JP3177607B2 - 新規な二芳香族ジベンゾフラン誘導体およびそれらのヒトまたは動物用医薬品および化粧品への用途 - Google Patents
新規な二芳香族ジベンゾフラン誘導体およびそれらのヒトまたは動物用医薬品および化粧品への用途Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、新規で且つ有用な産業的生成物としての、
３結合を含むリンカーを介して第２芳香核に結合した1,
2,3,4,4a,9b−ヘキサヒドロ−1,4a,9b−トリメチル−1,
4−メタノジベンゾフランから誘導された親油性単位を
同時に示す二芳香族化合物に関する。得られた化合物
は、細胞分化及び細胞増殖の分野における顕著な効果に
より特徴づけられた、レチノイドアゴニストの薬学反応
を示す。
３結合を含むリンカーを介して第２芳香核に結合した1,
2,3,4,4a,9b−ヘキサヒドロ−1,4a,9b−トリメチル−1,
4−メタノジベンゾフランから誘導された親油性単位を
同時に示す二芳香族化合物に関する。得られた化合物
は、細胞分化及び細胞増殖の分野における顕著な効果に
より特徴づけられた、レチノイドアゴニストの薬学反応
を示す。
本発明はまた、ヒト又は動物用医薬品に使用すること
を意図した薬理学的組成物中或いは化粧品組成物中にお
けるこれら新規化合物の用途に関する。
を意図した薬理学的組成物中或いは化粧品組成物中にお
けるこれら新規化合物の用途に関する。
本発明による化合物は細胞分化及び細胞増殖の分野で
顕著な活性を有しており、そして更に詳細には、ケラチ
ン化疾患に関連した皮膚科学的病訴、炎症成分及び／又
は免疫アレルギー成分による皮膚科学的（又は他の）病
訴並びに良性か又は悪性のどちらかの皮膚又は表皮増殖
の局所及び全身治療で適用される。これら化合物はま
た、結合組織の変性疾患の治療において、皮膚の光線誘
発性老化又は年代的老化のどちらかと闘うために、ま
た、瘢痕形成疾患の治療用に使用することも可能であ
る。これら化合物は更に、眼科分野、特に角膜疾病の治
療で適用される。さらに、本発明による化合物は、骨そ
しょう症分野に適用可能である。最後に、これら化合物
は一般的にはステロイドホルモンおよびスロイド用核レ
セプタのスーパーファミリのレセプタの過剰量の変異
（modification）に関連する種々の疾患の治療にも適用
可能である。
顕著な活性を有しており、そして更に詳細には、ケラチ
ン化疾患に関連した皮膚科学的病訴、炎症成分及び／又
は免疫アレルギー成分による皮膚科学的（又は他の）病
訴並びに良性か又は悪性のどちらかの皮膚又は表皮増殖
の局所及び全身治療で適用される。これら化合物はま
た、結合組織の変性疾患の治療において、皮膚の光線誘
発性老化又は年代的老化のどちらかと闘うために、ま
た、瘢痕形成疾患の治療用に使用することも可能であ
る。これら化合物は更に、眼科分野、特に角膜疾病の治
療で適用される。さらに、本発明による化合物は、骨そ
しょう症分野に適用可能である。最後に、これら化合物
は一般的にはステロイドホルモンおよびスロイド用核レ
セプタのスーパーファミリのレセプタの過剰量の変異
（modification）に関連する種々の疾患の治療にも適用
可能である。
本発明による化合物はまた、身体及び毛髪衛生学用の
化粧品組成物にも使用可能である。
化粧品組成物にも使用可能である。
環内に含まれる４つのフリー結合または結合を含むリ
ンカーと1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒドロ−1,4a,9b−トリ
メチル−1,4−メタノジベンゾフランから誘導された親
油性部分とを含有してなるレチノイン酸のアンタゴニス
トが公知である（EP708,100およびEP709,382）。
ンカーと1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒドロ−1,4a,9b−トリ
メチル−1,4−メタノジベンゾフランから誘導された親
油性部分とを含有してなるレチノイン酸のアンタゴニス
トが公知である（EP708,100およびEP709,382）。
これまで、アゴニストレチノイド構造からアンタゴニ
ストレチノイド構造への変化には、良好に定められた修
飾（modification）を親油性部分に導入することが必要
であることが知られている（文献:A.Nadzan,Annual re
port in medicinal chemistry,1995,vol.30,119;M.T
eng,T et al.,J.Medicinal Chemistry,1996,vol.39,
3035;C.Apfel et al.,Proceedings of National A
cademy of Sciences,USA,1992,vol.89,7129）。
ストレチノイド構造への変化には、良好に定められた修
飾（modification）を親油性部分に導入することが必要
であることが知られている（文献:A.Nadzan,Annual re
port in medicinal chemistry,1995,vol.30,119;M.T
eng,T et al.,J.Medicinal Chemistry,1996,vol.39,
3035;C.Apfel et al.,Proceedings of National A
cademy of Sciences,USA,1992,vol.89,7129）。
本出願会社はここで、驚くべきことに、これまで構築
されたものとは反対に、リンカー（linker）（この場
合、３つの結合を含む連鎖（sequence）を含有してなる
化学単位）の単独修飾によって、さらなる他の修飾を行
うことなく、アンタゴニスト活性からアゴニスト活性へ
変化させることが可能であることを見い出した。
されたものとは反対に、リンカー（linker）（この場
合、３つの結合を含む連鎖（sequence）を含有してなる
化学単位）の単独修飾によって、さらなる他の修飾を行
うことなく、アンタゴニスト活性からアゴニスト活性へ
変化させることが可能であることを見い出した。
本発明による化合物は、下記一般式（Ｉ）で表わすこ
とができる： 式中、 −Arは下記の基： の１つを表わし、 ここで、R7及びR8は以下に示す意味を有しており、 −Ｘは、以下の式（ａ）〜（ｇ）： で表わされる結合を表わし、該結合はいずれの方向であ
ってもよく、 −ＷおよびR7は、以下に定義され、 −R1は、 （ｉ）水素原子 （ii）−CH3基、 （iii）−Ｏ−R3基、 （iv）−CH2−Ｏ−R3基、 （ｖ）−Ｏ（CH2）ｍ−（CO）ｎ−R4基、 （vi）−CO−R5基、 （vii）−CO−Ｏ−R6基 を表わし、 −R2は水素原子または−（CH2）ｎ−Ｏ−R3基を表わ
し、 ここで、ｍ及びｎ、並びに、R3からR6は、以下のよう
に定義され、 −Ｗは、酸素原子、Ｓ（Ｏ）Ｐ基または、Ｎ−R7基を表
わし、R7は以下のように定義され、 −R3は、水素原子、低級アルキル基、または、−CO−R9
基を表わし、R9は以下のように定義され、 −R4は、低級アルキル基、または、ヘテロ環を表わし、 −R5は、水素原子、低級アルキル基、または、−Ｎ
（ｒ′,r″）基を表わし、 ここで、ｒ′およびｒ″は、同一又は異なっているこ
とができ、水素原子、低級アルキル基、モノ−またはポ
リヒドロキシアルキル基、任意に置換されたアリール
基、またはアミノ酸、ペプチドまたは糖残基であるか、
または、ｒ′およびｒ″は、共にヘテロ環を形成し、 −R6は、水素原子、１から20までの炭素原子を有する直
鎖又は分枝アルキル基、アルケニル基、モノ−またはポ
リヒドロキシアルキル基、任意に置換されたアリールま
たはアラルキル基、または糖またはアミノ酸またはペプ
チド残基を表わし、 −R7は、水素原子、または低級アルキル基を表わし、 −R8は、−（CH2）ｎ−Ｏ−R3基を表わし、R3は上記の
ように定義され、 −R9は、水素原子、低級アルキル基、またはアリール基
を表わし、 −ｍは、１、２、または３の整数であり、 −ｎは、０または１の整数である。
とができる： 式中、 −Arは下記の基： の１つを表わし、 ここで、R7及びR8は以下に示す意味を有しており、 −Ｘは、以下の式（ａ）〜（ｇ）： で表わされる結合を表わし、該結合はいずれの方向であ
ってもよく、 −ＷおよびR7は、以下に定義され、 −R1は、 （ｉ）水素原子 （ii）−CH3基、 （iii）−Ｏ−R3基、 （iv）−CH2−Ｏ−R3基、 （ｖ）−Ｏ（CH2）ｍ−（CO）ｎ−R4基、 （vi）−CO−R5基、 （vii）−CO−Ｏ−R6基 を表わし、 −R2は水素原子または−（CH2）ｎ−Ｏ−R3基を表わ
し、 ここで、ｍ及びｎ、並びに、R3からR6は、以下のよう
に定義され、 −Ｗは、酸素原子、Ｓ（Ｏ）Ｐ基または、Ｎ−R7基を表
わし、R7は以下のように定義され、 −R3は、水素原子、低級アルキル基、または、−CO−R9
基を表わし、R9は以下のように定義され、 −R4は、低級アルキル基、または、ヘテロ環を表わし、 −R5は、水素原子、低級アルキル基、または、−Ｎ
（ｒ′,r″）基を表わし、 ここで、ｒ′およびｒ″は、同一又は異なっているこ
とができ、水素原子、低級アルキル基、モノ−またはポ
リヒドロキシアルキル基、任意に置換されたアリール
基、またはアミノ酸、ペプチドまたは糖残基であるか、
または、ｒ′およびｒ″は、共にヘテロ環を形成し、 −R6は、水素原子、１から20までの炭素原子を有する直
鎖又は分枝アルキル基、アルケニル基、モノ−またはポ
リヒドロキシアルキル基、任意に置換されたアリールま
たはアラルキル基、または糖またはアミノ酸またはペプ
チド残基を表わし、 −R7は、水素原子、または低級アルキル基を表わし、 −R8は、−（CH2）ｎ−Ｏ−R3基を表わし、R3は上記の
ように定義され、 −R9は、水素原子、低級アルキル基、またはアリール基
を表わし、 −ｍは、１、２、または３の整数であり、 −ｎは、０または１の整数である。
本発明は、上記化合物、並びに該純粋な化合物の光学
または幾何異性体またはそれらの種々の比率の混合物、
並びに、それらの薬理学的に許容される塩に関する。
または幾何異性体またはそれらの種々の比率の混合物、
並びに、それらの薬理学的に許容される塩に関する。
薬理学的に許容される塩は、特に、標準の酸又は標準
の塩基を用いた添加塩である。本発明による化合物が、
塩基を添加することによる塩の形態で提供される場合、
それらは好ましくはアルカリ金属又はアルカリ土類金属
の塩、或いは亜鉛又は有機アミンの塩である。本発明に
よる化合物が、酸を添加することによる塩の形態で提供
される場合、それらは好ましくは無機酸または有機酸、
特に塩酸、硫酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、半コハク
酸、マレイン酸およびマンデル酸を添加することによっ
て得られた薬理学的にまたは化粧品として許容される塩
である。
の塩基を用いた添加塩である。本発明による化合物が、
塩基を添加することによる塩の形態で提供される場合、
それらは好ましくはアルカリ金属又はアルカリ土類金属
の塩、或いは亜鉛又は有機アミンの塩である。本発明に
よる化合物が、酸を添加することによる塩の形態で提供
される場合、それらは好ましくは無機酸または有機酸、
特に塩酸、硫酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、半コハク
酸、マレイン酸およびマンデル酸を添加することによっ
て得られた薬理学的にまたは化粧品として許容される塩
である。
低級アルキル基とは、１または12までの炭素原子を有
する直鎖または分枝の基、有利にはメチル、エチル、イ
ソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ヘキシル、ノニ
ル、及びドデシル基を言うものと理解される。
する直鎖または分枝の基、有利にはメチル、エチル、イ
ソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ヘキシル、ノニ
ル、及びドデシル基を言うものと理解される。
アルキル基とは、１から20までの炭素原子を有する直
鎖または分枝のアルキル基、特にメチル、エチル、イソ
プロピル、ブチル、tert−ブチル、ヘキシル、ノニルお
よびドデシル、ヘキサデシルおよびオクタデシル基を言
うものと理解される。
鎖または分枝のアルキル基、特にメチル、エチル、イソ
プロピル、ブチル、tert−ブチル、ヘキシル、ノニルお
よびドデシル、ヘキサデシルおよびオクタデシル基を言
うものと理解される。
アルケニル基とは、１から20までの炭素原子を有する
二重結合を有する直鎖または分枝の基を言うものと理解
される。
二重結合を有する直鎖または分枝の基を言うものと理解
される。
モノヒドロキシアルキル基とは、１から６の炭素原子
を有する基、特に２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキ
シプロピル又は３−ヒドロキシプロピル基を意味すると
理解されるべきである。
を有する基、特に２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキ
シプロピル又は３−ヒドロキシプロピル基を意味すると
理解されるべきである。
ポリヒドロキシアルキル基とは、２から６の炭素原子
と２から５のヒドロキシル基を有する基、例えば、2,3
−ジヒドロキシプロピル、2,3,4−トリヒドロキシブチ
ル及び2,3,4,5−テトラヒドロキシペンチル基又はペン
タエリスリトール残基を意味すると理解されるべきであ
る。
と２から５のヒドロキシル基を有する基、例えば、2,3
−ジヒドロキシプロピル、2,3,4−トリヒドロキシブチ
ル及び2,3,4,5−テトラヒドロキシペンチル基又はペン
タエリスリトール残基を意味すると理解されるべきであ
る。
任意に置換されたアリール基とは、少なくとも１個の
ハロゲン原子、ヒドロキシル又はニトロ官能基またはメ
トキシ基で任意に置換されたフェニル基を意味すると理
解されるべきである。
ハロゲン原子、ヒドロキシル又はニトロ官能基またはメ
トキシ基で任意に置換されたフェニル基を意味すると理
解されるべきである。
アミノ酸残基とは、哺乳類蛋白質からのＬ体またはＤ
体の20アミノ酸の１つから誘導される残基を意味すると
理解されるべきである。ペプチド残基という用語は、２
から10のアミノ酸を含む直鎖ペプチドを言うものと理解
される。
体の20アミノ酸の１つから誘導される残基を意味すると
理解されるべきである。ペプチド残基という用語は、２
から10のアミノ酸を含む直鎖ペプチドを言うものと理解
される。
糖残基とは、特にグルコース、ガラクトース又はマン
ノース或いはグルクロン酸から誘導される残基を言うも
のと理解される。
ノース或いはグルクロン酸から誘導される残基を言うも
のと理解される。
ヘテロ環とは好ましくは、上記で定義したC1−C6アル
キル基又はモノ−若しくはポリヒドロキシアルキル基で
４位が任意に置換されたピペリジノ、モノホリノ、ピロ
リジノ又はピペラジノ基を言うものと理解される。
キル基又はモノ−若しくはポリヒドロキシアルキル基で
４位が任意に置換されたピペリジノ、モノホリノ、ピロ
リジノ又はピペラジノ基を言うものと理解される。
本発明の範囲内に入る上記式（Ｉ）の化合物のなかで
は、特に次の化合物に言及することができる： −エチル＝２−［（Ｅ）−２−（1,2,3,4,4a,9b−ヘキ
サヒドロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾ
フラン−８−イル）−１−プロペニル］−４−チオフェ
ンカルボキシラート、 −２−［（Ｅ）−２−（1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒドロ
−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフラン−
８−イル）−１−プロペニル］−４−チオフェンカルボ
ン酸、 −２−［（Ｅ）−２−（1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒドロ
−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフラン−
８−イル）−１−プロペニル］−５−チオフェンカルボ
ン酸、 −６−［（Ｅ）−２−（1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒドロ
−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフラン−
８−イル）−１−プロペニル］ニコチン酸、 −メチル＝４−［３−（1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒドロ
−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフラン−
８−イル）エチニル］ベンゾアート、 −４−［３−（1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒドロ−1,4a,9b
−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフラン−８−イ
ル）エチニル］安息香酸、 −４−［−２−（1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒドロ−1,4a,
9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフラン−８−イ
ル）エチニル］−２−チオフェンカルボン酸、 −６−［−２−（1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒドロ−1,4a,
9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフラン−８−イ
ル）エチニル］ニコチン酸、 −メチル＝４−［３−（1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒドロ
−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフラン−
８−イル）カルボニルオキシ］ベンゾアート、 −４−［３−（1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒドロ−1,4a,9b
−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフラン−８−イ
ル）カルボニルオキシ］安息香酸、 −ベンジル＝４−［（1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒドロ−
1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフラン−８
−イル）カルボキシアミド］ベンゾアート、 −４−［（1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒドロ−1,4a,9b−ト
リメチル−1,4−メタノジベンゾフラン−８−イル）カ
ルボキシアミド］安息香酸、 −メチル＝６−［（1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒドロ−1,4
a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフラン−８−
イル）カルボキシアミド］−２−ヒドロキシベンゾアー
ト、 −６−［（1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒドロ−1,4a,9b−ト
リメチル−1,4−メタノジベンゾフラン−８−イル）カ
ルボキシアミド］−２−ヒドロキシ安息香酸、 −メチル＝４−［（1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒドロ−1,4
a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフラン−８−
イル）チオカルボキシアミド］ベンゾアート、 −４−［（1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒドロ−1,4a,9b−ト
リメチル−1,4−メタノジベンゾフラン−８−イル）チ
オカルボキシアミド］安息香酸。
は、特に次の化合物に言及することができる： −エチル＝２−［（Ｅ）−２−（1,2,3,4,4a,9b−ヘキ
サヒドロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾ
フラン−８−イル）−１−プロペニル］−４−チオフェ
ンカルボキシラート、 −２−［（Ｅ）−２−（1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒドロ
−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフラン−
８−イル）−１−プロペニル］−４−チオフェンカルボ
ン酸、 −２−［（Ｅ）−２−（1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒドロ
−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフラン−
８−イル）−１−プロペニル］−５−チオフェンカルボ
ン酸、 −６−［（Ｅ）−２−（1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒドロ
−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフラン−
８−イル）−１−プロペニル］ニコチン酸、 −メチル＝４−［３−（1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒドロ
−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフラン−
８−イル）エチニル］ベンゾアート、 −４−［３−（1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒドロ−1,4a,9b
−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフラン−８−イ
ル）エチニル］安息香酸、 −４−［−２−（1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒドロ−1,4a,
9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフラン−８−イ
ル）エチニル］−２−チオフェンカルボン酸、 −６−［−２−（1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒドロ−1,4a,
9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフラン−８−イ
ル）エチニル］ニコチン酸、 −メチル＝４−［３−（1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒドロ
−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフラン−
８−イル）カルボニルオキシ］ベンゾアート、 −４−［３−（1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒドロ−1,4a,9b
−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフラン−８−イ
ル）カルボニルオキシ］安息香酸、 −ベンジル＝４−［（1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒドロ−
1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフラン−８
−イル）カルボキシアミド］ベンゾアート、 −４−［（1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒドロ−1,4a,9b−ト
リメチル−1,4−メタノジベンゾフラン−８−イル）カ
ルボキシアミド］安息香酸、 −メチル＝６−［（1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒドロ−1,4
a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフラン−８−
イル）カルボキシアミド］−２−ヒドロキシベンゾアー
ト、 −６−［（1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒドロ−1,4a,9b−ト
リメチル−1,4−メタノジベンゾフラン−８−イル）カ
ルボキシアミド］−２−ヒドロキシ安息香酸、 −メチル＝４−［（1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒドロ−1,4
a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフラン−８−
イル）チオカルボキシアミド］ベンゾアート、 −４−［（1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒドロ−1,4a,9b−ト
リメチル−1,4−メタノジベンゾフラン−８−イル）チ
オカルボキシアミド］安息香酸。
本発明の範囲内に入る上記式（Ｉ）の化合物のなかで
は、特に次の化学式（I a）に相当する化合物が好まし
い： （式中、Ｘは、（ｃ）、（ｄ）、（ｆ）、または（ｇ）
の意味を有し、（ｃ）、（ｄ）、（ｆ）、または（ｇ）
およびR6は、上記で定義されたものである）。
は、特に次の化学式（I a）に相当する化合物が好まし
い： （式中、Ｘは、（ｃ）、（ｄ）、（ｆ）、または（ｇ）
の意味を有し、（ｃ）、（ｄ）、（ｆ）、または（ｇ）
およびR6は、上記で定義されたものである）。
化学式（Ｉ）の化合物の製造方法を以下に例解する。
式（I b）の化合物は、化学式（II）のアルデヒドま
たはケトン誘導体から、ウイティッヒまたはホーナー−
エモンズ反応にしたがって、以下の反応式に示すように
調製する。
たはケトン誘導体から、ウイティッヒまたはホーナー−
エモンズ反応にしたがって、以下の反応式に示すように
調製する。
アセチレン誘導体（I c）は、以下の図１に示すよう
に、３つの異なる方法にしたがって調製可能である。
に、３つの異なる方法にしたがって調製可能である。
−臭化誘導体（III）をアルデヒド化合物（IV）に変換
し、該アルデヒドを四臭化炭素とトリフェニルホスフィ
ンを用いてジブロモスチレン（Ｖ）に変換する。該化合
物をついで、塩基、たとえばｎ−ブチルリチウムの作用
によって、非プロトン性溶媒、たとえばテトラヒドロフ
ラン中、三重結合に変換する。
し、該アルデヒドを四臭化炭素とトリフェニルホスフィ
ンを用いてジブロモスチレン（Ｖ）に変換する。該化合
物をついで、塩基、たとえばｎ−ブチルリチウムの作用
によって、非プロトン性溶媒、たとえばテトラヒドロフ
ラン中、三重結合に変換する。
−臭化誘導体（III）をトリメチルシリルアセチレン誘
導体（VI）に変換し、次いで、炭酸カリウムまたはテト
ラブチルアンモニウムフルオリドのいずれかの存在下、
脱シリル化する。
導体（VI）に変換し、次いで、炭酸カリウムまたはテト
ラブチルアンモニウムフルオリドのいずれかの存在下、
脱シリル化する。
−メチルケトン誘導体（Ｘ）をリチウムジイソプロピル
アミド（LDA）で処理し、次いでジアルキルホスファー
トクロリドで処理して、再度LDAで処理する。
アミド（LDA）で処理し、次いでジアルキルホスファー
トクロリドで処理して、再度LDAで処理する。
アセチレン誘導体（VII）は次いで、ネギシらの文献
（J.Org.Chem.,1977,vol.42,1821−1823）に記載の条件
にしたがって、オルガノリチウム誘導体に変換し、次い
で有機亜鉛化合物（VIII）に変換して、パラジウム触
媒、たとえばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（０）存在下、THF等の溶媒中でハロゲン化誘
導体（ヨウ化または臭化）（IX）と縮合させる。
（J.Org.Chem.,1977,vol.42,1821−1823）に記載の条件
にしたがって、オルガノリチウム誘導体に変換し、次い
で有機亜鉛化合物（VIII）に変換して、パラジウム触
媒、たとえばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（０）存在下、THF等の溶媒中でハロゲン化誘
導体（ヨウ化または臭化）（IX）と縮合させる。
式（I d）、（I e）、（I f）、および（I g）の化合
物は、以下の図２に記載の合成ルートにしたがって得ら
れる。
物は、以下の図２に記載の合成ルートにしたがって得ら
れる。
式（I d）の化合物は、安息香酸の活性化形態、たと
えば酸クロリド（XII）として、たとえば、フェノール
化合物（XIII）を無水媒体中で、有機溶媒、たとえばTH
F中、四級アミンの存在下、反応させることによって得
られる。
えば酸クロリド（XII）として、たとえば、フェノール
化合物（XIII）を無水媒体中で、有機溶媒、たとえばTH
F中、四級アミンの存在下、反応させることによって得
られる。
式（I e）の化合物は、フェノール誘導体をチオフェ
ノール誘導体（XIV）に置き換えることによって、化合
物（I d）を調製するのと同様の条件下で、得られる。
ノール誘導体（XIV）に置き換えることによって、化合
物（I d）を調製するのと同様の条件下で、得られる。
構造（I f）の化合物は、フェノール誘導体（XIII）
をアリールアミン誘導体（XV）に置き換えることによっ
て、誘導体（I d）を調製するのと同様の条件下で、得
られる。
をアリールアミン誘導体（XV）に置き換えることによっ
て、誘導体（I d）を調製するのと同様の条件下で、得
られる。
式（I g）の化合物は、式（I f）の化合物からロアソ
ンズ試薬（Lawesson's reagent）と反応させることに
よって得られる。
ンズ試薬（Lawesson's reagent）と反応させることに
よって得られる。
式（I h）の化合物は、式（XVI）の臭化誘導体から、
フェノール、チオフェノール、または式（XVII）のアミ
ン化化合物を用いて、炭酸カリウムまたはアルカリ金属
ヒドリド、たとえば水素化ナトリウムの存在下、また
は、フェーズトランスファーによって調製可能である。
フェノール、チオフェノール、または式（XVII）のアミ
ン化化合物を用いて、炭酸カリウムまたはアルカリ金属
ヒドリド、たとえば水素化ナトリウムの存在下、また
は、フェーズトランスファーによって調製可能である。
上記これら全ての反応中、R1、R2、R7、およびR8は、
式（Ｉ）におけるものと同様の意味を有するか、また
は、反応条件と適合可能な官能基の保護基である。使用
される保護基は、文献：“Protecting groups in or
ganic synthesis"by T.W.Greene,published by Joh
n Wiley and Sons（1981）に記載されているもので
ある。
式（Ｉ）におけるものと同様の意味を有するか、また
は、反応条件と適合可能な官能基の保護基である。使用
される保護基は、文献：“Protecting groups in or
ganic synthesis"by T.W.Greene,published by Joh
n Wiley and Sons（1981）に記載されているもので
ある。
式（Ｉ）の化合物の調製用には、有機化学の通常の反
応を行うのに、たとえば文献：“Advanced Organic C
hemistry"by J.March;John Wiley and Sons（198
5）による方法を引用可能である。官能基を変換するた
めのいくつかの通常の変換を以下に示す。
応を行うのに、たとえば文献：“Advanced Organic C
hemistry"by J.March;John Wiley and Sons（198
5）による方法を引用可能である。官能基を変換するた
めのいくつかの通常の変換を以下に示す。
カルボン酸 → エステル エステル → カルボン酸 酸 → 酸クロリド 酸クロリド → アミド 酸 → アミド 酸 → アルコール アルコール → アルデヒド アミド → アミン チオール → チオエステル チオエーテル → スルホキシド チオエーテル → スルホン これらの化合物はマウス胚性奇形がん腫細胞（F9）の
分化試験における１以上のバイオロジカルマーカーの発
現（文献:Skin Pharmcol.,3,p.256−267,1990）に関し
て、及び／又は、ヒトケラチノサイトのインビトロ分化
（文献:Skin Pharmcol.,3,p.70−85,1990）に関して、
アゴニスト活性を示す。これらのレセプタに対する活性
はまた、予めトランスフェクトされた組み替えRARまた
はRXRレセプタを用いる細胞トランスアクティヴェーシ
ョンテストにおいても測定可能である（文献:Biochemic
al and Biophysical Research Communication,199
2,vol.186,977−987;Journal of Medicinal Chemist
ry,1994,37,408−414）。このシリーズの化合物は、リ
ンカーの性質および芳香核の性質に応じて、RAR−αレ
セプタのサブタイプの選択性を示す。レチノイン酸の核
レセプタ（RARs）の親和性は、前記方法（文献:Journal
of Medicinal Chemistry,1995,vol.38,4993−500
6）にしたがって測定される。
分化試験における１以上のバイオロジカルマーカーの発
現（文献:Skin Pharmcol.,3,p.256−267,1990）に関し
て、及び／又は、ヒトケラチノサイトのインビトロ分化
（文献:Skin Pharmcol.,3,p.70−85,1990）に関して、
アゴニスト活性を示す。これらのレセプタに対する活性
はまた、予めトランスフェクトされた組み替えRARまた
はRXRレセプタを用いる細胞トランスアクティヴェーシ
ョンテストにおいても測定可能である（文献:Biochemic
al and Biophysical Research Communication,199
2,vol.186,977−987;Journal of Medicinal Chemist
ry,1994,37,408−414）。このシリーズの化合物は、リ
ンカーの性質および芳香核の性質に応じて、RAR−αレ
セプタのサブタイプの選択性を示す。レチノイン酸の核
レセプタ（RARs）の親和性は、前記方法（文献:Journal
of Medicinal Chemistry,1995,vol.38,4993−500
6）にしたがって測定される。
これらの化合物はまた、マウスでTPAによって誘導し
た後のオルニチンデカルボキシラーゼの阻止試験（文
献:Cancer Research,1978,38,793〜801）で活性であ
る。
た後のオルニチンデカルボキシラーゼの阻止試験（文
献:Cancer Research,1978,38,793〜801）で活性であ
る。
本発明による化合物は次の治療分野で特に適してい
る： １）分化及び増殖と関係のあるケラチン化疾患に関連し
た皮膚科学的病訴の治療用、特に尋常性アクネ、面皰、
多形核白血球、酒さ性アクネ、結節嚢胞性アクネ、集族
性アクネ、老人性アクネ及び続発性アクネ、例えば、太
陽、医薬品投与関連又は職業的アクネの治療用、 ２）他のタイプのケラチン化疾患、特に魚鱗癬、魚鱗癬
様状態、ダリエ病、掌蹠角皮掌、白斑症及び白斑症様状
態、並びに皮膚又は粘膜（口腔）苔癬の治療用、 ３）炎症成分及び／又は免疫アレルギー成分によるケラ
チン化疾患に関連した他の皮膚科学的病訴、そして特
に、皮膚乾癬であれ粘膜乾癬であれ又は爪乾癬であれ、
全ての形態の乾癬、そして更には乾癬性リウマチ、或い
は皮膚アトピー、例えば湿疹又は呼吸器アトピー、或い
は歯肉肥大の治療用；これらの化合物はケラチン化疾患
を示していない或る種の炎症性病訴でも使用することが
できる、 ４）良性であれ悪性であれそしてウイルス起源であれ他
の起源であれ、全ての皮膚又は表皮増殖、例えば、疣
贅、扁平疣贅及び疣贅状表皮異形成の治療用、その際こ
れは口又は開花性乳頭腫及び、特に好塩基細胞及び有棘
細胞上皮腫の場合には紫外線照射によって誘導される増
殖に対しても可能であり、 ５）水疱症及び膠原病のような他の皮膚科学的疾患の治
療用、 ６）或る種の眼科疾患、特に角膜疾病の治療用、 ７）光線誘発性であれ年代的老化であれ、皮膚老化の修
復用若しくは皮膚老化と闘うため、或いは紫外線角化症
及び色素沈着、又は年代的若しくは紫外線老化に関連し
た何らかの病理学の修復用、 ８）局所又は全身用コルチコステロイドによって誘発さ
れる表皮萎縮及び／又は皮膚萎縮の徴候、或いは皮膚萎
縮の他の任意の形態の予防又は治癒用、 ９）瘢痕形成疾患の予防若しくは治療用、又は線状皮下
出血の予防若しくは修復用、 10）アクネの過脂漏症又は単純性脂漏症のような皮脂機
能疾患と闘うため、 11）癌又は前癌状態の治療又は予防において、 12）関節炎のような炎症性病訴の治療において、 13）ウイルス起源の任意の全身的又は皮膚病訴、例えば
カポジ症候群の治療において、 14）脱毛症の予防又は治療において、 15）免疫学的成分による皮膚科学的又は全身的病訴の治
療において、 16）動脈硬化症又は高血圧のような心血管系の病訴並び
にインスリン非依存性糖尿病の治療において、 17）UV照射への暴露による皮膚疾患の治療において。
る： １）分化及び増殖と関係のあるケラチン化疾患に関連し
た皮膚科学的病訴の治療用、特に尋常性アクネ、面皰、
多形核白血球、酒さ性アクネ、結節嚢胞性アクネ、集族
性アクネ、老人性アクネ及び続発性アクネ、例えば、太
陽、医薬品投与関連又は職業的アクネの治療用、 ２）他のタイプのケラチン化疾患、特に魚鱗癬、魚鱗癬
様状態、ダリエ病、掌蹠角皮掌、白斑症及び白斑症様状
態、並びに皮膚又は粘膜（口腔）苔癬の治療用、 ３）炎症成分及び／又は免疫アレルギー成分によるケラ
チン化疾患に関連した他の皮膚科学的病訴、そして特
に、皮膚乾癬であれ粘膜乾癬であれ又は爪乾癬であれ、
全ての形態の乾癬、そして更には乾癬性リウマチ、或い
は皮膚アトピー、例えば湿疹又は呼吸器アトピー、或い
は歯肉肥大の治療用；これらの化合物はケラチン化疾患
を示していない或る種の炎症性病訴でも使用することが
できる、 ４）良性であれ悪性であれそしてウイルス起源であれ他
の起源であれ、全ての皮膚又は表皮増殖、例えば、疣
贅、扁平疣贅及び疣贅状表皮異形成の治療用、その際こ
れは口又は開花性乳頭腫及び、特に好塩基細胞及び有棘
細胞上皮腫の場合には紫外線照射によって誘導される増
殖に対しても可能であり、 ５）水疱症及び膠原病のような他の皮膚科学的疾患の治
療用、 ６）或る種の眼科疾患、特に角膜疾病の治療用、 ７）光線誘発性であれ年代的老化であれ、皮膚老化の修
復用若しくは皮膚老化と闘うため、或いは紫外線角化症
及び色素沈着、又は年代的若しくは紫外線老化に関連し
た何らかの病理学の修復用、 ８）局所又は全身用コルチコステロイドによって誘発さ
れる表皮萎縮及び／又は皮膚萎縮の徴候、或いは皮膚萎
縮の他の任意の形態の予防又は治癒用、 ９）瘢痕形成疾患の予防若しくは治療用、又は線状皮下
出血の予防若しくは修復用、 10）アクネの過脂漏症又は単純性脂漏症のような皮脂機
能疾患と闘うため、 11）癌又は前癌状態の治療又は予防において、 12）関節炎のような炎症性病訴の治療において、 13）ウイルス起源の任意の全身的又は皮膚病訴、例えば
カポジ症候群の治療において、 14）脱毛症の予防又は治療において、 15）免疫学的成分による皮膚科学的又は全身的病訴の治
療において、 16）動脈硬化症又は高血圧のような心血管系の病訴並び
にインスリン非依存性糖尿病の治療において、 17）UV照射への暴露による皮膚疾患の治療において。
上記した治療分野においては、本発明による化合物は
有利には、他のレチノイド、ビタミンＤ類又はそれらの
誘導体、コルチコステロイドと組み合わせて、酸化防止
剤、α−ヒドロキシ若しくはα−ケト酸又はそれらの誘
導体、或いはイオンチャンネルブロッカーと組み合わせ
て使用することができる。
有利には、他のレチノイド、ビタミンＤ類又はそれらの
誘導体、コルチコステロイドと組み合わせて、酸化防止
剤、α−ヒドロキシ若しくはα−ケト酸又はそれらの誘
導体、或いはイオンチャンネルブロッカーと組み合わせ
て使用することができる。
ビタミンＤ類又はそれらの誘導体という表現は、例え
ばビタミンD2又はD3の誘導体、そして特に1,25−ジヒド
ロキシビタミンD3を言うものと理解される。
ばビタミンD2又はD3の誘導体、そして特に1,25−ジヒド
ロキシビタミンD3を言うものと理解される。
酸化防止剤とは、例えば、α−トコフェロールまたは
その誘導体、フラボノイド、BHTまたはBHAタイプまたは
これらの誘導体の酸化防止剤、アスコルビン酸、または
ある金属キレート剤を意味するものと理解される。
その誘導体、フラボノイド、BHTまたはBHAタイプまたは
これらの誘導体の酸化防止剤、アスコルビン酸、または
ある金属キレート剤を意味するものと理解される。
α−ヒドロキシ若しくはα−ケト酸又はそれらの誘導
体とは、例えば、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、グリコー
ル酸、マンデル酸、酒石酸、グリセリン酸若しくはアス
コルビン酸、サリチル酸誘導体又はそれらの塩、アミド
若しくはエステルを意味するものと理解される。
体とは、例えば、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、グリコー
ル酸、マンデル酸、酒石酸、グリセリン酸若しくはアス
コルビン酸、サリチル酸誘導体又はそれらの塩、アミド
若しくはエステルを意味するものと理解される。
イオンチャンネルブロッカーとは、例えば、ミノキシ
ジル（Minoxidil）（2,4−ジアミノ−６−ピペリジノピ
リミジン−３−オキシド）及びその誘導体を意味するも
のと理解される。
ジル（Minoxidil）（2,4−ジアミノ−６−ピペリジノピ
リミジン−３−オキシド）及びその誘導体を意味するも
のと理解される。
本発明の他の主題は、上記で定義した式（Ｉ）の化合
物、それらの光学若しくは幾何異性体又はそれらの塩の
少なくとも１つを含有する医薬品組成物である。
物、それらの光学若しくは幾何異性体又はそれらの塩の
少なくとも１つを含有する医薬品組成物である。
本発明の他の主題は、特に、上記病訴の治療を意図し
た新規医薬品組成物であり、該組成物は、薬理学的に許
容可能なビヒクル中に、上記式（Ｉ）の化合物を少なく
とも１つ含んでいることを特徴とする。
た新規医薬品組成物であり、該組成物は、薬理学的に許
容可能なビヒクル中に、上記式（Ｉ）の化合物を少なく
とも１つ含んでいることを特徴とする。
本発明による化合物の投与は、経腸的に、非経口的
に、局所的に又は眼に適用することができる。
に、局所的に又は眼に適用することができる。
腸経路では、医薬品は、錠剤、ゼラチンカプセル、糖
衣錠、シロップ、懸濁液、溶液、粉末、顆粒、エマルジ
ョン、微小球体若しくは極小球体又は放出制御を可能に
するポリマー若しくは脂質小胞の形態であることができ
る。非経口経路では、組成物は注入又は注射用溶液又は
懸濁液の形態であることが可能である。
衣錠、シロップ、懸濁液、溶液、粉末、顆粒、エマルジ
ョン、微小球体若しくは極小球体又は放出制御を可能に
するポリマー若しくは脂質小胞の形態であることができ
る。非経口経路では、組成物は注入又は注射用溶液又は
懸濁液の形態であることが可能である。
本発明による化合物は一般的には、約0.01mg/体重kg
から100mg/体重kgの１日投与量を１日１〜３回で投与す
る。
から100mg/体重kgの１日投与量を１日１〜３回で投与す
る。
局所経路では、本発明による化合物に基づく薬理学的
組成物は、更に詳細には皮膚及び粘膜の治療用に意図さ
れており、そしてこの場合には、軟膏、クリーム、乳
剤、ロウ膏、粉末、浸潤パッド、溶液、ゲル、スプレ
ー、ローション又は懸濁液の形態であることが可能であ
る。これらはまた、微小球体若しくは極小球体又は放出
制御を可能にするポリマー若しくは脂質小胞又はポリマ
ーパッチ及びヒドロゲルの形態であることもできる。こ
れらの局所経路組成物は更に、臨床徴候に依存して無水
形態か又は水性形態であることも可能である。
組成物は、更に詳細には皮膚及び粘膜の治療用に意図さ
れており、そしてこの場合には、軟膏、クリーム、乳
剤、ロウ膏、粉末、浸潤パッド、溶液、ゲル、スプレ
ー、ローション又は懸濁液の形態であることが可能であ
る。これらはまた、微小球体若しくは極小球体又は放出
制御を可能にするポリマー若しくは脂質小胞又はポリマ
ーパッチ及びヒドロゲルの形態であることもできる。こ
れらの局所経路組成物は更に、臨床徴候に依存して無水
形態か又は水性形態であることも可能である。
眼科経路では、それらは主として点眼剤である。
これらの局所又は眼科使用用組成物は、上記で定義し
た式（Ｉ）の化合物、それらの光学若しくは幾何異性
体、或いはそれらの塩の少なくとも１つを、組成物の総
重量に対して、好ましくは0.001重量％から５重量％の
間の濃度で含有している。
た式（Ｉ）の化合物、それらの光学若しくは幾何異性
体、或いはそれらの塩の少なくとも１つを、組成物の総
重量に対して、好ましくは0.001重量％から５重量％の
間の濃度で含有している。
本発明による式（Ｉ）の化合物は、化粧品分野、特に
身体及び毛髪衛生学、そして特にアクネになる傾向を有
する皮膚タイプの治療用、毛髪の再成長促進用、毛髪喪
失と闘うため、皮膚又は毛髪の脂ぎった外観の制御用、
日光の有害な影響に対する保護において、或いは生理学
的乾燥皮膚タイプの治療において、そして光線誘発性又
は年代的老化の予防及び／又は闘うためにも適用が見い
出されている。
身体及び毛髪衛生学、そして特にアクネになる傾向を有
する皮膚タイプの治療用、毛髪の再成長促進用、毛髪喪
失と闘うため、皮膚又は毛髪の脂ぎった外観の制御用、
日光の有害な影響に対する保護において、或いは生理学
的乾燥皮膚タイプの治療において、そして光線誘発性又
は年代的老化の予防及び／又は闘うためにも適用が見い
出されている。
化粧品分野では、本発明よる化合物は有利には、他の
レチノイド、ビタミンＤ類又はそれらの誘導体、コルチ
コステロイド、α−ヒドロキシ若しくはα−ケト酸又は
それらの誘導体、或いはイオンチャンネンル遮断剤と組
み合わせて使用することも可能である。
レチノイド、ビタミンＤ類又はそれらの誘導体、コルチ
コステロイド、α−ヒドロキシ若しくはα−ケト酸又は
それらの誘導体、或いはイオンチャンネンル遮断剤と組
み合わせて使用することも可能である。
上記のように、本発明の化合物と組み合わせた種々の
製品が提供される。
製品が提供される。
本発明はまた、化粧品的に許容可能なビヒクル中に、
上記で定義した式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つを含
んでいることを特徴とする化粧品組成物を提供し、該化
粧品組成物は、クリーム、乳液、ローション、ゲル、微
小球体若しくは極小球体又はポリマー若しくは脂質小
胞、石鹸又はシャンプーの形態であってもよい。
上記で定義した式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つを含
んでいることを特徴とする化粧品組成物を提供し、該化
粧品組成物は、クリーム、乳液、ローション、ゲル、微
小球体若しくは極小球体又はポリマー若しくは脂質小
胞、石鹸又はシャンプーの形態であってもよい。
本発明による化粧品組成物中の式（Ｉ）の化合物の濃
度は有利には、組成物全重量に対して0.001重量％から
３重量％の間である。
度は有利には、組成物全重量に対して0.001重量％から
３重量％の間である。
本発明による医薬品及び化粧品組成物はまた、不活性
添加物又は更には薬力学的若しくは化粧品的に活性の添
加物又はこれら添加物の組合せ物及び、特に、湿潤化
剤；色素脱失剤、例えば、ヒドロキノン、アゼライン
酸、カフェイン酸又はコウジ酸；皮膚軟化剤；保湿剤、
例えばグリセリン、PEG400、チアモルホリノン及びそれ
らの誘導体、或いは尿素；抗脂漏症又は抗アクネ剤、例
えばＳ−カルボキシメチルシステイン、Ｓ−ベンジルシ
ステアミン、それらの塩及び誘導体、又はベンゾイルペ
ルオキシド；抗生物質、例えばエリスロマイシン及びそ
のエステル、ネオマイシン、クリンダマイシン及びそれ
らのエステル、並びにテトラサイクリン類；抗真菌剤、
例えば、ケトコナゾール又は4,5−ポリメチレン−３−
イソチアゾリドン類；毛髪の再成長促進剤、例えば、ミ
ノキシジル（2,4−ジアミノ−６−ピペリジノピリミジ
ン３−オキシド）及びその誘導体並びにジアゾキシド
（７−クロロ−３−メチル−1,2,4−ベンゾチアジアジ
ン1,1−ジオキシド）及びフェニトイン（5,4−ジフェニ
ルイミダゾリジン−2,4−ジオン）；非ステロイド抗炎
症剤；カロテノイド、そして特に、β−カロテン；抗乾
癬剤、例えばアントラリン及びその誘導体、そして最後
に、エイコサー5,8,11,14−テトライノン酸及びエイコ
サー5,8,11−トリイノン酸、それらのエステル及びアミ
ドを含有することもできる。
添加物又は更には薬力学的若しくは化粧品的に活性の添
加物又はこれら添加物の組合せ物及び、特に、湿潤化
剤；色素脱失剤、例えば、ヒドロキノン、アゼライン
酸、カフェイン酸又はコウジ酸；皮膚軟化剤；保湿剤、
例えばグリセリン、PEG400、チアモルホリノン及びそれ
らの誘導体、或いは尿素；抗脂漏症又は抗アクネ剤、例
えばＳ−カルボキシメチルシステイン、Ｓ−ベンジルシ
ステアミン、それらの塩及び誘導体、又はベンゾイルペ
ルオキシド；抗生物質、例えばエリスロマイシン及びそ
のエステル、ネオマイシン、クリンダマイシン及びそれ
らのエステル、並びにテトラサイクリン類；抗真菌剤、
例えば、ケトコナゾール又は4,5−ポリメチレン−３−
イソチアゾリドン類；毛髪の再成長促進剤、例えば、ミ
ノキシジル（2,4−ジアミノ−６−ピペリジノピリミジ
ン３−オキシド）及びその誘導体並びにジアゾキシド
（７−クロロ−３−メチル−1,2,4−ベンゾチアジアジ
ン1,1−ジオキシド）及びフェニトイン（5,4−ジフェニ
ルイミダゾリジン−2,4−ジオン）；非ステロイド抗炎
症剤；カロテノイド、そして特に、β−カロテン；抗乾
癬剤、例えばアントラリン及びその誘導体、そして最後
に、エイコサー5,8,11,14−テトライノン酸及びエイコ
サー5,8,11−トリイノン酸、それらのエステル及びアミ
ドを含有することもできる。
本発明による組成物はまた、芳香強化剤、パラヒドロ
キシ安息香酸エステルのような保存剤、安定化剤、水分
調整剤、pH調整剤、浸透圧修正剤、乳化剤、UV−Ａ及び
UV−Ｂ遮蔽剤並びにα−トコフェロール、ブチル化ヒド
ロキシアニソール又はブチル化ヒドロキシトルエンのよ
うな抗酸化剤を含有することもできる。
キシ安息香酸エステルのような保存剤、安定化剤、水分
調整剤、pH調整剤、浸透圧修正剤、乳化剤、UV−Ａ及び
UV−Ｂ遮蔽剤並びにα−トコフェロール、ブチル化ヒド
ロキシアニソール又はブチル化ヒドロキシトルエンのよ
うな抗酸化剤を含有することもできる。
本発明による式（Ｉ）の活性化合物、並びにこのよう
な化合物に基づく種々の組成物を製造する幾つかの実施
例をここで説明のために示すが、本発明はこれらに限定
されるものではない。
な化合物に基づく種々の組成物を製造する幾つかの実施
例をここで説明のために示すが、本発明はこれらに限定
されるものではない。
A.化合物実施例 以下に記載の合成された生成物は、プロトンNMR（250
MHz）、質量分析および元素分析によって特徴づけられ
た。
MHz）、質量分析および元素分析によって特徴づけられ
た。
実施例1a:2−カルボキシアルデヒド−４−チオフェンカ
ルボン酸 19.4mlのエチレングリコールおよび20mgのパラ−トル
エンスルホン酸を、70mlのベンゼン中の２−カルボキシ
アルデヒド−４−ブロモチオフェン（53g,277mmol）の
溶液に添加する。反応混合物を10時間、還流し、形成さ
れた水をディーン・スターク装置で除去する。冷却後、
有機相を飽和重炭酸塩溶液で中性化する。該処理後、6
4.3g（99％）の２−カルボキシアルデヒド−４−チオフ
ェンエチレンケタールが、オレンジ色のオイル形態で単
離され、次いで、600mlのエチルエーテルに溶解する。1
31mlのブチルリチウム（ヘキサン中2.5M）を該溶液に−
70℃で添加し、二酸化炭素ガスを該反応混合物に１時間
30分間スパージ（sparge）し、撹拌しながら、一昼夜、
室温まで戻す。反応混合物を水に注ぎ、6N HClでpH1ま
で酸性化する。該酸性水相を室温で一昼夜、撹拌放置す
る。酢酸エチルで抽出し、標準処理して、ヘキサン／エ
ーテル混合物から再結晶すると、33g（77％）の予想さ
れる誘導体が、163−165℃の融点を有する白色粉末の形
態で単離される。
ルボン酸 19.4mlのエチレングリコールおよび20mgのパラ−トル
エンスルホン酸を、70mlのベンゼン中の２−カルボキシ
アルデヒド−４−ブロモチオフェン（53g,277mmol）の
溶液に添加する。反応混合物を10時間、還流し、形成さ
れた水をディーン・スターク装置で除去する。冷却後、
有機相を飽和重炭酸塩溶液で中性化する。該処理後、6
4.3g（99％）の２−カルボキシアルデヒド−４−チオフ
ェンエチレンケタールが、オレンジ色のオイル形態で単
離され、次いで、600mlのエチルエーテルに溶解する。1
31mlのブチルリチウム（ヘキサン中2.5M）を該溶液に−
70℃で添加し、二酸化炭素ガスを該反応混合物に１時間
30分間スパージ（sparge）し、撹拌しながら、一昼夜、
室温まで戻す。反応混合物を水に注ぎ、6N HClでpH1ま
で酸性化する。該酸性水相を室温で一昼夜、撹拌放置す
る。酢酸エチルで抽出し、標準処理して、ヘキサン／エ
ーテル混合物から再結晶すると、33g（77％）の予想さ
れる誘導体が、163−165℃の融点を有する白色粉末の形
態で単離される。
実施例1b:4−エトキシカルボニル−２−チオフェンカル
ボキシアルデヒド 33g（211mmol）の実施例1aで得られた酸のDMF（1L）
の溶液を、室温で、7gの水素化ナトリウム（オイル中80
％）で30分間撹拌しながら処理する。19ml（23.2mmol）
のヨウ化メチルを次いで滴下し、反応混合物を室温で一
昼夜撹拌放置する。該反応混合物を氷水中に注ぎ、次い
で酢酸エチルで抽出する。標準処理後、クロマトグラフ
ィー（ヘキサン／ジクロロメタン,50/50）にかけ、次い
でヘキサンから再結晶すると、28.6g（74％）の誘導体1
bが、47℃の融点を有する白色粉末の形態で単離され
る。
ボキシアルデヒド 33g（211mmol）の実施例1aで得られた酸のDMF（1L）
の溶液を、室温で、7gの水素化ナトリウム（オイル中80
％）で30分間撹拌しながら処理する。19ml（23.2mmol）
のヨウ化メチルを次いで滴下し、反応混合物を室温で一
昼夜撹拌放置する。該反応混合物を氷水中に注ぎ、次い
で酢酸エチルで抽出する。標準処理後、クロマトグラフ
ィー（ヘキサン／ジクロロメタン,50/50）にかけ、次い
でヘキサンから再結晶すると、28.6g（74％）の誘導体1
bが、47℃の融点を有する白色粉末の形態で単離され
る。
実施例1c:エチル＝４−ヒドロキシメチル−２−チオフ
ェンカルボキシラート 化合物1b（155mmol）の300mlのエタノール/THF（1/
1）混合物中の溶液を、室温で、2.93gの水素化ホウ素ナ
トリウムで処理する。反応混合物を室温で２時間、撹拌
放置する。溶媒濃縮後、水を添加し、エーテルで抽出
し、有機相を酸性水溶液で濯ぎ、次いで標準処理する。
27.7gの誘導体1cが、黄色のオイル形態で単離される。
ェンカルボキシラート 化合物1b（155mmol）の300mlのエタノール/THF（1/
1）混合物中の溶液を、室温で、2.93gの水素化ホウ素ナ
トリウムで処理する。反応混合物を室温で２時間、撹拌
放置する。溶媒濃縮後、水を添加し、エーテルで抽出
し、有機相を酸性水溶液で濯ぎ、次いで標準処理する。
27.7gの誘導体1cが、黄色のオイル形態で単離される。
実施例1d:エチル＝４−ブロモメチル−２−チオフェン
カルボキシラート 化合物1c（27.5g,147mmol）の、トルエン（280ml）お
よびピリジン（12ml）中の溶液を、０℃で、30mlのトル
エン中の三臭化リン（16.7ml,177mmol）を滴下すること
によって処理する。反応混合物を室温で一昼夜、撹拌放
置する。トルエン濃縮後、水を添加し、水相を酢酸エチ
ルで抽出し、該相を飽和重炭酸塩溶液で洗浄し、注ぎ、
乾燥、濃縮する。クロマトグラフィー（ヘキサン／ジク
ロロメタン,50/50）にかけると、32.1g（88％）の誘導
体1dが、黄色のオイル形態で単離される。
カルボキシラート 化合物1c（27.5g,147mmol）の、トルエン（280ml）お
よびピリジン（12ml）中の溶液を、０℃で、30mlのトル
エン中の三臭化リン（16.7ml,177mmol）を滴下すること
によって処理する。反応混合物を室温で一昼夜、撹拌放
置する。トルエン濃縮後、水を添加し、水相を酢酸エチ
ルで抽出し、該相を飽和重炭酸塩溶液で洗浄し、注ぎ、
乾燥、濃縮する。クロマトグラフィー（ヘキサン／ジク
ロロメタン,50/50）にかけると、32.1g（88％）の誘導
体1dが、黄色のオイル形態で単離される。
実施例1e:ジエチル＝２−エトキシカルボニル−４−チ
オフェンメチルホスファート 誘導体1dを、25mlのトリエチルホスファイトで処理
し、110℃で５時間加熱する。クロマトグラフィー（ジ
クロロメタン／エーテル,90/10）にかけると、38.7g（9
8％）の誘導体1eが、黄色のオイル形態で単離される。
オフェンメチルホスファート 誘導体1dを、25mlのトリエチルホスファイトで処理
し、110℃で５時間加熱する。クロマトグラフィー（ジ
クロロメタン／エーテル,90/10）にかけると、38.7g（9
8％）の誘導体1eが、黄色のオイル形態で単離される。
実施例2:エチル＝２−［（1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒド
ロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフラン
−８−イル）−１−プロペニル］−４−チオフェンカル
ボキシラートのＺ体及びＥ体異性体 EP709,382に記載された（−）−1,2,3,4,4a,9b−ヘキ
サヒドロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾ
フラン−８−イルメチルケトン（1.74g,6.43mmol）、実
施例1eで得られたホスホナート、および280mgのクラウ
ンエーテル（15−クラウン−５）の40mlのTHF中の混合
物を、2mlのTHF中の233mgのNaH（オイル中80％）を含有
する丸底フラスコに滴下する。反応混合物を室温で、一
昼夜、撹拌放置し、氷水中に注ぎ、6N塩酸で酸性化し、
エチルエーテルで抽出する。標準処理後、クロマトグラ
フィー（ヘキサン／ジクロロメタン,70/30）にかける
と、1.67gのエチル＝２−［（1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒ
ドロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフラ
ン−８−イル）−１−プロペニル］−４−チオフェンカ
ルボキシラートのＺ体及びＥ体異性体の混合物が、黄色
のオイル形態で単離される。
ロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフラン
−８−イル）−１−プロペニル］−４−チオフェンカル
ボキシラートのＺ体及びＥ体異性体 EP709,382に記載された（−）−1,2,3,4,4a,9b−ヘキ
サヒドロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾ
フラン−８−イルメチルケトン（1.74g,6.43mmol）、実
施例1eで得られたホスホナート、および280mgのクラウ
ンエーテル（15−クラウン−５）の40mlのTHF中の混合
物を、2mlのTHF中の233mgのNaH（オイル中80％）を含有
する丸底フラスコに滴下する。反応混合物を室温で、一
昼夜、撹拌放置し、氷水中に注ぎ、6N塩酸で酸性化し、
エチルエーテルで抽出する。標準処理後、クロマトグラ
フィー（ヘキサン／ジクロロメタン,70/30）にかける
と、1.67gのエチル＝２−［（1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒ
ドロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフラ
ン−８−イル）−１−プロペニル］−４−チオフェンカ
ルボキシラートのＺ体及びＥ体異性体の混合物が、黄色
のオイル形態で単離される。
実施例3:（−）−２−［（Ｚ）−２−（1,2,3,4,4a,9b
−ヘキサヒドロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジ
ベンゾフラン−８−イル）−１−プロペニル］−４−チ
オフェンカルボン酸 1.61g（3.8mmol）の実施例２で得られたエステルの混
合物の30mlのエタノール中の溶液を、1.68gの水酸化ナ
トリウムで処理し、１時間、加熱還流する。エタノール
を濃縮し、水を添加後、該混合物を2NのHClで酸性化
し、エチルエーテルで抽出する。標準処理後、プレパラ
ティブHPLCクロマトグラフィー（C18カラム、溶出液:CH
3CN/0.1％のトリフルオロ酢酸水溶液,65/35）［ラクナ
（lacuna）］にかけると、0.62g（42％）の予想される
誘導体３が、220−222℃の融点を有する白色粉末の形態
で得られる。αＤ＝−45゜（ｃ＝1,DMF）。
−ヘキサヒドロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジ
ベンゾフラン−８−イル）−１−プロペニル］−４−チ
オフェンカルボン酸 1.61g（3.8mmol）の実施例２で得られたエステルの混
合物の30mlのエタノール中の溶液を、1.68gの水酸化ナ
トリウムで処理し、１時間、加熱還流する。エタノール
を濃縮し、水を添加後、該混合物を2NのHClで酸性化
し、エチルエーテルで抽出する。標準処理後、プレパラ
ティブHPLCクロマトグラフィー（C18カラム、溶出液:CH
3CN/0.1％のトリフルオロ酢酸水溶液,65/35）［ラクナ
（lacuna）］にかけると、0.62g（42％）の予想される
誘導体３が、220−222℃の融点を有する白色粉末の形態
で得られる。αＤ＝−45゜（ｃ＝1,DMF）。
実施例4:（＋）−２−［（Ｅ）−２−（1,2,3,4,4a,9b
−ヘキサヒドロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジ
ベンゾフラン−８−イル）−１−プロペニル］−４−チ
オフェンカルボン酸 実施例３で得られた酸の混合物に対して行われたHPLC
クロマトグラフィーから、0.27g（18％）のＥ異性体
が、200℃の融点を有する白色粉末の形態で得られる。
αＤ＝＋17.3゜（ｃ＝1,DMF）。
−ヘキサヒドロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジ
ベンゾフラン−８−イル）−１−プロペニル］−４−チ
オフェンカルボン酸 実施例３で得られた酸の混合物に対して行われたHPLC
クロマトグラフィーから、0.27g（18％）のＥ異性体
が、200℃の融点を有する白色粉末の形態で得られる。
αＤ＝＋17.3゜（ｃ＝1,DMF）。
実施例5:（＋）−２−［（Ｚ）−２−（1,2,3,4,4a,9b
−ヘキサヒドロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジ
ベンゾフラン−８−イル）−１−プロペニル］−４−チ
オフェンカルボン酸 2.07g（7.65mmol）の（＋）−［1,2,3,4,4a,9b−ヘキ
サヒドロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾ
フラン−８−イルメチルケトン］を、４−ブロモメチル
−２−チオフェンカルボキシラート（2.81g,9.18mmol）
で、実施例２に記載の条件下、処理する。シリカのクロ
マトグラフィー処理後、1.41g（65％）のエチル＝［２
−［1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒドロ−1,4a,9b−トリメチ
ル−1,4−メタノジベンゾフラン−８−イル）−１−プ
ロペニル］−４−チオフェンカルボキシラート化合物の
Z/E混合物が白色粉末の形態で単離される。該混合物を
ケン化し、HPLCで、実施例３に記載の条件下、精製する
と、0.3g（14％）の化合物５が、187−189℃の融点を有
する白色粉末の形態で得られる。αＤ＝＋48゜（ｃ＝1,
DMF）。
−ヘキサヒドロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジ
ベンゾフラン−８−イル）−１−プロペニル］−４−チ
オフェンカルボン酸 2.07g（7.65mmol）の（＋）−［1,2,3,4,4a,9b−ヘキ
サヒドロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾ
フラン−８−イルメチルケトン］を、４−ブロモメチル
−２−チオフェンカルボキシラート（2.81g,9.18mmol）
で、実施例２に記載の条件下、処理する。シリカのクロ
マトグラフィー処理後、1.41g（65％）のエチル＝［２
−［1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒドロ−1,4a,9b−トリメチ
ル−1,4−メタノジベンゾフラン−８−イル）−１−プ
ロペニル］−４−チオフェンカルボキシラート化合物の
Z/E混合物が白色粉末の形態で単離される。該混合物を
ケン化し、HPLCで、実施例３に記載の条件下、精製する
と、0.3g（14％）の化合物５が、187−189℃の融点を有
する白色粉末の形態で得られる。αＤ＝＋48゜（ｃ＝1,
DMF）。
実施例6:（−）−２−［（Ｅ）−２−（1,2,3,4,4a,9b
−ヘキサヒドロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジ
ベンゾフラン−８−イル）−１−プロペニル］−４−チ
オフェンカルボン酸 実施例５で得られた酸の混合物に対して行われたHPLC
クロマトグラフィーから、0.7gの誘導体６が、212−214
℃の融点を有する白色粉末の形態で得られる。αＤ＝−
15゜（ｃ＝1,DMF）。
−ヘキサヒドロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジ
ベンゾフラン−８−イル）−１−プロペニル］−４−チ
オフェンカルボン酸 実施例５で得られた酸の混合物に対して行われたHPLC
クロマトグラフィーから、0.7gの誘導体６が、212−214
℃の融点を有する白色粉末の形態で得られる。αＤ＝−
15゜（ｃ＝1,DMF）。
実施例7:メチル＝４−［−２−（1,2,3,4,4a,9b−ヘキ
サヒドロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾ
フラン−８−イル）エチニル］ベンゾアート ヘキサン中の7.6mlのｎ−ブチルリチウム（1.6M）
を、30mlのTHF中の2.8g（11mmol）のEP709,382に記載の
化合物（−）−８−エチニル−1,2,3,4,4a,9b−ヘキサ
ヒドロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフ
ラン）に、０℃で滴下し、該混合物を室温で30分間撹拌
する。該混合物を０℃まで冷却すると、1.66g（12mmo
l）のZnCl2を添加し、次いで該混合物を１時間、室温で
撹拌する。
サヒドロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾ
フラン−８−イル）エチニル］ベンゾアート ヘキサン中の7.6mlのｎ−ブチルリチウム（1.6M）
を、30mlのTHF中の2.8g（11mmol）のEP709,382に記載の
化合物（−）−８−エチニル−1,2,3,4,4a,9b−ヘキサ
ヒドロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフ
ラン）に、０℃で滴下し、該混合物を室温で30分間撹拌
する。該混合物を０℃まで冷却すると、1.66g（12mmo
l）のZnCl2を添加し、次いで該混合物を１時間、室温で
撹拌する。
2.56g（2.2mmol）のテトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（０）および2.91g（11mmol）のメチ
ル＝４−ヨードベンゾアートを、30mlのTHFを含有する
３首フラスコに入れる。該溶液を室温で30分間、撹拌
し、次いで、予め調製したオルガノジンク溶液をこれに
添加する。反応混合物を200mlの3N塩酸に０℃で注ぎ、
エーテルで抽出して、標準処理後、シリカのクロマトグ
ラフィー（ヘキサン／ジクロロメタン,80/20）にかける
と、2.34g（55％）の予想される誘導体が得られ、155−
156℃の融点を有する。
ィン）パラジウム（０）および2.91g（11mmol）のメチ
ル＝４−ヨードベンゾアートを、30mlのTHFを含有する
３首フラスコに入れる。該溶液を室温で30分間、撹拌
し、次いで、予め調製したオルガノジンク溶液をこれに
添加する。反応混合物を200mlの3N塩酸に０℃で注ぎ、
エーテルで抽出して、標準処理後、シリカのクロマトグ
ラフィー（ヘキサン／ジクロロメタン,80/20）にかける
と、2.34g（55％）の予想される誘導体が得られ、155−
156℃の融点を有する。
実施例8:（＋）−４−［−２−（1,2,3,4,4a,9b−ヘキ
サヒドロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾ
フラン−８−イル）エチニル］安息香酸 2.31gの水酸化ナトリウムを含有する250mlのメタノー
ル中の、2.33g（6mmol）の実施例７で得られたエステル
を、５時間、加熱還流する。実施例３と同様の処理後、
酢酸エチル／ヘキサンから再結晶すると、1.17g（68
％）の誘導体８が、253−255℃の融点を有する白色粉末
の形態で得られる。αＤ＝＋16.3゜（ｃ＝1,DMF）。
サヒドロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾ
フラン−８−イル）エチニル］安息香酸 2.31gの水酸化ナトリウムを含有する250mlのメタノー
ル中の、2.33g（6mmol）の実施例７で得られたエステル
を、５時間、加熱還流する。実施例３と同様の処理後、
酢酸エチル／ヘキサンから再結晶すると、1.17g（68
％）の誘導体８が、253−255℃の融点を有する白色粉末
の形態で得られる。αＤ＝＋16.3゜（ｃ＝1,DMF）。
実施例9:エチル＝４−［−２−（1,2,3,4,4a,9b−ヘキ
サヒドロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾ
フラン−８−イル）エチニル］−２−チオフェンカルボ
キシラート 2.1g（8.3mmol）のEP709,382に記載のアルキン＝
（−）−８−エチニル−1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒドロ
−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフラン
を、オルガノジンク化合物に変換し、1.95g（8.3mmol）
のエチル＝４−ブロモ−２−チオフェンカルボキシラー
トと、実施例７に記載の条件下、カップリングさせる。
化合物７の単離と同様の処理後、シリカのクロマトグラ
フィー（ヘキサン／ジクロロメタン,70/30）にかける
と、0.98g（29％）の誘導体９が黄色のオイル形態で得
られる。
サヒドロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾ
フラン−８−イル）エチニル］−２−チオフェンカルボ
キシラート 2.1g（8.3mmol）のEP709,382に記載のアルキン＝
（−）−８−エチニル−1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒドロ
−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフラン
を、オルガノジンク化合物に変換し、1.95g（8.3mmol）
のエチル＝４−ブロモ−２−チオフェンカルボキシラー
トと、実施例７に記載の条件下、カップリングさせる。
化合物７の単離と同様の処理後、シリカのクロマトグラ
フィー（ヘキサン／ジクロロメタン,70/30）にかける
と、0.98g（29％）の誘導体９が黄色のオイル形態で得
られる。
実施例10:（＋）−４−［−２−（1,2,3,4,4a,9b−ヘキ
サヒドロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾ
フラン−８−イル）エチニル］−２−チオフェンカルボ
ン酸 実施例９で得られた化合物（0.96g,2.36mmol）を、実
施例８に記載の条件下、0.95gの水酸化ナトリウムの存
在下で、ケン化する。同様の処理後、エーテル／ヘキサ
ン混合物から再結晶すると、0.70g（79％）の予想され
る誘導体が、203−205℃の融点を有する白色粉末の形態
で得られる。αＤ＝＋22.2゜（ｃ＝1,CHCl3）。
サヒドロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾ
フラン−８−イル）エチニル］−２−チオフェンカルボ
ン酸 実施例９で得られた化合物（0.96g,2.36mmol）を、実
施例８に記載の条件下、0.95gの水酸化ナトリウムの存
在下で、ケン化する。同様の処理後、エーテル／ヘキサ
ン混合物から再結晶すると、0.70g（79％）の予想され
る誘導体が、203−205℃の融点を有する白色粉末の形態
で得られる。αＤ＝＋22.2゜（ｃ＝1,CHCl3）。
実施例11:ベンジル＝４−［（1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒ
ドロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフラ
ン−８−イル）カルボニルオキシ］ベンゾアート 50mlのトルエン中の2.54g（9.3mmol）のEP709,382に
記載の（−）−［1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒドロ−1,4a,
9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフラン−８−イ
ル］カルボン酸を、1.35mlのチオニルクロリドで処理
し、４時間加熱還流する。溶媒濃縮後、4.6gの（1,2,3,
4,4a,9b−ヘキサヒドロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4−
メタノジベンゾフラン−８−イル）カルボン酸の塩化物
が、ベージュ色の粉末形態で単離される。
ドロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフラ
ン−８−イル）カルボニルオキシ］ベンゾアート 50mlのトルエン中の2.54g（9.3mmol）のEP709,382に
記載の（−）−［1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒドロ−1,4a,
9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフラン−８−イ
ル］カルボン酸を、1.35mlのチオニルクロリドで処理
し、４時間加熱還流する。溶媒濃縮後、4.6gの（1,2,3,
4,4a,9b−ヘキサヒドロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4−
メタノジベンゾフラン−８−イル）カルボン酸の塩化物
が、ベージュ色の粉末形態で単離される。
20mlのTHF中の2.15g（9.4mmol）のベンジル＝パラ−
ヒドロキシベンゾアートを、0.31gの水素化ナトリウム
（オイル中80％）で処理する。反応混合物に次いで、30
mlのTHF中の酸塩化物を滴下する。添加後、該混合物を
室温で一昼夜、撹拌放置する。該反応混合物を氷水に注
ぎ、エーテルで抽出する。標準処理後、シリカのクロマ
トグラフィー（ヘキサン／ジクロロメタン,40/60）にか
けると、4g（91％）の誘導体11が、131−133℃の融点を
有する白色の結晶形態で得られる。
ヒドロキシベンゾアートを、0.31gの水素化ナトリウム
（オイル中80％）で処理する。反応混合物に次いで、30
mlのTHF中の酸塩化物を滴下する。添加後、該混合物を
室温で一昼夜、撹拌放置する。該反応混合物を氷水に注
ぎ、エーテルで抽出する。標準処理後、シリカのクロマ
トグラフィー（ヘキサン／ジクロロメタン,40/60）にか
けると、4g（91％）の誘導体11が、131−133℃の融点を
有する白色の結晶形態で得られる。
実施例12:（＋）−４−［（1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒド
ロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフラン
−８−イル）カルボニルオキシ］安息香酸 50mlのジオキサン中のベンジルエステル11（4g,8.3mm
ol）を、0.8gの木炭上パラジウム（10％）の存在下、１
時間30分間、5barの水素圧の条件下で水素化する。反応
混合物をセライトを用いてろ過し、濃縮すると、3.15g
（97％）の誘導体12が、222−224℃の融点を有する白色
結晶固体の形態で得られる。αＤ＝＋3.7゜（ｃ＝1,CHC
l3）。
ロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフラン
−８−イル）カルボニルオキシ］安息香酸 50mlのジオキサン中のベンジルエステル11（4g,8.3mm
ol）を、0.8gの木炭上パラジウム（10％）の存在下、１
時間30分間、5barの水素圧の条件下で水素化する。反応
混合物をセライトを用いてろ過し、濃縮すると、3.15g
（97％）の誘導体12が、222−224℃の融点を有する白色
結晶固体の形態で得られる。αＤ＝＋3.7゜（ｃ＝1,CHC
l3）。
実施例13:（−）−４−［（1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒド
ロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフラン
−８−イル）カルボニルオキシ］安息香酸 実施例11のケースと同様の合成を、（＋）−４−
［（1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒドロ−1,4a,9b−トリメチ
ル−1,4−メタノジベンゾフラン−８−イル）カルボン
酸から行い、次いで、実施例21と同様の条件下、水素化
すると、エナンチオマー12と同様の物理化学特性を有す
る、ラエボローテートリー（laevorotatory）エナンチ
オマー13が得られる。αＤ＝−3.2゜（ｃ＝1,CHCl3）。
ロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフラン
−８−イル）カルボニルオキシ］安息香酸 実施例11のケースと同様の合成を、（＋）−４−
［（1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒドロ−1,4a,9b−トリメチ
ル−1,4−メタノジベンゾフラン−８−イル）カルボン
酸から行い、次いで、実施例21と同様の条件下、水素化
すると、エナンチオマー12と同様の物理化学特性を有す
る、ラエボローテートリー（laevorotatory）エナンチ
オマー13が得られる。αＤ＝−3.2゜（ｃ＝1,CHCl3）。
実施例14:ベンジル＝４−［（1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒ
ドロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフラ
ン−８−イル）カルボキシアミド］ベンゾアート EP709,382に記載の4g（14.8mmol）の（−）−［1,2,
3,4,4a,9b−ヘキサヒドロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4
−メタノジベンゾフラン−８−イル］カルボン酸を、実
施例11に記載の条件下、酸塩化物に変換する。得られた
酸塩化物を50mlのTHF中に入れ、3.36g（14.8mmol）のベ
ンジル＝パラ−アミノベンゾアート、2.3mlのトリエチ
ルアミン、および20mgの４−N,N−ジメチルアミノピリ
ジンを含有する溶液を滴下することによって処理する。
反応混合物を、室温で一昼夜、撹拌放置する。該混合物
を氷水中に注ぎ、次いで、エーテルで抽出する。標準処
理後、シリカのクロマトグラフィー（ヘキサン／ジクロ
ロメタン,20/80）にかけ、ヘキサンから再結晶すると、
6.4g（90％）の誘導体14が、74−76℃の融点を有する白
色の結晶形態で得られる。
ドロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフラ
ン−８−イル）カルボキシアミド］ベンゾアート EP709,382に記載の4g（14.8mmol）の（−）−［1,2,
3,4,4a,9b−ヘキサヒドロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4
−メタノジベンゾフラン−８−イル］カルボン酸を、実
施例11に記載の条件下、酸塩化物に変換する。得られた
酸塩化物を50mlのTHF中に入れ、3.36g（14.8mmol）のベ
ンジル＝パラ−アミノベンゾアート、2.3mlのトリエチ
ルアミン、および20mgの４−N,N−ジメチルアミノピリ
ジンを含有する溶液を滴下することによって処理する。
反応混合物を、室温で一昼夜、撹拌放置する。該混合物
を氷水中に注ぎ、次いで、エーテルで抽出する。標準処
理後、シリカのクロマトグラフィー（ヘキサン／ジクロ
ロメタン,20/80）にかけ、ヘキサンから再結晶すると、
6.4g（90％）の誘導体14が、74−76℃の融点を有する白
色の結晶形態で得られる。
実施例15:（＋）−４−［（1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒド
ロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフラン
−８−イル）カルボキシアミド］安息香酸 6.4g（13mmol）の実施例14で得られた誘導体のジオキ
サン（60ml）溶液を、室温で１時間、5barの水素圧下、
水素化する。実施例12と同様の処理後、クロマトグラフ
ィー（ジクロロメタン／メタノール,9/1）にかけると、
3.8g（75％）の誘導体15が、298−300℃の融点を有する
白色粉末の形態で得られる。αＤ＝＋16.9゜（ｃ＝1,DM
F）。
ロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフラン
−８−イル）カルボキシアミド］安息香酸 6.4g（13mmol）の実施例14で得られた誘導体のジオキ
サン（60ml）溶液を、室温で１時間、5barの水素圧下、
水素化する。実施例12と同様の処理後、クロマトグラフ
ィー（ジクロロメタン／メタノール,9/1）にかけると、
3.8g（75％）の誘導体15が、298−300℃の融点を有する
白色粉末の形態で得られる。αＤ＝＋16.9゜（ｃ＝1,DM
F）。
実施例16:（−）−４−［（1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒド
ロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフラン
−８−イル）カルボキシアミド］安息香酸 実施例14と同様の合成を、（＋）−［1,2,3,4,4a,9b
−ヘキサヒドロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジ
ベンゾフラン−８−イル］カルボン酸から行い、次い
で、実施例15と同様の条件下、水素化を行うと、デキス
トロローテータリー（dextrorotatory）エナンチオマー
15と同様の物理化学特性を示すラエボローテータリーエ
ナンチオマー16が得られる。（αＤ＝−15.5゜（ｃ＝1,
CHCl3））。
ロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフラン
−８−イル）カルボキシアミド］安息香酸 実施例14と同様の合成を、（＋）−［1,2,3,4,4a,9b
−ヘキサヒドロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジ
ベンゾフラン−８−イル］カルボン酸から行い、次い
で、実施例15と同様の条件下、水素化を行うと、デキス
トロローテータリー（dextrorotatory）エナンチオマー
15と同様の物理化学特性を示すラエボローテータリーエ
ナンチオマー16が得られる。（αＤ＝−15.5゜（ｃ＝1,
CHCl3））。
実施例17:ベンジル＝４−［（1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒ
ドロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4a,9b−トリメチル−
1,4−メタノジベンゾフラン−８−イル）チオカルボキ
シアミド］ベンゾアート 20mlのトルエン中の1.97g（4.1mmol）の実施例14で得
られたアミドを、0.83g（2mmol）のLawesson試薬で処理
し、110℃で２時間30分間、加熱する。乾燥するまで濃
縮し、残さをシリカのクロマトグラフィー（ヘキサン／
ジクロロメタン,20/80）にかけると、1.94g（95％）の
誘導体17が、黄色のアモルファス固体の形態で単離され
る。
ドロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4a,9b−トリメチル−
1,4−メタノジベンゾフラン−８−イル）チオカルボキ
シアミド］ベンゾアート 20mlのトルエン中の1.97g（4.1mmol）の実施例14で得
られたアミドを、0.83g（2mmol）のLawesson試薬で処理
し、110℃で２時間30分間、加熱する。乾燥するまで濃
縮し、残さをシリカのクロマトグラフィー（ヘキサン／
ジクロロメタン,20/80）にかけると、1.94g（95％）の
誘導体17が、黄色のアモルファス固体の形態で単離され
る。
実施例18:（＋）−４−［（1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒド
ロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4a,9b−トリメチル−1,
4−メタノジベンゾフラン−８−イル）チオカルボキシ
アミド］安息香酸 50mlのメタノール中のベンジルエステル17（1.92g,3.
8mmol）を、2gの水酸化ナトリウムの存在下、ケン化す
る。該混合物を３時間30分間、還流し、実施例３と同様
の処理を行い、酢酸エチル／ヘキサンの混合物から再結
晶すると、1.25g（79％）の誘導体18が、234−236℃の
融点を有する黄色の固体形態で単離される。αＤ＝＋29
゜（ｃ＝1,CHCl3）。
ロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4a,9b−トリメチル−1,
4−メタノジベンゾフラン−８−イル）チオカルボキシ
アミド］安息香酸 50mlのメタノール中のベンジルエステル17（1.92g,3.
8mmol）を、2gの水酸化ナトリウムの存在下、ケン化す
る。該混合物を３時間30分間、還流し、実施例３と同様
の処理を行い、酢酸エチル／ヘキサンの混合物から再結
晶すると、1.25g（79％）の誘導体18が、234−236℃の
融点を有する黄色の固体形態で単離される。αＤ＝＋29
゜（ｃ＝1,CHCl3）。
実施例19:（−）−４−［（1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒド
ロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4a,9b−トリメチル−1,
4−メタノジベンゾフラン−８−イル）チオカルボキシ
アミド］安息香酸 実施例17と同様の合成を、（＋）−［1,2,3,4,4a,9b
−ヘキサヒドロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4a,9b−ト
リメチル−1,4−メタノジベンゾフラン−８−イル］カ
ルボン酸から行い、次いで、実施例18と同様の条件下、
ケン化を行うと、デキストロローテータリー（dextroro
tatory）エナンチオマー18と同様の物理化学特性を示す
ラエボローテータリーエナンチオマー19が得られる。
（αＤ＝−25゜（ｃ＝1,DMF））。
ロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4a,9b−トリメチル−1,
4−メタノジベンゾフラン−８−イル）チオカルボキシ
アミド］安息香酸 実施例17と同様の合成を、（＋）−［1,2,3,4,4a,9b
−ヘキサヒドロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4a,9b−ト
リメチル−1,4−メタノジベンゾフラン−８−イル］カ
ルボン酸から行い、次いで、実施例18と同様の条件下、
ケン化を行うと、デキストロローテータリー（dextroro
tatory）エナンチオマー18と同様の物理化学特性を示す
ラエボローテータリーエナンチオマー19が得られる。
（αＤ＝−25゜（ｃ＝1,DMF））。
実施例20:ベンジル＝２−ヒドロキシ−４−［（1,2,3,4
−テトラヒドロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジ
ベンゾフラン−８−イル）カルボニルオキシ］ベンゾア
ート 10mlのTHF中の0.58mg（2mmol）の（＋）−［1,2,3,4,
4a,9b−ヘキサヒドロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4a,9
b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフラン−８−イ
ル］カルボン酸を、実施例11と同様の条件下、ベンジル
＝2,4−ジヒドロキシベンゾアート（0.48g,2mmol）とカ
ップリングさせる。同様の処理後、クロマトグラフィー
（ヘプタン／ジクロロメタン,20/80）にかけると、0.39
g（40％）の誘導体20が黄色のオイル形態で得られる。
−テトラヒドロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジ
ベンゾフラン−８−イル）カルボニルオキシ］ベンゾア
ート 10mlのTHF中の0.58mg（2mmol）の（＋）−［1,2,3,4,
4a,9b−ヘキサヒドロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4a,9
b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフラン−８−イ
ル］カルボン酸を、実施例11と同様の条件下、ベンジル
＝2,4−ジヒドロキシベンゾアート（0.48g,2mmol）とカ
ップリングさせる。同様の処理後、クロマトグラフィー
（ヘプタン／ジクロロメタン,20/80）にかけると、0.39
g（40％）の誘導体20が黄色のオイル形態で得られる。
実施例21:（＋）−２−ヒドロキシ−４−［（1,2,3,4,4
a,9b−ヘキサヒドロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4a,9b
−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフラン−８−イ
ル）カルボニルオキシ］安息香酸 50mlのジオキサン中のエステル29（0.38g,0.76mmol）
を、80mgの木炭上パラジウム（10％）の存在下、２時間
30分間、室温でm5barの水素圧の条件下で水素化する。
実施例12と同様の処理後、酢酸エチル／ヘプタン混合物
から再結晶すると、0.18g（58％）の誘導体21が、208−
210℃の融点を有する白色結晶固体の形態で得られる。
αＤ＝＋3.6゜（ｃ＝1,DMF）。
a,9b−ヘキサヒドロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4a,9b
−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフラン−８−イ
ル）カルボニルオキシ］安息香酸 50mlのジオキサン中のエステル29（0.38g,0.76mmol）
を、80mgの木炭上パラジウム（10％）の存在下、２時間
30分間、室温でm5barの水素圧の条件下で水素化する。
実施例12と同様の処理後、酢酸エチル／ヘプタン混合物
から再結晶すると、0.18g（58％）の誘導体21が、208−
210℃の融点を有する白色結晶固体の形態で得られる。
αＤ＝＋3.6゜（ｃ＝1,DMF）。
実施例22:ベンジル＝２−ヒドロキシ−４−［（1,2,3,4
−テトラヒドロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジ
ベンゾフラン−８−イル）カルボキシアミド］ベンゾア
ート 20mlのTHF中の1.32g（4.5mmol）の（＋）−［1,2,3,4
−テトラヒドロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジ
ベンゾフラン−８−イル］カルボン酸の塩化物を、15ml
のTHF中の0.64mlのトリエチルアミンおよび0.76g（4.5m
mol）のメチル＝２−ヒドロキシ−４−アミノベンゾア
ートを含有する溶液で処理する。反応混合物を、室温で
５時間、撹拌放置する。該混合物を水中に注ぎ、次い
で、エチルエーテルで抽出する。標準処理後、クロマト
グラフィー（ジクロロメタン／ヘプタン,80/20）にかけ
ると、1.16g（60％）の誘導体22が、231−233℃の融点
を有する白色の結晶形態で得られる。
−テトラヒドロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジ
ベンゾフラン−８−イル）カルボキシアミド］ベンゾア
ート 20mlのTHF中の1.32g（4.5mmol）の（＋）−［1,2,3,4
−テトラヒドロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジ
ベンゾフラン−８−イル］カルボン酸の塩化物を、15ml
のTHF中の0.64mlのトリエチルアミンおよび0.76g（4.5m
mol）のメチル＝２−ヒドロキシ−４−アミノベンゾア
ートを含有する溶液で処理する。反応混合物を、室温で
５時間、撹拌放置する。該混合物を水中に注ぎ、次い
で、エチルエーテルで抽出する。標準処理後、クロマト
グラフィー（ジクロロメタン／ヘプタン,80/20）にかけ
ると、1.16g（60％）の誘導体22が、231−233℃の融点
を有する白色の結晶形態で得られる。
実施例23:2−ヒドロキシ−４−［（1,2,3,4,4a,9b−ヘ
キサヒドロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベン
ゾフラン−８−イル）カルボキシアミド］安息香酸 誘導体22（0.67mg,1mmol）を5mlの2N水酸化ナトリウ
ムのメタノール溶液を用いて、３時間、還流してケン化
する。実施例４と同様の処理後、シリカのクロマトグラ
フィー（ジクロロメタン/THF,95/5）にかけると、0.2g
（51％）の誘導体23が、235−236℃の融点を有する白色
の結晶形態で得られる。αＤ＝−14.2゜（ｃ＝1,DM
F）。
キサヒドロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベン
ゾフラン−８−イル）カルボキシアミド］安息香酸 誘導体22（0.67mg,1mmol）を5mlの2N水酸化ナトリウ
ムのメタノール溶液を用いて、３時間、還流してケン化
する。実施例４と同様の処理後、シリカのクロマトグラ
フィー（ジクロロメタン/THF,95/5）にかけると、0.2g
（51％）の誘導体23が、235−236℃の融点を有する白色
の結晶形態で得られる。αＤ＝−14.2゜（ｃ＝1,DM
F）。
実施例24:メチル＝２−ヒドロキシ−４−［（1,2,3,4,4
a,9b−ヘキサヒドロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタ
ノジベンゾフラン−８−イル）チオカルボキシアミド］
ベンゾアート 20mlのトルエン中の0.93g（2.2mmol）のアミド22を、
実施例17に記載の条件下0.46gの、Lawesson試薬で処理
し、同様の処理を施し、シリカのクロマトグラフィー
（ジクロロメタン／ヘプタン,9/1）にかけると、1.15g
（97％）の誘導体24が、オレンジ色のアモルファス固体
形態で得られる。
a,9b−ヘキサヒドロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタ
ノジベンゾフラン−８−イル）チオカルボキシアミド］
ベンゾアート 20mlのトルエン中の0.93g（2.2mmol）のアミド22を、
実施例17に記載の条件下0.46gの、Lawesson試薬で処理
し、同様の処理を施し、シリカのクロマトグラフィー
（ジクロロメタン／ヘプタン,9/1）にかけると、1.15g
（97％）の誘導体24が、オレンジ色のアモルファス固体
形態で得られる。
実施例25:2−ヒドロキシ−４−［（1,2,3,4,4a,9b−ヘ
キサヒドロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベン
ゾフラン−８−イル）チオカルボキシアミド］安息香酸 メチルエステル24（1.13g,2.6mmol）を、実施例18に
記載の条件下、ケン化する。同様の処理後、シリカのク
ロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル,9/1）
にかけ、ヘプタンから再結晶すると、0.58g（53％）の
誘導体25が、213−214℃の融点を有する黄色の結晶形態
で得られる。αＤ＝−22.8゜（ｃ＝1,DMF）。
キサヒドロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベン
ゾフラン−８−イル）チオカルボキシアミド］安息香酸 メチルエステル24（1.13g,2.6mmol）を、実施例18に
記載の条件下、ケン化する。同様の処理後、シリカのク
ロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル,9/1）
にかけ、ヘプタンから再結晶すると、0.58g（53％）の
誘導体25が、213−214℃の融点を有する黄色の結晶形態
で得られる。αＤ＝−22.8゜（ｃ＝1,DMF）。
B.製剤実施例 １）経口経路 （ａ）以下の組成物を、0.8g錠剤の形態で調製する。
−実施例９の化合物 ・・・0.005g −予めゼラチン化したデンプン ・・・0.265g −微結晶セルロース ・・・0.300g −ラクトース ・・・0.200g −ステアリン酸マグネシウム ・・・0.030g アクネの治療用に、治療中、症状の重度に応じて、１
日に１から３錠を成人に３から６カ月間、投与する。
日に１から３錠を成人に３から６カ月間、投与する。
（ｂ）5ml薬ビン用の経口摂取懸濁液を調製する。
−実施例10の化合物 ・・・0.050g −グリセリン ・・・0.500g −70％ソルビトール ・・・0.500g −サッカリン酸ナトリウム ・・・0.010g −パラヒドロキシ安息香酸メチル ・・・0.040g −芳香剤 ・・・適量 −精製水を適量加えて ・・・5mlとする アクネの治療用に、治療中、症状の重度に応じて、１
日に１薬ビンを成人に３カ月間、投与する。
日に１薬ビンを成人に３カ月間、投与する。
（ｃ）ゼラチンカプセル用に以下の製剤を調製する −実施例15の化合物 ・・・0.025g −とうもろこしデンプン ・・・0.060g −ラクトースを適量加えて ・・・0.300g 使用するゼラチンカプセルは、ゼラチン、酸化チタ
ン、および防腐剤からなる。
ン、および防腐剤からなる。
乾せんの治療には、１日１ゼラチンカプセルを成人に
30日間、投与する。
30日間、投与する。
２）局所経路 （ａ）以下の非イオン性油中水型クリームを調製する。
−実施例９の化合物 ・・・0.100g −“Anhydrous eucerin"の商品名でBDF社から販売され
ている、精製されたワックスとオイルと乳化ラノリンア
ルコールの混合物 ・・・39.900g −メチル＝パラ−ヒドロキシベンゾアート・・・0.075g −プロピル＝パラ−ヒドロキシベンゾアート・・・0.07
5g −滅菌脱イオン水 ・・・合計 100.000g 該クリームを、30日間、１日１〜２回、乾せんの肌に
適用する。
ている、精製されたワックスとオイルと乳化ラノリンア
ルコールの混合物 ・・・39.900g −メチル＝パラ−ヒドロキシベンゾアート・・・0.075g −プロピル＝パラ−ヒドロキシベンゾアート・・・0.07
5g −滅菌脱イオン水 ・・・合計 100.000g 該クリームを、30日間、１日１〜２回、乾せんの肌に
適用する。
（ｂ）以下の製剤を調製することによって、ゲルを調製
する。
する。
−実施例９の化合物 ・・・0.050g −エリスロマイシンベース ・・・4.000g −ブチル化ヒドロキシトルエン ・・・0.050g −“Klucel HF"の商品名でHercules社から販売されて
いる、ヒドロキシプロピルセルロース ・・・2.000g −エタノール（95゜） ・・・合計 100.000g 該ゲルを、皮膚炎のまたはアクネの皮膚に、治療する
症状に応じて、６〜12週間、１日１〜３回、適用する。
いる、ヒドロキシプロピルセルロース ・・・2.000g −エタノール（95゜） ・・・合計 100.000g 該ゲルを、皮膚炎のまたはアクネの皮膚に、治療する
症状に応じて、６〜12週間、１日１〜３回、適用する。
（ｃ）以下の成分を混合することによって、抗脂漏症ロ
ーションが調製される。
ーションが調製される。
−実施例10の化合物 ・・・0.030g −プロピレングリコール ・・・5.000g −ブチル化ヒドロキシトルエン ・・・0.100g −エタノール（95゜） ・・・合計 100.000g 該ローションを、脂漏症の頭皮に、１日２回、適用す
ると、２〜６週間で明らかな改善が見られる。
ると、２〜６週間で明らかな改善が見られる。
（ｄ）以下の成分を混合することによって、太陽の有害
性に対抗するための化粧品組成物が調製される。
性に対抗するための化粧品組成物が調製される。
−実施例12の化合物 ・・・1.000g −ベンジリデンカンファ ・・・4.000g −脂肪酸トリグリセリド ・・・31.000g −グリセリルモノステアラート ・・・6.000g −ステアリン酸 ・・・2.000g −セチルアルコール ・・・1.200g −ラノリン ・・・4.000g −防腐剤 ・・・0.300g −プロピレングリコール ・・・2.000g −トリエタノールアミン ・・・0.500g −香料 ・・・0.400g −脱イオン水 ・・・合計 100.000g 該組成物を、毎日適用すると、光誘発性老化に対抗可
能となる。
能となる。
（ｅ）以下の非イオン性水中油型クリームを調製する。
−実施例15の化合物 ・・・0.500g −ビタミンD3 ・・・0.020g −セチルアルコール ・・・4.000g −モノステアリン酸グリセリン ・・・2.500g −PEG−50ステアレート ・・・2.500g −カライト（Karite）バター ・・・9.200g −プロピレングリコール ・・・2.000g −パラヒドロキシ安息香酸メチル ・・・0.075g −パラヒドロキシ安息香酸プロピル ・・・0.075g −滅菌脱ミネラル水 ・・・合計 100.000g 該クリームを、乾せんの皮膚に、１日１〜２回、30日
間適用する。
間適用する。
（ｆ）以下の成分を混合することによって、局所ゲルを
調製する。
調製する。
−実施例18の化合物 ・・・0.050g −エタノール ・・・43.000g −α−トコフェロール ・・・0.050g −“Carbopol 941"の商品名で販売されているGoodrich
社から販売されているカルボキシビニルポリマー・・・
0.500g −トリエタノールアミン20％水溶液 ・・・3.800g −水 ・・・9.300g −プロピレングリコール ・・・合計 100.000g 該ゲルを、アクネの治療に、治療する症状に応じて、
６〜12週間、１日１〜３回、適用する。
社から販売されているカルボキシビニルポリマー・・・
0.500g −トリエタノールアミン20％水溶液 ・・・3.800g −水 ・・・9.300g −プロピレングリコール ・・・合計 100.000g 該ゲルを、アクネの治療に、治療する症状に応じて、
６〜12週間、１日１〜３回、適用する。
（ｇ）以下の成分を混合することによって、髪再生促進
用のおよび抜毛対抗用のヘアーローションを調製する。
用のおよび抜毛対抗用のヘアーローションを調製する。
−実施例19の化合物 ・・・0.05g −“Minoxidil"の商品名で販売されている化合物・・・
1.00g −プロピレングリコール ・・・20.00g −エタノール ・・・34.92g −ポリエチレングリコール（分子量＝400）・・・40.00
g −ブチル化ヒドロキシアニソール ・・・0.01g −ブチル化ヒドロキシトルエン ・・・0.02g −水 ・・・合計 100.00g 該ローションを、重度の髪抜けの頭皮に対して、１日
２回、３カ月適用する。
1.00g −プロピレングリコール ・・・20.00g −エタノール ・・・34.92g −ポリエチレングリコール（分子量＝400）・・・40.00
g −ブチル化ヒドロキシアニソール ・・・0.01g −ブチル化ヒドロキシトルエン ・・・0.02g −水 ・・・合計 100.00g 該ローションを、重度の髪抜けの頭皮に対して、１日
２回、３カ月適用する。
（ｈ）抗アクネクリームを、以下の成分を混合すること
によって調製する。
によって調製する。
−実施例21の化合物 ・・・0.050g −レチノイン酸 ・・・0.010g −“Gelot 64"の商品名でGattefosse社から販売されて
いる、グリセリルおよびポリエチレングリコール＝ステ
アラート（75モル）の混合物 ・・・15.000g −“Labrafil M2130 CS"の商品名でGattefosse社から
販売されている、６モルのエチレンオキシドでポリオキ
シエチレン化したカーネルオイル ・・・8.000g −ペルヒドロスクアレン ・・・10.000g −防腐剤 ・・・適量 −ポリエチレングリコール（分子量＝400） ・・・8.000g −エチレンジアミンテトラ酢酸の二ナトリウム塩 ・・・0.050g −精製水 ・・・合計 100.00g 該クリームを、皮膚炎のまたはアクネの皮膚に、６〜
12週間、１日１〜３回、適用する。
いる、グリセリルおよびポリエチレングリコール＝ステ
アラート（75モル）の混合物 ・・・15.000g −“Labrafil M2130 CS"の商品名でGattefosse社から
販売されている、６モルのエチレンオキシドでポリオキ
シエチレン化したカーネルオイル ・・・8.000g −ペルヒドロスクアレン ・・・10.000g −防腐剤 ・・・適量 −ポリエチレングリコール（分子量＝400） ・・・8.000g −エチレンジアミンテトラ酢酸の二ナトリウム塩 ・・・0.050g −精製水 ・・・合計 100.00g 該クリームを、皮膚炎のまたはアクネの皮膚に、６〜
12週間、１日１〜３回、適用する。
（ｉ）以下の製剤を調製することによって、水中油型ク
リームを調製する。
リームを調製する。
−実施例21の化合物 ・・・0.020g −ベタメタソーン＝17−バレラート ・・・0.050g −Ｓ−カルボキシメチルシステイン ・・・3.000g −“Myrj 52"の商品名でAtlas社から販売されているポ
リオキシエチレン＝ステアラート ・・・4.000g −“Tween 20"の商品名でAtlas社から販売されてい
る、20モルのエチレンオキシドでポリオキシエチレン化
された、ソルビタン＝モノラウラート ・・・1.800g −“Geleol"の商品名でGattefosse社から販売されてい
るグリセリル＝モノ−およびジステアラートの混合物・
・・4.200g −プロピレングリコール ・・・10.000g −ブチル化ヒドロキシアニソール ・・・0.010g −ブチル化ヒドロキシトルエン ・・・0.020g −セトステアリルアルコール ・・・6.200g −防腐剤 ・・・適量 −ペルヒドロスクアレン ・・・18.000g −“Miglyol 812"の商品名でDynamit Nobel社から販
売されている、カプリル／カプリン＝トリグリセリドの
混合物 ・・・4.000g −トリエタノールアミン（99重量％） ・・・2.500g −水 ・・・合計 100.000g 該クリームを皮膚炎に感染した皮膚に、１日２回、30
日間適用する。
リオキシエチレン＝ステアラート ・・・4.000g −“Tween 20"の商品名でAtlas社から販売されてい
る、20モルのエチレンオキシドでポリオキシエチレン化
された、ソルビタン＝モノラウラート ・・・1.800g −“Geleol"の商品名でGattefosse社から販売されてい
るグリセリル＝モノ−およびジステアラートの混合物・
・・4.200g −プロピレングリコール ・・・10.000g −ブチル化ヒドロキシアニソール ・・・0.010g −ブチル化ヒドロキシトルエン ・・・0.020g −セトステアリルアルコール ・・・6.200g −防腐剤 ・・・適量 −ペルヒドロスクアレン ・・・18.000g −“Miglyol 812"の商品名でDynamit Nobel社から販
売されている、カプリル／カプリン＝トリグリセリドの
混合物 ・・・4.000g −トリエタノールアミン（99重量％） ・・・2.500g −水 ・・・合計 100.000g 該クリームを皮膚炎に感染した皮膚に、１日２回、30
日間適用する。
（ｊ）水中油型タイプの以下のクリームを調製する。
−乳酸 ・・・5.000g −実施例２の化合物 ・・・0.020g −“Myrj 52"の商品名でAtlas社から販売されているポ
リオキシエチレン＝ステアラート（40モルのエチレンオ
キシド） ・・・4.000g −“Tween 20"の商品名でAtlas社から販売されてい
る、20モルのエチレンオキシドでポリオキシエチレン化
された、ソルビタン＝モノラウラート ・・・1.800g −“Geleol"の商品名でGattefosse社から販売されてい
るグリセリル＝モノ−およびジステアラートの混合物・
・・4.200g −プロピレングリコール ・・・10.000g −ブチル化ヒドロキシアニソール ・・・0.010g −ブチル化ヒドロキシトルエン ・・・0.020g −セトステアリルアルコール ・・・6.200g −防腐剤 ・・・適量 −ペルヒドロスクアレン ・・・18.000g −“Miglyol 812"の商品名でDynamit Nobel社から販
売されている、カプリル／カプリン＝トリグリセリドの
混合物 ・・・4.000g −水 ・・・合計 100.000g 該クリームを１日１回、適用すると、光誘発性または
年代性の如何にかかわらず、老化に対抗するのを助け
る。
リオキシエチレン＝ステアラート（40モルのエチレンオ
キシド） ・・・4.000g −“Tween 20"の商品名でAtlas社から販売されてい
る、20モルのエチレンオキシドでポリオキシエチレン化
された、ソルビタン＝モノラウラート ・・・1.800g −“Geleol"の商品名でGattefosse社から販売されてい
るグリセリル＝モノ−およびジステアラートの混合物・
・・4.200g −プロピレングリコール ・・・10.000g −ブチル化ヒドロキシアニソール ・・・0.010g −ブチル化ヒドロキシトルエン ・・・0.020g −セトステアリルアルコール ・・・6.200g −防腐剤 ・・・適量 −ペルヒドロスクアレン ・・・18.000g −“Miglyol 812"の商品名でDynamit Nobel社から販
売されている、カプリル／カプリン＝トリグリセリドの
混合物 ・・・4.000g −水 ・・・合計 100.000g 該クリームを１日１回、適用すると、光誘発性または
年代性の如何にかかわらず、老化に対抗するのを助け
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 409/06 Ｃ０７Ｄ 409/06 // Ａ６１Ｋ 31/343 Ａ６１Ｋ 31/343 31/381 31/381 31/455 31/455 Ａ６１Ｐ 3/02 １０２ Ａ６１Ｐ 3/02 １０２ 17/00 17/00 43/00 １０５ 43/00 １０５ １０７ １０７ (56)参考文献 特開 平８−225560（ＪＰ，Ａ) 欧州特許出願公開708100（ＥＰ，Ａ １) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 307/93 C07D 405/06 C07D 409/06 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】下記一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、 −Arは下記の基： 【化２】 の１つを表わし、 ここで、R7及びR8は以下に示す意味を有しており、 −Ｘは、以下の式（ａ）〜（ｇ）： 【化３】 で表わされる結合を表わし、該結合はいずれの方向であ
ってもよく、 −R1は、 （ｉ）水素原子 （ii）−CH3基、 （iii）−Ｏ−R3基、 （iv）−CH2−Ｏ−R3基、 （ｖ）−Ｏ（CH2）ｍ−（CO）ｎ−R4基、 （vi）−CO−R5基、 （vii）−CO−Ｏ−R6基 を表わし、 −R2は水素原子または−（CH2）ｎ−Ｏ−R3基を表わ
し、 ここで、ｍ及びｎ、並びに、R3からR6は、以下のように
定義され、 −Ｗは酸素原子、Ｓ（Ｏ）Ｐ基または、Ｎ−R7基を表わ
し、R7は以下のように定義され、 −R3は、水素原子、低級アルキル基、または、−CO−R9
基を表わし、R9は以下のように定義され、 −R4は、低級アルキル基、または、ヘテロ環を表わし、 −R5は、水素原子、低級アルキル基、または、−Ｎ
（ｒ′,r″）基を表わし、 ここで、ｒ′およびｒ″は、同一又は異なっていること
ができ、水素原子、低級アルキル基、モノ−またはポリ
ヒドロキシアルキル基、任意に置換されたアリール基、
またはアミノ酸、ペプチド、または糖残基であるか、ま
たは、ｒ′およびｒ″は、共にヘテロ環を形成し、 −R6は、水素原子、１から20までの炭素原子を有する直
鎖又は分枝アルキル基、アルケニル基、モノ−またはポ
リヒドロキシアルキル基、任意に置換されたアリールま
たはアラルキル基、または糖またはアミノ酸またはペプ
チド残基を表わし、 −R7は、水素原子、または低級アルキル基を表わし、 −R8は、−（CH2）ｎ−Ｏ−R3基を表わし、R3は上記の
ように定義され、 −R9は、水素原子、低級アルキル基、またはアリール基
を表わし、 −ｍは、１、２、または３の整数であり、 −ｎは、０または１の整数である） の化合物、並びに該純粋な化合物の光学または幾何異性
体またはそれらの種々の比率の混合物、並びに、それら
の薬理学的に許容される塩。 - 【請求項２】化合物が下記一般式（I a）： 【化４】 （式中、Ｘは、（ｃ）、（ｄ）、（ｆ）、または（ｇ）
の意味を有し、（ｃ）、（ｄ）、（ｆ）、または（ｇ）
およびR6は、請求項１で定義されたものである） に相当することを特徴とする請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】化合物が： −エチル＝２−［（Ｅ）−２−（1,2,3,4,4a,9b−ヘキ
サヒドロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾ
フラン−８−イル）−１−プロペニル］−４−チオフェ
ンカルボキシラート、 −２−［（Ｅ）−２−（1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒドロ
−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフラン−
８−イル）−１−プロペニル］−４−チオフェンカルボ
ン酸、 −２−［（Ｅ）−２−（1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒドロ
−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフラン−
８−イル）−１−プロペニル］−５−チオフェンカルボ
ン酸、 −６−［（Ｅ）−２−（1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒドロ
−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフラン−
８−イル）−１−プロペニル］ニコチン酸、 −メチル＝４−［３−（1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒドロ
−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフラン−
８−イル）エチニル］ベンゾアート、 −４−［３−（1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒドロ−1,4a,9b
−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフラン−８−イ
ル）エチニル］安息香酸、 −４−［−２−（1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒドロ−1,4a,
9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフラン−８−イ
ル）エチニル］−２−チオフェンカルボン酸、 −６−［−２−（1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒドロ−1,4a,
9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフラン−８−イ
ル）エチニル］ニコチン酸、 −メチル＝４−［３−（1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒドロ
−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフラン−
８−イル）カルボニルオキシ］ベンゾアート、 −４−［３−（1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒドロ−1,4a,9b
−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフラン−８−イ
ル）カルボニルオキシ］安息香酸、 −ベンジル＝４−［（1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒドロ−
1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフラン−８
−イル）カルボキシアミド］ベンゾアート、 −４−［（1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒドロ−1,4a,9b−ト
リメチル−1,4−メタノジベンゾフラン−８−イル）カ
ルボキシアミド］安息香酸、 −メチル＝６−［（1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒドロ−1,4
a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフラン−８−
イル）カルボキシアミド］−２−ヒドロキシベンゾアー
ト、 −６−［（1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒドロ−1,4a,9b−ト
リメチル−1,4−メタノジベンゾフラン−８−イル）カ
ルボキシアミド］−２−ヒドロキシ安息香酸、 −メチル＝４−［（1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒドロ−1,4
a,9b−トリメチル−1,4−メタノジベンゾフラン−８−
イル）チオカルボキシアミド］ベンゾアート、 −４−［（1,2,3,4,4a,9b−ヘキサヒドロ−1,4a,9b−ト
リメチル−1,4−メタノジベンゾフラン−８−イル）チ
オカルボキシアミド］安息香酸 からなる群から選択されることを特徴とする請求項１ま
たは２に記載の化合物。 - 【請求項４】請求項１ないし３のいずれか１項に記載の
式（Ｉ）の化合物と化粧品的に許容可能なビヒクルを含
んでいることを特徴とする化粧品組成物。 - 【請求項５】式（Ｉ）の化合物の濃度が、組成物の全重
量に対して、0.001重量％から３重量％までの間である
ことを特徴とする請求項４に記載の組成物。
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| FR9612914A FR2754818B1 (fr) | 1996-10-23 | 1996-10-23 | Nouveaux derives bi-aromatiques du dibenzofuranne et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire ainsi qu'en cosmetique |
| FR96/12914 | 1996-10-23 | ||
| PCT/FR1997/001878 WO1998017659A1 (fr) | 1996-10-23 | 1997-10-20 | Nouveaux derives bi-aromatiques du dibenzofuranne et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire ainsi qu'en cosmetique |
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|---|---|---|---|
| JP51904198A Expired - Fee Related JP3177607B2 (ja) | 1996-10-23 | 1997-10-20 | 新規な二芳香族ジベンゾフラン誘導体およびそれらのヒトまたは動物用医薬品および化粧品への用途 |
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