BRPI0517500B1 - composto, uso de uma composição, composição farmacêutica, composição cosmética, usos não-terapêuticos de uma composição cosmética e processo cosmético para melhorar a aparência da pele - Google Patents

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Laurence Dumais
Catherine Soulet
Sandrine Talano
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Abstract

compostos, uso de uma composição, composição farmacêutica, composição cosmética, uso não-terapeutico de uma composição cosmética e processo cosmético para melhorar a aparencia da pele. a presente invenção trata de novos compostos que correspondem à fórmula geral (1) indicada abaixo; de composições que os contêm, do processo para prepará-los e de seu uso em uma composição farmacêutica para ser usada em medicina humana e veterinária, ou ainda em composições cosméticas.

Description

(54) Título: COMPOSTO, USO DE UMA COMPOSIÇÃO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, COMPOSIÇÃO COSMÉTICA, USOS NÃO-TERAPÊUTICOS DE UMA COMPOSIÇÃO COSMÉTICA E PROCESSO COSMÉTICO PARA MELHORAR A APARÊNCIA DA PELE (51) lnt.CI.: C07C 229/52; C07C 233/54; C07D 295/14; C07D 207/32; Α61Κ 31/16; Α61Κ 31/195; Α61Κ 31/40; Α61Ρ 17/00; Α61Κ 8/44; A61Q 17/00 (30) Prioridade Unionista: 23/12/2004 FR 04/13848, 28/01/2005 US 60/647,383 (73) Titular(es): GALDERMA RESEARCH & DEVELOPMENT (72) Inventor(es): THIBAUD BIADATTI; LAURENCE DUMAIS; CATHERINE SOULET; SANDRINE
TALANO; SÉBASTIEN DAVER (85) Data do Início da Fase Nacional: 22/06/2007 “COMPOSTO, USO DE UMA COMPOSIÇÃO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, COMPOSIÇÃO COSMÉTICA, USOS NÃOTERAPÊUTICOS DE UMA COMPOSIÇÃO COSMÉTICA E PROCESSO COSMÉTICO PARA MELHORAR A APARÊNCIA DA PELE”
Campo Da Invenção
A presente invenção trata de novos compostos como produtos industriais novos e úteis, que são ligantes que modulam os receptores RAR. A presente invenção trata também de composições que os contêm, dos processos para prepará-los e de seu uso em composições farmacêuticas para uso em medicina humana e veterinária, ou ainda em composições cosméticas^ e do uso não-terapêutico dessas composições.
Antecedentes Da Invenção
Compostos com atividade do tipo retinóico (vitamina A e seus derivados) estão amplamente descritos na literatura pelo fato de possuírem uma atividade nos processos de proliferação e diferenciação celular. Essas propriedades conferem a essa classe de compostos um potencial elevado no tratamento ou na prevenção de diversas patologias, e mais particularmente no campo da dermatologia e do câncer. Muitos efeitos biológicos dos retinóicos são obtidos pela modulação dos receptores nucleares do ácido retinóico (RAR).
Os receptores RAR ativam a transcrição ligando os elementos da seqüência de DNA, conhecidos como elementos de resposta RAR (RARE), na forma de um heterodímero com os receptores X (conhecidos como RXRs).
Três subtipos de RARs humanos foram identificados e descritos: RARa, RAR[3 e RARy.
A arte anterior contém um grande número de compostos químicos que são ligantes do receptor de tipo RAR. Entre os exemplos dos documentos da arte anterior, pode-se citar a patente US 6 150 143, que descreve compostos triaromáticos, a patente US 6 214 878, que descreve compostos estilbeno, ou a patente US 6 218 128, que descreve uma família de moléculas bicíliclicas ou tricíclicas.
Descrição Da Invenção
A Depositante inventou novos compostos que modulam os receptores do ácido retinóico.
Assim, a presente invenção trata de compostos que correspondem à fórmula (I) a seguir:
Figure BRPI0517500B1_D0001
na qual:
- Ri é um átomo de hidrogênio, um radical alquila com 1 a 4 átomos de carbono ou um radical -CF3;
- R2 é um átomo de hidrogênio, um radical alquila ou alcóxi com 1 a 4 átomos de carbono ou um átomo de cloro;
- R3 é um átomo de hidrogênio, um radical alquila ou alcóxi linear ou ramificado com 1 a 10 átomos de carbono e de preferência com 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente substituído por um grupo metóxi, ou ainda um radical alquila linear ou ramificado com 1 a 10 átomos de carbono e de preferência 1 a 6 átomos de carbono que contém uma função éter;
- R4 é um átomo de hidrogênio ou um radical alquila com 1 a 3 átomos de carbono;
- R5 é um átomo de hidrogênio ou um radical alquila com 1 a 3 átomos de carbono;
- ou ainda R4 e R5 formam, juntamente com a ligação -N-C(=Y)-, um anel de tipo pirrolidina, pirrolidinona, piperidina ou piperidinona;
- Y representa dois átomos de hidrogênio ou um heteroátomo, por exemplo, oxigênio ou enxofre;
-Ar representa um anel 1,4-fenil, 2,5-piridil, 5,2-piridil ou 2,5tiofenil;
- X representa um átomo de oxigênio eventualmente substituído por uma cadeia alquila ou alquilamina ou uma ligação simples C-C;
- A representa um átomo de hidrogênio ou a seguinte fórmula:
Figure BRPI0517500B1_D0002
na qual:
Q é um átomo de oxigênio ou uma ligação -NH-;
R6 representa um átomo de hidrogênio, um radical alquila com 1 a 6 átomos de carbono, um radical cicloalquila com 3 a 6 átomos de carbono ou um radical -C(O)CH3 ou -C(O)CH2CH3;
R7 e R7’ representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou um grupo hidroxila, desde que R7 e R7’ não sejam, simultaneamente um grupo hidroxila;
° n é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
e os sais dos compostos de fórmula (I) quando R3 representar um átomo de hidrogênio, OH e também os isômeros geométricos dos referidos compostos de fórmula (I).
Quando os compostos de acordo com a presente invenção estiverem na forma de um sal, ele é de preferência um sal de metal alcalino ou de metal alcalino terroso, ou ainda um sal de zinco ou um sal de uma amina orgânica ou um parceiro ácido quando o próprio composto for básico.
De acordo com a presente invenção, os radicais alquila com 1 a 3 átomos de carbono são escolhidos de preferência entre os radicais metila, etila, i-propila e n-propila.
De acordo com a presente invenção, os radicais alquila com 1 a 4 átomos de carbono são escolhidos de preferência entre os radicais metila, etila, i-propila e t-butila.
De acordo com a presente invenção, os radicais alquila com 1 a 6 átomos de carbono são escolhidos de preferência entre os radicais metila, etila, propila, i-propila, butila, t-butila, pentila e hexila.
De acordo com a presente invenção, os radicais alquila com 1 a 10 átomos de carbono são cadeias lineares ou ramificadas escolhidas entre metila, etila, propila, i-propila, butila, i-propila, butila, i-butila, t-butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila e dodecila.
O termo “radical alcóxi que contém de 1 a 10 átomos de carbono” significa um radical alquila que contém de 1 a 10 átomos de carbono ligados ao resíduo d a molécula através de um átomo de oxigênio. De preferência, o radical alcóxi é escolhido entre os radicais metóxi, etóxi, isopropilóxi, ferc-butóxi e hexilóxi.
De modo similar, o termo “radical alcóxi que contém de 1 a 6 átomos de carbono” significa um radical alquila que contém de 1 a 6 átomos de carbono ligados ao resíduo da molécula através de um átomo de oxigênio. De preferência, o radical alcóxi é escolhido entre os radicais metóxi, etóxi, isopropilóxi, ferc-butóxi e hexilóxi.
Finalmente, o termo “radical alcóxi que contém de 1 a 4 átomos de carbono” significa um radical alquila que contém de 1 a 4 átomos de carbono ligados ao resíduo da molécula através de um átomo de oxigênio. De preferência, o radical alcóxi é escolhido entre os radicais metóxi, etóxi, isopropilóxi e terc-butóxi.
De acordo com a presente invenção, os radicais cicloalquila com 3 a 6 átomos de carbono são escolhidos de preferência entre ciclopropila, ciclopentila e ciclo-hexila.
De acordo com a presente invenção, os compostos de fórmula (I) que são mais particularmente preferidos são aqueles para os quais pelo menos uma, e de preferência todas, as condições indicadas a seguir são preenchidas:
- R1 é um átomo de hidrogênio ou um radical t-butila ou i-propila;
- R2 é um átomo de hidrogênio ou um radical t-butila ou i-propila;
- R3 é um átomo de hidrogênio ou um radical etila;
- R4 e R5 são, independentemente um do outro, um radical metila ou etila ou formam juntos um anel pirrolidina;
- A é tal como definido acima onde R5 representa um átomo de hidrogênio, um radical i-propila ou t-butila, um radical cicloalquila com 3 a 6 átomos de carbono ou um radical -C(O)CH3 ou -C(O)CH2CH3.
Entre os compostos de fórmula (I) que entram no âmbito da presente invenção, pode-se citarem particular os seguintes compostos:
1. etil S-terc-butil^-dietilamino^-hidróxitl, 1 ·;3', 1 ]terfenil-4carboxilato
2. etil 3-terc-butil-4-dietilamino-4,-(4-hidroxibutóxi)-[1,1’;3’,1 ]terfenil-4-carboxilato
3. ácido 3-terc-butil-4-dietilamino-4'-(4-hidroxibutóxi)[1,1 ’; 3’, 1 ]terfenil-4-carboxílico
4. etil 4 -(acetiletilamino)-3 -terc-butil-4'-(4-hidroxibutóxi)-[1,1 ’;3’, 1 ]terfenil-4carboxilato
5. ácido 4-(acetiletilamino)-3-terc-butil-4'-(4-hidroxibutóxi)[1,1 ’ ;3’, 1 ]terfenil-4-carboxílico
6. ácido 3-terc-butil-4-dietilamino-4'-(2-hidroxietóxi)-[1,1’;3’,1 ]terfenil-4-carboxílico
7. etil 3-terc-butil-4-dietilamino-4'-(3hidroxipropóxi)[1,1'; 3’, 1 ]terfenil-4-carboxilato
8. 3-terc-butil-4-dietilamino-4'-(3-hidroxipropóxi-[1 ,T;3’,1] terfenil-4-carboxílico
9. etil 4-dietilamino-4,-(3-hidroxipropóxi)-[1,1’;3’,1]terfenil-4carboxilato
10. ácido 4-dietilamino-4' (3-hidroxipropóxi)-[1,1 ’;3’, 1 ]terfenil-4carboxílico
11. etil 4 dietilamino-3-etil-4,-(3Tiidroxipropóxi)-[1,T;3',1]terfenil4-carboxilato
12. ácido 4-dietilamino-3-etil-4'-(3-hidroxipropóxi)[1,1 ’; 3', 1 ]terfenil-4-carboxílico
13. ácido 4-dietilamino-3-etil-4'-(2-hidroxietóxi)-[1,1 ’;3’, 1 ]terfenil4-carboxílico
14. etil 4-dietilamino-3-etil-4'-(2-hidroxietóxi)-[1,r;3,,1 ]terfenil-4carboxilato
3-terc-butil-4-dietilamino-4'-(2-hidroxietóxi)-[1,1 ’;3’, 1 ]terfenil4-carboxilato
16. etil 4-dietilamino-4'-(3-hidroxipropóxi)-3-metil [1,1’;3’,1] terfenil-4-carboxilato
17. ácido 4-dietilamino-4'-(3-hidroxipropóxi)-3metil[1,1 ’; 3’, 1 ]terfenil-4-carboxílico
18. etil 3-terc-butil-4'-(4-hidroxibutóxi)-4-pirrolidina-1-il [1,Γ; 3’,1]terfenil-4-carboxilato
19. ácido 3-terc-butil-4'-(4-hidroxibutóxi)-4-pirrolidina-1 i l[ 1,1 ’; 3’, 1 ]terfenil-4-carboxílico
20. etil 4'-(4-hidroxibutóxi)-4-pirrolidina-1-il-3trifluorometil[1,1'; 3', 1 1 ]terfenil-4carboxilato
21. ácido 4'-(4-hidroxibutóxi)-4-pirrolidina-1-il-3trifluorometil[1,1’;3’,1]terfenil-4-carboxílico
22. etil 3-terc-butil-4'-(3-hidroxipropóxi)-4-pirrolidina-1 -il [1,1 ’; 3', 1 ]terfenil-4-carboxilato
23. ácido 3-terc-butil-4'-(3-hidroxipropóxi)-4-pirrolidina-1 -il [1,1 ’ ;3’, 1 ]terfenil-4-carboxílico
24. etil 3-terc-butil-4'-(2-hidroxietóxi)-4-pirrolidina-1il[ 1,1 ’;3', 1 ]terfenil-4- carboxilato
25. ácido 3-terc-butil-4'-(2-hidroxietóxi)-4-pirrolidina-1i l[ 1,1'; 3’, 1 ]terfenil-4-carboxílico
26. ácido 4'-(3-hidroxipropóxi)-4-pirrolidina-1-il[1,1’;3’,1]terfenil-4carboxílico
27. ácido 3-terc-butil-4-dietilamino-4'-hidroxi[1,1’;3',1]terfenil-420 carboxílico
28. etil 4-dietilamino-4,-hidroxi-3-trifluorometil[1 ,T;3',1]terfenil-4carboxilato
29. ácido 4-dietilamino-4'-hidroxi-3-trifluorometil[1,1,;3',1]terfenil4-carboxílico
30. ácido 3-terc-butil-4-dietilamino-4'-(4-isopropilaminobutóxi”)[1,1'; 3', 1 ]terfenil-4-carboxílico”
31. ácido 3-terc-butil-4'-(4-isopropilaminobutóxi”)-4-pirrolidina-1il[ 1,1'; 3', 1 ]terfenil-4-carboxílico
32. etil 3-terc-butil-4-dietilamino-4'-(3-hidroxipropil)-[1,13’, 1] terfenil-4-carboxilato
33. ácido 3-terc-butil-4-dietilamino-4'-(3-hidroxipropil)-[1,r;3’,1 ]terfenil-4-carboxílico
34. etil 3-terc-butil-4,,-dietilamino-4'-(2,3-dihidroxipropil)-[1,1,;3',1] terfenil-4- carboxilato
35. ácido 3-terc-butil-4-dietilamino-4'-(2,3-dihidroxipropil)[1,1'; 3’, 1 ]terfenil-4-carboxílico
36. etil 4-(acetiletilamino)-3-terc-butil-4'-(3-hidroxipropil)10 [1,1';3', 1 ]terfenil-4- carboxilato
37. ácido 4-(acetiletilamino)-3-terc-butil-4'-(3-hidroxipropil)[ 1,1'; 3’, 1 ]terfenil-4carboxílico
38. etil 3-terc-butil-4'-(3-ciclopropilaminopropil)-4dietilamino[1 ,r;3',1]terfenil- 4-carboxilato
39. ácido 3-terc-butil-4'-(3-ciclopropilaminopropil)-4dietilamino[1, T;3', r’]terfenil-4carboxílico
40. etil 3-terc-butil-4'-(3-ciclopentilaminopropil)-4dietilamino[1,1'; 3 ’, 1 ]terfenil4-carboxilato
41. ácido 3-terc-butil-4'-(3-ciclopentilaminopropil)-420 dietilamino[1,1 ’ ;3’, 1 ]terfenil-4carboxílico
42. etil 3-terc-butil-4'-(3-ciclohexilaminopropil)-4dietilamino[1,1 ';3', 1 ]terfenil-4carboxilato
43. ácido 3-terc-butil-4,-(3-ciclohexilaminopropil)-4dietilamino[1,1 3’, 1 ]terfenil-4-carboxílico
44. etil 3-terc-butil-4'-(3-terc-butilaminopropil)-4dietilamino[1,1'; 3', 1 ]terfenil-4carboxilato
45. ácido. 3-terc-butil-4'-(3-terc-butilaminopropil)-4dietilamino[1, T;3’, 1 ]terfenil-4-carboxílico
46. etil 4”-(acetiletilamino)-3-terc-butil-4'-(3ciclopropilaminopropil)-[1,13’, 1 ]terfenil-4-carboxilato
47. ácido 4-(acetiletilamino)-3-terc-butil-4'-(3ciclopropilaminopropil)-[1,1'; 3’, 1 ]terfenil-4-carboxílico
48. etil 3-terc-butil-4-dietilamino-4'-(3-isopropilaminopropil)[1,1 ’;3', 1 ]terfenil-4- carboxilato
49. ácido 3-terc-butil-4-dietilamino-4'-(3isopropilaminopropil)[1,1’;3’,1]terfenil-4carboxílico
50. etil 4'-(3-aminopropil)-3-terc-butil-4-dietilamino[1,1'; 3’, 1 ]terfenil-4-carboxilato
51. ácido 4'-(3-aminopropil)-3-terc-butil-4/1dietilamino[1,1'; 3 ’, 1 ]terfenil-4-carboxílico
52. cloridrato de [3-terc-butil-4-carbóxi-4'-(3-hidroxipropil)[1,1'; 3 ’, 1 ]terfenil-4-il]dietilamina
53. ácido 3-terc-butil-4'-(2-hidroxietóxi)-4-(2-oxopirrolidina-1-il)[ 1,1'; 3’, 1 ]terfenil-4-carboxílico
54. ácido 3-terc-butil-4-etilamino-4'-(3-hidroxipropóxi)[1,1 ’; 3’, 1 ]terfenil-4-carboxílico
55. ácido 4'-(3-acetoxipropóxi)-3-terc-butil-420 dietilamino[1,1';3', 1] terfenil-4-carboxílico
56. ácido 3-terc-butil-4-dietilamino-4'-(3-propinoloxipropóxi)[1, T;3’, 1 ]terfenil-4-carboxílico
57. metil 3-terc-butil-4-dietilamino-4'-(3-hidroxipropóxi)[1,1 3’, 1 ]terfenil-4 carboxilato
58. isopropil 3-terc-butil-4-dietilamino-4'-(3-hidroxipropóxi)[1,1 ’;3’, 1 ]terfenil-4- carboxilato
59. isobutil 3-terc-butil-4-dietilamino-4'-(3-hidroxipropóxi)[ 1,1 ’;3', 1] terfenil-4-carboxilato
60. ácido 3-terc-butil-4-dietilamino-4'-(3-hidroxipropóxi)-5metil[1,1 ’; 3’, 1 ]terfenil-4carboxílico
61. ácido 4-dietilamino-4'-(3-hidroxipropóxi)-3-isopropil-5-metil[
1,1 ’; 3', 1 ]terfenil-4-carboxílico
62. ácido 3-terc-butil-5 -cloro-4-dietilamino-4'-(3-hidroxipropóxi)[ 1,1'; 3’, 1 ]terfenil-4-carboxílico
63. ácido 4-dietilamino-4'-(3-hidroxipropóxi)-3,5d i isoprop i I [ 1,13’, 1 ]terfenil-4-carboxílico
64. ácido 3,5-di-terc-butil-4-dietilamino-4'-(3-hidroxipropóxi)[1,1 ’;3’, 1 ]terfenil-4-carboxílico
65. ácido 4-dietilamino-4'-(3-hidroxipropóxi)-3trifluorometil[1,1'; 3’, 1 ]terfenil-4-carboxílico
66. ácido 3-terc-butil-4-(etilmetilamino)-4'-(2-hidroxietóxi)[ 1,1'; 3’, 1 ]terfenil-4-carboxílico
67. ácido 3-terc-butil-4”-dimetilamino-4'-(2-hidroxietóxi)-[1,1 ’;3’, 1 ]terfenil-4-carboxílico
68. ácido 3-terc-butil-4-(etilisopropilamino)-4'-(2-hidroxietóxi)[1,1'; 3', 1 ]terfenil-4-carboxílico
69. ácido 3-terc-butil-4-(etilpropilamino)-4'-(2-hidroxietóxi)[1,1'; 3’, 1 ]terfenil-4-carboxílico
70. ácido 3-terc-butil-4-dipropilamino-4'-(2-hidroxietóxi)[1, Γ;3', 1 ]terfenil-4-carboxílico
71. ácido 3-terc-butil-4-(etilpropionilamino)-4'-(2-hidroxietóxi)[1,1';3', 1 ]terfenil-4- carboxílico
72. ácido 6-[3'-terc-butil-4'-dietilamino-6-(2-hidroxietóxi)bifenil-3il]nicotínico
73. ácido 5-[3'-terc-butil-4'-dietilamino-6-(2-hidroxietóxi)bifenil-3il]piridina-2-carboxílico
74. ácido 5-[3'-terc-butil-4'-dietilamino-6-(2-hidroxietóxi)bifenilil]tiofeno-2-carboxílico
75. ácido 3-terc-butil-4'-(2-hidroxietóxi)-5-metil-4-pirrolidina-1 il[1,1';3’,1]terfenil-4-carboxílico
76. ácido 3-terc-butil-5-cloro-4'-(2-hidroxietóxi)-4-pirrolidina-1 il[ 1,1 ’;3’, 1 ]terfenil-4-carboxílico
77. ácido 4'-(2-hidroxietóxi)-31-jsopropil-4-pirrolidina-1il[ 1,1'; 3', 1 ]terfenil-4-carboxílico
78. ácido 3-etil-4'-(2-hidroxietóxi)-4-pirrolidina-1 -i I [ 1,1'; 3’, 1] terfenil-4-carboxílico
79. ácido 4'-(2-hidroxietóxi)-3,5-diisopropil-4-pirrolidina-1 i l[ 1,1'; 3', 1 ]terfenil-4-carboxílico
80. ácido 3,5-dietil-4'-(2-hidroxietóxi)-4-pirrolidina-1il[ 1,1'; 3’, 1 ]terfenil-4-carboxílico
81. ácido 3,5-dimetil-4’-(2-hidroxietóxi)-4-pirrolidina-1iI[ 1,1 ’;3’, 1] terfenil-4-carboxílico
82. ácido 4'-(2-acetoxietóxi)-3-terc-butil-4-pirrolidina-1iI[ 1,1 ’;3', 1] terfenil-4-carboxílico
83. ácido 4'-(2-propioniloxietóxi)-3-terc-butil-4-pirrolidina-1 i I [ 1,1 ’; 3', 1 ]terfenil-4-carboxílico
84. metil 3-terc-butil-4'-(2-hidroxietóxi)-4-pirrolidina-1-il[1 ,Γ;3',1] terfenil-4- carboxilato
85. isopropil 3-terc-butil-4'-(2-hidroxietóxi)-4-pirrolidina-1 il[1,1 ’; 3', 1 ]terfenil-4-carboxilato
86. isobutil 3-terc-butil-4'-(2-hidroxietóxi)-4-pirrolidina-1 -il [1,1';3', 1] terfenil-4-carboxilato
87. etil 3-terc-butil-4'-(3-hidroxipropóxi)-4-pirrolidina-1 i l[ 1,1'; 3', 1 ]terfenil-4-carboxilato
88. etil 3-terc-butil-5-cloro-4'-(2-hidroxietóxi)-4-pirrolidina-1il[1,1';3',1]terfenil-4-carboxilato
89. ácido 6-[3'-terc-butil-6-(2-hidroxietóxi)-4'-pirrolidina-1 -ilbifenil-3iljnicotínico
90. ácido 5-[3'-terc-butil-6-(2-hidroxietóxi)-4' -pirrolidina-1 -ilbifenil3-il]piridina-2- carboxílico
91. etil 6-[3'-terc-butil-6-(2-hidroxietóxi)-4'-pirrolidina-1-ilbifenil-3il]nicotinato
92. etil 3-terc-butil-4'-(3-hidroxipropil)-4-pirrolidina-1 -il [1,1 ’; 3', 1 ]terfenil-4-carboxilato
93. ácido 3-terc-butil-4'-(3-hidroxipropil)-4-pirrolidina-1 il[ 1,1 ';3’,1]terfenil-4-carboxílico
94. ácido 3-terc-butil-4'-(2-hidroxietóxi)-4-(2-oxopirrolidina-1 -il)[1,1'; 3’, 1 ]terfenil-4carboxílico
95. ácido 3-terc-butil-4'-(2-hidroxietóxi)-4-{2-oxopiperid-1-il)-[1,1 3’, 1 ]terfenil-4-carboxílico
96. ácido 3-terc-butil-4'-(2-hidroxietóxi)-4-piperid-1 -il[ 1,1 ’; 3', 1 ]terfenil-4-carboxílico
97. ácido 5-[3'-terc-butil-6-(2-hidroxietóxi)-4'-pirrolidina-1 -ilbifenil-3il]tiofeno-2-carboxílico.
A presente invenção tem também por objeto os processos de preparação dos compostos de fórmula (I), em particular de acordo com os esquemas reacionais dados nas Figuras 1,2 e 3.
- Síntese de fragmentos avançados (Figura 1)
Os intermediários de fórmula geral 1 ou 2 são preparados a partir de material comercial de início 1. O Composto 1 é submetido a uma primeira etapa de esterificação da função ácido carboxílico (a), realizada nas condições padrão de esterificação incluindo, por exemplo, os métodos descritos em
Protective Groups in Organic Synthesis por T.W. Greene & P. G. M. Wuts, 3rd edition (J. Wiley & sons), páginas 373-377 ou em Comprehensive Organic Transformations por R.C. Larock, 2nd edition (J. Wiley & sons), páginas 19321941. A introdução de um haleto (brometo ou iodeto) em uma posição orto da função fenol (b) pode ser realizada nas condições padrão de brominação (por exemplo, pela adição de dibromina ou de um reagente equivalente tal como um tribrometo de tetraalquilamônio) ou em condições padrão de iodinação (por exemplo iodeto de sódio e hipocloreto de sódio), e diversos exemplos desses processos podem ser encontrados na literatura: ver, por exemplo,
Comprehensive Organic Transformations por R.C. Larock, 2nd edition (J. Wiley & sons), páginas 619-628.
Os compostos de fórmula geral 3 são obtidos por métodos padrão de eterificação de fenóis (c), por exemplo uma eterificação semelhante à reação de Williamson que começa com os haletos de alquila correspondentes na presença de uma base, ou ainda uma reação de tipo Mitsunobu com os derivados hidroxila correspondentes (ver “Comprehensive Organic Transformations por R.C. Larock, 2nd edition (J. Wiley & sons), páginas 889-910 ou, respectivamente: a. Dermer, O.C., Chem. Rev. 1934, 14,409 ou Nakatsugi, T. Synthesis, 1987, 280: b.
Mitsunobu, O. Synthesis 1981, 1). Os compostos de fórmula 3 são, no caso do grupo protetor PG não coincidir com o grupo Ra desejado, submetidos a uma etapa de desproteção (d) adequada à natureza de PG, cuja descrição pode ser encontrada em Protective Groups in Organic Synthesis por T.W. Greene & P. G. M. Wuts, 3rd edition (J. Wiley & sons) para obter o composto
4 (Re = H) e então submetido, quando for apropriado, a uma etapa padrão de esterificação (e) (ver acima) com o derivado de ácido carboxílico ou haleto da acila que corresponde à estrutura de R a fim de obter os compostos de tipo 5 em que R6 é diferente de H.
Os intermediários de fórmula geral 7 podem ser obtidos a partir dos compostos 6 após uma primeira etapa de brominação (f) e na posição para (ver acima) seguida pela alquilação ou amidação da função anilina (g) na presença, respectivamente, de um sulfato de dialquila ou de um haleto de alquila e uma base (ver, por exemplo, Dehmlow, E.V., Tet. Lett. 1985, 25, 97 ou a referência abaixo) ou na presença de um cloreto de acila ou de um anidrido correspondente e uma base (por exemplo Et3N) de acordo com os métodos descritos, por exemplo, em Chemistry de the Amino Group por S. Patai (Wiley-lnterscience, NY 1968) páginas 669-682. Ou então, quando R4 e R5, tomados juntos, formarem um anel a partir das subestruturas reivindicadas, por exemplo, um anel pirrolidina, os compostos 7 podem ser obtidos após brominação de 6 e a seguir formação do anel (g), por exemplo, na presença de um 1,4-di-halobutano ou 1,5-di-halopentano ou seus análogos carbonila, e de uma base, ou através do método descrito
Chemistry de the Amino Group por S. Patai (Wiley-lnterscience, NY 1968) páginas 669-682. Ou ainda, quando R4 e R5, tomados juntamente, formarem um anel entre as estruturas reivindicadas, os compostos de fórmula geral 7 podem também ser gerados após para-brominação (f, acima), e a seguir formação (h) e redução (i) de um grupo pirrolidinona, piperidinona, succinimida ou piperidina-2,6-diona (ver, por exemplo, Ohta, S. Heterocycles 1993, 36 (4), 743; Hubbard, J. L.; J. Heterocycl. Chem. 1992, 29 (4), 719; Akula, M. R.; Synth. Commun. 1998, 28 (11), 2063; Collins, C. J. Tetrahedron Lett. 1999, 40 (19),3673).
Finalmente, os compostos de fórmula geral 8 podem ser obtidos por meio da seqüência de duas reações: a primeira é uma reação de alquilação (h) de uma anilina secundária (quando Y = Η, H, ver acima) ou de um a acilanilina (quando Y = O), na presença de um sulfato de dialquila ou um haleto de alquila e de uma base (ver, por exemplo, Bisarya, S.C. Synth. Commun.
1992, 22 (22), 3305 ou as referências acima); uma inversão de etapas (h) e (g) quando Y = O permite que o mesmo precursor dos compostos de fórmula geral 8 seja obtido. A segunda reação é a geração de uma função ácido borônico ou boronato a partir de um grupo brometo (i), por exemplo, pela geração de um reagente organolítio ou organomagnésio aprisionado com um borato de trialquila (ver, por exemplo, Cladingboel, D. E. Org. Process Res. Dev. 2000, 4 (3), 3 ou Li, W. J. Org. Chem. 2002, 67 (15), 5394) ou ainda pela realização de uma reação de acoplamento realizada com bis-dialcoxidiborano ou dialquilborano na presença de um catalisador de transição de tipo metálico (ver, por exemplo, Ishiyama, T. J. Org. Chem. 1995, 60 (23), 7508 ou Murata, M., J. Org. Chem. 1997, 62 (19), 6458).
- Síntese dos compostos nos quais X = O (Figura 2)
A síntese dos compostos finais de fórmulas gerais 11 e 12 pode ser realizada de acordo com duas vias paralelas nas quais apenas a ordem das reações muda.
Uma primeira via requer a síntese do intermediário 9, por uma reação de acoplamento de tipo Suzuki entre o intermediário 2 e o conjunto boronato/ácido borônico de fórmula 8, nas condições padrão de acoplamento Suzuki (ver A. Suzuki et al., Synth. Commun. 1981, 11, 513 ou Sharp, M.J. Tet. Lett. 1985, 26, 5997) ou ainda, quando for apropriado, condições otimizadas (ver, por exemplo, Littke, A.F. etal., J. Am. Chem. Soc. 2000, 122 (17), 4020-4028).
Os compostos 9 são obtidos diretamente quando R3 for diferente de H, ou após uma reação para revelar a função ácido carboxílico, por exemplo, usando condições como as descritas em Comprehensive Organic Transformations por R.C. Larock, 2nd edition (J. Wiley & sons), paginas 1959-1968.
O intermediário 9 é também submetido às condições (c) descritas acima a fim de obter os compostos de fórmula geral 10.
Esses compostos de fórmula geral 10 podem também ser gerados pelos mesmos métodos (j) descritos acima começando com os intermediários de fórmula geral 3.
Quando PG for diferente d o grupo desej ado R6, 10 po de ser submetido às condições de desproteção (d) para obter os compostos finais 11 nos quais R6 = H, e a seguir, quando apropriado, submetido às condições (e) para obter os compostos 12 nos quais R6 é diferente de H.
Ou ainda, os mesmos compostos finais 11 e 12 podem ser obtidos submetendo-se, respectivamente, os intermediários 4 e 5 às condições de acoplamento (i) descritas acima.
Finalmente, quando R3 = H, os intermediários avançados 11 e 12 podem ser submetidos a reações para revelar a função ácido carboxílico, usando, por exemplo, condições como as descritas em Comprehensive Organic Transformations by R.C. Larock, 2nd edition (J. Wiley & sons), páginas 1959-1968.
Os compostos de fórmula geral 13 podem ser obtidos após uma seqüência de conversão da função álcool primário de 11 em amina, por exemplo, através de oxidação (k) seguida de aminação redutiva (I) (ver, por exemplo, Comprehensive Organic Transformations por R.C. Larock, 2nd edition (J. Wiley & sons)) ou ainda conversão do álcool em haleto e substituição do átomo de halogênio com uma amina.
- Síntese dos compostos reivindicados nos quais X é uma ligação única (Figura 3)
Quando X for uma ligação única, os intermediários de fórmula geral 9 são primeiramente convertidos em sulfonil ésteres apropriados nas condições padrão, por exemplo, em triftalatos (ver, por exemplo,
Robl, J. A. Tetrahedron Lett.. 1990, 31 (24), 3421) (m), e esse grupo é então submetido a uma reação de alilação (n), por exemplo, na presença de tributilaliltin e de um catalisador de transição metálico, por exemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paládio (a título de exemplo, ver Martorell, G.;
Garcia-Raso, A.; Saa, J. M.; Tetrahedron Lett. 1990, 31 (16), 2357), para obter os intermediários de tipo 14.
Os compostos finais de fórmula geral 15 podem ser obtidos por uma reação de oxidação (o) da função olefina, por exemplo, uma reação de hidroboração oxidativa (ver, por exemplo, Luo, F. T.; Negishi, E.; J. Org. Chem. 1983, 48, 5144 ou Comprehensive Organic Transformations por R.C. Larock, 2nd edition (J. Wiley & sons), páginas 992-993 & 1005-1007 no caso em que R7, R7’ = Η, H ou ainda por uma reação de diidroxilação racêmica ou enantiosseletiva, tal como descrita, por exemplo, em Van Rheenan, V.; Cha, D. Y.; Hartley, W. M.; Org. Synth. 1978, 58, 44 ou em Comprehensive Organic Transformations por R.C. Larock, 2nd edition (J. Wiley & sons), páginas 996-1001.
Quando Q = NH, a seqüência reacional (k, I) descrita acima para a conversão dos compostos 11 em compostos 13 pode ser aplicada, a fim de obter os compostos de fórmula geral 16. Ou ainda, quando Q = O e R6 for diferente de H, uma simples reação de alquilação ou acilação padrão da função álcool primária dos intermediários de estrutura 15 permite que os compostos finais de fórmula geral 16 sejam obtidos.
Os compostos de acordo com a presente invenção possuem propriedades moduladoras sobre os receptores do ácido retinóico (RAR). Essa atividade sobre os receptores RARa, β e γ é medida em um teste de transativação e quantificada pela constante de dissociação de Kdapp (aparente), tal como descrita no Exemplo 55.
Os compostos preferidos da presente invenção possuem uma constante de dissociação inferior ou igual a 5000 nM, vantajosamente inferior ou igual a 1000 nM e de preferência inferior ou igual a 1 nM.
De preferência, os compostos são pelo menos modulares de receptores de tipo RARy, seletivamente em relação aos subtipos α e β, ou seja, eles possuem uma razão entre a Kdapp para os receptores RA y, superior ou igual a 5. De preferência, essa razão RARy/ RARp ou RARy/ RARa é superior ou igual a 10, vantajosamente superior ou igual a 50 e mais vantajosamente ainda superior ou igual a 100.
A presente invenção tem também por objeto os compostos de fórmula (I), tais como descritos acima, como medicamentos.
Os compostos de acordo com a presente invenção são particularmente apropriados para os seguintes campos de tratamento:
1) para tratar as afecções dermatológicas ligadas a um distúrbio da queratinização referente à diferenciação e à proliferação celular, em particular para tratar as acnes vulgares, comedonianas, os leucócitos polinucleares, a acne rosácea, a acne nodulocística, a acne conglobata, a acne senil, as acne secundárias tal como a acne solar, medicamentosa ou profissional;
2) para tratar outros tipos de distúrbios da queratinização, sobretudo as ictioses, os estados ictiosiformes, a doença de Darier, as queratodermias palmoplantares, as leucoplasias e os estados leucosiformes, o líquen cutâneo ou mucoso (bucal);
3) para tratar outras afecções dermatológicas com um componente imunoalérgico inflamatório, com ou sem distúrbio da proliferação celular, e em particular todas as formas de psoríase, seja ela cutânea, mucosa ou ungueal, e mesmo o reumatismo psoríatico, ou a atopia cutânea, como o eczema, ou a atopia respiratória ou ainda a hipertrofia gengival;
4) para tratar os distúrbios cutâneos devidos a uma exposição aos raios UV, bem como para reparar ou combater o envelhecimento da pele, seja ele fotoinduzido ou cronológico, ou para reduzir as pigmentações e as queratoses actínicas, ou quaisquer patologias associadas ao envelhecimento cronológico ou actínico, tais como a xerose;
5) para tratar todas as proliferações dérmicas ou epidérmicas sejam elas benignas ou malignas, sejam elas ou não de origem viral como as verrugas vulgares, as verrugas planas e a epidermodisplasia verruciforme, as papilomatoses orais ou floridas, o linfoma T, e as proliferações que podem ser induzidas pelos ultravioletas, especialmente no caso dos epitelioma baso e espinocelulares, bem como qualquer lesão pré-cancerosa cutânea como os queratoacantomas;
6) para tratar outros distúrbios dermatológicos tais como as dermatoses imunes tais como o lupus eritematoso, as doenças imunes bolhosas e as doenças do colágeno, tal como a esclerodermia;
7) para tratar afecções dermatológicas ou sistêmicas com componente imunológico;
8) para tratar certos distúrbios oftalmológicos, em particular as corneopatias;
9) para prevenir ou curar os estigmas da atrofia epidérmica e/ou dérmica induzida pelos corticosteróides locais ou sistêmicos, ou qualquer outra forma de atrofia cutânea;
10) para tratar qualquer afecção cutânea ou geral de origem viral;
11) para combater os distúrbios da função sebácea tais como a hiper-seborréia da acne, a hiper-seborréia simples;
12) para prevenir ou tratar os distúrbios da cicatrização, ou para prevenir ou para reparar as estrias, ou ainda para promover a cicatrização;
13) para tratar os distúrbios da pigmentação, tais como a hiperpigmentação, o melasma, a hipopigmentação ou o vitiligo;
14) para tratar as afecções do metabolismo dos lipídios, tais como a obesidade, a hiperlipidemina, ou o diabete não insulino dependente;
15) para tratar afecções inflamatórias tais como a artrite;
16) para o tratamento ou a prevenção dos estados cancerosos ou pré-cancerosos;
17) para a prevenção ou o tratamento da alopecia de diferentes origens, em particular a alopecia devida à quimioterapia ou às radiações;
18) para tratar os distúrbios do sistema imunológico, tais como a asma, o diabete melito de tipo 1, a esclerose múltipla, ou outros distúrbios seletivos do sistema imunológico; e
19) para tratar as afecções do sistema cardiovascular tais como a arteriosclerose ou a hipertensão.
A presente invenção tem também por objeto uma composição farmacêutica que compreende, em um meio fisiologicamente aceitável, pelo menos um composto de fórmula (I) tal como definido acima.
A presente invenção tem também por objeto uma nova composição medicinal especialmente destinada ao tratamento das afecções supramencionadas, que se caracteriza pelo fato de compreender, em um suporte farmaceuticamente aceitável que é compatível com o modo de administração escolhido para esta composição, pelo menos um composto de fórmula (I), um de seus isômeros óticos ou um de seus sais.
A composição de acordo com a presente invenção pode ser administrada por via enteral, parenteral, tópica ou ocular. A composição farmacêutica é de preferência condicionada em uma forma apropriada para uma aplicação por via tópica.
Por via oral, a composição pode se apresentar em forma de comprimidos, de cápsulas gelatinosas, de drágeas, de xaropes, de suspensões, de soluções, de pós, de granulados, de emulsões, de suspensões de microesferas ou de nanoesferas ou vesículas lipídicas ou poliméricas que permitem uma liberação controlada. Por via parenteral, a composição pode se apresentar em forma de soluções ou suspensões para perfusão ou para injeção.
Os compostos de acordo com a presente invenção são geralmente administrados em uma dose diária de cerca de 0,001 mg/kg a 100 mg/kg por peso corporal, ingerida de 1 a 3 vezes.
Os compostos são utilizados por via sistêmica, em uma concentração geralmente compreendida entre 0,001 e 10% em peso, de preferência entre 0,01 % e 1% em peso, em relação ao peso da composição.
Por via tópica, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção destina-se particularmente ao tratamento da pele e das membranas mucosas e pode se apresentar em forma de líquida, pastosa ou sólida, e mais particularmente na forma de ungüentos, de cremes, de leites, de pomadas, de pós, de tampões embebidos, de detergentes sintéticos, de soluções, de géis, de sprays, de espumas, de suspensões, de sticks, de loções, ou de bases lavantes. Ela pode também se apresentar em forma de suspensões de microesferas ou nanoesferas ou vesículas lipídicas ou poliméricas ou de emplastros poliméricos e de hidrogéis que permitem uma liberação controlada.
Os compostos são utilizados por via tópica em uma concentração geralmente compreendida entre 0,001% e 10% em peso, de preferência entre 0,01% e 1 % em peso, em relação ao peso total da composição.
Os compostos de fórmula (I) de acordo com a presente invenção encontram também uma aplicação no campo cosmético, em particular na higiene corporal e capilar e mais particularmente tratar a pele com tendência à acne, para promover o renascimento dos cabelos ou para limitar a queda de cabelos, para combater o aspecto oleoso da pele ou dos cabelos. Na proteção contra os aspectos nocivos da luz solar ou no tratamento da pele fisiologicamente seca, e para prevenir e/ou combater o envelhecimento fotoinduzido ou cronológico.
A presente invenção tem, portanto, também por objeto o uso cosmético de uma composição que compreende, em um suporte cosmeticamente aceitável, pelo menos um dos compostos de fórmula (I).
A presente invenção tem ainda por objeto o uso nãoterapêutico de uma composição cosmética que compreende pelo menos um composto de fórmula (I) para prevenir e/ou tratar os sinais de envelhecimento e/ou a pele seca.
A presente invenção tem também por objeto o uso nãoterapêutico de uma composição cosmética que compreende pelo menos um composto de fórmula (I) para a higiene corporal e dos cabelos.
A composição cosmética de acordo com a presente invenção que contém, em um suporte fisiologicamente aceitável, pelo menos um composto de fórmula (I) ou um de seus isômeros óticos ou geométricos ou um de seus sais, pode se apresentar em particular em forma de creme, de leite, de loção, de gei, de suspensão de microesferas ou nanoesferas ou vesículas lipídicas ou poliméricas, de tampões embebidos, de soluções, de sprays, de espumas, de sticks, de sabões, de bases lavantes ou de xampus.
A concentração de composto de fórmula (I) na composição cosmética está compreendida de preferência entre 0,001% e 3% em peso, em relação ao peso total da composição.
O termo “meio fisiologicamente aceitável” indica um meio que é compatível com a pele e eventualmente com seus fâneros (cílios, unhas, ou cabelos) e/ou as membranas mucosas.
As composições farmacêuticas e cosméticas tais como descritas acima podem ainda conter aditivos inertes, ou mesmo farmacodinamicamente ativos, no que diz respeito às composições farmacêuticos, ou combinações desses aditivos, em particular:
- agentes molhantes;
- agentes para melhorar o sabor;
- agentes conservantes tais como os ésteres do ácido parahidroxibenzóico;
- estabilizantes;
- reguladores da umidade;
- reguladores de pH;
- modificadores de pressão osmótica;
- emulsionantes;
- filtros de UV-A e de UV-B;
- antioxidantes, tais como o α-tocoferol, o butil-hidroxianisol ou o butil-hidroxitolueno, a super óxido dismutase, o Ubiquinol ou certos quelantes de metais;
- agentes despigmentantes tais como a hidroquinona, o ácido azeláico, o ácido caféico ou o ácido cójico;
- emoiientes;
- hidratantes como por exemplo a glicerina, o PEG 400, a tiamorfolinona, e seus derivados, ou a uréia;
- agentes anti-seborréicos ou anti-acnéicos, tais como a Scarboximetilcisteína, a S-benzil-cisteamina, seus sais ou seus derivados, ou o peróxido de benzoíla;
- antibióticos como a eritromicina e seus ésteres, a neomicina, a clindamicina e seus ésteres, e as tetraciclinas;
- agentes antifúngicos tais como o quetoconazol ou as poli-4,5metileno-3-isotiazolidonas;
- agentes que favorecem o renascimento dos cabelos, como o Minoxidil (2,4-diamino-6-piperidino-pirimidina-3-óxido) e seus derivados, o Diazóxido (7-cloro 3-metil 1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido) e a Fenitoína (5,4difenil-imidazolina 2,4-diona);
- agentes antiinflamatórios não esteroidianos;
- caratenóides e, em particular, o β-caroteno;
- agentes antipsoríaticos como a antralina e seus derivados;
- ácidos eicosa 5,8,11,14-tetrainóidico e eicosa 5,8,11-trinóico, seus ésteres e amidas;
- retinóides, ou seja, ligantes de receptores RXR naturais ou sintéticos;
- corticosteróides ou estrógenos;
- α-hidróxi ácidos e α-ceto ácidos ou seus derivados, tais como o ácido láctico, o ácido málico, o ácido cítrico, o ácido glicólico, o ácido mandélico, o ácido tartárico, o ácido glicérico ou o ácido ascórbico, bem como seus sais, amidas ou ésteres, ou os β-hidróxi ácidos ou seus derivados, tais como o ácido salicílico e seus sais, amidas ou ésteres;
- bloqueadores de canais iônicos tais como os canais potássicos;
- ou ainda, mais particularmente, para as composições farmacêuticas, em associação com produtos medicinais conhecidos por interferir no sistema imunológico (por exemplo, a ciclosporina, o FK 506, os glicocorticóides, os anticorpos monoclonais, as citoxinas ou os fatores de crescimento, etc).
Evidentemente, o técnico no assunto tomará todos os cuidados ao escolher o ou os eventuais composto(s) que vão ser adicionados a essas composições para que as propriedades vantajosas intrinsecamente ligadas à presente invenção não sejam ou não sejam substancialmente alteradas pela adição considerada.
A presente invenção tem ainda por objeto um processo cosmético para melhorar o aspecto da pele, caracterizado pelo fato de uma composição que compreende pelo menos um composto de fórmula (I) tal como definido acima ser aplicada sobre a pele.
A ativação dos receptores de ácido retinóico com os compostos de fórmula (I) de acordo com a presente invenção permite obter uma pele com um aspecto de superfície melhorado.
Diversos exemplos de obtenção de compostos ativos de fórmula (I) de 5 acordo com a presente invenção, dos resultados da atividade biológica de tais compostos bem como diversas formulações concretas à base desses compostos serão dados a seguir, com fins meramente ilustrativos sem qualquer caráter limitativo.
Exemplos
Exemplo 1
Etil 3-TERC-BUTIL-DlETILAMINO-4-HlDRÓXiri.r;3,,r,lTERFENIL-4Carboxilato
Figure BRPI0517500B1_D0003
a) 4-Bromo-2-terc-butilanilina g de 2 terc-butilanilina (168 mmol) são dissolvidos em 250 mL de THF; a mistura reacional é agitada e resfriada para 0°C, e 81 g de brometo de tetrabutilamônio (TBA.Br3) (168 mmol) são então adicionados por porções enquanto a temperatura é mantida entre 0°C e 5°C. Deixa-se então que temperatura suba até aproximadamente a temperatura ambiente e a mistura é agitada por 10 minutos.
A reação é interrompida pela adição 250 mL de água e é então extraída com 250 mL de acetato de etila. As fases orgânicas são lavadas com 1 L de solução saturada de Na2S205 e secada a seguir sobre sulfato de magnésio. Os solventes são evaporados e o resíduo é filtrado através de um tampão de sílica (heptano puro, e a seguir uma mistura heptano/acetato de etila 3/7). São obtidos 43,6 g de 4-bromo-2-terc-butilanilina (rendimento = 100%) na forma de um sólido branco.
b) (4-Bromo-2-terc-butilfenH)dietilamina
6,9 g (0,17 mol) de hidreto de sódio são suspensos em 200 mL de tetraidrofurano. São adicionados 13 g (57 mmol) de 4-bromo-2-terc-butilanilina juntamente com 200 mL de sulfóxido de dimetila, adicionados lentamente. A mistura fica azul, e após 30 minutos, 13 mL (0,17 mol) de iodeto de etila são adicionados e o meio reacional, que ficou branco, é agitado à temperatura ambiente durante 13 horas. O meio reacional é então vertido sobre uma solução saturada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila, e a fase orgânica é então lavada duas vezes com água. Ele é secado e concentrado a seguir até secar. O resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica (eluente: heptano/acetato de etila 90/10). São obtidos 14,8 g de (4-bromo-2-tercbutilfenil)dietilamina (rendimento = 91%) na forma de um óleo amarelo.
c) ácido 3-terc-Butil-4-dietilaminofenil borônico
9,8 g (35 mmol) de (4-bromo-2-terc-butilfenil)dietilamino são dissolvidos em 118 mL de THF à temperatura ambiente, e a mistura reacional é resfriada a seguir a -78°C, 17,5 mL de uma solução 2 M de n-BuLi (35 mmol) são adicionados gota a gota e o meio reacional é deixado sob agitação a -78°C por 1 hora. 12 mL de borato de isopropila (B(OiPr)3) (52 mmol) são adicionados lentamente e o meio reacional é agitado por 15 minutos a -70°C.
A temperatura é elevada à temperatura ambiente e o meio reacional é agitado durante 3 horas. O meio reacional é resfriado novamente a -70°C e 69 mL de uma solução ácido clorídrico 1M são agitados por 30 minutos. A reação é extraída após a adição de 250 mL de água e 250 mL de acetato de etila. As fases orgânicas são lavadas com 800 mL de água e secadas a seguir sobre sulfato de sódio. Obtêm-se 6,5 g de ácido 3-terc-butil-4dietilaminofenil borônico (rendimento = 76 %) na forma de um óleo espesso.
d) Etil 3”-terc-butil-4 ’’-dietilamino-4-hidróxi[ 1,1 3’, 1 ”]terfenil-4carboxilato
A 5,6 g de etil 3’bromo-4”-hidróxi-bifenil-4-carboxilato (17 mmol) são adicionados 6,5 g de ácido 3-terc-butil-4-<Jietilaminoborônico (26 mmol) dissolvidos em 112 mL de tolueno e 30,5 mL de carbonato de potássio (61 mmol). O meio reacional é agitado e aquecido a 40°C; 2 g de tetraquis(trifenilfosfito) paládio (Pd(PPh3)4) (1,74 mmol) são adicionados e o meio é aquecido a 110°C e agitado durante 3 horas. A reação é interrompida pela adição de 200 mL de água e o meio é extraído a seguir com 200 mL de acetato de etila. As fases orgânicas são lavadas com 400 mL de água e neutralizadas com 200 mL de NH4CI e secadas sobre sulfato de magnésio. Os solventes são evaporados e o resíduo é então purificado por eromatografia sobre gel de sílica (eluente: heptano/ acetato de etila 9/1). Obtém-se
1,2 g de etil 3”-terc-butiM”-dietilamino-4’-hidróxi [1,r,3’,1”]terfenil-4-carboxilato (rendimento = 16%) na forma de um sólido laranja.
1H NMR (CPC3, 400 MHz): 1,14 (t, J=7,4Hz, 6H); 1,44 (t, J=7,6H,
3H); 1,51 (s, 9H); 2,94 (bs, 2H); 3,00 (bs, 2H); 4,42 (q, J=7,6Hz, 2H); 5,49 (s, 1H); 7,11 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,33-7,41 (m, 2H); 7,53-7,57 (m, 3H); 7,68 (d, J=6,7Hz, 2H); 8,11 (d, J=6,7Hz, 2H).
Exemplo 2
Etil3-Terc-Butil-4,,-Dietilamino-4,-Terc-Hidróxi)ButóxiH,1,;3,,11Terfenil-4-Carboxilato
Figure BRPI0517500B1_D0004
a) Etil 3-terc-butil-4'-[4-(terc-butildimetilsilanHóxi)butóxi]-4dietilamino[1,1 ';3’, 1 ']-terfenil-4-carboxilato g de etil 3-terc-butil-4-dietilamino-4'-hidróxi[1,1’;3',1 ]terfenil-4carboxilato obtida no Exemplo 1d (2,2 mmol) é dissolvidos em 20 mL de dimetilformamida sob uma atmosfera de nitrogênio. 880 mg (2,7 mmol) de carbonato de césio são adicionados. O meio reacional agitado à temperatura ambiente fica amarelo. Adiciona-se então 0,64 mL de 1-bromo-4-(tercbutildimetilsilanóxi)butano (2,4 mmol) e meio reacional é aquecido a 80°C durante 18 horas. O meio reacional é resfriado a seguir à temperatura ambiente e filtrado. Os solventes são evaporados e o resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre gel de sílica (eluente: heptano/acetato de etila 70/30).
São obtidos 1,4 g de 3-terc-butil-4'-[4-(tercbutildimetilsilanóxi)butóxi]-4-dietilamino[1,r;3’,1] terfenil-4-carboxilato (rendimento = 99%) na forma de um óleo.
b) Etil 3-terc-butH-4-dietilamino-4'-(4~hidroxibutóxi)[1,1 ';3’, 1 ”]1terfenil-4- carboxilato
1,6 g de etil 3-terc-butil-4'-[4-(terc-butildimetilsilanóxi}butoxi]-4dietilamino[1,1';3',1]terfenil-4-carboxilato (2,5 mmol) é dissolvida em 20 mL de tetraidrofurano sob uma atmosfera de nitrogênio.
mL de uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio 1 M são adicionados a seguir gota a gota. O meio reacional é agitado à temperatura ambiente durante horas, e a reação é então interrompida pela adição 10 mL de água e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas e secadas sobre sulfato de magnésio. Os solventes são evaporados e o resíduo é precipitado a partir 10 mL de heptano e filtrados. São obtidos 900 mg de etil 3-terc-butil-4-dietilamino-4'-(4hidroxibutóxi)-[1,r;3’,1]terfenil-4-carboxilato (rendimento = 92%).
1H NMR (CDCg - 400 MHz): 1,12 (t, J=7,8Hz, 6H); 1,43 (t, J=7,5Hz, 3H); 1,51 (s,9H); 1,64-1,71 (m, 2H); 1,85-2,07 (m, 2H); 2,91 (bs, 2H);
2,99 (bs, 2H); 3,62 (t, J=6,1Hz, 2H); 4,08 (t, J=6,1Hz, 2H); 4,41 (t, J=7,5Hz, 2H); 7,07 (d, J=8,0Hz, 1H); 7,30 (d, J=8,0Hz, 1H); 7,38 (d, J=8,0Hz, 1H); 7,567,59 (m, 1H); 7,62-7,64 (m, 2H); 7,68 (d, J=8,2Hz, 2H); 8,11 (d, J=8,2Hz, 2H).
Exemplo 3
ÁCIDO 3-Terc-Butil-4,,-Dietilamino-4,-(4-Hidroxibutóxi)-H ,1 ';3',1
1T erfenil-4-Carboxílico
Figure BRPI0517500B1_D0005
OH
a) ácido 3 -terc-Butil-4 -dietilamino-4 '-(4-hidroxibutóxi)'3;]terfenil-4-carboxílico” w 0,9 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio 1N é adicionado a uma solução de 300 mg de etil 3-terc-butil-4/1-dietilamino-4'-(4hidroxibutóxi)-[1,1’;3' 11 ]terfenil-4-carboxilato (Exemplo 2b) em uma mistura de 10 mL de tetraidrofurano e 3 mL de água. O meio reacional é agitado à temperatura ambiente durante 12 horas. 0,5 ml de solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N é adicionada a seguir. Após 12 horas à temperatura ambiente, o meio reacional é aquecido até 50°C e deixado à temperatura ambiente durante dias. A reação é interrompida pela adição de 5 mL de água. 0 meio reacional é acidificado a pH 5 pela adição de solução aquosa 1 N ácido clorídrico e extraído com ac etato de etila. A fase orgânica é seca da s obre sulfato de magnésio. O sólido obtido é extraído em heptano e filtrado a seguir. São <Jr obtidos 235 mg de 3-terc-butil-4-dietilamino-4'-(4-hidroxibutóxi)[1,r;3’,1]terfenil-4-carboxílico ácido na forma de um sólido branco (rendimento = 83%, m.p. = 165°C).
1H NMR (DMSO-Dg 400 MHz): 1,06 (t, 6H); 1,45 (s, 9H); t,52 (m, 5 2H); 1,73 (m, 2H); 2,9 (m, 4H); 3,39 (t, 2H); 4,05 (t, 2H); 7,2 (dd, J=8,5Hz, 1H);
7,3 (dd, J=8,Hz, 1H); 7,39 (d, J=6,93Hz, 1 H); 7,6 (s, 1 H); 7,64 (s, 1 H); 7,66 (d,
J=8,5Hz 2H); 7,8 (d, 2H, J=8,3Hz); 7,97 (d, J=8,3Hz, 1 H).
Exemplo 4
Etil4-(Acetiletilamino)-3-Terc-Butil-4'-(4-Hidroxibutóxi)10 Γ1 1Terfenil-4-Carboxilato
Figure BRPI0517500B1_D0006
a) (4-Bromo-2-terc-butHfenil)etilamina
Em um frasco de três gargalos de 1 I sob uma atmosfera de nitrogênio, dotado de um agitador magnético, 28 g (123 mmol) de 4-bromo-215 terc-butilfenilamina são dissolvidos em 280 mL de dimetilformamida. 5,4 g (135 mmol) de hidreto de sódio (60%) são adicionados por porção e o meio reacional é agitado durante 10 minutos. 140 mL de sulfóxido de dimetila são adicionados lentamente a seguir. O meio reacional é agitado à temperatura ambiente durante 2 horas. 23 g (147 mmol, 11,8 mL) de iodeto de etila são introduzidos gota a gota e o meio é então agitado por 18 horas à temperatura ambiente. O meio reacional é vertido em 1 L de água e extraído três vezes com acetato de etila.
As fases orgânicas obtidas são combinadas e lavadas com água, 5 secadas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e evaporadas para dar um óleo avermelhado. O resíduo é purificado sobre sílica (eluente: heptano/acetato de etila 95/5) para dar 25 g (rendimento = 79%) de (4-Bromo-2-tercbutilfenil)etilamina na forma de um óleo avermelhado escuro.
b) N-(4-Bromo-2-terc-butilfenil)-N-etilacetamida
Em um frasco de três gargalos de 250 ml_ sob uma atmosfera de nitrogênio, dotado de um agitador magnético, 15 g (58,5 mmol) de 4-bromo-2-tercbutilfenilamina são dissolvidos em 150 ml_ de diclorometano. 8,9 g (87,8 mmol,
12,2 ml_) de trietilamina e 0,72 g (5,9 mmol) de 4-dimetilaminopiridina são adicionados. 11,5 g (146 mmol, 2,5 mL) de cloreto de acetila são adicionados gota a gota e o meio reacional é agitado por 1 hora à temperatura ambiente. O meio reacional é vertido em 250 mL de água e extraído duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas obtidas são combinadas e lavadas com água, secadas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e evaporadas para dar um óleo escuro. Esse óleo é purificado por cromatografia sobre sílica (eluente: heptano/acetato de etila
80/20) para dar 15 g (rendimento = 86%) de N-(4-Bromo-2-terc-butilfenil)-Netilacetamida na forma de um óleo laranja.
c) N-[2-terc-butil-4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxoborolan-2il)fenil]N-acetilamido
Em um frasco de três gargalos de 250 mL sob uma atmosfera de nitrogênio, dotado de um agitador magnético, 10 g (33,5 mmol) de 4-bromo-2-tercbutilfenil)-N-acetamida são dissolvidos em 100 mL de dimetilformamida. A solução é desgazeificada por aspersão com nitrogênio durante 15 minutos. 13,2 g (134 mmol) de acetato de potássio, 12,8 g (50,3 mmol) de bis(pinacolato)diborano e
2,73 g (3,35 mmol) de [1,r-bis(difenilfosfino)-ferroceno)dicloropaládio (II) são então adicionados; o meio reacional é aquecido a 80°C e agitado a essa temperatura por 3 horas. O meio reacional é vertido em 500 mL de água e extraído duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas obtidas são combinadas e lavadas com água, secadas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e evaporadas para dar um óleo escuro. Esse óleo é purificado sobre sílica (eluente: heptano/acetato de etila 90/10) para dar 12 g (rendimento = 100%) de N[2-terc-butil-4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxoborolan-2-il)fenil]N-acetilamido na forma de um óleo de cor bege.
d) Etil 4-(acetiletilamino)-3-terc-butil-4'-hidróxi[1,1';3',’1]terfenil4-carboxilato.
De modo similar ao do exemplo 1d, por reação de 2 g de etil 3'bromo-4'-hidroxibifenil-4-carboxilato (6 mmol) com 2,7 g de N-[2-terc-butil-4(4.4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]-N-etilacetamida (9 mmol) na presença de tetraquis(trifenilfosfina)paládio. São obtidos 1,9 g de etil 4(acetiletilamino)-3-terc-butil-4'-hidróxi[1,1 ’; 3’, 1] terfenil-4-carboxilato (rendimento = 70%) na forma de um pó de cor bege.
e) Etil 4-(acetiletilamino)-S-terc-butil-4'-[4-(tercbutildimetilsilanilóxi)butoxi]-[1,13', 1'JterfenH-4-carboxilato
De modo similar ao do exemplo 2a, por reação de 260 mg de etil
4- (acetiletilamino)-3-terc-butil-4'-hidróxi[1 ,r;3’,1]terfenil-4-carboxilato (0,56 mmol) em 12 mL de dimetilformamida com 225 mg de carbonato de césio e 0,16 mL de 1-bromo-4-(terc-butildimetilsilanóxi)butano, são obtidos 310 mg de etil 4-(acetiletilamino)-3terc-butil-4'-[4-(terc-butildimetilsilanóxi) butóxi]25 [1,1’;3’,1]terfenil-4-carboxilato (rendimento = 99%) na forma de um óleo.
f) Etil 4 -(acetiletilamino)-3-terc-butil-4'-(4-hidroxibutóxi)[1,1 ’;3', 1 ]terfenil-4-carboxilato
De modo similar ao do exemplo 2b, por reação de 320 mg de etil
4- (acetiletilamino)-3-terc-butil-4'-[4-(terc-butildimetilsilanóxi)butoxi]-[1,1 ’;3', 1 ]terfenil-4-carboxilato em 10 mL de tetraidrofurano com 0,5 mL de fluoreto de tetrabutilamônio 1M, são obtidos 270 mg de etil 4-(acetiletilamino)-3-terc-butil4'-(4hidroxibutóxi)-[1,r;3',1]terfenil-4-carboxilato (rendimento = 99%).
1H NMR (CDCIg - 400 MHz): 1,27 (t, 3H); 1,42 (s; 9H); 1,43 (t, 3H);
1,63-1,69 (m, 2H); 1,89 (s, 3H); 1,87-1,91 (m, 2H); 2,85-2,91 (m, 2H); 3,60-3,64 (m, 2H); 4,11 (t, J=6,1Hz, 2H); 4,42 (t, J=7,5Hz, 2H); 7,06 (d, J=8,0Hz, 1H); 7,10 (d, J=8,0Hz, 1H); 7,42 (d, J=8,0Hz, 1H); 7,61-7,63 (m, 2H); 7,68 (d, J=8,2Hz, 2H); 7,81 (s, 1H); 8,12 (d, J=8,2Hz, 2H).
io Exemplo 5
ÁCIDO 4”-(ACETILAMINO-3”-TERC-BUTIL-4’-4-HlDROXIBUTÓXl)-ri ,Γ:3’,1 ”1T erfenil-4-Carboxílico
Figure BRPI0517500B1_D0007
OH
a) Ácido 4”-(Acetilamino)-3”-terc-butil-4’-(4-hidroxibutóxi)15 [1,1 3, 1 ”]terfenil-4-carboxílico
De modo similar ao do Exemplo 3, por reação de 270 mg de etil 4”-(acetil-etilamino)-3”-terc-butil-4’-(4-hidroxibutóxi)-[1,r,3’,1”]terfenil-4carboxilato com 0,8 mL e a seguir 0,4 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio em uma mistura de 8 mL de tetraidrofurano e 2 mL de água. São obtidos 195 mg de ácido 4”-(acetilamino)-3”-terc-butil-4’-(4-hidroxibutóxi)[1,1’,3,’,1”]terfenil-4-carboxílico na forma de um sólido branco (rendimento = 95%, m.p. = 75°C).
1H NMR (DMSQ - 400 MHz): 1,26 (m, 3H); 1,43 (2, 9H); 1,67 (m, 2H); 1,87 (s, 3H); 1,89 (m, 2H); 2,92 (m, 1H); 3,63 (m, 2H); 4,11 (m, 2H); 4,4 (m, 1H); 7,0 (m, 1H); 7,36 (m, 1H); 7,58 (m, 4H); 7,77 (m, 1H); 8,12 (m, 2H).
Exemplo 6
Ácido 3”-Terc-Butil-4”-dietilamino-4’-(2-hi DROXiETóxi)-n,1’,3, ”1-Terfenil-4Carboxílico
Figure BRPI0517500B1_D0008
a) Etil 4 '-(2-acetoxietóxi)-3 -terc-butil-4 -dietilamino [1,7 3', 1] terfenil-4-carboxilato
850 mg (1.9 mmol) de etil 3-terc-butil-4-dietilamino-4’hidróxi[1.1';3',1’]terfenil-4-carboxilato (obtido no Exemplo 1d) são dissolvidos em dimetilformamida sob nitrogênio. São adicionados 92 mg (2,3 mmol) de 60% hidreto de sódio. Após 20 minutos à temperatura ambiente, 0,25 ml (2,3 mmol) de
2-bromoetan-1-ol acetato são adicionados e a mistura é agitada durante 24 horas à temperatura ambiente e vertida a seguir em solução saturada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila. A fase é lavada com água e secada e evaporada. O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre gel de sílica (eluente: heptano/acetato de etila 70/30). Obtém-se 1 g de etil 4'-(2-acetoxietóxi)3-terc-butil-4-dietilamino[1,r;3',r]terfenil-4-carboxilato (rendimento = 99%) na forma de um óleo incolor.
b) ácido 3-terc-Butil-4 -dietilamino-4 '-(2-hidroxietóxi)[1,1,;3,d”]terfenil-4-carboxílico” g (1.9 mmol) de etil 4'-{2-acetoxietóxi)-3-terc-butil-4dietilamino[1,r;3',1]terfenil-4-carboxilato é colocada em 50 ml de tetraidrofurano e são adicionados 19 ml (19 mmol) de solução de hidróxido de sódio 1N. A mistura é agitada sob refluxo durante 12 horas. A solução amarela obtida é vertida em uma solução saturada de cloreto de amônio, o pH é ajustado a 5-6 com uma solução de ácido clorídrico 1 N e a mistura é então extraída com ac etato de etila. A fase orgânica é secada s obre sulfato de magnésio e concentrada até. São obtidos 455 mg de ácido 3-terc-butil-4dietilamino-4'-{2-hidroxietóxi)-[1 ,í;3',1 ]- terfenil-4-carboxílico na forma de um sólido branco (rendimento = 52%, m.p. =216°C).
1H NMR (DMSO. 400 MHz): 1,06 (t, J=7,2Hz, 6H); 1,47 (s, 9H); 2,84 (m, 2H); 2,94 (m, 2H); 4,11 (m, 2H); 7,23 (d, J=8Hz, 1H); 7,32 (d, J=8Hz,
1H); 7,48 (dd, J=1,6Hz, 8,4Hz, 1H); 7,66 (dd, J=1,2Hz, 4Hz,2H); 7,69 (d=2Hz,
1H); 7,99 (d, J=8Hz, 2H); 7,82 (d, J=8Hz, 2H).
Exemplo 7
Etil 3-TERC-BuTiL-4”-DiETiLAMiNO-4,-(3-HiDROXiPROPóxi)-(1.1,;3\r,1T erfenil-4-Carboxilato
Figure BRPI0517500B1_D0009
a)Etil 3”-terc-butil-4’-[3-(terc-butildimetilsilanilóxi)propóxi]-4”dietilamino-[1,1 ’;3’, 1 ”Jterfenil-4-carboxilato
De modo similar ao do Exemplo 2a, por reação de 1 g de etil 3”-terc-butil-4”-dietilamino-4-hidróxi[1,1’,3’,1”]terfenil-4-carboxilato (obtido no Exemplo 1d) (2,2 mmol) em 20 mL de dimetilformamida com 880 mg (2,7 mmol) de carbonato de césio e 0,6 mL de 1-bromo-3-(terc5 butildimetilsilanilóxi)propano (2,4 mmol), é obtido 1,35 g de etil 3”-4carboxilato (rendimento = 99%) na forma de um óleo.
b) Etil - 3”-terc-butil-4”-dietilamino-4’-(4-hidroxipropóxi)[1,1,3’,3”]terfenil-4-carboxilato
De modo similar ao do Exemplo 2b, por reação de 1 g de etil 3”-terc10 butil-4’-[4-(terc-butildimetilsilanilóxi)propóxi-4”-dietilamino[1,1 ’,3’, 1 ”]terfenil-4carboxilato (1,62 mmol) em 25 mL de tetraidrofurano com 2 mL de fluoreto de tetrabutilamônio 1 M. São obtidos 790 mg de etil 3”-terc-butiM”-dietilamino-4’-(4hidroxipropóxi)-(1,r,3’,Tjterfenil-4-carboxilato (rendimento 97%, m.p. = 114-115°C).
1H NMR (DMSO, 400 MHz): 1,10 (t, J=7,1 Hz, 6H); 1,41 (t, 15 J=7,1Hz, 3H); 1,49 (s, 9H); 1,81 (m, 1H); 2,90 (bs, 2H); 3,0 (bm, 2H); 4,13 (t, J=4,4Hz, 2H); 4,40 (q, J=7,1 Hz, 2H); 7,08 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,30 em, 1H); 7,36 em, 1H); 7,56 em, 1H); 7,62 em, 2H); 7,66 (d, J=8,4Hz, 2H); 8,09 (d, J-8,1 Hz,2H).
Exemplo 8
ÁCIDO 3-TERC-BUTIL-4-DlETILAMINO-4'-(2-HlDROXIPROPÓXl)-f1.1 1T erfenil-4-Carboxílico
Figure BRPI0517500B1_D0010
OH
HO
De modo similar ao do exemplo 3, por reação de 870 mg de etil 3 -terc-butil-4-dietilamino-4'-{4-hidroxipropóxi)-[1,1’;3’,1] terfenil-4carboxilato (Exemplo 6b, 1,7 mmol) com 15 mL de uma de solução hidróxido de sódio 1N. São obtidos 410 mg de ácido 3-terc-butil-45 dietilamino-4'-(2-hidroxipropóxi)-[1,1';3’,1] terfenil-4-carboxílico na forma de um sólido branco (rendimento = 51%, m.p. = 193°C).
1H NMR (DMSO, 400 MHz): 1.05 (t, J=7Hz, 6H); 1,46 (s, 9H); 1,85 (t, J=6Hz, 2H); 2,50 (m, 2H); 2,95 (m, 2H); 3,51 (t, J=8Hz, 2H); 4,12 (t, J=4Hz, 2H); 4,50 (s, 1H); 7,22 (d, J=8Hz, 1H); 7,32 (d, J=8Hz, 1H); 7,41 (dd, J=1,6Hz,
8Hz, 1H); 7,61 (d, J=1,6Hz, 1H); 7,65 (d, J=2,4Hz, 1H); 7,70 (dd, J=2Hz, 8Hz, 1H); 7,83 (d, J=8,4Hz. 2H); 7,99 (d, J=8Hz, 2H); 13,1 (s, 1H).
Exemplo 9
ETIL4-DlETILAMINO-4,-(3-HlDROXIPROPÓXl)-ri.1,;3,.1lTERFENIL-4Carboxilato
Figure BRPI0517500B1_D0011
a) Ácido 4- Dietilaminofenilborônico
De modo similar ao do exemplo 1 c, por reação de 5 g de (4bromo- fenil)dietilamina (21,9 mmol) com 13 mL de uma solução de n-butillítio 2,0 M e 6 mL (26 mmol) de borato de triisopropila. 4 g de ácido 420 dimetilaminofenilborônico (rendimento = 94 %) são obtidos na forma de um sólido branco.
b) Etil 3 '-bromo-4 '-[3-(terc-butHdimetilsilanilóxi)propóxi]bifenil-4carboxilato
De modo similar ao do exemplo 2a, por reação de 3 g de etil 3'bromo-4'-hidróxi- bifenil-4-carboxilato (9,3 mmol) em 100 mL de dimetilformamida com 448 mg (11 mmol) de hidreto de sódio e 2,6 mL de 1bromo-3-(terc-butildimetilsilanilóxi)propano (11 mmol). São obtidos 2,95 g de etil 3'-bromo-4'-[3-(terc-butildimetilsilanóxi)propóxi]bifenil-4-carboxilato (rendimento = 64%) na forma de um óleo.
c) Etil 4'-[3-(terc-butildimetilsilanHóxi)propóxi]-410 dietilamino[1,1 ’;3’, 1 Jterfenil-4-carboxilato
De modo similar ao do exemplo 1d, por reação de 1 g de etil 3óromo-4-/3-(ferc-butildimetilsilanóxi)propóxi]bifenil-4-carboxilato (2 mmol) com 580 mg de ácido 4-dimetilaminofenilborônico (3 mmol) na presença de tetraquis(trifenilfosfina)- paládio. São obtidos 1,15 g de etil 4-[3-(terc15 butiidimetilsilanóxi)propóxi]-4-dietilamino[1 ,Γ;3',1] terfenil-4-carboxilato (rendimento =100 %) na forma de um óleo incolor.
d) Etil 4-dietilamino-4'-(3-hidroxipropóxi)-[1,1';3',1”]terfenil-4carboxilato
De modo similar ao do exemplo 2b, por reação de 730 mg de etil 20 4-/3-(te/'C-butildimetilsilanóxi)propóxi]-4-dietilamino[1,1’;3’,1] terfenil-4carboxilato (1,3 mmol) em 25 mL de tetraidrofurano com 1,6 mL de fluoreto tetrabutilamônio 1M. São obtidos 430 mg de etil 4-dietilamino-4'-(3hidroxipropóxi)-[1,1';3',1]terfenil-4-carboxilato (rendimento = 74%).
1H NMR (COCh, 400 MHz): 1,22 (t, J=7,4Hz, 6H); 1,43 (t, 25 J=7,6H, 3H); 2,05 (m, 2H); 3,42 (q, J=7,4Hz, 4H); 3,81 (m, 2H); 4,17 (t,
J=5,7Hz, 2H); 4,41 (q, J=7,6Hz, 2H); 6,76 (d, J=8,9Hz, 1H); 7,08 (d, J=8,1Hz, 2H); 7,45-7,47 (m, 2H); 7,52 (dd, Ji=2,3Hz, J2=8,6Hz, 1H); 7,62 (d, J=2,4Hz, 1H); 7,67 (d, J=6,7Hz, 2H); 8,10 (d, J=6,7Hz, 2H).
fc
Exemplo 10
ÁCIDO 4-DlETILAMINO-4,-(3-HlDROXIPROPÓXl)-H,1,:3,,1 'ITerfenil-4-Carboxílico
Figure BRPI0517500B1_D0012
De modo similar ao do exemplo 3, por reação de 430 mg de etil4-dietilamino-4'-(3-hidroxipropóxi)-[1,1’;3’,1}terfenil-4-carboxilato (Exemplo 8d, 0.9 mmol) com 10 mL de uma solução de hidróxido de sódio 1 N, 100 mg de ácido 4-dietilamino-4'-(3-hidroxipropóxi)-[1 ,r;3',1]terfenil-4-carboxílico são obtidos na forma de um sólido amarelo (rendimento = 25%, m.p. = 200°C).
HPLC Thermo Aquasil C18, 3 mícrons, 2x0 mm, fase de rotor: A (CH3CN / 0,1 v/v HC02H); B (H20 / 0,1v/v HC02H), Velocidade de fluxo: 0,5 mL/ minutos. Gradiente: 0 min: 90% B, 020 min: 90-5% B, 20-30 min: 5% B; tempo de retenção: 10.01 min, pureza: 96%, MS (ESI) m/z 420,22 (M+H)*
Exemplo 11
Etil 4-Dietilamino-3,'-Etil-4' -(3-Hidroxipropóxi)-[1 ,Γ:3'.1 1Terfenil-415
Figure BRPI0517500B1_D0013
O
a) (4-Bromo-2-etilfenil)dietilamina
De modo similar ao do Exemplo 1 b, por reação de 6 g (0,15 mol) de hidreto de sódio com 10 g (50 mmol) de 4-bromo-2-etilanilina, são obtidos 11,3 g de (4-bromo-2-etilfenil)- dietilamina (rendimento = 88 %) na forma de um óleo amarelo.
b) Ácido 4-Dietilamino-3-etilborônico
De modo similar ao do exemplo 1 c, por reação de 3 g de (4-bromo-2etilfenil)dietilamina (11,7 mmol) com 5.2 mL de uma solução de n-butil-lítio 2.5
M e 3,2 mL (14 mmol) de borato de triisopropila, obtém-se 0,9 g de 4-dietilamino-3etilborônico ácido (rendimento = 35 %) na forma de um sólido branco.
c) Etil 4 '-[3-(terc-butildimetilsilanilóxi)propóxi]-4 -dietilamino-3 etil[1,73', 1 ’ 1 -terfenil-4-carboxilato
De modo similar ao do exemplo 1d, por reação de 1.4 9 (2.9 mmol) de etil 3'-bromo-4'-[3-(terc-butildimetilsilanóxi)propóxi]bifenil-4-carboxilato (obtido no Exemplo 5b) com 900 mg de ácido 4-dietilamino-3-etilfenilborônico (4 mmol) na presença de tetraquis(trifenilfosfina)paládio, são obtidos 674 mg de etil-4'-[3(terc-butildimetilsilanóxi)-propóxi]-4 -dietilamino-3-etil[1,1';3’,1] terfenil-4carboxilato (rendimento = 39 %) na forma um óleo incolor.
d) Etil 4-dietilamino-3-etil-4'-(3-hidroxipropóxi)-[1,1 ’;3’,1 ”J terfenil4-carboxilato
De modo similar ao do exemplo 2b, por reação de 660 mg de etil 4 -/3-(ferc-butildimetilsilanóxi)propóxi]-4-dietilamino-3-etil[1,1 ’ ;3', 1 ]terfenil-4carboxilato (1,1 mmol) em 25 ml de tetraidrofurano com 1, 2 mL de fluoreto de tetrabutilamônio 1 M. São obtidos 280 mg de etil 4-dietilamino-3-etil-4'-(3hidroxipropóxi)-[1,r;3',1 ]terfenil-4-carboxilato (rendimento = 52%).
1H NMR (CDCs, 400 MHz): 1.05 (t, J=7,4Hz, 6H); 1,28 (t, J=7,5Hz, 3H); 1,44 (t, J=7,6H, 3H); 2,02 (m, 2H); 2,80 (q, J=7,5Hz, 2H); 3,02 (q, J=7,4Hz, 4H); 3,77 (q, J=5,6Hz, 2H); 4,17 (t, J=5,7Hz, 2H); 4,42 (q, J=7,6Hz, 2H); 7,10 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,18 (d, J=8,1Hz, 1H); 7,35 (dd, Ji=2,1Hz, J2=8,2Hz, 1H); 7,44 (d, 7=2,7 Hz, 1H); 7,57 (dd, J1=2,4Hz, J2=8,5Hz, 1H); 7,63 (d, J=2,4Hz,
1H); 7,57 (dd, Ji=2,4Hz, J2=8,5Hz, 1H); 7,64 (d, J=2,4Hz, 1H); 7,69 (d, J=6,7Hz, 2H); 8,11 (d, J=6,7Hz, 2H).
Exemplo 12
ÁCIDO 4-DlETILAMINO-3-ETIL-4,-(3-HlDROXIPROPÓXl)-ri ·Γ:3’,1 ITerfenil-4Carboxílico
Figure BRPI0517500B1_D0014
a) Ácido 4-Dietilamino-3-etil-4'-(3-hidroxipropóxi)-[1,1’-,3’,V’] terfenil-4-carboxílico ”
Em um frasco de três gargalos de 25 ml sob uma atmosfera de nitrogênio, dotado de agitador magnético, são colocados 270 mg (0,57 mmol) de etil 42-dietilamino-3-etil-4'-(3hidroxipropóxi)-[1,T;3',12] terfenil-4-carboxilato (Exemplo 10d) e 22 mg (5,7 mmol) de hidróxido de sódio sólido em 5.4 ml de tetraidrofurano. O meio reacional é aquecido à temperatura de refluxo do tetraidrofurano durante. 5 horas. O meio reacional é concentrado sob vácuo. O produto reacional obtido é extraído em água e o pH do meio assim obtido é ajustado a pH=4 por adição de uma solução de ácido clorídrico em uma proporção de 1 mol/L. O precipitado obtido, após agitação durante 30 minutos, é purificado por cromatografia sobre sílica (eluente: heptano/acetato de etila de etila 40/60) para dar, após evaporação das frações, 80 mg (rendimento = 31%) de ácido 4-dietilamino-3-etil-4'-(3-hidroxipropóxi)[1,T;3',1]terfeniM-carboxílico na forma de um pó cor de creme (m.p. = 204°C).
1H NMR (DMSO, 400 MHz): 1,02 (t, J=7,2 Hz, 6H); 1,25 (t, J=7,2
Hz, 3H); 2,02 (m, 2H); 2,78 (q, J=7,6 Hz, 2H); 3,01 (q, J=6,8 Hz, 4H); 3,76 (t, J=5,6 Hz, 2H); 4,18 (t, J=5,6 Hz, 2H); 7,08 (d, J=8,4 Hz, 1H); 7,16 (d, J=8,0 Hz, 1H); 7,33 (dd, Ji=2,0 Hz, J2=8,4 Hz, 1H); 7,42 (d, J=1,6 Hz, 1H); 7,56 (dd, ^=2,0 Hz, J2=8,4 Hz, 1H); 7,63 (d, J=2,4 Hz, 1H); 7,70 (d, J=8,4 Hz, 2H); 8,14 (d, J=8,4 Hz, 2H).
Exemplo 13
ÁCIDO 4-DlETILAMINO-3-ETIL-4,-(2-HlDROXIETÓXl)-r,l,1 ’:3',11Terfenil-4Carboxílico
Figure BRPI0517500B1_D0015
a) Etil 4'-(2-acetoxietóxi)-3'-bromobifenil-4-carboxilato
De modo similar ao do exemplo 6a, por reação de 2 g (6 mmol) de etil 3'-bromo-4'-hidroxibifenil-4-carboxilato com 320 mg (8 mmol) de 60% hidreto de sódio e 0,7 mL (7 mmol) de acetato 2-bromoetan-1-ol, são obtidos
2,2 g de etil 4'-(2-acetoxietóxi)-3'-bromobifenil-4-carboxilato (rendimento = 95%) na forma de um óleo incolor.
b) Etil 2'-(2-acetoxietóxi) - 3- terc- butil - 4 - dietilamino
1,1 ’;4', 1 Jterfenil-3-carboxilato
De modo similar ao do exemplo 1 d, por reação de 400 mg de etil 4'-(2acetoxietóxi)-3'-bromobifenil-4-carboxilato (1 mmol) com 340 mg de ácido 415 dietilamino-3-etilborônico (1,5 mmol) na presença de tetraquis(trifenil-fosfina)paládio, são obtidos 500 mg de etil 2'-(2-acetoxietóxi)-3-terc-butil-4-dietilamino[1,T;4',1]terfenil-3-carboxilato (rendimento = 97 %) na forma de um sólido branco.
c) Ácido 4-Dietilamino-3-etil-4'-(2-hidroxietóxi)-[1,1';3’17lterfenil4-carboxílico
De modo similar ao do exemplo 6b, por reação de 690 mg (1,4 mmol) de etil 2'-(2-acetoxietóxi)-3-terc-butil-4-dietilamino[1,r;4,,1]terfenil-3carboxilato com 550 mg (14 mmol) de hidróxido de sódio, são obtidos 470 mg de ácido 4-dietilamino-3-etil-4,-(2-hidroxietóxi)[1,1’;3’,1]terfenil-4-carboxílico (rendimento = 79 %) na forma de um sólido branco (m.p. = 206°C).
1H NMR (DMSO, 400 MHz): 1,05 (t, J =7,0Hz, 6H); 1,27 (t,
J=7,6Hz, 3H); 2,80 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,03 (q, J=7,2 Hz, 4H); 3,90 (m, 2H); 4,15 (m, 2H); 7,09 (m, 1H); 7,18 (m, 1H); 7,38 (m, 1H); 7,47 (m, 1H); 7,58 (m, 1H);
7,7 (m, 3H); 8,18 (d, J=8,4 Hz, 2H).
Exemplo 14
ETIL 4-DlETILAMINO-3-ETIL-4'-(2-HlDROXIETÓXl)-H ,Γ;3'.1 'ΊΤ erfenil-4-Carboxilato
Figure BRPI0517500B1_D0016
OH
a) Etil-4”-dietilamino-3”-etil-4’-(2-hidroxietil)-[1,1 ’;3’, 1 ”]terfenil-41 o carboxilato
6,6 g de etil 2’-(2-acetoxietóxi)-3-terc-butil-4dietilamino[1,r,4’1]terfenil-3”-carboxilato (obtido no Exemplo 13b) são dissolvidos em 200 mL de uma solução de carbonato de potássio a 2% em etanol. O meio reacional é agitado durante 2 horas à temperatura ambiente e extraído a seguir em uma solução saturada de cloreto de amônio e extraído com acetato de etila. O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre gel de sílica (eluente: heptano/acetato de etila 7/3). São obtidos 4 g de etil”dietilamino-3”-etil-4’-(2-hidróxi-etóxi)-[1,1,3’, 1 ’]terfenil-4-carboxilato (rendimento = 66%) na forma de um sólido branco (m.p. = 97°C) 1H NMR (DMSO. 400 MHz): 1,06 (t, J =7,0Hz, 6H); 1,28 (t, J=7,5Hz, 3H); 1,44 (t, J=7,1Hz, 3H); 1,91 (bs, 1H); 2,80 (q, J=7,5 Hz, 2H), 3,04 (q, J=7,0 Hz, 4H); 3,90 (bs, 2H); 4,16 (m, 2H); 4,42 (q, J=7,1Hz, 2H); 7,10 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,18 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,37 (dd, J=2,1Hz, 1H); 7,47 (d, J=2,0Hz,
1H); 7,57 (dd, J=2,4Hz, 8,5Hz, 1H); 7,66 (m, 1H); 7,69 (d, J=8,4Hz, 2H); 8,12 (d, J=8,4 Hz, 2H).
Exemplo 15
ETIL 3”-TERC-BUTiL-4”-DiETiLAMiNO-4’-(2-HiDROXiETóxi)-n ,1 ”1-Terfenil-4Carboxilato
Figure BRPI0517500B1_D0017
a) Etil 3-terc-butil-4 -dietilamino-4 '-(2-hidroxietóxi)[1,1 ’;3’, 1 ”]terfenii-4-cart>oxiiato
De modo similar ao do exemplo 14a, por reação de 490 mg de etil 4'-(2-acetoxietóxi)-3-terc-butil-4-dietilamino[1,r;3',1]terfenil-4-carboxilato (0,9 mmol) obtidos no Exemplo 6a com 10 mL de uma solução de carbonato de potássio a 2% em etanol, são obtidos 400 mg de etil 3-terc-butil-4-dietilamino4'-(2-hidroxietóxi)-[1,1,;3',1]terfenil-4carboxilato (rendimento = 82%) na forma de um sólido branco (m.p. = 127°C).
1H NMR (OMSO, 400 MHz): 1.10 (t, J=7,0Hz, 6H); 1,41 (t, J=7,1Hz, 3H); 1,49 (s, 9H); 1,81 (bs, 1H); 2,90 (bs, 2H); 3,0 (bs, 2H); 3,87 (m, 2H); 4,13 (m, 2H); 4,40 (q, J=7,1Hz, 2H); 7,08 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,30 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,35 (dd, J-2,1hz, 802Hz, 1H); 7,56 (dd, J=2,0Hz, 8,1Hz, 1H); 7,62 (dd, J=2,4Hz, 8,5Hz,
1H); 7,65 (m, 1H); 7,66 (d, J=8,4Hz, 2H); 8,09 (d, J=8,4Hz, 2H).
Exemplo 16
Etil4-Dietilamino-4,,-(3-Hidroxipropóxi-3-MetilHJ';3'.11Terfenil-4Carboxilato
Figure BRPI0517500B1_D0018
a) (4-Bromo-2-metilfenil)dietilamina
De modo similar ao do exemplo 1b, por reação de 4,7 g (0,12 mol) de hidreto de sódio com 10 g (54 mmoi) de 4-bromo-2-metiianilina, são obtidos 8 g de (4-bromo-2metilfenil)dietilamina (rendimento = 62 %) na forma de um óleo amarelo.
b) Ácido 4-Dietilamino-3-metilborônico
De modo similar ao do exemplo 1c, por reação de 8 g de (4-bromo-2metilfenil)dietilamina (33 mmol) com 16 mL de uma solução de n-butil-lítio 2.5 M e
11,5 mL (50 mmol) de b orato de triisopropila, são obtidos 7,6 g de á cido 415 dietilamino-3-metilborônico (rendimento = 100 %) na forma de um óleo espesso.
c) Etil 4 '-[3-(terc-butildimetilsilanilóxi)propóxi]-4 -dietilamino-3 metil[1,1 ';3’, 1 ”]terfenil-4-carboxilato
De modo similar ao do exemplo 1 d, por reação de 1 g (2 mmol) de etil 3'-bromo-4'[3-(terc-butildimetilsilanóxi)propóxi]bifenil-4-carboxilato (obtido no Exemplo 6b) com 630 mg de ácido 4-dietilamino-3-metilborônico (3 mmol) na presença de tetraquis(trifenilfosfina)paládio, foi obtido 1,1 g de etil 4'-(346 {terc-butildimetilsilanóxi)propóxi]-4-dietilamino-3-metil[1,1 ’;3’, 1 ]terfenil-4carboxilato (rendimento = 95 %) na forma de um óleo amarelo pálido.
d) Etil 4-dietilamino-4'-(3-hidroxipropóxi)-3-metil[1,1 ';3', 1 ”] terfenil-4-carboxilato
De modo similar ao do exemplo 2b, por reação de 1,1 g de etil 4'(3-(tercbutildimetilsilanóxi)propóxi]-4-dietilamino-3-metil [1,13', 1 ]terfenil-4carboxilato (1,9 mmol) em 25 mL de tetraidrofurano com 2,3 ml_ de fluoreto de tetrabutilamônio 1 M, são obtidos 130 mg de etil 4-dietilamino-4'-(3hidroxipropóxi)-3-metil[1,1';3',1]terfenil-4-carboxilato (rendimento = 15%).
1H NMR (CDCb, 400 MHz): 1,06 (t, J=7,4Hz, 6H); 1,44 (t,
J=7,6Hz, 3H); 2,05 (m, 2H); 2,37 (s, 3H); 3,05 (q, J=7,4Hz, 4H); 3,78 (q, J=5,6Hz, 2H); 4,19 (t, J=5,7Hz, 2H); 4,42 (q, J=7,6Hz, 2H); 7,09 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,13 (d, J=8,1Hz, 1H); 7,35-7,39 (m, 2H); 7,57 (dd, Ji=2,4Hz, J2=8,5Hz, 1H); 7,63 (d, J=2,4Hz, 1H); 7,68 (d, J=6,7Hz, 2H); 8,11 (d,
J=6,7Hz, 2H).
Exemplo 17
ÁCIDO 4-DlETILAMINO-4'-(3-HlDROXIPROPIL-3-METILri.1 ':3'.1 1Terfenil-4Carboxílico
Figure BRPI0517500B1_D0019
De modo similar ao do exemplo 12a, por reação de 130 mg (0,3 mmol) de etil 4dietilamino-4'-(3-hidroxipropóxi)-3metil[1,1 ’;3’,11l]terfenil-4-carboxilato (Exemplo d) com 3 mL de solução de hidróxido de sódio 1 N. São obtidos 60 mg de 4-dietilamino-4'-(3hidroxipropóxi)-3-metil[1,T;3',1]terfenil-4- ácido carboxílico na forma de um sólido branco (rendimento = 46%, m.p. = 208°C).
HPLC Thermo Aquasil Cis, 3 mícrons, 2x0 mm, fase de rotor: A (CH3CN I 0.1 vlv HC02H); B (H20 /0.1v/v HC02H), Velocidade de fluxo: 0,5 mL minutos. Gradiente: 0 min: 90% B, 0-20 min: 90-5% B, 20-30 min: 5% B; tempo de retenção: 8,95 min, pureza: 92%, MS (ESI) m/z
434,3 (M+H)*.
Exemplo 18
Etil 3-T erc-Butil-4'-(4-Hidroxibutóxil-4-Hidroxibutóxi)-4-Pirrolidina-1 i Lf1,1,3Μ ΊΤ erfenil-4-Carboxilato
a) 1~( 4-Bromo-2-terc-butilfenil)pirrolidina
5,7 g (0,14 mol) de hidreto de sódio são suspensos em 200 mL de tetraidrofurano. São adicionados 10 g (44 mmol) de 4-bromo-2-tercbutilanilina, juntamente com 200 mL de sulfóxido de dimetila, adicionados lentamente. A mistura fica então azul e, após 30 minutos, 13 mL (01,4 mol) de 1,4-dibromobutano são adicionados e o meio reacional é agitado à temperatura ambiente durante 13 horas. O meio reacional é então vertido sobre uma solução saturada de cloreto de amônio e extraído com acetato de etila, e a fase orgânica é então lavada duas vezes com água, secada e concentrada a seguir até secar. O resíduo é purificado por cromatografia sobre gel de sílica (eluente: heptano/acetato de etila 90/10). São obtidos
6,4 g de 1-(4-bromo-2-terc-butilfenil)pirrolidona (rendimento: 52%) na forma de um óleo amarelo espesso.
b) Ácido 3-terc-butH-4-pirrolidinofenilborônico
De modo similar ao do Exemplo 1c, por reação de 4,7 g (17 mmol) 5 de 1-(4-bromo-2-terc-butilfenil)pirrolidina com 8 mL de uma solução de n-butil lítio 2,5M e 6 mL (26 mmol) de borato de triisopropila. São obtidos 2,8 g de ácido 3-terc-butil-4-pirrolidinofenilborônico (rendimento = 66%).
c) Etil-3”-terc-butil-4’-hidróxi-4”-pirrolidina-1-H[1,1 ’,3’, 1 ”]terfenil carboxilato
De modo similar ao do Exemplo 1d, por reação de 1 g de etil
3’-bromo-4’-hidróxi-bifenil-4-carboxilato (3 mmol) com ácido 1,2 g de 3terc-butil-4-pirrolidinofenilborônico (4,5 mmol) na presença de 5 mL de carbonato de potássio 2M (10 mmol) e 360 mg de tetraquis(trifenilfosfina paládio (Pd(PPh3)4), são obtidos 900 mg de 3”-terc-butil-4’-hidróxi-4”15 pirroiidina-1-il[1,1’,3’,1”]terfenii-4-carboxilato (rendimento = 63%) na forma de um sólido amarelo.
d) Etil 3”-terc-butil-4’-[4-(terc-butildimetilsilanilóxi)butóxi]-4”pirrolidina-1-il[ 1,1 ’,3’,3”]-terfenil-4-carboxHato
De modo similar ao do Exemplo 2a, por reação de 123 mg de etil
3”-terc-butil-4’-hidróxi-4”-pirrolidina-1 -il[ 1, T,3’, 1 ”]terfenil-4-carboxilato (0,27 mmol) com 110 mg (0,34 mmol) de carbonato de césio e 80 μί de 1-bromo-4(terc-butildimetilsilanilóxi)-butano (0,30 mmol), são obtidos 170 mg de 3”-tercbutil-4’-[4-(terc-butildimetilsilanilóxi)-butóxi]-4”-pirrolidina-1-il[1,r,3’,1”]terfenilcarboxilato (rendimento = 97%) na forma de um óleo.
e) Etil 3”-terc-butil-4’-(4-hidroxibutóxi)-4”-pirrolidina-1il[ 1,1’,3’,1 ”]terfenil-4-carboxüato
De modo similar ao do Exemplo 2b, por reação de 170 mg (0,26 mmol) de etil 3”-terc-butil-4’-[4-terc-butildimetilsilanilóxi)butóxi]-4”49 pirrolidina-1 -il[1,1 ’,3’, 1 ”]terfenil-4-carboxilato com 200 μΙ_ de uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio 1M, são obtidos 100 mg de etil 3”-tercbutil-4’-(4-hidroxibutóxi)-4”-pirrolidina-1-il”]terfenil-4-carboxilato (rendimento = 71%) na forma de um sólido branco.
1H NMR (CDCg, 400 MHz): 1,43 (t, J=7,5Hz, 3H); 1,47 (s, 2H);
1,64-1,71 (m, 2H); 1,85-1,96 (m, 2H), 2,10-2,25 (m, 4H); 3,03 (m, 4H); 3,64 (m, 2H); 4,09 (t, J=6,1Hz, 2H); 4,41 (t, J=5Hz, 2H); 7,07 (d, J=8,0Hz, 1H); 7,30 (d, J=8,0Hz, 1H); 7,30 (s, 2H); 7,56-7,65 (m, 3H); 7,67 (d, J=8,2Hz, 2H); 8,10 (d, J=8,2Hz, 2H).
Exemplo 19
Ácido 3”-Terc-Butil-4’-(4-hidroxibutóxi)-4”-Pirrolidina-1 ilH .1 ’,3’,1 ”1Terfenil-4-Carboxilato
Figure BRPI0517500B1_D0020
De modo similar ao do Exemplo 3, por reação de 100 mg de etil15 3”-terc-butil-4’-(4-hidroxibutóxi)-4”-pirrolidina-1 -i l[ 1,1’,3’, 1 ”]terfenil-4-carboxilato (0,18 mmol) com 0,3 mL de uma solução de hidróxido de sódio 1N. São obtidos 50 mg de 3”-terc-butil-4’-(4-hidroxibutóxi)-4”-pirrolidina-1-il[1 ,r,3’,1”]terfenil-4carboxilato (rendimento = 56%) na forma de um sólido branco (m.p. = 206°C).
*H NMR (DMSO, 400 MHz): 1,42 (s, 9H); 1,51 (m, 2H); 1,9 (s, 20 4H), 3,4 (m, 2H); 4 (m, 2H); 7,2 (d, 1H, J=8,6,1Hz); 7,4 (d, 1H, J=9,9Hz,); 7,45 (d, J=8,2Hz); 7,55 (s); 7,63 (s, 1H); 7,67 (d, 1H, J=7,34Hz,); 7,8 (d, 2H,
J=8,45Hz); 7,97 (d, 2H, J=8,4Hz).
Exemplo 20
Figure BRPI0517500B1_D0021
a) 1-( 4-Bromo-2-trífluorometilfenil)pirrolidina
De modo similar ao do exemplo 18a, por reação de 40 g de 4-bromo-2trifluorometilfenilamina (0,167 mol) com 16,6 g de hidreto de sódio (0,42 mol) e 49,7 mL de 1,4-dibromobutano (0.42 mol), são obtidos 8,5 g de 1-(4-bromo-2trifluorometilfenil)pirrolidina (rendimento = 17%) na forma de um óleo amarelo.
o b) Ácido 4-Pirrolidino-3-trífluorometilborônico
De modo similar ao do exemplo 1c, por reação de 2,3 g (7,9 mmol) de 1-(4-bromo-2-trifluorometilfenil)pirrolidina com 3,8 mL de uma solução de n-butil-lítio 2.5M e 2,7 mL de borato de triisopropila (12 mmol), são obtidos 2 g de ácido 4-pirrolidino-3-trifluorometilborônico (rendimento = 100%) na forma de um sólido de cor bege.
c) Etil 3'-bromo-4'-[4-(terc-butHdimetilsilanilóxi)butoxi]bifenil-4-carboxilato De modo similar ao do exemplo 2a, por reação de 2 g de etil 3'bromo-4'-hidroxibifenil-4-carboxilato (6 mmol) com 2,4 g (7,5 mmol) de carbonato de césio e 1,78 mL de 1-bromo-4-(terc-butildimetilsilanóxi)butano (6,7 mmol), são obtidos 2,8 g de etil 3'-bromo-4'[4-(terc-butildimetilsilanóxi)butóxi]bifenil-4carboxilato (rendimento = 97%) na forma de um óleo.
d) Etil 4 '-[4-(terc-butildimetilsilanilóxi)butoxi]-4 -pirrolidina-1-il-3~ trifluorometil[1,1 ';3’,1 ”]terfenil-4-carboxilato
De modo similar ao do exemplo 1d, por reação de 500 mg de etil3'-bromo-4'-[4-(terc-butildimetilsilanóxi)butoxi]bifenil-4-carboxilato (1,2 mmol) com 450 mg de ácido 4-pirrolidino-3-trifluorometilborônico (1,7 mmol) na presença de 1,5 mL de carbonato de potássio 2M (3 mmol) e 40 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paládio (Pd(PPhs)4), são obtidos 400 mg de etil 4'-[4(terc-butildimetilsilanóxi)butoxi]-4-pirrolidina-1 -il-3- trifluorometil[1,1 ’ ;3', 1] terfenil-4-carboxilato (rendimento = 56%) na forma de um óleo incolor.
e) Etil 4-(4-hidroxibutóxi)-4”-pirrolidina-1-il-3”10 trifluorometil[1,1 3’, 1 ”]terfenil-4-carboxilato
De modo similar ao do Exemplo 2b, por reação de 400 mg de etil4’-[4-terc-butil-butildimetilsilanilóxi)butóxi]-4”-pirrolidina-1-il-3”-trifluorometil [1,Γ,3’,1”] terfenil-4-carboxilato (0,6 mmol) com 0,75 mL de uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio 1N, são obtidos 318 mg de etil 4’-(4-hidroxibutóxi)15 4”-pirrolidina-1-ii-3”-trifluorometil[1,r,3’,1”]terfenil-4-carboxilato (rendimento = 97%) na forma de um óleo incolor.
1H NMR (CDCb, 400 MHz): 1,43 (t, J=7,5Hz, 3H); 1,55 (m, 2H); 1,68-1,73 (m, 2H); 1,93 (m, 8H), 3,42 (m, 2H); 4,08 (t, J=6,2Hz, 2H); 4,41 (t, J=7,5Hz, 2H); 4,43 (bs, 1H); 7,13 (d, J=8,7Hz, 1H); 7,21 (d, 1H, J=8,7Hz, 1H);
7,67-7,73 (m, 3H); 7,85 (d, J=8,2Hz, 2H); 7,87 (s, 1H); 7,99 (d, J=8,2Hz, 2H).
Exemplo 21
Ácido 4’-(4-Hidroxibutóxi-4”-Pirrolidina-1 -il-3”TrifluorometilFI ,1 ’,3’.1 ”1Terfenil-4-Carboxílico
Figure BRPI0517500B1_D0022
De modo similar ao do Exemplo 3, por reação de 318 mg de etil 4’-(4-hidroxibutóxi)-4”-pirrolidina-1-il-3”-trifluorometil[1,r,3’,1”] terfenil-4carboxilato com 6 mL de uma solução de hidróxido de sódio 1N, são obtidos 75 mg de ácido 4’-(4-hidroxibutóxi)-4”-pirrolidina-1-il-3”-trifluoro[1,T,3’,1”]terfenil-45 carboxílico (rendimento = 25%) na forma de um sólido branco (m.p.= 237°C).
1H NMR (DMSO, 400 MHz): 1,55 (m, 2H); 1,73 (m, 2H); 1,93 (m, 8H), 3,42 (m, 2H); 4,08 (t, J=6,2Hz, 2H); 4,43 (bs, 1H); 7,13 (d, J=8,7Hz, 1H); 7,21 (d, 1H, J=8,7Hz, 1H); 7,67-7,73 (m, 3H); 7,85 (d, J=8,2Hz, 2H); 7,87 (s, 1H); 7,99 (d, J=8,2Hz, 2H); 12,9 (bs, 1H)
Exemplo 22
Etil 3-ΤΕΚ0-Βυτιι_-4'-(3-ΗΐρΡθχΐΡΗθΡόχι)-4-ΡΐΡΡθΐ_ΐρΐΝΑ-1-ΐί.Γ1·1 ΊT erfenil-4-Carboxilato
Figure BRPI0517500B1_D0023
a) Etil 3-terc-butil-4 '-[3-(terc-butildimetilsi/ani/óxi)propóxi]15 4-pirrolidina-1-il-[1,1’; 3',1”]terfenil-4-carboxilato
De modo similar ao do exemplo 1 d, por reação de 500 mg de etil 3'bromo-4'-[3-(tercbutildimetilsilanilóxi)propóxi]bifenil-4-carboxilato obtidos no Exemplo 9b (1,2 mmol) com 380 mg de 3-terc-butil-4-pirrolidinofenilborônico ácido (1,5 mmol) obtidos no Exemplo 17b na presença de 1,3 ml de carbonato de potássio 2M (2.6 mmol) e 35 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paládio (Pd(PPh3)4, são obtidos 550 mg de etil 3-terc-butil-4'-[3-(terc-butildimetilsilanóxi)propóxi]-4-pirrolidina-1il[1,T;3’,1]terfeniM-carboxilato (rendimento = 89%) na forma de um óleo amarelo.
b) Etil 3 -terc-butil-4 '-(3-hidroxipropóxi)-4 -pirrolidina-1il[ 1,1 ';3,1 ”]terfenil-4 carboxilato
De modo similar ao do exemplo 2b, por reação de 550 mg de etil 3-terc-butil-4'-[3(terc-butildimetilsilanóxi)propóxi]-4-pirrolidina-1 -i l[ 1,1'; 3', 1] terfenil-4-carboxilato 20 (0,9 mmol) com 1,.1 ml de uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio 1N, são obtidos 260 mg de etil 3-terc-butil-4'-(35 hidroxipropóxi)-4-pirrolidina-1-il[1 ,r;3',1]terfenil-4-carboxilato (rendimento = 58%) na forma de um óleo amarelo.
1H NMR (CDCg - 400 MHz): 1,43 (t, J=7,5Hz, 3H); 1,47 (s, 9H); 2,05 (m, 2H); 2,10-2,25 25 (m, 4H); 3,03 (m, 4H); 3,81 (m, 2H); 4,17 (t, J=5,7Hz, 2H); 4,41 (t, J=7,5Hz, 2H); 7,07 (d, J=8,0Hz, 1H); 7,30 (s, 2H); 7,56-7,65 (m,
3H); 7,67 (d, J=8,2Hz, 2H); 8,10 (d, J=8,2Hz, 2H).
Exemplo 23
Ácido 3-Terc-Butil-4,-(3-hidroxipropóxi)-4-Pirrolidina-1-ilH.1
T erfenil-4-Carboxílico
Figure BRPI0517500B1_D0024
De modo similar ao do exemplo 3, por reação de 260 mg de etil
3-terc-butil-4'-(3-hidroxipropóxi)-4-pirrolidina-1-il[1 ,r;3',1]terfenil-4-carboxilato (0.5 mmol) com 5 ml de uma solução de hidróxido de sódio 1 N, são obtidos 120 mg de ácido 3-terc-butil-4'-(3-hidroxipropóxi)-4pirrolidina-1il[1,r;3',1]terfenil-4-carboxílico (rendimento = 48%) na forma de um sólido branco (m.p. = 230°C).
HPLC Águas Atlantis C18, 5 mícrons, 2x0 mm, fase de rotor: A (CH3CN /0.1 v/v HC02H); S (H20 /0.1 v/v HC02H), Velocidade de fluxo: 0,5 mL/ minutos. Gradiente: 0 min: 90% B, 0-20 min: 90-5% B, 20-30 min: 5% B; tempo de retenção: 13,2 min, pureza: 97,8%, MS (ESI) m/z 474,3 (M+H)+.
Exemplo 24
Etil 3-T erc-Butil-4'-(2-Hidroxietóxil-4-Pirrolid[na-1 il|~1,1 ';3',11Terfenil-4-Carboxilato
Figure BRPI0517500B1_D0025
a)Etil 4’-(2-acetoxietoxi)-3”-terc-butil-4 ”-pirrolidina-1 il[1,1 3’, 1 ”]terfenil-4-carboxilato
De modo similar ao do Exemplo 1 d, por reação de 800 mg de etil 3’-bromo-4’-(2-acetoxietóxi)bifenil-4-carboxilato obtido no Exemplo 13a (2 mmol) com 730 mg de ácido 3-terc-butil-4-pirrolidinofenilborônico (2,9 mmol) obtidos no Exemplo b na presença de 2,6 mL de carbonato de potássio 2M (5,2 mmol) e 70 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paládio (Pd(PPha)4), são obtidos 500 mg de etil 4'-(2-acetoxietóxi)3-terc-butil-4-pirrolidina-1-il[1,1 ;3’,1]terfenil-4carboxilato (rendimento = 47%) na forma de um óleo amarelo.
b) Etil 3 - terc - butil - 4' -(2-hidroxietóxi)-4-pirrolidina-115 il[1,1’,3’,1 ”]terfenil-4-carboxilato
De modo similar ao do exemplo 14a, por reação de 110 mg de etil 4'(2acetoxietóxi)-3-terc-butiM-pirrolidina-1 -il[1,13’, 1 ]terfenil-4-carboxilato (0,2 mmol) com 2 ml de uma solução de carbonato de potássio 1 % em etanol etanol, são obtidos 40 mg de etil 3-terc-butil-4'-{2-hidroxietóxi)-4-pirrolidina-1-il[1,1';3’,r]terfenil20 4-carboxilato (rendimento = 39%) na forma de um sólido branco (m.p. = 193°C).
1H NMR (DMSO. 400 MHz): 1,40 (t, 3H); 1,46 (m, 4H); 1,54 (s,
9H); 1,9 (bs, 4H); 3,0 (bs, 3H); 3,9 (bs, 2H); 4, (m, 2H); 4,40 (m, 2H); 7,1 (di
J=8,6Hz, 1H); 7,4 (d, J=9,9Hz, 1H); 7,45 (d, J=8,2Hz, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,67 (d, J=7,34Hz 1H); 7,80 (d, J=8,45Hz, 2H); 7,97 (d, J=8,4Hz, 2H).
Exemplo 25
Ácido 3-TERC-BuTiL-4'-(2-HiDROXiETÓxi-4-PiRROLiDiNA-1-iLri,1'
Figure BRPI0517500B1_D0026
HO^J
De modo similar ao do exemplo 6b, por reação de 500 mg (0,9 mmol) de etil 4' -(2-acetoxietóxi)-3-terc-butil-4-pirrolidina-1-il[1 ,r;3',1]terfenil4-carboxilato com 300 mg (8 mmol) de hidróxido de sódio, são obtidos 242 mg de 3-terc-butil-4'-(2-hidroxietóxi)-4pirrolidina-1 -il[1,1';3’, 1 ]terfenil-4-carboxílico ácido (rendimento = 55%) na forma de um sólido branco (m.p. = 223°C).
1H NMR (DMSQ, 400 MHz): 1,43 (s, 9H); 1,90 (m, 4H); 3,0 (m, 4H); 3,73 (d, J=4,7Hz, 2H); 4,1 (m, 2H); 4,7 (s, 1H); 7,2 (d, 1H, J=8,6Hz); 7,48 (m, 2H); 7,59 (di J=1,6Hz, 1H); 7,64 (d, J=1,1Hz, 1H); 7,68 (dd, J=2Hz, 7,8Hz,
1H); 7,82 (d, J=8,3Hz, 2H); 7,99 (d, J=8,4Hz, 2H).
Exemplo 26
Ácido 4'-(3-Hidroxipropóxi)-4-Pirroudina-1-ilH , 1' :3',1 'ITerfenil-4- Carboxílico
Figure BRPI0517500B1_D0027
a) Ácido 4-pirrolidinofenilborônico
De modo similar ao do exemplo 1c, por reação de 8,6 g (38 mmol) de 4-bromofenil1-pirrolidina com 18 ml de uma solução de n-butillítio 2.5M e 13 ml de borato de triisopropila (57 mmol), são obtidos 5 g de 4- ácido pirrolidinofenilborônico (rendimento = 69%) na forma de um sólido de cor bege.
b) Etil 4 '-[3-(terc-butHdimetUsHanilóxi)propóxi]-4”-pirrolidina-1 il[1,1 ’;3', 1 ”]terfenil-4-carboxilato
De modo similar ao do exemplo 1 d, por reação de 520 mg de etil 3'-bro/77o-4'-/3-(fe/-fbutildimetilsilanóxi)propóxi]bifenil-4-carboxilato obtido no Exemplo 8b (1 mmol) com 290 mg de ácido 4pirrolidinofenilborônico (1,5 mmol) na presença de 1,3 ml de 2M carbonato de potássio (2,6 mmol) e 35 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paládio (Pd(PPh3)4), são obtidos 170 mg de etil 4'[3-(terc-butildimetilsilanóxi)propóxi]-4-pirrolidina-1 il[1,1'; 3', 1 ]terfenil-4carboxilato (rendimento = 30%) na forma de um óleo amarelo.
c) Etil-4 '-(3-hidroxipropóxi)-4-pirroiidina-1 -ií[1,1 ';3', 1 ]terfenil-4carboxilato
De modo similar ao do Exemplo 2b, por reação de 170 mg de etil 4-/3-(ferfbutildimetilsilanóxi)propóxi]-4-pirrolidina-1-il [1 ,r;3',1]terfenil-4carboxilato (0,3 mmol) com 0,4 ml de uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio 1 N, são obtidos 70 mg de etil 4'(3-hidroxipropóxi)-4pirrolidina-1 -il[1,1 ’;3', 1 ]terfenil-4-carboxilato (rendimento = 52%) na forma de um óleo amarelo.
d) Ácido 4 '-(3-Hidroxipropóxi)-4 -pirrolidina-1-il[1,1,'3!,T]terfenil4-carboxílico”
De modo similar ao do exemplo 3, por reação de 70 mg de etil 4'-(3hidroxipropóxi)-4-pirrolidina-1-il[1,1’;3,,1]terfenil-4-carboxílato (0.16 mmol) com 1,6 ml de uma solução de hidróxido de sódio 1N, são obtidos 10 mg de ácido 4'-(3-hidroxipropóxi)-4-pirrolidina-1il[1,1';3',1]terfenil-4-carboxílico (rendimento = %) na forma de um sólido branco (m.p. = 195°C).
HPLC Thermo Aquasil C18, 3 mícrons, 2x0 mm, fase de rotor:
A (CH3CN 10.1 v/v HC02H); B (H20 / 0.1 v/v HC02H), Velocidade de fluxo: 0,5 mL/minutos. Gradiente: 0 min: 90% B, 0-10 20 min: 90-5% B, 20-30 min: 5% B; tempo de retenção: 14,77 min, pureza: 93%, MS (ESI) m/z
418,2 (M+H)*.
Exemplo 27
ÁCIDO 3-TERC-BUTIL-4-DlETILAMINO-4'-HlDRÓXlF1,r :3',1 1Terfenil-4Carboxílico
Figure BRPI0517500B1_D0028
De modo similar ao do exemplo 3, por reação de 300 mg de etil
3-terc-butil-4-dietilamino-4'-hidróxi[1,1';3',1]terfenil-4-carboxilato obtido no Exemplo 1d (0,67 mmol) com 7 ml de uma solução de hidróxido de sódio 1 N, são obtidos 236 mg de ácido 3-terc-butil-4dietilamino-4'hidróxi[1,1';3’,1]terfenil-4-carboxílico (rendimento = 84%) na forma de um sólido branco (m.p. = 190°C).
1H NMR DMSO, 400 MHz): 1,06 (t, J=7,4Hz, 6H); 1,46 (s, 9H); 2,84 (bs, 2H); 2,94 (bs, 2H); 7,05 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,31-7,47 (m, 2H); 7,54-7,62 (m, 3H); 7,78 (d, J=6,7Hz, 2H); 7,97 (d, J=6,7Hz, 2H); 9,82 (5, 1H); 12,90 (bs, 1H).
Exemplo 28
Etil 4-Dietilamino-4”-Dietilamino-4’-Hidróxi-3”-Trifluorometil[1,1
Terfenil-4-Carboxilato
Figure BRPI0517500B1_D0029
a) (4-Bromo-2-trifluorometilfenil)dietilamina 5 De modo similar ao do Exemplo 1b, por reação de 10 g de 4bromo-2-trifluorometilfenilamino (41 mmol) com 5 g (125 mmol) de hidreto de sódio 5% e 10 mL (125 mmol) de iodeto de etila, são obtidos 7 g de (4bromo-2-trifluorometilfenil)dietilamina (rendimento = 60%) na forma de um óleo amarelo.
b) Ácido 4-DietHamino-3-trifluorometilfenilborônico
De modo similar ao do exemplo 1c, por reação de 5 g de (4bromo-2-trifluorometilfenil)dietilamina com 8,1 mL de uma solução de n-butil llítio e 5,8 mL de borato de triisopropila, são obtidos 4,3 g de 4-dietilamino-3trifluorometilfenilborônico (rendimento = 100%) na forma de um óleo laranja espesso.
c) Etil 4”-dietilamino-4’-hidróxi-3”-trifluorometil[1,1,3’,1”]terfenil-4carboxilato
De modo semelhante ao do Exemplo 1d, por reação de 3,5 g de etil-bromo-4’-hidróxi-bifenil-4-carboxilato (10,9 mmol) com 4,3 g de ácido 420 dietilamino-3-trifluorometil-fenilborônico (16,4 mmol) na presença de 14,3 mL de uma solução de carbonato de sódio 2M (28,5) e 380 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,3 mmol), obtém-se 1,4 g de etil 4”-dietilamino4’-hidróxi-3-trifluorometil[1,r,3’,1”]terfenil-4-carboxilato (rendimento = 28%) na forma de um sólido branco (m.p. = 170°C).
1H NMR DMSO, 400 MHz): 0,97 (t, J=7,1Hz, 6H); 1,44 (t, 5 J=7,6H, 3H); 2,98 (q, J=7,1Hz, 4H); 5,49 (s, 1H); 7,09 (d, J=8,4 Hz, 1H);
7,60 (m, 2H); 7,69 (d, J=2,3Hz, 1H); 7,81 (d, J=8,4Hz, 2H); 7,93 (m, 2H);
7,97 (d, J=8,4Hz, 2H).
Exemplo 29
ÁCIDO ETIL-4,-DlETILAMINO-4’-HlDRÓXI-3”-TRIFLUOROMETILri,r.3,,1,,lTERFENIL10 4-Carboxílico
Figure BRPI0517500B1_D0030
De modo similar ao do exemplo 3, por reação de 200 mg de etil- 4 - dietilamino - 4'hidróxi - 3 - trifluorometil [1,1';3',1] terfenil -4carboxilato (0,44 mmol) com 4 mL de uma solução de hidróxido de sódio
1N, são obtidos 100 mg de ácido 4-dietilamino-4'-hidróxi-3-trifluorometil[1,1’;3’,1 ]terfenil-4-carboxílico (rendimento = 50%) na forma de um sólido branco (m.p. = 195°C).
1H NMR (DMSO. 400 MHz): 0,97 (t, J=7,1 Hz, 6H); 2,98 (q, J=7,1 Hz, 4H); 7,09 (d, J=8,4 Hz, 1H); 7,60 (m, 2H); 7,69 (d, J=2,3Hz,
1H); 7,81 (d, J=8,4Hz, 2H); 7,93 (m, 2H); 7,97 d, J=8,4Hz, 2H); 10,05 (s,
1H); 12,90 (bs, 1H).
Exemplo 30
ÁCIDO 3-TERC-BUTIL-4-DlETILAMINO-4,-(4-ISOPROPILAMINOBUTÓXl)-ri.1,;3\r,l
T erfenil-4-Carboxílico fc
Figure BRPI0517500B1_D0031
a) Eti! 3-terc-butil-4-dietilamino-4'-(4-oxobutóxi)[[1,1’, 3’, 1 ”Jterfenil-4-carboxilato mL de diclorometado colocados em um frasco de três são resfriados a -78°C e 0,3 mL de cloreto de oxalila são adicionados; essa operação é seguida da adição de 0,54 ml de sulfóxido de dimetila diluído em 4 mL de diclorometano. O meio reacional é agitado a -78°C durante 30 minutos.
900 mg de etil 3’-terc-butil-4-dietilamino-4'-(4-hidroxibutóxi)[1,r;3',1]terfenil-4carboxilato obtidos no Exemplo 2b (1,7 mmol), dissolvidos em 55 mL de diclorometano na presença de 1 equivalente de trietilamina são adicionados. O meio reacional é agitado durante -78°C durante 1 hora e, em seguida à temperatura ambiente durante 12 horas.
A reação é interrompida pela adição de 100 ml de uma solução saturada de cloreto de amônio e extraída a seguir com diclorometano. A fase é lavada duas vezes com água, secada sobre sulfato de magnésio, filtrado e concentrada. O resíduo obtido é cromatografado sobre gel de sílica (heptano/acetato de etila 70/30). São obtidos 720 mg de etil 3-terc-butil-4dietilamino-4'-(4-oxobutóxi)-[1,r;3’,T']terfenil-4-carboxilato (rendimento = 78%) na forma de um óleo amarelo.
b) Etil 3-terc-butil-4-dietilamino-4'-(4-isopropilaminobutóxi)-[1,1’: 3’, 1 ”]terfenil-4-carboxilato
720 mg de aldeído etil 3-terc-butil-4-dietilamino-4'-(4oxobutóxi)-[1 ,r;3',r']-terfenil-4-carboxilato (1,3 mmol) são dissolvidos em 15 ml de metanol sob uma atmosfera de nitrogênio. 0,6 ml de isopropilamina são então adicionados. O meio reacional é agitado à temperatura ambiente durante 1 hora e 15 minutos. 94 mg de cianoboroidreto de sódio são então adicionados ao meio reacional sob agitação. O meio reacional é agitado durante dias. A reação é interrompida pela adição de 5 ml de água e extraída a seguir com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas e secadas sobre sulfato de magnésio. Os solventes são evaporados e o resíduo é precipitado a partir 8 ml de heptano e filtrado através de um funil sinterizado. São obtidos 178 mg de etil 31-terc-butil-4-dietilamino-4'-(4isopropilaminobutóxi”)[1,1,;3',1]terfenil-4-carboxilato (rendimento = 24%) na forma de um sólido branco.
c) Ácido 3-terc-Butil-4 -dietilamino-4 ’-(4-isopropilaminobutóxi)[1, T;3’, 1 ”]terfenil-4-carboxílico
De modo similar ao do exemplo 3, por reação de 190 mg de etil 3-terc-butil-4dietilamino-4'-(4-isopropilaminobutóxi”)-{1,1';3’,1] terfenil-4-carboxilato (0,3 mmol) com 0.5 ml de uma solução hidróxido de sódio 1 N, 45 mg de 3- terc - butil - 4 - dietilamino - 4' - (4isopropilaminobutóxi”)-[1,T;3',1]terfenil-4-carboxílico ácido (rendimento = 25%) na forma de um sólido branco.
1H NMR (CDaOD, 400 MHz): 1,11 (t, 6H); 1,26 (d, 6H); 1,52 (s,
9H); 1,84 (m, 2H);1,90 (m, 2H); 2,98 (s, 4H); 3,2 (m, 1H); 3,3 (m, 2H); 4,13 (t, 2H); 7,19 (d, J=8,54Hz, 1H); 7,36 (s, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,61 (s, 1H); 7,65 (s, 2H); 7,72 (d, J=8,36Hz, 2H); 8,08 (d, J=8,35Hz, 2H).
Exemplo 31
ÁCIDO 3”-TERC-BUTIL-4,-r4-ISOPROPILAMINOBUTÓXl)-4,,-PlRROLIDINA-1 IlM ,Γ.3’,1 ”]Terfenil-4-Carboxílico
Figure BRPI0517500B1_D0032
a) Etil 3-terc-butil-4'-(4-oxobutóxi)-4-pirrolidina-1il[1,1’,3’,1 ”]terfenil-4-carboxilato
De modo similar ao do Exemplo 30a, por reação de 900 mg de etil 3”0butil-4’-(hidroxibutóxi)-4”-pirrolidina-1-il[1,r,3’,1”]terfenil-4-carboxilato obtidos no Exemplo 18e com 0,3 mL de cloreto de oxalila, 0,54 mL de DMSO e 0,25 mL de trietilamina, são obtidos 700 mg de etil 3-terc-butil-4'-( 4oxobutóxi)-4-pirrolidina1-il[1,r,3’,1”]terfenil-4-carboxilato (rendimento = 78%) na forma de um óleo amarelo.
b) Etil 3-terc-butil-4'-(4-isopropilaminobutóxi)-4-pirrolidina-1il[1,1 3’, 1 ”]terfenil-4-carboxilato
De modo similar ao do Exemplo 30b, por reação de 700 g de etil 3-terc-butil-4'-(4-oxobutóxi)-4-pirrolidina-1 -il[ 1,1 ’,3’, 1 ”]terfenil-4carboxilato com 0,6 mL de isopropilamina e 94 mg de cianoboroidreto de sódio, são obtidos 228 mg de etil 3-terc-butil-4'(4-isopropilaminobutóxi)-4pirrolidina-1-il[1,1’,3’,1”]terfenil-4-carboxilato (rendimento = 24%) na forma de um sólido branco.
c) Ácido 3-terc-butil-4’-(4-isopropilaminobutóxi)-4 -pirrolidina-1 il[ 1,1 3’, 1 ”]terfenil-4-carboxílico
De modo semelhante ao do Exemplo 3, por reação de 190 mg de etil 3-terc-butil-4'-(4-isopropilaminobutóxi)-4-pirrolidina-1 -il[1,1’,3’, 1 ”]terfeniM5 carboxilato (0,3 mmol) com 2 mL de uma solução de hidróxido de sódio 1 N, são obtidos 45 mg de ácido 3-terc-butil-4-dietilamino-4'-(4- isopropilaminobutóxi)-[1, T;3', 1]terfenil-4-carboxílico (rendimento = 25%) na forma de um sólido branco.
HPLC Waters Atlantis Cie, 5 micros, 2 x 150 mm, fase de rotor: A (CH3CN / 0.05 v/v CF3C02H); B (H20 / 0.05v/v CF3C02H), Velocidade de fluxo:
1 mL/minuto. Gradiente: 0 min: 90% B, 0-20 min: 90-10% B, 20-30 min: 10% B;
tempo de retenção: 17,5 min, pureza: 98%, MS (ESI) m/z 541.3 (M+H)*.
Exemplo 32
ETIL3,,-TERC-BUTIL-4,,-DlETILAMINO-4-(3-HlDROXIPROPIL)-ri,1':3'J1-TERFENIL4-Carboxilato
Figure BRPI0517500B1_D0033
a) Etil 3-terc-butil-4-dietilamino-4'trifluorometanossulfonilóxi[1, 7'; 3’, 1 '1 terfenil-4-carboxilato
1,1 g de etil 3-terc-butil-4-dietilamino-4'-hidróxi[1 ,Γ;3',1 ]terfenil4-carboxilato obtido no Exemplo 1d (2,5 mmol) é dissolvido à temperatura ambiente em 22,4 mL de diclorometano e a temperatura de o meio reacional é abaixada para 0° C; 112 mg de dimetilaminopiridina são adicionados, e essa operação é seguida pela adição de 0,88 mL de trietilamina (6 mmol) e gota a gota pela adição de 0,5 mL de anidrido tríflico (3 mmol). A temperatura é elevada até a temperatura ambiente e o meio reacional é agitado durante 20 minutos. A reação é interrompida pela adição de 30 mL de água e extraída a seguir com 30 mL de diclorometano. As fases orgânicas são lavadas com 60 mL de água e secadas a seguir sobre sulfato de sódio. Os solventes são evaporados e o resíduo é então purificado por cromatografia sobre gel de sílica (eluente: heptano). Obtém-se 1,2 g de etil 31-terc-butil-4dietilamino-4'trifluorometanossulfonilóxi[1,r;3',1]terfenil-4-carboxilato (rendimento = 79%).
b) Etil 3-terc-butil-4-dietilamino-4'-vinil[1,1 ';3', 1 ”]terfenil-410 carboxilato
1,2 g de etil 3-terc-butil-4-dietilamino-4'trifluorometanossulfonilóxi[1,r;3',1]terfenil-4-carboxilato (2 mmol) são dissolvidos à temperatura ambiente em 23 mL de dimetilformamida, e 250 mg de LiCI (6 mmol) e 0,74 mL de aliltributiltin (2,4 mmol) são então adicionados. O meio reacional é aquecido e, a 40°C, 70 mg de diclorobis(trifenilfosfina)paládio (0,1 mmol) são adicionados e o meio reacional levado a 120°C e agitado durante 20 minutos. A reação é interrompida pela adição de 30 mL de água e extraída a seguir com 30 mL de acetato de etila. As fases orgânicas são lavadas com 80 mL de água e secadas a seguir sobre sulfato de magnésio. Os solventes são evaporados e o resíduo é então purificado por cromatografia sobre gel de sílica (eluente: heptano). São obtidos 940 mg de etil 3-terc-butil4-dietilamino-4'-vinil[1,r;3',1 ]terfenil-4-carboxilato (rendimento = 100%).
c) Etil 3-terc-butil-4 -dietilamino-4 '-(3-hidroxipropil)[1, T-,3’,V’]terfenil-4-carboxilato
8 g de etil 3'-tero-butiM-dietilamino-4'-vinil[1,r;3',1 ]terfenil-4carboxilato (17 mmol) são dissolvidos em 400 mL de THF sob agitação e, em ambiente frio (banho de gelo), 6,2 g de 9 borabiciclo[3.3.1]nonano (51 mmol) são adicionados e o banho de gelo é removido para elevar a temperatura do meio reacional até a temperatura ambiente, e nesse ponto o meio reacional é agitado durante 1 hora 30 minutos. A temperatura do meio reacional é novamente reduzida a 0°C, 52,8 mL de NaOH (53 mmol) são adicionados por porções, e o meio é agitado durante 10 minutos a 0°C; 37,3 mL de H202 (426 mmol) são então adicionados gota a gota e o meio reacional é aquecido à temperatura ambiente e agitado a seguir por 2 horas e 30 minutos. A reação é interrompida pela adição de 500 mL de água-gelo e extraída a seguir com 500 mL de acetato de etila. As fases orgânicas são lavadas com 1 L de água e depois secadas sobre sulfato de magnésio. Os solventes são evaporados e o resíduo é então purificado por cromatografia sobre gel de sílica (eluente: heptano/ acetato de etila 7/3). São obtidos 6,4 g de etil 3-terc-butil-4dietilamino-4'-(3-hidroxipropil)-[1 ,í;3',1]terfenil-4-carboxilato (rendimento = 75%).
1H NMR (CDCh, 400 MHz): 1,13 (t, 6H); 1,44 (t, J=7,5Hz, 3H); 1,50 (s, 9H); 1,75-1,78 (m,2H), 2,76 (t, 2H); 2,88 (bs, 2H); 2,97 (bs, 2H); 3,513,56 (m, 2H); 4,41 (q, J=7,5Hz, 2H); 7,19 (m, 1H); 7,32 (d, J=8Hz, 1H); 7,3815 7,42 ( m, 2H); 7,55-7,61 (m, 2H); 7,72 (di J=8,4Hz. 2H); 8,11 (d, J=8,4Hz, 2H),
1,09 (t, 6H); 1,5 (s, 9H); 1,7 (m, 2H), 2,75 (t, 2H); 2,90-2,99 (m, 4H); 3,5 (t, 2H); 7,19 (d, 1H, J=7,0Hz); 7,31 (d, 1H, J=8Hz); 7,42 (d, 2H, J=8Hz); 7,56 (s, 2H); 7,76 (d, 2H, J=8,4Hz); 8,17 (d, 2H, J=8,4Hz).
Exemplo 33
ÁCIDO 3'-TERC-BUTIL-4-DlETILAMINO-4'-f3-HlDROXIPROPIL)-ri .1 ':3',1 ITerfenil4-Carboxílico
Figure BRPI0517500B1_D0034
HO
De modo similar ao do Exemplo 3, por reação de 70 mg de etil 3”terc-butil-4”-dietilamino-4’-(3-hidroxipropil)-[1,1’,3’,1”]terfenil-4-carboxilato (0,14 mmol) com 0,2 mL de uma solução de hidróxido de sódio 1N, são obtidos 64 mg de ácido 3”-terc-butil-4”-dietilamino-4’-(3-hidroxipropil)-[1,1’,3’,1” ]terfenil-45 carboxílico (rendimento = 94%) na forma de um sólido branco (m.p. = 95°C).
1H NMR (CDCIa, 400 MHz): 1,09 (t, 6H); 1,5 (s, 9H); 1,7 (m, 2H);
2,90-2,99 (m. 4H), 3,5 (t, 2H), 7,19 (d, 1H, J=7,0Hz,); 7,31 (d, 1H, J=8Hz,); 7,42 (d, 2H, J=8Hz,); 7,56 (s, 2H); 7,76 (d, 2H, J=8,4Hz,); 8,17 (d, 2H, J=8,4Hz,).
Exemplo 34
Etil-3”-Terc-Butil-4”-Dietilamino-4’-(2,3-Diidroxipropil)Γ1,1 ’,3’.1 ”1Terfenil-4-Carboxilato
Figure BRPI0517500B1_D0035
150 mg de etil 3”-terc-butil-4”-dietilamino-4-vinil[1,1’,3’,1”]terfenil4-carboxilato obtidos no Exemplo 32b são dissolvidos em 10 mL de diclorometano sob uma atmosfera de nitrogênio. 45 mg de N-metilmorfolina são adicionados ao meio reacional, e 0,5 mL de uma solução comercial de tetróxido de ósmio a 2,5% na água é então adicionado gota a gota e o meio reacional é agitado à temperatura ambiente durante 3 horas. A reação é então interrompida pela adição de 10 mL de água e extraída com diclorometano. A fase orgânica é lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio e filtrada através de um funil sinterizado. O solvente é evaporado e o resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre sílica (eluente: heptano/acetato de etila 7/3).
Q7
São obtidos 20 mg de etil-3”-terc-butil-4”-dietilamino-4’-(2,3-diidroxipropil)[1,r,3’,1”]terfenil-4-carboxilato [1,1’,3’,1”] terfenil-4-carboxilato na forma de um sólido branco.
1H NMR (CQCh, 400 MHz): 1,12 (t, 6H); 1,43 (t, J=7,5Hz, 3H); 5 1,57 (s, 9H); 2,87 (t, 2H); 2,9 (bs, 2H); 2,97 (bs, 2H); 3,33-3,52 (m, 2H); 3,77 (m,
1H); 4,42 (q, J=7,5Hz, 2H); 7,18 (d, 1H, J=8,0Hz); 7,31 (d, J=8,0Hz, 1H); 7,39 (d, J=2Hz, 1H); 7,47 (d, J=7,8Hz); 7,57-7,60 (m, 2H); 7,71 (d, J=8,4Hz, 2H);
8,12 (d, J=8,4Hz, 2H).
Exemplo 35
ÁCIDO 3-TERC-BUTIL-4,,-DlETILAMINO-4,-(2,3-DllDROXIPROPIL)-ri,
T erfenil-4-Carboxílico
Figure BRPI0517500B1_D0036
De modo similar ao do exemplo 3, por reação de 70 mg de etil 3terc-butil-4dietilamino-4'-(2,3-dihidroxipropil)-[1,r;3',1]terfenil-4-carboxilato (0,14 mmol) com 0,2 mL de uma solução de hidróxido de sódio 1 N, são obtidos 58 mg de ácido 3-terc-butil-4-dietilamino-4'-(3-hidroxipropil)[1,1’;3',1]terfenil-4-carboxílico (rendimento = 86%) na forma de um sólido branco (m.p. = 130°C).
1H NMR (CQCh, 400 MHz): 1,09 (t, 6H); 1,49 (s, 9H); 2,83 (t, 2H);
2,92 (m, 4H); 3,33-3,52 (m, 2H); 3,77 (m, 1H); 7,18 (d, J=7,9Hz, 1H); 7,31 (d,
J=8Hz, 1H); 7,42 (d, J=8Hz, 2H); 7,56 (s, 2H); 7,76 (d, J=8,4Hz, 2H); 8,17 (d, J=8,4Hz, 2H).
Exemplo 36
Etil 4-(Acetiletilamino)3-T erc-Butil-4'-(3-Hidroxipropil)Γ1M '^^ITerfenil^-Carboxilato
Figure BRPI0517500B1_D0037
a) Etil 4-(acetiletilamino)-3-terc-butil-4'-trifluorometano sulfonilóxi [1,1 ';3',1”[ terfenil-4-carboxilato
De modo semelhante ao do Exemplo 32a, por reação de 7 g (58,5 mmol) de etil 4 (acetilamino)-3-terc-butil-4'-hidróxi[11]terfenil-4carboxilato obtidos no Exemplo 4d com 3,85 g (38 mmol, 5,3 mL) de trietilamina e 0.70 g (5.7 mmol) de 4-dimetilaminopiridina e 5,16 g (18 mmol, 3,1 mL) de anidrido tríflico, são obtidos 2,56 g de etil 4-(acetilamino)-3-terc-butil-4'trifluorometanossulfonilóxi[1,r;3',1]terfenil-4-carboxilato (rendimento = 28%) na forma de um óleo amarelo.
b) Etil 4-(acetiletilamino)-4'-alil-3-terc-butil [1,1 ';3', 1 ”] terfenil-4carboxilato
De modo semelhante ao do Exemplo 32b, por reação de 2,5 g (4,3 mmol) de etil 4-(acetilamino)-3-terc-butil-4'- trifluorometanossulfonilóxi [1,r;3',1]terfenil-4-carboxilato com 540 mg (12,7 mmol) de cloreto de lítio e 1,66 g (5,0 mmol) de aliltributiltin e 148 mg (0,2 mmol) de diclorobis(trifenilfosfina)paládio, obtém-se 1,67 g de etil 4-(acetilamino )-4'-alil20 3-terc-butil[1,1 ';3' ,1]terfenil-4-carboxilato (rendimento = 80%) na forma de um óleo amarelo.
c) Etil 4-(acetiletilamino)-3-terc-butil—4'-(3-hidroxipropil[1,1';3',1”] terfenil-4-carboxilato
De modo semelhante ao do Exemplo 32c, por reação de 0,2 g (0,41 mmol) de etil 4-(acetilamino)-4'-alil-3-terc-butil[1 ,r;3',1]terfenil-45 carboxilato com 150 mg (1,24 mmol) de 9-borabiciclo[3.3.1]nonato, seguida pela adição de 1,25 mL (1,28 mmol) de uma solução de hidróxido de sódio 1N e 1 g (10,3 mmol) de peróxido de hidrogênio, são obtidos 205 mg de etil 4(acetilamino)-3-terc-butil-4'-(3-hidroxipropil)-[1,1'; 3’, 1 ]terfenil-4- carboxilato (rendimento = 100%) na forma de um óleo incolor.
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 1,28 (t, J=7,2 Hz, 3H); 1,43 (s, 9H);
1,46 (t, 3H); 1,78 (m, 2H); 1,88 (s, 3H); 2,76 (t, J=7,2 Hz, 2H); 2,94 (m, 1H);
3,57 (t, J=6,4 Hz, 2H); 4,43 (t, J=7,2Hz, 2H); 4,45 (m, 1H); 7,07 (d, J=8,0Hz, 1H); 7,23 (dd, J1=2Hz, J2=8,0 Hz, 1H); 7,45 (d, J=8,0 Hz, 1H); 7,52 (d, J=2,0 Hz, 1H); 7,56 (d, J=2,0 Hz, 1H); 7,62 (dd, Ji=2,0 Hz, J2=8,0 Hz, 1H); 7,73 (d,
J-8,4 Hz, 2H); 8,12 (d, J=8,4 Hz, 2H).
Exemplo 37
ÁCIDO 4-(ACETILETILAMINO )-3-TERC-BUTIL-4'-(3-HlDROXIPROPIL)ri,1 1T erfenil-4-Carboxílico
Figure BRPI0517500B1_D0038
De modo similar ao do exemplo 3, por reação de 200 mg de etil
4- (acetiletilamino)-3-terc-butil-4'-(3-hidroxipropil-[1,1';3',1]terfenil-470 carboxilato (0,4 mmol) com 1 mL de 1 N hidróxido de sódio solução, são obtidos 45 mg de ácido 4-(acetiletilamino)-3-terc-butil-4'-(3-hidroxipropil)[1,T;3’,1]terfenil-4-carboxílico (rendimento = 23%) na forma de um sólido branco (m.p. = 209°C).
1H NMR (CDCs, 400 MHz): 1.21 (t, J=7,2 Hz, 3H); 1,41 (s, 9H);
1,78 (m, 2H); 1,88 (s, 3H); 2,75 (t, J=7,2 Hz, 2H); 2,94 (m, 1H); 3,56 (t, J-6,4 Hz, 2H); 4,45 (m, 1H); 7,07 (d, J=8,0Hz, 1H); 7,23 (dd, Ji=2Hz, J2=8,0 Hz, 1H); 7,45 (d, J=8,0 Hz, 1H); 7,52 (d, J=2,0 Hz, 1H); 7,56 (d, J=2,0 Hz, 1H); 7,62 (dd, Ji=2,0 Hz, J2=8,0 Hz, 1H); 7,73 (d, J=8,4 Hz, 2H);
8,18 (d, J=8,4 Hz, 2H).
Exemplo 38
Etil 3-TERC-BUTIL-4,-(3-ClCLOPROPILAMINOPROPIL)-4-DlETILAMINOri .1' :3',1 1Terfenil-4-Carboxilato
Figure BRPI0517500B1_D0039
a) Etil 4 '-(3-bromopropil)-3-terc-butil-4-dietilamino[1,1 3’,1 ’]terfenil-4-carboxilato
6,4 g de etil 3-terc-butil-4-dietilamino-4'-{3-hidroxipropil)[1,1';3',1 ] terfenil-4- carboxilato obtido no Exemplo 32c (13 mmol) são dissolvidos em 128 ml de dietil éter. A dissolução é realizada em ambiente frio (0°C), e 11,4 ml de trioctilfosfina são então adicionados (26 mmol) e isso é seguida pela adição de uma solução de 8,5 g de tetrabrometo de carbono (26 mmol) dissolvidos em 10 volumes de Et2O adicionados gota a gota. O meio reacional é agitado a 0°C durante 30 minutos e depois durante 1 hora e 30 minutos à temperatura ambiente. A reação é interrompida pela adição de 100 ml de água e extraída a seguir com 100 mL de acetato de etila. As fases orgânicas são lavadas com 400 ml de água e secadas a seguir sobre sulfato de magnésio. Os solventes são evaporados e o resíduo é então purificado por cromatografia sobre gel de sílica (eluente: heptano/acetato de etila 9/1). São obtidos 6 g de etil 4'-{3-bromopropil)-3-terc-butil-410 dietilamino[1,1 ’ ;3', 1 ]terfenil-4-carboxilato (rendimento = 83%) na forma de um óleo marrom espesso.
b) Etil 3-terc-butil-4'-(3-ciclopropilaminopropil)-4dietilamino[ 1,1 ’;3’, 1 ']terfenil-4-carboxilato
600 mg de etil 4’-{3-bromopropil)-3-terc-butil-415 dietilamino[1,1’;3’,1]terfenil-4-carboxilato (1,1 mmol) são dissolvidos em 12 ml de etanol à temperatura ambiente, e 0,76 ml de ciclopropilamina (11 mmol) são adicionados a seguir. O meio reacional é levado ao refluxo, e agitado durante 24 horas. A mistura reacional é concentrada e, a seguir, o resíduo é purificado por cromatografia sobre gel de sílica (eluente:
diclorometano/metanol 95/5). São obtidos 300 mg de etil 3-terc-butil-4'-(3 -ciclopropilaminopropil) - 4 - dietilamino [1,1';3’,1] terfenil - 4 carboxilato (rendimento = 53%).
1H NMR (CDCb. 400 MHz): 0,66 (d, J=6,7Hz, 2H); 0,95 (d, J=7,3Hz, 2H); 1,12 (t, J=7,2Hz, 6H); 1,43 (t, J=7,5Hz, 3H); 1,49 (s, 9H); 2,0125 2,08 (m, 2H); 2,30-2,34 (m, 1H); 2,76 (t, J=7,7Hz, 2H); 2,83 (t, J=7,7Hz, 2H);
2,90 (bs, 2H); 2,98 (bs, 2H); 4,42 (q, J=7,5Hz, 2H); 7,16 (m, 1H); 7,28-7,34 (m, 2H); 7,43 (d, J=8,0Hz, 1H); 7,52-7,56 (m, 2H); 7,68 (dd, Ji=1,9Hz, J2=6,8Hz, 2H); 8,10 (d, ΰ^Ι,ΘΗζ, J2=6,8Hz, 2H).
Exemplo 39
Ácido 3-Terc-Butil-4'-(3-Ciclopropilaminopropil)-4-Dietilaminof1,1 ':3’,ΓΊΤ erfenil-4-Carboxílico
Figure BRPI0517500B1_D0040
De modo similar ao do exemplo 3, por reação de 300 mg de etil 3-terc5 butil-4'-(3-ciclopropilaminopropil)-4-dietilamino[1,1';3’,1'”]terfenil-4-carboxilato (0.57 mmol) com 2 mL de 1 N hidróxido de sódio solução, são obtidos 50 mg de ácido 3terc-butil-4'-(3ciclopropilaminopropil)-4-dietilamino[1,1'; 3', 1 ]terfenil-4-carboxílico (rendimento = 18%) na forma de um sólido branco (m.p. = 189°C).
1H NMR (CD?QD, 400 MHz): 0,62 (m, 2H); 0,72 (m, 2H); 1,14 (t, 10 J=7,17 Hz, 6H); 1,52 (s, 9H); 1,83 (m, 2H); 2,42 (m, 1H); 2,81 (m, 4H); 2,92 (m,
2H); 3,05 (m, 2H); 7,22 (dd, J1=2,01 Hz, J2=8,04Hz, 1 H); 7,24 - 7,44 (m, 3H);
7,49 (s, 1 H); 7,61-7,67 (m, 3H); 8,03 (d, J=8,39 Hz, 2H).
Exemplo 40
Etil 3-Terc-Butil-4'-(3-Ciclopentilaminopropil)-4-Dietilamino· 15 Γ1.1 ':3’,11Terfenil-4-Carboxilato
Figure BRPI0517500B1_D0041
De modo similar ao do Exemplo 38b, por reação de 600 mg de etil-4’-(3-bromopropil)-3”-terc-butil-4-dietilamino[1,1,3’,1 ”]terfenil-4-carboxilato (1,1 mmol) com 1,1 mL de ciclopentano (11 mmol), são obtidos 580 mg de etil 3”-terc-butil-4’-(3-ciclopentilaminopropil)-4”-dietilamino[1,1’,3’,1”]terfenil-45 carboxilato na forma de um óleo de cor laranja.
1H NMR (CDCb, 400 MHz): 1,14 (t, J=8,2Hz, 6H); 1,46 (t, J=7,5Hz, 3H); 1,49 (s, 9 H); 1,52-1,54 (m, 2H); 1,75-1,81 (m, 2H); 1,91-1,98 (m, 2H); 2,07-2,13 (m, 2H), 2,73 (t, J=8,2Hz, 4H); 2,94 (bs, 2H); 3,0 (bs, 2H); 3,20 (m, 1H); 4,41 (q, J=7,5Hz; 2H); 5,2 (bs, 1H); 7,15 (m, 1H); 7,29-7,32 (m, 2H);
7,44 (d, J=8,0Hz, 1H); 7,51-7,55 (m, 2H); 7,67 (dd, υγ=1,8Ηζ, J2=6,7Hz, 2H);
8,09 (d, Λ=1,8Ηζ, J2=7Hz, 2H).
Exemplo 41
Ácido 3,,-Terc-Butil-4,-(3-Ciclopentilaminopropil)-4”-DietilaminoΓ1,Γ;3’,Γ’ ri.1’,3’,1”1TERFENIL-4-CARBOXÍLICO
Figure BRPI0517500B1_D0042
De modo similar ao do Exemplo 3, por reação de 300 mg de etil 3”-terc-butil-4’-(3-ciclopentilaminopropil)-4”-dietilamino [1,1’,3’,1”]terfenil-4carboxilato (0,57 mmol) com 2 mL de uma solução de hidróxido de sódio 1N, são obtidos 300 g de ácido 3”-terc-butil-4’-(3-ciclopentilaminopropil)-4”20 dietilamino[1,r,3’,1”]terfenil-4 carboxílico (rendimento = 56%) na forma de um sólido branco (m.p. = 255°C).
1H NMR (CD?OD, 400 MHz): 1,14 (t, J=18 Hz, 6H); 1,52 (s, 9H); 1,45-1,95 (m, 8H); 2,03 (m, 2H); 2,82 (t, J=8,06Hz, 4H); 2,94 (m, 2H); 3,05 (m, 2H); 7,24 (d, J=2,08 Hz, 2H); 7,40 (m, 2H); 7,49 (d, J=1,94Hz, 1H); 7,62 (m,
3H); 8,0 (d, J=8,4Hz, 2H).
Exemplo 42
Etil3”-Terc-Butil-4’-(3-Ciclo-Hexil)Aminopropil-4”-DietilaminoΓ1,1 ”1Terfenil-4-Carboxilato
Figure BRPI0517500B1_D0043
De modo similar ao do Exemplo 38b, por reação de 600 mg de etil 4’-(3-bromofenil)-3”-terc-butil-4”-dietilamino [1,1’,3’,1”]terfenil-4carboxilato (1,1 mmol) com 1,25 mL de ciclo-hexilamina (11 mmol), são obtidos 620 mb de etil 3”-terc-butil-4’-(3-ciclo-hexilaminopropil)-4”dietilamino [1,1’,3’,1”]terfenil-4-carboxilato (rendimento = 100%) na forma de um óleo de cor laranja.
1H NMR (CDCh, 400 MHz): 1,12 (t, J=7,8Hz, 6H); 1,46 (t, J=7,5Hz, 3H); 1,49 (s, 9 H); 1,52-1,54 (m, 2H); 1,71-1,81 (m, 4H); 1,91-1,98 (m, 2H); 2,00-2,05 (m, 2H), 2,71 (m, 4H); 2,90 (bs, 2H); 2,90 (m, 1H); 2,97 (bs, 2H); 3,20 (m, 1H); 4,2 (bs, 1H); 4,41 (q, J=7,5Hz; 2H); 7,15 (m, 1H); 7,28-7,33 (m, 2H); 7,45 (d, J=7,8Hz, 1H); 7,52-7,56 (m, 2H); 7,67 (dd, Λγ=1,8Ηζ,
J2=6,7Hz, 2H); 8,10 (d, Λ=1,8Ηζ, J2=6Hz, 2H).
Exemplo 43
ÁCIDO 3-TERC-BUTIL-4'-(3-ClCLOHEXILAMINOPROPIL)-4-DlETILAMINOri.1':3,,1)Terfenil-4-Carboxílico
Figure BRPI0517500B1_D0044
De modo similar ao do exemplo 3, por reação de 600 mg de etil 3-tervóuí/7-4-(3ciclohexilaminopropil)-4-dietilamino[1,1 ’;3’, 1 JterfeniM-carboxilato (1,2 mmol) com 3 mL de uma solução de hidróxido de sódio 1 N, são obtidos 400 mg de 3-terc-butil-4'-(3-ciclohexilamino-propil)-4-dietilamino[1,1';3’,1 ]terfenil-4-carboxílico ácido (rendimento = 56%) na forma de um sólido branco (m.p. = 253°C).
1H NMR (CDgOD, 400 MHz): 1,13 (t, J=7,13Hz, 6H); 1,52 (s, 9H);
1,58 - 1,93 (m, 12H); 2,45 (m, 1H); 2,52 (t, J=7,66Hz, 2H); 2,73 (t, J=7,67Hz, 2H); 2,52 (m, 2H); 3,05 (m, 2H); 7,22 (dd, J1=2,02Hz, J2=7,98Hz, 1H); 7,39 (m, 3H); 7,47 (d, J=1,90Hz, 1H); 7,61 (m, 3H); 8,02 (d, J=8,28Hz, 2H).
Exemplo 44
Etil 3-Terc-Butil-4'-(3-Terc-Butilaminopropil)-4-DietilaminoF1,1 ';3'.1 1Terfenil-4-Carboxilato
Figure BRPI0517500B1_D0045
De modo similar ao do exemplo 38b, por reação de 600 mg de etil 4'-(3-bromopropil)-3-terc-butil-4-dietilamino[1,1';3’,1]terfenil-4carboxilato (1,1 mmol) com 1,06 mL de terc-butilamina (11 mmol), são obtidos 500 mg de etil 3-terc-butil-4'-(3-terc-butilaminopropil)-45 dietilamino[1,1 ’;3', 1] terfenil-4-carboxilato (rendimento = 92%) na forma de um óleo cor de laranja.
1H NMR (CDCIg, 400 MHz): 1,12 (t, J=7,2Hz, 6H); 1,43 (t, J=7,5Hz, 3H); 1,44 (s, 9H); 1,48 (s, 9H); 2,37-2,41 (m, 2H); 2,68-2,74 (m, 4H); 2,85 (bs, 2H); 2,95 (bs, 2H); 4,40 (q, J=7,5Hz, 2H); 7,12 (m, 1H); 7,28-7,31 (m,
2H); 7,44 (d, J=8,0Hz, 1H); 7,50-7,53 (m, 2H); 7,63 (d, J=6,8Hz, 2H); 8,07 (d,
J=6,8Hz, 2H); 8,88 (bs, 1H).
Exemplo 45
ÁCIDO 3”-TERC-BUTIL-4,-(3-TERC-BUTILAMINOPROPILL-4-DlETILAMINOf1.1';3,,1lT erfenil-4-Carboxílico
Figure BRPI0517500B1_D0046
De modo semelhante ao do Exemplo 3, por reação de 480 mg de etil 3”-terc-butil 3”-terc-butil-4’-(3-terc-butilaminopropil)-4”-dietilamino [1,r,3’,1”]terfenil-4-carboxilato (0,8 mmol) com 3 mL de uma solução de hidróxido de sódio 1N, são obtidos 250 mg de ácido 3”-terc-butil-4’-(3-terc20 butilaminopropil)-4”-dietilamino [1,1’,3’,1”]terfenil-4-carboxílico (rendimento = 55%) na forma de um sólido branco (m.p. = 273°C).
1H NMR (CDCh, 400 MHz): 1,10 (t, J=7,2Hz, 6H); 1,41 (s, 9H);
1,46 (s, 9H); 2,31 (m,2H); 2,64 (m, 2H); 2,72 (m, 2H); 2,89 (m, 2H); 2,97 (m, 2H); 7,11 (m, 2H); 7,21 (d, J=8,0Hz, 1H); 7,28 (m, 2H); 7,42-7,47 (m, 3H); 7,94 (d, J=8,0Hz, 2H); 9,28 (bs,1H).
Exemplo 46
Etil4-(acetiletilamino)-3,,-terc-butil-4'-(3-ciclopropilaminoPROPIL)-ri,1 ]terfenil-4-carboxilato
Figure BRPI0517500B1_D0047
a) Etil 4-(acetiletilamino)-4'-(3-bromopropil)-3-terc10 butil[ 1,1';3',1 ”]terfenil-4-carboxilato
De modo similar ao do exemplo 38a, por reação de 450 mg de etil 4- (acetiletilamino) - 3 - terc - butil - 4' - (3 - hidroxipropil) - [1,1’;3’,1lterfenil4-carboxilato (0,9 mmol) com 665 mg (1,8 mmol, 0.80 mL) de trioctilfosfina e 600 mg (1,80 mmol) de carbono tetrabrometo, são obtidos 500 mg de etil 415 (acetiletilamino)-4'-(3bromopropil)-3-terc-butil[1,r;3',1]terfenil-4-carboxilato (rendimento = 98%) na forma de um óleo laranja.
b) Etil 4-(acetiletilamino)-3-terc-butil-4'-(3ciclopropilaminopropil) [1,1 ”]- terfenil-4-carboxilato
De modo similar ao do exemplo 38b, por reação de 490 mg 20 de etil 4-(acetiletilamino)-4'-(3-bromopropil)-3-terc-butil[1,1';3’,1] terfenil-4-carboxilato (0,87 mmol) com 0,6 mL de ciclopropilamina (9 mmol). São obtidos 270 mg de etil 4(acetiletilamino)-3-terc-butil-4'-(3ciclopropilaminopropil)-[1,1';3’,1 ]terfenil-4carboxilato (rendimento = 57%) na forma um óleo cor de laranja.
1H NMR (CDCh, 400 MHz): 0,73 (m, 4H); 1,27 (t, J=6,8Hz, 3H); 5 1,42 (s, 9H); 1,44 (t, 3H); 1,87 (s, 3H); 1,89 (m, 2H); 2,48 (m, 1H); 2,73 (t,
J=8,0Hz, 2H); 2,86 (t, J=8,0Hz, 2H); 2,97 (m, 1H); 3,89 (m, 2H); 4,42 (q, J=7,4Hz, 2H); 7,12 (d, J=8,0Hz, 1H); 7,25 (m, 1H); 7,507,53 (m, 3H); 7,58-7,62 (m, 1H); 7,68 (d, J=8,0Hz, 2H); 8,11 (d, J=8,0Hz, 2H).
Exemplo 47
Ácido 4-f Acetiletilaminol-3,Terc-Butil-4'-(3-Ciclopropilaminopropil
Figure BRPI0517500B1_D0048
De modo similar ao do exemplo 3, por reação de 260 mg de etil 4-(acetiletilamino)-3-terc-butil-4,-(3-ciclopropilaminopropil)-[1,1,;3l,1]terfenil-415 carboxilato (0,48 mmol) com 2 mL de uma solução de hidróxido de sódio 1N, são obtidos 100 mg de ácido 4-(acetiletilamino)-3-terc-butil-4'-(3ciclopropilaminopropil)-[1 ,r;3',1]terfenil-4-carboxílico (rendimento = 41%) na forma de um sólido branco (m.p. = 190°C).
1H NMR (CDCIg, 400 MHz): 0,73 (m, 4H); 1,26 (t, J=6,8Hz, 3H); 1,42 (s, 9H); 1,87 (s, 3H); 1,89 (m, 2H); 2,48 (m, 1H); 2,73 (t, J=8,0Hz, 2H); 2,86 (t,
J=8,0Hz, 2H); 2,97 (m, 1H); 4,34 (m, 1H); 7,12 (d, J=8,0Hz, 1H); 2,58 (dd, Ji=2,0Hz, J2=8,0Hz, 1H); 7,35 (d, J=8,0Hz, 1H); 7,49 (d, J=2,0Hz, 1H); 7,51 (dd, Ji=2,0Hz, J2=8,0Hz, 1H); 7,58-7,62 (m, 3H); 8,00 (d, J=8,0Hz, 2H).
Exemplo 48
Etil 3-Terc-Butil-4-Dietilamino-4'-(3-Isopropilaminopropil) Γ1, Γ ;3',1 1Terfenil-4-Carboxilato
Figure BRPI0517500B1_D0049
De modo similar ao do exemplo 38b, por reação de 600 mg de etil
4'-(3bromopropil)-3-terc-butil-4-dietilamino[1,1'; 3’, 1 ]terfenil-4-carboxilato (1,1 mmol) com 0,93 mL de isopropilamina (11 mmol), são obtidos 353 mg de etil 3-terc-butil-4-(3-isopropilaminopropil)-4-dietilamino[1,í;3’,1] terfenil-4carboxilato (rendimento = 57%) na forma de um sólido branco.
1H NMR (CDCb, 400 MHz): 1,16 (t, J=7,2Hz, 6H); 1,37 (d,
J=6,8Hz, 6H); 1,42 (t, 3H); 1,48 (SI 9H); 2,20-2,25 (m, 2H); 2,75-2,79 (m, 4H); 2,93 (bs, 2H); 3,00 (bs, 2H); 3,28 m, 1H); 4,41 (q, J=7,5Hz, 2H); 7,15 (d, J=2,0Hz, 1H); 7,30 (dd, J1=2,1Hz, J2=8,3Hz, 2H); 7,44-7,55 (m, 3H); 7,65 (d, J=8,0Hz, 2H); 8,09 (d, J=8,0Hz, 2H); 8,98 (bs, 1H).
Exemplo 49
ÁCIDO 3-TERC-BUTIL-4'-f3-ISOPROPILAMINOPROPIL)-4-DlETILAMINOri.1 ';3' ,1'ΊT erfenil-4-Carboxílico
Figure BRPI0517500B1_D0050
OH
De modo similar ao do exemplo 3, por reação de 350 mg de etil 3-terc-butil-4'-(3-isopropilaminopropil)-4-dietilamino[1 ,r;3’,1]terfenil-4carboxilato (0,67 mmol) com 2 mL de uma solução de hidróxido de sódio 1 N, são obtidos 200 mg de ácido 3-terc-butil-4'-{3-isopropilaminopropil)-45 dietilamino[1,1’;3',1]terfenil-4-carboxílico (rendimento = 59%) na forma de um sólido branco (m.p. = 253°C).
1H NMR (CDaOD, 400 MHz): 1,23 (t, J=7,2Hz, 6H); 1,37 (d, J=6,8Hz, 6H); 1,62 (s, 9H); 20 1,97 (m, 2H); 2,74 (m, 1H); 2,89-2,96 (m, 4H); 3,02 (m, 2H); 3,14 (m, 2H); 7,35 (dd, J,=2,0Hz, 1H); 7,49-7,51 (m, 2H); 7,55 (d,
J=8,0Hz, 1H); 7,62 (d, J=2,0Hz, 1H); 7,75 (dd, Ji=2,0Hz, J2=8,0Hz, 1H); 7,78 (d, J=8,0Hz, 2H); 8,13 (d, J=8,0Hz, 2H).
Exemplo 50
ETIL 3-TERC-BUTIL-4,-(3-AMINOPROPIL)-4-DlETILAMINOf1,1 1Terfenil-4-Carboxilato
Figure BRPI0517500B1_D0051
a) Etil 3-terc-butil-4-dietilamino-4'-[3-( 1,3-dioxo-1,3diidroisoindol-2-il)propil [1,1'; 3’,1 ]terfenil-4-carboxilato
Em um frasco de três gargalos de 50 mL frasco sob uma atmosfera de nitrogênio, dotado de agitador magnético, 1,0 g (1,82 mmol) de etil 4'-(3-bromopropil)-3-terc-butil-4-dietilamino[1,1’;3',1 ]terfenil-4carboxilato, 294 mg (2 mmol) de isoindol-1,3-diona e 276 mg de carbonato de potássio (2 mmol) são colocados em 20 mL de dimetilformamida. O meio reacional é aquecido a 100°C durante 3 horas, vertido previamente em água e acidificado ligeiramente com uma solução de ácido clorídrico 1 mol/L, e extraído duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas obtidas são combinadas e lavadas com água, secadas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e evaporadas para dar um óleo de cor amarronzada. Esse óleo é purificado por cromatografia sobre sílica (eluente: heptano/acetato de etila 80/20) para dar 950 mg de etil 3terc - butil -4 - dietilamino - 4' - [3-(1,3-dioxo-1,3-diidroisoindol-2il)propil] [1,1’;3’,1 ]terfenil-4-carboxilato (rendimento = 86%) na forma de um óleo incolor.
b) Etil 3 -terc-butil-4 '-(3-aminopropil)-4 -dietilamino[1,1 3’, 1 ]terfenil-4-carboxilato
Em um frasco de três gargalos de 50 mL sob uma atmosfera de nitrogênio, dotado de um agitador magnético, 900 mg (1,46 mmol) de etil 3 - terc - butil - 4 - dietilamino - 4' -[3- (1,3 -dioxo -1,3diidroisoindol-2-il)propil]-[1,1 ’;3’, 1] terfenil-4-carboxilato e 292 mg (5,8 mmol) de hidrato de hidrazina em 20 mL de etanol. O meio reacional é aquecido ao ponto de refluxo do etanol por 20 horas e filtrado a seguir; o filtrado obtido é evaporado e purificado a seguir diretamente sobre uma coluna de sílica (eluente: diclorometano/metanol 94/6) para dar, após evaporação das frações mais puras, 545 mg de etil 3-terc-butil-4'-(3aminopropil)-4-dietilamino[1,1’;3’,1]terfenil-4-carboxilato (rendimento = 77%) na forma de um óleo incolor.
1H NMR (CDCb, 400 MHz): 1,12 (t, J=7,2Hz, 6H); 1,43 (t,
J=7,5Hz, 3H); 1,50 (s, 9H); 1,63-1,69 (m, 2H); 2,61 (t, J=6,9Hz, 2H); 2,70 (t, J=6,9 Hz, 2H); 2,90 (bs, 2H); 2,95 (bs, 2H); 4,42 (q, J=7,5Hz, 2H);
7,18 (m, 1H); 7,28-7,32 (m, 1H); 7,38 (d, J=2,0Hz, 1H); 7,40 (d, J=8,3 Hz,1H); 7,55-7,59 (m, 2H); 7,71 (d, J=6,8Hz, 2H); 8,11 (d, J=6,8Hz, 2H).
Exemplo 51
ÁCIDO 3-TERC-BUTIL-4'-(3-AMINOPROPIL)-4-DlETILAMINOri.r;3,,11TERFENIL-4CARBOXÍLICO
Figure BRPI0517500B1_D0052
De modo similar ao do exemplo 3, por reação de 545 mg de etil
3-terc-butil-4'-(3aminopropil)-4-dietilamino[1,1'; 3', 1 ]terfenil-4-carboxilato (1.1 mmol) com 4 ml de uma solução de hidróxido de sódio 1 N, são obtidos 282 mg de ácido 3-terc-butil-4'-(3-aminopropil)-4-dietilamino [1,1 ’;3',1 ]terfenil-4carboxílico (rendimento = 55%) na forma de um sólido branco (m.p. = 272°C).
1H NMR (CDCb + eCDgCOQD, 400 MHz): 1,11 (t, J=7,2Hz, 6H);
1,47 (s, 9H); 1,91 (m, 2H); 2,72 (t, J=7,2Hz, 2H); 2,84 (t, J=7,6Hz, 2H); 2,92 (m, 2H); 3,00 (m, 2H); 7,14 (dd, J1=2,0Hz, J2=8,0Hz, 1H); 7,31 (m, 2H); 7,38 (d, J=7,6Hz, 1H); 7,52-7,56 (m, 2H); 7,70 (d, J=8,4Hz, 2H); 8,12 (d, J=8,4Hz, 2H).
Exemplo 52
CLORIDRATO DE r3-TERC-BUTIL-4-CARBÓXI-4'-(3-HlDROXIPROPIL)Γ1.1 ’;3',11Terfenil-4-il1Dietilamina
Cl
Figure BRPI0517500B1_D0053
HO
0,7 g de ácido 3-terc-butil-4-dietilamino-4'-(3-hidroxipropil)[1,1';3’,1]terfenil-4carboxílico (1,5 mmol, 1 eq.) obtido no Exemplo 33 são dissolvidos à temperatura ambiente em 7 mL de Et20 (10 vol) e 7 ml de etanol, e 0,14 mL de HCI (1,6 mmol, 1,1 eq.) são então adicionados.
A mistura reacional é agitada a seguir durante 5 horas.
A cristalização é realizada em THF.
0,3 g de cloridrato de [3-terc-butil-4-carbóxi-4'-(3-hidroxipropil)[1,1 ';3',1]terfenil-4-il]dietil-amina é obtido (rendimento = 41%), (m.p. =164166°C).
1H NMR (Metanol, 400 MHz)
1,36 (m, 6H); 1,61 (s, 9H); 1,72 (m, 2H); 1,68 (m, 1H); 2,71 (m,
2H); 3,47 (t, 6,3 Hz, 2H); 3,74 (m, 1H); 3,90 (m, 2H); 3,99 (m, 2H); 7,50 (d,
8,04 Hz, 1H); 7,53 (d, 1,30 Hz, 1H); 7,58 (d, 7,8 Hz, 1H); 7,70 (m, 5,52 Hz, 2H); 7,76 (d, 8,2 Hz, 2H); 7,81 (d, 1H); 8,10 (d, 8,2 Hz,2H).
Exemplo 53
Ácido 3-Terc-Butil-4,-(2-Hidroxietóxi)-4,,-(2-Oxopirrolidina-1-il)Γ1,1 ';3',1 1Terfenil-4-Carboxílico
Figure BRPI0517500B1_D0054
a) N-(2-terc-Butil-4-bromofenil)-4-clorobutanamida g (0,0877 mol; 1 eq.) de 2-terc-butil-4-bromoanilina (preparados de acordo com o Exemplo 1 a)) são dissolvidos em 100 ml de diclorometano a aproximadamente 0°C.
São adicionados 13 ml (0,0921 mol; 1,05 eq.) de trietilamina, e essa adição é seguida após 15 minutos, pela adição de 10,5 ml (0,0921 mol; 1,05 eq.) de cloreto de 4-clorobutanoíla.
No fim da adição, o meio reacional volta à temperatura ambiente e é agitado por 1 hora e 30 minutos. Adicionam-se a seguir 70 ml de H20 e deixase o meio reacional sedimentar. A fase aquosa é extraída novamente com diclorometano, e as fases orgânicas são coletadas e lavadas sucessivamente com NaHCO3 1M e a seguir com H2O.
A fase orgânica resultante é secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em um rotavapor.
Obtém-se um pó laranja cristalino (m = 31 g), que, após recristalização a partir de um meio heptano/acetato de etila, dá 24 9 de N-(2terc-butil-4-bromofenil)-4clorobutanamida (rendimento = 82%).
b) 1 -(-2-terc-Butii-4-bromofenií)pirroiidina-2-ona g (0,0721 mol; 1 eq.) de N-(2-terc-butil-4-bromofenil)-4clorobutanamida (obtidos na etapa a» são suspensos em 170 ml de etanol absoluto.
Essa suspensão é resfriada a aproximadamente 0°C, e 60 ml (0,155 mol; 2,2 eq.) de etóxido de sódio como uma solução a 21% p/p em etanol são adicionados lentamente. O meio reacional tem então uma cor amarronzada; ele é agitado por 15 horas à temperatura ambiente, 200 ml de H20 são adicionados e a mistura é extraída com heptano/acetato de etila e lavada com H20 até que a fase aquosa esteja neutra. A fase orgânica é concentrada em um rotavapor; 20 g de um pó cristalino laranja são isolados e recristalizados a partir 200 ml de éter diisopropilíco. Finalmente, são obtidos 16 g de 1-(2-terc-butil-4-bromofenil)pirrolidina-2-ona (rendimento = 75%).
c) 1-[2-terc-Butil-4-(4,4,5,5-tetrametil[ 1,3,2]dioxaborolan-285 il)fenil]pirrolidina-2-ona
6,5 g (0,022 mol; 1 eq.) de 1-(2-terc-butil-4-bromofenil)pirrolidina2-ona (obtidos na etapa b)), 5,85 g (0,023 mol; 1,05 eq.) de bis(pinacolato)diborano e 6,46 9 (0,066 mol; 3 eq.) de acetato de potássio são suspensos em 50 mL de dimetilformamida. Depois de borbulhar nitrogênio no meio reacional durante 15 minutos, 540 mg (0,66 mmol; 0,03 eq.) de catalisador (PdCI2(dppf) são adicionados e o meio é então aquecido a 90°C até que a reação seja completada.
O meio reacional resfriado à temperatura ambiente e filtrado através de um funil sinterizado e envolvido com Celite; o bolo filtrado é enxaguado é bem enxaguado com acetato de etila, e H20 é adicionada ao filtrado. A fase orgânica obtida é então concentrada em um rotavapor para dar um resíduo, que é purificado por cromatografia sobre sílica.
5,7 g de 1-[2-terc-butil-4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-215 il)fenii]pirroiidina-2-ona são isolados na forma de um pó branco (rendimento = 75%).
d) Etil [3'-bromo-4'-(2-hidroxietóxi)]bifenil-4-benzoato 70 g (0,218 mol; 1 eq.) de etil [3'-bromo-4'-hidroxijbifenil-4benzoato são suspensos com 45,2 g (0,327 mol; 1,5 eq.) de carbonato de potássio, em 700 ml de metil etil cetona. 39 ml (0,545 mol; 2,5 eq.) de 220 bromoetanol são adicionados em uma porção única, e essa suspensão é aquecida por refluxo. O meio reacional é mantido nessas condições durante 14 horas e resfriado a seguir à temperatura ambiente.
O meio reacional é filtrado e o filtrado é concentrado. O resíduo é adicionado a acetato de etila, lavado com H20 e novamente concentrado, são obtidos 90 g de um pó, produto esse que é recristalizado a partir de heptano/acetato de etila para dar, depois da secagem, 65 g de etil [3'-bromo-4(2-hidroxietóxi}]bifenil-4-benzoato, na forma de um pó branco cristalino (rendimento =82%).
e) Ácido [3'-Bromo-4'-(2-hidroxietóxi)]bifenil-4-carboxílico g (0,173 mol; 1 eq.) de etil [3'-bromo-4'-(2-hidroxietóxi)]bifenil4-benzoato (obtidos no etapa d)) são dissolvidos em 300 ml de tetraidrofurano, 10,9 g (0,259 mol; 1,5 eq.) de monoidrato de hidróxido de lítio como solução em 70 ml de H20 são adicionados à temperatura ambiente.
O meio reacional levado ao refluxo por aproximadamente 1 hora e minutos.
O meio reacional é então resfriado à temperatura ambiente e uma solução diluída de ácido clorídrico é adicionada (330 ml; -1 M).
100 ml de H2 são adicionados e essa suspensão é resfriada à aproximadamente 0°C; ela é mantida a essa temperatura durante aproximadamente 15 minutos e depois filtrada. Após secagem, são obtidos 59g de um pó branco.
Esse produto é posto em suspensão em 240 ml de acetona durante duas horas à temperatura ambiente, filtrado a seguir e secado no forno, 55 g de ácido [3'-bromo-4'-{2-hidroxietóxi}]bifenil-4-carboxílico são assim isolados (rendimento =95%).
f) Ácid o 3 -terc-Butil-4 '-(2-hidroxietóxi)-4 -(2-oxopirrolidina-1 il)[ 1,1 3’, 1 ”]terfenil-4-carboxílico
1,3 g {3,78 mmol; 1 eq.) de 1 -[2-terc-buti 1-4-(4,4,5,5tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]pirrolidina-2-ona (obtidos no etapa c)) e 1,68 g (4,98 mmol; 1,3 eq.) de ácido [3'-bromo-4'-(2-hidroxietóxi}]bifenil-4carboxílico (obtidos no etapa e)) são dissolvidos em 8 ml de dimetilformamida,
7,5 ml (0,015 mol; 3,97 eq.) de uma solução aquosa de carbonato de potássio
2M e 35 mg (0,10 mmol; 0,026 eq.) de 2-diciclohexilfosfinobifenil são então adicionados.
Uma corrente de nitrogênio é borbulhada através do meio por aproximadamente 10 minutos, e 11 mg (0,08 mmol; 0,014 eq.) de paládio acetato são introduzidos. A mistura é então aquecida aproximadamente 90°C e mantida nessas condições durante 4-6 horas.
O meio reacional é então resfriado à temperatura ambiente, filtrado através de um funil sinterizado envolvido com Celite e enxaguado com uma quantidade mínima de dimetilformamida, e uma solução diluída de ácido clorídrico é adicionada ao filtrado.
Depois de agitado por 4 horas, o precipitado formado é filtrado, enxaguado até ficar neutro com H2O, filtrado por sucção e secado no forno, 1,05 g de ácido 3-terc-butil-4’-(2-hidroxietóxi)-4-(2oxopirrolidina-1-il)10 [1,r,3',1}terfenil-4-carboxílico são assim isolados (rendimento = 57%).
Exemplo 54
ÁCIDO 3-TERC-BUTIL-4-ETILAMINO-4,-(3-HlDROXIPROPÓXl)-ri.1,:3,,1,,1TERFENIL-
Figure BRPI0517500B1_D0055
a) N-(2-terc-Butil-4-bromofenil)acetamida g (0,079 mol; 1 eq.) de 2-terc-butil-4-bromoanilina (preparada de acordo com o Exemplo 1a)) são dissolvidos em 150 ml de diclorometano a aproximadamente 0°C, 12,1 ml (0,087 mol; 1,1 eq.) de trietilamina são adicionados, e essa adição é seguida, após 15 minutos, pela adição de 6,2 ml (0,087 mol; 1,1 eq.) de cloreto de acetila. A mistura é aquecida à temperatura ambiente no final da adição e agitada durante 2 horas. 70 ml de H2O são adicionados e deixa-se que a mistura resultante assente. A fase aquosa é extraída novamente com diclorometano, e as fases orgânicas são combinadas, lavadas até ficarem neutras com H2O, secada sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em um rotavapor.
São obtidos 21 g de um pó cristalino de cor bege, produto esse que é colocado em suspensão em heptano durante 2 horas à temperatura ambiente, resfriado e depois filtrado, Após secagem, são obtidos 17,6 g de N(2-terc-butil-4-bromofenil)acetamida (rendimento = 83%).
b) (2-terc-ButH-4-bromofenil)etHamina
17,5 g (0,065 mol; 1 eq.) de N-(2-terc-butil-4-bromofenil)acetamida (obtidos no etapa a)) são suspensos 100 ml de tetraidrofurano. 162 ml (0,162 mol; 2,5 eq.) de um complexo borano-tetraidrofurano 1M são adicionados e a mistura é aquecida por refluxo. As condições são mantidas por aproximadamente 12 horas. A mistura reacional é resfriada à temperatura ambiente e 70 ml de metanol são adicionados para destruir o excesso de borano. A mistura é agitada até que a evolução dos gases tenha cessado e é concentrada em um rotavapor. O óleo obtido é dissolvido em acetato de etila e lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e a seguir com H2O. A solução resultante é concentrada e purificada por filtração sobre sílica; são assim obtidos 13 g de (2-terc-butil-4-bromofenil)etilamina na forma de um óleo relativamente incolor (rendimento = 78%).
c) [2-terc-butil-4-(4,4,5,5-tetrametil[ 1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]etil amina g (0 ,0507 mol; 1 eq.) de (2 -terc-butil-4-bromofenil)etilamina (obtidos no etapa b)), 15,5 g (0,061 0101; 1,2 eq.) de bis(pinacolato)diborano e 15 g (0,152 mol; 3 eq.) de potássio acetato são suspensos em 75 ml de dimetilformamida. Depois de borbulhar uma corrente de nitrogênio através do meio reacional por 15 minutos, 1,66 g (2,03 mmol; 0,04 eq.) de catalisador (PdCI2(dppf) são adicionados e o meio é aquecido a aproximadamente 90°C por aproximadamente 10 horas.
O meio reacional é resfriado à temperatura ambiente e filtrado através de um funil sinterizado envolvido com Celite; o bolo filtrado é bem enxaguado com acetato de etila, e H20 é adicionada ao filtrado, deixando-se que as fases se separem por sedimentação. A fase orgânica obtida é assim concentrada em um rotavapor para dar um resíduo, que é cromatografado sobre uma coluna de sílica, 7 g de [2-terc-butil-4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]etilamina são isolados na forma de um pó cristalino cor de laranja (rendimento = 45%).
d) Etil [3'-bromo-4'-(3-hidroxipropóxi)]bifenil-4-benzoato g (0,146 mol; 1 eq.) de etil [3'-bromo-4'-hidroxi]bifenil-4benzoato são suspensos com 30,3 g (0,219 mol; 1,5 eq.) de carbonato de potássio em 470 ml de metil etil cetona. 13,5 ml (0,154 mol; 1,05 eq.) de Οι 5 bromopropan-1-ol são adicionados em uma porção única e essa suspensão é levada ao refluxo. Essas condições são mantidas por 14 horas e a mistura is então resfriada à temperatura ambiente, o meio é filtrado e o filtrado é concentrado. O resíduo é recuperado com acetato de etila, lavado com H20 e concentrado novamente. 60 g de um pó são isolados, e recristalizados a partir de uma mistura heptano/acetato de etila para dar, após secagem, 40 g de etil [3'-bromo-4'-hidroxipropóxi)]bifenil-4-benzoato na forma de um pó cristalino branco-creme (rendimento = 72%).
e) Etil [3'-bromo-4'-(3-acetoxipropóxi)]bifenil-4-benzoato g (5,27 mmol; 1 eq.) de etil [3'-bromo-4'-(325 hidroxipropóxi)]bifenil-4-benzoato (obtidos no etapa d)) são dissolvidos em 20 ml de diclorometano, 64 mg (0,527 mmol; 0,1 eq.) de 4-dimetilaminopiridina e 430 μΙ (5,27 mmol; 1 eq.) de piridina são adicionados à temperatura ambiente. A mistura é agitada por 15 minutos à temperatura ambiente, e 750 μΙ (7,91 mmol; 1,5 eq.) de anidrido acético são então adicionados. A mistura é mantida à temperatura ambiente durante 1 hora, H20 é adicionado, as fases se separam por sedimentação e a fase orgânica é neutralizada com uma solução aquosa NHCO3 1M. A fase orgânica resultante é lavada com H20 até ficar neutra e concentrada em um rotavapor, 2,2 g de um pó são obtidos, e são recristalizado a partir de uma mistura heptano/ acetato de etila. Isso dá, após secagem, 1,9 g de etil [3' -bromo-4'-(3-acetoxipropóxi)]bifenil-4-benzoato na forma de u m pó branco cristalino (rendimento = 85%).
f) Etil-4 '-(3-acetoxipropóxi)-3 -terc-butil-4 etilamino[1,1’,3’ ,V’]terfenil-4-benzoato
720 mg (2,3 mmol; 1 eq.) de [2-terc-butil-4-(4,4,5,5tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]etilamina (obtidos na etapa c)) e 1 g (2,3 mmol; 1 eq.) de etil [3'-bromo-4'-(3acetoxipropóxi)]bifenil-4-benzoato (obtidos no etapa e)) são dissolvidos em 10 ml de dimetilformamida, 2,5 ml (5 mmol; 2 eq.) de uma solução aquosa de fosfato de potássio tribásico 2M e 16,1 mg (0,046 mmol; 0,02 eq.) de 2-diciclo-hexilfosfinobifenil são adicionados à temperatura ambiente.
Depois de borbulhar uma corrente de nitrogênio no meio durante aproximadamente 10 minutos, 5,2 mg (0,023 mmol; 0,01 eq.) de paládio acetato são adicionados e a mistura é aquecida a 80°C por aproximadamente 5 horas. O meio reacional é filtrado através de um funil sinterizado envolvido com Celite e bem enxaguado com acetato de etila. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio solução é então adicionada ao filtrado, as fases separam por sedimentação e a fase é lavada com H20 e secada a seguir sobre sulfato de sódio, A fase orgânica é concentrada; o óleo obtido é cromatografado sobre uma coluna de sílica, e 900 mg de etil 4'-(3acetoxipropóxi)-3-terc-butil-4-etilamino[1,r,3’,1]terfenil-4-benzoato são isolados (rendimento = 73%).
g) ácido 3-terc-Butil-4 -etilamino-4 '-(3-hidroxipropóxi)[1,1 ’,3’, 1 ”]terfenil-4-carboxílico
900 mg (1,74 mmol; 1 eq.) de etil 4'-(3-acetoxipropóxi)-3-tercbutil-4-etilamino[1,r,3’,1]terfenil-4-benzoato são dissolvidos em 10 ml de etanol absoluto, 312 mg (7,8 mmol; 4,5 eq.) de hidróxido de sódio e 4 ml de H20 são adicionados à temperatura ambiente e a mistura é então aquecida por refluxo. Ess as condições são mantidas por aproximada mente 1 hora e 30 minutos, O meio reacional é concentrado a um volume pequeno; H20 é adicionado ao precipitado formado, e a mistura então acidifica com ácido acético a pH -4-5. Essa suspensão é fluidizada pela adição de H20 e agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura resultante é filtrada através de um filtro sinterizado, enxaguada com H20 até que o filtrado fique neutro, e secada no forno. 694 mg de ácido 3-terc-butil-4-etilamino-4'-(3hidroxipropóxi)[1,r,3',1]terfenil-4-carboxílico são assim obtidos na forma de um pó branco (rendimento = 89%).
Exemplo 55
Teste de Transativação
A ativação dos receptores por um agonista (ativador) em células HeLN conduz à expressão de um gene repórter, a luciferase, que, em presença de um substrato, gera a luz. A modulação dos receptores pode assim ser medida quantificando-se a luminescência produzida após incubação das células em presença de um agonista de referência. Os produtos inibidores vão deslocar o agonista de seu sítio, evitando assim a ativação do receptor. A A atividade é medida pela quantificação da luz produzida. Essa medida permite determinar a atividade inibidora dos compostos de acordo com a presente invenção.
Neste estudo, é determinada uma constante que representa a afinidade da molécula com o receptor. Como esse valor que pode flutuar de acordo com a atividade basal e a expressão do receptor, ele é chamado de Kd aparente (KdApp).
Para determinar essa constante, “curvas cruzadas” do produto em teste contra um agonista de referência, ácido 4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7 ,8tetraidro-2-naftil)propenil]benzóico, são realizadas em placas de 96 poços. O produto em teste é usado em 10 concentrações e o agonista de referência em 7 concentrações. Em cada poço, as células estão em contato com uma concentração do produto em teste e uma concentração do agonista de referência, o ácido 4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetraidro-2naftil)propenil]benzóico. Medidas são também realizadas para os controles do agonista total ácido 4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetraidro-2naftil)propenil]benzóico e o agonista inverso, ácido 4-{(3)-3-[4-(4-terc-butilfenil)5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetraidro-2-naftil]-3-oxopropenil} benzoico.
Essas curvas cruzadas permitem determinar os valores de AC50 (concentração na qual 50% de ativação é observada para o ligante de referência em várias concentrações do produto em teste. Esses valores AC50 são usados para calcular a regressão de Schild traçando uma linha reta que corresponde à equação de Schild (« quantitation in receptor pharmacoiogy » Terry P. Kenakin, Receptors and Channels, 2001,7, 371-385).
As linhagens celulares HeLN utilizadas são transfectantes estáveis que contêm o plasmídeo ERE-pGlob-Luc-SV-Neo (gene repórter) e RAR (α, β, γ) ER-DBD-puro. Essas células são inoculadas em placas de 96 poços à razão de 10 000 células por poço em 100μΙ de meio DMEM sem vermelho de fenol e complementado com 10% de soro de bezerro deslipidado. A seguir, as placas são incubadas a 37°C, 7% CO2 durante 4 horas.
As diferentes diluições dos produtos em teste e do ligante de referência ácido 4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetraidro-2naftil)propenil]benzóico, do controle 100 % (100 nM ácido 4-(2-(5,5,6,8,893 tetrametil-5,6,7,8-tetraidro-2-naftil)propenil benzóico) e do controle 0% (500 nM ácido 4-{(3)-3-[4-(4-terc-butilfenil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetraidro-2-naftil]-3oxopropenil} benzóico são obtidos a uma taxa de 5 μΙ por poço. As placas são então incubadas durante 18 horas a 37°C e CO2 7%.
O meio de cultura é eliminado por retorno e 100 μΙ de uma mistura
1:1 PBS/Luciferina são adicionados a cada poço. Após 5 minutos, as placas são lidas pelo leitor de luminescência.
RAR alfa Kd app (nM) RAR beta Kdapp (en nM) RAR gama Kdapp (en nM)
Composto do Exemplo 3 30 8 2
Composto do Exemplo 5 8 8 0,5
Composto do Exemplo 6 60 8 0,25
Composto do Exemplo 8 60 4 0,12
Composto do Exemplo 12 250 4 2
Composto do Exemplo 13 500 4 0,5
Composto do Exemplo 17 250 8 30
Composto do Exemplo 19 60 4 1
Composto do Exemplo 21 4 4 30
Composto do Exemplo 23 60 8 2
Composto do Exemplo 25 500 15 2
Composto do Exemplo 33 60 8 0,5
Composto do Exemplo 35 4000 500 8
Composto do Exemplo 37 250 120 30
Composto do Exemplo 47 120 250 120
Composto do Exemplo 52 30 2 0,25
Composto do Exemplo 53 2000 8000 0,25
Composto do Exemplo 54 8 4 0,25
Os resultados mostram a afinidade dos compostos de acordo com a presente invenção mostram claramente valores Kdapp inferiores ou iguais a 1000 nM
Exemplo 56
Exemplos de Formulações
Neste exemplo, foram ilustradas diversas formulações concretas à base dos compostos de acordo com a presente invenção.
A - Via Oral (a) Comprimido de 0,2 g
- Composto do Exemplo 5 0,001 9
- Amido 0,114 9
- Fosfato bicálcico 0,020 9
- Sílica 0,020 9
- Lactose 0,030 9
- Talco 0,010 9
- Estearato de magnésio 0,005 9
(b) Suspensão bebível em ampolas de 5 ml
- Composto do Exemplo 3 0,001 9
- Glicerina 0,500 9
- Sorbitol a 70 % 0,500 9
- Sacarinato de sódio 0,010 9
- Para-hidroxibenzoato de metila 0,040 9
- Aroma qs
- Água purificada qsp 5 ml
(c) Comprimido de 0,8 g
- Composto do Exemplo 4 0,500 9
- Amido pré-gelatinizado 0,100 9
- Celulose microcristalina 0,115 9
- Lactose 0,075 9
- Estearato de magnésio 0,010 9
(d) Suspensão bebível em ampolas de 10 ml
- Composto do Exemplo 2 0,200 9
- Glicerina 1,000 g
- Sorbitol a 70 % 1,000 g
- Sacarinato de sódio 0,010 g
- Para-hidroxibenzoato de metila 0,080 g
- Aroma qs
- Água purificada qsp 10 ml
B- Via Parenteral
(a) Composição
- Composto do Exemplo 3 0,002 g
- Oleato de etila qs 10 g
Composição
- Composto do Exemplo 1 0,05 %
- Polietileno glicol 20 %
- Solução NaCI 0,9% qs 100
Composição
- Composto do Exemplo 3 2,5 %
- Polietileno glicol 400 20 %
- Solução NaCI 0,9% qs 100
Composição de ciclodextrina injetável
- Composto do Exemplo 3 0,1 mg
- β-Ciclodexterina 0,10 g
- Água para injeção qs 10,00 g
C-Via Tópica
(a) Ungüento
- Composto do Exemplo 2 0,020 g
- Miristato de isopropila 81,700 g
- Óleo de vaselina fluida 9,100 g
- Sílica (“Aerosil 200” vendida pela Degussa) 9,180 g
(b) Ungüento
- Composto do exemplo 5 0,300 g
- Vaselina branca codex qsp 100 g (c) Creme Água-no-óleo não iônico
- Composto do Exemplo 4 0,100 g
- Mistura de álcoois de lanolina emulsivos, de ceras e de óleos (“Eucerine anhydre” vendido
pela BDF) 39,900 9
- Para-hidroxibenzoato de metila 0,075 9
- Para-hidroxibenzoato de propila 0,075 9
- Água desmineralizada estéril qsp 100 9
(d) Loção
- Composto do Exemplo 2 0,100 g
- Polietileno glicol (PEG 400) 69,900 g
- Etanol a 95 % 30,000 g
(e) Ungüento hidrófobo
- Composto do Exemplo 4 0,300 g
- Miristato de isopropila 36,400 g
- Óleo de silicone (Rhodorsil 47 V 300” vendido
pela Rhône-Poulenc) 36,400 g
- Cera de abelhas 13,600 g
- Óleo de silicone (“Abil 300.000 cst” vendido
pela Goldschmidt) qsp 100 g
(f) Creme Óleo-em-Água não iônico
- Composto do Exemplo 5 1,000 g
- Álcool cetílico 4,000 g
- Monoestearato de glicerila 2,500 g
- Estearato de PEG 50 2,500 g
- Manteiga de karité 9,200 g
- Propileno glicol 2,000 g
- Para-hidroxibenzoato de metila 0,075 g
- Para-hidroxibenzoato de propila 0,075 g
- Água desmineralizada estéril qsp 100 g

Claims (97)

  1. Reivindicações
    1. COMPOSTO, car acterizado pelo fato fórmula (I) indicada a seguir:
    de corresponder à
    5 na qual:
    - Ri é um átomo de hidrogênio, um radical alquila com 1 a 4 átomos de carbono ou um radical -CF3;
    - R2 é um átomo de hidrogênio, um radical alquila ou alcóxi com 1 a 4 átomos de carbono ou um átomo de cioro;
    10 - R3 é um átomo de hidrogênio ou um radical alquila ou alcóxi linear ou ramificado com 1 a 10 átomos de carbono eventualmente substituído por um grupo metóxi;
    - R4 é um átomo de hidrogênio ou um radical alquila com 1 a 3 átomos de carbono;
    15 - R5 é um átomo de hidrogênio ou um radical alquila com 1 a 3 átomos de carbono;
    - ou ainda R4 e R5 formam, juntamente com a ligação -N-C(=Y)-, um anel do tipo pirrolidina, pirrolidinona, piperidina ou piperidinona;
    - Y representa dois átomos de hidrogênio ou um heteroátomo, por
    20 exemplo, oxigênio ou enxofre;
    -Ar representa um anel 1,4-fenil, 2,5-piridil, 5,2-piridil ou 2,5tiofenil;
    - X representa um átomo de oxigênio eventualmente substituído por uma cadeia alquila ou alquilamina ou uma ligação simples C-C;
    - A representa um átomo de hidrogênio ou a seguinte fórmula:
    5 na qual:
    ° Q é um átomo de oxigênio ou uma ligação -NH-;
    ° R6 representa um átomo de hidrogênio, um radical alquila com 1 a 6 átomos de carbono, um radical cicloalquila com 3 a 6 átomos de carbono ou um radical -C(O)CH3 ou -C(O)CH2CH3;
    10 ° R7 e R7’ representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou um grupo hidroxila, desde que R7 e R7’ não sejam, simultaneamente um grupo hidroxila;
    ° n é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
    e os sais dos compostos de fórmula (I) quando R3 representar um
    15 átomo de hidrogênio, OH e também os isômeros geométricos do referido composto de fórmula (I).
  2. 2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de estar na forma de sal de metal alcalino ou alcalino terroso, de sal de zinco ou de sal de uma amina orgânica ou de um parceiro
    20 ácido quando o próprio composto for básico.
  3. 3. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato do radical alquila com 1 a 3 átomos de carbono ser escolhido entre os radicais; metila, etila, i-propila e n-propila.
  4. 4. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, 25 caracterizado pelo fato do radical alquila com 1 a 4 átomos de carbono ser escolhido entre os radicais; metila, etila, i-propila, i-butila e t-butila.
  5. 5. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato do radical alquila com 1 a 10 átomos de carbono ser escolhido entre os radicais; metila, etila, propila, i-propila, butila, i-butila, t-butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila e dodecila.
  6. 6. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato do radical alcóxi que contém 1 a 10 átomos de carbono ser escolhido entre os radicais metóxi, etóxi, isopropilóxi, terc-butóxi e hexilóxi.
  7. 7. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato do radical alcóxi que contém 1 a 4 átomos de carbono ser escolhido entre os radicais metóxi, etóxi, isopropilóxi e terc-butóxi.
  8. 8. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato do radical cicloalquila que contém 3 a 6 átomos de carbono ser escolhido entre os radicais ciclopropila, ciclopentila e ciclo-hexila.
  9. 9. COMPOSTO, de fórmula (I), de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser escolhido entre:
    1. etil 3-terc-butil-4-dietilamino-4'-hidróxi[1,1'; 3', 1 ]terfenil-4carboxilato
    2. etil 3-terc-butil-4-dietilamino-4,-(4-hidroxibutóxi)-[1,1';3’, 1 ]terfenil-4-carboxilato
    3. ácido 3-terc-butil-4-dietilamino-4,-(4-hidroxibutóxi)[1,r;3’,1]terfenil-4-carboxílico
    4. etil 4-(acetiletilamino)-3 -terc-butil-4'-(4-hidroxibutóxi)-[1,1’;3’,1 ]terfenil-4carboxilato
    5. ácido 4-(acetiletilamino)-3-terc-butil-4'-(4-hidroxibutóxi)[1,1’;3’, 1 ]terfenil-4-carboxílico
    6. ácido 3-terc-butil-4-dietilamino-4'-(2-hidroxietóxi)-[1,1’;3’,1 ]terfenil-4-carboxílico
    7. etil 3-terc-butil-4-dietilamino-4'-(3hidroxipropóxi)[1,1 ’; 3’, 1 ]terfenil-4-carboxilato
    8. 3-terc-butil-4-dietilamino-4'-(3-hidroxipropóxi-[1,1 ’; 3’, 1] terfenil-4-carboxílico
    9. etil 4-dietilamino-4'-(3-hidroxipropóxi)-[1,1 ’; 3’, 1 ]terfenil-4carboxilato
  10. 10. ácido 4-dietilamino-4'-(3-hidroxipropóxi)-[1,1 ’;3’, 1 ]terfenil-4carboxílico
  11. 11. etil 4 dietilamino-3-etil-4'-(3 hidroxipropóxi)-[1,1 ’;3', 1 ]terfenil4-carboxilato
  12. 12. ácido 4-dietilamino-3-etil-4'-(3-hidroxipropóxi)[1,1 ’ ;3', 1 ]terfenil-4-carboxílico
  13. 13. ácido 4-dietilamino-3-etil-4'-(2-hidroxietóxi)-[1,1 ’;3', 1 ]terfenil4-carboxílico
  14. 14. etil 4-dietilamino-3-etil-4'-(2-hidroxietóxi)-[1,1’;3',1 ]terfenil-4carboxilato
  15. 15 3-terc-butil-4-dietilamino-4'-(2-hidroxietóxi)-[1,1’;3’, 1 ]terfenil4-carboxilato
  16. 16. etil 4-dietilamino-4'-(3-hidroxipropóxi)-3-metil [1,1’;3’,1] terfenil-4-carboxilato
  17. 17. ácido 4-dietilamino-4'-(3-hidroxipropóxi)-3metil[ 1,1 ’; 3’, 1 ]terfenil-4-carboxílico
  18. 18. etil 3-terc-butil-4'-(4-hidroxibutóxi)-4-pirrolidina-1 -il [1,T; 3’, 1 ]terfenil-4-carboxilato
  19. 19. ácido 3-terc-butil-4'-(4-hidroxibutóxi)-4-pirrolidina-1 i I [ 1,1 ’; 3’, 1 ]terfenil-4-carboxílico
  20. 20. etil 4'-(4-hidroxibutóxi)-4-pirrolidina-1-il-3trifluorometil[1 ,Γ;3',1 1]terfenil-4carboxilato
  21. 21. ácido 4'-(4-hidroxibutóxi)-4-pirrolidina-1-il-3trifluorometil[1,1 ’; 3’, 1 ]terfenil-4-carboxílico
  22. 22. etil 3-terc-butil-4'-(3-hidroxipropóxi)-4-pirrolidina-1 -il [1,1'; 3', 1 ]terfenil-4-carboxilato
  23. 23. ácido 3-terc-butil-4'-(3-hidroxipropóxi)-4-pirrolidina-1 -il [1,1 ’; 3’, 1 ]terfenil-4-carboxílico
  24. 24. etil 3-terc-butil-4'-(2-hidroxietóxi)-4-pirrolidina-1il[ 1,1 ’;3', 1 ]terfenil-4- carboxilato
  25. 25. ácido 3-terc-butil-4'-(2-hidroxietóxi)-4-pirrolidina-1il[ 1,1 3’, 1 ]terfenil-4-carboxílico
  26. 26. ácido 4'-(3-hidroxipropóxi)-4-pirrolidina-1-il[1,r;3’,1]terfenil-4carboxílico
  27. 27. ácido 3-terc-butil-4-dietilamino-4'-hidroxi[1,1’;3',1]terfenil-4carboxílico
  28. 28. etil 4-dieti!amino-4'-hidroxi-3-trifluorometil[1,1';3', 1 ]terfenil-4carboxilato
  29. 29. ácido 4-dietilamino-4'-hidroxi-3-trifluorometil[1,r;3',r']terfenil4-carboxílico
  30. 30. ácido 3-terc-butil-4-dietilamino-4'-(4-isopropilaminobutóxi’j[1,13', 1 ]terfenil-4-carboxílico”
  31. 31. ácido 3-terc-butil-4'-(4-isopropilaminobutóxi’j-4-pirrolidina-1í l[ 1,1 ’; 3', 1 ]terfenil-4-carboxílico
  32. 32. etil 3-terc-butil-4-dietilamino-4'-(3-hidroxipropil)-[1,1'; 3’, 1] terfenil-4-carboxilato
  33. 33. ácido 3-terc-butil-4-dietilamino-4'-(3-hidroxipropil)-[1 ,Γ;3’,1 ]terfenil-4-carboxílico
  34. 34. etil 3-terc-butil-4-dietilamino-4'-(2,3-dihidroxipropil)-[1,13', 1] terfenil-4- carboxilato
  35. 35. ácido 3-terc-butil-4-dietilamino-4'-(2,3-dihidroxipropil) [1,1'; 3’, 1 ]terfenil-4-carboxílico
  36. 36. etil 4-(acetiletilamino)-3-terc-butil-4'-(3-hidroxipropil) [1,1';3', 1 ]terfenil-4- carboxilato
  37. 37. ácido 4-(acetiletilamino)-3-terc-butil-4'-(3-hidroxipropil) [1,1 ’; 3’, 1 ]terfenil-4carboxílico
  38. 38. etil 3-terc-butil-4'-(3-ciclopropilaminopropil)-4 dietilamino[1,1 ’;3’, 1 Jterfenil- 4-carboxilato
  39. 39. ácido 3-terc-butil-4'-(3-ciclopropilaminopropil)-4 dietilamino[1,1'; 3', 1 ]terfenil-4carboxílico
  40. 40. etil 3-terc-butil-4,-(3-ciclopentilaminopropil)-4 dietilamino[1,1'; 3’, 1 ]terfenil4-carboxilato
  41. 41. ácido 3-terc-butil-4'-(3-ciclopentilaminopropil)-4 dietilamino[1,1 ’; 3’, 1 ]terfenil-4carboxílico
  42. 42. etil 3-terc-butil-4'-(3-ciclohexilaminopropil)-4 dietilamino[1, Γ;3', 1 ]terfenil-4carboxilato
  43. 43. ácido 3-terc-butil-4'-(3-ciclohexilaminopropil)-4 dietilamino[1,1 ’; 3’, 1 ]terfenil-4-carboxílico
  44. 44. etil 3-terc-butil-4'-(3-terc-butilaminopropil)-4 dietilamino[1,1'; 3’, 1 ]terfenil-4carboxilato
  45. 45. ácido. 3-terc-butil-4'-(3-terc-butilaminopropil)-4 dietilamino[1,1 ’; 3’, 1 ]terfenil-4-carboxílico
  46. 46. etil 4-(acetiletilamino)-3-terc-butil-4'-(3 ciclopropilaminopropil)-[1,1'; 3', 1 ]terfenil-4-carboxilato
  47. 47. ácido 4-(acetiletilamino)-3-terc-butil-4'-(3 ciclopropilaminopropil)-[1,r;3’,1]terfenil-4-carboxílico
  48. 48. etil 3-terc-butil-4-dietilamino-4'-(3-isopropilaminopropil) [1,1';3', 1 ]terfenil-4- carboxilato
  49. 49. ácido 3-terc-butil-4-dietilamino-4'-(3isopropilaminopropil)[1,1 ’; 3’, 1 ]terfenil-4carboxílico
  50. 50. etil 4'-(3-aminopropil)-3-terc-butil-4-dietilamino[1,1'; 3’, 1 ]terfenil-4- carboxilato
  51. 51. ácido 4'-(3-aminopropil)-3-terc-butil-4/1dietilamino[1,13’, 1 ]terfenil-4-carboxílico
  52. 52. cloridrato de [3-terc-butil-4-carbóxi-4'-(3-hidroxipropil)[1,13’, 1 ]terfenil-4-il]dietilamina
  53. 53. ácido 3-terc-butil-4'-(2-hidroxietóxi)-4-(2-oxopirrolidina-1 -il)[1,1 3’, 1 ]terfenil-4-carboxílico
  54. 54. ácido 3-terc-butil-4-etilamino-4'-(3-hidroxipropóxi)[1,1 ’; 3’, 1 ]terfenil-4-carboxílico
  55. 55. ácido 4'-(3-acetoxipropóxi)-3-terc-butil-4dietilamino[1,1';3', 1] terfenil-4-carboxílico
  56. 56. ácido 3-terc-butil-4-dietilamino-4'-(3-propinoloxipropóxi)[1,13’, 1 ]terfenil-4-carboxílico
  57. 57. metil 3-terc-butil-4-dietilamino-4'-(3-hidroxipropóxi)[1,1';3’, 1 ]terfenil-4 carboxilato
  58. 58. isopropil 3-terc-butil-4-dietilamino-4'-(3-hidroxipropóxi)[1,T;3’,1]terfenil-4- carboxilato
  59. 59. isobutil 3-terc-butil-4-dietilamino-4'-(3-hidroxipropóxi)[1,1 ’;3', 1] terfenil-4-carboxilato
  60. 60. ácido 3-terc-butil-4-dietilamino-4'-(3-hidroxipropóxi)-5metil[1,1 ’; 3’, 1 ]terfenil-4carboxílico
  61. 61. ácido 4-dietilamino-4'-(3-hidroxipropóxi)-3-isopropil-5-metil[
    1,1 3', 1 ]terfenil-4-carboxílico
  62. 62. ácido 3-terc-butil-51-cloro-4-dietilamino-4'-(3-hidroxipropóxi)[1,1 3’, 1 ]terfenil-4carboxílico
  63. 63. ácido 4-dietilamino-4'-(3-hidroxipropóxi)-3,5d i isop rop i l[ 1,13’, 1 ]terfenil-4-carboxílico
  64. 64. ácido 3,5-di-terc-butil-4-dietilamino-4'-(3-hidroxipropóxi)[ 1,13’, 1 ]terfenil-4carboxílico
  65. 65. ácido 4-dietilamino-4'-(3-hidroxipropóxi)-3trifluorometil[1,13’, 1 ]terfenil-4-carboxílico
  66. 66. ácido 3-terc-butil-4-(etilmetilamino)-4'-(2-hidroxietóxi)[1,13', 1 ]terfenil-4-carboxílico
  67. 67. ácido 3-terc-butil-4-dimetilamino-4'-(2-hidroxietóxi)-[1,1’;3’,1 ]terfenil-4-carboxílico
  68. 68. ácido 3-terc-butil-4-(etilisopropilamino)-4'-(2-hidroxietóxi)[1,1'; 3', 1 ]terfenil-4-carboxílico
  69. 69. ácido 3-terc-butil-4-(etilpropilamino)-4'-(2-hidroxietóxi)[1, Γ;3’, 1 ]terfenil-4carboxílico
  70. 70. ácido 3-terc-butil-4-dipropilamino-4'-(2-hidroxietóxi)[ 1,1 3', 1 ]terfenil-4-carboxílico
  71. 71. ácido 3-terc-butil-4-(etilpropionilamino)-4'-(2-hidroxietóxi)[1,1';3', 1 ]terfenil-4- carboxílico
  72. 72. ácido 6-[3'-terc-butil-4'-dietilamino-6-(2-hidroxietóxi)bifenil3-il]nicotínico
  73. 73. ácido 5-[3'-terc-butil-4'-dietilamino-6-(2-hidroxietóxi)bifenil-3il]piridina-2-carboxílico
  74. 74. ácido 5-[3'-terc-butil-4'-dietilamino-6-(2-hidroxietóxi)bifenilil]tiofeno-2-carboxílico
  75. 75. ácido 3-terc-butil-4'-(2-hidroxietóxi)-5-metil-4-pirrolidina-1 i l[ 1,1'; 3’, 1 ]terfenil-4carboxílico
  76. 76. ácido 3-terc-butil-5-cloro-4'-(2-hidroxietóxi)-4-pirrolidina-1 il[1,1 3’, 1 ]terfenil-4-carboxílico
  77. 77. ácido 4'-(2-hidroxietóxi)-31-isopropil-4-pirrolidina-1i I [ 1,1'; 3', 1 ]terfenil-4-carboxílico
  78. 78. ácido 3-etil-4'-(2-hidroxietóxi)-4-pirrolidina-1 -il[ 1,13’, 1] terfenil-4-carboxílico
  79. 79. ácido 4'-(2-hidroxietóxi)-3,5-diisopropil-4-pirrolidina-1i I [ 1, Γ; 3', 1 ]terfenil-4-carboxílico
  80. 80. ácido 3,5-dietil-4'-(2-hidroxietóxi)-4-pirrolidina-1i l[ 1,1'; 3', 1 ]terfenil-4-carboxílico
  81. 81. ácido 3,5-dimetil-4'-(2-hidroxietóxi)-4-pirrolidina-1 i l[ 1, 1 ’; 3’, 1] terfenil-4-carboxílico
  82. 82. ácido 4'-(2-acetoxietóxi)-3-terc-butil-4-pirrolidina-1 il[ 1,T;3', 1] terfenil-4-carboxílico
  83. 83. ácido 4'-(2-propioniloxietóxi)-3-terc-butil-4-pirrolidina-1 i l[ 1,1'; 3’, 1 ]terfenil-4carboxílico
  84. 84. metil 3-terc-butil-4'-(2-hidroxietóxi)-4-pirrolidina-1 -iI[ 1,1';3’, 1] terfenil-4- carboxilato
  85. 85. isopropil 3-terc-butil-4'-(2-hidroxietóxi)-4-pirrolidina-1i l[ 1, Γ; 3', 1 ]terfenil-4-carboxilato
  86. 86. isobutil 3-terc-butil-4'-(2-hidroxietóxi)-4-pirrolidina-1 -il [1,13',í'] terfenil-4-carboxilato
  87. 87. etil 3-terc-butil-4'-(3-hidroxipropóxi)-4-pirrolidina-1 i l[ 1, Γ; 3', 1 ]terfenil-4-carboxilato
  88. 88. etil 3-terc-butil-5-cloro-4'-(2-hidroxietóxi)-4-pirrolidina-1i I [ 1, Γ; 3', 1 ]terfenil-4-carboxilato
  89. 89. ácido 6-[3'-terc-butil-6-(2-hidroxietóxi)-4'-pirrolidina-1-ilbifenil-3iljnicotínico
  90. 90. ácido 5-[3'-terc-butil-6-(2-hidroxietóxi)-4' -pirrolidina-1 -ilbifenil3-il]piridina-2- carboxílico
  91. 91. etil 6-[3'-terc-butil-6-(2-hidroxietóxi)-4'-pirrolidina-1-ilbifenil-3iljnicotinato
  92. 92. etil 3-terc-butil-4'-(3-hidroxipropil)-4-pirrolidina-1 -il [1,1'; 3’, 1 ]terfenil-4-carboxilato
  93. 93. ácido 3-terc-butil-4'-(3-hidroxipropil)-4-pirrolidina-1 i I [ 1,1'; 3’, 1 ]terfenil-4-carboxílico
  94. 94. ácido 3-terc-butil-4'-(2-hidroxietóxi)-4-(2-oxopirrolidina-1 -il)[ 1,1'; 3', 1 ]terfenil-4carboxílico
  95. 95. ácido 3-terc-butil-4'-(2-hidroxietóxi)-4-{2-oxopiperid-1-il)-[1,1'; 3’, 1 ]terfenil-4-carboxílico
  96. 96. ácido 3-terc-butil-4'-(2-hidroxietóxi)-4-piperid-1-il[1,1’;3',1 ]terfenil-4-carboxílico
  97. 97. ácido 5-[3'-terc-butil-6-(2-hidroxietóxi)-4'-pirrolidina-1-ilbifenil-3il]tiofeno-2-carboxílico.
    10. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de possuir pelo menos uma das seguintes características:
    - R1 é um átomo de hidrogênio ou um radical t-butila ou i-propila;
    - R2 é um átomo de hidrogênio ou um radical t-butila ou i-propila;
    - R3 é um átomo de hidrogênio ou um radical etila;
    - R4 e R5 são, independentemente um do outro, um radical metila ou etila ou formam juntos um anel pirrolidina;
    - A é tal como definido acima onde R6 representa um átomo de hidrogênio, um radical i-propila ou t-butila, um radical cicloalquila com 3 a 6 átomos de carbono ou um radical -C(O)CH3 ou -C(O)CH2CH3.
    11. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de possuir todas as seguintes características:
    - R1 é um átomo de hidrogênio ou um radical t-butila ou i-propila;
    - R2 é um átomo de hidrogênio ou um radical t-butila ou i-propila;
    - R3 é um átomo de hidrogênio ou um radical etila;
    - R4 e R5 são, independentemente um do outro, um radical metila ou etila ou formam juntos um anel pirrolidina;
    - A é tal como definido acima onde Re representa um átomo de hidrogênio, um radical i-propila ou t-butila, um radical cicloalquila com 3 a 6 átomos de carbono ou um radical -C(O)CH3 ou -C(O)CH2CH3.
    12. COMPOSTO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser como medicamentos.
    13. USO DE UMA COMPOSIÇÃO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de uma composição para tratar:
    - as afecções dermatológicas ligadas a um distúrbio da queratinização referente à diferenciação e à proliferação celular;
    - as ictioses, os estados ictiosiformes, a doença de Darier, as queratodermias palmoplantares, as leucoplasias e os estados leucosiformes, o líquen cutâneo ou mucoso (bucal);
    - as afecções dermatológicas com um componente imunoalérgico inflamatório, com ou sem distúrbio da proliferação celular;
    - os distúrbios cutâneos devidos a uma exposição aos raios UV, o envelhecimento da pele cronológico ou fotoinduzido, ou as pigmentações e queratoses actínicas;
    - as patologias associadas com o envelhecimento cronológico ou actínico da pele;
    - as proliferações dérmicas ou epidérmicas benignas ou malignas, de origem viral ou não-viral;
    - as proliferações que podem ser induzidas pela radiação ultravioleta;
    - as lesões pré-cancerosas da pele;
    - as dermatoses imunes;
    - as doenças imunes bolhosas;
    - as doenças do colágeno;
    - as afecções dermatológicas com componente imunológico;
    - os distúrbios oftalmológicos;
    - os estigmas da atrofia epidérmica e/ou dérmica induzida pelos corticosteróides locais ou sistêmicos, ou qualquer outra forma de atrofia cutânea;
    - as afecções cutâneas ou geral de origem viral;
    - os distúrbios da função sebácea;
    - os distúrbios da cicatrização, ou estrias; ou
    - os distúrbios da pigmentação.
    14. USO, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato das afecções dermatológicas associadas com um distúrbio de queratínização referente à diferenciação e à proliferação celular, são escolhidas entre as acnes vulgares, comedonianas, os leucócitos polinucleares, a acne rosácea, a acne nodulocística, a acne conglobata, a acne senil, as acnes secundárias tal como a acne solar, medicamentosa ou profissional.
    15. USO, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato das afecções dermatológicas com um componente imunoalérgico inflamatório, com ou sem distúrbio da proliferação celular, são escolhidas entre todas as formas de psoríase, seja ela cutânea, mucosa ou ungueal, e até mesmo o reumatismo psoríatico, ou a atopia cutânea, como o eczema, ou a atopia respiratória ou ainda a hipertrofia gengival.
    16. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada pelo fato de que compreende, em um suporte fisiologicamente aceitável, pelo menos um dos compostos tais como definidos em uma das reivindicações 1 a 11.
    17. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que a concentração de composto(s) de acordo com uma das reivindicações 1 a 11 está entre 0,001% e 10% em peso em relação
    5 ao peso total da composição.
    18. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que a concentração de composto(s) de acordo com uma das reivindicações 1 a 11 está entre 0,01% e 1% em peso em relação ao peso total da composição.
    10 19. COMPOSIÇÃO COSMÉTICA, caracterizada pelo fato de compreende, em um meio fisiologicamente aceitável, pelo menos um dos compostos tais como definidos em uma das reivindicações 1 a 11.
    20. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que a concentração de composto(s) de acordo com
    15 uma das reivindicações 1 a 11 está entre 0,001% e 3% em peso em relação ao peso total da composição.
    21. USO NÃO-TERAPÊUTICO DE UMA COMPOSIÇÃO COSMÉTICA, tal como definido em uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser para prevenir e/ou tratar os sinais do
    20 envelhecimento e/ou a pele seca.
    22. USO NÃO-TERAPÊUTICO DE UMA COMPOSIÇÃO COSMÉTICA, tal como definido em uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser para a higiene corporal e capilar.
    23. PROCESSO COSMÉTICO PARA MELHORAR A 25 APARÊNCIA DA PELE, caracterizado pelo fato da composição tal como definida em uma das reivindicações 1 a 11 é aplicada sobre a pele.
    1/2 ίΎ
    ΗΟ-^
    Ο δ
    Αγ Ο χ^,αΛοΗΟ
    Rg= Η R, = alk
    -EU
    R'°->
    L-.
    3R=PG 4R = Η 5R = R.
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