CN101092411B - 一种5-甲酰基-3-噻吩甲酸酯工业化制备方法 - Google Patents

一种5-甲酰基-3-噻吩甲酸酯工业化制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种5-甲酰基-3-噻吩甲酸酯的工业化制备方法。在钯催化剂和反应助剂的存在下，由4—溴—2—噻吩甲醛与醇通过羰基化反应一步得到相应的5-甲酰基-3-噻吩甲酸酯。本发明的5-甲酰基-3-噻吩甲酸酯的工业化制备方法合成路线简洁，工艺选择合理，与现有的合成工艺相比，路线缩短，避免有机金属试剂的使用和低温反应，提高了合成效率，并可进行大规模生产。由于贵金属钯可以回收及重复利用，也降低了本发明工艺的成本。解决了既有合成方法路线长，原料不易得，反应收率低，反应条件苛刻，使用有机金属试剂等缺点。

Description

一种5-甲酰基-3-噻吩甲酸酯工业化制备方法
技术领域：本发明涉及一种5-甲酰基-3-噻吩甲酸酯的工业化制备方法。
背景技术：
5-甲酰基-3-噻吩甲酸酯及其衍生物是较为有用的有机合成中间体(见文献US5498755；US5840917；US2003/0166668；WO2003/76440；Bull.Chem.Soc.Jpn.1988，2031；Bioorg.Med.Chem.；2004，4511-4532等)
对于5-甲酰基-3-噻吩甲酸酯的合成，目前文献报道的有两种方法：一是将5—溴—3—噻吩甲酸在低温下用有机金属试剂处理后与二甲基甲酰胺反应得到相应的5-甲酰基—3—噻吩甲酸，酯化得到5—甲酰基—3—噻吩甲酸酯(文献合成路线一，US5840917)。该工艺原料不易得同时第一步低温且使用丁基锂，其不易进行工业规模化得生产。
文献合成路线一：
第二种方法是将4—溴—2—噻吩甲醛的醛基用乙二醇保护后，再金属化上羧基，脱保护后得到5-甲酰基-3-噻吩甲酸(文献合成路线二，US2003/0166668，WO2003/76440)。同样该工艺第二步低温且使用丁基锂，且路线也长，无法进行工业规模化得生产。
文献合成路线二：
综上所述，目前既知的合成方法存在合成路线长，总体收率不高，原料不易得，反应需要-78度的低温等不足，难以实现规模化生产的缺点。所以我们试图开发一种成本低、效率高，可工业化生产的新合成工艺。
发明内容：
本发明的目的是提供一种工业化生产的5-甲酰基-3-噻吩甲酸酯的合成工艺，克服既有合成方法路线长，原料不易得，反应收率低，反应条件苛刻，使用有机金属试剂等缺点。
本发明的技术方案：
本发明5-甲酰基-3-噻吩甲酸酯的合成工艺如下：
Figure S06127872220060705D000021
本发明在钯催化剂的存在下，由4-溴-2-噻吩甲醛与醇通过羰基化反应一步得到相应的5-甲酰基-3-噻吩甲酸酯。
上述工艺中，钯催化剂可为四三苯基膦钯、三(二苄基丙酮)二钯、二[1，3-双(二苯基膦基)丙烷]二氯化钯、醋酸钯+三苯基膦、醋酸钯+1，3-双(二苯基膦基)丙烷、氯化钯+三苯基膦或醋酸钯+2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘中的一种；反应助剂为弱碱选自：三乙胺、三丁胺或醋酸钠中的一种；溶剂为乙腈、四氢呋喃或二甲基甲酰胺中的一种；反应温度为室温～150℃，反应需在一氧化碳氛围下进行，一氧化碳的压力为常压～10个大气压；反应时间为5～72小时；最终产品的纯化通过重结晶方法，纯化时溶剂为正己烷、正庚烷、或石油醚中的一种。
本发明的有益效果：
本发明合成路线简洁，工艺选择合理。与现有的合成工艺相比，路线缩短，避免有机金属试剂的使用和低温反应，提高了合成效率，并可进行大规模生产。由于贵金属钯可以回收及重复利用，也降低了本发明工艺的成本。
具体实施方式：
实施例1
通过四三苯基膦钯催化羰基化反应合成5-甲酰基-3-噻吩甲酸甲酯
Figure S06127872220060705D000031
氮气保护下，4-溴-2-噻吩甲醛(100g，588moml)，三乙胺(115g，1138mml)，四三苯基磷钯(5g，4.3mmol)，甲醇(660mL)的混合溶液，于80-85℃，5个大气压一氧化碳氛围下反应14小时，然后冷却至室温，浓缩干后，再加水(400mL)和乙酸乙酯(900mL)，搅拌至全溶，静置分层，有机层用2N盐酸(300mL)，5％碳酸氢钠(300mL)，水(300mL)各洗涤一次；再浓缩，粗产品用石油醚重结晶得产品78g，收率88％。
1H NMR(CDCl3)：.3.81(s，3H)，8.33(s，1H)，8.79(s，1H)，9.94(s，1H)；MS(m/z)：171
实施例2
通过醋酸钯+1，3-双(二苯基膦基)丙烷催化羰基化反应合成5-甲酰基-3-噻吩甲 酸甲酯
Figure S06127872220060705D000032
醋酸钯(2.25g，10mmol)和1，3-双(二苯基膦基)丙烷(8.3g，20mmol)加入到4—溴—2—噻吩甲醛(80.5g，0.50mol)和三乙胺(242.2g，2.22mol)的二甲基甲酰胺(4L)—甲醇(1L)溶液.70℃，常压下于一氧化碳氛围下反应两天。过滤出去催化剂，浓缩后通过正己烷重结晶得到72g(收率：85％)。
实施例3
通过氯化钯+2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘催化羰基化反应合成5-甲酰基-3- 噻吩甲酸乙酯
Figure S06127872220060705D000041
氯化钯(18.4g，0.104mol)和2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(27.6g，0.044mol)加入到4—溴—2—噻吩甲醛(80.5g，0.50mol)和三乙胺(242.2g，2.22mol)的甲醇(4L)—乙腈(2L)溶液.100℃，常压下于一氧化碳氛围下反应两天。过滤出去催化剂反应物浓缩后通过石油醚重结晶得到75g(收率：82％)。
1H NMR(CDCl3)：.1.21(t，3H)，4.20(q，2H)，8.31(s，1H)，8.76(s，1H)，9.96(s，1H)；MS(m/z)：185
实施例4
通过二(三苯基膦)二氯化钯催化羰基化反应合成5-甲酰基-3-噻吩甲酸乙酯
Figure S06127872220060705D000042
二(三苯基膦)二氯化钯(14g，0.02mol)加入到4—溴—2—噻吩甲醛(80.5g，0.50mol)和三乙胺(242.2g，2.22mol)的乙醇(1L)溶液。80℃，常压下于一氧化碳氛围下反应两天。过滤出去催化剂反应物浓缩后通过石油醚重结晶得到74g(收率：80％)。

Claims (5)

1.一种5-甲酰基-3-噻吩甲酸酯的工业化制备方法，其特征是，在钯催化剂的存在下，由4-溴-2-噻吩甲醛与醇通过羰基化反应一步得到相应的5-甲酰基-3-噻吩甲酸酯，反应式如下：
Figure FSB00000589116200011
式中R为甲基或乙基，反应助剂为三乙胺，溶剂选自乙腈、四氢呋喃或二甲基甲酰胺中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种5-甲酰基-3-噻吩甲酸酯的工业化制备方法，其特征是，上述反应式中，钯催化剂选自四三苯基膦钯、三(二苄基丙酮)二钯、醋酸钯+三苯基膦、醋酸钯+1，3-双(二苯基膦基)丙烷、氯化钯+三苯基膦或醋酸钯+2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘中的一种。
3.根据权利要求1所述一种5-甲酰基-3-噻吩甲酸酯的工业化制备方法，其特征是，羰基化反应温度为室温到150℃，反应时间为5-72小时。
4.根据权利要求1或3所述一种5-甲酰基-3-噻吩甲酸酯的工业化制备方法，其特征是，羰基化反应在一氧化碳氛围下进行，一氧化碳的压力为常压到10个大气压。
5.根据权利要求1所述一种5-甲酰基-3-噻吩甲酸酯的工业化制备方法，其特征是，5-甲酰基-3-噻吩甲酸酯需通过重结晶纯化，纯化时溶剂选自正己烷、正庚烷或石油醚中的一种。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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