JP2910995B2 - 新規なホルモンレセプター調節化合物、これを含有する組成物、及びこの治療用途 - Google Patents
新規なホルモンレセプター調節化合物、これを含有する組成物、及びこの治療用途Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、たとえばGuiguere
またはEvansによる文献（Guiguere V．，Endocrine R
eviews，１５，１，１９９４，６１；Mangelsdorf D．
＆ Evans R．，Cell，８３，１９９５，８４１）に記
載されているような、細胞ホルモンレセプター系を調節
する新規な化合物に関する。
またはEvansによる文献（Guiguere V．，Endocrine R
eviews，１５，１，１９９４，６１；Mangelsdorf D．
＆ Evans R．，Cell，８３，１９９５，８４１）に記
載されているような、細胞ホルモンレセプター系を調節
する新規な化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】この
相互作用に基づいて、これらの新規化合物は、細胞死
（アポプトシス）における係わり合い、増殖、または分
化に関して、動物細胞および組織に対する生物学的活性
を発揮する。これらの物質はスーパーファミリー、たと
えばレチノイン酸およびレチノイド、ビタミンＤ3、甲
状腺ホルモン、エストロゲンなどの公知のリガンドと組
み合わせて、それらの毒性を減少させ、かつ、それらの
薬理学的効能を改善することによって、リスク／効用比
を改善するために作用するものである。
相互作用に基づいて、これらの新規化合物は、細胞死
（アポプトシス）における係わり合い、増殖、または分
化に関して、動物細胞および組織に対する生物学的活性
を発揮する。これらの物質はスーパーファミリー、たと
えばレチノイン酸およびレチノイド、ビタミンＤ3、甲
状腺ホルモン、エストロゲンなどの公知のリガンドと組
み合わせて、それらの毒性を減少させ、かつ、それらの
薬理学的効能を改善することによって、リスク／効用比
を改善するために作用するものである。
【０００３】本発明による化合物によれば、これらのホ
ルモンまたはビタミンに関連したレセプターの過剰調節
（overregulation）に関連した障害および／または病訴
を治療および／または防止することができる。これらは
また、該ホルモンまたはビタミンの代謝または異化作用
の異なった工程の制御においても含有することができ
る。
ルモンまたはビタミンに関連したレセプターの過剰調節
（overregulation）に関連した障害および／または病訴
を治療および／または防止することができる。これらは
また、該ホルモンまたはビタミンの代謝または異化作用
の異なった工程の制御においても含有することができ
る。
【０００４】
【課題を解決するための手段および発明の実施の形態】
したがって、本発明は、式（I）：
したがって、本発明は、式（I）：
【０００５】
【化２】
【０００６】（式中、Ｘは、２価の基：＞Ｃ（ＣＨ3）
2、酸素原子（−Ｏ−）、またはイオウ原子（−Ｓ−）
を示し、Ｒ1は、式：−（ＣＨ2）n−Ｚ−（ＣＨ2）o−
Ｙを示し、Ｚ、Ｙ、n、およびoは以下に示す基を示し、
Ｙは、ＯＨ、チオール基（−ＳＨ）、トリメチルアンモ
ニウム基（−Ｎ+（ＣＨ3）3）、シアノ基（−ＣＮ）、
−ＣＯＲ3基、または−ＮＨ2基を示し、Ｒ3は以下に示
す基を示し、Ｚは、メチレン基（−ＣＨ2−）または酸
素原子（−Ｏ−）を示し、Ｒ2は、−ＣＯＲ3基、または
−ＣＨ2−ＯＨ基を示し、Ｒ3は、水素原子、水酸基、低
級アルコキシ基、またはシクロアルコキシ基、または、
式：−ＮＲ4Ｒ5を示し、Ｒ4およびＲ5は、同一でも異な
っていてもよく、各々独立に、水素原子または低級アル
キル基を示し、または、Ｒ4およびＲ5は、共に窒素原子
を介してヘテロ環を形成し、nおよびoは、同一でも異な
っていてもよく、各々独立に、１から５の整数を示す）
で表わされる化合物、これらのラセミ体または光学また
は幾何異性体またはこれらの種々の比率の混合物、また
はこれらの薬理学的に許容される塩に関する。
2、酸素原子（−Ｏ−）、またはイオウ原子（−Ｓ−）
を示し、Ｒ1は、式：−（ＣＨ2）n−Ｚ−（ＣＨ2）o−
Ｙを示し、Ｚ、Ｙ、n、およびoは以下に示す基を示し、
Ｙは、ＯＨ、チオール基（−ＳＨ）、トリメチルアンモ
ニウム基（−Ｎ+（ＣＨ3）3）、シアノ基（−ＣＮ）、
−ＣＯＲ3基、または−ＮＨ2基を示し、Ｒ3は以下に示
す基を示し、Ｚは、メチレン基（−ＣＨ2−）または酸
素原子（−Ｏ−）を示し、Ｒ2は、−ＣＯＲ3基、または
−ＣＨ2−ＯＨ基を示し、Ｒ3は、水素原子、水酸基、低
級アルコキシ基、またはシクロアルコキシ基、または、
式：−ＮＲ4Ｒ5を示し、Ｒ4およびＲ5は、同一でも異な
っていてもよく、各々独立に、水素原子または低級アル
キル基を示し、または、Ｒ4およびＲ5は、共に窒素原子
を介してヘテロ環を形成し、nおよびoは、同一でも異な
っていてもよく、各々独立に、１から５の整数を示す）
で表わされる化合物、これらのラセミ体または光学また
は幾何異性体またはこれらの種々の比率の混合物、また
はこれらの薬理学的に許容される塩に関する。
【０００７】本発明による化合物が塩の形態をとる場合
には、好ましくは、アルカリ金属またはアルカリ土類金
属の塩、または、亜鉛または有機アミンの塩である。
には、好ましくは、アルカリ金属またはアルカリ土類金
属の塩、または、亜鉛または有機アミンの塩である。
【０００８】本発明によれば、低級アルキル基は、１か
ら６の炭素原子を有する直鎖または分岐の基を意味し、
好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、
tert−ブチル、およびヘキシル基である。該定義はま
た、アルコキシ基のアルキル残基にも適用される。
ら６の炭素原子を有する直鎖または分岐の基を意味し、
好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、
tert−ブチル、およびヘキシル基である。該定義はま
た、アルコキシ基のアルキル残基にも適用される。
【０００９】シクロアルコキシ基は、本発明によれば、
好ましくは、シクロアルキル残基が、任意に１以上の低
級アルキル基で置換されてもよい、３から１２の炭素原
子を含有する単環または多環基からなる基を意味する。
好ましくは、シクロアルキル残基が、任意に１以上の低
級アルキル基で置換されてもよい、３から１２の炭素原
子を含有する単環または多環基からなる基を意味する。
【００１０】ヘテロ環とは、好ましくは、任意に低級ア
ルキル基で４位に置換されてもよい、ピペリジノモルホ
リノ、ピロリジノ、またはピペラジノ基を意味する。
ルキル基で４位に置換されてもよい、ピペリジノモルホ
リノ、ピロリジノ、またはピペラジノ基を意味する。
【００１１】選択的には、Ｚが酸素原子（−Ｏ−）を示
す場合、Ｙがシアノ基（−ＣＮ）または−ＣＯＲ3基を
示し、Ｒ3が上記と同様であり、nが２、３、または４を
示し、oが１、２、または３を示す。
す場合、Ｙがシアノ基（−ＣＮ）または−ＣＯＲ3基を
示し、Ｒ3が上記と同様であり、nが２、３、または４を
示し、oが１、２、または３を示す。
【００１２】本発明の他の選択的な実施態様によれば、
Ｚがメチレン基（−ＣＨ2−）を示す場合、Ｙがチオー
ル基（−ＳＨ）、トリメチルアンモニウム基（−Ｎ
+（ＣＨ3）3）、またはシアノ基（−ＣＮ）を示す。
Ｚがメチレン基（−ＣＨ2−）を示す場合、Ｙがチオー
ル基（−ＳＨ）、トリメチルアンモニウム基（−Ｎ
+（ＣＨ3）3）、またはシアノ基（−ＣＮ）を示す。
【００１３】式（I）のこれらの化合物は特に、式（I
I）：
I）：
【００１４】
【化３】
【００１５】（式中、ＸおよびＲ2は、上記と同様であ
る）のヒドロキシル化合物を、式（III）：
る）のヒドロキシル化合物を、式（III）：
【００１６】 Ｘ−（ＣＨ2）n−Ｚ−（ＣＨ2）o−Ｙ （III）
【００１７】（式中、Ｚ、Ｙ、n、およびoは、上記と同
様であり、Ｘはハロゲン、特にBrまたはIの脱離基を示
す）の基と反応させることによって得られる。
様であり、Ｘはハロゲン、特にBrまたはIの脱離基を示
す）の基と反応させることによって得られる。
【００１８】式（II）のヒドロキシル化合物は、独国特
許出願：DE２８１９２１３に記載された相当するアルコ
キシ誘導体から、特に実施例９に記載されたメトキシ誘
導体から調製される。エーテル官能基の加水分解は、保
護および加水分解条件に感受性のある官能基の適当な脱
保護を用いて、常法にしたがって行われる。
許出願：DE２８１９２１３に記載された相当するアルコ
キシ誘導体から、特に実施例９に記載されたメトキシ誘
導体から調製される。エーテル官能基の加水分解は、保
護および加水分解条件に感受性のある官能基の適当な脱
保護を用いて、常法にしたがって行われる。
【００１９】特に、Ｒ2が−ＣＯＯＨ基の場合、その化
合物は、Ｒ2をアルキル、アリル、ベンジル、またはter
t−ブチルタイプの保護基で保護することによって調製
される。
合物は、Ｒ2をアルキル、アリル、ベンジル、またはter
t−ブチルタイプの保護基で保護することによって調製
される。
【００２０】フリー形態への変換は、以下のように行わ
れる。 −アルキル保護基の場合には、メタノール等のアルコー
ルまたはTHF中、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウ
ムを用いて行われる。 −アリル保護基の場合には、モルホリンなどの２級アミ
ンの存在下、ある遷移金属錯体などの触媒を用いて行わ
れる。 −ベンジル保護基の場合には、木炭に坦持したパラジウ
ムなどの触媒を用いて、水素の存在下、脱ベンジル化に
よって行われる。 −tert−ブチルタイプの保護基の場合には、ヨウ化トリ
メチルシランによって行われる。
れる。 −アルキル保護基の場合には、メタノール等のアルコー
ルまたはTHF中、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウ
ムを用いて行われる。 −アリル保護基の場合には、モルホリンなどの２級アミ
ンの存在下、ある遷移金属錯体などの触媒を用いて行わ
れる。 −ベンジル保護基の場合には、木炭に坦持したパラジウ
ムなどの触媒を用いて、水素の存在下、脱ベンジル化に
よって行われる。 −tert−ブチルタイプの保護基の場合には、ヨウ化トリ
メチルシランによって行われる。
【００２１】より優位には、式（II）のフェノールは、
メチルエチルケトン中、炭酸カリウムの存在下、また
は、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、水素化ナトリ
ウムの存在下、式（III）の基を用いて、式（I）の化合
物に変換する。
メチルエチルケトン中、炭酸カリウムの存在下、また
は、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、水素化ナトリ
ウムの存在下、式（III）の基を用いて、式（I）の化合
物に変換する。
【００２２】式（I）の化合物はまた、図１に示す反応
式にしたがっても調製可能である。図１において、W
は、BrまたはIなどのハロゲン原子であり、Σは、tert
−ブチルジメチルシラン（TBDMSi）などの保護基であ
り、Rは、−（ＣＨ2）n−Ｚ−（ＣＨ2）o−であり、Ｙ
は、上記と同様である。ミツノブ反応および鹸化反応
は、Ｙが酸素原子でそのイオウまたは窒素原子への置換
が所望される場合、行われる。
式にしたがっても調製可能である。図１において、W
は、BrまたはIなどのハロゲン原子であり、Σは、tert
−ブチルジメチルシラン（TBDMSi）などの保護基であ
り、Rは、−（ＣＨ2）n−Ｚ−（ＣＨ2）o−であり、Ｙ
は、上記と同様である。ミツノブ反応および鹸化反応
は、Ｙが酸素原子でそのイオウまたは窒素原子への置換
が所望される場合、行われる。
【００２３】本発明はまた、本発明の化合物の薬剤とし
ての用途、および、少なくとも１つの上記式（I）の化
合物と、化粧品または薬剤として許容される少なくとも
１つのビヒクルとを含有することを特徴とする化粧品ま
たは薬剤組成物に関する。
ての用途、および、少なくとも１つの上記式（I）の化
合物と、化粧品または薬剤として許容される少なくとも
１つのビヒクルとを含有することを特徴とする化粧品ま
たは薬剤組成物に関する。
【００２４】少なくとも１つの上記式（I）の化合物を
含有する化粧品または薬剤組成物は特に、レチノイン酸
レセプター（RAR）およびレチノインXレセプター（RX
R）応答配列を含有する遺伝子、サブタイプα、β、お
よびγを含むレチノインXレセプター、または、サブタ
イプα、β、およびγを含むレチノイン酸レセプターを
含有する転写ファクターのレチノイドレセプターの過剰
調節に関連した病または障害の治療用である。
含有する化粧品または薬剤組成物は特に、レチノイン酸
レセプター（RAR）およびレチノインXレセプター（RX
R）応答配列を含有する遺伝子、サブタイプα、β、お
よびγを含むレチノインXレセプター、または、サブタ
イプα、β、およびγを含むレチノイン酸レセプターを
含有する転写ファクターのレチノイドレセプターの過剰
調節に関連した病または障害の治療用である。
【００２５】本発明によるRARおよび／またはRXRレセプ
ターの過剰調節とは、RARおよび／またはRXRレセプター
の過剰圧出および／またはRARおよび／またはRXRレセプ
ターの生物学的過剰活性を意味する。
ターの過剰調節とは、RARおよび／またはRXRレセプター
の過剰圧出および／またはRARおよび／またはRXRレセプ
ターの生物学的過剰活性を意味する。
【００２６】RARおよび／またはRXRレセプターの生物学
的過剰活性は、RARおよび／またはRXRレセプターの化学
修飾による可能性もあるが、しかし、レセプター自体以
外のファクターによるものでもある可能性もある。した
がって、生物学的過剰活性は、内因性遺伝子の過剰発現
による、または、RARレセプターを含有するヘテロダイ
マーが結合した応答配列RARE（レチノイン酸応答配列）
を含有する外因性遺伝子の発現による可能性もある。な
お、後者のものは、アゴニストリガンドを坦持するもの
である。応答配列RAREを含有する内因性遺伝子の過剰発
現の例としては、その過剰発現によって乾せんとなる、
CRABP II（細胞レチノイン酸結合蛋白質II）遺伝子が
挙げられる（文献：”Overexpression of CRABP II
and down−regulation of CRABP I in psoriati
c skin”，G．Siegenthaler etal．，Dermatology
１９９２；１８５：２５１−２５６）。応答配列RAREを
含有する外因性遺伝子の発現の例としては、HIV−１
（ヒト免疫不全症ウイルス）ゲノム（文献：Proc．Nat
l．Acad．Sci．USA，Lee et al．，Vol．９１，pp．
２６３２−５６３６，June １９９４）またはB型肝炎
ウイルスゲノム（文献：”Retinoid X receptor RXR
alpha binds to and trans−activatesthe hapa
titis B virus enhancer”，B．Huan et al．，Pr
oc．Natl．Acad．Sci．USA，１９９２，８９（１９），
pp．９０５９−６３）が挙げられる。
的過剰活性は、RARおよび／またはRXRレセプターの化学
修飾による可能性もあるが、しかし、レセプター自体以
外のファクターによるものでもある可能性もある。した
がって、生物学的過剰活性は、内因性遺伝子の過剰発現
による、または、RARレセプターを含有するヘテロダイ
マーが結合した応答配列RARE（レチノイン酸応答配列）
を含有する外因性遺伝子の発現による可能性もある。な
お、後者のものは、アゴニストリガンドを坦持するもの
である。応答配列RAREを含有する内因性遺伝子の過剰発
現の例としては、その過剰発現によって乾せんとなる、
CRABP II（細胞レチノイン酸結合蛋白質II）遺伝子が
挙げられる（文献：”Overexpression of CRABP II
and down−regulation of CRABP I in psoriati
c skin”，G．Siegenthaler etal．，Dermatology
１９９２；１８５：２５１−２５６）。応答配列RAREを
含有する外因性遺伝子の発現の例としては、HIV−１
（ヒト免疫不全症ウイルス）ゲノム（文献：Proc．Nat
l．Acad．Sci．USA，Lee et al．，Vol．９１，pp．
２６３２−５６３６，June １９９４）またはB型肝炎
ウイルスゲノム（文献：”Retinoid X receptor RXR
alpha binds to and trans−activatesthe hapa
titis B virus enhancer”，B．Huan et al．，Pr
oc．Natl．Acad．Sci．USA，１９９２，８９（１９），
pp．９０５９−６３）が挙げられる。
【００２７】RARおよび／またはRXRレセプターの過剰調
節に関連したこれらの障害および／または病訴は、大
抵、炎症、アレルギー、および／または免疫成分に表わ
れる。これらは特に、以下の病理または障害に存在す
る：
節に関連したこれらの障害および／または病訴は、大
抵、炎症、アレルギー、および／または免疫成分に表わ
れる。これらは特に、以下の病理または障害に存在す
る：
【００２８】１）尋常性アクネ、めんぽう性または多形
性アクネ、しゅさ、結節のう胞性アクネ、集ぞく性アク
ネ、老人性アクネ、および２次アクネ、たとえば太陽光
線、薬物誘発、または職業性アクネ； ２）他のタイプの角質化障害、特に、魚鱗せん、魚鱗形
成症状、ダリエール病、扁平足底の角皮症、白斑症およ
び白班形成症状、および皮膚または粘膜（頬の）の苔せ
ん；
性アクネ、しゅさ、結節のう胞性アクネ、集ぞく性アク
ネ、老人性アクネ、および２次アクネ、たとえば太陽光
線、薬物誘発、または職業性アクネ； ２）他のタイプの角質化障害、特に、魚鱗せん、魚鱗形
成症状、ダリエール病、扁平足底の角皮症、白斑症およ
び白班形成症状、および皮膚または粘膜（頬の）の苔せ
ん；
【００２９】３）炎症および／または免疫アレルギー性
成分による角質化障害に関連した他の皮膚病学的病訴、
特に、乾せんの全ての形態、皮膚、粘膜、爪、関節の乾
せん、または皮膚のアトピー、たとえば湿疹、または呼
吸性アトピー、または歯肉肥大； ４）角質化障害を伴わない炎症病訴、たとえば関節炎；
成分による角質化障害に関連した他の皮膚病学的病訴、
特に、乾せんの全ての形態、皮膚、粘膜、爪、関節の乾
せん、または皮膚のアトピー、たとえば湿疹、または呼
吸性アトピー、または歯肉肥大； ４）角質化障害を伴わない炎症病訴、たとえば関節炎；
【００３０】５）良性または悪性の、ウイルス性のまた
は非ウイルス性の真皮または表皮増殖、たとえば尋常性
ゆうぜい、扁平いぼ、およびいぼ状の表皮異形成、口内
または鮮紅色の乳頭腺症、および特に基底細胞および有
刺細胞の上皮腫の場合の紫外線誘発性増殖； ６）他の皮膚病学的障害、たとえば小胞性皮膚病および
コラーゲン病；
は非ウイルス性の真皮または表皮増殖、たとえば尋常性
ゆうぜい、扁平いぼ、およびいぼ状の表皮異形成、口内
または鮮紅色の乳頭腺症、および特に基底細胞および有
刺細胞の上皮腫の場合の紫外線誘発性増殖； ６）他の皮膚病学的障害、たとえば小胞性皮膚病および
コラーゲン病；
【００３１】７）眼科障害、特に角膜病； ８）光誘発のまたは自然の皮膚老化、または化学線の角
化症、および色素沈着、または自然または化学線老化に
関連した全ての病理； ９）局所または全身コルチコステロイドにより誘発され
た表皮および／または真皮萎縮症のスチグマ、または皮
膚の萎縮症の他の形態；
化症、および色素沈着、または自然または化学線老化に
関連した全ての病理； ９）局所または全身コルチコステロイドにより誘発され
た表皮および／または真皮萎縮症のスチグマ、または皮
膚の萎縮症の他の形態；
【００３２】１０）はんこん化障害、またはストレッチ
マーク； １１）皮脂機能障害、たとえば脂漏またはアクネに関連
した過脂漏症； １２）ガン性または前ガン性症状； １３）皮膚または一般に影響を与えるウイルス由来の病
訴（ヒト免疫不全性ウイルス、HIV−１、またはB型肝炎
ウイルス）；
マーク； １１）皮脂機能障害、たとえば脂漏またはアクネに関連
した過脂漏症； １２）ガン性または前ガン性症状； １３）皮膚または一般に影響を与えるウイルス由来の病
訴（ヒト免疫不全性ウイルス、HIV−１、またはB型肝炎
ウイルス）；
【００３３】１４）脱毛症； １５）心臓血管系病訴、たとえば動脈硬化症； １６）照射、特に太陽光線照射に関連した皮膚の病訴、
たとえば良性夏強膜炎、光誘発ヘルペス唇炎、太陽光線
紅班、または光誘発免疫抑制現象。
たとえば良性夏強膜炎、光誘発ヘルペス唇炎、太陽光線
紅班、または光誘発免疫抑制現象。
【００３４】本発明においては、式（I）の化合物はよ
り優位には、レチノイドタイプの活性を有する他の化合
物、ビタミンＤまたはそれらの誘導体、コルチコステロ
イド、フリーラジカルスカベンチャー、α−ヒドロキシ
またはα−ケト酸またはそれらの誘導体、またはイオン
−チャンネルブロッカーと組み合わせて使用可能であ
る。ビタミンＤまたはそれらの誘導体とは、たとえば、
ビタミンＤ2またはＤ3誘導体、特に１，２５−ジヒドロ
キシビタミンＤ3を意味する。フリーラジカルスカベン
チャーとは、たとえば、α−トコフェロール、スーパー
オキシド＝ジスムターゼ、ユビキノールまたはある金属
キレート剤を意味する。α−ヒドロキシまたはα−ケト
酸またはそれらの誘導体とは、たとえば、乳酸、リンゴ
酸、クエン酸、グリコール酸、マンデル酸、酒石酸、グ
リセリン酸、またはアスコルビン酸、またはこれらの
塩、アミド、またはエステルを意味する。最後に、イオ
ン−チャンネルブロッカーとは、たとえば、ミノキシジ
ル（２，４−ジアミノ−６−ピペリジノピリミジン ３
−オキシド）およびそれらの誘導体である。
り優位には、レチノイドタイプの活性を有する他の化合
物、ビタミンＤまたはそれらの誘導体、コルチコステロ
イド、フリーラジカルスカベンチャー、α−ヒドロキシ
またはα−ケト酸またはそれらの誘導体、またはイオン
−チャンネルブロッカーと組み合わせて使用可能であ
る。ビタミンＤまたはそれらの誘導体とは、たとえば、
ビタミンＤ2またはＤ3誘導体、特に１，２５−ジヒドロ
キシビタミンＤ3を意味する。フリーラジカルスカベン
チャーとは、たとえば、α−トコフェロール、スーパー
オキシド＝ジスムターゼ、ユビキノールまたはある金属
キレート剤を意味する。α−ヒドロキシまたはα−ケト
酸またはそれらの誘導体とは、たとえば、乳酸、リンゴ
酸、クエン酸、グリコール酸、マンデル酸、酒石酸、グ
リセリン酸、またはアスコルビン酸、またはこれらの
塩、アミド、またはエステルを意味する。最後に、イオ
ン−チャンネルブロッカーとは、たとえば、ミノキシジ
ル（２，４−ジアミノ−６−ピペリジノピリミジン ３
−オキシド）およびそれらの誘導体である。
【００３５】化粧品または薬剤組成物は、有効量の少な
くとも１つの式（I）の化合物、その塩の１つ、または
そのキラル体の１つと、投与形態と適合する化粧品また
は薬剤として許容されるビヒクルとを含有する。
くとも１つの式（I）の化合物、その塩の１つ、または
そのキラル体の１つと、投与形態と適合する化粧品また
は薬剤として許容されるビヒクルとを含有する。
【００３６】有効量は、選択された化合物の特性および
所望の処理に依存するため、したがって、当業者によっ
て有効量は定められるものである。本発明による化合物
の投与は、腸管、非経口、局所、または目ルート経由で
行うことが可能である。
所望の処理に依存するため、したがって、当業者によっ
て有効量は定められるものである。本発明による化合物
の投与は、腸管、非経口、局所、または目ルート経由で
行うことが可能である。
【００３７】腸管投与用としては、組成物、特に薬剤組
成物は、制御された放出を行うことが可能な、脂質また
はポリマーから形成された、小胞体、ミクロ球体または
ナノ球体、小胞体タブレット、ハードゼラチンカプセ
ル、ドラジェ、シロップ、または、懸濁液、溶液、粉
末、粒剤、または、エマルションの形態であってもよ
い。非経口投与用としては、組成物、特に薬剤組成物
は、注入または注射用の溶液のまたは懸濁液の形態であ
ってもよい。
成物は、制御された放出を行うことが可能な、脂質また
はポリマーから形成された、小胞体、ミクロ球体または
ナノ球体、小胞体タブレット、ハードゼラチンカプセ
ル、ドラジェ、シロップ、または、懸濁液、溶液、粉
末、粒剤、または、エマルションの形態であってもよ
い。非経口投与用としては、組成物、特に薬剤組成物
は、注入または注射用の溶液のまたは懸濁液の形態であ
ってもよい。
【００３８】本発明による化合物は、一般的には、１か
ら３回の投与で、体重１kgあたり、約０．０１mgから１
００mgの投与量で毎日投与される。
ら３回の投与で、体重１kgあたり、約０．０１mgから１
００mgの投与量で毎日投与される。
【００３９】局所投与用としては、組成物は特に皮膚お
よび粘膜の治療用であって、該組成物は、軟膏、クリー
ム、ミルク、こうやく、粉末、注入パッド、溶液、ゲ
ル、スプレー、ローション、懸濁液、またはシャンプー
の形態であってもよい。また、制御された放出を行うこ
とが可能な、脂質またはポリマーから形成された、ミク
ロ球体またはナノ球体、または、小胞体の形態、また
は、ポリマーパッチおよびヒドロゲルの形態であっても
よい。局所投与用の該組成物は、無水形態または水性形
態のいずれであってもよい。
よび粘膜の治療用であって、該組成物は、軟膏、クリー
ム、ミルク、こうやく、粉末、注入パッド、溶液、ゲ
ル、スプレー、ローション、懸濁液、またはシャンプー
の形態であってもよい。また、制御された放出を行うこ
とが可能な、脂質またはポリマーから形成された、ミク
ロ球体またはナノ球体、または、小胞体の形態、また
は、ポリマーパッチおよびヒドロゲルの形態であっても
よい。局所投与用の該組成物は、無水形態または水性形
態のいずれであってもよい。
【００４０】目への投与用としては、組成物は、主に目
薬である。局所投与用または目への投与用組成物は、上
記式（I）の少なくとも１つの化合物、またはそのキラ
ル体の１つまたはその塩を、組成物の全重量に対して
０．００１から５重量％までの間の濃度で含有する。
薬である。局所投与用または目への投与用組成物は、上
記式（I）の少なくとも１つの化合物、またはそのキラ
ル体の１つまたはその塩を、組成物の全重量に対して
０．００１から５重量％までの間の濃度で含有する。
【００４１】本発明による組成物は、不活性または薬力
学的にまたは化粧品として活性のある添加剤、またはこ
れらの添加剤の組み合わせ、特に、湿潤剤；脱色素化
剤、たとえばヒドロキノン、アゼル酸、カフェイン酸ま
たはコウジ酸；エモリエント剤；水和剤、たとえば、グ
リセロール、PEG４００、トリアモルホリノンおよびそ
の誘導体、または尿素；抗脂漏剤または抗アクネ剤、た
とえば、S−カルボキシメチルシステイン、S−ベンジル
システアミン、これらの塩または誘導体、または過酸化
ジンゾイル；抗生物質、たとえば、エリスロマイシンお
よびそのエステル、ネオマイシン、クリンダマイシンお
よびそのエステル、テトラサイクリン；抗菌剤、たとえ
ば、ケトコナゾールおよび４，５−ポリメチレン−３−
イソチアゾリドン；髪回復剤、たとえば、ミノキシジル
（２，４−ジアミノ−６−ピペリジノピリミジン ３−
オキシド）およびその誘導体、ジアゾキシド（７−クロ
ロ−３−メチル−１，２，４−ベンゾチアジアジン
１，１−ジオキシド）、およびフェニトイン（５，５−
ジフェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン）；非ステ
ロイド抗炎症剤；カロテノイド、特にβ−カロテン；抗
乾せん剤、たとえば、アントラリンおよびその誘導体；
および５，８，１１，１４−エイコサテトライン酸およ
び５，８，１１−エイコサトリイン酸、これらのエステ
ルおよびアミドをさらに含有可能である。
学的にまたは化粧品として活性のある添加剤、またはこ
れらの添加剤の組み合わせ、特に、湿潤剤；脱色素化
剤、たとえばヒドロキノン、アゼル酸、カフェイン酸ま
たはコウジ酸；エモリエント剤；水和剤、たとえば、グ
リセロール、PEG４００、トリアモルホリノンおよびそ
の誘導体、または尿素；抗脂漏剤または抗アクネ剤、た
とえば、S−カルボキシメチルシステイン、S−ベンジル
システアミン、これらの塩または誘導体、または過酸化
ジンゾイル；抗生物質、たとえば、エリスロマイシンお
よびそのエステル、ネオマイシン、クリンダマイシンお
よびそのエステル、テトラサイクリン；抗菌剤、たとえ
ば、ケトコナゾールおよび４，５−ポリメチレン−３−
イソチアゾリドン；髪回復剤、たとえば、ミノキシジル
（２，４−ジアミノ−６−ピペリジノピリミジン ３−
オキシド）およびその誘導体、ジアゾキシド（７−クロ
ロ−３−メチル−１，２，４−ベンゾチアジアジン
１，１−ジオキシド）、およびフェニトイン（５，５−
ジフェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン）；非ステ
ロイド抗炎症剤；カロテノイド、特にβ−カロテン；抗
乾せん剤、たとえば、アントラリンおよびその誘導体；
および５，８，１１，１４−エイコサテトライン酸およ
び５，８，１１−エイコサトリイン酸、これらのエステ
ルおよびアミドをさらに含有可能である。
【００４２】組成物はまた、香改善剤、防腐剤、たとえ
ば、パラ−ヒドロキシ安息香酸エステル、安定剤、水分
調節剤、pH−調節剤、浸透圧調節剤、乳化剤、UV−Aお
よびUV−Bスクリーン剤、および、酸化防止剤、たとえ
ばα−トコフェロール、ブチル化ヒドロキシアニソー
ル、またはブチル化ヒドロキシトルエンを含有可能であ
る。
ば、パラ−ヒドロキシ安息香酸エステル、安定剤、水分
調節剤、pH−調節剤、浸透圧調節剤、乳化剤、UV−Aお
よびUV−Bスクリーン剤、および、酸化防止剤、たとえ
ばα−トコフェロール、ブチル化ヒドロキシアニソー
ル、またはブチル化ヒドロキシトルエンを含有可能であ
る。
【００４３】
実施例１： （E，E，Z）−７−［３−（５−ヒドロキシペンチルオ
キシ）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，
８−テトラヒドロ−２−ナフチル］−３−メチル−２，
４，６−オクタトリエン酸
キシ）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，
８−テトラヒドロ−２−ナフチル］−３−メチル−２，
４，６−オクタトリエン酸
【００４４】
【化４】
【００４５】５−（３−ブロモ−５，５，８，８−テト
ラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチ
ルオキシ）ペンチル＝アセタート ３−ブロモ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，
７，８−テトラヒドロ−２−ナフトール（１０g、０．
３５モル）、５−ブロモペンチル＝アセタート（８．１
５g）、および炭酸カリウム（３３．６g）のメチルエチ
ルケトン（MEK）（２００ml）中の溶液を加熱し、２時
間還流する。反応媒体を水および酢酸エチルで処理す
る。放置後、有機相を分離し、２回水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、４０℃で真空で、ロータリーエバ
ポレーターを用いて濃縮する。生成物をシリカカラムの
フラッシュクロマトグラフィーで精製する。黄色のオイ
ル。収率：９３％。
ラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチ
ルオキシ）ペンチル＝アセタート ３−ブロモ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，
７，８−テトラヒドロ−２−ナフトール（１０g、０．
３５モル）、５−ブロモペンチル＝アセタート（８．１
５g）、および炭酸カリウム（３３．６g）のメチルエチ
ルケトン（MEK）（２００ml）中の溶液を加熱し、２時
間還流する。反応媒体を水および酢酸エチルで処理す
る。放置後、有機相を分離し、２回水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、４０℃で真空で、ロータリーエバ
ポレーターを用いて濃縮する。生成物をシリカカラムの
フラッシュクロマトグラフィーで精製する。黄色のオイ
ル。収率：９３％。
【００４６】［５−（３−ブロモ−５，５，８，８−テ
トラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフ
チルオキシ）ペンチルオキシ］−tert−ブチルジメチル
シラン 上記で得られたアセタートを鹸化し、得られた水酸基を
次いで以下の方法にしたがって保護する。tert−ブチル
ジメチルシリルクロリド（２．６４g）を、５−（３−
ブロモ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，
８−テトラヒドロ−２−ナフチルオキシ）−１−ペンタ
ノール（４．３g、１１．７ミリモル）および８０％の
水素化ナトリウム（４２２mg）のTHF（２０ml）中の混
合物に添加する。該混合物を室温で２時間攪拌し、該溶
液を水および酢酸エチルの混合物中に注ぐ。放置後、有
機相を２回水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、４
０℃で真空で、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮
する。生成物をシリカカラムのフラッシュクロマトグラ
フィーで精製する。黄色のオイル。収率：６４％。
トラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフ
チルオキシ）ペンチルオキシ］−tert−ブチルジメチル
シラン 上記で得られたアセタートを鹸化し、得られた水酸基を
次いで以下の方法にしたがって保護する。tert−ブチル
ジメチルシリルクロリド（２．６４g）を、５−（３−
ブロモ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，
８−テトラヒドロ−２−ナフチルオキシ）−１−ペンタ
ノール（４．３g、１１．７ミリモル）および８０％の
水素化ナトリウム（４２２mg）のTHF（２０ml）中の混
合物に添加する。該混合物を室温で２時間攪拌し、該溶
液を水および酢酸エチルの混合物中に注ぐ。放置後、有
機相を２回水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、４
０℃で真空で、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮
する。生成物をシリカカラムのフラッシュクロマトグラ
フィーで精製する。黄色のオイル。収率：６４％。
【００４７】３−［５−（tert−ブチルジメチルシリル
オキシ）ペンチルオキシ］−５，５，８，８−テトラメ
チル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレン
ホウ酸 ヘキサン中のブチルリチウム（BuLi）の２．５M溶液
（０．４５ml、１．１２ミリモル）を、上記で得られた
生成物（５００mg、１．０３ミリモル）のTHF（２ml）
の溶液中に、−７８℃で滴下する。同温度で０．５時間
攪拌を続け、トリメトキシ＝ボラート（０．３５ml）を
−７８℃で滴下する。−７８℃で３時間攪拌し続け、反
応媒体を次いで−４０℃で飽和塩化アンモニウム溶液で
加水分解する。該混合物をエチルエーテルで抽出し、水
で２回洗浄し、乾燥後、真空下、ロータリーエバポレー
ターを用いて濃縮する。無色のオイル。収率：７５％。
オキシ）ペンチルオキシ］−５，５，８，８−テトラメ
チル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレン
ホウ酸 ヘキサン中のブチルリチウム（BuLi）の２．５M溶液
（０．４５ml、１．１２ミリモル）を、上記で得られた
生成物（５００mg、１．０３ミリモル）のTHF（２ml）
の溶液中に、−７８℃で滴下する。同温度で０．５時間
攪拌を続け、トリメトキシ＝ボラート（０．３５ml）を
−７８℃で滴下する。−７８℃で３時間攪拌し続け、反
応媒体を次いで−４０℃で飽和塩化アンモニウム溶液で
加水分解する。該混合物をエチルエーテルで抽出し、水
で２回洗浄し、乾燥後、真空下、ロータリーエバポレー
ターを用いて濃縮する。無色のオイル。収率：７５％。
【００４８】メチル＝（Z）−３−｛３−［５−（tert
−ブチルジメチルシリルオキシ）ペンチルオキシ］−
５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−２−ナフチル｝−２−ブテノアート テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１
５５mg）、３−［５−（tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ）ペンチルオキシ］−５，５，８，８−テトラメチ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンホ
ウ酸（３００mg、０．６７ミリモル）、２Mの炭酸カリ
ウム水溶液（０．６７ml）、および、ジメトキシエタン
（DME）（１０ml）中のメチル＝（Z）−３−ヨウド−２
−ブテノアート（文献：Ma，S．；Lu，X．；J．Chem．S
oc．Chem．Com．１９９０，pp．１６４３−１６４４）
（１８２mg）の混合物を加熱し、２４時間還流する。該
溶液を水および酢酸エチルの混合物に注ぐ。有機相を水
で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空下、４
０℃でロータリーエバポレーターを用いて濃縮する。生
成物をシリカカラムのフラッシュクロマトグラフィーで
精製する。無色のオイル。収率：８０％。
−ブチルジメチルシリルオキシ）ペンチルオキシ］−
５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−２−ナフチル｝−２−ブテノアート テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１
５５mg）、３−［５−（tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ）ペンチルオキシ］−５，５，８，８−テトラメチ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンホ
ウ酸（３００mg、０．６７ミリモル）、２Mの炭酸カリ
ウム水溶液（０．６７ml）、および、ジメトキシエタン
（DME）（１０ml）中のメチル＝（Z）−３−ヨウド−２
−ブテノアート（文献：Ma，S．；Lu，X．；J．Chem．S
oc．Chem．Com．１９９０，pp．１６４３−１６４４）
（１８２mg）の混合物を加熱し、２４時間還流する。該
溶液を水および酢酸エチルの混合物に注ぐ。有機相を水
で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空下、４
０℃でロータリーエバポレーターを用いて濃縮する。生
成物をシリカカラムのフラッシュクロマトグラフィーで
精製する。無色のオイル。収率：８０％。
【００４９】
【表１】
【００５０】（Z）−３−｛３−［５−（tert−ブチル
ジメチルシリルオキシ）ペンチルオキシ］−５，５，
８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ
−２−ナフチル｝−２−ブテナール トルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウム（DiBAl
H）の１M溶液（３．８ml）を、トルエン（４０ml）中の
メチル＝（Z）−３−｛３−［５−（tert−ブチルジメ
チルシリルオキシ）ペンチルオキシ］−５，５，８，８
−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−
ナフチル｝−２−ブテノアート（１．９g、３７．８ミ
ルモル）溶液中に、０℃で滴下する。該混合物を室温で
１時間攪拌し、酒石酸ナトリウムカリウム溶液で処理し
てろ過する。ろ液をエチルーエーテル／水の混合物に注
ぐ。有機相を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、真空下、４０℃でロータリーエバポレーターを用い
て濃縮する。得られたオイルを３０mlのジクロロメタン
に溶解し、２gのピリジニウム＝ジクロマート（PDC）を
添加する。該混合物を室温で４時間攪拌し、シリカでろ
過する。ろ液を真空下、４０℃でロータリーエバポレー
ターを用いて濃縮し、シリカカラムのフラッシュクロマ
トグラフィーで精製する。無色のオイル。収率：６１
％。
ジメチルシリルオキシ）ペンチルオキシ］−５，５，
８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ
−２−ナフチル｝−２−ブテナール トルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウム（DiBAl
H）の１M溶液（３．８ml）を、トルエン（４０ml）中の
メチル＝（Z）−３−｛３−［５−（tert−ブチルジメ
チルシリルオキシ）ペンチルオキシ］−５，５，８，８
−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−
ナフチル｝−２−ブテノアート（１．９g、３７．８ミ
ルモル）溶液中に、０℃で滴下する。該混合物を室温で
１時間攪拌し、酒石酸ナトリウムカリウム溶液で処理し
てろ過する。ろ液をエチルーエーテル／水の混合物に注
ぐ。有機相を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、真空下、４０℃でロータリーエバポレーターを用い
て濃縮する。得られたオイルを３０mlのジクロロメタン
に溶解し、２gのピリジニウム＝ジクロマート（PDC）を
添加する。該混合物を室温で４時間攪拌し、シリカでろ
過する。ろ液を真空下、４０℃でロータリーエバポレー
ターを用いて濃縮し、シリカカラムのフラッシュクロマ
トグラフィーで精製する。無色のオイル。収率：６１
％。
【００５１】
【表２】
【００５２】エチル＝（E，E，Z）−７−｛３−［５−
（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）ペンチルオキ
シ］−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８
−テトラヒドロ−２−ナフチル｝−３−メチル−２，
４，６−オクタトリエノアート ヘキサン中のブチルリチウム（BuLi）の２．５M溶液
（１．１２ミリモル）を、１，３−ジメチル−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２（１H）−ピリミジノン（DMP
U）／THF（１０ml／１０ml）混合物中のジイソプロピル
アミンリチウム（LDA）の溶液中に、−２０℃で滴下す
る。該混合物を−２０℃で３０分間攪拌し、トリエチル
＝３−メチル−４−ホスホノクロトナート（０．６８m
l）を次いで添加する。該混合物を−２０℃で１時間攪
拌し、（Z）−３−｛３−［５−（tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）ペンチルオキシ］−５，５，８，８−
テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナ
フチル｝−２−ブテナール（１．１g、２．３ミリモ
ル）のTHF（５ml）溶液中に添加する。反応媒体を室温
に戻し、酢酸エチル／水で処理する。放置後、有機相を
分離し、水で２回洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、真空下、ロータリーエバポレーターを用いて４０℃
で濃縮する。生成物をシリカカラムのフラッシュクロマ
トグラフィーで精製する。無色のオイル。収率：８４
％。
（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）ペンチルオキ
シ］−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８
−テトラヒドロ−２−ナフチル｝−３−メチル−２，
４，６−オクタトリエノアート ヘキサン中のブチルリチウム（BuLi）の２．５M溶液
（１．１２ミリモル）を、１，３−ジメチル−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２（１H）−ピリミジノン（DMP
U）／THF（１０ml／１０ml）混合物中のジイソプロピル
アミンリチウム（LDA）の溶液中に、−２０℃で滴下す
る。該混合物を−２０℃で３０分間攪拌し、トリエチル
＝３−メチル−４−ホスホノクロトナート（０．６８m
l）を次いで添加する。該混合物を−２０℃で１時間攪
拌し、（Z）−３−｛３−［５−（tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）ペンチルオキシ］−５，５，８，８−
テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナ
フチル｝−２−ブテナール（１．１g、２．３ミリモ
ル）のTHF（５ml）溶液中に添加する。反応媒体を室温
に戻し、酢酸エチル／水で処理する。放置後、有機相を
分離し、水で２回洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、真空下、ロータリーエバポレーターを用いて４０℃
で濃縮する。生成物をシリカカラムのフラッシュクロマ
トグラフィーで精製する。無色のオイル。収率：８４
％。
【００５３】
【表３】
【００５４】（E，E，Z）−７−｛３−［５−（tert−
ブチルジメチルシリルオキシ）ペンチルオキシ］−５，
５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−２−ナフチル｝−３−メチル−２，４，６−オク
タトリエン酸 THF／メタノール／水（２０／１／１）の混合物、２２m
l中のエチル＝（E，E，Z）−７−｛３−［５−（tert−
ブチルジメチルシリルオキシ）ペンチルオキシ］−５，
５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−２−ナフチル｝−３−メチル−２，４，６−オク
タトリエノアート（８８０mg）と水酸化カリウム（８８
０mg）の溶液を加熱して４時間還流する。真空下、ロー
タリーエバポレーターを用いて４０℃で濃縮後、酢酸エ
チルおよび水を添加する。該混合物を濃塩酸を用いてpH
１まで酸性化し、放置後、有機相を分離し、水で２回洗
浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下、ロータ
リーエバポレーターを用いて４０℃で濃縮する。無色の
オイル。収率：１００％。
ブチルジメチルシリルオキシ）ペンチルオキシ］−５，
５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−２−ナフチル｝−３−メチル−２，４，６−オク
タトリエン酸 THF／メタノール／水（２０／１／１）の混合物、２２m
l中のエチル＝（E，E，Z）−７−｛３−［５−（tert−
ブチルジメチルシリルオキシ）ペンチルオキシ］−５，
５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−２−ナフチル｝−３−メチル−２，４，６−オク
タトリエノアート（８８０mg）と水酸化カリウム（８８
０mg）の溶液を加熱して４時間還流する。真空下、ロー
タリーエバポレーターを用いて４０℃で濃縮後、酢酸エ
チルおよび水を添加する。該混合物を濃塩酸を用いてpH
１まで酸性化し、放置後、有機相を分離し、水で２回洗
浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下、ロータ
リーエバポレーターを用いて４０℃で濃縮する。無色の
オイル。収率：１００％。
【００５５】
【表４】
【００５６】（E，E，Z）−７−［３−（５−ヒドロキ
シペンチルオキシ）−５，５，８，８−テトラメチル−
５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル］−３−
メチル−２，４，６−オクタトリエン酸 （E，E，Z）−７−｛３−［５−（tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）ペンチルオキシ］−５，５，８，８−
テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナ
フチル｝−３−メチル−２，４，６−オクタトリエン酸
（８５０mg、１．５ミルモル）およびTHF中のフッ化テ
トラブチルアンモニウム（TBAF）の１M溶液（３．１m
l）を、THF（１０ml）中で、室温で１時間攪拌し、次い
で、水および酢酸エチルで処理する。放置後、有機相を
分離して水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、真空下、４０℃でロータリーエバポレーターを用い
て濃縮する。
シペンチルオキシ）−５，５，８，８−テトラメチル−
５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル］−３−
メチル−２，４，６−オクタトリエン酸 （E，E，Z）−７−｛３−［５−（tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）ペンチルオキシ］−５，５，８，８−
テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナ
フチル｝−３−メチル−２，４，６−オクタトリエン酸
（８５０mg、１．５ミルモル）およびTHF中のフッ化テ
トラブチルアンモニウム（TBAF）の１M溶液（３．１m
l）を、THF（１０ml）中で、室温で１時間攪拌し、次い
で、水および酢酸エチルで処理する。放置後、有機相を
分離して水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、真空下、４０℃でロータリーエバポレーターを用い
て濃縮する。
【００５７】
【表５】
【００５８】実施例２： エチル＝（E，E，Z）−７−［３−（５−ヒドロキシペ
ンチルオキシ）−５，５，８，８−テトラメチル−５，
６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル］−３−メチ
ル−２，４，６−オクタトリエノアート
ンチルオキシ）−５，５，８，８−テトラメチル−５，
６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル］−３−メチ
ル−２，４，６−オクタトリエノアート
【００５９】
【化５】
【００６０】エチル＝（E，E，Z）−７−｛３−［５−
（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）ペンチルオキ
シ］−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８
−テトラヒドロ−２−ナフチル｝−３−メチル−２，
４，６−オクタトリエノアート（２５０mg）およびTHF
中のフッ化テトラブチルアンモニウム（０．８５ml）の
１M溶液を、THF（５ml）中で、室温で１時間攪拌し、次
いで、水および酢酸エチルで処理する。放置後、有機相
を分離して水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、真空下、４０℃でロータリーエバポレーターを用
いて濃縮する。無色オイル。収率：３５％。
（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）ペンチルオキ
シ］−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８
−テトラヒドロ−２−ナフチル｝−３−メチル−２，
４，６−オクタトリエノアート（２５０mg）およびTHF
中のフッ化テトラブチルアンモニウム（０．８５ml）の
１M溶液を、THF（５ml）中で、室温で１時間攪拌し、次
いで、水および酢酸エチルで処理する。放置後、有機相
を分離して水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、真空下、４０℃でロータリーエバポレーターを用
いて濃縮する。無色オイル。収率：３５％。
【００６１】
【表６】
【図１】 式（I）の化合物を調製する反応式を示す図
である。
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 7/06 Ａ６１Ｋ 7/06 7/48 ＡＤＹ 7/48 ＡＤＹ Ｃ０７Ｃ 403/20 Ｃ０７Ｃ 403/20 Ｃ０７Ｄ 307/79 Ｃ０７Ｄ 307/79 311/58 311/58 333/54 333/54 // Ｃ０７Ｍ 7:00 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】 式（I）： 【化１】 （式中、Ｘは、２価の基：＞Ｃ（ＣＨ3）2、酸素原子
（−Ｏ−）、またはイオウ原子（−Ｓ−）を示し、 Ｒ1は、式：−（ＣＨ2）n−Ｚ−（ＣＨ2）o−Ｙを示
し、Ｚ、Ｙ、n、およびoは以下に示す基を示し、 Ｙは、ＯＨ、チオール基（−ＳＨ）、トリメチルアンモ
ニウム基（−Ｎ+（ＣＨ3）3）、シアノ基（−ＣＮ）、
−ＣＯＲ3基、または−ＮＨ2基を示し、Ｒ3は以下に示
す基を示し、 Ｚは、メチレン基（−ＣＨ2−）または酸素原子（−Ｏ
−）を示し、 Ｒ2は、−ＣＯＲ3基、または−ＣＨ2−ＯＨ基を示し、 Ｒ3は、水素原子、水酸基、低級アルコキシ基、または
シクロアルコキシ基、または、式：−ＮＲ4Ｒ5を示し、 Ｒ4およびＲ5は、同一でも異なっていてもよく、各々独
立に、水素原子または低級アルキル基を示し、または、
Ｒ4およびＲ5は、共に窒素原子を介してヘテロ環を形成
し、 nおよびoは、同一でも異なっていてもよく、各々独立
に、１から５の整数を示す）で表わされる化合物、これ
らのラセミ体または光学または幾何異性体またはこれら
の種々の比率の混合物、またはこれらの薬理学的に許容
される塩。 - 【請求項２】 Ｚが酸素原子（−Ｏ−）を示し、Ｙがシ
アノ基（−ＣＮ）または−ＣＯＲ3基を示し、Ｒ3が請求
項１と同様の定義を示し、nが２、３、または４を示
し、oが１、２、または３を示すことを特徴とする請求
項１に記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｚがメチレン基（−ＣＨ2−）を示し、
Ｙがチオール基（−ＳＨ）、トリメチルアンモニウム基
（−Ｎ+（ＣＨ3）3）、またはシアノ基（−ＣＮ）を示
すことを特徴とする請求項１に記載の化合物。 - 【請求項４】 請求項１ないし３のいずれか１項に記載
の少なくとも１つの式（I）の化合物と、化粧品として
許容される少なくとも１つのビヒクルとを含有すること
を特徴とする化粧品組成物。 - 【請求項５】 請求項１ないし３のいずれか１項に記載
の少なくとも１つの式（I）の化合物を、組成物の全重
量に対して０．００１から５重量％までの間の濃度で含
有することを特徴とする、請求項４に記載の組成物。
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-
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