PL190710B1

PL190710B1 - Związki adamantyloretinoidowe, ich zastosowania jako środki przeciwrakowe oraz kompozycje zawierające te związki

Info

Publication number: PL190710B1
Application number: PL97331075A
Authority: PL
Inventors: Magnus Pfahl; Xian-Ping Lu; Darryl Rideout; Hongyue Zhang
Original assignee: Galderma Res & Dev
Priority date: 1996-07-08
Filing date: 1997-07-08
Publication date: 2005-12-30
Also published as: PL331075A1

Abstract

1. Zastosowanie związku adamantyloretinoidu do wytwarzania leku do użycia w sposobie leczenia raka polegającym na wywoływaniu apoptozy komórek rakowych, albo do użycia w sposobie zapobiegania rakowi lub stanom przedrakowym, gdzie adamantyloretinoid stanowi związek o jednym z poniższych wzorów ogólnych, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól albo izomer optyczny i/lub geometryczny: związek o wzorze ogólnym (I) (Ϊ) z tym że retinoid o wzorze (I) nie jest ligandem agonisty specyficznego względem receptora RAR-γ posiadającym stałą dysocjacji dla receptora typu RAR-α co najmniej 10 razy większą niż stała dysocjacji dla receptora typu RAR- γ i który wywołuje różnicowanie komórek F9, w którym W oznacza niezależnie -CH2-,-O-, -S-, -SO- lub -SO2-, X oznacza podstawnik wybrany spośród grup o następujących wzorach (i) - (iii): gdzie Y oznacza grupę -CO-V-, -CH=CH-, -CH3C=CH-, -CH=CCH3-, NH CH11 2 —c- -CHOH -CH2-O lub 2 N" V oznacza atom tlenu (-O-), grupę aza (-NH-), grupę CH=CH- lub -C=C-; Z oznacza grupę -CH-, a Z' oznacza atom tlenu, lub Z oznacza atom azotu (N), a Z' oznacza grupę aza (-NH-): R1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub niższy alkil, R'i oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub niższy alkil; R2 oznacza hydroksyl, alkil ewentualnie podstawiony jedną lub więcej grupami hydroksylowymi lub acylowymi, alkoksyl ewentualnie podstawiony jedną lub więcej grupami hydroksylowymi, alkoksylowymi lub aminokarbonylowymi, i/lub ewentualnie przerwany jednym lub więcej atomami tlenu, acyl, aminokarbonyl lub atom chlorowca; R3 oznacza atom wodoru, hydroksyl, alkil lub alkoksyl; R2 i R3 mogą razem tworzyć grupę -O-CH2-O-; R4 oznacza atom wodoru, alkil, alkoksyl lub atom chlorowca;

Description

Tło wynalazku

Guzy lite są główną przyczyną śmierci spowodowanych rakiem na świecie. Zwykłe metedy leczenia raka obejmują leczenie operacyjne, podawanie środków chemioteraprutocznoch oraz ostatnio leczenie oparte na metodach immunologicznych na które zazwyczaj sWada się podawanie przeciwciała, lub fragmentu przeciwciała, które może być sprzężone z ugrupowaniem terapeutycznym, takim jak np. radionuklid. Jednakże do dziś leczenie takie edninsłe ograniczony sukces.

Leczenie operacyjne jest ogólnie skuteczne tylko w przypadku, gdy rak został wykryty we wczesnym stadium tj. przed stadium naciekania głównych organów, kiedy operacja chirurgiczna staje się niewoknnowalny. Dostępna obecnie chemioterapia ma także ograniczone zastosowanie, ponieważ nirseleOtownie zabija ona i/lub jest nieselrktywnie toksyczna dla większości typów komórek. Ponadto wiele komórek nαkewoch staje się ostatecznie opornych na działanie środków chemiol^erapeutycznych, co czyni leczenie guzów litych oraz innych raków niewyknnywalnym. Na przykład, u osób leczonych cisplatyną często rozwijają się raki oporne na cisplatynę. W leczeniu epyrtom na metodach immunologicznych także pojawia się wiele problemów włącznie z trudnością w docelowym skierowaniu przeciwciał we wskazane miejsca, np. do guzów litych, oraz z reakcją immunologiczną gospodarza przeciwko podanemu przeciwciału, spowodowaną tym, że dotychczas większość używanych przeciwciał terapeutycznych jest pochodzenia mysiego.

190 710

Doniesiono również o zastosowaniu retinoidów do zapobiegania rakowi. W przeciwieństwie do większości zwykłych środków chemioterapeutycznych retinoidy działają na drodze specyficznych ścieżek przekazywania sygnału, aktywując określone receptory w jądrze komórkowym. Receptory te, RAR i RXR, wiążą się do specyficznych sekwencji DNA, elementów odpowiedzi na kwas retinowy lub RARE. Ponadto retinoidy oddziaływają z innymi czynnikami transkrypcyjnymi, w szczególności z białkiem aktywatorowym-1 (AP-1).

Uważa się, że selektywne działanie pewnych syntetycznych retinoidów oparte jest na zdolności tych cząsteczek do selektywnej aktywacji podklas RAR i/tub RXR, w kontekście specyficznych sekwencji DNA i/lub białek. Z powodu tej specyficzności nie wszystkie retinoidy wykazują te same aktywności. W rzeczywistości zsyntetyzowano tysiące różnych retinoidów w celu identyfikacji retinoidów posiadających optymalną aktywność terapeutyczną.

Dotychczas stwierdzono, że większość retinoidów hamuje rozwój raka lub proliferację komórek pewnych raków, ale nie eliminuje bezpośrednio komórek rakowych. W związku z tym stwierdzono, że retinoidy nadają się głównie do zapobiegania rakowi, ale nie do bezpośredniego jego leczenia.

Jedna specyficzna grupa retinoidów lub pochodnych retinoidów zawiera adamantylowe pochodne retinoidów. Związki te są aromatycznymi, heterocyklicznymi retinoidami zawierającymi grupę adamantylową lub pochodna grupy adamantyłowej. W przeciwieństwie do zwykłych retinoidów, takich jak kwas retinowy (całkowicie -trans, 9-cis lub 13-cis) oraz jego syntetyczne analogi i pochodne, adamantylowe pochodne retinoidów wykazują wzmożoną aktywność przeciwko specyficznym komórkom rakowym zarówno in vitro jak i in vivo.

Jak wiadomo retinoidy mogą być także stosowane w leczeniu zaburzeń rogowacenia oraz innych chorób dermatologicznych. Na przykład dobrze znane jest zastosowanie kwasu retinowego, witaminy D oraz ich analogów w miejscowym leczeniu różnych chorób dermatologicznych oraz kosmetyce.

Jednakże, pomimo dużej ilości odkrytych retinoidów, wymagana jest w tej dziedzinie identyfikacja retinoidów lub pochodnych retinoidów wykazujących korzystniejsze właściwości, w szczególności wzmożoną aktywność terapeutyczną.

Krótki opis oraz cele wynalazku

Celem wynalazku jest identyfikacja konkretnych retinoidów lub pochodnych retinoidów wykazujących ulepszone właściwości, w szczególności aktywność przeciwrakową.

Bardziej szczegółowym celem wynalazku jest identyfikacja specyficznych klas retinoidów zawierających adamantyl lub pochodną adamantylową wykazujących aktywność przeciwrakową w szczególności charakteryzujących się zdolnością do wywoływania apoptozy komórek rakowych.

Jeszcze konkretniejszym celem wynalazku jest zastosowanie związków zbliżonych do adamantyloretinoidów o następującym wzorze do leczenia raka:

z tym, że taki związek nie jest ligandem agonisty specyficznego względem receptora RAR-γ (określonym poniżej) oraz w którym

W oznacza niezależnie -CH2-, -0-, -S-, -SO- lub -SO2-,

190 710

X oznacza rodnik wybrany z grup o następujących wzorach (i) - (iii):

(i) (ii) (·ϋ) gdzie

Y oznacza rodnik -CO-V-, -CH=CH-, -CH3OCH-,

CH,

I I ² ~^c_ , -CHOH-CH2-O- lub

-CH=CCH3-, NH,

N

V oznacza atom tlenu (-O-), rodnik aza (-NH-), rodnik -CH=CH- lub -C=C-;

Z oznacza rodnik -CH-, a Z' oznacza atom tlenu, albo

Z oznacza atom azotu (N), a Z' oznacza rodnik aza (-NH-);

Ri oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub niższy alkil;

R'i oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub niższy alkil;

R2 oznacza hydroksyl, atom chlorowca, alkil, ewentualnie podstawiony jednym lub więcej hydroksylami lub acylami, alkoksyl, ewentualnie podstawiony jednym lub więcej hydroksylami, alkoksylami lub aminokarbonylami, i/lub ewentualnie przerwany jednym lub więcej atomami tlenu, acyl, aminokarbonyl lub atom chlorowca;

R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, hydroksyl, alkil lub alkoksyl;

R2 i R3 mogą razem tworzyć rodnik -O-CH2-O-;

R4 oznacza atom wodoru, alkil, alkoksyl lub atom chlorowca;

R5 oznacza rodnik -CO-R10, alkil, ewentualnie podstawiony jednym lub więcej hydroksylami lub atom chlorowca;

Ró oznacza atom wodoru, atom chlorowca, alkoksyl lub hydroksyl;

R7 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca;

Rs oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub alkil;

R9 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub atom chlorowca;

R10 oznacza hydroksyl, alkoksyl, rodnik o wzorze -Nr'r, w którym każdy z r' i r oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawiony aminoalkil, mono- lub polihydroksyalkil, ewentualnie podstawiony aryl lub resztę aminokwasu albo cukru lub alternatywnie tworzą razem heterocykl wybrany spośród grupy piperydynowej, morfolinowej, pirolidynowej, piperazynowej lub ich homologów, ewentualnie podstawionych w pozycji 4 Ci-Có alkilem lub mono- albo polihydroksyalkilem;

190 710 lub związek o wzorze ogólnym (III):

w którym R'1, R1, R2, R3, R4, R5, Rń i W mają znaczenie podane dla związków o wzorze (I);

albo związek o wzorze ogólnym:

(IV) w którym R'1, R1, R?, R3, R4, R5, Rń, R7 i W mają znaczenie podane dla związków o wzorze (I). W przypadku związków o wzorze IV, Rń korzystnie nie oznacza atomu wodoru.

Kolejnym celem wynalazku jest dostarczenie nowych klas retinoidów zawierających adamantyl i pochodne adamantylu o pożądanych właściwościach farmakologicznych i/lub kosmetycznych.

W szczególności celem wynalazku jest dostarczenie nowych klas retinoidów zawierających adamantyl i pochodne adamantylu o pożądanych właściwościach farmakologicznych i/lub kosmetycznych, o poniższym wzorze:

w którym W oznacza niezależnie -CH2-, -O-, -S-, -SO- lub -SO2-,

190 710

X oznacza rodnik wybrany z grup o następujących wzorach (i) - (iii):

(0 (») (iii) gdzie

Y oznacza rodnik -CO-V-, -CH=CH-, -CH₃C=CH-, -CH=CCH3-,

NH

CH ł I ² , -CHOH-CHo-O- lub ' Z—

V oznacza atom tlenu (-O-) , rodnik aza (-NH-), rodnik -CH=CH- lub -C=C-;

Z oznacza rodnik -CH-, a Z' oznacza atom tlenu lub

Z oznacza atom azotu (N), a Z' oznacza rodnik aza (-NH-);

Ri oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub niższy alkil

R'1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub niższy alkil;

R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, hydroksyl, alkil lub alkoksyl;

R2 i R3 mogą razem tworzyć rodnik -O-CH2-O-;

R4 oznacza atom wodoru, alkil, alkoksyl lub atom chlorowca;

Rń oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub alkoksyl lub hydroksyl;

R7 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca;

Rs oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub alkil;

R9 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub atom chlorowca;

R10 oznacza hydroksyl, alkoksyl, rodnik o wzorze -Nr'r, w którym każdy z r' i r oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawiony aminoalkil, mono- lub polihydroksyalkil, ewentualnie podstawiony aryl lub resztę aminokwasu albo cukru lub alternatywnie tworzą razem heterocykl wybrany spośród grupy piperydynowej, morfolinowej, pirolidynowej, piperazynowej lub ich homologów, ewentualnie podstawionych w pozycji 4 C-Cń alkilem lub mono- albo polihydroksyalkilem,

190 710 ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz ich izomerów optycznych i/lub geometrycznych;

z tym, że co najmniej dwa spośród R2, R3 i R4 nie mogą oznaczać atomów wodoru oraz z tym, że R2 i R3 nie mogą razem tworzyć grupy -O-CH2-O-, lub związku o wzorze ogólnym (I);

w którym V, W, R'i, Ri, R2, R3, R4, R₅, R/„ R7, R₈, R9, R10, X, Y, Z', Z mają znaczenie podane wyżej, z tym, że co najmniej jeden z W oznacza -O-, -S-, -SO- lub -SO2-, i/lub co najmniej jeden z Ri i R1 oznacza atom chlorowca lub niższy alkil, a jeszcze korzystniej co najmniej jeden W oznacza -O- i/lub Ri oznacza niższy alkil i/lub R'i oznacza niższy alkil;

albo związku o wzorze ogólnym (I);

w którym V, W, R'i, Ri, R2, R3, R4, R5, R^, R7, R«, R9, Rio, Y, Z, a Z' mają znaczenie podane wyżej, z tym, że R5 oznacza -CO-Rio i Rio oznacza rodnik o wzorze -Nr'r, w którym jeden z r' i r oznacza atom wodoru, a drugi oznacza ewentualnie podstawiony aminoalkil lub alternatywnie r' i r tworzą razem heterocykl, korzystnie piperazynyl lub jego homolog; przy czym korzystnie X określony jest wzorem (ii) i/lub R« oznacza korzystnie atom wodoru i/lub R9 oznacza korzystnie atom wodoru.

lub związku o wzorze (III):

w którym R'1 i, R1, R2, R3, R4, R5, Ró i W mają znaczenie podane dla związków o wzorze (I). Innym celem wynalazku jest dostarczenie kompozycji terapeutycznych i/lub kosmetycznych zawierających takie nowe związki retinoidowe.

Wynalazek dostarcza również sposoby terapeutyczne/profilaktyczne/kosmetyczne, obejmujące podawanie nowego związku adamantylowego według wynalazku lub jego pochodnej. Sposoby takie będą obejmować znane zastosowania związków retinoidowych, w szczególności zastosowania do leczenia/profilaktyki zaburzeń keratolitycznych związanych z różnicowaniem i/lub proliferacją, oraz innych pokrewnych zaburzeń skórnych.

Krótki opis rysunków

Na figurze 1 porównano działanie wybranych adamantyloretinoidów według wynalazku i kwasu całkowicie trans-retinowego w odniesieniu do linii ludzkich komórek rakowych.

190 710

Na figurze 2 porównano działanie wybranych adamantyloretinoidów według wynalazku i kwasu całkowicie trans-retinowego w odniesieniu do linii ludzkich komórek drobnokomórkowego raka płuc.

Na figurze 3 porównano działanie wybranych adamantyloretinoidów według wynalazku i kwasu całkowicie trans-retinowego w odniesieniu do linii ludzkich komórek gruczolakoraka prostaty, przerzutowego gruczolakoraka prostaty i raka prostaty.

Na figurze 4 porównano działanie wybranych adamantyloretinoidów według wynalazku i kwasu całkowicie trans-retinowego w odniesieniu do ludzkich komórek raka wątroby.

Na figurze 5 pokazano wpływ kwasu 6-[3-(1-adamantylo)-4,5-metylenodioksyfenylo]-2-naftoesowego na zwierzęcy model BxP-3 ludzkiego raka trzustki.

Szczegółowy opis wynalazku

Nieoczekiwanie stwierdzono, że określone pochodne adamantyloretinoidowe wywołują apoptozę komórek rakowych. Jest to wysoce nieoczekiwane, gdyż w przeciwieństwie do większości zwykłych leków chemioterapeutycznych retinoidy oraz większość znanych adamantyloretinoidów działa poprzez określone drogi przesyłania sygnałów, uaktywniając określone receptory w jądrze komórkowym. W przeciwieństwie do tego nieoczekiwanie odkryto, że określone pochodne adamantyloretinoidowe, które ujawniono poniżej, wywołują apoptozę komórek rakowych i w związku z tym mogą być stosowane do mszczenia komórek rakowych. W efekcie takie retinoidy można stosować do bezpośredniego leczenia raków, w tym raków zaawansowanych.

W szczególności wynalazek dotyczy zastosowania pochodnych adamantyloretinoidowych o poniższym wzorze (I), do wywoływania apoptozy:

gdzie

W oznacza niezależnie -CH2-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, lub -X oznacza rodnik wybrany z grup o następujących wzorach (i) - (iii)

z¹ (iii)

190 710 gdzie

Y oznacza rodnik -CO-V-, -CH=CH-, -CH₃C=CH-, -CH=C—3-,

, -choh-ch₂

V oznacza atom tlenu (-0-), rodnik aza (-NH-), rodnik -—=—- lub -CcC-;

Z oznacza rodnik -CH-, a Z' oznacza atom tlenu, albo

Z oznacza atom azotu (N), a Z' oznacza rodnik aza (-NH-);

R1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub niższy alkil;

R'1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub niższy alkil;

R2 oznacza hydroksyl, atom chlorowca, alkil, ewentualnie podstawiony jednym lub więcej hydroksylami lub acylami, alkoksyl, ewentualnie podstawiony jednym lub więcej hydroksylami, alkoksylami lub aminokarbonylami, i/lub ewentualnie przerwany jednym lub więcej atomami tlenu, acyl lub ammokarbonyl, albo atom chlorowca;

R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, hydroksyl, alkil lub alkoksyl;

R2 i R3 mogą razem tworzyć rodnik -O-CH2-O-;

R4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, alkil lub alkoksyl;

R5 oznacza rodnik -CO-Ri0 lub alkil, ewentualnie podstawiony jednym lub więcej hydroksylami,

Rć oznacza atom wodoru, atom chlorowca, korzystnie fluoru, alkoksyl lub hydroksyl;

R7 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, korzystnie atom fluoru;

Rg oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub alkil;

R9 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub hydroksyl;

R10 oznacza hydroksyl, alkoksyl, grupę o wzorze -Nr'r, w którym każdy z r' i r oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawiony aminoalkil, mono- lub ęolihydroksyalkil, ewentualnie podstawiony aryl lub resztę aminokwasu albo cukru lub alternatywnie tworzą one razem heterocykl wybrany spośród grupy piperydynowej, morfolinowej, pirolidynowej, piperazynowej lub ich homologów, ewentualnie podstawionych w pozycji 4 H-H alkilem lub mono- albo polihydroksyalkilem, ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub ich izomery optyczne i/lub geometryczne, z tym, związki takie nie stanowią ligandów agonistów specyficznych względem receptora RAR-γ.

W opisie określenie ligandy agonistów specyficznych względem receptora RAR-γ obejmuje ligandy wykazujące stałądysocjacji dla ligandów typu RAR-α co najmniej 10 razy większą od stałej dysocjacji tych ligandów względem receptorów typu RAR-γ, przy czym ligandy takie wywołują ponadto różnicowanie komórek F9.

Wiadomo, że kwas całkowicie trans-retinowy i pewne jego analogi są zdolne do wywoływania różnicowania embrionalnych komórek pierwotniaka złośliwego F9, hodowanych w obecności a-gonistów receptorów RAR. Wiadomo ponadto, że różnicowaniu temu towarzyszy wydzielanie aktywatora ęlanmiuogenp, który jest wskaźnikiem odpowiedzi biologicznej tych komórek na retinoidy (patrz Skin Pharmacol., 3: 256-267 (1994)).

Sposoby pomiaru takich stałych dysocjacji są znane. Tak np. odpowiednie metody ujawniono w następujących publikacjach, który wprowadza się jako źródło literaturowe. „Selective Synthetic Ligands for Nuclear Retinoic Acid Receptors Subtypes”, w Retinoids, Progress in Research and Clmical Applications, rozdz. 19 (str. 261-267), Marcel Dekker Inc., red. Maria A. Livrea i Lester Packer; „Synthetic Retinoids: Receptor Selectivity and Biological Activity”, w Pharmacol. Skin, Basal, Karger, 1993, Vol. 5: 117-127; „Selective Synthetic Ligands for Human Nuclear Retinoic Acid Receptors”, w Skin Pharmacol, Vol. 5: 57-65 (1992); „Identification of Synthetic Retinoids with Selectivity for Human Nuclear Retinoic Acid Receptor-y”, w Biochemical and Biophysical Research Communications, Vol. 186, nr 2, lipiec 1992, str. 977-983; oraz „Selective High Affmity RAR-α lub RAR-β Retinoic Acid Receptor Ligands”, w Molecular Pharmacology, Vol. 40: 556-562. Patrz również WO 97/13505, gdzie ujawniono metody identyfikacji ligandów agonistów RAR-γ.

190 710

W szczególności pochodne o wzorze (I) wywołujące apoptozę określone są wzorem (II)

w którym W, X, Rj, R'1, R2, R3 i R4 mają znaczenie podane wyżej i które to związki nie zawierają ligandów agonistów specyficznych względem receptora RAR-γ.

W jednym korzystnym wykonaniu co najmniej dwa spośród rodników W stanowią -CH2-. Jeszcze korzystniej wszystkie rodniki W stanowią -CH2-.

W innym korzystnym wykonaniu co najmniej jeden z R1 i R'1 oznacza atom wodoru. Jeszcze korzystniej Rj i R'1 oznaczają atomy wodoru.

Według wynalćazku niższy alkil oznacza rodnik zawierający 16 atomów węgla, zwłaszcza metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, tert-butyl i heksyl.

Alkil oznacza rodnik zawierający 1-20 atomów węgla, o prostym łańcuchu lub rozgałęziony, zwłaszcza metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, tert-butyl, heksyl, 2-etyloheksyl, oktyl, dodecyl, heksadecyl i oktadecyl.

Acyl oznacza rodnik zawierający 1-20 atomów węgla, o prostym łańcuchu lub rozgałęziony, zawierający grupę CO, taki jak acetyl lub benzoil.

Alkoksyl oznacza rodnik zawierający 1-20 atomów węgla, o prostym łańcuchu lub rozgałęziony, zawierający grupę alkoksylową.

Reszty cukrowe oznaczają reszty pochodzące przede wszystkim od glukozy, galaktozy lub mannozy, albo od kwasu glukorunowego.

Monohydroksyalkil oznacza rodnik zawierający 1-6 atomów węgla, zwłaszcza hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl, 2-hydroksypropyl, 3-hydroksypropyl, 4-hydroksybutyl, 5-hydroksypentyl lub 6-hydroksyheksyl.

Polihydroksyalkil oznacza rodnik zawierający 3-6 atomów węgla i 2-5 hydroksyli, zwłaszcza 2,3-dihydroksypropyl, 2,3,4-trihydroksybutyl lub 2,3,4,5-tetrahydroksypentyI lub reszta pentaerytrytu.

Aryl oznacza fenyl ewentualnie podstawiony co najmniej jednym atomem chlorowca, hydroksylem lub funkcyjną grupą nitrową.

Aminoalkil, ewentualnie podstawiony, oznacza alkil podstawiony resztą aminową, przy czym reszta aminowa może być podstawiona co najmniej jednym alkilem, taki jak aminoetyl, metyloaminoetyl lub dimetyloaminoetyl.

Reszta aminokwasu oznacza resztę pochodzącą od dowolnego aminokwasu, takiego jak lizyna, glicyna lub kwas asparaginowy.

Pewne związki o powyższych wzorach ogólnych i sposoby ich wytwarzania ujawniono w następujących opisach i zgłoszeniach patentowych, które wprowadza się w całości jako źródło literaturowe: US 4 740 519; US 4 920 140; US 5 059 621; US 5 260 295; US 5 428 052; US 4 717 720; US 4 940 696; US 5 183 889; US 5 212 303; US Re 34440; US 4 927 928; US 5 200 550; US 5 332 856; US 5 468 897; US 5 547 983, 1992; US 5 476 860; US 5 015 758; US 5 183 889; FR 91 05394; zgłoszenie patentowe francuskie nr 95 14260 z 1 grudnia 1995; zgłoszenie patentowe francuskie nr 95 14261 z 1 grudnia 1995.

Wynalazek dotyczy ponadto konkretnych nowych klas pochodnych adamantyloretinoidowych o poniższych wzorach ogólnych, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli albo

190 710 izomerów optycznych i/lub geometrycznych, wywołujących apoptozę i/lub wykazujących inne użyteczne właściwości farmakologiczne:

w którym R'i, Ri, R2, R3, R4, X i W mają znaczenie podane wyżej, z tym, że co najmniej dwa spośród R2, R3 i R4 nie oznaczają atomów wodoru; a ponadto z tym, że R2 i R3 nie mogą razem tworzyć grupy -O-CH2-O- lub związków o poniższym wzorze ogólnym I:

w którym W, X, R'i, Ri, R2, R3, R4, R5, R, R7, Rg, R9, Rio, Y, V mają znaczenie podane wyżej, z tym, że co najmniej jeden z W oznacza -O-, -S-, -SO- lub -SO2 i/lub co najmniej jeden z Ri i R'i oznacza atom chlorowca lub niższy alkil, korzystnie, w którym co najmniej jeden z W oznacza -O- i/lub Ri oznacza niższy alkil i/lub R'i oznacza niższy alkil, i/lub również korzystnie, w którym X stanowi grupę o wzorze (ii), i/lub Rg oznacza korzystnie atom wodoru i/lub R9 oznacza atom wodoru i/lub R9 oznacza -CO-R10; albo związków o poniższym wzorze ogólnym I:

w którym W, X, R'i, Ri, R2, R3, R4, R5, Ró, R7, Rg, R9, R-10, X V mają znaczenie podane wyżej, z tym, że R5 oznacza -CO-R10, gdzie R10 oznacza rodnik o wzorze Nr'r, w którym co

190 710 najmniej jeden z r' i r oznacza atom wodoru, a drugi oznacza ewentualnie podstawiony aminoalkil lub alternatywnie r' i r tworzą razem heterocykl, korzystnie piperazynyl lub jego homolog, korzystnie w którym X stanowi grupę o wzorze (ii) i/lub korzystniej Rs oznacza atom wodoru i/lub R9 oznacza atom wodoru. Korzystne są także związki o wzorze (I), w którym R2 oznacza alkoksyl lub hydroksyl i/lub R3 oznacza atom wodoru, i/lub R4 oznacza atom wodoru i/lub R2 i R3 tworzą razem grupę -O-CH2-O-;

lub związki o wzorze (III):

w którym R'1, R1, R2, R3, R4, R5 i Rń i w mają znaczenie podane wyżej.

Konkretną podklasę związków o wzorze (I) stanowią związki o poniższym o wzorze (II):

w którym R'1, R1, R2, R3, R4, X i W mają znaczenie podane wyżej, przy czym co najmniej dwa spośród R2, R3 i R4 nie oznaczają atomów wodoru, i w którym R2 i R 3 nie mogą razem tworzyć grupy -O-CH 2-O; lub związki o wzorze (II) w którym R 5 oznacza grupę -C-O-R10, R10 oznacza rodnik o wzorze -Nr'r'', w którym jeden z r' i r oznacza atom wodoru, a drugi oznacza ewentualnie podstawiony aminoalkil lub alternatywnie r' i r tworzą razem heterocykl, korzystnie piperazynyl lub jego homolog, i w którym korzystnie Rs oznacza atom wodoru i/lub R9 oznacza atom wodoru; lub związki o wzorze (II), w którym co najmniej jeden z W oznacza -O-, -S-, -SO- lub -SO2 i/lub co najmniej jeden z RH R'1 oznacza atom chlorowca lub niższy alkil, w którym X korzystnie określony jest wzorem (ii), a jeszcze korzystniej Rs oznacza atom wodoru i/lub R9 oznacza korzystnie atom wodoru i/lub R5 oznacza -CO-R10.

Korzystne są także związki o wzorze (II) w którym R2 oznacza alkoksyl lub hydroksyl i/lub R3 oznacza atom wodoru i/lub R4 oznacza atom wodoru i/lub R2 i R3 tworzą razem grupę -O-CH2-O.

Jeszcze korzystniejszą podklasę związków retinoidowych o wzorze (II) stanowią związki typu adamantyloretinoidów o poniższym wzorze ogólnym:

190 710

w którym R'1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs, R9 i W mają znaczenie podane wyżej, z tym, że co najmniej dwa spośród R2, R3 i R4 nie oznaczają atomów wodoru, oraz z tym, że R2 i R3 nie mogą razem tworzyć grupy -O-CH2-O-.

Do korzystnych związków o wzorze (V) należą te związki typu retinoidów, w których R5 oznacza hydroksykarbonyl, korzystnie -CO-R10, i/lub związki, w których R2 oznacza hydroksyl, alkoksyl, i/lub Rs oznacza atom wodoru, i/lub R9 oznacza atom wodoru i/lub R3 oznacza hydroksyl lub alkoksyl, i/lub R4 oznacza atom wodoru lub alkil.

Do innych korzystnych związków o wzorze (V) należą związki, w których co najmniej jeden z W oznacza -Ó-, -S-, -SO- lub -SO2- i/lub co najmniej jeden z R1 i R'1 oznacza atom chlorowca lub niższy alkil.

Nowe pochodne retinoidowe według wynalazku można syntetyzować znanymi sposobami syntezy retinoidów, takimi jak sposoby ujawnione w powołanych opisach i zgłoszeniach patentowych. Ponadto konkretne sposoby wytwarzania retinoidów o wzorze (V) opisano poniżej.

Schemat I

Jak to pokazano na schemacie syntezy I, pochodną chlorowcobenzenu (1) (patrz schemat I, poniżej) sprzęga się z halogenkiem naftylu lub trifluorometanosulfonianem 2 -naftylu (2) uzyskując (3), np. przez podziałanie na (1) w suchym THF butylolitem w -78°C, a następnie kolejno chlorkiem cynku i (2) w obecności dichlorku bis(difenylofosfino)etanoniklu. Następnie trzeciorzędowy ester lub halogenek pochodzący od oksaadamantylu, adamantylu, tiaadamantylu lub inny podobny związek o wzorze (4) poddaje się reakcji z (3) w obecności 0,1-1,3 równoważników molowych odpowiedniego kwasu (np. kwasu siarkowego lub trifluorometanosulfonowego, gdy $X3 oznacza acetoksyl lub mesyloksyl) w mieszanym rozpuszczalniku, korzystnie zawierającym cykloheksan i heptan, dichlorometan lub 1,2-dichloroetan, w temperaturze 25-90°C.

Uzyskane powyższymi sposobami estry, w których R5 oznacza grupę estrową, można przekształcić znanymi sposobami w różne analogi, w których R5 ma podane znaczenie. Tak np. estry obejmują również uzyskane w wyniku zmydłania kwasy, które można przekształcić w chlorki kwasowej, które z kolei łatwo przekształca się w amidy. Amidy takie można również otrzymać przez bezpośrednie działanie aminami na estry uzyskane w sposób opisany powyżej. Ponadto w wyniku redukcji estrów, aldehydów lub amidów za pomocą odpowiedniego środka redukcyjnego (np. wodorku litowo-glinowego) można otrzymać odpowiednie alkohole i aminy.

Podany sposób syntezy jest szczególnie korzystny, gdy R2 oznacza alkoksyl lub hydroksyl, a R5, Rs i R9 nie oznaczają grup silnie elektonodonorowych, takich jak alkoksyl, hydroksyl lub grupa ałkiloaminowa, a także w przypadku, gdy wszystkie inne grupy funkcyjne z wyjątkiem R'1, R11 W są kompatybilne z butylolitem, lub gdy można je zastosować w postaci chronionej, która jest kompatybilna z butylolitem.

190 710

SCHEMAT 1

Schemat II

Drugi sposób (schemat II) syntezy nowych adamantyloretinoidów o wzorze (V) pekazyno na schemacie Π. Sposób ten obejmuje reakcję trzeciorzędowego estru lub halogenku pochodzącego od oksaydamyntylu, adαmαntolu, tiaadamantolu lub inny podobny związek o wzorze (3) z pochodną chlorowcobenzenu (t) w obecności 0,1-1,3 równoważników molowych odpowiedniego kwasu (np. kwasu siarkowego lub tniflunnnmetanosulfonowrgo, gdy Χ3 oznacza acetoksol, hydroksyl lub mesyloksol) w mieszanym rozpuszczalniku, zawierającym cykloheksan i heptan, dichlorometan lub 1 ^-dichloroetan, w temperaturze 25-90°C. Uzyskany addukt (6) sprzęga się z halogenkiem nyftolu lub tnifluorometannsulfnnianem 2-naftylu (2) uzyskując (5), np. przez podziałanie na (6) w suchym THF butylo^em w -78°C, a następnie kolejno chlorkiem cynku i (2) w obecności dichlorku bis(difenylnfnsfino)etaneniklu.

Uzyskane powyższymi sposobami estry, w których R5 oznacza grupę estrową, można przekształcić znanymi sposobami w różne analogi, w których R5 ma podane znaczenie we

190 710 wzorze ogólnym (V). Tak np. estry obejmują również uzyskane w wyniku zmydlania kwasy, które można przekształcić w chlorki kwasowej, które z kolei łatwo przekształca się w amidy. Amidy takie można również otrzymać przez bezpośrednie działanie aminami na estry uzyskane w sposób opisany powyżej. Ponadto w wyniku redukcji estrów, aldehydów lub amidów za pomocą odpowiedniego środka redukcyjnego (np. wodorku litowo-glinowego) można otrzymać odpowiednie alkohole i aminy.

Podany sposób syntezy jest szczególnie korzystny, gdy R2 oznacza alkoksyl lub hydroksyl, a R5, Rg i R9 nie oznaczają grup silnie elektonodonorowych, takich jak alkoksyl, hydroksyl lub grupa alkiloaminowa, a także w przypadku, gdy wszystkie inne grupy funkcyjne z wyjątkiem R'i, Ri i W są kompatybilne z butylolitem, lub gdy można je zastosować w postaci chronionej, która jest kompatybilna z butylolitem.

SCHEMAT II

Xj = Br, 1

X₂ = Br, I, OSO₂CFj x, = o(coch₃). eso.cn,. oh,

OSO₂CFj. Cl, Br. 1

190 710

Wymienione powyżej adamantylowe pochodne retinoidów wywołujące apoptozę mogą być użyte w leczeniu wielu różnych raków Jako konkretne przykłady raków nadających się do leczenia wymienionymi pochodnymi retinoidów można wymienić przykładowo rak pęcherza, rak mózgu, rak głowy i szyi, rak nerki, rak płuc, taki jak drobnokomórkowy rak płuc i niedrobnokomórkowy rak płuc, szpiczak, nerwiak niedojrzały/glejak, rak jajników, rak trzustki, rak prostaty, rak skóry, rak wątroby, czerniak, rak okrężnicy, rak szyjki macicy, rak piersi oraz białaczki. Ponadto, ze względu na ich aktywność wywoływania apoptozy, wymienione adamantylowe pochodne retinoidów są szczególnie przydatne w leczeniu guzów litych oraz zaawansowanego raka, które nie mogą być leczone przy pomocy większości standardowych terapii nowotworowych.

W leczeniu raka związki adamantylowe lub pochodne adamantylowe według wynalazku mogą być podawane w jakikolwiek farmaceutycznie dopuszczalny sposób, np. ogólnoustrojowo, dojelitowo, pozajelitowo lub miejscowo. Skuteczna dawka lecznicza będzie stanowić dawkę wystarczającą do wywołania apoptozy komórek rakowych. Dawka ta będzie się różnić zależnie od czynników, między innymi, takich jak stan leczonego pacjenta, konkretny związek, od tego, czy jest stosowana samodzielnie czy w skojarzeniu z innymi terapiami. Ogólnie skuteczna dawka będzie wynosić od 0,0i mg/kg do i00 mg/kg wagi ciała, korzystniej od i mg do 50 mg/kg wagi ciała, oraz będzie zazwyczaj podawana od 1 do 3 razy dziennie.

Jak to stwierdzono, adamantylowe pochodne retinoidów według wynalazku wywołujące apoptozę są użyteczne w leczeniu wielu różnych typów raka. Poniżej zestawiono specyficzne adamantylowe retinoidy według wynalazku, w przypadku których stwierdzono, że wykazują taką aktywność. Zidentyfikowano także specyficzne typy raka, w stosunku do których wykazano aktywność takich związków.

Zestawienie związków aktywnych

Lp.	Nazwa związku	Typy raka, przeciwko którym związki są aktywne
1	2	3
1	kwas 6-[3-(I-adain<aitylo)-4-metoksyfenylo]-2-naftoesowy	mózgu, szyjki macicy, głowy i szyi, białaczka, chłoniak, prostaty, skóry
2	kwas 2-(3^ I-adamantyIo)-4-nietoksyfenylo]-5-benzimidazolokartKOkylowy	mózgu, okrężnicy, białaczka, płuca, chłoniak, szpiczak, jajników, trzustki, prostaty, skóry
3	kwas 6-(3-(1 -adaInantyIo)~4-hyldΌ0sylnetylofenylo]-2-naftoesowy	pęcherza, mózgu, piersi, szyjki macicy, okrężnicy, głowy i szyi, białaczka, nerki, płuca, szpiczak, jajników, trzustki, prostaty, skóry, wątroby
4	kwas 6-[3-n(1-ai^i^a^^l^^)-4-hyd^ki^:^'^:5-metoksyfenylo]-2-naftoesowy	mózgu, piersi, nerki, płuca, białaczka, chłoniak, szpiczak, jajników, trzustki, prostaty, skóry, wątroby
5	kwas 6-[3-( 1 -adamantylo)-4-acetoksymetylofenylo]-2-naftoesowy	głowy i szyi, białaczka, płuca, białaczka, szpiczak, trzustki, skóry
6	kwas 6-[3-( 1 -adamantylo)-4,5-metyIenodioksyfenylo]-2-naftoesowy	mózgu, piersi, szyjki macicy, nerid, płuca, białaczka, szpiczak, jajników, prostaty, skóry, wątroby
7	N-(6-(3-( 1 -adamanyko-ą-metoksyfenylo^-naftalenokarboksoilo} piperazyd	mózgu, piersi, głowy i szyi, szpiczak, prostaty, skóry
8	kwas 4-{3-olk;co3--3-(1-adamantylo)-4-metoksyfenylo]-1 -propynylo} benzoesowy	mózgu, piersi, białaczka, nerki, płuca, chłoniak, skóry, wątroby
9	kwas 4-[N-(3-( 1 -adamantyiojP-metoksybenzoilo)amido]-2-metoksybenzoecowy	głowy i szyi, nerki, jajników, skóry
10	2-[3-( 1 -adaimratyko-ą-metoksyfenylo^metylobenzimidazol	białaczka, chłoniak, szpiczak
U	kwas 6-[3 -(1 -adamantylo)-4-( 1 p-dihydroksyetyloj-fenyio^-naftoesowy	mózgu, piersi, białaczka, trzustki, skóry

190 710 cd. tabeli

1	2	3
12	kwas 6-[3-( 1 -adamantylo^-hydroksy-ó-metylofenylo]-2-naftoesowy	głowy i szyi, białaczka, trzustki
13	kwas 6-[3-( 1 -adamantylo^-metoksy-i-metylofenylo)-2-naftoesowy	mózgu, głowy i szyi, białaczka, trzustki
14	6-(3-( 1 -adamantylof-t-hydroksyfenylo^-hydroksymetylonaftalen	pęcherza, nerki, skóry
15	kwas 4^[3-i(1-ad^a^lt^^o}-^-metoksyben.zyloksy)-benzoesowy	piersi, białaczka, prostaty
16	kwas 2-[3-( 1 -adamantylo)-4-metoksyfenylo)-5-benzofuranokaboksylowy	mózgu, piersi, prostaty
17	ester metylowy kwasu 6-[3-(1-adamantylo)-4-hyd^^k^^yfe^;^l^o)-^^-niaf^^<isowego	białaczka
18	ester metylowy kwasu 1-metylo-4-hydroksy-6-[3-(1 -adammtylo)-Πmetolksyfenylo)-2-naftoesowego	chłoniak, wątroby
19	N-(4-[N-(3-( 1 -adamantyk))-4-metoksybenzoilo)amidobenzoilo}morfolid	nerki, szpiczak, prostaty, skóry
20	kwas 4-[3-( 1 -adamantylo)-4-metokybemoiloksy]-2) -fluorobenzoesowy	chłoniak, skóry
21	ester 4-hydroksykarbonylo-2-fluorofenylowy kwasu 3 -(1 -adarma·ltylo))4-meto)ksybertz^esowego	białaczka
22	kwas 6-[3-( 1 -adamantyIo)-4-etylofeny oo)-2-naftoesowy	piersi, białaczka, szpiczak
23	kwas 6-[3-(1-adamantylo))4)(3)hydroksypropoksy-fenyloj^-naftoesowy	piersi, białaczka, chłoniak
24	kwas 6-[3 -(1 )adamantylo)-4-aminokarbonylofenyloj^-naftoesowy	białaczka, chłoniak
25	N-^-karboksyfenylo)^-(1-adamantylo)-3 - oksopropionamid	chłoniak
26	kwas 2)hydΓo)kSl-)H2-[3-(1-adamantylo))4-metoksyfenylo)-2-hydrokkyetoksy)benzoesowy	chłoniak
27	kwas (S)-6-[341-adamantylo)-4)<2S,3dihyclroksypropoksy)fenylo]-2-naftoesowy	białaczka
28	kwas (E)-^ U-okso^-P-metoksy·^ 1 -adamantylo)fenylo)prop-1 -enylo} benzoesowy	białaczka
29	kwas (E)-4-{3-okso-3)[4-(2-metoksyetoksymetO) ksy)-3 -(1 -adamantylo)fenylo]prop-1 -enylo} benzoesowy	mózgu, białaczka, płuca, chłoniak, prostaty
30	kwas (E) 4-{2-[4-(6-;m^inokarbonylopentyloksy)) 3 -(1 -adammrnydoofenyloletenylo} -benzoesowy	chłoniak, szpiczak
31	3 -(1 )adammltylo)-4-metoksy-N-(4)karboksyfenylo)-benzamidyna	białaczka
32	ester 4-eiytromycyny A z kwasem 6-[3-( 1-adamantylo])4)metoksyfenylo])2-naftoesowym	białaczka, chłoniak

190 710 cd. tabeli

1	2	3
33	ester 4-karboIk}yenylowy kwasu 3-(1-adamantylo)-4-(2,3-dihydroksyproproksy)-benzoesowego	białaczka, skóry
34	kwas 6-[3-(1-adamantylo)-4-(2,3-dihiydroksypropoksy)-fenylo]-2-naftoesowy	białaczka, skóry
35	N-4-karboksyfenylo-3-(1 -adamantylo)-4-{metoksykarbonylo)benzamid	białaczka, chłoniak, szpiczak
36	kwas 6-[3-(1 -adamantylo)-4,5-dihydroksyfenylo]2-naftoesowy	mózgu, piersi, głowy i szyi, białaczka, chłoniak, szpiczak, trzustki
37	kwas 6-[3-(3-metyl<o-1 -adamantylo)-4,5-mttylenodioksyfenylo]-2-nafoesowy	nerki, białaczka, płuca, chłoniak, skóry
38	kwas 6-[3-(2-oksa-1-adamantylo)-4,5-metylenodioksyfenylo]-2-naffoesowy	białaczka, skóry
39	kwas 6-[3-<(2-oksa-1 -adamantylo)-4-metoksyfenylo]-2-naftoesowy	nerki, chłoniak, skóry, wątroby
40	kwas 6-[3-(2-oksa-3-metylo-1-adamantylo)-4-metoksyfenylo]-2-nafoesowy	pęcherza, piersi, nerki, białaczka, płuca, chłoniak, jajników, prostaty, skóry
41	kwas 6-[3^3-metyyo-1 -adamantylo)-4-metoksyfenylo]-2-naftoesowy	skóry
42	kwas 6-[3-(:^,i^--^ii^<^i^^o-1-adamantylo)-4-metoksyfenylo]-2-naftoesowy	skóry
43	kwas 6-[3-(3,5-^ϊτηβ^ Io- 1 -adamantylo)-4,5-metyłenodioksyfenyło]-2-naftoesowy	prostaty, piersi, nerwiak niedojrzały
44	N- {6-[3-(1 -adamantylo^-metoksyfenylol^-naftalenokarboksoilo} homopiperazyd	pęcherza, nerki, naskórkowy, białaczka, płuca, nerwiak niedojrzały, wątróbiak, szyjki macicy, skóry
45	N-{2-aminoetylo)-{6-[3-( 1 -adamantylo)-4-mttoksyfenylo]-2-nafalenokarboksyamid	pęcherza, nerki, prostaty, białaczka, piersi, płuca, nerwiak niedojrzały, wątrobiak, trzustki, szyjki macicy, skóry
46	N- {6-[3 -(1 -adamaltylo)-4,5-metylenodioksy]-2-naftalenokarbookoilo } piperazyd	prostaty, nerwiak niedojrzały, wątrobiak
47	N- {6-[3 -(1 -adan<aatylo)-4,5-metyIenodioksy]-2-nafalenokarbolkoilo } homopiperazyd	pęcherza, nerwiak niedojrzały, szyjki macicy, skóry
48	N-ty-aminoetyko-fe-P -(1 -adamantylo)-4,5-metylenodioksyfenylo]-2-naftalenokarboksyamid	piersi, wątrobiak, skóry
49	kwas 6-[3-{3-metylo-1 -adamantylo-4--hydroksyfenylo]-2-nafaknokaboksylowy	piersi, nerwiak niedojrzały, białaczka

Można stwierdzić na podstawie powyższych informacji, że wymienione adamantyl owe retinoidy wykazują szeroki zakres aktywności przeciwko wielu różnym typom raka.

Ponadto, niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania specyficznych nowych klas adamantylowych retinoidów zidentyfikowanych powyżej, w innych celach leczniczych oraz kosmetycznych.

Zależnie od charakteru użytych rodników, wymienione retinoidy zawierające adamantyl lub pochodną adamantylową powinny wykazywać aktywność agonistyczną w teście na różni28

190 710

TOwarne komórek embrionalnego pierwotniaka złośliwego (F9) u myszy (Cancer Research, 43, 5268 (1983)) i/lub w teście hamowania dekarboksylazy omitynowej po indukcji TPA u myszy (Cancer Research, 38, str. 793-801 (1978)) lub, dla odróżnienia, aktywność agonistyczną wobec ekspresji jednego lub więcej markerów biologicznych w teście na różnicowanie komórek embrionalnego pierwotniaka złośliwego (F9) u myszy (Skin Pharmacol., 3, str. 256-267 (1990)) i/lub dla różnicowania in vitro ludzkich kenαtonocotów (Anal. Biochem., str;. 232-236 (199t)).

W oparciu o te właściwości nowe retinoidy zawierające adamantyl lub pochodną adamantylu według wynalazku można z powodzeniem zastosować w następujących dziedzinach terapii:

(1) w leczeniu stanów dermatologicznych związanych z zaburzeniem rogowacenia, związanym z różnicowaniem i proliferacją, w szczególności w leczeniu trądziku pospolitego, trądziku zαskómiykowego i wirlopostaciowego, trądziku różowatego, trądziku gUzknwatego, trądziku skupionego, trądziku starczego oraz trądzików wtórnych takich jak trądzik słoneczny, lękowy lub zawodowy;

(2) w leczeniu innych typów zaburzeń rogowacenia, w szczególności rybiej łuski, stanów w formie rybiej łuski, choroby Dariera, rogowca dłoni i stóp, rogowacenia białego oraz stanów w formie rogowacenia białego lub liszaj skórny lub śluzówkowy (jamy ustnej);

(3) w leczeniu innych stanów dermatologicznych związa nych z zaburzeniami rogowacenia, obejmujących składnik zapalny i/lub ndpomościnwn-uczulrninwo oraz, w szczególności, wszystkich form łuszczycy, zarówno skórnej, śluzówkowej lub paznokciowej, a nawet reumatyzmu łuszczycowego, lub ewentualnie atopii skórnej, takiej jak egzema, lub atopii oddechowej albo ewentualnie przerostu dziąseł; związki mogą być także użyte w pewnych stanach zapalnych nie wykazujących zaburzeń rogowacenia;

(4) w leczeniu wszystkich proliferacji skórnych lub naskórkowych, łagodnych lub złośliwych, pochodzenia winusewrgn lub niewinusewego, takich jak powszechne brodawki, płaskie brodawki oraz zespół Lewandowskiego i Lutza, dojrzała brodawczykewatość jamy ustnej, oraz proliferacji, które mogą być wywołane przez promieniowanie ultnyfieletnwe, w szczególności w przypadku nabłoniaka komórek podstawnych i komórek kolczystych;

(5) w leczeniu innych zaburzeń dermatologicznych, takich jak denmateza pęcherzowa i choroby kolagenowe;

(6) w leczeniu pewnych chorób oczu, w szczególności zmian rogówki;

(7) w naprawianiu lub kontrolowaniu starzenia się skóry, wywołanego światłem lub wonikającrgo z wieku, w zmniejszaniu zrogowaceń lub pigmentacji αktonicznych, lub jakiejkolwiek patologii związanej ze starzeniem się wynikającym z wieku lub aktynicznom;

(8) w zapobieganiu lub leczeniu znamion naskórkowej i/lub skórnej atrofii wywołanej przez lokalne lub ngólnoustrojnwe knrtykostereido, albo jakiejkolwiek innej formy atrofii skórnej;

(9) w zapobieganiu lub leczeniu zaburzeń gojenia się, lub w zapobieganiu albo naprawie rozciągniętych znamion;

(10) w kontrolowaniu zaburzeń funkcji łojowych, takich jak nadmierny łejntek w trądziku lub prosty łojotek;

(11) w zapobieganiu stanom rakowym lub pnzednaknwom;

(12) w leczeniu stanów zapalnych, takich jak zapalenie stawu;

(13) w leczeniu jakichkolwiek stanów pochodzenia wirusowego na poziomie skórnym lub ogólnym;

(14) w zapobieganiu lub leczeniu łysienia;

(15) w leczeniu stanów dermatologicznych lub ogólnych, obejmujących składnik immunologiczny; ...

(16) w leczeniu schorzeń układu srncown-naczyniowego, takich, jak stwardnienie tętnic oraz zawał mięśnia sercowego; oraz (17) w leczeniu lub zapobieganiu osteoporozie.

W wymienionych powyżej zastosowaniach terapeutycznych i farmaceutycznych nowe związki według wynalazku mogą być korzystnie użyte w połączeniu z innymi związkami wykazującymi aktywność typu netinoidowege, z witaminami D oraz ich pochodnymi, z kortykeI90 7i0 steroidami, ze środkami wiążącymi wolne rodniki, a-hydroksy- i a-ketokwasami lub ich pochodnymi, lub ewentualnie z blokerami kanałów jonowych.

Określenie „witaminy D i ich pochodne” obejmuje np. pochodne witamin D2 i D3, a w szczególności I,25-dihydroksywitaminę D3. Określenie „związki wiążące wolne rodniki” oznacza np. a-tokoferol, dysmutazę ponadtlenkową, ubichinol lub pewne środki chelatujące metale.

Określenie „a-hydroksy- i a-ketokwasy lub ich pochodne” obejmuje np. kwas mlekowy, jabłkowy, cytrynowy, glikolowy, migdałowy, winowy, glicerynowy, askorbinowy lub ich sole, amidy albo estry.

Określenie „blokery kanałów jonowych” obejmuje np. Minoxidil (3-tlenek 2,4-diamino6-piperydynopirymidyny) oraz jego pochodne.

Niniejszy wynalazek dotyczy także kompozycji farmaceutycznej zawierającej przynajmniej jeden ze zidentyfikowanych powyżej nowych związków adamantyloretinoidowych, jeden z ich izomerów chiralnych lub geometrycznych, lub jedną z ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, lub innych ich pochodnych.

Kompozycja farmaceutyczna/terapeutyczna według wynalazku, przeznaczona w szczególności do leczenia wymienionych powyżej stanów chorobowych, zawiera farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę, nośnik lub rozcieńczalnik, zgodny ze sposobem podawania wybranym dla danej kompozycji oraz przynajmniej jeden nowy związek adamantylowy według wynalazku lub jeden z jego izomerów chiralnych lub geometrycznych, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.

Związki według wynalazku mogą być podawane w jakikolwiek odpowiedni sposób, np. ogólnoustrojowo, dojelitowo, pozajelitowo, miejscowo lub do oczu.

Do podawania dojelitowego kompozycje farmaceutyczne/terapeutyczne mogą być w postaci tabletek, twardych kapsułek żelatynowych, drażetek, syropów, zawiesin, roztworów, eliksirów, proszków, granulek, emulsji lub polimerowych lub lipidowych mikrosfer lub nanosfer albo pęcherzyków umożliwiających kontrolowane uwalnianie. Do podawania pozajelitowego kompozycje mogą być w formie roztworów lub zawiesin do perfuzji lub do zastrzyków.

Skuteczna dawka nowego związku retinoidowego, według wynalazku, w wymienionych powyżej terapiach, może być oznaczona dobrze znanymi metodami. Ogólnie związki według wynalazku podaje się w dziennej dawce wynoszącej około 0,01 mg/kg do 100 mg/kg masy ciała, w I do 3 dawkach dziennie.

Do podawania miejscowego kompozycje farmaceutyczne oparte na nowych związkach według wynalazku są przeznaczone szczególnie do leczenia skóry oraz błon śluzowych i mogą być podawane w formie maści, kremów, mleczek, balsamów, proszków, impregnowanych tamponów, roztworów, żeli, aerozoli, płynów lub zawiesin. Mogą być również w postaci polimerowych lub lipidowych mikrosfer lub nanosfer, albo polimerowych plastrów oraz hydrożeli umożliwiających kontrolowane uwalnianie. Ponadto takie kompozycje do podawania miejscowego mogą być w postaci bezwodnej lub uwodnionej, zgodnie ze szczególnym wskazaniem klinicznym.

Do podawania do oczu mają one zazwyczaj formę płynów do przemywania oczu.

Kompozycje do podawania miejscowego i do oczu zawieraaą przynajmniej jeden nowy adamantyloretinoid według wynalazku, lub jeden z jego izomerów optycznych lub geometrycznych lub ewentualnie jedną z jego soli, w stężeniu korzystnie z zakresu 0,00I% do 5% wag., w stosunku do całkowitej masy kompozycji.

Jak to stwierdzono, nowe związki adamantylowe według wynalazku znajdują także zastosowanie w kosmetyce, w szczególności w pielęgnacji/higienie ciała i włosów, oraz szczególnie w leczeniu skóry mającej tendencje do rozwoju trądzika, w odbudowie owłosienia i przeciwdziałaniu utracie włosów, w przeciwdziałaniu tłustemu wyglądowi skóry i włosów, w ochronie przeciwko szkodliwemu działaniu światła słonecznego lub w leczeniu fizjologicznie suchej skóry oraz w zapobieganiu i/lub kontrolowaniu starzenia się wywołanego światłem lub wynikającego z wieku.

Dla celów kosmetycznych nowe związki według wynalazku mogą być ponadto korzystnie użyte w połączeniu z innymi związkami wykazującymi aktywność typu retinoidu, z witaminą D lub jej pochodnymi, z kortykosteroidami, ze związkami wiążącymi wolne rodniki,

190 710 α-hydroksy- i α-ketokwasami lub ich pochodnymi, lub ewentualnie z blokerami kanałów jonowych, przy czym wszystkie takie związki aktywne zdefiniowano powyżej.

Niniejszy wynalazek dotyczy także kompozycji kosmetycznych zawierających kosmetycznie dopuszczalne podłoże, nośnik lub rozcieńczalnik odpowiedni do podawania, przynajmniej jeden nowy związek adamantyloretinoidowy opisany powyżej lub jeden z jego izomerów chiralnych lub geometrycznych, albo jedną z jego soli, itd. Takie kompozycje kosmetyczne mają korzystnie postać kremów, mleczek, płynów, maści, żeli, polimerowych lub lipidowych mikrosfer lub nanosfer, mydeł lub szamponów.

Stężenie związku retinoidowego w kompozycji kosmetycznej według wynalazku korzystnie waha się od 0,001% do 3% wag. w stosunku do całkowitej masy kompozycji.

Kompozycje farmaceutyczne i kosmetyczne według wynalazku mogą ponadto zawierać obojętne lub nawet farmakodynamicznie lub kosmetycznie aktywne dodatki lub kombinacje tych dodatków, a w szczególności: środki zwilżające; środki depigmentujące takie jak hydrochinon, kwas azelainowy, kwas kofeinowy lub kwas koinowy; środki zmiękczające; środki nawilżające takie jak gliceryna, glikol polietylenowy PEG 400, tiamorfolinon oraz jego pochodne, lub ewentualnie mocznik; środki przeciwłojotokowe lub przeciwtrądzikowe, takie jak S-karboksymetylocysteina, S-benzylocystamina, ich sole oraz pochodne, lub nadtlenek benzoilu; antybiotyki takie jak erytromycyna oraz jej estry, neomycyna, klindamycyna oraz jej estry, lub tetracykliny; środki przeciwgrzybiczne takie jak ketokonazol lub 4,5-polimetyleno-3-izotiazolidony; środki ułatwiające odbudowę owłosienia, takie jak Minoxidil (3-tlenek 2,4-diamino-6-piperydynopirymidyny) oraz jego pochodne, Diazoxide (1,1-ditlenek 1-chloro-3-metylo-1,2,4-benzotiadiazyny) lub fenytoina (5,5-difenyloimidazolidyno-2,4-dion); niesteroidowe środki przeciwzapalne; karotenoidy, a zwłaszcza (β-karoten; środki przciwłuszczycowe, takie jak antralina oraz jej pochodne; a nawet kwasy ejkoza-5,8,11,14-tetraynowy i ejkoza-5,8,11-triynowy, oraz ich estry i amidy.

Kompozycje według wynalazku mogą również zawierać środki wzmacniające zapach, środki konserwujące, takie jak estry kwasu p-hydroksybenzoesowego, środki stabilizujące, środki regulujące uwodnienie, środki regulujące pH, środki modyfikujące ciśnienie osmotyczne, środki emulgujące, środki chroniące przed promieniowaniem UV-A i UV-B oraz przeciwutleniacze, takie jak α-tokoferol, butylowany hydroksyanizol i butylowany hydroksytoluen.

W celu zilustrowania niniejszego wynalazku oraz jego zalet przedstawiono poniżej szczegółowe przykłady, które przytoczono tylko dla zilustrowania wynalazku i które nie ograniczaj ąjego zakresu.

Przykłady

Poniższe przykłady dotyczą wytwarzania określonych związków adamantyloretinoidowych. Wszystkie zastosowane materiały wyjściowe pochodziły z Aldrich Chemical Company, z wyjątkiem estru metylowego kwasu 6-(4-metoksyfenylo)naftoesowego (który zsyntetyzowano zgodnie z opisem patentowym Stanów Zjedn. Amer. nr 5 015 758) i 3-metylo-2-oksa-1-adamantanolu (który zsyntetyzowano w sposób opisany przez Stettera, Chemische Berichte, 99, p. 1435(1966)).

Przykład 1

Wytwarzanie 2-oksa-1-adamantanolu

386,6 mg (2,54 mmola) bicyklo[3.3.1]nonano-3,7-dionu rozpuszczono w 5 ml metanolu i zadano borowodorkiem sodu (100 mg, 2,64 mmola) w 0°C na 2 godziny. Do roztworu dodano 5 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, mieszano przez 1 godzinę w 25°C i wyekstrahowano 3 porcjami po 10 ml chloroformu. Ekstrakty chloroformowe połączono, wysuszono nad siarczanem sodu, rozpuszczalnik odpędzono pod próżnią i produkt oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, eluent = 50% heksany, 50% octan etylu) uzyskując 343 mg (88 %) pożądanego produktu.

*H NMR (CDCl3, 500 MH): δ 1,563 (d, 2H), 1,70-1,76 (m, 1H), 1,788 (d, 2H, J=11,1 Hz), 1,839 (d, 2H, J=13,1 Hz), 1,925 (d, 2H, J=13,0 Hz), 2,310 (s, 2H), 2,690 (s, 1H), 4,283 (s, 1H).

Przykład 2

Wytwarzanie octanu 3 -metylo-1-adamantylu

121 mg (0,728 mmola) 3 -metylo-1-adamantanolu rozpuszczono w 0,2 ml n-heptanu i 0,2 ml cykloheksanu. Dodano mieszaninę 0,2 ml (2,25 mmola) bezwodnika octowego i 2 pl (0,036

190 710 mmola) stężonego kwasu siarkowego i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 20,5 godziny. Roztwór rozpuszczono w 10 litrach eteru i wyekstrahowano 10 ml wody. Warstwę wodną wyekstrahowano 10 ml eteru. Warstwy eterowe połączono, wyekstrahowano 2 x ml wody, a następnie 40 ml wodnego roztworu wo-5 dorowęglanu sodu (10 g/litr), wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odpędzono pod próżnią. Produkt stanowił bezbarwny olej o Rf 0,55 (krzemionka: eluent heksan 75%, octan etylu 25%).

Przykład 3

Wytwarzanie octanu 3,5-dimetylo-l-adamantylu

2,486 (10,2 mmola) 3,5-dimetylo-l-bromoadamantanu ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin z 2,034 g (20,7 mmola) octanu potasu w 10 ml kwasu octowego. Roztwór wylano do 100 g lodu, pozostawiono do stopienia lodu i wyekstrahowano 3 x 10 ml eteru dietylowego. Połączone ekstrakty eterowe przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, a następnie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, po czym wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, uzyskując 1,521 (67%) pożądanego produktu, bezbarwnego oleju. TLC: Rf=0,68 (płytka z krzemionką; eluent: heksan 90%, octan etylu 10%).

‘H NMR (CDC1₃, 500 MHz): 0,858 (s, 6H), 1,115 (d, 2H, >12,4 Hz), 1,177 (d, 2H, >12,4 Hz), 1,260 (d, 2H, J=12,3 Hz), 1,367 (d, 2H, >12,3 Hz), 1,714 (d, 2H, >11,6 Hz), 1,766 (d, 2H, J=11,6 Hz), 1,939 (s, 2H), 1,976 (s, 3H), 2,191 (m, IH).

Przykład 4

Wytwarzanie mesylanu 2-oksa-l-adamantylu

340 mg (2,21 mmola) 2-oksa-l-adamantanoIu (patrz przykład 1) i 20 mg (0,163 mmola) 4-dimetyloaminopirydyny rozpuszczono w 5 ml suchej pirydyny w atmosferze argonu w -40°C. Zawiesinę 565 mg (3,25 mmola) bezwodnika metanosulfonowego w 8 ml suchej pirydyny dodano w -40°C. Resztę stałego bezwodnika metanosulfonowego dodano do kolby. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C i pozostawiono na 18 godzin do ogrzania się do 25°C. Po usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią pozostałość rozpuszczono w 20 ml dichlorometanu, przemyto 10 ml wody i wysuszono uzyskując 512 mg (100%) pożądanego produktu. Rf= 0,50 (50% octan etylu w heksanach).

*H NMR (CDCI3, 500 MHz): δ 1,594 (d, 2H, >13,0 Hz), 1,76-1,86 (m, 2H), 2,010 (d, 4H, >12,5 Hz), 2,330 (d, 2H, >11,9 Hz), 2,380 (s, 2H), 3,148 (s, 3H), 4,439 (s, IH).

Przykład 5

Wytwarzanie mesylanu 3-metylo-2-oksa-l-adamantylu

Do mieszaniny 230 mg (1,37 mmola) 3-metylo-2-oksa-l-adamantanolu, 20 mg (0,163 mmola) 4-dimetyloaminopirydyny i 350 mg (2,0 mmola) bezwodnika metanosulfonowego dodano 10 ml suchej pirydyny w atmosferze argonu w -40°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 0°C i pozostawiono na 13 godzin w celu powolnego ogrzania się do 25°C. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość rozpuszczono w 20 ml dichlorometanu, przemyto 10 ml wody, wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odpędzono pod próżnią, uzyskując 341 mg surowego produktu (czystość około 95%). TLC: R>0,75 (krzemionka; 50% heksany50% octan etylu).

Przykład 6

Wytwarzanie estru metylowego kwasu 6-(3,4-metylenodioksyfenylo)-2-naftoesowego

Wiórki magnezu (1,48 g, 61 mmoli) umieszczono w 250 ml kolbie trójszyjnej wyposażonej w chłodnicę zwrotną. Kolbę osuszono pod próżnią za pomocą suszarki. Wprowadzono argon i suchy THF (100 ml). Dodano 5-bromo-l,3-benzodioksol (6,0 ml, 10,0 g, 49,8 mmola) i mieszaninę ogrzano do 80°C w łaźni olejowej. Po kilku minutach rozpoczęła się reakcja i mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 3 hr. Część uzyskanego roztworu Grignarda (50 ml, 24,9 mmola) dodano do roztworu bezwodnego chlorku cynku (3,46 g, 24,9 mmola) w suchym THF (40 ml) i uzyskaną mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Roztwór cynkoorganiczny przeniesiono do kolby zawierającej l-bis(difenylofosfbno)etanodichloronikiel(II) (400 mg) i 6-bromo-2-naftoesan metylu (5,23 g, 19,9 mmola) w suchym THF (40 ml). Roztwór reakcyjny mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Dodano wody (150 ml) i całość wyekstrahowano octanem etylu (200 ml). Po

190 710 wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem sodu, zatężeniu i rekrystalizacji (heptan i dichlorometan) uzyskano pożądany produkt (3,25 g, 53%). Temp. topn. 147-149°C.

Przykład 7.

Wytwarzanie estru metylowego kwasu 6-[3-(3,5-dimetylo-1-adamantylo)-4-metoksyfenylo)-2-naftoesowego

121 mg (0,54 mmola) estru otrzymanego w przykładzie 3 i 147,5 mg (0,505 mmola) estru metylowego kwasu 6-(4-metoksyfenylo)nafitoesowego rozpuszczono w mieszaninie 0,4 ml cykloheksanu i 1 ml 1,2-dichloroetanu. Przy intensywnym mieszaniu dodano stężony kwas siarkowy (15 μΐ, 0,27 mmola). Mieszaninę ogrzewano w 75°C przez 5 godzin z mieszaniem i mieszano w 25°C przez 28 dni. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i materiał oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce stosując toluen jako eluent, uzyskując 157 mg (68%) pożądanego produktu. Temp. topn.=143-147°C.

Przykład 8

Wytwarzanie estru metylowego kwasu 6-[3-(3-metylo-l-adcmićmtylo)-4-metoksyfenylo]2-naftoesowego

36,4 mg (O,)75 mmola) estru ofcstymmreyo wprzykłpdzie 2d5e mg (0 ,17g mmola) eshu metylowego kwasu 6-(4-metoksyfenylo)naftoesowpgo rozpuszczono w mieszaninie 0,14 ml cykloheksanu i 0,35 ml 1,2-dichloroetanu. Przy intensywnym mieszaniu dodano stężony kwas siarkowy (5 μm, 0,09 mmola). Mieszaninę mieszano w 90°C przez 14 godzin i w 25°C przez 24 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i materiał oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce stosując toluen jako eluent, uzyskując 15,8 mg (20,5%) pożądanego produktu. Temp. topn.=146-147°C.

Przykład 9

Wytwarzanie estru metylowego kwasu 6-[3-(2-oksa-1-adamantylo)-4-metoksyfenylo]-2-naftoesowego

142 mg (0,61 mola) mesylanu 2-oksa-1-adamantylu (z przykładu 4) i 137,5 mg (0,47 mmola) estru metylowego kwasu 6-(4-metoksyfenylo)naftoesowpgo rozpuszczono w 2 ml dichlorometanu i 0,2 ml cykloheksanu. Dodano 80 μm, (0,9 mmola) stężonego kwasu trifluorosulfonowego. Mieszaninę mieszano przez 90 godzin, rozpuszczono w 25 ml dichlorometanu, przesączono i zadsorbowano na 2 g krzemionki. Związek oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce stosując toluen jako eluent, uzyskując 32,3 mg (16%) pożądanego produktu. TLC: Rf=0,12 (płytka krzemionkowa: eluent = toluen).

'H NMR (CDCls, 500 MHz): 1,709 (d, 2H J=12,3 Hz), 1,817 (d, 2H J=12,3 Hz) 1,92652 (d, 1H J=12,7 Hz), 1,996 (d, 1H, J=12,5 Hz), 2,099 (d, 2H, J=12,2 Hz), 2,217 (s, 2H), 2,706 (d, 2H J=12,7 Hz), 3,886 (s, 3H), 3,986 (s, 3H), 4,379 (s, 1H), 6,988 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,577 (dd, 1H, J1=8,4 Hz, J2=2,2 Hz), 7,849 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,919 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,971 (d, 1H, J=8,7 Hz), 8,054 (dd, 1H, J1=11,1 Hz, J2=1,6 Hz), 8,076 (s, 1H), 8,079 (s, 1H), 8,600 (s, 1H).

Przykład 10

Wytwarzanie estru metylowego kwasu 6-[3-(2-oksa-3-metylo-1-adamantylo)-4-metoksyfenylo] -2 -naftoesowego

76,2 mg (0,26 mmolm) esfru metylewego kwasu k-S4-me(4k7yfenylofnaflaetawego i 61,3 mg (0,25 mmola) mesylanu otrzymanego w przykładzie 5 zdyspergowane w mieszaninie 0,85 ml 1,2 -dichloroetanu i 80 μΐ cykloheksanu. Dodano 30 μΐ stężonego kwasu trifluorosulfonowego (0,339 mmola) i zawiesinę mieszano w 25°C przez 5 dni. Produkt aceyseceana metodą preparatywnej TLC na płytkach krzemionkowych stosując toluen jako eluent, uzyskując 4,5 mg (4%) pożądanego produktu. TLC: Rf=0,38 (płytka krzemionkowa: pluent=toluen).

¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) 1,763 (s, 4H), 2,074 (s, 3H), 2,140 (s, 5H), 2,539 (s, 3H), 3,872 (s, 3H), 3,924 (s, 3H), 7,128 (d, 1H, J=3,5 Hz), 7,584 (d, 1H, J=1,8 Hz), 7,664 (dd, 1H, J1 = 1,7 Hz, J2=8,7 Hz), 7,914 (dd, 1H, J1=1,5 Hz, J2=7,3 Hz), 7,988 (d, 1H, J=9,1 Hz), 8,108 (d, 1H, J=9,1 Hz), 8,185 (d, 1H, J=3,6 Hz), 3,238 (s, 1H), 8,637 (s, 1H). MS 454 (M+).

Przykład 11

Wytwarzanie estru metylowego kwasu 6-|'3-(3,5-dimptylo-1-adamantylo)-4,5-metylenodioksyfenylo] -2-naftaesowego

190 710

Do mieszaniny estru metylowego kwasu 6-(3,4-metylenodioksyfenylo)-2-naftoesowego (patrz przykład 6, 70 mg, 0,23 mmola) i octanu 3,5-dimetylo-I-adamantylu (patrz przykład 3, 63,4 mg, 0,285 mmola) w dichloroetanie (I,2 ml) dodano 2 krople cykloheksanu, a następnie kwas trifluorometanosulfonowy (0,030 ml, 0,34 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 dni. Po oczyszczaniu metodą preparatywnej TLC (I0% octan etylu w heksanach) otrzymano pożądany produkt (44 mg, 40%). Rf: 0,24 (I0% octan etylu/heksan).

’H NMR (CDCl3, 500 MHz) 0,899 (s, 6H), 1,233 (s, 2H), 1,395 (d, 2H, J=13,3 Hz), 1,463 (d, 2H, J=12,2 Hz), 1,681 (d, 2H, J=12,2 Hz), 1,741 (d, 2H, J=12,1 Hz), 1,929 (d, 2H, J=1,4 Hz), 2,18-2,20 (m, 1H), 3,990 (s, 3H), 6,012 (s, 2H), 7,078 (d, 1H, J=1,7 Hz), 7,099 (s, 1H), 7,743 (dd, 1H, J1=1,7 Hz, J2=3,5 Hz), 7,919 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,974 (s, 1H), 7,983 (d, 1H, J=9,2 Hz), 8,072 (d, 1H, J=7,8 Hz), 8,610 (s, 1H). MS 468 (M+

Przykład i2

Wytwarzanie estru metylowego kwasu 6-[3-(3-metylo-1-adamantylo)-4,5-metylenodiooksyfenylo] -2-naftoesowego

Do mieszaniny estru metylowego kwasu 6-(3,4-metyloenedioksyfenylo)-2-naftoesowego (patrz przykład 6, 48,9 mg, 0,16 mmola) i octanu 3-metylo-1-adamantylu (patrz przykład 2, 40,2 mg, 0,193 mmola) w dichloroetanie (1,2 ml) dodano 2 krople cykloheksanu, a następnie kwas trifluorometenosulfonowy (0,020 ml, 0,221 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 dni. Po oczyszczaniu metodą preparatywnej TLC (10% octan etylu w heksanach) uzyskano pożądany produkt (35 mg, 48%). Rf=0,27 (10% octan etylu w heksanach).

iH NMR(CDCl3, 500 MHz), 0,87 (s, 3H), 1,520 (s, 4H), 1,661 (d, 1H, J=12,5 Hz, 1,737 (d, 1H, J=12,4 Hz), 1,787 (s, 2H), 1,984 (d, 2H, J=11,7 Hz), 2,049 (d, 2H, J=12,1 Hz), 2,154 (s, 2H), 3,990 (s, 3H), 6,012 (s, 2H), 7,084 (s, 1H), 7,105 (s, 1H), 7,745 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,914 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,974 (s, 1H), 7,982 (d, 1H, J=8,4 Hz), 8,071 (d, 1H, J=3,6 Hz), 8,610 (s, 1H). MS 454 (M+).

Przykład 13

Wytwarzanie estru metylowego kwasu 6-[3-[(2-oksa-1-adamantylo)-4,5-metylenodioksyfenylo]-2-naftoesowego

Do mieszaniny estru metylowego kwasu 6-(3,4-metylenodioksyfenylo)-2-naftoesowego (patrz przykład 6, 22,6 mg, 0,074 mmola) i mesylanu 2-oksa-1-adamantylu (patrz przykład 4, 50 mg, 0,22 mmola) w dichloroetanie (1,2 ml) dodano 2 krople cykloheksanu, a następnie kwas trifluorometanosulfono-wy (0,020 ml, 0,227 mmole). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni. Po oczyszczaniu metodą preparatywnej TLC (10% octan etylu w heksanach) otrzymano pożądany produkt (5 mg, 15%). Rf=0,15 (krzemionka - 10% octan etylu, 90% heksany). MS: 443 (M+H+).

Przykład 14

Wytwarzanie kwasu 6-[3-(3-metylo-1-adamantylo)-4-metoksyfenylo]-2-nafitoesowego mg (0,0226 mmola) estru z przykładu 8 rozpuszczono w 0,5 ml n-butanolu i dodano 0,1 ml 1M wodorotlenku potasu w n-BuOH (0,1 mmola wodorotlenku potasu). Roztwór ogrzewano w 105°C przez 110 minut i schłodzono do 25°C. Mieszaninę reakcyjną zadano 2,5 ml wody i 0,5 ml kwasu octowego, po czym składniki lotne usunięto pod próżnią. Po przemyciu wodą w celu usunięcia octanu potasu i wysuszeniu pod próżnią uzyskano 6,6 mg (68,5%) pożądanego produktu.

'H NMR (DMSO-dó, 500 MHz) 0,873 (s, 3H), 1,203 (s, 2H), 1,363 (d, 2H, J=11,9 Hz), 1,434 (d, 2H, J=11,3 Hz), 1,723 (d, 2H, J=12,0 Hz), 1,783 (d, 2H, J=11,9 Hz), 1,968 (s, 2H), 2,154 (s, 2H), 3,862 (s, 3H), 7,124 (d, 1H, J=3,7 Hz), 7,566 (d, 1H, J=2,2 Hz), 7,653 (dd, 1H, J1=1,8 Hz, J2=8,0 Hz), 7,88 (d, 1H, J1=1,4 Hz, J2=8,7 Hz), 7,987 (dd, 1H, J1=1,5 Hz, J2=8,8 Hz), 8,078 (d, 1H, J=8,6 Hz), 8,162 (d, 1H, J=8,6 Hz), 8,199 (s, 1H), 8,599 (s, 1H).

Przykład 15

Wytwarzanie kwasu 6-[3-(3,5-dimetylo-1-adamantylo)-4-metoksyfenylo]-2-naftoesowego

Ester z przykładu 7 hydrolizowano w sposób opisany w przykładzie 14, uzyskując 35% pożądanego produktu. Temp. topn. 258-263°C.

190 710 żądany produkt Ή NMR

Przykład 16

Wytwarzanie kwasu 6-[3-(2-eksa-1-adamαntole)-4-metoksofenylo]-2-nαftersewege Ester z przykładu 9 hydrolizowano w sposób opisany w przykładzie 14, uzyskując 70% pożądanego produktu.

*H NMR (DMSO-dó, 500 MHz), 1,632 (s 2H), 1,696 (s, 2H, J=tt,8 Hz), t,9t0 (s, 2H), 1,969 (d, 2H, J=11,6 Hz), 2,t67 (s, 2H), 2,686 (s, 2H), 3,856 (s, 3H), 4,330 (s, 1H), 7,130 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,678 (dd, 1H, J1=7,3 Hz, J2=2,0 Hz), 7,827 (d, tH, J=8,7 Hz), 7,975 (d, tH, J=2,4 Hz), 7,984 (s, tH), 8,0686 (d, 1H, J=8,5 Hz), 8,138 (d, tH, J=8,7 Hz), 8,147 (s, tH), 8,562 (s, 1H).

Przykład t7

Wytwarzanie kwasu 6-[3-(2-oksa-3-metoIo-1-adamantylo)-4-metokso^rfenyIe]-2-naftesowego

Ester z przykładu t0 hydrolizowαnn w sposób opisany w przykładzie t4, uzyskując pe(DMSO-dó, 500 MHz), 1,763 (s, 4H), 2,073 (s, 3H), 2,141 (s, 5H), 2,539 (s, 3H),

3,871 (s, 3H), 7,126 (d, tH, 3=7, 6 Hz), 7,580 (d, tH, J=1,8 Hz), 7,659 (dd, tH, Jt=8,1 Hz, J2=1,7 Hz), 7,895 (d, tH, J=9,3 Hz), 7,974 (dd, 1H, Jt=8,8, J2=t,4), 8,077 (d, 1H, J=8,7 Hz), 3,156 (d, tH, J=8,6 Hz), 8,223 (s, tH), 8,587 (s, tH).

Przykład t8

Wytwarzanie kwasu 6-[3-(3,5-dimetylo-t-adamyntylo)-4,5-metylenedieksofenyle]-2-nyftoesowegn _

Ester z przykładu 11 hydnoliznwann w sposób opisany w przykładzie t4, uzyskując 78% pożądanego produktu. Rf: 0,23 (50% octan etylu w heksanach).

*H NMR (DMSO-dó, 500 MHz), 0,875 (s, 6 H), 1,208 (s, 2H), t,368 (d, 2H, J=11,5 Hz), 1,432 (d, 2H, J=12,0 Hz), t,674 (d, 2H, J=12,0 Hz), 1,717 (d, 2H, J=12,0 Hz), 1,905 (s, 2H), 2,16-2,18 (m, tH), 6,063 (s, 2H), 7,t43 (s, tH), 7,284 (s, 1H), 7,843 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,990 (d, 1H, J=9,0 Hz), 8,024 (d, tH, J=9,0 Hz), 8,120 (d, tH, 15 J=8,5 Hz), 8,186 (s, tH), 8,561 (s, tH). MS 454 (M+).

Przykład t9

Wytwarzanie kwasu 6-[3-(3-metylo-1 -adαmantyIn)-4,5-metylenndioksyfenylo]-2-naftnrsnwego

Ester z przykładu 12 hydnolizowane w sposób opisany w przykładzie t4, uzyskując 59% pożądanego produktu. Rf: 0,22 (50% octan etylu w heksanach).

*H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 0,86t (s, 3H), t,485 (s, 4H), 1,622 (d, tH, J=12,4 Hz), 1,692 (d, tH, J=12,3 Hz), 1,766 (s, 2H), 1,962 (d, 2H, J=1t,5 Hz), 2,009 (d, 2H, J=12,3 Hz), 2,117 (s, 2H), 6,065 (s, 2H), 7,t56 (s, 1H), 7,297 (s, tH), 7,877 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,98t (d, 1H, J=8,2 Hz), 8,060 (d, 1H, J=8,6 Hz), 8,147 (d, 1H, J=3,6 Hz), 8,22t s, 1H), 8,601 (s, 1H). MS: 440 (M+

Przykład 20

Wytwarzanie kwasu 6-[3-[(2-oksa-1 -adamantylo)-4,5-metylemediekso'fenylo]-2-naftorsnwrgn

Ester z przykładu 13 hydnoliznwano w sposób opisany w przykładzie 14, uzyskując 65% pożądanego produktu. Rf: 0,16 (50% octan etylu w heksanach).

Przykład 21

Wytwarzanie estru metylowego kwasu 6-[3-(3-metylo-1-adymyntolo)-4-hydrnksyfenylnj-2-naftalrneOanboksylnwego

Roztwór estru otrzymanego w przykładzie 8 (129 mg, 0,29 mmola) w bezwodnym chlorku metylenu (5 ml) dodano powoli do 2M roztworu tribromku boru (2,1 ml, 2,1 mmola) w atmosferze argonu w 0°C. Roztwór mieszano w 0°C przez 90 minut, po czym dodano metanol (20 ml). Po 16 godzinach roztwór reakcyjny do wodnego roztworu wodorosiarczanu sodu (0,48 g) i węglanu potasu (0,8 g). Mieszaninę wyekstrahowano eterem (2 x 100 ml). Warstwę eterową wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. W wyniku chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym otrzymano pożądany produkt (83 mg, 65,6%), *H NMR CDCla 500 MHz); 0,891 (s, 3H), 1,528 (s, 4H), 1,665 (d, 1H, J=12,4), 1,754 (d, 1H, J=12,0), 1,892 (s, 2H), 2,087 (d, 2H, J=tt,2 Hz), 2,155 (d, 2H, J=11,1 Hz), 2,167 (s, 2H),

190 710

3,99 (s, 3H), 6,780 (d, 1H, J=8,2), 7,430 (dd, 1H, J=2,0, 8,2), 7,585 (d, 1H, J=2,0), 7,774 (dd, 1H, J=1,4, 8,4), 7,918 (d, 1H, J=8,6), 7,988 (d, 1H, J=8,2), 7,996(s, 1H), 8,069(dd, 1H, J=1,6, 8,4), 8,612 (5,1H).

Przykład 22

Wytwarzanie kwasu ć^-P-metylo- 1 -adamantylo)l4-hydroksyfenylol-2naffiaύenokarbOl ksylowego.

Roztwór estru z przykładu 24 (75 mg, 0,172 mmola) w 0,25 M wodorotlenku potasu w n-butanolu (i0 ml) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w atmosferze argonu przez 4 godziny. Dodano niewielki nadmiar kwasu octowego i całość wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. W wyniku chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (1:15 metanol/chlorek metylenu) otrzymano pożądany produkt z prawie ilościową wydajnością.

^lH NMR (DMSO-dć, 500 MHz): 0,843 (s, 3H), 1,464 (s, 4H), 1,6109 (d, ΠΓ), 1,668 (d, 1H), 1,844 (s, 2H), 2,06 (m, 6H), 6,91 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,49 (dd, 1H, J=2,5, 10,4), 7,85 (dd, 1H, J=1,5, 8,8), 7,96 (dd, 1H, J=0,6-7,6), 8,05 (d, 1H, J=8,7), 8,124 (d, 1H, J=8,7), 8,147 (s, 1H), 8,571 (s, 1H).

Przykład 23

Wytwarzanie Nl(2-aιmmoetylo)-{6-[3-(1-adamantylo)-4-metoks)yenylo]-2-naftalenokarboksyamidu}

Do zawiesiny kwasu 6-[3-(1-adamαutylo)-4lmetoksyfeuylo]-2-aaftalenokarboksylowego (3 g, 7,27 mmola) w suchym toluenie (20 ml) dodano chlorku tionylu (0,6 ml, 8,22 mmola) i DMF (0,04 ml) w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 100°C przez 10 minut i dodano kolejne 0,04 ml DMF. Po 30 minutach dodano więcej chlorku tionylu (0,1 ml, 1,37 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 110°C przez 60 minut. Rozpuszczalnik i nadmia chlorku tionylu usunięto pod próżnią. Uzyskaną subsitancję stalą mieszano z 100 ml suchego chlorku metylenu w atmosferze argonu. Roztwór do mieszaniny etylenodiaminy (5,25 ml, 70 mmola) w suchym chlorku metylenu w atmosferze argonu w 0°C przy szybkim mieszaniu. Roztwór pozostawiono do ogrzania się do temperatury otoczenia w ciągu 1 godziny, z intensywnym mieszaniem. Mieszaninę reakcyjną wylano ostrożnie do 350 ml 1N kwasu solnego i chlorek metylenu usunięto pod próżnią. Wytrąconą substancję stałą (chlorowodorek produktu) przemyto 1N HHl, wodą, THF i chlorkiem metylenu. Wydajność chlorowodorku: 2,76 g, 77%. Wolną zasadę uwolniono przez zobojętnienie wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i ekstrakcję produktu tetrahydrofuranem, wysuszenie warstwy organicznej nad siarczanem sodu i usunięcie rozpuszczalnika. MS 455 (M+H+).

Przykład 24

Wytwarzanie N-{6l[3-(1ladamantylo)-4-metoksyffnylo]-2-naftalenoka·boksoilo}homopil perazydu

Amid ten otrzymano z kwasu 6-[3-(1-adamαutylo)-4lmetoksyfenylo]-2-naftalenokarboksylowego i homopiperazyny sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 24. MS: 495 (M+H⁺).

Przykład 25

Wytwarzanie N-{6-(3-( 1 ladamantyIo)l4,5lmetyloenodioksy] -2-naftalenokarboksoiIo}-piperazydu.

Amid otrzymano z kwasu 6-[3-(1-adamantylo)l4,5lmetylenodioksy]-2-naftalenokarboksylowego i piperazyny sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 24. MS: 495 (M+H+).

Przykład 26

N-{6-[3-(1 -adamautylo)-4,5-metylenodioksy] -2lnaftαlenokarboksoilo } homopiperazyd

Amid ten otrzymano z kwasu 6-[3-(1ladamautylo)-4,5-metylenodioksy]-2-naftalenokaboksylowego i homopiperazyny sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 24.

MS: 509 (M+H+).

Przykład 27

N-(2-aminoetylo)-{ó-[3-(1ladamanty<o)-4,5lmetylenodioksyfenylo]-2-naftalenokarbOl ksyamid}.

3ń

190 710

Amid ten otrzymano z kwasu ó-[3-(1-adamantylo)-4,5-mety^lenodioksyJ-2-nafła^lenokarboksylowego i etylenodiaminy sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 24. MS: 4ń9 (M+H⁺)

Przykład 28

N-(2-dimetyloaminoetylo)- { ń-[3-( 1 -adamantylo)-4,5-metylenodioksyfenyloJ-2-naftalenokarboksyamid}.

Amid ten otrzymano z kwasu ń-[3-(1-adamantylo)-4,5-metylenodioksyJ-2-naftalenokarboksylowego i 2-dimetyloaminoetyloaminy sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 24. MS: 495 (M-H+)

Przykład 29

Działanie przeciwakowe różnych związków adamantyloretinoidowych według wynalazku i całkowicie trans kwasu retinowego porównano w wysokowydajnych testach selekcjonujących z zastosowaniem komórek. W szczególności w testach zbadano następujące związku: kwas całkowicie trans-retinowy, kwas ó-PO-adamantylo^-metoksyfenyIoj^-naftoesowy, kwas 2-[3-(1-adamantylo)-4-metoksyfenyloJ-5-benzimidazolokarboksylowy, kwas 6-[3-(1-adamantylo)-4-hydroksy-5-metoksyfenyloi-2-naftoesowy, kwas 6-[3-(1 -adamantylo)-4-acetoksymetylofenyloJ-2-naftoesowy i kwas 6-[3-(1-adamantylo)-4,5-metyIenodioksyfenylo]-2-naftoesowy.

Zbadano działanie tych związków na zestaw ludzkich linii komórek nowotworowych pochodzących z różnych tkanek rakowych i o różnych charakterystykach rakowych. Hodowle komórek nowotworowych poddawano działaniu powyższych związków retinoidowych przez określony okres czasu. Po ekspozycji wyznaczano procent komórek, które przeżyły, z zastosowaniem znanych testów. Porównano wyniki dla różnych związków, przy czym za związek aktywny uznawano taki, w przypadku którego stopień przeżycia wynosił poniżej 80%.

Wyniki przedstawiono na fig. 1. Na podstawie tych wyników można stwierdzić, że związki według wynalazku wykazują aktywność w stosunku do szeregu różnych raków ludzkich. Natomiast kwas całkowicie trans-retinowy nie dawał porównywalnych wyników.

Przykład 30

Na podstawie powyższych wyników zbadano działanie różnych substancji czynnych według wynalazku, a w szczególności kwasu 2-[3-(1-adamantylo)-4-metoksyfenyloJ-5-benzimidazolokarboksylowego, kwasu ń-[3-( 1 -adamantylo)-4-hydroksymetylofenyloJ-2-naftoesowego, kwasu ń-^-O-adamantylo^-hydroksyH-metoksyfenyloJ^-naftoesowego, kwasu ń-[3-(1-adamantylo)-4,5-metylenodioksyfenylo]-2-naftoesowego oraz kwasu całkowicie transretinowego w stosunku do różnych linii ludzkich komórek rakowych przy stężeniach retinoidu od 10'9 M do 10'5 M. Wyniki przedstawione na fig. 2-4 wykazują, że związki adamantylowe według wynalazku charakteryzują się znaczącym działaniem przeciwrakowym. Natomiast kwas całkowicie trans-retinowy nie wykazuje podobnej aktywności.

Przykład 31

Działanie przeciwrakowe związku według wynalazku, kwasu 6-(3-(1-adamantylo)-4,5-metylenodioksyfenyloJ-2-naftoesowego oceniono również na zwierzęcym modelu w postaci myszy z heteroprzeszczepem ludzkich komórek nowotworowych raka trzustki BxPC-3. W 28 dni po zaszczepieniu komórkami nowotworowymi myszom zawierającym heteroprzeszczep rozpoczęto podawanie śródotrzewnowo związku retinoidowego w dawce 80 mg/kg wagi ciała. Grupie kontrolnej takich myszy podano nośnik farmaceutyczny zastosowany do przyrządzania leku (ale bez związku retinoidowego).

Wyniki przedstawione na fig. 5 wykazują, że związek retinoidowy według wynalazku, kwas ń-P-O-adamantyloj^-metylenodioksyfenyloj^-naftoesowy, powoduje znaczące zmniejszenie wielkości nowotworu w porównaniu z grupą kontrolną, której nie podawano tego związku retinoidowego. Dlatego też na podstawie tych wyników oczywiste jest, że działanie przeciwrakowe związków adamantylowych według wynalazku, które wyraźnie można przypisać ich aktywności w wywoływaniu apoptozy, obserwuje się zarówno in vitro, jak i in vivo.

190 710 yj

WOCMk ZWIĄZKÓW AKTYWNYCH

A

190 710

33.

-zs^COjH ,CO₂H

34.

ΗΟ^'Υ^Ο'

OH

35. CH₃O£

HO.

36. HO'

190 710

A

190 710

FIG. 2

Drobnokomórkowy rak płuc

Linia ludzkich komórek raka płuc NCI-H292 (Rak śluzowo-naskórkowy płuc) % zwalczania wzrostu

—— kwas całkowicie trans-retinowy —·— kwas 2-(3-(1 -adamantylo)-4-metoksyfenylo]-5-benzimidazolokarboksylowy —a— kwas 6-(3-(1-adamantylo)-4-hydroksymetylofenylo]-2-naftoesowy —o— kwas 6-(3-(1-adamantylo)-4-hydroksy-5-metoksyfenylo]-2-naftoesowy

Μ

190 710 ο ® £ £ 8 «55 Η « δ φ οι

h .

S ? σ’ £ ń > •3 «-t* C C Ο β β >» >.

Λ C W £« ° 1.5· ε

2* β τ ο Ε “? •fe >» >» «2 £ 1 ε ε

ΠΙ > iii i ® ο ο ο Μ 5* 2* ccc C (Β 0 (Ο (0

% ?= Εοοοοοθο^Αθ ·~ ΟϊΟ σϊΟΟ^-Φ'Λ'Μ-ΡϊϊΜ’rysoJZM efuezaicMZ % j- cm σ co

-8 njeojzM etuezaieMz 73 cg c

190 710

FIG. 4

Rak wątroby

Linia ludzkich komórek raka wątroby SK-Hep-1

—— kwas całkowicie trans-retinowy —·— kwas 2-p-(1-adamantylo|-4-metoksyfenylo]-6-benzimidazolokarboksylowy —kwas 6-[3-Ct-adamantylo)-4-hydroksyinetylofenylo]-2-(iaftoe3Owy —·— kwas e-p-(1-adainantyto)-4-hydroksy-S-fnetolcsyfenylo]-2-naftoesowy —o— kwas 6-P41 -adamantylo)-4-acetoksymetylofenylo]-2-naftoesowy —o— kwas 6-p-(1-adamantylo)-4,5-metylenodloksyfenylo]-2-naftoesowy

FIG. 5

Wpływ kwasu 6-[3-(1-adamantylo)-4,5-metylenodioksyfenylo]-2-naftoesowego na zwierzęcy model ludzkiego raka trzustki BxPC-3 in vivo

kwas 6-(3-(1 -adamantylo)-4,5-metylenodioksyfenylo]-2-naftoesowy podawano śródotrzewnowo w dawce 80 mg/kg masy ciała

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.

Claims

1. Zastosowanie związku adamantyloretinoidu do wytwarzania leku do użycia w sposobie leczenia raka polegającym na wywoływaniu apoptozy komórek rakowych, albo do użycia w sposobie zapobiegania rakowi lub stanom przedrakowym, gdzie adamantyloretinoid stanowi związek o jednym z poniższych wzorów ogólnych, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól albo izomer optyczny i/lub geometryczny:

związek o wzorze ogólnym (I) (Ϊ) z tym że retinoid o wzorze (I) nie jest ligandem agonisty specyficznego względem receptora RAR-γ posiadającym stałą dysocjacji dla receptora typu RAR-α co najmniej 10 razy większą niż stała dysocjacji dla receptora typu RAR- γ i który wywołuje różnicowanie komórek F9, w którym

W oznacza niezależnie -CH2-,-O-, -S-, -SO- lub -SO2-,

X oznacza podstawnik wybrany spośród grup o następujących wzorach (i) - (iii):

190 710 gdzie Y oznacza grupę -CO-V-, -CH=CH-, -CH 3 C=CH-, -CH=CCH3-,

NH

CH

11 2 —c-CHOH -CH₂-O lub

N

V oznacza atom tlenu (-O-), grupę aza (-NH-), grupę CH=CH- lub -C=C-;

Z oznacza grupę -CH-, a Z' oznacza atom tlenu, lub

Z oznacza atom azotu (N), a Z' oznacza grupę aza (-NH-):

R1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub niższy alkil,

R'i oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub niższy alkil;

R2 oznacza hydroksyl, alkil ewentualnie podstawiony jedną lub więcej grupami hydroksylowymi lub acylowymi, alkoksyl ewentualnie podstawiony jedną lub więcej grupami hydroksylowymi, alkoksylowymi lub aminokarbonylowymi, i/lub ewentualnie przerwany jednym lub więcej atomami tlenu, acyl, aminokarbonyl lub atom chlorowca;

R3 oznacza atom wodoru, hydroksyl, alkil lub alkoksyl;

R2 i R3 mogą razem tworzyć grupę -O-CH2-O-;

R4 oznacza atom wodoru, alkil, alkoksyl lub atom chlorowca;

R5 oznacza grupę -CO-R10, alkilową ewentualnie podstawioną jednym lub więcej hydroksylami lub atom chlorowca;

I<6 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową lub alkoksylową;

R7 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca;

R« oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupę alkilową;

R9 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub atom chlorowca;

R10 oznacza hydroksyl, alkoksyl, grupę o wzorze -Nr'r, w którym r' i r' oznaczają atomy wodoru, ewentualnie podstawiony aminoalkil, mono- lub polihydroksyalkil, ewentualnie podstawiony aryl lub resztę aminokwasu albo cukru, albo alternatywnie, r i r' tworzą razem heterocykl wybrany spośród grupy piperydynowej, morfolinowej, pirolidynowej, piperazynowej lub ich homologów, ewentualnie podstawionych w pozycji 4 C1-C6 alkilem lub mono- albo polihydroksyalkilem; lub związek o wzorze ogólnym (III):

w którym R'i, Ri, R2, R3, R4, R5, R6 i W mają znaczenie podane dla związków o wzorze (I) lub związek o wzorze (IV)

W

190 710 w którym R'i, Ri, R^ R3, R4, R5, Ró i W mają znaczenie podane wyżej dla związków o wzorze (I), i w którym wymieniony niższy alkil obejmuje 1 do 6 atomów węgla.

2. Zastosowanie według eastrz. 1, w którym zwózek aąaenantyloretinoidowy jest określony poniższym wzorem:

3. Zastosowanie według zastrz. t albo 2, w którym związek ydamantoloretineidowo określony jest wzorem (I) i co najmniej dwa spośród R2, R3 i R4 nie oznaczają atomów wodoru.

4. Zastosowanie według zastrz. t albo 2, albo 3, w którym co najmniej dwa spośród podstawników W oznaczają -CH2-.

5. Zastosowanie według zastrz. 4, w którym wszystkie trzy podstawniki W oznaczają -CH2-.

6. Zastosowanie według zastrz. 5, w którym R'i i Ri oznaczają atomy wodoru.

7. Zastosowanie według zastrz. t, w którym związek adamantylowo określony jest wzorem (III) albo wzorem (IV).

8. Zastosowanie według zastrz. t-7, w którym leczony' rak jest wybrany z grupy obejmującej rak prostaty, rak skóry, rak trzustki, rak okrężnicy, czerniak, rak jajników, r^ wątroby, drobnonomórnewy rak płuc, nie-drobnnknmórknwy rak płuc, rak szyjki macicy, rak piersi, rak pęcherza, rak mózgu, nerwiak niedojrzyły/glejan, białaczkę, rak głowy i szyi, rak nerek, chłoniak, szpiczak i rak jajników.

9. Zastosowanie według zastrz. 8, w którym leczony rak stanowi rak szyjki macicy.

10. Zastosowanie według zastrz. t, w którym związek adamαntylnretineidnwo stanowi kwas 6-[3-( 1 -adamantyle)-4-metoksofenylo] -2-naftersogy.

11. Zastosowanie według zastrz. 1, które obejmuje sposób podawania związku wybranego z grupy obejmującej:

kwas 2-[3-(1-adamantylo)-4-metnksyfenylo]-5-benzimidazolokarboksylowo; kwas 6-[3-(1-ada.mantyIo)-4-hydrnksometylofenoln]-2-naftoesowo; kwas 6-[3-(t-adamantylo)-4-hydrnksy-5-meteksyfrnylo]-2-naftnesowy; kwas 6-[3-( 1 -adamantyle)-4-acetnksymetylofrnolo]-2-naf'toesogo; kwas 6-[3-( t -adymantyle)-4,5-metylenndinksofenylo]-2-naftoesngy';

N-{6-[3-(1 -adymyntole)-4-metoksofenylo] ^-naftalenokarboksoilo } piperyzod;

kwas 4- {3 -okso^ -[3 -(t -adamantolo)-4-meteksofenyln] -1 -propy^lo } benzoesowy;

kwas 4-[N-(3-(1-adamantylo)-4-metoksybenzoile)ymido]-2-metnksybenzeesowo;

2-[3-(t-adymantyle)-4-metoksofenylo]-5-metylebenzimidazol;

kwas 6-[3-( t -adamyntylo)-4-( 1,2-dihydroks5yetole)fenylo]-2-naftoesogo^Γ;

kwas 6-[3-(t -adnmantylo)-4-hydrnksy-6-metylefenylo] -2-nafteesewy;

kwas 6-[3-(1-adamantylo)-4-metoksy-6-metylofenyloe~2-naatoerowy;

6 - [3 -(t -adamantolo)-4-hydroksofenyln] -2-hydreksymetolonaftylen;

kwas 4-[3-( t -adamantylo)-4-metoksobenzylekso]benzoesowo;

kwas 2-[3-(t-adymantyle)-4-metnksofenylo]-5-benzofuranokarbeksylowo;

ester metylowy kwasu 6-[3-(1-adamantylo)-4-hodrnksofenyle]-2-naίteesewege;

ester metylowy kwasu l-metylo-4-hytrokso-6-[3-(1-adamyntolo)-4-meteksyfenyle]-2-nyftersnwegn;

N-{4-[N-(3-( t-adamantylo)-4-metoksybenzeile)ymido]-benznilo} morfolid; kwas 4-[3-( 1 -adamantylo)-4-metnksybenznilekso]-2-fluerobenzoesowy;

190 710 ester 4-hydroksykarbonylo-2-fluorofenylowy kwasu 3-(1-adamantylo-4-metoksybenzoesowego;

kwas 6-[3-( 1 -adamantylo)-4-etylofenylo]-2-naftoesowy; kwas 6-[3-( 1 -adamantylo)-4-(3-hydroksypropoksy)fenylo]-2-naftoesowy; kwas 6-[3-( 1 -adamantylo)-4-amiinokarbonylofenylo]-2-naftoesowy; N-(4-karboksyfenylo)-3-( 1 -adamantylo)-3 -oksopropionamid;

kwas 2-hydroksy-4- {2- [3 -(1 -adamantylo)-4-metoksyfenylo] -2-hydroksyetoksy} benzoesowy;

kwas (S)-6-[3-( 1 -adamantylo)-4-(2S,3-dihydroksypropoksy)fenylo]-2-naftoesowy; kwas (E)-4- {3 -okso-3 - [3 -metoksy-4-( 1 -adamantylo)fenylo]prop-1 -enylo } -benzoesowy; kwas (E)-4-{3-okso-3-[4-(2-metoksyetoksymetoksy)-3-(1-adamantylo)fenylo]prop-1 -enylo} benzoesowy;

kwas (E)-4-{2-[4-(6-aminokarbonylopentyloksy)-3-( 1 -adamantylo)fenylo]etenylo}benzoesowy;

3 -(1 -adamantylo)-4-metoksy-N-(4-karboksyfenylo)benzamidyna;

ester 4''-erytromycyny Az kwasem 6-[3-( 1-adamantylo)-4-metoksyfenylo]2-naftoesowym; ester 4-kaboksyfenylowy kwasu 3-( 1-adamantylo)--4^2,3-dihydrokśypOb5y)benzoesowego; kwas 6-[3 -(1 -adamantylo)-4-(2,3 -dihydroksypropoksy)fenylo] -2-naftoesowy; N-4-karboksyfenylo-3-( 1 -adamantylo)-4-(metoksykarbonylo)-benzamid;

kwas 6-[3-(1-adamantylo)-4,5-dihydroksyfenylo]-2-naftoesowy;

kwas 6-[3-(3-m.etylo-1 -adamantylo)-4,5-metylenodioksyfenylo]-2-naftoesowy;

kwas 6-[3-(2-oksa-1 -adamantylo)-4,5-metylenodioksyfenylo]-2-naftoesowy;

kwas 6- [3-(2-oksa-1-adamantylo)-4-metoksyfenylo] -2 -naftoeso wy;

kwas 6-[3-(2-oksa-3-metylo-1-adamantylo)-4-metoksyfenylo]-2-naftoesowy;

kwas 6-[3-(3-metylo-1 -adamantylo)-4-metoksyfenylo]-2-naftoesowy;

kwas 6-[3-(3,5-dimetylo-1 -adamantylo)-4-metoksyfenylo)-2-naftoesowy;

kwas 6-[3-(3,5-dimetylo-1-adamantylo)-4,5-metylenodioksyfenylo]-2-naftoesowy;

N- { 6- [3 -(1 -adamantylo)-4-metoksyfenylo] -2-naftalenokarboksoilo } homopiperazyd; N-(2-aminoetylo)- {6- [3 -(1 -adamantylo)-4-metoksyfenylo]-2-naftalenokarboksyamid]; N-{6-[3-(1 -adamantylo)-4,5-metylenodioksy] -2-naftalenokarboksoilo } piperazyd; N-{6-[3-(1-adamantylo))4,5-metylenodioksy]]2-naftalenok<arboksoiio}homopiperazyd; N-(2-ammoetylo)-{6-[3-(1-adamantylo)-4,5-metylenodioksyfenylo]-2-n.aflaIenokarboksyamid} i kwas 6-[3-(3-metylo-1-adamantylo)-4-hydroksyfenylo]-2-naftalenokarboksylowy.

12. Zastosowanie według zastrz. 1, który obejmuje podawanie związku wybranego z grupy obejmującej:

kwas 6-[3-( 1 -adamantylo)-4-metoksyfenylo] -2-naftoesowy;

kwas 2- [3-( 1 -adamantylo)-4-metoksyfenylo] -5 -benzimidazolokarboksylowy;

kwas 6-[3-(1 -adamantylo)-4-hydroksymetylofenylo]-2-naftoesowy;

kwas 6-[3-(1-adamantylo)-4-hydroksy-5-metoksyfenylo]-2-naftoesowy;

kwas 6-[3-(l-adamantylo)-4-acetoksymetylofenylo]-2-naftoesowy i kwas 6-[3-( 1 -adamantylo)-4,5-metylenodioksyfenylo]-2-naftoesowy.

13. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym stosuje się związek o poniższym wzorze (V):

w którym podstawnik W, R1, R'1, R2, R3, R4, R5, Rs i R9 sąjak zdefiniowano w zastrz. 1.

190 710

14. Zastosowanie według zastrz. 13, w którym w związku o wzorze (V) R5 oznacza hydroksykarbonyl i/lub R2 oznacza hydroksyl, alkoksyl lub R2 i R3 tworzą razem grupę -O-CH2-O.

15. Zastosowanie według zastrz. 1-14, w którym związek retinoidowy podaje się doustrojowo, dojelitowo, pozajelitowo, miejscowo lub do oczu.

16. Zastosowanie według zastrz. 15, w którym dawka terapeutyczna wynosi od 0,01 mg/kg to 100 mg/kg wagi ciała.

17. Związek adamantyloretinoidowy określony jednym z następujących wzorów ogólnych, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, izomer geometryczny i/lub optyczny;

związek o wzorze ogólnym (I):

z tym że retinoid o wzorze (I) nie jest ligandem agonisty specyficznego względem receptora RAR-γ posiadającym stałą dysocjacji dla receptora typu RAR-α co najmniej 10 razy większą niż stała dysocjacji dla receptora typu RAR-γ, w którym to wzorze

W oznacza niezależnie -CH2-, -O-, -S-, -SO- lub -SO2-,

X oznacza rodnik wybrany z grup o następujących wzorach (i) - (iii) gdzie Y oznacza grupę -CO-V-, -CH=CH-, -CH3C=CH-, -CH=CCH3-,

NH

CH

I I ² —C— _f -CHOH-CH₂-O-, lub

V oonacza atom tlenu ( -O-), gnruę aaa (-(-Ή-), gnrpę - CH-CH- lub - C=C-;

190 710

Z oznacza grupę -CH-, a Z' oznacza atom tlenu, lub

Z oznacza atom azotu (N), a Z¹ oznacza grupę aza (-NH-):

Ri oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub niższy alkil;

R'i oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub niższy alkil;

R3 oznacza atom wodoru, hydroksyl, alkil lub alkoksyl;

R2 i R3 mogą razem tworzyć grupę -O-CH2-O-;

R4 oznacza atom wodoru, alkil, alkoksyl lub atom chlorowca;

Rń oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową lub alkoksylową;

R7 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca;

Re oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupę alkilową;

R9 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub atom chlorowca;

R10 oznacza hydroksyl, alkoksyl, grupę o wzorze -Nr'r, w którym r i r'oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawiony aminoalkil, mono- lub polyhydroksyalkil, ewentualnie podstawiony aryl lub resztę aminokwasu albo cukru, albo alternatywnie, r i r' tworzą razem heterocykl wybrany spośród grupy piperydynowej, morfolinowej, pirolidynowej, piperazynowej lub ich homologów, ewentualnie podstawionych w pozycji 4 Ci-Cń alkilem lub mono- albo polihydroksyalkilem, z tym, że co najmniej dwa spośród R2, R3 i R4 nie mogą oznaczać atomów wodoru, oraz z tym, że R2 i R3 nie mogą razem tworzyć grupy -O-CH2-O-;

lub związek o wzorze ogólnym (III):

w którym V, W, X, Z, Z', R'i, Ri, R2, R3, R4, R5, Rń mają znaczenie podane dla związków o wzorze (I), lub związek o wzorze ogólnym (I):

w którym V, W, X, Y, Z, Z', R'i, R1-R10, mają znaczenie podane wyżej, z tym że co najmniej jeden z W oznacza -O-, -S-, -SO- lub -SO2, i/lub co najmniej jeden z Ri, R'i oznacza atom chlorowca lub niższy alkil; lub związek o wzorze ogólnym (I):

190 710 w którym V, W, X, Y, Z, Z', R'_b R1-R10 mają znaczenie podane wyżej z tym, że R5 oznacza -CO-Rjo, i R10 oznacza rodnik o wzorze -Nr'r, w którym jeden z r' i r oznacza atom wodoru, a drugi oznacza ewentualnie podstawiony aminoalkil lub alternatywnie r' i r tworzą razem heterocykl wybrany spośród grupy piperydynowej, morfolinowej, pirolidynowej, piperazynowej lub ich homologów, ewentualnie podstawionych w pozycji 4 CpCń alkilem lub mono- albo polihydroksyalkilem, i w którym wymieniony niższy alkil obejmuje 1 do 6 atomów węgla.

18. Związek adamantyloretinoidowy według zastrz. 17, o wzorze (I), w którym co najmniej dwa spośród R2, R3 i R4 nie mogą oznaczać atomów wodoru i R2 i R3 nie mogą razem tworzyć grupy -O-CH2-O- lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub izomer geometryczny i/lub optyczny.

19. Związek adamantyloretinoidowy według zastrz. 17, o wzorze (III) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub izomer geometryczny i/lub optyczny.

20. Związek adamantyloretinoidowy o wzorze (I) według zastrz. 17, w którym R5 oznacza -CO-R10 i R10 oznacza rodnik o wzorze -Nr'r, w którym jeden z r' i r oznacza atom wodoru, a drugi oznacza ewentualnie podstawiony aminoalkil lub alternatywnie r' i r tworzą razem heterocykl wybrany spośród grupy piperydynowej, morfolinowej, pirolidynowej, piperazynowej lub ich homologów, ewentualnie podstawionych w pozycji 4 C-Cń alkilem lub mono- albo polihydroksyalkilem.

21. Związek według zastrz. 20, w którym r' i r tworzą razem grupę piperazynową lub jej homolog.

22. Związek według zastrz. 20, wybrany z grupy obejmującej:

N-(2-dimetyloaminoetylo)- { 6-[3-( 1 -adamantylo)-4,5 -metylenodioksyfenyloJ-2-naftalenokarboksyamid};

N-{6-[3-(l-adcmumtylo)-4-metoksyienyloJ-2-naftalenokarboksoilo}homopipera2:yd;

N-(2-aminoetylo)- { 6-[3-(1-adamantylo)-4-metoksyfenyloJ-2-naftalenokarboksyamid'J;

N- {6-[3 -(1 -adamantylo)-4,5 -metylenodioksyJ -2-naftalenokarboksoilo} piperazyd;

N- { 6 - [3 -(1 -adamantylo)-4,5 -metylenodioksyJ -2-naftalenokarboksoilo} homopiperazyd;

N-(2-aminoeeylo)-{ 6 -[3-(1 -adamantylo)-4,5-metylenodioksyfenylo]-2-naLftalenokarboksyamid}.

23. Związek adamantyloretinoidowy o wzorze (I) według zastrz. 17, w którym co najmniej jeden z W oznacza -0-, -S-, -SO- lub -SO2- i/lub co najmniej jeden z R1 i R'1 oznacza atom chlorowca lub niższy alkil.

24. Związek adamantyloretinoidowy według zastrz. 23, wybranego z grupy obejmującej: ester metylowy kwasu 6-[3-(3-metylo-1-adamantylo)-4-metoksyfenyloJ-2-naftoesowego; ester metylowy kwasu 6-[3-(2-oksa-1-adamantylo)-4-metoksyfenyloJ-2-naftoesowego; ester metylowy kwasu 6-[3-(2-oksa-3-metylo-1-adamantylo)-4-metoksyfenyioJ-2-naftoesowego;

ester metylowy kwasu 6-[3-(3,5-dimetylo-1-adamantylo)-4,5-metylenodioksyfenyloJ-2-naftoesowego;

ester metylowy kwasu 6-[3-(3-metylo-l-adamantylo)-4,5-metylenodioksyfenyloJ-2-naftoesowego;

190 710 ester metylowy kwasu 6-[3l[(2lOksa-1-adamautylo)-4,5-metyleaodioksyfenylo]l2-naftoesowego;

kwas 6-[3-(3-metylo-1 -adamautylo)-4lmetoksyfeuylo]-2-uaίtoesowy; kwas 6-[3l(3,5-dimetylOl1-adamantylo)-4-metoksyfeuylo]l-2lUaftoesowy; kwas 6-[3-(2-oksa-1 ladamantylo)-4-metoksyfeaylo]-2-uaftoesowy; kwas 6-[3-(2-oksa-3-metylo-l-adamantylo)-4-metoksyfenylo]l2laaftoesowy; kwas 6l[3l(3,5ldimetylo-l-adćmlantylo)l4,5-metylenodioksyfeuylo]-2luaftoesowy; kwas 6-[3-(3^^i^·^^^-1 -adamautylo)-4,5-metyleuodioksyfeuylo]-2-uaftoesowy; kwas 6-[3-[(2-oksa-1 -adamautylo)-4,5lmetyleaodioksyfeuylo]l2luaftoesowy; kwas 6-[3-(3-metylo-1 -adamautylo)-4lhydroksyfenylo]-2luaftaleuokar·boksylowy.

25. Związek adamautyloretiuoidowy według zastrz. 23, w którym co najmniej jeden W oznacza -O- i/lub R1 oznacza niższy alkil i/lub R'| oznacza niższy alkil.

26. Związek według zastrz. 25, w którym X stanowi grupę o wzorze (ii).

27. Związek według zastrz. 26, w którym Rg oznacza atom wodoru i/lub R9 oznacza atom wodoru i/lub R5 oznacza -CORio

28. Związek adamantyloretinoidowy o wzorze (I) według zastrz. 17, w którym R2 oznacza alkoksyl lub hydroksyl i/lub R3 oznacza atom wodoru i/lub R4 oznacza atom wodoru i/lub R2 i R3 tworzą razem grupę -O-CH2-O-.

29. Związek adamantyloretinoidowy według zastrz. 17, o wzorze ogólnym:

w którym V, W, X, Y, Z, Z', R'i, Ri, R2, R3, R4, R5, Rć, R7, Rs, R9, i R10 mają znaczenie podane wyżej, z tym, że co najmniej dwa spośród R2, R3 i R4 nie oznaczają atomów wodoru, a R2 i R3 nie mogą razem tworzyć grupy -O-CH2-O-; lub związek o wzorze (Π) w którym V, W, X, Y, Z, Z', R'i R1-R10, mają znaczenie podane wyżej, z tym, że co najmniej jeden z W oznacza -O-, -S-, -SO- lub -SO2; i/lub co najmniej jeden z Ri i R'i oznacza atom chlorowca lub niższy alkil; lub związek o wzorze (II) w którym R5 oznacza -CO-R10, Rio oznacza podstawnik o wzorze -Nr'r, w którym jeden z r' i r oznacza atom wodoru, a drugi oznacza ewentualnie podstawiony aminoalkil lub alternatywnie r' i r tworzą razem heterocykl wybrany spośród grupy pipeiydynowej, morfolinowej, pirolidynowej, piperazynowej lub ich homologów, ewentualnie podstawionych w pozycji 4 Ci-Cć alkilem lub mono- albo polihydroksyalkilem, albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub izomery geometryczne i/lub optyczne.

30. Związek adamantyloretinoidowy według zastrz. 29, w którym co najmniej jeden z W oznacza -O-, -S-, -SO- lub -SO2, i/lub co najmniej jeden z Ri i R'i oznacza atom chlorowca lub niższy alkil.

31. Związek według zastrz. 30, w którym co najmniej jeden W oznacza -O- i/lub Ri oznacza niższy alkil i/lub R'1 oznacza niższy alkil.

32. Związek adamantyloretinoidowy według zastrz. 29, w którym X stanowi grupę o wzorze (ii).

33. Związek według zastrz. 32, w którym R_g oznacza atom wodoru i/lub R9 oznacza atom wodoru i/lub R5 oznacza -CO-R10.

34. Związek adamantylowy według zastrz. 29, w którym R5 oznacza -CO-Ri0, gdzie Ri0 oznacza podstawnik o wzorze -Nr'r, w którym jeden z r' i r oznacza atom wodoru, a drugi oznacza ewentualnie podstawiony aminoalkil, lub alternatywnie r' i r tworzą razem heterocykl wybrany spośród grupy piperydynowej, morfolinowej, pirolidynowej, piperazynowej lub

190 710 ich homologów, ewentualnie podstawionych w pozycji 4 C1-C6 alkilem lub mono- albo polihydroksyalkilem.

35. Związek według zastrz. 34, w którym r' i r tworzą razem grupę piperazynową lub jej homolog.

36. Związek adamantylowy o wzorze ogólnym (II) według zastrz. 34, w którym R2 oznacza alkoksyl lub hydroksyl i/lub R3 oznacza atom wodoru i/lub R4 oznacza atom wodoru; i/lub R2 i R3 tworzą razem grupę -O-CH2-O.

37. Związek według zastrz. 29, wybrany z grupy obejmującej kwas 6-[3-(1-adamantylo)-4-hydroksy-5-metoksyfenylo]-2-naftoesowy;

kwas 6-[3-( 1 -adamantylo)-4-hydroksy-6-metylofenylo]-2-naftoesowy; kwas 6-[3-(1-adamantylo)-4-metoksy-6-metylofenylo]-2-naftoesowy i kwas 6-[3-(1-adamantylo)-4,5-dihydroksyfenylo]-2-naft:oesowy.

38. Związek adamantyloretinoidowy według zastrz. 29, o poniższym wzorze ogólnym:

w którym W, R'i, i Ri to R9 mają znaczenie podane wyżej, z tym, że co najmniej dwa spośród R2, R3 i R4 nie oznaczają atomów wodoru, i R2 i R3 nie mogą razem tworzyć grupy -O-CH2-O-, i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub izomer geometryczny i/lub optyczny.

39. Związek według zastrz. 38, w którym co najmniej dwie spośród grup W stanową-CH2-.

40. Związek według zastrz. 39, w którym R'i i Ri oznaczają atomy wodoru.

41. Związek według zastrz. 38, w którym co najmniej jeden W oznacza -O-, -S-, -SOlub -SO2-, i/lub co najmniej jeden z R1 i R'1 oznacza atom chlorowca lub niższy alkil.

42. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku, zaróbce lub rozcieńczalniku, znamienna tym, że zawiera terapeutycznie skuteczną ilość związku adamantyloretinoidowego określonego w zastrz. 17.

43. Kompozycja kosmetyczna zawierająca składnik aktywny w kosmetycznie dopuszczalnym podłożu, nośniku lub rozcieńczalniku, znamienna tym, że zawiera kosmetycznie skuteczną ilość związku adamantyloretinoidowego określonego w zastrz. 17.

44. Kompozycja według zastrz. 42 albo 43, przystosowana do podawania miejscowego, doustrojowego, dojelitowego, pozajelitowego lub do oczu, która występuje w postaci tabletki, kapsułki, syropu, drażetki, zawiesiny, eliksiru, roztworu, proszku, granulek, emulsji, mikrosfer, nanosfer, pęcherzyków lipidowych, pęcherzyków polimerowych lub zastrzyków, albo w postaci maści, kremu, mleczka, balsamu, impregnowanego tamponu, żelu, aerozolu lub płynu.

45. Kompozycja według zastrz. 42 albo 43, zawierająca ponadto inny związek wykazujący aktywność typu retinoidu, witaminę D lub jej pochodną, kortykosteroid, środek wiążący wolne rodniki, a-hydroksy- lub α-ketokwas lub ich pochodną, albo ich kombinację.

46. Zastosowanie związku adamantyloretinoidowego określonego w zastrzeżeniu 17 do wytwarzania leku wykorzystywanego w

a) sposobie leczenia stanów dermatologicznych związanych z zaburzeniem rogowacenia związanym z różnicowaniem i/lub proliferacją, albo zapobiegania im,

b) sposobie leczenia proliferacji skóry lub naskórka, które mogą być łagodne lub złośliwe, oraz ewentualnie pochodzenia wirusowego,

190 710

c) sposobie leczenia drnmatnzy pęcherzowej i/lub choroby kolagenowej,

d) sposobie leczenia stanu wybranego z grupy obejmującej naprawianie lub kontrolowanie starzenia się skóry, wywołanego światłem lub wynikającego z wieku, lub innych patologii związanych z wiekiem lub starzeniem aktonicznom, yktonicznoch, lub jakiejkolwiek patologii związanej ze starzeniem się wynikającym z wieku lub yktynicznom,

e) sposobie zapobiegania lub leczenia znamion albo atrofii naskórkowej i/lub skórnej wywołanej przez kortykosteroidy podawane lokalnie lub ególnoustrejowo, lub jakiejkolwiek innej formy atrofii skórnej,

f) sposobie zapobiegania i/lub leczenia zaburzeń związanych z gojeniem się i/lub zapobiegania albo naprawy rozstępów skórnych,

g) sposobie kontrolowania zaburzeń funkcji łojowych,

h) sposobie zapobiegania lub leczenia łysienia.

47. Zastooawemg aweązku adίunantylaretinridowege określonego -w eagtrz. 17 do wyo twarzania leku wykorzystywanego w:

a) sposobie zapobiegania stanom rakowym lub przedrakowym,

b) sposobie leczenia stanu związanego z zapaleniem,

c) sposobie leczenia stanów związanych z wirusami,

d) sposobie leczenia stanów dermatologicznych lub ogólnych zawierających składnik immunologiczny,

e) sposobie leczenia schorzeń układu sencnwe-naczoniewego,

f) sposobie leczenia osteoporozy lub zapobiegania jej.

Zakres techniczny wynalazku

Wynalazek dotyczy odkrycia, że konkretne pochodne retinoidów zawierające grupy adamantylowe lub pochodne grup adαmyntolowoch, wywołują apoptozę komórek rakowych i dzięki temu mogą być użyte w leczeniu raka, włącznie z rakiem zaawansowanym. Ponadto niniejszy wynalazek dotyczy nowych związków retinoidowych zawierających grupy αdymyntylowe lub pochodnych grup adamantylewoch, oraz ich zastosowania w leczeniu i/lub zapobieganiu rakowi, zaburzeniom rogowacenia, stanom dermatologicznym oraz w innych terapiach.