fórmula genérica:
5
en la que R'_{1}, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y W son como se han definido para los compuestos de la fórmula (I). Para los compuestos que tienen la fórmula IV, R_{6} preferiblemente no es hidrógeno.
Es un objetivo adicional de la presente invención proporcionar nuevas clases de adamantilo y derivados de adamantilo que contienen retinoides que tienen propiedades farmacológicas y/o cosméticas deseables.
La presente invención proporciona además un compuesto retinoide de adamantilo que comprende uno de las siguientes fórmulas genéricas o una de sus sales, isómeros geométricos y/o ópticos farmacéuticamente aceptables;
un compuesto de la fórmula general (I):
6
con la condición de que dicho retinoide de la fórmula (I) no sea un ligando agonista específico del receptor RAR-\gamma que tiene una constante de disociación para el receptor tipo RAR-\alpha al menos 10 veces mayor que la constante de disociación para el receptor tipo RAR-\gamma, donde
W es independientemente -CH_{2}-, -O-, -S-, -SO- o -SO_{2}-,
X es un radical seleccionado entre aquellos que tienen las fórmulas (i)-(iii):
7
70 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
Y es un radical 
\;
-CO-V-, 
\;
-CH=CH-, 
\;
-CH_{3}C=CH-, 
\;
-CH=CCH_{3}-, 
\;
o 
\;
-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{CH _{2} }}
, 
\;
-CHOH-CH_{2}-O-, 
\;
o 8
V es un átomo de oxígeno (-O-), un radical aza (-NH-), un radical -CH=CH- o -C\equivC-;
Z es un radical -CH- y Z' es un átomo de oxígeno, o
Z es un átomo de nitrógeno (N) y Z' es un radical aza (-NH-);
R_{1} es un átomo de hidrógeno, un halógeno, o un radical alquilo inferior;
R'_{1} es un átomo de hidrógeno, un halógeno, o un radical alquilo inferior;
R_{2} es un radical hidroxilo, un átomo de halógeno, un radical alquilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo o acilo, un radical alcoxilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo, alcoxilo o aminocarbonilo, y/o opcionalmente interrumpido con uno o más átomos de oxígeno, un radical acilo, un radical aminocarbonilo o un halógeno;
R_{3} es un átomo de hidrógeno, un halógeno, un radical hidroxilo, un radical alquilo, o un radical alcoxilo;
R_{2} y R_{3} pueden formar juntos un radical -O-CH_{2}-O-;
R_{4} es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical alcoxilo o un halógeno;
R_{5} es un radical -CO-R_{10}-, un radical alquilo, opcionalmente sustituido con uno más grupos hidroxilo, o un halógeno;
R_{6} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alcoxilo, o un grupo hidroxilo;
R_{7} es un átomo de hidrógeno o un halógeno;
R_{8} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un radical alquilo;
R_{9} es un átomo de hidrógeno, un radical hidroxilo o un átomo de halógeno;
R_{10} es un radical hidroxilo, un radical alcoxi, un radical de la fórmula -Nr'r'', en el que r' y r'' representan un átomo de hidrógeno, un radical aminoalquilo opcionalmente sustituido, un radical mono- o polihidroxialquilo, un radical arilo opcionalmente sustituido o un residuo de aminoácido o de azúcar o alternativamente, tomados juntos, forman un heterociclo;
sus sales, sus isómeros ópticos y/o geométricos farmacéuticamente aceptables;
con la condición de que al menos dos de R_{2}, R_{3} y R_{4} no pueden ser hidrógeno y con la condición adicional de que R_{2} y R_{3} no pueden formar juntos -O-CH_{2}-O-,
o es un compuesto de la fórmula general (I);
9
en la que V, W, R'_{1}, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7},R_{8}, R_{9}, R_{10}, X, Y, Z', Z son como se han definido antes, con la condición de que al menos un W es -O-, -S-, -SO- o -SO_{2}-, y/o al menos uno de R_{1} y R'_{1} es halógeno o un radical alquilo inferior, y más preferiblemente al menos un W es -O- y/o R_{1} es un radical alquilo inferior y/o R'_{1} es un radical alquilo inferior;
o es un compuesto de la fórmula genérica (I);
en la que V, W, R'_{1}, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7},R_{8}, R_{9}, R_{10}, Y, Z y Z' son como se han definido antes, con la condición de que R_{5} es -CO-R_{10} y R_{10} es un radical de la fórmula -Nr'r'', en el que uno de r' y r'' es hidrógeno, y el otro es un radical aminoalquilo opcionalmente sustituido o alternativamente r' y r'', juntos, forman un heterociclo, preferiblemente un piperazino o uno de sus homólogos; donde preferiblemente X tiene la fórmula (ii) y/o R_{8} es preferiblemente hidrógeno y/o R_{9} es preferiblemente hidrógeno.
o es un compuesto de la fórmula (III):
10
en la que R'_{1}, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, y W son como se han definido para los compuestos de la fórmula (I).
Es otro objetivo de la invención proporcionar composiciones terapéuticas y/o cosméticas que contienen tales nuevos compuesto retinoides.
Es un objetivo adicional de la invención proporcionar usos terapéuticos/profilácticos/cosméticos que implican los nuevos adamantilos o compuestos derivados de adamantilo según la invención. Tales usos incluirán usos conocidos de los compuestos retinoides, en particular, el uso para el tratamiento/profilaxis de trastornos asociados queratolíticos asociados con la diferenciación y/o proliferación y otros trastornos relacionados con la dermis.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 compara la actividad de retinoides de adamantilo seleccionados según la invención y el ácido todo-trans-retinoico frente a líneas celulares cancerosas humanas.
La Figura 2 compara la actividad de retinoides de adamantilo seleccionados según la invención y el ácido todo-trans-retinoico frente a una línea celular del carcinoma de pulmón de células no pequeñas humano.
La Figura 3 compara la actividad de retinoides de adamantilo seleccionados según la invención y el ácido todo-trans-retinoico frente a líneas celulares de adenocarcinoma de próstata humano, adenocarcinoma de próstata metastático humano y carcinoma de próstata humano.
La Figura 4 compara la actividad de retinoides de adamantilo seleccionados según la invención y el ácido todo-trans-retinoico frente a una línea celular de cáncer de hígado humano.
La Figura 5 muestra el efecto del ácido 6-[3-(1-adamantil)-4,5-metilendioxifenil]-2-naftoico en un modelo animal ExP-3 de cáncer pancreático humano.
Descripción detallada de la invención
Con ese fin, en la presente invención, bastante sorprendentemente, se ha descubierto que los derivados retinoides de adamantilo específicos inducen la apoptosis de las células cancerosas. Esto es muy inesperado en contraste con los agentes quimioterapéuticos más convencionales, los retinoides y también los retinoides de adamantilo más conocidos, funcionan por medio de rutas de transducción con señales específicas, que activan receptores definidos en el núcleo de las células. En contraste, se ha descubierto inesperadamente que los derivados retinoides de adamantilo específicos que están descritos después inducen la apoptosis de las células cancerosas y por tanto se pueden usar para erradicar las células cancerosas. Consecuentemente, estos retinoides se pueden usar para el tratamiento directo de los cánceres, incluyendo los cánceres avanzados.
Más específicamente, la presente invención se refiere al uso de derivados retinoides de adamantilo que tienen la siguiente fórmula (I) en la fabricación de medicamentos para tratar cáncer que comprenden la inducción de la apoptosis:
11
en la que
W es independientemente -CH_{2}-, -O-, -S-, -SO- o -SO_{2}-,
X es un radical seleccionado entre aquellos de las siguientes fórmulas (i)-(iii)
12
donde
Y es un radical 
\;
-CO-V-, 
\;
-CH=CH-, 
\;
-CH_{3}C=CH-, 
\;
-CH=CCH_{3}-, 
\;
o 
\;
-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{CH _{2} }}
-, 
\;
-CHOH-CH_{2}-O-, 
\;
o 13
V es un átomo de oxígeno (-O-), un radical aza (-NH-), un radical -CH=CH- o -C\equivC-;
Z es un radical -CH- y Z' es un átomo de oxígeno, o
Z es un átomo de nitrógeno (N) y Z' es un radical aza (-NH-);
R_{1} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un radical alquilo inferior;
R'_{1} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un radical alquilo inferior;
R_{2} es un radical hidroxilo, un átomo de halógeno, un radical alquilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo o acilo, un radical alcoxilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo, alcoxilo o aminocarbonilo, y/o opcionalmente interrumpido con uno o más átomos de oxígeno, un radical acilo, o un radical aminocarbonilo o un halógeno;
R_{3} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical hidroxilo, un radical alquilo, o un radical alcoxilo;
R_{2} y R_{3} pueden formar juntos un radical -O-CH_{2}-O-;
R_{4} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo, o un radical alcoxilo;
R_{5} es un radical -CO-R_{10}-, un radical alquilo, opcionalmente sustituido con uno más grupos hidroxilo;
R_{6} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, preferiblemente flúor, un radical alcoxilo, o un grupo hidroxilo;
R_{7} es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de flúor;
R_{8} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un radical alquilo;
R_{9} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o radical hidroxilo;
R_{10} es un radical hidroxilo, un radical alcoxi, un radical de la fórmula -Nr'r'', en el que r' y r'' representan un átomo de hidrógeno, un radical aminoalquilo opcionalmente sustituido, un radical mono- o polihidroxialquilo, un radical arilo opcionalmente sustituido o un residuo de aminoácido o de azúcar, o alternativamente, tomados juntos, forman un heterociclo, sus sales, o sus isómeros ópticos y/o geométricos farmacéuticamente aceptables, con la condición de que tales compuestos no incluyan ligandos agonistas específicos del receptor RAR-\gamma.
Por ligandos agonistas específicos del receptor RAR-\gamma en la presente solicitud, se entiende ligandos que poseen una constante de disociación para ligandos del tipo RAR-\alpha que es al menos 10 veces mayor que la constante de disociación de estos ligandos para receptores del tipo RAR-\gamma, y en los que tales ligandos inducen además la diferenciación de las células F9.
El ácido todo-trans-retinoico y algunos de sus análogos se sabe que son capaces de inducir la diferenciación de las células F9 del tetracarcinoma embriónico cultivadas en presencia de agonistas de los receptores RAR. También, la secreción de activador de plasminógeno se sabe que acompaña a esta diferenciación y es un indicador de la respuesta biológica de estas células a los retinoides. (Véase Skin Pharmacol., 3:256-267 (1994)).
Los métodos para medir estas constantes de disociación son conocidos en la técnica. Por ejemplo, los métodos adecuados se describen en las siguientes referencias que se incorporan aquí como referencia. "Selective Synthetic Ligands for Nuclear Retinoic Acid Receptors Subtypes", en Retinoids, Progress in Research and Clinical Applications, capítulo 19 (pp 261-267), Marcel Dekker Inc., editado por María A. Livrea and Lester Packer; "Synthetic Retinoids: Receptor Selectivity and Biological Activity", en Pharmacol. Skin, Basal, Karger, 1993, vol. 5:117-127; "Selective Synthetic Ligands for Human Nuclear Retinoic Acid Receptors", en Skin Pharmacol., vol 5:57-65 (1992); "Identification of Synthetic Retinoids with Selectivity for Human Nuclear Retinoic Acid Receptors-\gamma", en Biochemical and Biophysical Research Communications, vol 186, Nº 2, julio 1992, pp 977-983; y "Selective High Affinity RAR-\alpha o RAR-\beta Retinoic Acid Receptor Ligands", en Molecular Pharmacology, vol 40: 556-562. Véase también el documento WO 97/13505, que describe métodos para la identificación de ligandos agonistas de RAR-\gamma.
Más preferiblemente, los derivados de las fórmula (I) que inducen la apoptosis tendrán la fórmula (II):
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en la que W, X, R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido antes, y donde tales compuestos no incluyen ligandos agonistas específicos del receptor RAR-\gamma.
En una realización preferida, al menos dos de los radicales W son -CH_{2}-. Aún más preferiblemente, todos los radicales W son -CH_{2}-.
En otra realización preferida, al menos uno de R_{1} y R'_{1} es un átomo de hidrógeno. Además, más preferiblemente, R_{1} y R'_{1} son ambos átomos de hidrógeno.
Según la invención, radical alquilo inferior se refiere a un radical que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, especialmente radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, y hexilo.
Radical alquilo se refiere a un radical que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, cadena recta o ramificada, especialmente radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, hexilo, 2-etilhexilo, octilo, dodecilo, hexadecilo y octadecilo.
Radical acilo se refiere a un radical que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, cadena recta o ramificada, que contiene un grupo CO, tal como acetilo o benzoilo.
Radical alcoxi se refiere a un radical que tiene de 1 a 20 átomos de carbono cadena recta o ramificada, que contiene un grupo alcoxi.
Residuo de azúcar se refiere a un residuo derivado en particular de glucosa, galactosa o manosa o alternativamente de ácido glucurónico.
Radical monohidroxialquilo se refiere a un radical que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, especialmente un radical hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, 5-hidroxipentilo, o 6-hidroxihexilo.
Radical polihidroxialquilo se refiere a un radical que tiene de 3 a 6 átomos de carbono y de 2 a 5 grupos hidroxilo, especialmente un radical 2,3-dihidroxipropilo, 2,3,4-trihidroxibutilo o 2,3,4,5-tetrahidroxipentilo o el residuo pentaeritritol.
Radical arilo se refiere a un radical fenilo opcionalmente sustituido con al menos un halógeno, un hidroxilo o un grupo funcional nitro.
Radical aminoalquilo opcionalmente sustituido se refiere a un radical alquilo sustituido con un residuo amino, el residuo amino puede estar sustituido también con al menos un radical alquilo, tal como radical aminoetilo, metilaminoetilo o dimetilaminoetilo.
Residuo de aminoácido se refiere a un residuo derivado de cualquier aminoácido, tal como lisina, glicina o ácido aspártico.
Heterociclo se refiere preferiblemente a un piperidino, morfolino, pirrolidino, piperazina o sus homólogos, opcionalmente sustituidos en la posición 4 por un radical alquilo C_{1}-C_{6} o un radical mono- o polihidroxialquilo como se han definido antes.
Algunos compuestos que tienen las fórmulas genéricas anteriores y su preparación se han descrito en las siguientes patentes y solicitudes de patentes: Estados Unidos 4.740.519; Estados Unidos 4.920.140; Estados Unidos 5.059.621; Estados Unidos 5.260.295; Estados Unidos 5.428.052; Estados Unidos 4.717.720; Estados Unidos 4.940.696; Estados Unidos 5.183.889; Estados Unidos 5.212.303; Estados Unidos Re 34440; Estados Unidos 4.927.928; Estados Unidos 5.200.550; Estados Unidos 5.332.856; Estados Unidos 5.468.897; Estados Unidos patente Nº 5.547.983; 1992; Estados Unidos 5.476.860; Estados Unidos 5.015.758; Estados Unidos 5.183.889; Francia 91 05394; solicitud de patente francesa Nº 95 14260, presentada el 1 de diciembre, 1995; y solicitud de patente francesa Nº 95 14261, presentada el 1 de diciembre, 1995.
También, la presente invención proporciona nuevas clases específicas de derivados de retinoides de adamantilo que tienen las fórmulas genéricas indicadas después, o sus sales, o isómeros óticos y/o geométricos farmacéuticamente aceptables que inducen la apoptosis y/o que comprenden además otras propiedades farmacológicas deseables:
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donde R'_{1}, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, X y W son como se han definido antes, con la condición de que al menos dos de R_{2}, R_{3} y R_{4} sean distintos de hidrógeno; y con la condición adicional de que R_{2} y R_{3} no pueden formar juntos -O-CH_{2}-O-, o compuestos de la fórmula I genérica, indicada a continuación:
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en la que W, X, R'_{1}, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, Y, V son como se han definido antes, excepto con la condición de que al menos un W es -O-, -S-, -SO- o -SO_{2}- y/o al menos uno de R_{1} y R'_{1} es halógeno o un radical alquilo inferior, preferiblemente, donde al menos un W es -O- y/o R_{1} es un radical alquilo inferior y/o R'_{1} es un radical alquilo inferior, y/o preferiblemente donde X comprende la fórmula (ii), y/o R_{8} es preferiblemente hidrógeno y/o R_{9} es hidrógeno y/o R_{5} es preferiblemente -CO-R_{10}; o
compuestos de la fórmula I genérica, indicada a continuación:
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en la que W, X, R'_{1}, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10},Y y V son como se han definido antes, excepto con la condición de que R_{5} es -CO-R_{10}, y R_{10} es un radical de la fórmula Nr'r'', donde al menos uno de r' y r'' es hidrógeno y el otro es un radical aminoalquilo opcionalmente sustituido, o alternativamente r' y r'', tomados juntos, forman un heterociclo, preferiblemente un piperazino o uno de sus homólogos, preferiblemente donde X comprende la fórmula (ii) y/o más preferiblemente R_{8} es hidrógeno y/o R_{9} es hidrógeno. También, son preferidos los compuestos de la fórmula (I) donde R_{2} es un radical alcoxi o un grupo hidroxilo y/o R_{3} es hidrógeno y/o R_{4} es hidrógeno y/o R_{2} y R_{3} juntos forman -O-CH_{2}-O;
o compuestos de la fórmula (III):
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en la que R'_{1}, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} y W son como se han definido antes;
Una subclase más específica de compuestos de la fórmula (I) comprende compuestos de la fórmula (II) siguiente:
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en la que R'_{1}, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, X y W son como se han definido antes y al menos dos de R_{2}, R_{3} y R_{4} no son hidrógeno y en la que R_{2} y R_{3} no pueden formar juntos -O-CH_{2}-O-; o compuestos de la fórmula (II) en la que R_{5} es -C-O-R_{10}, R_{10} es un radical de la fórmula -Nr'r'', en el que uno de r' y r'' es hidrógeno y el otro es un radical aminoalquilo opcionalmente sustituido, o alternativamente r' y r'', tomados juntos, forman un heterociclo, preferiblemente piperazino o uno de sus homólogos, y donde R_{8} es preferiblemente hidrógeno y/o R_{9} es hidrógeno; o compuestos de la fórmula (II) donde al menos un W es -O-, -S-, -SO- o -SO_{2}- y/o al menos uno de R_{1} y R_{1}' es halógeno o un radical alquilo inferior, donde X preferiblemente tiene la fórmula (ii), y más preferiblemente R_{8} es hidrógeno y/o R_{9} es preferiblemente hidrógeno y/o R_{5} es -CO-R_{10}.
También son preferidos los compuestos de la fórmula (II) donde R_{2} es un radical alcoxi o un grupo hidroxilo y/o R_{3} es hidrógeno y/o R_{4} es hidrógeno y/o R_{2} y R_{3} forman juntos -O-CH_{2}-O.
Una subclase incluso más específica de nuevos compuestos relacionados con retinoides de la fórmula (II) comprenden compuestos relacionados con retinoides de adamantilo que tienen la fórmula genérica indicada a continuación.
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en la que R'_{1}, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, y W son como se han definido antes, excepto con la condición de que al menos dos de R_{2}, R_{3} y R_{4} sean distintos de hidrógeno, y con la condición adicional de que R_{2} y R_{3} no pueden formar juntos -O-CH_{2}-O.
Los compuestos preferidos de la fórmula (V) comprenden compuestos relacionados con retinoides en los que R_{5} es un radical hidroxicarbonilo, preferiblemente -CO-R_{10} y/o compuestos en los que R_{2} es un radical hidroxilo, un radical alcoxilo, y/o R_{8} es hidrógeno, y/o R_{9} es hidrógeno y/o R_{3} es un radical hidroxilo o radical alcoxilo, y/o R_{4} es hidrógeno o un radical alquilo.
Otros compuestos preferidos de la fórmula (V) incluyen compuestos en los que al menos un W es -O-, -S-, -SO- o -SO_{2}- y/o al menos uno de R_{1} y R'_{1} es halógeno o un radical alquilo inferior.
Los nuevos derivados de retinoides de la presente invención se pueden sintetizar por métodos conocidos para sintetizar retinoides tales como los descritos en las patentes y solicitudes incorporadas aquí como referencia. Además, se describen después métodos específicos para la síntesis de retinoides de la fórmula (V).
Esquema I
Según el esquema I sintético un derivado de halobenceno (I) (véase el esquema I posterior) se acopla con un haluro de naftilo o trifluorometanosulfonato de 2-naftilo (2) para formar (3), por ejemplo, por medio de tratamiento de (1) en THF seco con butillitio a -78ºC seguido de cloruro de cinc, seguido de (2) en presencia de dicloruro de niquel-bis(difenilfosfino)etano. Después un éster terciario o haluro derivado de un oxaadamantilo, adamantilo, tiaadamantilo o molécula relacionada de fórmula (4) se hace reaccionar con (3) en presencia de 0,1 a 1,3 equivalentes molares de un ácido apropiado (por ejemplo, ácido sulfúrico o ácido trifluorometilsulfónico si X3 es acetoxi o mesiloxi) en un disolvente mezclado, preferiblemente que contiene ciclohexano y o bien heptano, diclorometano, o 1,2-dicloroetano a una temperatura entre 25ºC y 90ºC.
Los ésteres obtenidos de acuerdo con los métodos anteriores donde R_{5} es un grupo éster se pueden convertir, según procedimientos conocidos, en diferentes análogos que están sujetos a la definición del radical R_{5}. Por ejemplo, tales ésteres incluyen ácidos saponificados que se pueden transformar en cloruros de ácido que se convierten fácilmente en amidas. Alternativamente, tales amidas se pueden obtener por la acción directa de aminas sobre los ésteres obtenidos como se ha descrito antes. Además, la reducción de los ésteres, aldehídos o amidas por un agente reductor apropiado (por ejemplo aluminohidruro de litio) permite adicionalmente la producción de los correspondientes alcoholes y aminas.
El presente método sintético es especialmente preferido si R_{2} es un grupo alcoxi o hidroxi y R_{5}, R_{8} y R_{9} no son grupos fuertemente electrodonadores tales como alcoxi, hidroxi o alquilamino, y todos de otras funcionalidades diferentes de R'_{1}, R_{1} y W son compatibles con butillitio o se pueden usar en una forma protegida que es compatible con el butilitio.
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Esquema II
Se muestra en el esquema II un segundo método (esquema II) para sintetizar los nuevos retinoides de adamantilo de la fórmula (V). Este método comprende hacer reaccionar un éster terciario o un haluro derivado de un oxaadamantilo, adamantilo, tiaadamantilo o molécula relacionada de la fórmula (3) con un derivado de halobenceno (1) en presencia de 0,1 a 1,3 equivalentes molares de un ácido apropiado (ácido sulfúrico o ácido trifluorometilsulfónico si X3 es acetoxi, hidroxi o mesiloxi) en un disolvente mezclado que contiene ciclohexano y o bien heptano, diclorometano, o 1,2-dicloroetano a una temperatura entre 25ºC y 90ºC. El aducto resultante (6) se acopla después con el haluro de 2-naftilo o el trifluorometanosulfonato de 2-naftilo (2) para formar (5), por ejemplo, por medio de tratamiento de (6) en THF seco con butillitio a -78ºC seguido de cloruro de cinc, seguido de (2) en presencia de dicloruro de niquel-bis(difenilfosfino)etano.
Los ésteres obtenidos de acuerdo con los métodos descritos antes donde R_{5} es un grupo éster se pueden convertir, según procedimientos conocidos, en diferentes análogos que que se proporcionan en base a la definición del radical R_{5} de fórmula genérica (V). Por ejemplo, tales ésteres incluyen ácidos saponificados que se pueden transformar en cloruros de ácido que a su vez se convierten fácilmente en amidas. Alternativamente, tales amidas se pueden obtener por la acción directa de aminas sobre los ésteres obtenidos antes. La reducción de los ésteres, aldehídos o amidas por un agente reductor apropiado (por ejemplo aluminohidruro de litio) permite adicionalmente la producción de los correspondientes alcoholes y aminas.
Este esquema sintético es preferido si R_{5}, R_{8} y/o R_{9} son grupos fuertemente electrodonadores tales como alcoxi, hidroxi o alquilamino, y todos las funcionalidades diferentes son compatibles con butillitio o se pueden usar en una forma protegida que es compatible con el butilitio.
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Los presentes derivados retinoides de adamantilo identificados antes que inducen la apoptosis se pueden usar para el tratamiento de muchos cánceres diferentes. Ejemplos específicos de cánceres tratables con los presentes derivados de retinoides incluyen a modo de ejemplo cáncer de vejiga, cáncer cerebral, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de riñón, cáncer de pulmón tal como cáncer de pulmón de células pequeñas y cáncer de pulmón de células no pequeñas, mieloma, neuroblastoma/glioblastoma, cáncer de ovarios, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer de piel, cáncer de hígado, melanoma, cáncer de colon, carcinoma cervical, cáncer de pecho, y leucemias. Además, debido a su actividad inductora de la apoptosis, los presentes derivados retinoides de adamantilo son especialmente apropiados para el tratamiento de tumores sólidos y cánceres avanzados que no se pueden tratar por las terapias más convencionales del cáncer.
En el tratamiento del cáncer, el adamantilo o los compuestos derivados de adamantilo de la presente invención se pueden administrar por cualquier medio farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, sistémicamente, enteramente, parenteralmente o tópicamente. Una dosis terapéuticamente efectiva comprenderá una dosis suficiente para inducir la apoptosis de las células cancerosas. Esta dosis variará dependiendo de factores tales como el estado del paciente tratado, el compuesto específico, si se usa sólo o en combinación con otras terapias, entre otros factores. En general, una dosis efectiva variará de 0,01 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, y más preferiblemente de 1 mg a 50 mg de peso corporal, administrada típicamente a la tasa de 1 a 3 dosis por diem (diaria) .
Como se ha discutido, los derivados retinoides de adamantilo según la invención que inducen la apoptosis son útiles para tratar diferentes tipos de cánceres. Los compuestos retinoides de adamantilo específicos según la invención que han demostrado que presentan tal actividad se indican posteriormente. Los tipos específicos de cánceres frente a los que estos compuestos han demostrado ser activos también se identifican.
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Como se puede ver de lo anterior, los presentes retinoides de adamantilo presentan un amplio intervalo de actividad frente a numerosos tipos diferentes de cánceres.
Además, la presente invención también se refiere al uso de nuevas clases específicas de compuestos retinoides de adamantilo identificadas antes para otros usos terapéuticos así como cosméticos.
Dependiendo de la naturaleza de los radicales usados, los presentes adamantilos o derivados de adamantilo que contienen compuestos retinoides podrían presentar o bien una actividad agonista en el ensayo para la diferenciación de las células del teratocarcinoma embriónico (F9) en ratones (Cancer Research, 43, p 5268 (1983) y/o en el ensayo para la inhibición de la ornitina-descarboxilasa después de la inducción con TPA en ratones (Cancer Research, 38, p 793-801 (1978) o, en contraste, una actividad antagonista con respecto a la expresión de uno o más marcadores biológicos en el ensayo para la diferenciación de las células del teratocarcinoma embriónico (F9) en ratones (Skin Pharmacol., 3, pp 256-267 (1990)) y/o para la diferenciación in vitro de los queratinocitos humanos (Anal. Biochem., 192, pp 232-236 (1991)).
Basándose en estas propiedades, los nuevos adamantilos o derivados de adamantilo que contienen compuestos retinoides según la invención encajan bien en los siguientes campos de terapia:
(1) para tratar estados patológicos dermatológicos asociados con un trastorno de queratinización relacionado con la diferenciación y proliferación, en particular para tratar acne vulgaris, acné comedónico o polimórfico, acné rosacea, acné nodulocístico, acné conglobata, acné senil y acnés secundarios tal como acné solar, por fármacos u ocupacional;
(2) para tratar otros tipos de trastornos de queratinización, en particular ictiosis, estados ictiosiformes, enfermedad de Darier, queratoderma palmoplantar, estados de leucoplaquia y leucoplasiforme o liquen cutáneo o mucosal (oral);
(3) para tratar otro estados patológicos dermatológicos asociados con un trastorno de queratinización que manifiesta un componente inflamatorio y/o inmunoalérgico y, en particular, todas las formas de psoriasis, tanto cutánea como mucosal o ungueal, e incluso reumatismo psoriático, o alternativamente atopia cutánea o de la piel, tal como eczema, o atopia respiratoria o alternativamente hipertrofia gingival; los compuestos se pueden usar también en ciertos estados inflamatorios que no presentan trastorno de queratinización;
(4) para tratar todas las proliferaciones dérmicas o epidérmicas, tanto benignas como malignas, tanto si son de origen viral como no, tal como verrugas, verrugas planas y epidermodisplasia verruciformis, papiloma oral florido y proliferaciones que se pueden inducir por radiación ultravioleta, en particular en el caso de células basales y epitelioma celular de la espina;
(5) para tratar otros trastornos dermatológicos, tal como dermatosis bullosa y enfermedades del colágeno;
(6) para tratar ciertos trastornos oftalmológicos, en particular corneopatías;
(7) para reparar o controlar el envejecimiento de la piel, tanto fotoinducido como cronológico, o para reducir la queratosis actínica y las pigmentaciones, o cualquier patología asociada con el envejecimiento cronológico o actínico;
(8) para prevenir o tratar la estigmata de la epidermis y/o la atrofia dermal inducida por corticoesteroides locales o sistémicos, o cualquier otra forma de atrofia cutánea;
(9) para prevenir o tratar trastornos de la salud, o para prevenir o para reparar las marcas provocadas por estiramiento;
(10) para controlar trastornos de la función sebácea, tal como hiperseborrea del acné o seborrea simple
(11) para la prevención de estados cancerosos o precancerosos;
(12) para el tratamiento de estados inflamatorios tal como la artritis;
(13) para el tratamiento de cualquier estado patológico de origen viral al nivel cutáneo o general;
(14) para la prevención o tratamiento de la alopecia;
(15) para el tratamiento de estados patológicos dermatológicos o generales que incluyen un componente inmunológico;
(16) para el tratamiento de dolencias del sistema cardiovascular, tal como arterioesclerosis, e infarto miocardial; y
(17) para el tratamiento o la prevención de la osteoporosis.
Para las anteriores aplicaciones terapéuticas o farmacéuticas, los nuevos compuestos según la invención se pueden usar ventajosamente en combinación con otros compuestos que muestren un actividad de tipo retinoide, con vitaminas D o sus derivados, con corticoesteroides, con compuestos que controlan los radicales libres, \alpha-hidroxi o \alpha-ceto-ácidos o sus derivados, o alternativamente con bloqueantes del canal iónico.
Por "vitaminas D o sus derivados" se entiende, por ejemplo, derivados de vitamina D_{2} o D_{3} y en particular 1,25-dihidroxivitamina-D_{3}. por "compuestos que controlan los radicales libres" se entiende, por ejemplo, \alpha-tocoferol, superóxido-dismutasa, ubiquinol o ciertos agentes de metales quelantes.
Por "\alpha-hidroxi o \alpha-ceto ácidos o sus derivados" se entiende, por ejemplo, ácidos láctico, málico, cítrico, glicólico, mandélico, tartárico, glicérico o ascórbico, o sus sales, amidas o ésteres.
Por "bloqueantes del canal iónico" se entiende, por ejemplo, Minoxidil (3-óxido de 2,4-diamino-6-piperidinpirimidina) y sus derivados.
La presente invención por tanto caracteriza también composiciones medicinales que contienen al menos uno de los antes identificados nuevos compuestos retinoides de adamantilo, uno de sus isómeros quirales o geométricos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, u otros de sus derivados.
Las composiciones farmacéuticas/terapéuticas de la presente invención, que se pretenden especialmente para tratar las anteriores enfermedades, comprenden un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable que es compatible con el modo o régimen de administración seleccionado para la composición dada y al menos un nuevo compuesto de adamantilo según la invención o uno de sus isómeros quirales o geométricos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La administración de los compuestos según la invención se puede llevar a cabo por cualquier medio adecuado de administración, por ejemplo, sistémicamente, enteralmente, parenteralmente, tópicamente u ocularmente.
Para la administración enteral, las composiciones medicinales/farmacéuticas pueden estar en la forma de comprimidos, cápsulas de gelatina dura, grageas, jarabes, suspensiones, soluciones, elixires, polvos, gránulos, emulsiones o microesferas o nanoesferas o vesículas poliméricas o lipídicas que permiten una liberación controlada. Para la administración parenteral, la composición puede estar en forma de soluciones o suspensiones para perfusión o para inyección.
La dosis efectiva de un nuevo compuesto retinoide según la invención en las anteriormente identificadas terapias se puede determinar por métodos bien conocidos. En general, los compuestos según la invención se administran a una dosis diaria de aproximadamente 0,01 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, y a una tasa o régimen de 1 a 3 dosis per diem.
Para la administración tópica, las composiciones farmacéuticas basadas en los nuevos compuestos según la invención se pretenden usar más particularmente para tratar la piel y las membranas de la mucosa y pueden proporcionarse, entonces, en forma de ungüentos, cremas, leches, bálsamos, polvos, toallitas impregnadas, soluciones, geles, pulverizadores, lociones o suspensiones. También se pueden proporcionar en forma de vesícula o nanoesferas o microesferas poliméricas o lipídicas o de parches poliméricos y de hidrogeles que permiten la liberación controlada. Estas composiciones para la administración tópica, además, se pueden proporcionar o bien en forma anhidra o bien en una forma acuosa, según la indicación clínica particular.
Para la administración ocular, son principalmente lavados para el ojo.
Estas composiciones para la aplicación tópica u ocular contienen al menos un nuevo retinoide de adamantilo según la invención, uno de sus isómeros ópticos o geométricos, o alternativamente una de sus sales, a una concentración preferiblemente en el intervalo de 0,001% a 5% en peso en relación con el peso total de la composición.
Como se ha discutido, los nuevos compuestos de adamantilo según la invención también encuentran aplicación en el campo de la cosmética, en particular para el cuidado/higiene del cuerpo y el cabello, y especialmente para el tratamiento de las pieles que tienden a desarrollar acné, para el recrecimiento del cabello y para combatir la caída del cabello, para combatir la aparición de grasa en la piel o el cabello, para proteger frente a los efectos deteriorantes de la luz solar o en el tratamiento de la piel fisiológicamente seca, y para prevenir y/o controlar el envejecimiento fotoinducido o cronológico.
Para las aplicaciones cosméticas, lo nuevos compuestos según la invención, además, pueden ser usados ventajosamente en combinación con otros compuestos que muestren una actividad de tipo retinoide, con vitamina D o sus derivados, con corticoesteroides, con compuestos que controlan los radicales libres, con \alpha-hidroxi o \alpha-ceto ácidos o sus derivados, o alternativamente con bloqueantes del canal iónico, siendo todos estos diferentes agentes activos como se han definido antes.
La presente invención, por tanto, también caracteriza composiciones cosméticas que comprenden un vehículo, excipiente o diluyente cosméticamente aceptable que es adecuado para la aplicación tópica, al menos uno de los nuevos compuestos retinoides de adamantilo identificado antes o uno de sus isómeros quirales o geométricos, o una de sus sales, etc. Tales composiciones cosméticas son ventajosas en forma de crema, leche, loción, ungüento, gel, vesículas o nanoesferas o microesferas poliméricas o lipídicas, jabones o champús.
La concentración del compuesto retinoide en las composiciones cosméticas según la invención varía de forma ventajosa de 0,001% a 3% en peso en relación con el peso total de la composición.
Las composiciones medicinales y cosméticas según la invención, adicionalmente, pueden contener aditivos inertes o incluso aditivos farmacológica o cosméticamente activos o combinaciones de estos aditivos, y, especialmente, agentes humectantes, agentes despigmentantes tales como hidroquinina, ácido azelaico, ácido cafeico o ácido kojico; emolientes; agentes hidratantes o de humedad tales como glicerol, PEG 400, tiamorfolinona y sus derivados o alternativamente urea; agentes anti-seborreicos o anti-acné tales como S-carboximetilcisteína, S-bencilcisteamina, sus sales o sus derivados, o peróxido de benzoilo; antibióticos tales como eritromicina y sus ésteres, neomicina, clindamicina y sus ésteres, o tetraciclinas; agentes anti-fungales tales como cetoconazol o 4,5-polimetilen-3-sotiazolidonas; agentes que favorecen el recrecimiento del cabello, tales como Minoxidil (3-óxido de 2,4-diamino-6-piperidin-pirimidina) y sus derivados, diazoxido (1,2-dióxido de 7-cloro-3-metil-1,2,4-benzotiadiazina) y fenitoina (5,5-difenilimidazolidin-2,4-diona); agentes no esteroidales antiinflamatorios; carotenoides y especialmente \beta-caroteno; agentes anti-psoriasis tales como antralina y sus derivados; y, finalmente, ácidos eicosa-5,8,11,14-tetrainoico y eicosa-5,8,11-triinoico, y sus ésteres y amidas.
Las composiciones según la invención pueden contener también agentes que potencian el sabor, conservantes tales como ésteres del ácido para-hidroxibenzoico, agentes estabilizantes, agentes que regulan la humedad, agentes que regulan el pH, agentes que modifican la presión osmótica, agentes emulsionantes, agentes de cribado de UV-A y UV-B y antioxidantes tales como \alpha-tocoferol, hidroxianisol butilado o hidroxitolueno butilado.
Para ilustrar adicionalmente la presente invención y sus ventajas, se dan los siguientes ejemplos específicos.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se refieren a la síntesis de compuestos relacionados con retinoides de adamantilo específicos. Todos los materiales de partida se obtuvieron de Aldrich Chemical Company excepto el metiléster del ácido 6-(4-metoxifenil)-naftoico (que se sintetizó según la patente de Estados Unidos 5.015.758) y 3-metil-2-oxa-1-adamantanol (que se sintetizó según Stetter, Chemische Berichte, 99, p 1435 (1966)).
Ejemplo 1 Síntesis de 2-oxa-1-adamantanol
386,6 mg (2,54 mmoles) de biciclo[3.3.1]nonan-3,7-diona se disuelven en 5 ml de metanol y se tratan con borohidruro de sodio (100 mg, 2,64 mmoles) a 0ºC durante 2 horas. La solución se trata con 5 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado durante 1 hora a 25ºC y se extrae con 3 x 10 ml porciones de cloroformo. Los extractos reunidos de cloroformo se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, se elimina el disolvente en vacío, y se purifican por cromatografía en columna (sílice, eluyente = 50% hexanos, 50% acetato de etilo) dando 343 mg (88%) del producto deseado. ^{1}HNMR (CDCl_{3}, 500 Mhz): d 1,563 (d, 2H), 1,70-1,76 (m, 1H), 1,788 (d, 2H, J= 11,1 Hz), 1,839 (d, 2H, J = 13,1 Hz), 1,925 (d, 2H, J = 13,0 Hz), 2,310 (s, 2H), 2,690 (s, 1H), 4,283 (s, 1H).
Ejemplo 2 Síntesis de acetato de 3-metil-1-adamantilo
121 mg (0,728 mmoles) de 3-metil-1-adamantanol se disuelven en 0,2 ml de n-heptano y 0,2 ml de ciclohexano. Se añade una mezcla de 0,2 ml (2,25 mmoles) de anhídrido acético y 2 microlitros (0,036 mmoles) de ácido sulfúrico concentrado, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20,5 horas. La solución se disuelve en 10 l de éter y se extrae con 10 ml de agua. La capa acuosa se extrae con 10 ml de éter. Las capas de éter se reunen, se extraen con 2 x ml de agua seguido por 40 ml de bicarbonato de sodio acuoso (10 g/l), se secan sobre sulfato de magnesio, y se elimina el disolvente en vacío. El producto es un aceite incoloro con Rf 0,55 (sílice: eluyente hexano 75%, acetato de etilo 25%).
Ejemplo 3 Síntesis de acetato de 3,5-dimetil-1-adamantilo
2,486 (10,2 mmoles) de 3,5-dimetil-1-bromoadamantano se ponen a reflujo durante 16 horas con 2,034 g (20,7 mmoles) de acetato de potasio en 10 ml de ácido acético. La solución se vierte sobre 100 gramos de hielo, se deja fundir, y se extrae con 3 x 10 ml de éter dietílico. Los extractos de éter reunidos se lavan con bicarbonato de sodio acuoso saturado seguido de cloruro de sodio acuoso saturado, después se secan sobre sulfato de sodio. El disolvente se elimina a vacío, dando 1,521 (67%) del producto deseado, un aceite incoloro. TLC: Rf= 0,68 (placa de sílice: eluyente hexano 90 %, acetato de etilo 10%). ^{1}HNMR (CDCl_{3}, 500 Mhz): 0,858 (s, 6H), 1,115 (d, 2H, J=12,4 Hz), 1,177 (d, 2H, J=12,4 Hz), 1,260 (d, 2H, J=12,3 Hz), 1,367 (d, 2H, J=12,3 Hz), 1,714 (d, 2H, J=11,6 Hz), 1,766 (d, 2H, J=11,6 Hz), 1,939 (s, 2H), 1,976 (s, 3H), 2,191 (m, 1H).
Ejemplo 4 Síntesis de mesilato de 2-oxa-1-adamantilo
340 mg (2,21 mmoles) de 2-oxa-1-adamantanol (véase ejemplo 1) y 20 mg (0,163 mmoles) de 4-dimetilaminopiridina se disuelven en 5 ml de piridina seca bajo argón a -40ºC. Se añade una suspensión de 565 mg (3,25 mmoles) de anhídrido metanosulfónico en 8 ml de piridina seca a -40ºC. El resto de anhídrido metanosulfónico sólido se añadió en el matraz de reacción. La mezcla se agita a 0ºC, y se deja que se caliente a 25ºC durante 18 horas. Después de separar el disolvente en vacío, se disolvió el residuo en 20 ml de diclorometano, se lavó con 10 ml de agua, y se secó para dar 512 mg (100%) del producto deseado. Rf=0,50 (50% de acetato de etilo en hexanos). ^{1}HNMR (CDCl_{3}, 500 Mhz): d 1,594 (d, 2H, J=13,0 Hz), 1,76-1,86 (m, 2H), 2,010 (d, 4H, J=12,5 Hz), 2,330 (d, 2H, J=11,9 Hz), 2,380 (s, 2H), 3,148 (s, 3H), 4,439 (s, 1H).
Ejemplo 5 Síntesis de mesilato de 3-metil-2-oxa-1-adamantilo
Una mezcla de 230 mg (1,37 mmoles) de 3-metil-2-oxa-1-adamantanol, 20 mg (0,163 mmoles) de 4-dimetilaminopiridina y 350 mg (2,0 mmoles) de anhídrido metanosulfónico se tratan con 10 ml de piridina seca bajo argón a -40ºC. La mezcla se calienta a 0ºC, y se deja que se caliente gradualmente a 25ºC durante 13 horas. Se separa el disolvente en vacío, se disuelve el residuo en 20 ml de diclorometano, se lava con 10 ml de agua, se seca sobre sulfato de sodio, y se elimina el disolvente en vacío, para dar 341 mg de producto crudo (aproximadamente 95% de pureza) TLC: Rf = 0,75 (sílice: 50% hexanos, 50% acetato de etilo).
Ejemplo 6 Síntesis del metiléster del ácido 6-(3,4-metilendioxifenil)-2-naftoico
Se coloraron virutas de magnesio (1,48 g, 61 mmoles) en un matraz de tres bocas de 250 ml unido a un condensador de reflujo. Se evacuó el matraz a vacío con una pistola de calentamiento. Se introdujeron argón y THF seco (100 ml). Se añadió 5-bromo-1,3-benzodioxol (6,0 ml, 10,0 g, 49,8 mmoles) y la mezcla se calentó a 80ºC en un baño de aceite. Pocos minutos después se inició la reacción y la mezcla se mantuvo a reflujo durante 3 horas. Una porción de dicha solución de Grignard (50 ml, 24,9 mmoles) se añadió en una solución de cloruro de cinc anhidro (3,46 g, 24,9 mmoles) en THF seco (40 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La solución de organocinc se transfirió a un matraz que contenía 1,-bis(difenilfosfonio)etano-dicloroniquel (II) (400 mg) y 6-bromo-2-naftoato de metilo (5,23 g, 19,9 mmoles) en THF seco (40 ml). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió agua (150 ml) y se extrajo todo con acetato de etilo (200 ml). Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro, la concentración y recristalización (heptano y diclorometano) dieron el producto deseado (3,25 g, 53%). p.f. 147-149ºC.
Ejemplo 7 Síntesis del metiléster del ácido 6-([3-(3,5-dimetil-1-adamantil)-4-metoxifenil)-2-naftoico
121 mg (0,54 mmoles) del éster obtenido en el ejemplo 3 y 147,5 mg (0,505 mmoles) del metiléster del ácido 6-(4-metoxifenil)naftoico se disolvieron en una mezcla de 0,4 ml de ciclohexano y 1 ml de 1,2-dicloroetano. Mientras se agitaba vigorosamente, se añadió ácido sulfúrico concentrado (15 microlitros, 0,27 mmoles). La mezcla se calentó a 75ºC durante 5 horas mientras se agitaba y se agitó a 25ºC durante 28 días. Se separó el disolvente en vacío, y el material se purificó por cromatografía en columna sobre sílice usando tolueno como eluyente, dando 157 mg (68%) del producto deseado. p.f . = 143-147ºC
Ejemplo 8 Síntesis del metiléster del ácido 6-([3-(3-metil-1-adamantil)-4-metoxifenil)-2-naftoico
36,4 mg (0,175 mmoles) del éster obtenido en el ejemplo 2 y 51 mg (0,175 mmoles) del metiléster del ácido 6-(4-metoxifenil)naftoico se disuelven en una mezcla de 0,14 ml de ciclohexano y 0,35 ml de 1,2-dicloroetano. Mientras se agita vigorosamente, se añade ácido sulfúrico concentrado (5 microlitros, 0,09 mmoles). La mezcla se agita a 90ºC durante 14 horas y a 25ºC durante 24 horas. Se separa el disolvente en vacío, y el material se purifica por cromatografía en columna sobre sílice usando tolueno como eluyente, dando 15,8 mg (20,5%) del producto deseado. p.f . = 146-147ºC.
Ejemplo 9 Síntesis del metiléster del ácido 6-([3-(2-oxa-1-adamantil)-4-metoxifenil)-2-naftoico
142 mg (0,61 mmoles) de mesilato de 2-oxa-1-adamantilo (del ejemplo 4) y 137,5 mg (0,47 mmoles) del metiléster del ácido 6-(4-metoxifenil)naftoico se disuelven en 2 ml de diclorometano y 0,2 ml de ciclohexano. Se añaden 80 microlitros (0,9 mmoles) de ácido trifluorosulfónico concentrado. La mezcla se agita durante 90 horas, se disuelve en 25 ml de diclorometano, se filtra, y se adsorbe sobre 2 gramos de sílice. El compuesto se purifica por cromatografía en columna sobre sílice usando tolueno como eluyente, dando 32,3 mg (16%) del producto deseado. TLC: Rf=0,12 (placa de sílice: eluyente = tolueno).
1HNMR (CDCl_{3}, 500 MHz):
1,709 (d, 2H, J=12,3 Hz)
1,817 (d, 2H, J=12,3 Hz)
1,92652 (d, 1H, J=12,7 Hz)
1,996 (d, 1H, J=12,5 Hz)
2,099 (d, 2H, J=12,2 Hz)
2,217 (s, 2H)
2,706 (d, 2H J=12,7 Hz)
3,886 (s, 3H)
3,986 (s, 3H)
4,379 (s, 1H)
6,988 (d, 1H, J=8,4 Hz)
7,577 (dd, 1H, J1=8,4 Hz, J2=2,2 Hz)
7,849 (d, 2H J=7,8 Hz)
7,919 (d, 1H J=8,7 Hz)
7,971 (d, 1H J=8,7 Hz)
8,054 (dd, 1H, J1=11,1 Hz, J2=1,6 Hz)
8,076 (s, 1H)
8,079 (s, 1H)
8,600 (s, 1H)
Ejemplo 10 Síntesis del metiléster del ácido 6-([3-(2-oxa-3-metil-1-adamantil)-4-metoxifenil)-2-naftoico
76,2 mg (0,26 mmoles) del metiléster del ácido 6-(4-metoxifenil)naftoico y 61,3 mg (0,25 mmoles) del mesilato obtenido en el ejemplo 5 se suspenden en una mezcla de 0,85 ml de 1,2-dicloroetano y 80 microlitros de ciclohexano. Se añaden 30 microlitros (0,339 mmoles) de ácido trifluorosulfónico concentrado, y la suspensión se agita a 25ºC durante 5 días. El producto se purifica usando TLC preparativa sobre placas de sílice con tolueno como eluyente, dando 4,5 mg (4%) del producto deseado. TLC: Rf=0,38 (placa de sílice: eluyente = tolueno). ^{1}HNMR (DMSO-d_{6}, 500 Mhz) 1,763 (s, 4H), 2,074 (s, 3H), 2,140 (s, 5H), 2,539 (s, 3H), 3,872 (s, 3H), 3,924 (s, 3H), 7,128 (d, 1H, J=3,5 Hz), 7,584 (d, 1H, J=1,8 Hz), 7,664 (dd, 1H, J1=1,7 Hz, J2=8,7 Hz), 7,914 (dd, 1H, J1=1,5 Hz, J2=7,3 Hz), 7,988 (d, 1H, J=9,1 Hz), 8,108 (d, 1H, J=9,1 Hz), 8,185 (d, 1H, J=3,6 Hz), 3,238 (s, 1H), 8,637 (s, 1H). MS 454 (M*).
Ejemplo 11 Síntesis del metiléster del ácido 6-([3-(3,5-dimetil-1-adamantil)-4,5-metilendioxifenil)-2-naftoico
A una mezcla del metiléster del ácido 6-(3,4-metilendioxifenil)-2-naftoico (véase ejemplo 6, 70 mg, 0,23 mmoles), acetato de 3,5-dimetil-1-adamantilo (véase ejemplo 3, 63,4 mg, 0,285 mmoles) en dicloroetano (1,2 ml) se añadieron dos gotas de ciclohexano seguido por la adición de ácido trifluorometanosulfónico (0,030 ml, 0,34 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. La purificación por TLC preparativa (acetato de etilo al 10% en hexanos) dio el producto deseado (44 mg, 40%). Rf=0,24 (acetato de etilo al 10%/hexano)). ^{1}HNMR (CDCl_{3}, 500 Mhz) 0,899 (s, 6H), 1,233 (s, 2H), 1,395 (d, 2H, J=13,3 Hz), 1,463 (d, 2H, J=12,2 Hz), 1,681 (d, 2H, J=12,2 Hz), 1,741 (d, 2H, J=12,1 Hz), 1,929 (d, 2H, J=1,4 Hz), 2,18-2,20 (m, 1H), 3,990 (s, 3H), 6,012 (s, 2H), 7,078 (d, 1H, J=1,7 Hz), 7,099 (s, 1H), 7,743 (dd, 1H, J1=1,7 Hz, J2=3,5 Hz), 7,919 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,974 (s, 1H), 7,983 (d, 1H, J=9,2 Hz), 8,072 (d, 1H, J=7,8 Hz), 8,610 (s, 1H). MS 468 (M*).
Ejemplo 12 Síntesis del metiléster del ácido 6-([3-(3-metil-1-adamantil)-4,5-metilendioxifenil)-2-naftoico
A una mezcla del metiléster del ácido 6-(3,4-metilendioxifenil)-2-naftoico (véase ejemplo 6, 48,9 mg, 0,16 mmoles), acetato de 3-metil-1-adamantilo (véase ejemplo 2, 40,2 mg, 0,193 mmoles) en dicloroetano (1,2 ml) se añadieron dos gotas de ciclohexano seguido por la adición de ácido trifluorometanosulfónico (0,020 ml, 0,227 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. La purificación por TLC preparativa (acetato de etilo al 10% en hexanos) dio el producto deseado (35 mg, 48%). Rf=0,27 (acetato de etilo al 10% en hexanos)). ^{1}HNMR (CDCl_{3}, 500 Mhz) 0,87 (s, 3H), 1,520 (s, 4H), 1,661 (d, 1H, J=12,5 Hz), 1,737 (d, 1H, J=12,4 Hz), 1,787 (s, 2H), 1,984 (d, 2H, J=11,7 Hz), 2,049 (d, 2H, J=12,1 Hz), 2,154 (s, 2H), 3,990 (s, 3H), 6,012 (s, 2H), 7,084 (s, 1H), 7,105 (s, 1H), 7,745 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,914 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,974 (s, 1H), 7,982 (d, 1H, J=8,4 Hz), 8,071 (d, 1H, J=3,6 Hz). MS 454 (M*)
Ejemplo 13 Síntesis del metiléster del ácido 6-([3-(2-oxa-1-adamantil)-4,5-metilendioxifenil)-2-naftoico
A una mezcla del metiléster del ácido 6-(3,4-metilendioxifenil)-2-naftoico (véase ejemplo 6, 22,6 mg, 0,074 mmoles), mesilato de 2-oxa-1-adamantilo (véase ejemplo 4, 50 mg, 0,22 mmoles) en dicloroetano (1,2 ml) se añadieron dos gotas de ciclohexano seguido por la adición de ácido trifluorometanosulfónico (0,020 ml, 0,227 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos días. La purificación por TLC preparativa (acetato de etilo al 10% en hexanos) dio el producto deseado (5 mg, 15%). Rf=0,15 (sílice 10% de acetato de etilo en 90% de hexanos)). MS 443 (M+H*).
Ejemplo 14 Síntesis del ácido 6-([3-(3-metil-1-adamantil)-4-metoxifenil)-2-naftoico
10 mg (0,0226 mmoles) del éster del ejemplo 8 se disuelven en 0,5 ml de n-butanol y se tratan con 0,1 ml de hidróxido de potasio 1 molar en n-BuOH (0,1 mmoles de hidróxido de potasio). La solución se calienta a 105ºC durante 110 minutos y se enfría a 25ºC. La mezcla de reacción se trata con 2,5 ml de agua y 0,5 ml de ácido acético, y se separan los elementos volátiles en vacío. Se lava con agua para separar el acetato de potasio y se seca al vacío dando 6,6 mg (68,5%) del producto deseado. ^{1}HNMR (DMSO-d_{6}, 500 Mhz) 0,873 (s, 3H), 1,203 (s, 2H), 1,363 (d, 2H, J=11,9 Hz), 1,434 (d, 2H, J=11,3 Hz), 1,723 (d, 2H, J=12,0 Hz), 1,783 (d, 2H, J=11,9 Hz), 1,968 (s, 2H), 2,154 (s, 2H), 3,862 (s, 3H), 7,124 (d, 1H, J=3,7 Hz), 7,566 (d, 1H, J=2,2 Hz), 7,653 (dd, 1H, J1=1,8 Hz, J2=8,0 Hz), 7,88 (d, 1H, J1=1,4 Hz, J2=8,7 Hz), 7,987 (dd, 1H, J1=1,5 Hz, J2=8,8 Hz), 8,078 (d, 1H, J=8,6 Hz), 8,162 (d, 1H, J=8,6 Hz), 8,199 (s, 1H), 8,599 (s, 1H).
Ejemplo 15 Síntesis del ácido 6-([3-(3,5-dimetil-1-adamantil)-4-metoxifenil)-2-naftoico
El éster del ejemplo 7 se hidroliza como se describe en el ejemplo 14, dando 35% del producto deseado. p.f. = 258-263ºC.
Ejemplo 16 Síntesis del ácido 6-([3-(2-oxa-1-adamantil)-4-metoxifenil)-2-naftoico
El éster del ejemplo 9 se hidroliza como se describe en el ejemplo 14, dando 70% del producto deseado.^{1}HNMR (DMSO-d_{6}, 500 Mhz) 1,632 (s, 2H), 1,696 (s, 2H, J= 11,8 Hz), 1,910 (s, 2H), 1,969 (d, 2H, J=11,6 Hz), 2,167 (s, 2H), 2,686 (s, 2H), 3,856 (s, 3H), 4,330 (s, 1H), 7,130 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,678 (dd, 1H, J1=7,3 Hz, J2=2,0 Hz), 7,827 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,975 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,984 (s, 1H), 8,0686 (d, 1H, J=8,5 Hz), 8,138 (d, 1H, J=8,7 Hz), 8,147 (s, 1H), 8,562 (s, 1H).
Ejemplo 17 Síntesis del ácido 6-([3-(2-oxa-3-metil-1-adamantil)-4-metoxifenil)-2-naftoico
El éster del ejemplo 10 se hidroliza como se describe en el ejemplo 14, dando el producto deseado. ^{1}HNMR (DMSO-d_{6}, 500 Mhz) 1,763 (s, 4H), 2,073 (s, 3H), 2,141 (s, 5H), 2,539 (s, 3H), 3,871 (s, 3H), 7,126 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,580 (d, 1H, J=1,8 Hz), 7,659 (dd, 1H, J1=8,1 Hz, J2=1,7 Hz), 7,895 (d, 1H, J=9,3 Hz), 7,974 (dd, 1H, J1=8,8 Hz, J2=1,4 Hz), 8,077 (d, 1H, J=8,7 Hz), 3,156 (d, 1H, J=8,6 Hz), 8,223 (s, 1H), 8,587 (s, 1H).
Ejemplo 18 Síntesis del ácido 6-([3-(3,5-dimetil-1-adamantil)-4,5-metilendioxifenil)-2-naftoico
El éster del ejemplo 11 se hidroliza como se describe en el ejemplo 14, dando 78% del producto deseado. Rf: 0,23 (50% de acetato de etilo en hexanos). ^{1}HNMR (DMSO-d_{6}, 500 Mhz) 0,875 (s, 6H), 1,208 (s, 2H), 1,368 (d, 2H, J=11,5 Hz), 1,432 (d, 2H, J=12,0 Hz), 1,674 (d, 2H, J=12,0 Hz), 1,717 (d, 2H, J=12,0 Hz), 1,905 (s, 2H), 2,16-2,18 (m, 1H), 6,063 (s, 2H), 7,143 (s, 1H), 7,284 (s, 1H), 7,843 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,990 (d, 1H, J=9,0 Hz), 8,024 (d, 1H, J=9,0 Hz), 8,120 (d, 1H, J=8,5 Hz), 8,186 (s, 1H), 8,561 (s, 1H). MS 454 (M*).
Ejemplo 19 Síntesis del ácido 6-([3-(3-metil-1-adamantil)-4,5-metilendioxifenil)-2-naftoico
El éster del ejemplo 12 se hidroliza como se describe en el ejemplo 14, dando 59% del producto deseado. Rf: 0,22 (50% de acetato de etilo en hexanos). ^{1}HNMR (DMSO-d_{6}, 500 Mhz): 0,861 (s, 3H), 1,485 (s, 4H), 1,622 (d, 1H, J=12,4 Hz), 1,692 (d, 1H, J=12,3 Hz), 1,766 (s, 2H), 1,962 (d, 2H, J=11,5 Hz), 2,009 (d, 2H, J=12,3 Hz), 2,117 (s, 2H), 6,065 (s, 2H), 7,156 (s, 1H), 7,297 (s, 1H), 7,877 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,981 (d, 1H, J=8,2 Hz), 8,060 (d, 1H, J=8,6 Hz), 8,147 (d, 1H, J=3,6 Hz), 8,221 (s, 1H), 8,601 (s, 1H). MS: 440 (M*).
Ejemplo 20 Síntesis del ácido 6-([3-(2-oxa-1-adamantil)-4,5-metilendioxifenil)-2-naftoico
El éster del ejemplo 13 se hidroliza como se describe en el ejemplo 14, dando 65% del producto deseado. Rf: 0,16 (50% de acetato de etilo en hexanos).
Ejemplo 21 Preparación del metiléster de ácido 6-([3-(3-metil-1-adamantil)-4-hidroxifenil)-2-naftalencarboxílico
A una solución del éster obtenido en el ejemplo 8 (129 mg, 0,29 mmoles), en cloruro de metileno anhidro (5 ml) se añadió una solución de tribromuro de boro 2M (2,1 ml, 2,1 mmoles) lentamente bajo argón a 0ºC. la solución se agitó a 0ºC durante 90 minutos antes de añadir metanol (20 ml). Después de 16 horas, la solución de reacción se vertió en solución acuosa de hidrogenosulfato de sodio (0,48 g) y carbonato de potasio (0,8 g). La mezcla se extrajo con éter (2 x 100 ml). La capa etérea se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. La cromatografía en columna sobre gel de sílice dio el producto deseado (83 mg, 65,6%). ^{1}NMR (CDCl_{3}, 500 MHz); 0,891 (s, 3H), 1,528 (s, 4H), 1,665 (d, 1H, J=12,4), 1,754 (d, 1H, J=12,0), 1,892 (s, 2H), 2,087 (d, 2H, J=11,2 Hz), 2,155 (d, 2H, J=11,1 Hz), 2,167 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 6,780 (d, 1H, J=8,2), 7,430 (dd, 1H, J=2,0, 8,2), 7,585 (d, 1H, J=2,0), 7,774 (dd, 1H, J=1,4, 8,4), 7,918 (d, 1H, J=8,6), 7,988 (d, 1H, J=8,2), 7,996 (s, 1H), 8,069 (dd, 1H, J=1,6, 8,4), 8,612
(s, 1H).
Ejemplo 22 Preparación del ácido 6-([3-(3-metil-1-adamantil)-4-hidroxifenil)-2-naftalencarboxílico
Una solución del éster obtenido en el ejemplo 24 (75 mg, 0,172 mmoles), en hidróxido de potasio 0,25M en n-butanol (10 ml) se puso a reflujo bajo argón durante 4 horas. Se añadió un ligero exceso de ácido acético y se extrajo todo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. La cromatografía en columna con gel de sílice (1:15 metanol/cloruro de metileno) dio el producto deseado casi con un rendimiento cuantitativo. ^{1}NMR (DMSO-d_{6}, 500 MHz); 0,843 (s, 3H), 1,464 (s, 4H), 1,6109 (d, III), 1,668 (d, 1H), 1,844 (s, 2H), 2,06 (m, 6H), 6,91 (d, 1H, T=8,0 Hz), 7,49 (dd, 1H, J=2,5, 10,4), 7,85 (dd, 1H, J=1,5, 8,8), 7,96 (dd, 1H, J=0,6-7,6), 8,05 (d, 1H, J=8,7), 8,124 (d, 1H, J=8,7), 8,147 (s, 1H), 8,571 (s, 1H).
Ejemplo 23 Preparación de N-(2-aminoetil)-{6-([3-(1-adamantil)-4-metoxifenil)-2-naftalencarboxamida
A una suspensión del ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftalencarboxílico (3 g, 7,27 mmoles) en tolueno seco (20 ml) se añadió cloruro de tionilo (0,6 ml, 8,22 mmoles) y DMF (0,04 ml) bajo argón. La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante diez minutos y se añadieron otros 0,04 ml de DMF. Después de 30 minutos, se añadió más cloruro de tionilo (0,1 ml, 1,37 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 110ºC durante 60 minutos. El disolvente y el exceso de cloruro de tionilo se separaron en vacío. El sólido resultante se agitó con 100 ml de cloruro de metileno seco bajo argón. Este se añadió a una mezcla de etilendiamina (5,25 ml, 70 mmoles) en cloruro de metileno seco bajo argón a 0ºC mientras se agitaba rápidamente. Se dejó que la solución se calentase a temperatura ambiente mientras se agitaba rápidamente durante una hora. La mezcla de reacción se vertió cuidadosamente en 350 ml de HCl acuoso 1N mientras se agitaba, y se separó el cloruro de metileno en vacío. El precipitado resultante (sal de hidrocloruro del producto) se lavó con HCl 1N, agua, THF y cloruro de metileno. Rendimiento de la sal de hidrocloruro: 2,76 g, 77%. La base libre se generó neutralizando con bicarbonato de sodio acuoso y extrayendo el producto en tetrahidrofurano, secando la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, y separando el disolvente. MS 455 (M+H*).
Ejemplo 24 Preparación de N-{6-([3-(1-adamantil)-4-metoxifenil)-2-naftalencarboxoil}homopiperazida
Esta amida se preparó a partir del ácido 6-([3-(1-adamantil)-4-metoxifenil)-2-naftalencarboxílico y homopiperazina usando un procedimiento análogo al del ejemplo 24. MS: 495 (M+H*).
Ejemplo 25 Preparación de N-{6-([3-(1-adamantil)-4,5-metilendioxi)-2-naftalencarboxoil}piperazida
Esta amida se preparó a partir del ácido 6-([3-(1-adamantil)-4,5-metilendioxi)-2-naftalencarboxílico y piperazina usando un procedimiento análogo al del ejemplo 24. MS: 495 (M+H*).
Ejemplo 26 N-{6-([3-(1-adamantil)-4,5-metilendioxi)-2-naftalencarboxoil}homopiperazida
Esta amida se preparó a partir del ácido 6-([3-(1-adamantil)-4,5-metilendioxi)-2-naftalencarboxílico y homopiperazina usando un procedimiento análogo al del ejemplo 24. MS: 509 (M+H*).
Ejemplo 27 N-(2-aminoetil)-{6-([3-(1-adamantil)-4,5-metilendioxifenil)-2-naftalencarboxamida}
Esta amida se preparó a partir del ácido 6-([3-(1-adamantil)-4,5-metilendioxi)-2-naftalencarboxílico y etilendiamina usando un procedimiento análogo al del ejemplo 24. MS: 469 (M+H*).
Ejemplo 28 N-(2-dimetilaminoetil)-{6-([3-(1-adamantil)-4,5-metilendioxifenil)-2-naftalencarboxamida}
Esta amida se preparó a partir del ácido 6-([3-(1-adamantil)-4,5-metilendioxi)-2-naftalencarboxílico y 2-dimetilaminoetilamina usando un procedimiento análogo al del ejemplo 24. MS: 495 (M+H*).
Ejemplo 29
La actividad anticancerosa de los diferentes compuestos retinoides de adamantilo según la invención se comparó con el ácido todo-trans-retinoico usando ensayos de cribado de alto rendimiento de base celular. Específicamente, los siguientes compuestos se ensayaron en dichos ensayos: ácido todo-trans-retinoico, ácido 6-([3-(1-adamantil)-4-metoxifenil)-2-naftoico, ácido 2-([3-(1-adamantil)-4-metoxifenil)-5-bencimidazol-carboxílico, ácido 6-([3-(1-adamantil)-4-hidroxi-5-metoxifenil)-2-naftoico, ácido 6-([3-(1-adamantil)-4-acetoximetilfenil)-2-naftoico y ácido 6-([3-(1-adamantil)-4,5-metilendioxifenil)-2-naftoico.
Estos compuestos se ensayaron frente a un panel de líneas celulares tumorales humanas que tienen una variedad de tejidos de origen, y que tienen distintas características tumorales. Los cultivos de células tumorales se expusieron a los compuestos retinoides anteriores durante una duración de tiempo específica. Después de tal exposición, el porcentaje de células supervivientes se midió usando ensayos estándar. Estos resultados se compararon con diferentes compuestos, con un compuesto activo que está definido como aquel que da como resultado un porcentaje de supervivencia de menos de 80.
Estos resultados están contenidos en la Figura 1. Basándose en estos resultados, se puede ver que los compuestos según la invención fueron activos frente a una serie de distintos cánceres humanos. En contraste, el ácido todo-trans-retinoico no dio resultados comparables.
Ejemplo 30
Basándose en los resultados previos, diferentes compuestos según la invención, en particular el ácido 2-([3-(1-adamantil)-4-metoxifenil)-5-benzimidazolcarboxílico, ácido 6-([3-(1-adamantil)-4-hidroximetilfenil)-2-naftoico; ácido 6-([3-(1-adamantil)-4-hidroxi-5-metoxifenil)-2-naftoico; ácido 6-([3-(1-adamantil)-4,5-metilendioxifenil)-2-naftoico, así como el ácido todo-trans-retinoico, se ensayaron frente a diferentes líneas celulares cancerosas humanas a concentraciones de retinoide que variaban de 10^{-9}M a 10^{-5} M. estos resultados están contenidos en las Figuras 2-4, y muestran que los compuestos de adamantilo según la invención presentan una importante actividad anti-cancerígena. En contraste, el ácido todo-trans-retinoico no presentó una actividad similar.
Ejemplo 31
La actividad anticancerígena de un compuesto según la invención, ácido 6-([3-(1-adamantil)-4,5-metilendioxifenil)-2-naftoico se evaluó también en un modelo animal de ratón con xenoinjerto humano que contenía células tumorales BxPC-3 de cáncer pancreático humano. Después de los primeros ochenta y ocho días de la inoculación de las células tumorales, a dichos ratones que contenían el xenoinjerto se les administró el compuesto retinoide intraperitonealmente a una dosis de 80 mg/kg de peso corporal. También, un grupo testigo de dichos ratones se inoculó bajo condiciones similares con el vehículo farmacéutico usado para la formulación (pero que carece del compuesto retinoide).
Estos resultados están contenidos en la Figura 5 y muestran que el compuesto retinoide según la invención, ácido 6-([3-(1-adamantil)-4,5-metilendioxifenil)-2-naftoico da como resultado una reducción sustancial del tamaño del tumor comparado con el grupo testigo al que no se administró el compuesto retinoide. Por tanto, basándose en estos resultados, se ve claramente que la actividad anticancerígena de los compuestos de adamantilo según la invención, que es aparentemente atribuible a la actividad que induce la apoptosis, se observa tanto in vitro como in vivo.
Estructuras de compuestos activos
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Claims (47)

1. El uso de un compuesto retinoide de adamantilo en la fabricación de un medicamento para uso en un método de tratamiento del cáncer, que comprende la inducción de la apoptosis de las células cancerosas o para uso en la prevención de estados cancerosos o precancerosos en los que el compuesto retinoide de adamantilo es uno de las siguientes fórmulas genéricas indicadas a continuación o una de sus sales, isómeros ópticos y/o geométricos farmacéuticamente aceptables;
un compuesto de la fórmula genérica (I):
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33 
\vskip1.000000\baselineskip
con la condición de que dicho retinoide de la fórmula (I) no sea un ligando agonista específico del receptor RAR-\gamma que tiene una constante de disociación para el receptor tipo RAR-\alpha al menos 10 veces mayor que la constante de disociación para el receptor tipo RAR-\gamma y que induce la diferenciación de las células F9, y donde
W es independientemente -CH_{2}-, -O-, -S-, -SO- o -SO_{2}-,
X es un radical seleccionado entre aquellos de las siguientes las fórmulas (i)-(iii):
\vskip1.000000\baselineskip
34 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
Y es un radical 
\;
-CO-V-, 
\;
-CH=CH-, 
\;
-CH_{3}C=CH-, 
\;
-CH=CCH_{3}-, 
\;
o 
\;
-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{CH _{2} }}
, 
\;
-CHOH-CH_{2}-O-, 
\;
o 35
V es un átomo de oxígeno (-O-), un radical aza (-NH-), un radical -CH=CH- o -C\equivC-;
Z es un radical -CH- y Z' es un átomo de oxígeno, o
Z es un átomo de nitrógeno (N) y Z' es un radical aza (-NH-);
R_{1} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un radical alquilo inferior;
R'_{1} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un radical alquilo inferior;
R_{2} es un radical hidroxilo, un radical alquilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo o acilo, un radical alcoxilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo, alcoxilo o aminocarbonilo, y/o opcionalmente interrumpido con uno o más átomos de oxígeno, un radical acilo, un radical aminocarbonilo o un halógeno;
R_{3} es un átomo de hidrógeno, un radical hidroxilo, un radical alquilo, o un radical alcoxilo;
R_{2} y R_{3} pueden formar juntos un radical -O-CH_{2}-O-;
R_{4} es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical alcoxilo o un halógeno;
R_{5} es un radical -CO-R_{10}-, un radical alquilo, opcionalmente sustituido con uno más grupos hidroxilo, o un halógeno;
R_{6} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o un radical alcoxilo;
R_{7} es un átomo de hidrógeno o un halógeno;
R_{8} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un radical alquilo;
R_{9} es un átomo de hidrógeno, un radical hidroxilo o un átomo de halógeno;
R_{10} es un radical hidroxilo, un radical alcoxi, un radical de la fórmula -Nr'r'', en el que r' y r'' representan un átomo de hidrógeno, un radical aminoalquilo opcionalmente sustituido, un radical mono- o polihidroxialquilo, un radical arilo opcionalmente sustituido o un residuo de aminoácido o de azúcar;
o un compuesto que tiene la fórmula genérica (III):
\vskip1.000000\baselineskip
36 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R'_{1}, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y W son como se han definido para los compuestos de la fórmula (I); o es un compuesto que tiene la fórmula (IV):
37
en la que R'_{1}, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y W son como se han definido antes para los compuestos de la fórmula (I), y donde dichos radicales de alquilo inferior contienen de 1 a 6 átomos de carbono.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto retinoide de adamantilo tiene la fórmula indicada a continuación:
38
en la que W, X, R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido en la reivindicación 1, o comprende una de sus sales, o isómeros ópticos y/o geométricos farmacéuticamente aceptables.
3. El uso según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el compuesto retinoide de adamantilo es aquel de la fórmula (I) y al menos dos de R_{2}, R_{3} y R_{4} no son hidrógeno.
4. El uso según las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que al menos dos de los radicales W son -CH_{2}-.
5. El uso según la reivindicación 4, en el que los tres radicales W son -CH_{2}-.
6. El uso según la reivindicación 5, en el que R'_{1} y R_{1} son ambos hidrógeno.
7. El uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto de adamantilo es de la fórmula (III) o de la fórmula (IV).
8. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el cáncer tratado se selecciona del grupo constituido por cáncer de próstata, cáncer de piel, carcinoma pancreático, cáncer de colon, melanoma, cáncer ovárico, cáncer de hígado, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, cáncer cervical, cáncer de pecho, cáncer de vejiga, cáncer cerebral, neuroblastoma/glioblastoma, leucemia, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de riñón, linfoma, mieloma, y cáncer ovárico.
9. El uso según la reivindicación 8, en el que el cáncer tratado es cáncer cervical.
10. El uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto retinoide de adamantilo es el ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico.
11. El uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto retinoide de adamantilo se selecciona del grupo constituido por ácido 2-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-5-bencimidazolcarboxílico; ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-hidroximetilfenil]-2-naftoico; ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-hidroxi-5-metoxifenil]-2-naftoico; ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-acetoximetilfenil]-2-naftoico; ácido 6-[3-(1-adamantil)-4,5-metilendioxifenil]-2-naftoico; N-{6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftalencarboxoil}piperizida; ácido 4-{3-oxo-3-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-1-propinil}benzoico; ácido 4-[N-(3-(1-adamantil)-4-metoxibenzoil)amido]-2-metoxibenzoico; 2-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-5-metilbenzimidazol; ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-(1,2-dihidroxietil)fenil]-2-naftoico; ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-hidroxi-6-metilfenil]-2-naftoico; ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxi-6-metilfenil]-2-naftoico; 6-[3-(1-adamantil)-4-hidroxifenil]-2-hidroximetilnaftaleno; ácido 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxibenciloxi]-benzoico; ácido 2-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-5-benzofurancarboxílico; metiléster del ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-hidroxifenil]-2-naftoico; metilester del ácido 1-metil-4-hidroxi-6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico; N-{4-[N-(3-(1-adamantil)-4-metoxibenzoil)amido]benzoil}morfolida; ácido 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxibenzoiloxi]-2-fluorobenzoico; 4-hidroxicarbonil-2-fluorofe-
nil-éster del ácido 3-(1-adamantil)-4-metoxibenzoico; ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-etilfenil]-2-naftoico; ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-(3-hidroxipropoxi)fenil]-2-naftoico; ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-aminocarbonilfenil]-2-naftoico; N-(4-carboxifenil)-3-(1-adamantil)-3-oxopropionamida; ácido 2-hidroxi-4-{2-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-hidroxietoxi}benzoico; ácido (S)-6-[3-(1-adamantil)-4-(2S,3-dihidroxipropoxi)fenil]-2-naftoico; ácido (E)-4-[3-oxo-3-[3-metoxi-4-(1-adamantil)fenil]prop-1-enil}benzoico; ácido (E)-4-{3-oxo-3-[4-(2-metoxietoximetoxi)-3-(1-adamantil)fenil]prop-1-enil}benzoico; ácido (E)-4-{2-[4-(6-aminocarbonilpentiloxi)-3-(1-adamantil)fenil]etenil}benzoico; 3-(1-adamantil)-4-metoxi-N-(4-carboxifenil)benzamidina; 4''-eritromicin-A-éster del ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico; 4-carboxifeniléster del ácido 3-(1-adamantil)-4-(2,3-dihidroxipropoxi)benzoico; ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-(2,3-dihidroxipropoxi)fenil]-2-naftoico; N-4-carboxifenil-3-(1-adamantil)-4-metoxicarbonil)benzamida;
ácido 6-[3-(1-adamantil)-4,5-dihidroxifenil]-2-naftoico; ácido 6-[3-(3-metil-1-adamantil)-4,5-metilendioxifenil]-2-
naftoico; ácido 6-[3-(2-oxa-1-adamantil)-4,5-metilendioxifenil]-2-naftoico; ácido 6-[3-(2-oxa-1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico; ácido 6-[3-(2-oxa-3-metil-1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico; ácido 6-[3-(3-metil-1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico; ácido 6-[3-(3,5-dimetil-1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico; ácido 6-[3-(3,5-dimetil-1-adamantil)-4,5-metilendioxifenil]-2-naftoico; N-{6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftalencarboxoil}homo-
piperazida; N-(2-aminoetil)-{6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftalencarboxamida; N-{6-[3-(1-adamantil)-4,5-metilendioxi]-2-naftalencarboxoil}piperazida; N-{6-[3-(1-adamantil)-4,5-metilendioxi]-2-naftalencarboxoil}homo-
piperazida; N-(2-aminoetil)-{6-[3-(1-adamantil)-4,5-metilendioxifenil]-2-naftalencarboxamida; y ácido 6-[3-(3-metil-1-adamantil)-4-hidroxifenil]-2-naftalencarboxílico.
12. El uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto retinoide de adamantilo se selecciona del grupo constituido por ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico; ácido 2-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-5-benzimidazolcarboxílico; ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-hidroximetilfenil]-2-naftoico; ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-hidroxi-5-metoxifenil]-2-naftoico; ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-acetoximetilfenil]-2-naftoico y ácido 6-[3-(1-adamantil)-4,5-metilendioxifenil]-2-naftoico.
13. El uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto retinoide de adamantilo es de la fórmula (V) indicada a continuación:
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39 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que W, R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{8} y R_{9} son como se han definido en la reivindicación 1.
14. El uso según la reivindicación 13, en el que R_{5} es un radical hidroxicarbonilo y/o R_{2} es un radical hidroxi, un radical alcoxi o R_{2} y R_{3} forman juntos un radical -O-CH_{2}-O.
15. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el compuesto retinoide se administra sistémicamente, enteralmente, parenteralmente, tópicamente, u ocularmente.
16. El uso según la reivindicación 15, en el que la dosis terapéutica varía de 0,01 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal.
17. Un compuesto retinoide de adamantilo, que comprende una de las siguientes fórmulas genéricas o una de sus sales, isómeros geométricos y/o ópticos farmacéuticamente aceptables;
un compuesto de la fórmula general (I):
40
con la condición de que dicho retinoide de la fórmula (I) no sea un ligando agonista específico del receptor RAR-\gamma que tiene una constante de disociación para el receptor tipo RAR-\alpha al menos 10 veces mayor que la constante de disociación para el receptor tipo RAR-\gamma, donde
W es independientemente -CH_{2}-, -O-, -S-, -SO- o -SO_{2}-,
X es un radical seleccionado entre aquellos de las siguientes las fórmulas (i)-(iii):
41
donde
Y es un radical 
\;
-CO-V-, 
\;
-CH=CH-, 
\;
-CH_{3}C=CH-, 
\;
-CH=CCH_{3}-, 
\;
o 
\;
-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{CH _{2} }}
, 
\;
-CHOH-CH_{2}-O-, 
\;
o 42
V es un átomo de oxígeno (-O-), un radical aza (-NH-), un radical -CH=CH- o -C\equivC-;
Z es un radical -CH- y Z' es un átomo de oxígeno, o
Z es un átomo de nitrógeno (N) y Z' es un radical aza (-NH-);
R_{1} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un radical alquilo inferior;
R'_{1} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un radical alquilo inferior;
R_{2} es un radical hidroxilo, un radical alquilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo o acilo, un radical alcoxilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo, alcoxilo o aminocarbonilo, y/o opcionalmente interrumpido con uno o más átomos de oxígeno, un radical acilo, un radical aminocarbonilo o un halógeno;
R_{3} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical hidroxilo, un radical alquilo, o un radical alcoxilo;
R_{2} y R_{3} pueden formar juntos un radical -O-CH_{2}-O-;
R_{4} es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical alcoxilo o un halógeno;
R_{5} es un radical -CO-R_{10}-, un radical alquilo, opcionalmente sustituido con uno más grupos hidroxilo, o un halógeno;
R_{6} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alcoxilo, o un grupo hidroxilo;
R_{7} es un átomo de hidrógeno o un halógeno;
R_{8} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un radical alquilo;
R_{9} es un átomo de hidrógeno un radical hidroxilo o un átomo de halógeno;
R_{10} es un radical hidroxilo, un radical alcoxi, un radical de la fórmula -Nr'r'', en el que r' y r'' representan un átomo de hidrógeno, un radical aminoalquilo opcionalmente sustituido, un radical mono- o polihidroxialquilo, un radical arilo opcionalmente sustituido o un residuo de aminoácido o de azúcar o alternativamente, r' y r'' juntos, forman un heterociclo, con la condición de que al menos dos de R_{2}, R_{3} y R_{4} no pueden ser hidrógeno, y con la condición adicional de que R_{2} y R_{3} no pueden formar juntos -O-CH_{2}-O;
o es un compuesto de la fórmula genérica (III):
43
en la que V, W, X, Z, Z', R'_{1}, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} son como se han definido para los compuestos de la fórmula (I); o un compuesto de la fórmula genérica (I);
44
en la que V, W, X, Y, Z, Z', R'_{1}, R_{1-10} son como se han definido antes, con la condición de que al menos un W es -O-, -S-, -SO- o -SO_{2}-, y/o al menos uno de R_{1} y R'_{1} es halógeno o un radical alquilo inferior, o es un compuesto de la fórmula genérica (I);
45
en la que V, W, X, Y, Z, Z', R'_{1}, R_{1-10} son como se han definido antes, con la condición de que R_{5} es -CO-R_{10} y R_{10} es un radical de la fórmula -Nr'r'', en la que uno de r' y r'' es hidrógeno, y el otro es un radical aminoalquilo opcionalmente sustituido o alternativamente r' y r'', tomados juntos, forman un heterociclo, y donde dichos radicales de alquilo inferior contienen de 1 a 6 átomos de carbono.
18. El compuesto retinoide de adamantilo de la reivindicación 17, que es de la fórmula (I), en la que al menos dos de R_{2}, R_{3} y R_{4} no pueden ser hidrógeno y R_{2} y R_{3} no pueden formar juntos -O-CH_{2}-O-, o una de sus sales, o isómeros geométricos y/o ópticos farmacéuticamente aceptables.
19. El compuesto retinoide de adamantilo de la reivindicación 17, que es de la fórmula (III), o una de sus sales, o isómeros geométricos y/o ópticos farmacéuticamente aceptables.
20. Un compuesto retinoide de adamantilo de la fórmula (I) según la reivindicación 17, en el que R_{5} es -CO-R_{10} y R_{10} es un radical de la fórmula -Nr'r'', en el que uno de r' y r'' es hidrógeno y el otro es un radical aminoalquilo opcionalmente sustituido, o alternativamente r' y r'' forman juntos un heterociclo.
21. El compuesto de la reivindicación 20, en el que r' y r'' forman juntos un grupo piperazino, o uno de sus homólogos.
22. El compuesto de la reivindicación 20, que se selecciona del grupo constituido por: N-(2-dimetilaminoetil)-{6-[3-(1-adamantil)-4,5-metilendioxifenil]-2-naftalencarboxamida; N-{6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftalencarboxoil}homopiperazida; N-(2-aminoetil)-{6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftalencarboxamida; N-{6-[3-(1-adamantil)-4,5-metilendioxi]-2-naftalencarboxoil}piperazida; N-{6-[3-(1-adamantil)-4,5-metilendioxil]-2-naftalen-
carboxoil}homopiperazida; N-(2-aminoetil)-{6-[3-(1-adamantil)-4,5-metilendioxifenil]-2-naftalencarboxamida.
23. Un compuesto retinoide de adamantilo de la fórmula (I) según la reivindicación 17, en el que al menos un W es -O-, -S-, -SO- o -SO_{2}- y/o al menos uno de R_{1} y R'_{1} es halógeno o un radical alquilo inferior.
24. Un compuesto retinoide de adamantilo según la reivindicación 23, que se selecciona del grupo constituido por: metiléster del ácido 6-[3-(3-metil-1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico; metiléster del ácido 6-[3-(2-oxa-1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico; metiléster del ácido 6-[3-(2-oxa-3-metil-1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico; metiléster del ácido 6-[3-(3,5-dimetil-1-adamantil)-4,5-metilendioxifenil]-2-naftoico; metiléster del ácido 6-{3-(3-metil-1-adamantil)-4,5-metilendioxifenil]-2-naftoico; metiléster del ácido 6-[3-(2-oxa-1-adamantil)-4,5-metilendioxifenil]-2-naftoico; ácido 6-[3-(3-metil-1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico; ácido 6-[3-(3,5-dimetil-1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico; ácido 6-[3-(2-oxa-1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico; ácido 6-[3-(2-oxa-3-metil-1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico; ácido 6-[3-(3,5-dimetil-1-adamantil)-4,5-metilendioxifenil]-2-naftoico; ácido 6-[3-(3-metil-1-adamantil)-4,5-metilendioxifenil]-2-naftoico; ácido 6-[3-(2-oxa-1-adamantil)-4,5-metilendioxifenil]-2-naftoico; ácido 6-[3-(3-metil-1-adamantil)-4,5-metilendioxifenil]-2-naftoico; ácido 6-[3-(2-oxa-1-adamantil)-4,5-metilendioxifenil]-2-naftoico; ácido 6-[3-(2-oxa-1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico; ácido 6-[3-(2-oxa-3-metil-1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico; ácido 6-[3-(3-metil-1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico; ácido 6-[3-(3,5-dimetil-1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico; ácido 6-[3-(3,5-dimetil-1-adamantil)-4,5-metilendioxifenil]-2-naftoico; ácido 6-[3-(3-metil-1-adamantil)-4-hidroxifenil]-2-naftatencarboxílico.
25. Un compuesto retinoide de adamantilo según la reivindicación 23, en el que al menos un W es -O- y/o R_{1} es un radical alquilo inferior y/o R_{1}' es un radical alquilo inferior.
26. Un compuesto según la reivindicación 25, en el que X comprende la fórmula (ii).
27. El compuesto de la reivindicación 26, en el que R_{8} es hidrógeno y/o R_{9} es hidrógeno, y/o R_{5} es -COR_{10}-.
28. Un compuesto retinoide de adamantilo de la fórmula (I) según la reivindicación 17, en el que R_{2} es un radical alcoxi o un grupo hidroxilo y/o R_{3} es hidrógeno y/o R_{4} es hidrógeno y/o R_{2} y R_{3} forman juntos -O-CH_{2}-O.
29. Un compuesto de adamantilo según la reivindicación 19, donde dicho compuesto es el ácido 2-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-5-benzofurancarboxílico.
30. El compuesto retinoide de adamantilo de la reivindicación 17, que tiene la fórmula genérica:
46
en la que V, W, X, Y, Z, Z', R'_{1}, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9} y R_{10}, son como se han definido antes, con la condición de que al menos dos de R_{2}, R_{3} y R_{4} no son hidrógeno, y R_{2} y R_{3} no pueden formar juntos -O-CH_{2}-O-; o un compuesto de la fórmula (II) en la que V, W, X, Y, Z, Z', R'_{1}, R_{1-10} son como se han definido antes, con la condición de que al menos un W es -O-, -S-, -SO- o -SO_{2}-, y/o al menos uno de R_{1} y R'_{1} es halógeno o radical alquilo inferior; o es un compuesto de la fórmula (II) en la que R_{5} es -CO-R_{10}, R_{10} es un radical de la fórmula -Nr'r'', en la que uno de r' y r'' es hidrógeno y el otro es un radical aminoalquilo opcionalmente sustituido, o alternativamente r' y r'', forman juntos un heterociclo, o una de sus sales, o isómeros geométricos y/o ópticos farmacéuticamente aceptables.
31. Un compuesto retinoide de adamantilo según la reivindicación 30, en el que al menos un W es -O-, -S-, -SO- o -SO_{2}-, y/o al menos uno de R_{1} y R'_{1} es halógeno o radical alquilo inferior.
32. El compuesto de la reivindicación 31, en el que al menos un W es -O-, y/o R_{1} es un radical alquilo inferior y/o R'_{1} es un radical alquilo inferior.
33. Un compuesto retinoide de adamantilo según la reivindicación 30, en el que X comprende la fórmula (ii).
34. El compuesto de la reivindicación 33, en el que R_{8} es hidrógeno y/o R_{9} es hidrógeno y/o R_{5} es -CO-R_{10}.
35. Un compuesto de adamantilo según la reivindicación 30, en el que R_{5} es -CO-R_{10} y R_{10} es un radical de la fórmula -Nr'r'', en la que uno de r' y r'' es hidrógeno y el otro es un radical aminoalquilo opcionalmente sustituido, o alternativamente r' y r'', forman juntos un heterociclo.
36. Un compuesto según la reivindicación 35, en el que r' y r'' forman juntos un grupo piperazino, o uno de sus homólogos.
37. Un compuesto de adamantilo de la fórmula genérica (II) según la reivindicación 35, en el que R_{2} es un radical alcoxi o un grupo hidroxilo y/o R_{3} es hidrógeno y/o R_{4} es hidrógeno y/o R_{2} y R_{3} forman juntos -O-CH_{2}-O-.
38. Un compuesto según la reivindicación 30, que se selecciona del grupo constituido por ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-hidroxi-5-metoxifenil]-2-naftoico; ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-hidroxi-6-metilfenil]-2-naftoico; ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxi-6-metilfenil]-2-naftoico; ácido 6-[3-(1-adamantil)-4,5-dihidroxifenil]-2-naftoico.
39. Un compuesto retinoide de adamantilo según la reivindicación 30, en el que el compuesto comprende la fórmula genérica indicada a continuación:
47
en la que W, R'_{1}, y R_{1} a R_{9} son como se han definido antes, con la condición de que al menos dos de R_{2}, R_{3} y R_{4} no son hidrógeno y R_{2} y R_{3} no pueden formar juntos -O-CH_{2}-O-, y/o una de sus sales, o isómeros geométricos y/o ópticos farmacéuticamente aceptables.
40. El compuesto de la reivindicación 39, en el que al menos dos restos W son -CH_{2}-.
41. El compuesto de la reivindicación 40, en el que R'_{1} y R_{1} son ambos hidrógeno.
42. Un compuesto según la reivindicación 39, en el que al menos un W es -O-, -S-, -SO- o-SO_{2}-, y/o al menos uno de R_{1} y R'_{1} es halógeno o radical alquilo inferior.
43. Una composición farmacéutica o cosmética, que comprende una cantidad terapéutica o cosméticamente efectiva de un compuesto retinoide de adamantilo según una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 42.
44. Una composición según la reivindicación 43, que está adaptada para administración tópica, sistémica, enteral, parenteral u ocular, y que comprende un comprimido, una cápsula, un jarabe, una gragea, una suspensión, un elixir, una solución, polvos, gránulos, una emulsión, microesferas, nanoesferas, vesículas lipídicas, vesículas poliméricas, o un inyectable o que está en la forma de un ungüento, una crema, una leche, un bálsamo, una toallita impregnada, un gel, un pulverizador o una loción.
45. Una composición según las reivindicaciones 43 ó 44, que comprende además otro compuesto retinoide, una vitamina D o uno de sus derivados, un corticoesteroide, un agente anti-radicales libres, un \alpha-hidroxi o \alpha-ceto ácido o uno de sus derivados, o una de sus combinaciones.
46. El uso de un compuesto retinoide de adamantilo según una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 42, en la fabricación de un medicamento para:
(a) tratar o prevenir un estado patológico dermatológico asociado con un trastorno de queratinización relacionado con la diferenciación y/o proliferación;
(b) tratar o prevenir las proliferaciones dérmicas o epidérmicas que pueden ser benignas o malignas, y opcionalmente de origen viral;
(c) tratar la dermatosis bullosa y/o la enfermedad del colágeno;
(d) tratar un estado seleccionado entre reparar o controlar el envejecimiento de la piel, tanto fotoinducida como cronológica, la queratosis actínica y pigmentaciones, y otras patologías asociadas con el envejecimiento cronológico o actínico,
(e) prevenir o tratar la estigmata de la atrofia epidérmica y/o dérmica inducida por corticosteroides locales o sistémicos, u otras formas de atrofia cutánea;
(f) prevenir y/o tratar los trastornos de la salud o prevenir y/o reparar las marcas por estiramiento;
(g) controlar los trastornos de la función sebácea; o
(h) prevenir o tratar la alopecia.
47. El uso de un compuesto de adamantilo según una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 42, en la fabricación de un medicamento para:
(a) prevenir estados cancerosos o precancerosos;
(b) tratar un estado asociado con inflamación;
(c) tratar los estados asociados virales;
(d) tratar los estados dermatológicos o generales que incluyen un componente inmunológico;
(e) tratar un daño asociado con el sistema vascular; o
(f) tratar o prevenir la osteoporosis.
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