MX2007007696A - Compuestos ligandos moduladores de los receptores nucleares del acido retinoico(rars) y uso en medicina humana y en cosmeticos. - Google Patents

Compuestos ligandos moduladores de los receptores nucleares del acido retinoico(rars) y uso en medicina humana y en cosmeticos.

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Thibaud Biadatti
Sebastien Daver
Laurence Dumais
Catherine Soulet
Sandrine Talano
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Galderma Res & Dev
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Abstract

La presente invencion se refiere a nuevos compuestos que responden a la formula (1) siguiente (ver formula (I)): a las composiciones que los contienen, a sus procedimientos de preparacion y a su utilizacion en composiciones farmaceuticas destinadas a un uso en medicina humana o veterinaria, o tambien en composiciones cosmeticas.

Description

COMPUESTOS LIGANDOS MODULADORES DE LOS RECEPTORES NUCLEARES DEL ACIDO RETINOICO (RARS) , Y USO EN MEDICINA HUMANA Y EN COSMÉTICOS Campo de la invención La invención se refiere, a titulo de productos industriales nuevos y útiles, a nuevos compuestos ligandos moduladores de los receptores RARs . También se refiere a las composiciones que los contienen, a sus procedimientos de preparación, y a su utilización en composiciones farmacéuticas destinadas a un uso en medicina humana o veterinaria, o incluso en composiciones cosméticas y para utilización no terapéutica de estas últimas. Antecedentes de la invención Los compuestos que tienen una actividad de tipo retinoide (vitamina A y sus derivados) han sido ampliamente descritos en la literatura como compuestos que tienen actividad en los procesos de proliferación y diferenciación celular. Esas propiedades confieren a esta clase de compuestos un fuerte potencial en el tratamiento o la prevención de numerosas patologías, y, más particularmente, en dermatología y en cánceres. Muchos de los efectos biológicos de los retinoides son mediados por la modulación de los receptores nucleares del ácido retinoico (RAR) . Los receptores RARs activan la transcripción al enlazarse con elementos de secuencias de ADN, llamados Ref :182931 elementos de respuesta de los RAR Element (RARE) , en forma de un heterodímero, con los receptores X de los retinoides (llamados RXRs) . Se han identificado y descrito tres subtipos de RARs humanos: los RAR , RARß y RARy. El arte anterior contiene un gran número de compuestos químicos ligandos de los receptores de tipo RAR. Entre los documentos del arte anterior se pueden citar, por ejenplo, la patente US 6.150.413 que describe compuestos triaramáticos, la patente US 6.214.878 que describe compuestos estilbéicos, o también la patente US 6.218.128 que describe yna familia de moléculas bicíclicas o tricíclicas. Breve descripción de la invención La solicitante ha inventado nuevos coppuestos moduladores de los receptores del ácido retinoico. Por lo tanto, la presente invención se refiere a corrpuestos que responden a la fórmula general (I) siguiente: en la cual : - Ri es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un radical -CF3; - R2 es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o un átomo de cloro; - R3 es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono y, preferentemente, de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado, eventualmente substituido por un grupo metoxi, o también, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y, preferentemente, de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado, que contiene una función éter; - R4 es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; - R5 es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; - o bien R4 y R5 forman junto con el enlace -N-C(=Y)- un ciclo de tipo pirrolidina, pirrolidinona, piperidina o piperidinona; - Y representa dos átomos de hidrógeno o un heteroátomo tal como oxigeno o azufre; - Ar representa un ciclo 1.4-fenilo, 2 , 5-piridilo, 5,2-piridilo o 2 , 5-tiofenilo; X representa un átomo de oxígeno, eventualmente substituido por una cadena alquilo o alquilamina, o un enlace simple C-C; A representa un átomo de hidrógeno o la fórmula siguiente: en la cual, o Q es un átomo de oxígeno o el enlace -NH-; o R6 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un radical cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, un radical -C(0)CH3 o -C(0)CH2CH3; o R7 y R7. representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo, a condición de que R7 y R7. no sean simultáneamente un grupo hidroxilo; o n vale O, 1, 2, 3, 4 ó 5; y las sales de los compuestos de fórmula (I) cuando R3 representa un átomo de hidrógeno, así como los isómeros geométricos de dichos compuestos de fórmula (I). Cuando los compuestos de acuerdo con la invención se presentan en forma de una sal, se trata, preferentemente, de una sal de un metal alcalino o alcalinotérreo, o también de zinc o de una amina orgánica o de un par ácido, cuando el compuesto es, por su parte, básico. De acuerdo con la presente invención, los radicales alquilo de 1 a 3 átomos de carbono se eligen, preferentemente, entre metilo, etilo, i-propilo, n-propilo. De acuerdo con la presente invención, los radicales alquilo de 1 a 4 átomos de carbono se eligen, preferentemente, entre los radicales metilo, etilo, i-propilo, i-butilo y t-butilo. De acuerdo con la presente invención, los radicales alquilo de 1 a 6 átomos de carbono se eligen, preferentemente, entre metilo, etilo, propilo i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo. De acuerdo con la presente invención, los radicales alquilo de 1 a 10 átomos de carbono son cadenas lineales o ramificadas elegidas, preferentemente, entre metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, dodecilo. Se entiende por radical alcoxi que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, un radical alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono unido al resto de la molécula por un átomo de oxígeno. Preferentemente, el radical alcoxi se elige entre los radicales metoxi, etoxi, isopropiloxi, tertio-butoxi, hexiloxi . De igual forma, se entiende por radical alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, unido al resto de la molécula por un átomo de oxígeno. Preferentemente, el radical alcoxi se elige entre los radicales metoxi, etoxi, isopropiloxi, tertio-butoxi, hexiloxi. Por último, se entiende por radical alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un radical alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, unido al resto de la molécula por un átomo de oxígeno. Preferentemente, el radical alcoxi se elige entre los radicales metoxi, etoxi, isopropiloxi, tertio-butoxi. De acuerdo con la presente invención, los radicales cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono se eligen, preferentemente, entre ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo . De acuerdo con la presente invención, los compuestos de fórmula (I) más particularmente preferidos son aquellos para los cuales se respetan, al menos una, y preferentemente, todas las condiciones siguientes: -Ri es un átomo de hidrógeno, el radical t-butilo o i-propilo; -R2 es un átomo de hidrógeno, el radical t-butilo o i-propilo; -R3 es un átomo de hidrógeno o el radical etilo; -R4 y R5 son, independientemente entre sí, el radical metilo o etilo, o bien, forman juntos un ciclo pirrolidina; -A es tal como se ha definido precedentemente, en la cual, Re representa un átomo de hidrógeno, el radical i-propilo o t-butilo, un radical cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, un radical -C(0)CH3 o -C(0)CH2CH3. Entre los compuestos de fórmula (I) que entran en el marco de la presente invención, se pueden citar, especialmente, los compuestos siguientes: 3"-terbutil-4"-dietilamino-4 ' -hidroxi- [ 1, 1' ;3' , 1"]-terfenil-4-carboxilato de etilo 3 ' -terbutil-4"-dietilamino-4 ' - (4-hidroxi-butoxi) - [1, 1' ;3' ,l"]-terfenil-4-carboxilato de etilo Ácido 3"-terbutil-4"-dietilamino-4 ' - (4-hidroxi-butoxi) - [1, 1' ;3' , 1"] -terfenil-4-5-carboxílico 4"- (Acetil-etil-amino) -3"-terbutil-4 ' - (4-hidroxi-butoxi) - [1, 1' ;3' , 1 " ] -terfenil-4-carboxilato de etilo Ácido 4"- (acetil-etil-amino) -3"-terbutil-4 ' - (4-hidroxi-butoxi) - [1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfeni1-4-carboxílico Ácido 3"-terbutil-4"-dietilamino-4 ' - (2-hidroxi-etoxi) - [1, 1 ' ; 3 ' , 1"] -terfenil-4-carboxílico 3 " -terbutil-4"-dietilamino- ' - (3-hidroxi-propoxi) - [1, 1 ' ; 3 ' , 1"] -terfenil-4-carboxilato de etilo Ácido 3"-terbutil-4"-dietilamino-4 ' - ( 3-hidroxi-propoxi) - [1,1' ;3' , l"]-terfenil-4-15 carboxílico 4"-Dietilamino-4'- (3-hidroxi-propoxi) - [1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxilato de etilo Ácido 4"-dietilamino-4 ' - (3-hidroxi-propoxi) - [1, 1' ;3' , 1"] -terfeni1-4 -carboxílico 4 ' -Dietilamino-3"-eti1-4 ' - ( 3-hidroxi-propoxi) - [1, 1 ' ; 3 ' , 1"] -terfenil-4-carboxilato de etilo Ácido 4"-dietilamino-3"-etil-4 ' - (3-hidroxi-propoxi) - [1, 1' ;3' , 1"] -terfenil-4-carboxílico Ácido 4 ' -dietilamino-3"-etil-4 ' - (2-hidroxi-etoxi) -[1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfeni1-4-carboxílico 4"-Dietilamino-3"-etil-4 ' - (2-hidroxi-etoxi) -[1, 1 ' ; 3 ' , 1"] -terfenil-4-carboxilato de etilo 3"-terbutil-4"-dietilamino-4 ' - (2-hidroxi-etoxi) -[1, 1 ' ;3' , 1"] -terfenil-4-carboxilato de etilo 4 "-Dietilamino-4 ' - ( 3-hidroxi-propoxi) -3"-metil-[1, 1' ;3' , 1"] -terfenil-4-carboxilato de etilo Ácido 4"-dietilamino-4 ' - ( 3-hidroxi-propoxi) -3"-metil-[1, 1 ' ; 3 ' , 1"] -terfenil-4-carboxilico 3"-terbutil-4 ' - (4-hidroxi-butoxi) -4 "-pirrolidin-1-il-[1, 1' ;3' , 1"] -terfenil-4-carboxilato de etilo Ácido 3"-terbutil-4 ' - (4 -hidroxi-butoxi) -4"-pirrolidin-l-il-[l, 1' ;3' , 1 " ] -terfenil-4-carboxílico 4 ' - (4-hidroxi-butoxi) -4"-pirrolidin-l-il-3"-trifluorometil- [ 1, 1 '; 3 ', 1" ] -terfenil-4-carboxilato de etilo Ácido 4 ' - (4-hidroxi-butoxi) -4"-pirrolidin-l-il-3"-trifluorometil- [1, 1 ' ; 3 ' , 1"] -terfenil-4 -carboxílico 3"-terbutil-4 ' - ( 3-hidroxi-propoxi) -4 "-pirrolidin-1-il-[1, 1 ' ; 3 ' , 1"] -terfenil-4-carboxilato de etilo Ácido 3"-terbutil-4 ' - (3-hidroxi-propoxi) -4"-pirrolidin-l-il-[l, 1' ;3' , l"]-terfenil-4-carboxilico 3"-terbutil-4 ' - (2-hidroxi-etoxi) -4 "-pirrolidin-1-i1-[1, 1' ;3' , l"]-terfenil-4-carboxilato de etilo Ácido 3"-terbutil-4 ' - (2-hidroxi-etoxi) -4"-pirrolidin-l-il-[l,l';3', 1"] -terfenil-4-carboxílico Ácido 4 ' - (3-hidroxi-propoxi ) -4"-pirrolidin-l-il- [1, 1 ' ; 3 ' , 1"] -terfenil- -carboxílico Ácido 3"-terbutil-4"-dietilamino-4 ' -hidroxi- [1, 1' ;3' , 1"] -terfeni1- -carboxílico 4 "-Dietilamino- ' -hidroxi-3"-trifluorometil-[1, 1 ' ; 3 ' , 1"] -terfenil-4-carboxilato de etilo Ácido 4 "-dietilamino-4 ' -hidroxi-3"-trifluorometil-[1, 1 ' ;3' , 1"] -terfenil-4-carboxílico Ácido 3"-terbutil-4 "-dietilamino-4 ' - (4-isopropilamino-butoxi) - [1, 1 ' ; 3 ' , 1"] -terfeni1-4-carboxílico Ácido 3"-terbutil-4 ' - ( 4-isopropilamino-butoxi) -4 "-pirrolidin-1-il- [ 1, 1 ' ; 3 ' , 1"] -terfenil-4-carboxílico 3"-terbutil-4"-dietilamino-4 ' - ( 3-hidroxi-propil) -[ 1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxilato de etilo Ácido 3"-terbutil-4 "-dietilamino-4 ' - ( 3-hidroxi-propil) -[ 1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfeni1- -carboxilico 3 ' -terbutil-4"-dietilamino-4 ' - (2, 3-dihidroxi-propil) -[1, 1' ;3' , l"]-terfenil-4-carboxilato de etilo Ácido 3"-terbutil-4"-dietilamino-4 ' - (2, 3-dihidroxi-propil) - [1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfeni1-4-carboxílico 4"- (Acetil-etil-amino) -3"-terbutil-4 '- (3-hidroxi-propil) - [1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxilato de etilo Ácido 4 ' - (acetil-etil-amino) -3"-terbutil-4 ' - (3-hidroxi- propil) - [1, 1 ' ; 3 ' , 1"] -terfenil-4-carboxilico 3"-terbutil-4 ' - (3-ciclopropilamino-propil) -4"-dietilamino- [1, 1 ' ; 3 ' , 1"] -terfenil-4-carboxilato de etilo Ácido 3"-terbutil- ' - (3-ciclopropilamino-propil) -4"-dietilamino- [1, 1 ' ; 3 ' , 1"] -terfeni1-4-carboxílico 3"-terbutil-4 ' - ( 3-ciclopentilamino-propil) -4"-dietilamino- [ 1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxilato de etilo Ácido 3"-terbutil-4 ' - (3-ciclopentilamino-propil) -4"-dietilamino- [ 1, 1 ' ; 3 ' , 1 " ] -terfeni1-4-carboxílico 3"-terbutil-4 ' - ( 3-ciclohexilamino-propil) -4"-dietilamino- [1, 1 ' ; 3 ' , 1"] -terfenil-4-carboxilato de etilo Ácido 3 "-terbutil-4 ' - ( 3-ciclohexilamino-propil ) -4"-dietilamino- [1, 1 ' ; 3 ' , 1"] -terfeni1-4-carboxílico 3"-terbutil-4 ' - ( 3-terbutilamino-propil) -4"-dietilamino- [1, 1' ;3' , 1"] -terfenil-4-carboxilato de etilo Ácido 3 ' -terbuti1-4 ' - (3-terbutilamino-propil) -4 "-dietilamino- [ 1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfeni1-4-carboxílico 4"- (Acetil-etil-amino) -3"-terbutil-4 ' - (3-ciclopropil-amino-propil) - [1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxilato de etilo Ácido 4"- (acetil-etil-amino) -3"-terbutil-4 '- (3-ciclo-propilamíno-propil ) - [ 1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxílico 3"-terbutil-4 "-dietilamino-4 ' - (3-isopropilamino-propil) - [1, 1' ;3' , 1"] -terfenil-4-carboxilato de etilo Ácido 3"-terbutil-4"-dietilamino-4 ' - (3-isopropilamino-propil) - [1, 1 ' ; 3 ' , 1"] -terfeni1-4 -carboxílico 4 ' - (3-Amino-propil) -3"-terbutil-4 "-dietilamino-[1, 1 ' ; 3 ' , 1"] -terfenil-4-carboxilato de etilo Ácido 4 ' - (3-amino-propil) -3"-terbutil-4"-dietilamino-[1, 1* ;3' , l"]-terfenil-4-carboxilico Clorhidrato de [3"-terbutil-4-carboxi-4 ' - (3-hidroxi-propil) - [1, 1' ;3' , 1"] terfeni1-4 "-i1] -dietil-amina Ácido 3"-terbutil-4 ' - (2-hidroxi-etoxi) -4"- (2-oxo-pirrolidin-1-il) - [ 1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] terfeni1-4-carboxílico Ácido 3" -terbutil-4 "-etilamino-4 '- (3-hidroxi-propoxi) -[1, 1' ;3' , 1"] terfenil-4 -carboxílico Ácido 4 ' - ( 3-acetoxi-propoxi) -3"-terbutil-4 "-dietilamino-[1, 1' ;3' , 1"] -terfenil-4-carboxílico Ácido 3"-terbutil-4"-dietilamino-4 ' - (3-propioniloxi-propoxi) - [1, 1 ' ; 3 ' , 1"] -terfenil-4-carboxílico 3 "-terbutil-4 "-dietilamino-4 ' - ( 3-hidroxi-propoxi) -[1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxilato de metilo 3 "-terbutil-4 "-dietilamino- ' - ( 3-hidroxi-propoxi) -[1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxilato de isopropilo 3 "-terbutil-4 "-dietilamino-4 ' - (3-hidroxi-propoxi) - [1, 1 ' ;3' , 1"] -terfenil-4-carboxilato de isobutilo Ácido 3"-terbutil-4 "-dietilamino-4 ' - (3-hidroxi-propoxi) -5"-metil-[l, 1' ;3' , 1" ] -terfenil-4-carboxílico Ácido 4 ' -dietilamino- ' - (3-hidroxi-propoxi) -3"-isopropil-5"-metil- [l,l';3',l"]-terfenil-4-carboxílico Ácido 3 ' -terbutil-5"-cloro-4"-dietilamino-4 ' - (3-hidroxi- propoxi) - [1, 1 ' ; 3 ' , 1"] -terfenil-4-carboxílico Ácido 4 ' -dietilamino-4 ' - (3-hidroxi-propoxi) -3", 5"-diisopropil- [1, 1 ' ; 3 ' , 1"] -terfeni1-4-carboxílico Ácido 3", 5"-di-terbutil-4 "-dietilamino-4 ' - (3-hidroxi-propoxi) - [1, 1 ' ; 3 ' , 1"] -terfenil-4-carboxílico Ácido ' -dietilamino- ' - (3-hidroxi-propoxi) -3"-trifluorometil- [ 1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfeni1-4-carboxílico Ácido 3"-terbutil-4"- (etil-metil-amino) -4 ' - (2-hidroxi-etoxi) - [1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfeni1-4-carboxílico Ácido 3"-terbutil-4 "-dimetilamino-4 ' - (2-hidroxi-etoxi) - [1, 1' ;3' , 1"] -terfenil-4-carboxílico Ácido 3"-terbutil-4"- (etil-isopropil-amino) -4 ' - (2-hidroxi-etoxi) - [ 1 , 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfeni1-4 -carboxílico Ácido 3 ' -terbutil-4"- (etil-propil-amino) -4 ' - ( 2-hidroxi-etoxi) - [1, 1 ' ;3' , 1"] -terfeni1- -carboxílico Ácido 3 "-terbutil-4 "-dipropilamino-4 ' - (2-hidroxi-etoxi) - [1, 1' ;3' , 1"] -terfenil-4 -carboxílico Ácido 3"-terbutil-4"- (etil-propionil-amino) -4 ' - (2-hidroxi-etoxi) - [1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxílico Ácido 6- [3 ' -terbutil-4 ' -dietilamino-ß- (2-hidroxi-etoxi) -bifenil-3-il] -nicotínico Ácido 5- [3 ' -terbutil-4 ' -dietilamino-6- (2-hidroxi-etoxi) -bifenil-3-il] -piridin-2-carboxilico Ácido 5- [3 ' -terbutil-4 ' -dietilamino-ß- ( 2-hidroxi-etoxi ) -bifenil-3-il] -tiofen-2-carboxílico Acido 3"-terbutil-4 ' - (2-hidroxi-etoxi) -5"-metil-4 "-pirrolidin-1-il- [1, 1 ' ;3' , 1"] -terfenil-4 -carboxílico Ácido 3 ' -terbutil-5"-cloro-4 ' - (2-hidroxi-etoxi ) -4"-pirrolidin-l-il-[l,l';3',l"] -terfenil-4-carboxílico Ácido 4 ' - (2-hidroxi-etoxi) -3"-isopropil-4"-pirrolidin-l-il- [1, 1 ' ; 3 ' , 1"] -terfenil-4-carboxílico Acido 3"-etil-4 ' - (2-hidroxi-etoxi) -4"-pirrolidin-l-il- [1, 1' ;3' , 1"] terfenil-4-carboxílico Acido ;2-hidroxi-etoxi) -3", 5"-diisopropil-4"-pirrolidin-1-il- [1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxílico Ácido 3 ' , 5"-dietil- ' - (2-hidroxi-etoxi) -4 "-pirrolidin-1-il-[l, 1' ;3' , 1"] -terfenil-4 -carboxílico Ácido 3", 5"-dimetil-4 ' - (2-hidroxi-etoxi) -4 "-pirrolidin-l-il-[l,l';3',l"] -terfenil-4-carboxilico Ácido 4 ' - (2-acetoxi-etoxi) -3"-terbutil-4"-pirrolidin-l-il- [1, 1' ;3' , 1"] -te fenil-4-carboxílico Acido 4 ' - (2-propioniloxi-etoxi) -3"-terbutil-4"-pirrolidin-1-il- [1, 1 ' ; 3 ' , 1"] -terfenil- -carboxílico 3 "-terbutil-4 ' - (2-hidroxi-etoxi) -4 "-pirrolidin-1-il- [1, 1' ;3' , 1"] -terfenil-4-carboxilato de metilo 3"-terbutil- ' - (2-hidroxi-etoxi) -4"-pirrolídin-l-il- [1, 1 ' ; 3 ' , 1"] -terfenil-4-carboxilato de isopropilo 3 "-terbutil-4 ' - (2-hidroxi-etoxi) -4 "-pirrolidin-1-il- [1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxilato de isobutilo 3"-terbutil-4 ' - ( 3-hidroxi-propoxi) -4"-pirrolidin-l-il- [1, 1' ;3' , 1"] -terfenil-4-carboxilato de etilo 3"-terbutil-5"-cloro- ' - (2-hidroxi-etoxi) -4"-pirrolidin-l-il-[l, 1' ;3' , l"]-terfenil-4-carboxilato de etilo Ácido 6- [3 ' -terbutil-6- (2-hidroxi-etoxi) -4 ' -pirrolidin-l-il-bifenil-3-il] -nicotínico Ácido 5- [3 ' -terbutil-ß- (2-hidroxi-etoxi) -4 ' -pirrolidin-l-il-bifenil-3-il] -piridin-2-carboxílico 6- [3 ' -terbutil-6- (2-hidroxi-etoxi ) -4 ' -pirrolidin-1-il-bifenil-3-il] -nicotinato de etilo 3"-terbutil-4 ' - ( 3-hidroxi-propil) -4"-pirrolidín-l-il-[1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxilato de etilo Ácido 3"-terbutil-4 ' - (3-hidroxi-propil) -4"-pirrolidin-l-il- [1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxílico Ácido 3"-terbutil-4 ' - (2-hidroxi-etoxi) -4"- (2-oxo-pirrolidin-l-il)-[l,l';3',l"] -terfenil-4 -carboxílico Ácido 3"-terbutil- ' - (2-hidroxi-etoxi) -4"- (2-oxo-piperidin-l-il)-[l,l' ;3' ,1"] -terfeni1-4 -carboxílico Ácido 3"-terbutil- ' - (2-hidroxi-etoxi) -4"-piperidin-l-il- [1, 1' ;3' , 1"] -terfenil-4-carboxílico Ácido 5- [3 ' -terbutil-ß- (2-hidroxi-etoxi) -4 ' -pirrolidin-l-il-bifenil-3-il] -tiofen-2-carboxílico . La presente invención tiene también por objeto los procedimientos de preparación de los compuestos de fórmula (I), en particular, de acuerdo con los esquemas de reacción que se dan en las Figuras Figuras 1, 2 y 3.
- Síntesis de fragmentos avanzados (Figura 1) Los intermediarios de fórmula general 1 ó 2 se preparan a partir del producto de partida comercial 1. El compuesto 1 se somete a una primera etapa de esterificación de la función ácido carboxílico (a) , realizada en condiciones de esterificación clásicas que incluyen, por ejemplo, los métodos descritos en «Protective groups in organic synthesis» por T. W. Greene & P. G. M. Wuts, 3rd edition (J. Wiley & sons), páginas 373-377 o bien en «Comprehensive organic transformations» por R. C. Larock, 2nd edition (J. Wiley & sons), páginas 1932-1941. La introducción de un halogenuro (bromuro o yoduro) en posición orto de la función fenol (b) puede realizarse en condiciones clásicas de bromación (por ejemplo, por adición de dibromo o de un reactivo equivalente de tipo tribromuro de tetraalquil amonio) o de yodación (por ejemplo, yoduro de sodio e hipoclorito de sodio) de los que pueden encontrarse numerosos ejemplos en la literatura, véase, por ejemplo, « Comprehensive organic transformations» por R. C. Larock, 2nd edition (J. Wiley & sons), páginas 619-628. Posteriormente, se obtienen los compuestos de fórmula general 3 por métodos clásicos de eterificación de fenoles (c) como, por ejemplo, una eterificación análoga a una reacción de Williamson, a partir de halogenuros de alquilo correspondientes, en presencia de una base, o también una reacción de tipo Mitsunobu con derivados hidroxilos correspondientes (véase «Comprehensive organic transformations» por R. C. Larock, 2nd edition (J. Wiley & sons), páginas 889-910, o bien, respectivamente: a. Dermer, O.C., Chem. Rev. 1934, 14, 409 o Nakatsugi, T. Synthesis, 1987, 280: b. Mitsunobu, O. Synthesis 1981, 1). Los compuestos de fórmula 3 se someten, en el caso en que el grupo protector PG no coincide con el grupo Re deseado, a una etapa de desprotección (d) adaptada a la naturaleza de PG, cuya descripción se encontrará en «Protective groups in organic synthesis» por T. W. Greene & P. G. M. Wuts, 3rd edition (J. Wiley & sons) para obtener el compuesto 4 (R6 = H) luego, dado el caso, se somete a una etapa de esterificación (e) clásica (vide supra) con el derivado ácido carboxílico o halogenuro de acilo correspondiente a la estructura de R4, con el objeto de obtener los compuestos de tipo 5 donde R6 difiere de H. Los intermediarios de fórmula general 7 pueden obtenerse a partir de los compuestos 6 después de una primera etapa de bromación (f)° en posición para (vide supra) y posterior alquilación o amidificación de la función anilina (g) , respectivamente, en presencia de sulfato de dialquilo o de halogenuro de alquilo y de una base (véase, por ejemplo, Dehmlow, E.V., Tet. Lett. 1985, 25, 97 o la referencia que sigue más adelante) o en presencia de cloruro de acilo o de un anhídrido correspondiente, y de una base (por ejemplo, Et3N) de acuerdo con los métodos descritos, por ejemplo, en «Chemistry of the amino group» por S. Patai (Wiley-Interscience, NY 1968) páginas 669-682. Alternativamente, cuando R4, R5 tomados en forma conjunta, forman un ciclo entre las subestructuras reivindicadas, por ejemplo, el ciclo pirrolidina, los compuestos 7 pueden obtenerse previa bromación de 6 y posterior formación del ciclo (g) , por ejemplo, en presencia de 1.4-dihalobutano o 1.5-dihalopentano o sus análogos carbonilados y de una base, o por un método descrito en « Chemistry of the amino group» por S. Patai (Wiley-Interscience, NY 1968) páginas 669-682. Alternativamente, cuando R4, R5 tomados en forma conjunta, forman un ciclo entre las subestructuras reivindicadas, los compuestos de fórmula general 7 también pueden ser generados, previa bromación, en para (f, vide supra) , y posterior formación (h) et reducción (i) de un grupo pirrolidinona, piperidinona, succinimida o piperidin-2,6-diona (véase, por ejemplo, Ohta, S. Heterocycles 1993, 36 (4), 743; Hubbard, J. L.; J. Heterocycl. Chem. 1992, 29 (4), 719; Akula, M. R. ; Synth. Commun 1998, 28 (11), 2063; Collins, C. J. Tetrahedron Lett. 1999, 40 (19), 3673). Por último, los compuestos de fórmula general 8 pueden obtenerse por una secuencia de dos reacciones: la primera es una reacción de alquilación (h) de anilina secundaria (caso en el que Y = H, H, véase más arriba) o de una acilanilina (caso en el que Y = 0) , en presencia de sulfato de dialquilo o de halogenuro de alquilo y de una base (véase, por ejemplo, Bisarya, S.C. Synth. Commun. 1992, 22 (22), 3305 o las referencias anteriores) ; una inversión de las etapas (h) y (g) en el caso en el que Y = 0 permite obtener el mismo precursor de los compuestos de fórmula general 8. La segunda reacción es la generación de una función ácido borónico o boronato a partir del grupo bromuro (i) , por ejemplo, generando un reactivo de organolitio u organomagnesiano atrapado por un trialquilborato (véase, por ejemplo, Cladingboel, D. E. Org. Process Res. Dev. 2000, 4 (3), 153 o Li, W. J. Org. Chem. 2002, 67 (15), 5394) o bien, procediendo a una reacción de acoplamiento con bis-dialcoxidiborano o dialcoxiborano, en presencia de un catalizador de tipo metal de transición (véase, por ejemplo, Ishiyama, T. J. Org. Chem. 1995, 60 (23), 7508 o Murata, M. J. Org. Chem., 1997, 62 (19) , 6458) . - Síntesis de los compuestos donde X = 0 (Figura 2) La síntesis de los compuestos finales de fórmula general 11 y 12 puede realizarse siguiendo dos vías paralelas, en las que sólo cambia el orden de las reacciones. Una primera vía requiere la síntesis del intermediario 9, por una reacción de acoplamiento de tipo Suzuki (j) entre el intermediario 2 y el par boronato/ácido >borónico de fórmula 8, en condiciones clásicas de acoplamiento Suzuki (véase A. Suzuki et al., Synth. Commun. 1981, 11, 513 o Sharp, M.J. Tet. Lett. 1985, 26, 5997) o bien, en condiciones optimizadas, dado el caso (véase, por ejemplo, Littke, A.F. et al, J. Am. Chem. Soc., 2000, 122 (17), 4020-4028). Los compuestos 9 se obtienen, directamente, en el caso en el que R3 es diferente de H, o, después de una reacción de revelación de la función ácido carboxílico, por ejemplo, utilizando condiciones entre las descritas en «Comprehensive organic transformations» por R.C. Larock, 2nd edition (J. Wiley & sons), páginas 1959-1968. El intermediario 9 también puede someterse a las condiciones (c) descritas anteriormente, con el objeto de obtener los compuestos de fórmula general 10. Esos compuestos de fórmula general 10 también pueden generarse por los mismos métodos (j) descritos anteriormente, a partir de los intermediarios de fórmula general 3. Cuando PG es diferente del grupo Re deseado, 10 puede someterse a condiciones de desprotección (d) referidas anteriormente, para obtener los compuestos finales 11 donde R6 = H, luego, dado el caso, puede someterse a las condiciones (e) para obtener los compuestos 12 donde Re es diferente de H. Alternativamente, esos mismos compuestos finales 11 y 12 pueden obtenerse sometiendo, respectivamente, los intermediarios 4 y 5 a las condiciones de acoplamiento (j) descritas anteriormente. Por último, en el caso en el que R3 = H, los intermediarios avanzados 11 y 12 pueden someterse a reacciones de revelación de la función ácido carboxílico, por ejemplo, utilizando condiciones entre las descritas en «Comprehensive organic transformations» por R.C. Larock, 2nd edition (J. Wiley & sons), páginas 1959-1968. Los compuestos de fórmula general 13 pueden obtenerse después de una secuencia de conversión de la función alcohol primario de 11 en amina, por ejemplo, por oxidación (k) y posterior aminación reductora (1) (véase, por ejemplo, «Comprehensi ve organic transformations» por R. C. Larock, 2nd edition (J. Wiley & sons) ) o también conversión del alcohol en halogenuro y substitución del átomo de halógeno por una amina . - Síntesis de los compuestos reivindicados donde X es un enlace simple (Figura 3) En el caso en el que X es un enlace simple, los intermediarios de fórmula general 9 se convierten, primero, en esteres sulfonilos apropiados, en condiciones clásicas, por ejemplo, en triflatos (véase, por ejemplo, Robl, J. A. Tetrahedron Lett., 1990, 31 (24), 3421) (m) , luego, se somete ese grupo a una reacción de alilación (n) , por ejemplo, en presencia de tributilalil estaño y de un catalizador de metal de transición, por ejemplo, paladio tetrakistrifenilfosfina (por ejemplo, véase Martorell, G.; Garcia-Raso, A.; Saa, J. M.; Tetrahedron Lett., 1990, 31 (16), 2357), para obtener los intermediarios de tipo 14. Los compuestos finales de fórmula general 15 pueden entonces obtenerse por reacción de oxidación (o) de la función olefina como, por ejemplo, una reacción de hidroboración oxidativa (véase, por ejemplo, Luo, F. T.; Negishi, E.; J. Org. Chem., 1983, 48, 5144 o bien, «Comprehensive organic transformations» por R.C. Larock, 2nd edition (J. Wiley & sons), páginas 992-993 & 1005-1007) en el caso en el que R7, R7. = H, H o bien por una reacción de dihidroxilación racémica o enantioselectiva, tal como se ha descrito, por ejemplo, en Van Rheenan, V.; Cha, D. Y.; Hartley, W. M. ; Org. Synth., 1978, 58, 44 o bien, en «Comprehensive organic transformations» por R.C. Larock, 2nd edition (J. Wiley & sons), páginas 996-1001. Cuando Q = NH, puede aplicarse la secuencia de reacción (k, 1) descrita anteriormente para la conversión de los compuestos 11 en compuestos 13, con el objeto de obtener los compuestos de fórmula general 16. Alternativamente, cuando Q = O y Re es diferente de H, una simple reacción clásica de alquilación o de acilación de la función alcohol primario de los intermediarios de estructura 15 permite obtener los compuestos finales de fórmula general 16.
Los compuestos de acuerdo con la invención presentan propiedades moduladoras de los receptores del ácido retinoico (RAR) . Esta actividad sobre los receptores RAROÍ, ß y ? se mide en un test de transactivación y se cuantifica por la constante de disociación Kdapp (aparente) , tal como se ha descrito en el ejemplo 53. Los compuestos preferidos de la presente invención presentan una constante de disociación inferior o igual a 5000 nM, y, ventajosamente, inferior o igual a 1000 nM y, preferentemente, inferior o igual a 1 nM. De forma preferida, los compuestos son, al menos, moduladores de los receptores de tipo RARy, selectivamente con respecto a los subtipos a y ß, es decir, que presentan una relación entre el Kdapp para los receptores RARa o RARß, y el Kdapp para los receptores RARy, superior o igual a 5. Preferentemente, esa relación RAR?/RARß o RAR?/RAR es superior o igual a 10, ventajosamente, superior o igual a 50, y más ventajosamente aún, superior o igual a 100. La presente invención tiene también por objeto los compuestos de fórmula (I) tal como se los ha descrito anteriormente, a título de medicamento. Los compuestos de acuerdo con la invención son particularmente convenientes en los ámbitos de tratamiento siguientes : 1) para tratar las afecciones dermatológicas relacionadas con una alteración de la queratinización que incide sobre la diferenciación y sobre la proliferación celular, especialmente, para tratar los acnés vulgares, comedonianos, polimorfos, rosáceos, los acnés noduloquisticos, conglobata, los acnés seniles, los acnés secundarios tales como el acné solar, medicamentoso o profesional; 2) para tratar otros tipos de trastornos de la queratinización, especialmente, las ictiosis, los estados ictiosiformes, la enfermedad de Darier, las queratodermias palmoplantares, las leucoplasias y los estados leucoplasiformes, el liquen cutáneo o mucoso (bucal); 3) para tratar otras afecciones dermatológicas con un componente inmunoalérgico inflamatorio, con o sin trastorno de proliferación celular, y especialmente, todas las formas de psoriasis, ya sea cutánea, mucosa o ungueal, e incluso el reumatismo psoriásico, o también la atopía cutánea, tal como el eczema, o la atopía respiratoria o también la hipertrofia gingival; 4 ) en el tratamiento de alteraciones cutáneas debidas a una exposición a radiaciones U.V., así como para reparar o luchar contra el envejecimiento de la piel, ya sea fotoinducido o cronológico, o para reducir las pigmentaciones y las queratosis actínicas, o cualquier patología asociada al envejecimiento cronológico o actínico, tal como la xerosis; ) para tratar todas las proliferaciones dérmicas o epidérmicas, ya sean benignas o malignas, ya sean, o no, de origen viral, tales como las verrugas vulgares, las verrugas planas y la epidermodisplasia verruciforme, las papilomatosis orales o floridas, el linfoma T, y las proliferaciones que pueden ser inducidas por los rayos ultravioleta, especialmente, en el caso de los epiteliomas baso- y espinocelulares, así como cualquier lesión precancerosa cutánea, tal como los queratoacantomas, 6) para tratar otras alteraciones dermatológicas, tales como las dermatosis inmunes, como el lupus eritematoso, las enfermedades inmunes bulosas y las enfermedades del colágeno, tales como la esclerodermia, 7) en el tratamiento de las afecciones dermatológicas o generales de componente inmunológico, 8) para tratar algunos trastornos oftalmológico, en especial, las corneopatías; 9) para prevenir o curar los estigmas de la atrofia epidérmica y/o dérmica inducida por corticosteroides locales o sistémicos, o cualquier otra forma de atrofia cutánea; 10) en el tratamiento de cualquier afección de origen viral a nivel cutáneo o general; 11) para luchar contra los trastornos de la función sebácea, tales como la hiperseborrea del acné o la seborrea simple; 12) para prevenir o tratar los trastornos de la cicatrización, o para prevenir o para reparar las estrías atróficas, o también para favorecer la cicatrización; 13) en el tratamiento de las alteraciones de la pigmentación, tales como la hiperpigmentación, el melasma, la hipopigmentación o el vitíligo, 14) en el tratamiento de las afecciones del metabolismo de los lípidos, tales como la obesidad, la hiperlipidemia o la diabetes no insulinodependiente; 15) en el tratamiento de afecciones inflamatorias tales como la artritis; 16) en el tratamiento o la prevención de los estados cancerosos o precancerosos, 17) en la prevención o el tratamiento de la alopecia de diferentes orígenes, especialmente, la alopecia debida a una quimioterapia o a la radiación, 18) en el tratamiento de los trastornos del sistema inmunitario, tales como el asma, la diabetes del azúcar de tipo I, la esclerosis en placas u otras disfunciones selectivas del sistema inmunitario; y 19) en el tratamiento de afecciones del sistema cardiovascular, tales como la arteriosclerosis o la hipertensión . La presente invención tiene también por objeto una composición farmacéutica o cosmética que comprende, en un medio fisiológicamente aceptable, al menos un compuesto de fórmula (I) tal como se lo ha definido anteriormente. La presente invención tiene también por objeto una nueva composición medicamentosa destinada, en especial, al tratamiento de las afecciones antedichas, y que se caracteriza porque comprende, en un soporte farmacéuticamente aceptable y compatible con el modo de administración reservado a esta última, al menos, un compuesto de fórmula (I), uno de sus isómeros ópticos o una de sus sales. La administración de la composición de acuerdo con la invención puede efectuarse por vía oral, enteral, parenteral tópica u ocular. Preferentemente, la composición farmacéutica se envasa en una forma conveniente para una aplicación por vía tópica. Por vía oral, la composición puede presentarse en forma de comprimidos, cápsulas de gelatina, grageas, jarabes, suspensiones, soluciones, polvos, granulados, emulsiones, microesferas o nanoesferas o de vesículas lipídicas o poliméricas que permitan una liberación controlada. Por vía parenteral, la composición puede presentarse en forma de soluciones o suspensiones para perfusión o para inyección. Los compuestos de acuerdo con la invención se administran, generalmente, en una dosis diaria de aproximadamente 0.01 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, en 1 a varias tomas.
Los compuestos se utilizan por vía sistémica en una concentración comprendida, generalmente, entre 0.001 y 10% de peso, preferentemente, entre 0.01 y 1% de peso, con respecto al peso de la composición. Por vía tópica, la composición farmacéutica de acuerdo con la invención está destinada, más particularmente, al tratamiento de la piel y de las mucosas, y puede presentarse en forma líquida, pastosa o sólida, y, más particularmente, en forma de ungüentos, cremas, leches, pomadas, polvos, tampones embebidos, "sindets", soluciones, geles, sprays, espumas, suspensiones, barras, champús o bases de lavado. También puede presentarse en forma de suspensiones de microesferas o nanoesferas o de vesículas lipidicas o poliméricas o de parches poliméricos gelificados que permitan una liberación controlada. Los compuestos se utilizan por vía tópica, en una concentración comprendida, generalmente, entre 0.001 y 10% de peso, preferentemente, entre 0.01 y 1% de peso, con respecto al peso total de la composición. Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención también pueden aplicarse en el ámbito cosmético, en particular, en la higiene corporal y capilar, y en especial, para el tratamiento de pieles con tendencia acneica, para la recuperación del cabello, contra la caída del cabello, para luchar contra el aspecto graso de la piel o del cabello, en la protección contra los aspectos nefastos del sol o en el tratamiento de pieles fisiológicamente secas, para prevenir y/o para luchar contra el envejecimiento fotoinducido o cronológico. Por lo tanto, la invención tiene también por objeto una composición cosmética que comprende, en un soporte fisiológicamente aceptable, al menos uno de los compuestos de fórmula (I) . La invención tiene también por objeto la utilización no terapéutica de una composición cosmética que comprende, al menos, un compuesto de fórmula (I) para prevenir y/o tratar los signos del envejecimiento y/o la piel seca. La invención tiene también por objeto la utilización no terapéutica de una composición cosmética que comprende, al menos, un compuesto de fórmula (I) para la higiene corporal o capilar. La composición cosmética de acuerdo con la invención que contiene, en un medio fisiológicamente aceptable, al menos un compuesto de fórmula (I) o uno de sus isómeros ópticos o geométricos o una de sus sales puede presentarse, especialmente, en forma de una crema, de una leche, de un gel, de suspensiones de microesferas o nanoesferas o vesículas lipídicas o poliméricas, de tampones embebidos, de soluciones, de sprays, de espumas, de barras, de jabones, de champús o de bases de lavado.
La concentración de compuesto de fórmula (I) en la composición cosmética está comprendida, preferentemente, entre 0.001 y 3% de peso, con respecto al peso total de la composición . Se entiende por un medio fisiológicamente aceptable, un medio compatible con la piel y, eventualmente, con sus zonas faneras (pestañas, uñas, cabello) y/o las mucosas. Las composiciones farmacéuticas y cosméticas, tal como se las ha descrito precedentemente pueden, por otra parte, contener aditivos inertes o incluso farmacodinámicamente activos, en lo concerniente a las composiciones farmacéuticas, o combinaciones de esos aditivos, y en especial : agentes humectantes; agentes para mejorar el sabor; agentes conservantes tales como los esteres del ácido parahidroxibenzoico; - agentes estabilizantes; - agentes reguladores de humedad; - agentes reguladores de pH; - agentes modificadores de presión osmótica; - agentes emulsionantes; - filtros UV-A y UV-B; - antioxidantes, tales como el a-tocoferol, butilhidroxianisol o butilhidroxitolueno, Super óxido Dismutasa, ubiquinol o algunos quelatantes de metales; - agentes despigmentantes tales como la hidroquinona, el ácido azelaico, el ácido cafeico o el ácido cójico; - emolientes; - agentes hidratantes como el glicerol, PEG 400, tiamorfolinona, y sus derivados, o urea; - agentes antisborreicos o antiacneicos, tales como la S- carboximetilcisteína, S-bencil-cisteamina, sus sales o sus derivados, o peróxido de benzoilo; - antibióticos como la eritromicina y sus esteres, neomicina, cilndamicina y sus esteres, tetraciclinas; agentes antifúngicos tales como quetoconazol o polimetilen-4 ,5 isotiazolidonas-3; - agentes que favorecen la recuperación del cabello, como el Minoxidil (2 , 4-diamino-6-piperidino-pirimidin-3-óxido) y sus derivados, Diazoxide (7-cloro-3-metil-l, 2, 4- benzotiadiazin-1, 1-dióxido) y Fenitoína (5, 4-difenil- imidazolidin-2 , 4-diona) ; - agentes antiinflamatorios no esteroides; - carotenoides y, especialmente, R-caroteno; - agentes antipsoriásicos tales como antralina y sus derivados; - ácidos eicosa-5, 8.11, 14-tetranoico y eicosa-5, 8.11- triinoico, sus esteres y amidas; - retinoides, es decir, ligandos de los receptores RXR, naturales o sintéticos; - corticosteroides o estrógenos; - a-hidroxiácdos y a-cetoácidos o sus derivados, tales como los ácidos láctico, málico, cítrico, glicólico, mandélico, tártrico, gliérico, ascórbico, así como sus sales, amidas o esteres, o ß-hidroxiácidos o sus derivados, tales como el ácido salicílico, así como sus sales, amidas o esteres; - bloqueadores de canales jónicos, tales como los canales potásicos; - también, más particularmente, para las composiciones farmacéuticas asociadas con medicamentos conocidos por interferir con el sistema inmunitario (por ejemplo, cicloporina, FK 506, glucocorticoides, anticuerpos monoclonales, citoquinas o factores de crecimiento...). Por cierto, el hombre de oficio cuidará el o los eventuales compuestos por agregar a esas composiciones, de forma tal, que las propiedades ventajosas intrínsecamente ligadas a la presente invención no se vean alteradas o sustancialmente alteradas por la adición prevista. Otro objeto de la invención se refiere a un procedimiento cosmético de embellecimiento de la piel, caracterizado porque se aplica sobre la piel una composición que comprende, al menos, un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido precedentemente. La activación de los receptores del ácido retinoico por los compuestos de fórmula (I) conforme a la invención permite obtener una piel con un aspecto de superficie embellecido. Se dará a continuación, a título de ilustración y sin ningún carácter limitativo, varios ejemplos de obtención de compuestos activos de fórmula (I) de acuerdo con la invención, así como resultados de actividad biológica y diversas formulaciones concretas basadas en dichos compuestos . Descripción detallada de la invención EJEMPLOS Ejemplo 1 - 3 "-terbutil-4 "-dietilamino-4 ' -hidroxi-(1,1' ;3 ' ,l"]-terfenil-4-carboxilato de etilo a) 4-Bromo-2-tertiobutil-anilina Se disuelven 25 g de 2 terbutilanilina (168 mmol) en 250 ml de THF; la mezcla reaccionante se agita y se enfría a 0°C, luego, se agregan 81 g de tribromuro de tetrabutilamonio (TBA.BR3) (168 mmol) por medio de pequeñas fracciones, y se mantiene la temperatura entre 0°C y 5°C. Después, se deja que la temperatura vuelva a subir a temperatura ambiente y se agita durante 10 minutos. La reacción se detiene por adición de 250 ml de agua luego, se la extrae con 250 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con 1 1 de una solución saturada de Na2S205r luego, se secan sobre sulfato de magnesio. Se evaporan los solventes, el residuo se filtra sobre una torta de sílice (heptano puro, luego, una mezcla 3 heptano/7 acetato de etilo) . Se obtienen 43.6 g de 4-bromo-2-terbutilanilina (r = 100%) en forma de un sólido blanco, b) (4-Bromo-2-terbutil-fenil) -dietilamina Se colocan 6.9 g (0.17 mol) de hidruro de sodio en suspensión en 200 ml de tetrahidrofurano. Se agregan 13 g (57 mmol) de 4-bromo-2-terbutilanilina, así como 200 ml de dimetiisulfóxido que se adicionan lentamente. La mezcla toma un color azul, y después de 30 minutos, se agregan 13 ml (0.17 mol) de yoduro de etilo, y el medio reaccionante, que ha tomado un color blanco, se agita a temperatura ambiente durante 13 horas. Luego, el medio reaccionante se vierte sobre una solución saturada de cloruro de amonio, se extrae con acetato de etilo, después, se lava la fase orgánica dos veces con agua. Se seca y luego se concentra a seco. Se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo, 90/10) . Se obtienen 14,8 g de (4-bromo-2-terbutilfenil) -dietilamina (r = 91%) en forma de un aceite amarillo. c) Ácido 3-terbutil-4-dietilamino-fenilborónico Se disuelven 9.8 g (35 mmol)de (4-bromo-2-terbutil-fenil) -dietilamina en 118 ml de THF a temperatura ambiente, luego, se enfría la mezcla reaccionante a -78°C. Se agregan, gota a gota, 175 ml de una solución 2 M de n-BuLi (35 mmol) , y el medio reaccionante se deja bajo agitación a -78°C durante 1 hora. Se agregan, lentamente, 12 ml de triisopropilborato (B(0iPr)3) (52 mmol), y el medio reaccionante se deja bajo agitación durante 15 minutos a -70°C. La temperatura se lleva, lentamente, hasta la temperatura ambiente y el medio reaccionante se agita durante 3 h. El medio reaccionante se enfría nuevamente hasta -70°C y se agregan 69 ml de una solución ÍM de ácido clorhídrico (69 mmol). La temperatura se lleva a 0°C y el medio reaccionante se agita durante 30 minutos. La reacción se extrae previa adición de 250 ml de agua y 250 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con 800 ml de agua, luego, se secan sobre sulfato de sodio. Se obtienen 6.5 g de ácido 3-terbutil-4-dietilamino-fenilborónico (r = 76%) en forma de aceite espeso. d) 3 ' -terbutil-4"-dietilamino-4 ' -hidroxi- [1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo Se agregan a 5.6 g de 3 ' -bromo-4 ' -hidroxi -bi f eni 1 - -carboxi lato de etilo (17 mmol) , 6.5 g de ácido 3-terbut il-4 -diet i lamino-fenilborónico (26 mmol) en solución en 112 ml de tolueno y 30.5 ml de carbonato de potasio 2M (61 mmol) . El medio reaccionante se agita y se lo calienta a 40 ° C ; se agregan 2 g de paladio tet rakistr i fenil fos fina (Pd(PPh3) ) (1.74 mmol), el medio se calienta hasta 110°C y se agita durante 3 horas. La reacción se detiene por adición de 200 ml de agua, luego, el medio se extrae con 200 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con 400 ml de agua y se neutralizan con 200 ml de NH4C1 saturado, luego se secan sobre sulfato de magnesio. Se evaporan los solventes, posteriormente se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: 9 heptano/1 acetato de etilo) . Se obtiene 1.2 g de 3"-terbutil-4"-dietilamino- ' -hidroxi- [1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo (r = 16%) en forma de sólido naranja. RMN XH (CDC13, 400MHz) : 1.14 (t, J=7.4Hz, 6H) ; 1.44 (t, J=7.6H, 3H) ; 1.51 (s, 9H) ; 2.94 (bs, 2H) ; 3.00 (bs, 2H) ; 4.42 (q, J=7.6Hz, 2H) ; 5.49 (s, ÍH) ; 7.11 (d, J=8.5Hz, ÍH) ; 7.33-7.41 (m, 2H) ; 7.53-7.57 (m, 3H) ; 7.68 (d, J=6.7Hz, 2H) ; 8.11 (d, J=6.7Hz, 2H) .
Ejemplo 2 3"-terbutil-4"-dietilamino-4 ' - (4-hidroxi- butoxi) - (1, 1 ' ; 3 ' , 1"] -terfenil- -carboxilato de etilo OH a) 3"-terbutil-4 ' - (4- ( terbutil-dimetilsilaniloxi) -butoxi] -4 "-dietilamino- ( 1 , 1 '; 3 ', 1 " ] -terfenil-4-carboxilato de etilo Se disuelve 1 g de 3"-terbutil-4 "-dietilamino-4 ' -hidroxi- [ 1, 1 '; 3 ', 1" ] -terfenil-4-carboxilato de etilo obtenido en el ejemplo id (2.2 mmol), en 20 ml de dimetilformamida bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregan 880 mg (2.7 mmol) de carbonato de cesio. El medio reaccionante, colocado bajo agitación a temperatura ambiente, se torna de color amarillo.
Entonces, se agregan 0.64 ml de l-bromo-4- ( terbutil-dimetilsilaniloxi ) -butano (2.4 mmol) y el medio reaccionante se calienta a 80°C durante 18 horas. El medio reaccionante se enfría entonces hasta temperatura ambiente, y luego se lo filtra. Se evaporan los solventes y el residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo 70/30). Se obtiene 1.4 g de 3"-terbutil-4 ' - [4- (terbutil-dimetilsilaniloxi) -butoxi] -4 "-dietilamino- [ 1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxilato de etilo (r = 99%) en forma de aceite. b) 3 ' -terbutil-4 "-dietilamino-4 ' - (4-hidroxi-butoxi) -[1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxilato de etilo Se disuelve 1.6 g de 3"-terbutil-4 ' - [4- (terbutil-dimetilsilaniloxi) -butoxi] -4 "-dietilamino- [1, 1 ' ; 3 ' , 1"] -terfenil-4-carboxilato de etilo (2.5 mmol) en 20 ml de tetrahidrofurano, bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregan entonces, gota a gota, 3 ml de una solución ÍM de fluoruro de tetrabutilamonio. El medio reaccionante se coloca bajo agitación a temperatura ambiente durante 3 horas, luego, se detiene la reacción por adición de 10 ml de agua, después, se la extrae con acetato de etilo. Se juntan las fases orgánicas y se las seca sobre sulfato de magnesio. Se evaporan los solventes, el residuo precipita en 10 ml de heptano y se filtra. Se obtienen 900 mg de 3"-terbutil-4 "-dietilamino-4 ' - (4-hidroxi-butoxi) - [1, 1' ;3' , 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo (r = 92%) . RMN H (CDC13, 400MHz) : 1.12 (t, J=7.8Hz, 6H) ; 1.43 (t, J=7.5Hz, 3H) ; 1.51 (s, 9H) ; 1.64-1.71 (m, 2H) ; 1.85-2.07 (m, 2H) ; 2.91 (bs, 2H) ; 2.99 (bs, 2H) ; 3.62 (t, J=6.1Hz, 2H) ; 4.08 (t, J=6.1Hz, 2H) ; 4.41 (t, J=7.5Hz, 2H) ; 7.07 (d, J=8.0Hz, ÍH) ; 7.30 (d, J=8.0Hz, ÍH) ; 7.38 (d, J=8.0Hz, ÍH) ; 7.56-7.59 (m, ÍH) ; 7.62-7.64 (m, 2H) ; 7.68 (d, J=8.2Hz, 2H) ; 8.11 (d, J=8.2Hz, 2H) .
Ejemplo 3 - Ácido 3'' -terbutil-4"-dietilamino-4 ' - (4- hidroxi-butoxi) - [1, 1 ' ; 3 ' , 1 " ] -terfeni1-4 -carboxílico a) Ácido 3 '' -terbutil-4 '' -dietilamino-4 '- (4-hidroxi-butoxi)-[l, 1' ;3' , 1"] -terfenil-4-carboxílico Se agregan 0.9 ml de solución acuosa ÍN de hidróxido de sodio, a una solución de 300 mg de 3"-terbutil-4"-dietilamino-4 ' - ( 4-hidroxi-butoxi) - [1, 1' ;3' , 1"] terfenil- 4-carboxilato de etilo (ejemplo 2b) en una mezcla de 10 ml de tetrahidrofurano y 3 ml de agua. El medio reaccionante se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. Se agregan entonces 0.5 ml de una solución acuosa ÍN de hidróxido de sodio. Después de 12 h a temperatura ambiente, el medio reaccionante se calienta a 50°C, después se deja a temperatura ambiente durante 3 días. La reacción se detiene por adición de 5 ml de agua. El medio reaccionante se acidifica hasta pH 5 por adición de una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico, luego, se lo extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio. El sólido obtenido se recupera con heptano, luego, se lo filtra. Se obtienen 235 mg de ácido 3"-terbutil-4 "-dietilamino-4'-(4-hidroxi-butoxi) -[1, 1' ;3' , 1" ] -terfenil-4-carboxilico en forma de un sólido blanco (r = 83%, pf = 165 °C) . RMN XH (CDC13, 400MHz) : 1.06 (t, 6H) ; 1.45 (s, 9H) ; 1.52 (m, 2H) ; 1.73 (m, 2H) ; 2.9 (m, 4H) ; 3.39 (t, 2H) ; 4.05 (t, 2H) ; 7.2 (dd, J=8.5Hz, ÍH) ; 7.3 (dd, J=8.15Hz, ÍH) ; 7.39 (d, J=6.93Hz, ÍH) ; 7.6 (s, ÍH) ; 7.64 (s, ÍH) ; 7.66 (d, , J=8.5Hz 2H) ; 7.8 (d, 2H, J=8.3Hz); 7.97 (d, J=8.3Hz, ÍH) . Ejemplo 4 - 4 '- (Acetil-etil-amino) -3"-terbutil-4 '- (4-hidroxi-butoxi) - (1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxilato de etilo a) (4-Bromo-2-terbutil-fenil) -etil-amina En un matraz de tres cuellos de 1 1 bajo atmósfera de nitrógeno, provisto de una agitación magnética, se disuelven 28 g (123 mmol) de 4-bromo-2-terbutil-fenilamina en 280 ml de dimetilformamida. Se agregan 5.4 g (135 mmol) de hidruro de sodio (60%) en pequeñas porciones, y el medio reaccionante se agita 10 minutos. Se agregan entonces, lentamente, 140 ml de dimetiisulfóxido. El medio reaccionante se agita a temperatura ambiente durante 2 h, luego, se introducen, gota a gota, 23 g (147 mmol, 11.8 mL) de yoduro de etilo y después, el medio se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. El medio reaccionante se vierte sobre 1 1 de agua, se extrae tres veces por medio de acetato de etilo. Las fases orgánicas obtenidas se reúnen y se lavan con agua, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y evaporan para dar un aceite rojizo. Ese residuo se purifica sobre sílice (elución: 95 Heptano/5 Acetato de etilo) para dar 25 g (r = 79%) de (4-bromo-2-terbutil-fenil) -etilamina en forma de un aceite rojizo oscuro, b) N- (4-Bromo-2-terbutil-fenil) -N-etil-acetamida En un matraz de tres cuellos de 250 ml bajo atmósfera de nitrógeno, provisto de una agitación magnética, se. disuelven 15 g (58.5 mmol) de (4-bromo-2-terbutil-fenil) -etilamina en 150 ml de diclorometano. Se agregan 8.9 g (87.8 mmol, 12.2 mL) de trietilamina y 0.72 g (5.9 mmol) de 4-dimetilaminopiridina . Se vierten, gota a gota, 11.5 g (146 mmol, 2.5 mL) de cloruro de acetilo, y el medio reaccionante se agita 1 h a temperatura ambiente. El medio reaccionante se vierte sobre 250 ml de agua, se extrae dos veces por medio de diclorometano. Las fases orgánicas obtenidas se reúnen y se lavan con agua, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y evaporan, para dar un aceite negruzco. Este aceite se purifica por cromatografía sobre sílice (elución: 80 Heptano/20 Acetato de etilo) para dar 15 g (r = 86%) de N-(4-bromo-2-terbutil-fenil) -N-etilacetamida en forma de un aceite naranja. c) N- (2-terbutil-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil- (1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -N-etilacetamida . En un matraz de tres cuellos de 250 ml bajo atmósfera de nitrógeno, provisto de una agitación magnética, se disuelven 10 g (33.5 mmol) de N- (4-bromo-2-terbutil-fenil) -N-etil-acetamida en 100 ml de dimetilformamida. Luego, se desgasifica la solución por un burbujeo de nitrógeno durante 15 minutos. Después se agregan 13.2 g (134 mmol) de acetato de potasio, 12.8 g (50.3 mmol) de bis (pinacolato) diborano y 2.73 g (3.35 mmol) de [1, 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II); el medio reaccionante se calienta a 80 °C y se agita a esta temperatura durante 3 h. El medio reaccionante se vierte sobre 500 ml de agua, se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas obtenidas se reúnen y se lavan con agua, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se evaporan, para dar un aceite negruzco. Este aceite se purifica por cromatografía sobre sílice (elución: 90 Heptano/10 Acetato de etilo) para dar 12 g (r = 100%) de N- [2-terbutil-4- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-[ 1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -N-etil-acetamida en forma de un polvo beige. d) 4 ' ' - (Acetil-etil-amino) -3 ' ' -terbutil-4 ' -hidroxi-(1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo. De manera análoga a la del ejemplo ld, por reacción de 2 g de 3 ' -bromo-4 ' -hidroxibifenil-4-carboxilato de etilo (6 mmol) con 2.7 g de N- [2-terbutil-4- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-[1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -N-etil-acetamida (9 mmol) en presencia de paladio tetrakistrifenilfosfina . Se obtiene 1.9 g de 4"- (acetil-etil-amino) -3"-terbutil-4 ' -hidroxi-[1, 1' ;3' , 1' ' ] -terfenil-4-carboxilato de etilo (r = 70%) en forma de polvo beige. e) 4"- (Acetil-etil-amino) -3 "-terbutil-4 '- (4- (terbutil-dimetil-silaniloxi) -butoxi] -(1,1' ;3' ,l"]-terfenil-4-carboxilato de etilo De manera análoga a la del ejemplo 2a, por reacción de 260 mg de 4 "- (acetil-etil-amino) -3"-terbutil-4 ' -hidroxi- [1, 1 ' ; 3 ' , 1"] terfenil-4-carboxilato de etilo (0.56 mmol) en 12 ml de dimetilformamida, con 225 mg de carbonato de cesio y 0.16 ml de l-bromo-4- (terbutil-dimetil-silaniloxi) -butano . Se obtienen 310 mg de 4"- (acetil-etil-amino) -3"-terbutil-4 '- [4- (terbutil -dimetil-silaniloxi ) -butoxi] - [ 1 , 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfenil- 4-carboxilato de etilo (r = 99%) en forma de aceite. f ) 4"- (Acetil-etil-amino) -3"-terbutil-4 '- (4-hidroxi-butoxi) - (1, 1 ' ; 3 ' , 1"] terfenil-4-carboxilato de etilo De manera análoga a la del ejemplo 2b, por reacción de 320 mg de 4 "- (acetil-etil-amino) -3"-terbutil-4 '- [4- (terbutil- dimetil-silaniloxi) -butoxi] - [1, 1 ' ; 3 ' , 1"] -terfenil-4-carboxilato de etilo en 10 ml de tetrahidrofurano con 0.5 ml de fluoruro de tetrabutilamonio ÍM. Se obtienen 270 mg de 4'-(acetil-etil-amino) -3"-terbutil-4 ' - (4-hidroxibutoxi ) -[1,1' ;3' , 1"] terfenil-4-carboxilato de etilo (r = 99%). RHN H (CDC13 - 400 MHz) : 1.27 (t, 3H) ; 1.42 (s, 9H) ; 1.43 (t, 3H) ; 1.63-1.69 (m, 2H) ; 1.89 (s, 3H) ; 1.87-1.91 (m, 2H) ; 2.85-2.91 (m, 2H) ; 3.60-3.64 (m, 2H) ; 4.11 (t, J=6.lHz, 2H) ; 4.42 (t, J=7.5Hz, 2H) ; 7.06 (d, J=8.0Hz, 1H) ; 7.10 (d, J=8.0Hz, ÍH); 7.42 (d, J=8.0Hz, ÍH) ; 7.61-7.63 (m, 2H) ; 7.68 (d, J=8.2Hz, 2H) ; 7.81 (s, ÍH) ; 8.12 (d, J=8.2Hz, 2H) . Ejemplo 5 - Ácido 4 "- (acetil-etil-amino) -3"-terbutil-4 ' - (4-hidroxi-butoxi) - [1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfeni1-4-carboxílico a) 4"- (Acetil-etil-amino) -3"-terbutil-4 ' - (4-hidroxi-butoxi) - ( 1 , 1 ' ; 3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxílico De manera análoga a la del ejemplo 3, por reacción de 270 mg de 4"- (acetil-etil-amino) -3"-terbutil-4 '- (4-hidroxi-butoxi) - [1, 1 ' ; 3 ' , 1"] terfenil-4-carboxilato de etilo con 0.8 mL, luego, 0.4 ml de una solución acuosa ÍN de hidróxido de sodio en una mezcla de 8 ml de tetrahidrofurano y 2 ml de agua. Se obtienen 195 mg de ácido 4"- (acetil-etil-amino) -3"-terbuti1- '- (4-hidroxi-butoxi) - [1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxílico, en forma de sólido blanco (r = 95%, pf = 75 °C) . RMN XH (DMSO, 400MHz) : 1.26 (m, 3H) ; 1.43 (s, 9H) ; 1.67 (m, 2H) ; 1.87 (s, 3H) ; 1.89 (m, 2H) ; 2.92 (m, ÍH) ; 3.63 (m, 2H) ; 4.11 (m, 2H) ; 4.4 (m, ÍH) ; 7.0 (m, ÍH) ; 7.36 (m, ÍH) ; 7.58 (m, 4H) ; 7.77 (m, ÍH) ; 8.12 (m, 2H) . Ejemplo 6 - Ácido 3 ' -terbutil-4"-dietilamino-4 ' - (2-hidroxi-etoxi) - ( 1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfeni1-4-carboxílico a) ' - (2-Acetoxi-etoxi) -3"-terbutil-4"-dietilamino-l-1 , 1 ' ; 3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo Se disuelven 850 mg (1.9 mmol) de 3"-terbutil-4"-dietilamino-4 ' -hidroxi- [1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] terfenil- -carboxilato de etilo (obtenido en el ejemplo ld) en dimetilformamida bajo nitrógeno. Se agregan 92 mg (2.3 mmol) de hidruro de sodio al 60%. Después de 20 minutos a temperatura ambiente, se agregan 0.25 ml (2.3 mmol) de acetato de 2-bromoetan-l-ol y la mezcla se agita 24 h a temperatura ambiente, luego, se vierte sobre una solución saturada de cloruro de amonio y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, luego se seca y evapora. El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (elución: heptano/acetato de etilo, 70/30). Se obtiene 1 g de 4 ' - (2-acetoxi-etoxi) -3"-terbutil-4 "-dietilamino- [1, 1 ' ; 3 ' , 1"] -terfenil-4-carboxilato de etilo (r = 99%) en forma de aceite incoloro. b) Ácido 3 ' -terbutil-4"-dietilamino-4 ' - (2-hidroxi-etoxi) -(1, 1 ' ;3 ' , 1"] terfenil-4-carboxílico Se coloca 1 g (1.9 mmol) de 4 ' - (2-acetoxi-etoxi ) -3"-terbutil-4 "-dietilamino- [1, 1' ;3' , 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo en 50 ml de tetrahidrofurano, y se agregan 19 ml (19 mmol) de una solución de soda ÍN. La mezcla se agita a reflujo durante 12 horas. La solución amarilla obtenida se vierte sobre una solución saturada de cloruro de amonio, el pH se ajusta en 5-6 con una solución de ácido clorhídrico iN luego, se efectúa una extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y después se concentra a seco. Se obtienen 455 mg de ácido 3"-terbutil-4"-dietilamino-4 ' - (2-hidroxi-etoxi) - [ 1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfenii-4-carboxilico, en forma de un sólido blanco (r = 52%, pf = 216 °C) . RMN XH (DMSO, 400MHz) : 1.06 (t, J=7.2Hz, 6H) ; 1.47 (s, 9H) ; 2.84 (m, 2H) ; 2.94 (m, 2H) ; 4.11 (m, 2H) ; 7.23 (d, J=8Hz, ÍH) ; 7.32 (d, J=8Hz, ÍH) ; 7.48 (dd, J=1.6Hz, 8.4Hz, ÍH) ; 7.66 (dd, J=1.2Hz, 4Hz, 2H) ; 7.69 (d, J=2Hz, ÍH) ; 7.99 (d, J=8Hz, 2H) ; 7.82 (d, J=8Hz, 2H) . Ejemplo 7 - 3"-terbutíl-4 "-dietilamino-4 ' - (3-hidroxi-propoxi) - [1, 1 ' ; 3 ' , 1"] -terfenil-4-carboxilato de etilo a) 3 ' -terbutil-4 '- [3- (terbutil-dimetilsilaniloxi) propoxi] -4"-dietilamino- [1, 1 ' ; 3 ' , 1"] -terfenil-4-carboxilato de etilo De manera análoga a la del ejemplo 2a, por reacción de 1 g de 3"-terbutil-4"-dietilamino-4 ' -hidroxi- [1, 1 ' ; 3 ' , 1"] terfenil-4-carboxilato de etilo (obtenido en el ejemplo ld) (2.2 mmol) en 20 ml de dimetilformamida con 880 mg (2.7 mmol) de carbonato de cesio y 0.6 ml de l-bromo-3- (terbutil-dimetilsilaniloxi) -propano (2.4 mmol). Se obtiene 1.35 g de 3"-terbutil-4 ' - [4- (terbutil-dimetilsilaniloxi) -propoxi] -4 "-dietilamino- [1, 1 ' ; 3 ' , 1"] -terfenil-4-carboxilato de etilo (r = 99%) en forma de aceite. b) 3"-terbutil-4 ' ' -dietilamino- ' - (4-hidroxi-propoxi) - (1, 1 ' ; 3 ' , 1"] terfenil-4-carboxilato de etilo De manera análoga a la del ejemplo 2b, por reacción de 1 g de 3"-terbutil-4 '- [4- (terbutildimetilsilaniloxi) -propoxi] -4"-dietilamino-[l, 1' ;3' , 1"] terfenil-4-carboxilato de etilo (1.62 mmol) en 25 ml de tetrahidrofurano con 2 ml de fluoruro de tetrabutilamonio ÍM. Se obtienen 790 mg de 3"-terbutil-4"-dietilamino-4 ' - (4-hidroxi-propoxi) - [ 1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo (r = 97%, pf = 114-115°C) . RMN XH (DMSO, 400MHz) : 1.10 (t, J=7.1 Hz, 6H) ; 1.41 (t, J=7.1Hz, 3H) ; 1.49 (s, 9H) ; 1.81 (m, ÍH) ; 2.90 (bs, 2H) ; 3.0 (bm, 2H) ; 3.88 (m, 2H) ; 4.13 (t, J=4.4Hz, 2H) ; 4.40 (q, J=7.1 Hz, 2H) ; 7.08 (d, J=8.5Hz, ÍH) ; 7.30 (m, ÍH) ; 7.36 (m, ÍH) ; 7.56 (m, ÍH) ; 7.62 (m, 2H) ; 7.66 (d, J=8.4Hz, 2H) ; 8.09 (d, J=8.1 Hz, 2H) . Ejemplo 8 - Ácido 3 ' -terbutil-4 "-dietilamino-4 '- (2-hidroxi-propoxi) - ( 1 , 1 ' ; 3 ' , 1" ] terfeni1-4-carboxílico De manera análoga a la del ejemplo 3, por reacción de 870 mg de 3"-terbutil-4 "-dietilamino-4 ' - (4-hidroxi-propoxi) - [1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo (ejemplo 6b, 1.7 mmol) con 15 ml de una solución de hidróxido de sodio ÍN. Se obtienen 410 mg de ácido 3"-terbutil-4"-dietilamino-4 ' - (2-hidroxi-propoxi) - [1, 1 ' ; 3 ' , 1"] terfenil-4-carboxílico, en forma de un sólido blanco (r = 51%, pf = 193 °C) . RMN 1H (DMSO, 400MHz) : 1.05 (t, J=7Hz, 6H) ; 1.46 (s, 9H) ; 1.85 (t, J=6Hz, 2H) ; 2.50 (m, 2H) ; 2.95 (m, 2H) ; 3.51(t, J=8Hz, 2H) ; 4.12 (t, J=4Hz, 2H) ; 4.50 (s, ÍH) ; 7.22 (d, J=8Hz, ÍH) ; 7.32 (d, J=8Hz, ÍH) ; 7.41 (dd, J=1.6Hz, 8Hz, ÍH) ; 7.61 (d, J=1.6Hz, ÍH) ; 7.65 (d, J=2.4Hz, ÍH) ; 7.70 (dd, J=2Hz, 8Hz, ÍH) ; 7.83 (d, J=8.4Hz, 2H) ; 7.99 (d, J=8Hz, 2H) ; 13.1 (s, ÍH) . Ejemplo 9 - 4"-Dietilamino- ' - (3-hidroxi-propoxi) -[1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxilato de etilo HO a) Ácido 4- dietilamino-fenilborónico De manera análoga a la del ejemplo lc, por reacción de 5 g de (4-bromo-fenil) -dietilamina (21.9 mmol) con 13 ml de una solución 2.0 M de n-butil litio y 6 ml (26 mmol) de triisopropilborato . Se obtienen 4 g de ácido 4- dietilamino-fenilborónico (r = 94 %), en forma de un sólido blanco. b) 3 ' -Bromo-4 ' - [3- (terbutil-dimetil-silaniloxi) propoxi] -bifenil-4-carboxilato de etilo De manera análoga a la del ejemplo 2a, por reacción de 3 g de 3 ' -bromo-4 ' -hidroxibifenil-4-carboxilato de etilo (9.3 mmol) en 100 ml de dimetilformamida con 448 mg (11 mmol) de hidruro de sodio y 2.6 ml de l-bromo-3- (terbutil- dimetilsilaniloxi) -propano (11 mmol). Se obtienen 2.95 g de 3 ' -bromo-4 ' - [3- (terbutil-dimetilsilaniloxi) -propoxi] -bifenil-4-carboxilato de etilo (r = 64%) en forma de aceite. c) 4 ' - [3- (terbutil-dimetil-silaniloxi) -propoxi] -4"-dietilamino- (1, 1 '; 3 ', 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo De manera análoga a la del ejemplo ld, por reacción de 1 g de 3 ' -bromo-4 ' - [3- (terbutildimetil-silaniloxi) -propoxi] -bifenil-4-carboxilato de etilo (2 mmol) con 580 mg de ácido 4-dietilamino-fenilborónico (3 mmol) , en presencia de paladio tetrakistrifenilfosfina . Se obtiene 1.15 g de 4'-[3- ( terbutil-dimetil-silaniloxi) -propoxi] -4"-dietilamino- [1, 1' ;3' , 1"] terfenil-4-carboxilato de etilo (r = 100 %) en forma de aceite incoloro. d) 4 ' -Dietilamino-4 ' - (3-hidroxi-propoxi) - (1, 1' ;3' , 1"] terfenil-4-carboxilato de etilo De manera análoga a la del ejemplo 2b, por reacción de 730 mg de 4 ' - [3- (terbutil-dimetilsilaniloxi) -propoxi] -4"-dietilamino- [1, 1 ' ; 3 ' , 1 " ] terfenil-4-carboxilato de etilo (1,3 mmol) en 25 ml de tetrahidrofurano con 1.6 ml de fluoruro de tetrabutilamonio ÍM. Se obtienen 430 mg de 4"-dietilamino-4 ' - (3-hidroxi-propoxi) - [ 1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] terfeni1-4-carboxilato de etilo (r = 74%) . RMN H (CDC13, 400MHz) : 1.22 (t, J=7.4Hz, 6H) ; 1.43 (t, J=7.6H, 3H) ; 2.05 (m, 2H) ; 3.42 (q, J=7.4Hz, 4H) ; 3.81 (m, 2H) ; 4.17 (t, J=5.7Hz, 2H) ; 4.41 (q, J=7.6Hz, 2H) ; 6.76 (d, J=6.7Hz, 2H) ; 8.10 (d, J=6.7Hz, 2H) . Ejemplo 10 - Ácido 4 " -dietilamino-4 ' - (3-hidroxi-propoxi) - [1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] terf enil-4-carboxí lico De manera análoga a la del ejemplo 3, por reacción de 430 mg de 4 " -dietilamino-4 '- (3 -hidroxi -propoxi) - [1, 1 ' ;3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo (ejemplo 8d, 0.9 mmol) con 10 ml de una solución de hidróxido de sodio ÍN. Se obtienen 100 mg de ácido 4 " -dietilamino-4 ' - (3-hidroxi-propoxi ) - [ 1 , 1 ' ; 3 ' , 1 " ] ter f eni 1-4 -carboxí lico en forma de sólido amarillo (r = 25%, pf = 200°C) . HPLC Thermo Aquasil C?8, 3 micrones, 2 x 150 mm, fase móvil: A (CH3CN / 0.1 v/v HC02H) ; B (H20 / 0. lv/v HC02H) , Caudal: 0.5 mL/min. Gradiente: 0 min: 90% B, 0-20 min: 90-5% B, 20-30 min: 5% B ; tiempo de retención: 10.01 min, pureza: 96%, MS (ESI) m/z 420.22 ( +H)+.
Ejemplo 11 4"-Dietilamino-3"-etil-4 ' - (3-hidroxi-propoxi ) - ( 1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo a) (4-Bromo-2-etil-fenil) -dietil-amina De manera análoga a la del ejemplo lb, por reacción de 6 g (0.15 mol) de hidruro de sodio con 10 g (50 mmol) de 4-bromo-2-etilanilina . Se obtienen 11.3 g de (4-bromo-2-etil-fenil) -dietilamina (r = 88 %) en forma de un aceite amarillo. b) Ácido 4-dietilamino-3-etil-fenilborónico De manera análoga a la del ejemplo lc, por reacción de 3 g de (4-bromo-2-etil-fenil) -dietilamina (11.7 mmol) con 5.2 ml de una solución 2.5 M de n-butil litio y 3.2 ml (14 mmol) de triisopropil borato. Se obtienen 0.9 g de ácido 4-dietilamino-3-etil-fenil borónico (r = 35 %) en forma de un sólido blanco. c) 4 ' - (3- (terbutil-dimetil-silanil-oxi) -propoxi] -4 ' '-dietilamino-3 " -etil- (1,1' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxilato de etilo De manera análoga a la del ejemplo ld, por reacción de 1.4 g (2.9 mmol) de 3 ' -bromo-4 ' - [3- ( terbutil-dimetil-silaniloxi) -propoxi] -bifenil-4-carboxilato de etilo (obtenido en el ejemplo 5b) con 900 mg de ácido 4-dietilamino-3-etil-fenil borónico (4 mmol) en presencia de paladio tetrakistrifenilfosfina. Se obtienen 674 mg de 4'-[3-(terbutil-dimetilsilaniloxi) -propoxi] -4"-dietilamino-3 "-etil-[1, 1' ;3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo (r = 39 %), en forma de aceite incoloro. d) 4 ' -Dietilamino-3 "-etil-4 '- (3-hidroxi-propoxi) -1-1, 1 ' ;3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo De manera análoga a la del ejemplo 2b, por reacción de 660 mg de ' - [3- ( terbutil-dimetilsilaniloxi) -propoxi] -4 " -dietilamino-3 "-etil- [1 , 1 ' ; 3 ' , 1 " ] terfenil-4-carboxilato de etilo (1.1 mol) en 25 ml de tetrahidrofurano con 1.2 ml de fluoruro de tetrabutilamonio ÍM. Se obtienen 280 mg de 4"-dietilamino-3 ' -etil-4 ' - ( 3-hidroxi-propoxi ) -1, 1' ;3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo (r = 52%). RMN 1H (CDCL3, 400MHz) : 1.05 (t, J=7.4Hz, 6H); 1.28 (t, J=7.5Hz, 3H) ; 1.44 (t, J= 7.6H, 3H); 2.02 (m, 2H) ; 2.80 (q, J=7.5Hz, 2H); 3.02 (q, J=7.4Hz , 4H); 3.77 (q, J=5.6Hz, 2H) ; 4.17 (t, J=5.7Hz, 2H); 4.42 (q, J= 7.6Hz, 2H) ; 7.10 (d, J= 8.5Hz, ÍH); 7.18 (d, J=8.lHz, ÍH) ; 7.35 ( dd , Jl=2.lHz, J2=8.2Hz, ÍH); 7.44 (d, J= 2.1 Hz, ÍH) ; 7.57 (dd, Jl =2.4Hz, J2 = 8.5Hz, ÍH); 7.63 (d, J= 2.4Hz, ÍH) ; 7.57 (dd, Jl = 2.4Hz, J2 = 8.5Hz, ÍH) ; 7.64 (d, J= 2.4Hz, ÍH); 7.69 (d, J= 6.7Hz, 2H); 8.11 (d, J=6.7Hz, 2H) .
Ejemplo 12 - Ácido 4 " -dietilamino-3 " -etil-4 '- (3-hidroxi- propoxi) -[1,1' ;3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxílico a) Ácido 4 ' -dietilamino-3 "-etíl-4 ' - ( 3-hidroxi-propoxi ) -(1, 1 ' ;3 ' , 1"] terfenil-4-carboxílico En un matraz de tres cuellos de 25 ml bajo atmósfera de nitrógeno, provisto de una agitación magnética se colocan: 270 mg (0.57 mmol) de 4 ' -dietilamino-3 " -etil-4 '- (3-hidroxi-propoxi) - [1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo (ejemplo lOd) , 22 mg (5.7 mmol) de hidróxido de sodio sólido en 5.4 ml de tetrahidrofurano. El medio reaccionante se calienta a reflujo de tetrahidrofurano durante 5 h. El medio reaccionante se concentra al vacío. El bruto de reacción obtenido se recupera con agua y el pH del medio obtenido de esa forma, se ajusta en pH=4 por adición de una solución de ácido clorhídrico de 1 mol/L. El precipitado obtenido, después de 30 minutos de agitación, se purifica por cromatografía sobre sílice (elución: 40 Heptano/60 acetato de etilo) para dar después de la evaporación de las fracciones, 80 mg (r = 31%) de ácido 4 " -dietilamino-3 " -etil-4 ' - (3-hidroxi-propoxi) - [1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilico en forma de un polvo de color crema (pf = 204°C) .
RMN H (DMSO, 400MHz); 1.02 (t, J=7.2 Hz , 6H) ; 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H) ; 2.02 (m, 2H) ; 2.78 (q, J=7.6 Hz , 2H) ; 3.01 (q, J=6.8 Hz, 4H) ; 3.76 (t, J=5.6 Hz, 2H) ; 4.18 (t, J=5.6 Hz, 2H) ; 7.08 (d, J=8.4 Hz, ÍH) ; 7.16 (d, J=8.0 Hz, ÍH) ; 7.33 (dd, Jl=2.0 Hz, J2=8.4 Hz, ÍH) ; 7.42 (d, J=l .6 Hz , ÍH) ; 7.56 (dd, Jl=2.0 Hz, J2=8.4 Hz, ÍH) ; 7.63 (d, J=2.4 Hz, ÍH) ; 7.70 (d, J=8.4 Hz, 2H) ; 8.14 (d, J=8.4 Hz, 2H) . Ejemplo 13 - Ácido 4 " -dietilamino-3 " -etil-4 ' - (2-hidroxi-etoxi) -[!,!' ; 3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxílico a) ' - (2-Acetoxi-etoxi) -3 ' -bromo-bifenil-4-carboxilato de etilo De manera análoga a la del ejemplo 6a, por reacción de 2 g (6 mmol) de 3 ' -bromo-4 ' -hidroxi-bifenil-4-carboxilato de etilo con 320 mg (8 mmol) de hidruro de sodio al 60% y 0.7 ml (7 mmol) de acetato de 2-bromoetan-l-ol . Se obtienen 2.2 g de 4 ' - (2-acetoxi-etoxi) -3 ' -bromo-bifenil-4-carboxilato de etilo (r = 95%) en forma de aceite incoloro. b) 2 ' - (2-Acetoxi-etoxi) -3-terbutil-4-dietilamino- (1, 1' ;4 ' , 1" ] terfenil-3" -carboxilato de etilo De manera análoga a la del ejemplo id, por reacción de 400 mg de 4 '- (2-acetoxi-etoxi) -3 ' -bromo-bif enil-4-carboxilato de etilo (1 mmol) con 340 mg de ácido 4-dietilamino-3-etil-f enilborónico (1.5 mmol), en presencia de paladio tetrakistrif enilf osf ina. Se obtienen 500 mg de 2 ' - (2-acetoxi-etoxi) -3-terbutil-4-dietilamino- [1, 1 ' ; 4 • , 1" ] terfenil-3"-carboxilato de etilo (r = 97 %) , en forma de un sólido blanco . c) Ácido 4 ' -dietilamino-3 "-etil-4 ' - (2-hidroxi-etoxi) - ( 1 , 1 ' ; 3 ' , 1 " ] terf enil-4-carboxí lico De manera análoga a la del ejemplo 6b, por reacción de 690 mg (1.4 mmol) de 2 ' - ( 2 -acetoxi-etoxi ) -3 - terbutil-4-dietilamino- [1,1' ;4' ,l"]terfenil-3"- carboxilato de etilo con 550 mg (14 mmol) de hidróxido de sodio. Se obtienen 470 mg de ácido 4 '-diet ilamino- 3 "-etil-4 '-(2 -hidroxi -etoxi ) -[1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxílico (r = 79 %) en forma de un sólido blanco (pf = 206°C) .
RMN XH (DMSO. 400MHz) ; 1.05 (t, J = 7.0 Hz, 6H) ; 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ; 2.80 (q, J = 7.2 Hz , 2H) ; 3.03 (q, J = 7.2 Hz, 4H) ; 3.90 (m, 2H) , 4.15 ( , 2H) ; 7.09 (m, ÍH) ; 7.18 (m, ÍH) ; 7.38 (m, ÍH) ; 7.47 (m, ÍH) ; 7.56 (m, ÍH) ; 7.7 (m, 3H) ; 8.18 (d, J=8.4 Hz, 2H) .
Ejemplo 14 4 ' -Dietilamino-3 "-etil-4 ' - (2-hidroxi- etoxi) - [1, 1 '; 3 ', 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo a) 4 " -Dietilamino-3 " -etil-4 ' - (2-hidroxí-etoxi) -(1, 1 ' ;3 ' , 1" ] -terfenil-4-carbboxilato de etilo Se disuelven 6.6 g de 2 ' - (2-acetoxi-etoxi) -3-terbutil-4-dietilamino- [1, 1 '; 4 ', 1" ] terfenil-3 "-carboxilato de etilo (obtenido en el ejemplo 13b) , en 200 ml de una solución de 2% carbonato de potasio en etanol. El medio reaccionante se agita durante 2 horas a temperatura ambiente, luego, se vierte sobre una solución saturada de cloruro de amonio y se extrae con acetato de etilo. El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: heptano 7 / acetato de etilo 3) . Se obtienen 4 g de 4" -dietilamino-3 " -etil-4 ' - (2-hidroxi-etoxi) - [1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] terfeni1-4-carboxilato de etilo (r = 66%) en forma de un sólido blanco (pf = 97°C) . RMN XH (DMSO. 400MHz); 1.06 (t, J=7.0Hz, 6H) ; 1.28 (t, J=7.5Hz, 3H) ; 1.44 (t, J=7.lHz, 3H) ; 1.91 (bs, ÍH) ; 2.80 (q, J=7.5Hz, 2H) ; 3.04 (q, J=7.0Hz, 4H) ; 3.90 (bs, 2H) ; 4.16 (m, 2H) ; 4.42 (q, J=7.lHz, 2H) ; 7.10 (d, J=8.5Hz, ÍH) ; 7.18 (d, J=8.5Hz, ÍH) ; 7.37 (dd, J=2.1hz, 8.2Hz, ÍH) ; 7.47 (d, - - J=2.0Hz, ÍH) ; 7.57 (dd, J=2.4Hz, 8.5Hz, ÍH) ; 7.66 (m, ÍH) ; 7.69 (d, J=8.4Hz, 2H) ; 8.12 (d, J=8.4Hz, 2H) . Ejemplo 15 - 3 " -terbutil-4 " -dietilamino-4 '- (2-hidroxi-etoxi) - [1, 1 ' ;3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxilato de etilo a) 3 ' -terbutil-4 " -dietilamino-4 ' - (2-hidroxi-etoxi) -[1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo De manera análoga a la del ejemplo 14a, por reacción de 490 mg de 4 '- (2-acetoxi-etoxi) -3 " -terbutil-4 " -dietilamino-[1, 1' ;3 ' , 1"] -terfenil-4-carboxilato de etilo (0.9 mmol) obtenido en el ejemplo 6a con 10 ml de una solución de 2% carbonato de potasio en etanol. Se obtienen 400 mg de 3"-terbutil-4 " -dietilamino-4 ' - (2-hidro?i-etoxi) - [1, 1 ' ;3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo (r = 82%), en forma de un sólido blanco (pf - 127°C) . RMN XH (DMSO, 400MHz ); 1.10 (t, J=7.0Hz , 6H) ; 1.41 (t, J=7.1Hz, 3H) ; 1.49 (s, 9H) ; 1.81 (bs, ÍH) ; 2.90 (bs, 2H) ; 3.0 (bs, 2H) ; 3.87 (m, 2H) ; 4.13 (m, 2H) ; 4.40 (q, J=7.lHz, 2H) ; 7.08 (d, J=8.5Hz, ÍH) ; 7.30 (d, J=8.5Hz, ÍH) ; 7.35 (dd, J=2.1hz, 8.2Hz, ÍH) ; 7.56 (dd, J=2.0Hz, 8.1Hz, ÍH) ; 7.62 (dd, J=2.4Hz, 8.5Hz, ÍH) ; 7.65 (m, ÍH) ; 7.66 (d, J=8.4Hz, 2H) ; 8.09 (d, J=8.4Hz, 2H) . Ejemplo 16 - 4 ' -Dietilamino-4 ' - (3-hidroxi-propoxi) -3 " -metil- [1, 1 ' ;3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxilato de etilo a) (4-Bromo-2-metil-fenil) -dietil-amina De manera análoga a la del ejemplo lb, por reacción de 4.7 g (0.12 mol) de hidruro de sodio con 10 g (54 mmol) de 4-bromo-2-metilanilina. Se obtienen 8 g de (4-bromo-2-metilfenil) -dietilamina (r = 62 %) en forma de un aceite amarillo . b) Ácido 4-dietilamino-3-metil-fenilborónico De manera análoga a la del ejemplo lc, por reacción de 8 g de (4-bromo-2-metilfenil) -dietilamina (33 mmol) con 16 ml de una solución 2.5 M de n-butil litio y 11.5 ml (50 mmol) de triisopropilborato. Se obtienen 7.6 g de ácido 4-dietilamino-3-metil-fenilborónico (r = 100 %), en forma de aceite espeso. c) 4 ' - [3- ( ter-butildimetil-silaniloxi) propoxi] -4 " -dietilamino-3 " -metil- [1,1' ; 3 ' , 1 " ] terfeni1-4-carboxilato de etilo - - De manera análoga a la del ejemplo ld, por reacción de 1 g (2 mmol) de 3 ' -bromo-4 '- [3- ( terbutil-dimetil-silaniloxi) -propoxi] -bifenil-4-carboxilato de etilo (obtenido en el ejemplo 6b) , con 630 mg de ácido 4-dietilamino-3-metil-fenil borónico (3 mmol) en presencia de paladio tetrakistrifenilfosfina. Se obtiene 1.1 g de 4 ' - [3- ( terbutil-dimetilsilaniloxi) -propoxi] -4 " -dietilamino-3 " -metil-[1, 1' ;3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo (r = 95%), en forma de aceite amarillo pálido. d) 4 ' -Dietilamino-4 ' - (3-hidroxipropoxi) -3 "-metil-fl, 1 ' ; 3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo De manera análoga a la del ejemplo 2b, por reacción de 1.1 g de 4 ' - [3- ( terbutil-dimetilsilaniloxi) -propoxi] -4"-dietilamino-3 " -metil- [1,1' ; 3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo (1.9 mmol) en 25 ml de tetrahidrofurano con 2.3 ml de fluoruro de tetrabutilamonio ÍM. Se obtienen 130 mg de 4"-dietilamino-4 ' - (3-hidroxi-propoxi) -3 " -metil-[1, 1' ;3 ' , 1"] terfenil-4-carboxilato de etilo (r = 15%). EMN 1Ü (CDC13, 400MHz): 1.06 (t, J=7.4Hz, 6H) ; 1.44 (t, J=7.6H, 3H) ; 2.05 (m, 2H) ; 2.37 (s, 3H) ; 3.05 (q, J=7.4Hz, 4H) ; 3.78 (q, J=5.6Hz, 2H) ; 4.19 (t, J=5.7Hz, 2H) ; 4.42 (q, J=7.6Hz, 2H) ; 7.09 (d, J=8.5Hz, ÍH) ; 7.13 (d, J=8.lHz, ÍH) ; 7.35-7.39 (m, 2H) ; 7.57 (dd, Jl=2.4Hz, J2=8.5Hz, ÍH) ; 7.63 (d, J=2.4Hz, ÍH) ; 7.68 (d, J=6.7Hz, 2H) ; 8.11 (d, J=6.7Hz, 2H) .
Ejemplo 17 Ácido 4 ' -dietilamino-4 ' - (3-hidroxi-propoxi) -3 ' -metil- [1,1' ; 3 ' , 1" ] -terf enil-4-carboxí lico De manera análoga a la del ejemplo 12a, por reacción de 130 mg (0.3 mmol) de 4 " -dietilamino-4 '- (3 -hidroxi -propoxi ) -3 " -metil- [1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] terf enil-4-carboxilato de etilo (ejemplo 15d) con 3 ml de una solución de hidróxido de sodio 1N. Se obtienen 60 mg de ácido 4 " -dietilamino-4 ' - ( 3 -hidroxi-propoxi ) -3 " -metil- [1, 1' ;3 ' , 1" ] terf enil-4-carboxí lico en forma de un sólido blanco (r = 46%, pf = 208°C) . HPLC Thermo Aquasil Cis, 3 micrones, 2 x 150 mm, fase móvil: A (CH3C? / 0.1 v/v HC02H) ; B (H20 / O.lv/v HCC^H) , Caudal: 0.5 rriL/min. Gradiente: 0 min: 90% B, 0-20 min: 90-5% B, 20-30 min: 5% B; tiempo de retención: 8.95 min, pureza: 92%, MS (ESI) m/z 434.3 (M+H)+. Ejemplo 18 - 3 " -terbutil-4 '- (4-hidroxi-butoxi) -4" -pirrolidin-1-il- (1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] terf enil-4-carboxilato de etilo a) 1- (4-Bromo-2-terbutil-fenil) -pirrolidina Se colocan 5.7 g (0.14 mol) de hidruro de sodio en suspensión en 200 ml de tetrahidrofurano. Se agregan 10 g (44 mmol) de 4-bromo-2-terbutilanilina, así como se agregan, lentamente, 200 ml de dimetiisulfóxido. La mezcla toma un color azul, y después de 30 minutos, se agregan 13 ml (0.14 mol) de 1.4-dibromobutano, y el medio reaccionante se agita a temperatura ambiente durante 13 horas. El medio reaccionante se vierte luego sobre una solución saturada de cloruro de amonio, se extrae con acetato de etilo; luego, la fase orgánica se lava dos veces con agua, se seca, y después se concentra a seco. Se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo, 90/10). Se obtienen 6.4 g de 1- (4-bromo-2-terbutil-fenil) -pirrolidina (r = 52%) en forma de un aceite espeso amarillo. b) Ácido 3-terbutil-4-pirrolidin-fenilborónico De manera análoga a la del ejemplo lc, por reacción de 4.7 g (17 mmol) de 1- (4-bromo-2-terbutil-fenil) -pirrolidina con 8 ml de una solución de n-butil litio 2.5M y 6 ml (26 mmol) de triisopropilborato . Se obtienen 2.8 g de ácido 3-terbutil-4-pirrolidino-fenil borónico (r = 66%) . c) 3 " -terbutil-4 ' -hidroxi-4" -pirrolidin-1-il- [1 , 1 ' ; 3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo De manera análoga a la del ejemplo ld, por reacción de 1 g de 3 ' -bromo-4 ' -hidroxibifenil-4-carboxilato de etilo (3 mmol) con 1.2 g de ácido 3-terbutil-4-pirrolidinofenil borónico (4.5 mmol) en presencia de 5 ml de carbonato de potasio 2M (10 mmol) , y 360 mg de paladio tetrakistrifenilfosfina (Pd(PPh3) ). Se obtienen 900 mg de 3"-terbutil-4 ' -hidroxi-4"-pirrolidin-l-il- [1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxilato de etilo (r = 63%) en forma de sólido amarillo. d) 3 " -terbutil-4 ' - [4- (terbutil-dimetil-silaniloxi) -butoxiJ-4" pirrolidin-1-il- [1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxilato de etilo De manera análoga a la del ejemplo 2a, por reacción de 123 mg de 3 ' -terbutil-4 ' -hidroxi-4" -pirrolidin-1-il- [1, 1' ;3 ' , 1"] -terfenil-4-carboxilato de etilo (0.27 mmol) con 110 mg (0.34 mmol) de carbonato de cesio y 80 µL de 1-bromo-4- (terbutildimetilsilaniloxi) -butano (0.30 mmol). Se obtienen 170 mg de 3 " -terbutil- '- [4- (terbutil-dimetilsilaniloxi) -butoxi] -4 "-pirrolidin-1-il- [1, 1 ' ; 3 ' , 1 ' ] terfeni1-4-carboxilato de etilo (r = 97%) en forma de aceite. e) 3 " -terbutil-4 ' - (4-hidroxi-butoxi) -4 "pirrolidin-1-il- [1, 1 ' ; 3 ' , 1 ' ' ] terfenil-4-carboxilato de etilo De manera análoga a la del ejemplo 2b, por reacción de 170 mg (0.26 mmol) de 3 " -terbutil-4 '- [4- (terbutil-dimetil-silaniloxi) -butoxi] -4" -pirrolidin-1-il- [1,1' ; 3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo con 200 µL de una solución ÍM de fluoruro de tetrabutilamonío . Se obtienen 100 mg de 3 " -terbutil-4 '- (4-hidroxi-butoxi) - 4 "-pirrolidin-1-il- [1 , 1 ' ; 3 ' , 1 " ] terfeni1-4-carboxilato de etilo (r = 71%), en forma de un sólido blanco. EMN H (CDC13. 400MHz); 1.43 (t, J=7.5Hz, 3H) ; 1.47 (s, 9H) ; 1.64-1.71 (m, 2H) ; 1.85-1.96 (m, 2H) ; 2.10-2.25 (m, 4H) ; 3.03 (m, 4H) ; 3.64 (m, 2H) ; 4.09 (t, J=6.lHz, 2H) ; 4.41 (t, J=7.5Hz, 2H) ; 7.07 (d, J=8.0Hz, ÍH) ; 7.30 (s, 2H) ; 7.56-7.65 (m, 3H) ; 7.67 (d, J=8.2Hz, 2H) ; 8.10 (d, J=8.2Hz, 2H) . Ejemplo 19 - Ácido 3 ' -terbutil-4 '- (4-hidroxi-butoxi) -4 " -pirrolidin-1-il- [1,1' ; 3 ' , 1" ] -terfeni1-4-carboxílico De manera análoga a la del ejemplo 3, por reacción de 100 mg de 3 " -terbutil-4 '- (4-hidroxi-butoxi) -4 " -pirrolidin-1-il- [1, 1" ;3' ,1"] terfenil-4-carboxilato de etilo (0.18 mmol) con 0.3 ml de una solución iN de hidróxido de sodio. Se obtienen 50 mg de ácido 3 "-terbutil-4 '- (4-hidroxi-butoxi) -4 " -pirrolidin-1-il- [1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxílico (r = 56%) en forma de un sólido blanco (pf = 206°C) . RMN H (DMSO, 400MHz): 1.42 (s, 9H) ; 1.51 (m, 2H) ; 1.72 (m, 2H) ; 1.9 (s, 4H) ; 3.4 (m, 2H) ; 4 (m, 2H) ; 7.2 (d, ÍH, J=8.6Hz); 7.4 (d, ÍH, J=9.9Hz); 7.45 (d, J=8.2Hz); 7.55 (s); 7.63 (s, ÍH) ; 7.67 (d, ÍH, J=7.34Hz); 7.8 (d, 2H, J=8.45Hz); 7.97 (d, 2H, J=8.4Hz) . Ejemplo 20 - 4 ' - (4-Hidroxi-butoxi) -4 " -pirrolidin-1-il- 3 "-trifluorometil- [1,1' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxilato de etilo a) 1- (4-Bromo-2-trifluorometil-fenil) -pirrolidina De manera análoga a la del ejemplo 18a, por reacción de 40 g de 4-bromo-2-trifluorometil-fenilamina (0.167 mol) con 16.6 g de hidruro de sodio (0.42 mol) y 49.7 ml de 1.4-dibromobutano (0.42 mol). Se obtienen 8.5 g de 1- (4-bromo-2-trifluorometil-fenil) -pirrolidina (r = 17%) en forma de aceite amarillo. b) Ácido 4 pirrolidin-3-trifluorometil-fenilborónico De manera análoga a la del ejemplo lc, por reacción de 2.3 g (7.9 mmol) de 1- (4-bromo-2-trifluorometil-fenil) -pirrolidina con 3.8 ml de una solución 2.5M de n-butil litio y 2.7 ml de triisopropilborato (12 mmol) . Se obtienen 2 g de ácido 4-pirrolidin-3-trifluorometilfenilborónico (r = 100%) en forma de sólido beige. - 5 c) 3 ' -Bromo-4 ' - [4- (terbutil-dimetil-silaniloxi) -butoxi] -bifenil-4-carboxilato de etilo De manera análoga a la del ejemplo 2a, por reacción de 2 g de 3 ' -bromo-4 ' -hidroxibifenil-4-carboxilato de etilo (6 mmol) con 2.4 g (7.5 mmol) de carbonato de cesio y 1.78 ml de l-bromo-4- (terbutil-dimetilsilaniloxi) -butano (6.7 mmol). Se obtienen 2.8 g de 3 ' -bromo-4 ' - [4- ( terbutil-dimetil-silaniloxi) -butoxi] -bifenil-4-carboxilato de etilo (r = 97%) en forma de aceite. d) 4 '- [4- (terbutil-dimetil-silaniloxi) -butoxi] -4"-pirrolidin-l-il-3" -trifluorometil- (1,1' ; 3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo De manera análoga a la del ejemplo ld, por reacción de 500 mg de 3 ' -bromo-4 '- [4- ( terbutil-dimetil-silaniloxi) -butoxi] -bifenil-4-carboxilato de etilo (1.2 mmol) con 450 mg de ácido 4-pirrolidin-3-trifluorometil-fenilborónico (1,7 mmol) en presencia de 1.5 ml de carbonato de potasio 2M (3 mmol) y 40 mg de paladio tetrakistrifenilfosfina (Pd(PPh3) ) . Se obtienen 400 mg de 4 '- [4- ( terbutil-dimetil-silaniloxi) -butoxi] -4" -pirrolidin-l-il-3 " -trifluorometil- tl, 1 ' ; 3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo (r = 56%) en forma de aceite incoloro. e) 4 ' - (4-Hidroxi-butoxi) -4 "pirrolidin-l-il-3 "-trifluorometil- [1 , 1 '; 3 ', 1 " ] terfenil-4-carboxilato de etilo De manera análoga a la del ejemplo 2b, por reacción de 400 mg de 4 ' - [4- ( terbutil-dimetilsilaniloxi) -butoxi] -4 " -pirrolidin-l-il-3" -trifluorometil- [1,1' ;3 ' , 1 " ] terfenil-4-carboxilato de etilo (0.6 mmol) con 0.75 ml de una solución ÍN de fluoruro de tetrabutilamonio. Se obtienen 318 mg de 4'-(4-hidroxi-butoxi ) -4 " -pirrolidin-1-il-3 " -trifluorometil-[1, 1' ;3 ' , 1"] terfenil-4-carboxilato de etilo (r = 97%), en forma de aceite incoloro. RMN 1H (CDCl3y 400MHz): 1.43 (t, J=7.5Hz, 3H) ; 1.55 (m, 2H) ; 1.68-1.73 (m, 2H) ; 1.93 (m, 8H) ; 3.42 (m, 2H) ; 4.08 (t, J=6.2Hz, 2H) ; 4.41 (t, J=7.5Hz, 2H) ; 4.43 (bs, ÍH) ; 7.13 (d, J=8.7Hz, ÍH) ; 7.21 (d, J=8.7Hz, ÍH) ; 7.67-7.73 (m, 3H) ; 7.85 (d, J=8.2Hz, 2H) ; 7.87 (s, ÍH) ; 7.99 (d, J=8.2Hz, 2H) . Ejemplo 21 - Ácido 4 ' - (4-hidroxi-butoxi ) -4 " -pirrolidin-l-il-3 " -trifluorometil- [1,1 ' ;3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxílico De manera análoga a la del ejemplo 3, por reacción de 318 mg de 4 ' - (4-hidroxi-butoxi ) -4 " -pirrolidin-l-il-3 " -trifluorometil- [1, 1 ' ; 3 ', 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo con 6 ml de una solución ÍN de hidróxido de sodio. Se obtienen 75 mg de ácido 4 ' - (4-hidroxi-butoxi) -4 "-pirrolidin-l-il-3 "-trifluorometil- [1,1' ; 3 ' , 1 " ] terfenil-4-carboxilico (r = 25%) en forma de un sólido blanco (pf = 237°C) RMN H (DMSO, 400MHz): 1.55 (m, 2H) ; 1.73 (m, 2H) ; 1.93 (m, 8H) ; 3.42 (m, 2H) ; 4.08 (t, J=6.2Hz, 2H) ; 4.43 (bs, ÍH) ; 7.13 (d, J=8.7Hz, ÍH) ; 7.21 (d, J=8.7Hz, ÍH) ; 7.67-7.73 (m, 3H) ; 7.85 (d, J=8.2Hz, 2H) ; 7.87 (s, ÍH) ; 7.99 (d, J=8.2Hz, 2H) ; 12.9 (bs, ÍH) . Ejemplo 22 - 3 ' -terbutil-4 '- (3-hidroxi-propoxi) -4 " -pirrolidin-1-il- [1, 1 ' ; 3 ' , 1 " ] -terfenil-4-carboxilato de etilo a) 3 "-terbutil-4 ' - (3- (terbutil-dimetil-silaniloxi) -propoxi] -4"pirrolidin-l-il- (1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxilato de etilo De manera análoga a la del ejemplo ld, por reacción de 500 mg de 3 ' -bromo-4 '- [3- ( terbutil-dimetil-silaniloxi) -propoxi] -bifenil-4-carboxilato de etilo obtenido en el ejemplo 9b (1.2 mmol) con 380 mg de ácido 3-terbutil-4-pirrolidino-fenil borónico (1.5 mmol) obtenido en el ejemplo 17b en presencia de 1.3 ml de carbonato de potasio 2M (2.6 mmol) y 35 mg de paladio tetrakis-trifenilfosfina (Pd(PPh3)4). Se obtienen 550 mg de 3 " -terbutil-4 '- [3- (terbutil-dimetil-silaniloxi) -propoxi] -4" -pirrolidin-1-il- [1,1' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxilato de etilo (r = 89%) en forma de aceite amarillo . b) 3 "-terbutil-4 ' - (3 -hidroxi-propoxi) -4"-pirrolidin-l-il-[1, 1 ' ;3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo De manera análoga a la del ejemplo 2b, por reacción de 550 mg de 3 "-terbutil-4 '- [3- ( terbutil-dimetil-silaniloxi) -propoxi] -4 " -pirrolidin-1-il- [1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxilato de etilo (0.9 mmol) con 1.1 ml de una solución ÍN de fluoruro de tetrabutilamonio. Se obtienen 260 mg de 3"-terbutil-4 ' - (3-hidroxi-propoxi) -4"-pirrolidin-l-il-[1, 1' ;3 ' , 1"] terfenil-4-carboxilato de etilo (r = 58%) en forma de aceite amarillo. RMN XH (CDCL3 - 400MHz) : 1.43 (t, J=7.5Hz, 3H) ; 1.47 (s, 9H) ; 2.05 (m, 2H) ; 2.10-2.25 (m, 4H) ; 3.03 (m, 4H) ; 3.81 (m, 2H) ; 4.17 (t, J=5.7Hz, 2H) ; 4.41 (t, J=7.5Hz, 2H) ; 7.07 (d, J=8.0Hz, ÍH) ; 7.30 (s, 2H) ; 7.56-7.65 (m, 3H) ; 7.67 (d, J=8.2Hz, 2H) ; 8.10 (d, J=8.2Hz, 2H) . Ejemplo 23 - Ácido 3 " -terbutil-4 '- (3-hidroxi-propoxi) -4"-pirrolidin-l-il- ( 1 , 1 ' ; 3 ' , 1 " ] -terfenil-4-carboxílico De manera análoga a la del ejemplo 3, por reacción de 260 mg de 3 " -terbutil-4 '- (3-hidroxi-propoxi) -4 " -pirrolidin-1-il- [1, 1 ' ;3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo (0.5 mmol) con 5 ml de una solución de hidróxido de sodio ÍN. Se obtienen 120 mg de ácido 3 "-terbutil-4 '- (3-hidroxi-propoxi) -4"-pirrolidin-l-il-[l,l' ; 3 ' ,1"] terfenil-4-carboxílico (r = 48%) en forma de un sólido blanco (pf = 230°C) . HPLC Waters Atlantis Cíe, 5 micrones, 2 x 150 mm, fase móvil: A (CH3CN / 0.1 v/v HC02H) ; B (H20 / 0.1 v/v HC02H) , Caudal: 0.5 mL/min. Gradiente: 0 min: 90% B, 0-20 min: 90-5% B, 20-30 min: 5% B; tiempo de retención: 13.2 min, pureza: 97.8%, MS (ESI) m/z 474.3 (M+H)+. Ejemplo 24 - 3 ' -terbutil-4 '- (2-hidroxi-etoxi ) -4 " -pirrolidin-1-il- (1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxilato de etilo a) 4 ' - (2-Acetoxi-etoxi) -3 "-terbutil-4 " -pirrolidin-1-il- [1, 1 ' ;3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo De manera análoga a la del ejemplo ld, por reacción de 800 mg de 3 ' -bromo-4 ' - (2-acetoxietoxi) -bifenil-4-carboxilato de etilo obtenido en el ejemplo 13a (2 mmol) con 730 mg de ácido 3-terbutil-4-pirrolidino-fenil borónico (2.9 mmol) obtenido en el ejemplo 18b, en presencia de 2.6 ml de carbonato de potasio 2M (5.2 mmol) y 70 mg de paladio tetrakis-trif enilfosf ina (Pd(PPh3)4) . Se obtienen 500 mg de 4 ' - (2-acetoxi-etoxi) -3"-terbutil-4 " -pirrolidin-1-il- [1,1' ; 3', 1"] ] terfenil-4-carboxilato de etilo (r = 47%) en forma de aceite amarillo. b) 3"-terbutil-4 ' - (2 -hidroxi -etoxi) -4"-pirrolidin-l-il-( 1 , 1 ' ; 3 ' , 1" ] terf enil-4-carboxilato de etilo De manera análoga a la del ejemplo 14a, por reacción de 110 mg de 4 ' - (2 -acetoxi -etoxi) -3 "-terbutil-4 "-pirrolidin-1-il- [1, 1 ' ;3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxilato de etilo (0.2 mmol) con 2 ml de una solución de carbonato de potasio 1% en etanol. Se obtienen 40 mg de 3"-terbutil-4'-(2 -hidroxi -etoxi) -4"-pirrolidin-l-il- [1, 1 ' ;3 ' , 1"] ter fenil-4 -carboxilato de etilo (r = 39%) , en forma de un sólido blanco (pf = 193°C) . RMN H (DMSO, 400MHz): 1.40 (t, 3H) ; 1.46 (m, 4H) ; 1.54 (s, 9H) ; 1.9 (bs, 4H); 3.0 (bs, 3H) ; 3.9 (bs, 2H) ; 4.15 (m, 2H) ; 4.40 (m, 2H) ; 7.1 (d, J=8.6Hz, ÍH) ; 7.4 (d, J=9.9Hz, ÍH) ; 7.45 (d, J=8.2Hz, ÍH) ; 7.55 (s, ÍH) ; 7.63 (s, ÍH) ; 7.67 (d, J=7.34Hz, ÍH) ; 7.80 (d, J=8.45Hz, 2H) ; 7.97 (d, J=8.4Hz, 2H) . Ejemplo 25 - Ácido 3 " -terbutil-4 '- (2-hidroxi-etoxi) -4 " -pirrolidin-1-il- (1 , 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terf enil-4-carboxílico De manera análoga a la del ejemplo 6b, por reacción de 500 mg (0.9 mmol) de 4 '- (2-acetoxi-etoxi) -3 " -terbutil-4 ' ' -pirrolidin-1-il- [1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo con 300 mg (8 mmol) de hidróxido de sodio. Se obtienen 242 mg de ácido 3 ' -terbutil-4 '- (2-hidroxi-etoxi) -4 " -pirrolidin-1-il-[1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxílico (r = 55%) en forma de un sólido blanco (pf = 223°C) . RMN H (CDC13, 400MHz): (s, 9H) ; 1.90 (m, 4H) ; 3.0 (m, 4H) ; 3.73 (d, J=4.7Hz, 2H) ; 4.1 (m, 2H) ; 4.7 (s, ÍH) ; 7.2 (d, ÍH, J=8.6Hz); 7.48 (m, 2H) ; 7.59 (d, J=1.6Hz, ÍH) ; 7.64 (d, J=l.lHz, ÍH) ; 7.68 (dd, J=2Hz, 7.8Hz , ÍH) ; 7.82 (d, J=8.3Hz, 2H) ; 7.99 (d, J=8.4Hz, 2H) . Ejemplo 26 - Ácido 4 '- (3-hidroxi-propoxi) -4"-pirrolidin-1-il- (1, 1 ' ;3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxílico a) Ácido 4 pirrolidin-fenilborónico De manera análoga a la del ejemplo lc, por reacción de 8.6 g (38 mmol) de 4-bromofenil-1-pirrolidina con 18 ml de una solución 2.5M de n-butil litio y 13 ml de triisopropilborato (57 mmol) . Se obtienen 5 g de ácido 4- pirrolidino-fenilborónico (r = 69%) en forma de sólido beige. b) 4 ' - (3- ( terbutil-dimeti1-silaniloxí) propoxi] -4"-pirrolidin-1-il- [1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo De manera análoga a la del ejemplo ld, por reacción de 520 mg de 3 ' -bromo-4 '- [3- ( terbutil-dimetil-silaniloxi) -propoxi] -bifenil-4-carboxilato de etilo obtenido en el ejemplo 8b (1 mmol) con 290 mg de ácido 4-pirrolidino-fenilborónico (1.5 mmol) en presencia de 1.3 ml de carbonato de potasio 2M (2.6 mmol) y 35 mg de paladio tetrakistrifenilfosfina (Pd(PPh3) ). Se obtienen 170 mg de 4'- [3- (terbutil-dimetil-silaniloxi) -propoxi] -4" -pirrolidin-1-i1- [1, 1' ;3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo (r = 30%) en forma de aceite amarillo. c) 4' - (3-Hidroxi-propoxi) -4" pirrolidin-1-il- (1, 1 ' ; 3 ' , 1 " ] -terfenil-4-carboxilato de etilo De manera análoga a la del ejemplo 2b, por reacción de 170 mg de 4 ' - [3- ( terbutil-dimetilsilaniloxi) -propoxi] -4"-pirrolidin-1-il- [1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxilato de etilo (0.3 mmol) con 0.4 ml de una solución ÍN de fluoruro de tetrabutilamonio. Se obtienen 70 mg de 4 ' - (3-hidroxi-propoxi) -4"-pirrolidin-l-il- [1, 1 ' ;3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxilato de etilo (r = 52%) en forma de aceite amarillo. d) Ácido 4 ' - (3-hidroxi propoxi) -4" -pirrolidin-1-il- (1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxílico De manera análoga a la del ejemplo 3, por reacción de 70 mg de 4 ' - (3-hidroxi-propoxi) -4 " -pirrolidin-1-il- [1 , 1 ' ; 3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo (0.16 mmol) con 1.6 ml de una solución de hidróxido de sodio ÍN. Se obtienen 10 mg de ácido 4 ' - (3 -hidroxi-propoxi) -4"-pirrolidin-l-il-[1, 1 ' ;3 ' , 1" ] erfenil-4-carboxílico (r = 15%) en forma de un sólido blanco (pf = 195°C) . HPLC Thermo Aq asil Cíe, 3 micrones, 2 x 150 mm, fase móvil: A (CH3CN / 0.1 v/v HC02H) ; B (H20 / 0. lv/v HC02H) , Caudal: 0.5 ml/min. Gradiente: 0 min: 90% B, 0-20 min: 90-5% B, 20-30 min: 5% B; tiempo de retención: 14.77 min, pureza: 93%, MS (ESI) m/z 418.2 (M+H)+. Ejemplo 27 - Ácido 3 " -terbutil-4 " -dietilamino-4 ' -hidroxi- [1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxílico De manera análoga a la del ejemplo 3, por reacción de 300 mg de 3 ' -terbutil-4 " -dietilamino-4 ' -hidroxi- [1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo obtenido en el ejemplo ld (0.67 mmol) con 7 ml de una solución de hidróxido de sodio ÍN. Se obtienen 236 mg de ácido 3 " -terbutil-4"-dietilamino-4 ' -hidroxi- [1,1' ; 3 ' , 1" ] terfeni1-4-carboxílico (r = 84%) en forma de un sólido blanco (pf = 190°C) .
RMN H (DMSO, 400MHz) : 1.06 (t, J=7.4Hz, 6H) ; 1.46 (s, 9H) ; 2.84 (bs, 2H) ; 2.94 (bs, 2H) ; 7.05 (d, J=8.5Hz, ÍH) ; 7.31-7.47 (m, 2H) ; 7.54-7.62 (m, 3H) ; 7.78 (d, J=6.7Hz, 2H) ; 7.97 (d, J=6.7Hz, 2H) ; 9.82 (s, ÍH) ; 12.90 (bs, ÍH) . Ejemplo 28 - 4 " -Dietilamino-4 ' -hidroxi-3 " -trifluorometil- (1, 1 '; 3 ', 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo a) (4-Bromo-2-trifluorometil-fenil) -dietil-amina De manera análoga a la del ejemplo lb, por reacción de 10 g de 4-bromo-2-trifluorometilfenilamina (41 mmol) con 5 g (125 mmol) de hidruro de sodio 60% y 10 ml (125 mmol) de yoduro de etilo. Se obtienen 7 g de (4-bromo-2-trifluorometil-fenil) -dietil-amina (r = 60%) en forma de aceite amarillo. b) Ácido 4-dietilamino-3-trifluorometil-fenilborónico De manera análoga a la del ejemplo lc, por reacción de 5 g de (4-bromo-2-trifluorometilfenil) -dietil-amina con 8.1 ml de una solución 2.5 M de n-butil litio y 5.8 ml de triisopropilborato. Se obtienen 4.3 g de ácido 4-dietilamino-3-trifluorometil-fenilborónico (r = 100%) en forma de aceite anaranjado espeso. c) 4 ' -Dietilamino-4 ' -hidroxi-3 "-trifluorometil-(1, 1 ' ; 3 ' , 1 " ] -terfenil-4-carboxilato de etilo De manera análoga a la del ejemplo ld, por reacción de 3.5 g de 3 ' -bromo-4 ' -hidroxibifenil-4-carboxilato de etilo (10.9 mmol) con 4.3 g de ácido 4-dietilamino-3-trifluorometil-fenilborónico (16.4 mmol), en presencia de 14.3 ml de una solución de carbonato de potasio 2M (28.5 mmol) y de 380 mg de paladio tetrakistrifenilfosfina (0.3 mmol). Se obtiene 1.4 g de 4"-dietilamino-4 ' -hidroxi-3 "-trifluorometil- [1, 1 '; 3 ', 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo (r = 28%) en forma de un sólido blanco (pf = 170°C) . RMN H (DMSO, 400MHz) : 0.97 (t, J=7.1 Hz, 6H) ; 1.44 (t, J=7.6H, 3H) ; 2.98 (q, J=7.lHz, 4H) ; 5.49 (s, ÍH) ; 7.09 (d, J=8.4 Hz, ÍH) ; 7.60 (m, 2H) ; 7.69 (d, J=2.3Hz, ÍH) ; 7.81 (d, J=8.4Hz, 2H) ; 7.93 (m, 2H) ; 7.97 d, J=8.4Hz, 2H) . Ejemplo 29 - Ácido 4 " -dietilamino-4 ' -hidroxi-3 " -trifluorometil- (1,1' ; 3 ' , 1 " 1-terfeni1-4-carboxílico De manera análoga a la del ejemplo 3, por reacción de 200 mg de 4 " -dietilamino-4 ' -hidroxi-3 "-trifluorometil-[1, 1' ;3 ' , l"]-terfenil-4-carboxilato de etilo (0.44 mmol) con 4 ml de una solución de hidróxido de sodio ÍN. Se obtienen 100 mg de ácido 4"-dietilamino-4 ' -hidroxi-3 "-trifluorometil-[1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxílico (r = 50%) en forma de un sólido blanco (pf = 195°C) . RMN H (DMSO, 400MHz) : 0.97 (t, J=7.1 Hz, 6H) ; 2.98 (q, J=7.1Hz, 4H) ; 7.09 (d, J=8.4 Hz , lH) ; 7.60 (m, 2H) ; 7.69 (d, J=2.3Hz, 1H) ; 7.81 (d, J=8.4Hz, 2H) ; 7.93 (m, 2H) ; 7.97 d, J=8.4Hz, 2H) ; 10.05 (s, ÍH) ; 12.90 (bs, ÍH) . Ejemplo 30 - Ácido 3 " -terbutil-4 " -dietilamino-4 '- (4-isopropilamino-butoxi) -(1,1' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxilico a) 3 ' -terbutil-4"-dietilamino-4 ' - (4-oxo-butoxi) -(1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo Se enfrían a -78°C, 20 ml de diclorometano colocados en un matraz de tres cuellos, y se agregan 0.3 ml de cloruro de oxalilo, luego, 0.54 ml de dimetiisulfóxido diluidos en 4 ml de diclorometano. El medio reaccionante se agita a -78°C durante 30 min. Se agregan 900 mg de 3 " -terbutil-4 " -dietilamino-4 '- (4-hidroxi-butoxi) - [1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo obtenido en el ejemplo 2b (1.7 mmol) solubilizados en 55 ml de diclorometano, en presencia de 1 equivalente de trietilamina. El medio reaccionante se agita a -78°C durante 1 hora luego, a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se detiene por adición de 100 ml de una solución saturada de cloruro de amonio, luego, se la extrae por medio de diclorometano. La fase orgánica se lava dos veces con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El residuo obtenido se cromatografía sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo : 70/30) . Se obtienen 720 mg de 3 "-terbutil-4 " -dietilamino-4 '- (4-oxo-butoxi) -[1, 1' ;3 ' , 1"] terfenil-4-carboxilato de etilo (r = 78%) en forma de aceite amarillo. b) 3 "-terbutil-4" -dietílamino-4 ' - (4-isopropilamino-butoxi) -[1, 1 • ;3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo Se disuelven 720 mg de aldehido 3"-terbutil-4 " -dietilamino-4'- (4-oxo-butoxi) - [1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo (1.3 mmol) en 15 ml de metanol bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregan entonces 0.6 ml de isopropilamina. El medio reaccionante se coloca bajo agitación a temperatura ambiente durante 1 hora y 15 minutos. Posteriormente, se agregan bajo agitación al medio reaccionante 94 mg de cianoborohidruro de sodio. El medio se conserva bajo agitación durante 3 días. La reacción se detiene por adición de 5 ml de agua, luego, se lo extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se reúnen y se las seca sobre sulfato de magnesio. Se evaporan los solventes, el residuo precipita en 8 ml de heptano y se lo filtra sobre fritado. Se obtienen 178 mg de 3 "-terbutil-4 "-dietilamino-4 ' -(4-isopropilamino-butoxi) - [1, 1 ' ; 3 ' , 1 " terfenil-4-carboxilato de etilo (r = 24%) en forma de un sólido blanco. c) Ácido 3"-terbutil-4"-dietilamino-4 ' - (4-isopropilamino-butoxi) - (1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] terfeni1-4-carboxílico De manera análoga a la del ejemplo 3, por reacción de 190 mg de 3 " -terbutil-4"-dietilamino-4 ' - (4-isopropilamino-butoxi) - [1, 1 ' ;3 ' , 1"] terfenil-4-carboxilato de etilo (0.3 mmol) con 0.5 ml de una solución de hidróxido de sodio ÍN. Se obtienen 45 mg de ácido 3 "-terbutil-4 " -dietilamino-4 '- (4-isopropilamino-butoxi) -{1,1';3',1'] -terfenil-4-carboxilico (r = 25%) en forma de un sólido blanco. RMN XH (CD3OD, 400MHz): 1.11 (t, 6H) ; 1.26 (d, 6H) ; 1.52 (s, 9H) ; 1.84 (m, 2H);1,90 (m, 2H) ; 2.98 (s, 4H) ; 3.2 ( , ÍH) ; 3,3 ( , 2H) ; 4.13 (t, 2H) ; 7.19 (d, J=8.54Hz, ÍH) ; 7.36 (s, ÍH) ; 7.42 (s, ÍH) ; 7.61 (s, ÍH) ; 7.65 (s, 2H) ; 7.72 (d, J=8.36Hz, 2H) ; 8.08 (d, J=8.35Hz, 2H) . Ejemplo 31 - Ácido 3 " -terbutil-4 '- (4-isopropilamino-butoxisrolidin-1-il- (1 , 1 ' ; 3 ' , 1 " ] -terfenil-4-carboxílico a) 3 " -terbutil-4 ' - (4-oxo-butoxi) -4 "pirrolidin-1-il-[1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo De manera análoga a la del ejemplo 30a, por reacción de 900 mg de 3 " -terbutil-4 '- (4-hidroxi-butoxi) -4 " -pirrolidin-1-il- [1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo obtenido en el ejemplo 18e con 0.3 ml de cloruro de oxalilo, 0.54 ml de DMSO y 0.25 ml de trietilamina. Se obtienen 700 mg de 3"-terbutil-4 ' - (4-oxo-butoxi) -4"-pirrolidin-l-il- [1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo (r = 78%) en forma de aceite amarillo. b) 3"-terbutil-4 ' - (4-isopropilamino-butoxi) -4"-pirrolidin-1-il- [1, 1 ' ;3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo De manera análoga a la del ejemplo 30b, por reacción de 700 g de 3"-terbutil-4 ' - (4-oxobutoxi) -4" -pirrolidin-1-il- [1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo con 0.6 ml de isopropilamina y 94 mg de cianoborohidruro de sodio. Se obtienen 228 mg de 3 " -terbutil-4 '- (4-isopropilamino-butoxi ) -4"-pirrolidin-l-il- [1,1' ; 3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo (r = 24%) en forma de un sólido blanco, c) Ácido 3 "-terbutil-4 '- (4-isopropilamino-butoxi) -4"-pirrolidin-1-il- [1,1' ; 3 ' , 1" ] terfeni1-4-carboxílico De manera análoga a la del ejemplo 3, por reacción de 190 mg de 3 " -terbutil-4 ' - (4-isopropilamino-butoxi) -4 " -pirrolidin-1-il- [1, 1 ' ;3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo (0.3 mmol) con 2 ml de una solución de hidróxido de sodio ÍN. Se obtienen 45 mg de ácido 3 "-terbutil-4"-dietilamino-4 ' - (4- isopropilamino-butoxi ) - [ 1 , 1 ' ; 3 ' , 1 " ] -terfenil-4-carboxílico (r = 25%) en forma de un sólido blanco. HPLC Waters Atlantis Cíe, 5 micrones, 2 x 150 mm, fase móvil: A (CH3CN / 0.05 v/v CF3C02H) ; B (H20 / 0.05v/v CF3C02H) , Caudal: 1 mL/min. Gradiente: 0 min: 90% B, 0-20 min: 90-10% B, 20-30 min: 10% B; tiempo de retención: 17.5 min, pureza: 98%, MS (ESI) m/z 541.3 (M+H)+. Ejemplo 32 - 3 "-terbutil-4 " -dietilamino-4 '- (3-hidroxi-propil) - [1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxilato de etilo a) 3"-terbutil-4"-dietilamino-4 ' -trifluorometanosulfoniloxi- [1 , 1 ' ; 3 ', 1 "] terfenil-4-carboxilato de etilo Se disuelve 1.1 g de 3 " -terbutil-4 " -dietilamino-4 ' -hidroxi- [1, 1 '; 3 ', 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo obtenido en el ejemplo ld (2.5 mmol), a temperatura ambiente, en 22.4 ml de diclorometano, luego, se hace descender la temperatura del medio reaccionante a 0°C; Se agregan 112 mg de dimetilaminopiridina seguidos de 0.88 ml de trietilamina (6 mmol) y de una adición, gota a gota, de 5 ml de anhídrido tríflico (3 mmol) . La temperatura se " .Leva a temperatura ambiente, y el medio reaccionante se agita durante 20 minutos. La reacción se detiene por adición de 30 ml de agua, luego, se la extrae con 30 ml de diclorometano. Las fases orgánicas se lavan con 60 ml de agua, luego, se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes, posteriormente, el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: heptano). Se obtiene 1.2 g de 3 "-terbutil-4"-dietilamino-4 ' -trifluorometanosulfoniloxi-[1, 1 ' ;3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo (r = 79%). b) 3" -terbutil-4 " -dietilamino-4 ' -vinil[1, 1' ;3 ' , 1"] terfenil-4-carboxilato de etilo Se disuelve 1.2 g de 3 " -terbutil-4"-dietilamino-4 ' -trifluorometanosulfoniloxi- [1 , 1 ' ; 3 ' , 1 " ] -terfenil-4-carboxilato de etilo (2 mmol) a temperatura ambiente en 23 ml de dimetilformamida, luego, se agregan 250 mg de LiCl (6 mmol) y 0.74 ml de aliltributil estaño (2.4 mmol) . El medio reaccionante se calienta a 40°C y se agregan 70 mg de dicloro-bis-trifenilfosfinapaladio (0.1 mmol) y el medio reaccionante se lleva a 120 °C y se agita durante 20 minutos.
La reacción se detiene por adición de 30 ml de agua luego, se la extrae con 30 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con 80 ml de agua y después se secan sobre sulfato de magnesio. Se evaporan los solventes, luego, el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: heptano) . Se obtienen 940 mg de 3 "-terbutil-4 "-dietilamino-4 ' -vinil- [1, 1 ' ; 3 ', 1"] terfenil-4-carboxilato de etilo (r = 100%) . c) 3 ' -terbutil-4"-dietilamino-4 ' - (3-hidroxipropil) - [1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo Se disuelven 8 g de 3 "-terbutil-4"-dietilamino-4 ' -vinil-[1, 1' ;3 ' , 1"] terfenil-4-carboxilato de etilo (17 mmol) en 400 ml de THF bajo agitación y en frío (baño de hielo) ; se agregan 6.2 g de 9 biciclobora- [3 , 3 , 1] -nonano (51 mmol) y se retira el baño de hielo para hacer que la temperatura del medio reaccionante suba a temperatura ambiente, y entonces el medio reaccionante se agita 1 horas y 30 min. La temperatura del medio reaccionante se baja nuevamente hasta 0°C, se agregan, por medio de pequeñas porciones, 52.8 ml de NaOH (53 mmol), y el medio se agita durante 10 minutos a 0°C; se agregan entonces, gota a gota, 37.3 ml de H202 (426 mmol), y el medio reaccionante se lleva a temperatura ambiente, luego, se lo agita durante 2 horas 30 minutos. La reacción se detiene por adición de 500 ml de agua helada y luego, se la extrae con 500 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con 1 1 de agua y después se secan sobre sulfato de magnesio. Se evaporan los solventes, entonces, se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: 7 heptano/3 acetato de etilo). Se obtienen 6.4 g de 3"-terbutil-4"-dietilamino-4 ' - (3-hidroxi-propil) -[1, 1' ;3 ' , 1"] terfenil-4-carboxilato de etilo (r = 75%). RMN *H (CDC13, 400MHz): 1.13 (t, 6H) ; 1.44 (t, J=7.5Hz, 3H) ; 1.50 (s, 9H) ; 1.75-1.78 (m, 2H) , 2.76 (t, 2H) ; 2.88 (bs, 2H) ; 2.97 (bs, 2H) ; 3.51-3,56 (m, 2H) ; 4.41 (q, J=7.5Hz, 2H) ; 7.19 (m, ÍH) ; 7.32 (d, J=8Hz, ÍH) ; 7.38-7.42 ( m, 2H) ; 7.55-7.61 (m, 2H) ; 7.72 (d, J=8.4Hz, 2H) ; 8.11 (d, J=8.4Hz, 2H) . 1.09 (t, 6H) ; 1.5 (s, 9H) ; 1.7 (m, 2H) , 2.75 (t, 2H) ; 2.90-2.99 (m, 4H) ; 3.5 (t, 2H) ; 7.19 (d, ÍH, J=7.0Hz); 7.31 (d, ÍH, J=8Hz) ; 7.42 (d, 2H, J=8Hz); 7.56 (s, 2H) ; 7.76 (d, 2H, J=8.4Hz); 8.17 (d, 2H, J=8.4Hz). Ejemplo 33 - Ácido 3 " -terbutil-4 " -dietilamino-4 '- (3-hidroxi-propil) -(1,1' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxílico De manera análoga a la del ejemplo 3, por reacción de 70 mg de 3 ' -terbutil-4 " -dietilamino-4 '- (3-hidroxi-propil) -[1, 1 ' ; 3 ' , 1"] terfenil-4-carboxilato de etilo (0.14 mmol) con 0.2 ml de una solución de hidróxido de sodio ÍN. Se obtienen 64 mg de ácido 3 "-terbutil-4 "-dietilamino-4 '- (3-hidroxi-propil) - [1, 1 ' ;3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxílico (r = 94%) en forma de un sólido blanco (pf 95°C) . RMN XH (CDC13# 400MHz): 1.09 (t, 6H) ; 1.5 (s, 9H) ; 1.7 (m, 2H) , 2.75 (t, 2H) ; 2.90-2.99 (m, 4H) ; 3.5 (t, 2H) ; 7.19 (d, ÍH, J=7.0Hz); 7.31 (d, ÍH, J=8Hz); 7.42 ( d, 2H, J=8Hz) ; 7.56 (s, 2H) ; 7.76 (d, 2H, J=8.4Hz); 8.17 (d, 2H, J=8.4Hz). Ejemplo 34 - 3 " -terbutil-4 " -dietilamino-4 '- (2 , 3-dihidroxi-propil) - [1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo Se disuelven 150 mg de 3 "-terbutil-4 " -dietilamino-4 ' -vinil- [1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo obtenidos en el ejemplo 32b, en 10 ml de diclorometano, bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregan 45 mg de N-metilmorfolina, al medio reaccionante, después se agregan, gota a gota, 0.5 ml de solución comercial de tetraóxido de osmio al 2.5% en agua, y el medio reaccionante se deja bajo agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se detiene entonces por adición de 10 ml de agua y se extrae por medio de diclorometano. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se filtra sobre fritado. Se evapora el solvente, y el residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo:?/3). Se obtienen 20 mg de 3 ' -terbutil-4"-dietilamino-4 '- (2,3-dihidroxi-propil)-[l,l' ; 3 ' , 1 " ] -terfenil-4-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco. RMN H (CDC13, 400MHz): 1.12 (t, 6H) ; 1.43 (t, J=7.5Hz, 3H) ; 1.57 (s, 9H) ; 2.87 (t, 2H) ; 2.9 (bs, 2H) ; 2.97 (bs, 2H) ; 3,33-3,52 (m, 2H) ; 3.77 (m, ÍH) ; 4.42 (q, J=7.5Hz, 2H) ; 7.18 (d, ÍH , J=8.0Hz); 7.31 (d, J=8.0Hz, ÍH) ; 7.39 (d, J=2Hz , ÍH) ; 7.47 (d, J=7.8Hz); 7.57-7.60 (m, 2H) ; 7.71 (d, J=8.4Hz, 2H) ; 8.12 (d, J=8.4Hz, 2H) . Ejemplo 35 - Ácido 3 "-terbutil-4 "-dietilamino-4 '- (2, 3-dihidroxi-propil) -(1,1' ; 3 ' , 1 " ] -terfenil-4-carboxílico De manera análoga a la del ejemplo 3, por reacción de 70 mg de 3 "-terbutil-4 " -dietilamino-4 '- (2 , 3-dihidroxi-propil) -[1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo (0.14 mmol) con 0.2 ml de una solución de hidróxido de sodio ÍN. Se obtienen 58 mg de ácido 3 " -terbutil-4 " -dietilamino-4 '- (3-hidroxi-propil) - [1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxílico (r = 86%) en forma de un sólido blanco (pf = 130°C) . RMN H (CDC13, 400MHz) : 1.09 (t, 6H) ; 1.49 (s, 9H) ; 2.83 (t, 2H) ; 2.92 (m, 4H) ; 3.33-3.52 (m, 2H) ; 3.77 (m, ÍH) ; 7.18 (d, J=7.9Hz, ÍH) ; 7.31 (d, J=8Hz, ÍH) ; 7.42 (d, J=8Hz, 2H) ; 7.56 (s, 2H) ; 7.76 (d, J=8.4Hz, 2H) ; 8.17 (d, J=8.4Hz, 2H) .
Ejemplo 36 - 4 ' - (Acetil-etil-amino) -3 "-terbutil-4 ' - (3- hidroxi-propil) - (1, 1 ' ; 3 ' , 1"] terfenil-4-carboxilato de etilo a) 4 ' - (Acetiletilamino) -3 "-terbutil-4 ' -trifluorometanosulfoniloxi [1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo De manera análoga a la del ejemplo 32a, por reacción de 7 g (58.5 mmol) de 4 '- (acetiletil-amino) -3 "-terbutil-4 ' -hidroxi- [1, 1 '; 3 ', 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo obtenidos en el ejemplo 4d con 3.85 g (38 mmol, 5.3 mL) de trietilamina y 0.70 g (5.7 mmol) de 4-dimetilamino piridina y 5.16 g (18 mmol, 3.1 mL) de anhídrido tríflico. Se obtienen 2.56 g de 4"- (acetil-etil-amino) -3 "-terbutil-4 ' -trifluorometanosulfoniloxi- [1,1' ; 3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo (r = 28%) en forma de un aceite amarillo. b) 4"- (Acetil-etil-amino) -4' -alil-3"-terbutil- [1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo. De manera análoga a la del ejemplo 32b, por reacción de 2.5 g (4.3 mmol) de 4 "- (acetiletil-amino) -3 " -terbutil-4 ' -trifluorometanosulfoniloxi [1,1' ; 3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo, con 540 mg (12.7 mmol) de cloruro de litio y 1.66 g (5.0 mmol) de aliltributil estaño y 148 mg (0.2 mmol) de dicloro-bis (trifenilfosf ino)paladio. Se obtiene 1.67 g de 4"-( acetil -etil -amino) -4'-alfil-3 " - terbutil - [1, 1 ' ;3 ' , 1"] terfenil-4-carboxilato de etilo (r = 80%) en forma de un aceite amarillo. c) 4"- (Acetil-etil-amino) -3 "-terbutil-4 ' - (3-hidroxi-propil) - (1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] terf enil-4-carboxilato de etilo De manera análoga a la del ejemplo 32c, por reacción de 0.2 g (0.41 mmol) de 4 " - ( acet i let il -amino) -4'-alil-3 "-terbutil- [1,1' ; 3 ' , 1 " ] ter f eni 1-4 -carboxilato de etilo con 150 mg (1.24 mmol) de 9-Borabiciclo [ 3.3.1 ] nonato , luego, 1.25 ml (1.28 mmol) de una solución de hidróxido de sodio ÍN y 1 g (10.3 mmol) de peróxido de hidrógeno. Se obtienen 205 mg de 4" -(acetil-etil-amino) -3" -terbutil-4 ' - (3-hidroxi-propil ) - [ 1 , 1 ' ; 3 ' , 1 " ] terf eni 1 - 4 -carboxi lato de etilo (r = 100%) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (CDC13, 400MHz) : 1.28 (t, J = 7.2 Hz , 3H) ; 1.43 (s, 9H) ; 1.46 (t, 3H) ; 1.78 (m, 2H) ; 1.88 (s, 3H) ; 2.76 (t, J = 7.2 Hz, 2H) ; 2.94 (m, ÍH) ; 3.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H) ; 4.43 (t, J = 7.2Hz, 2H) ; 4.45 (m, ÍH) ; 7.07 (d, J = 8.0Hz, ÍH) ; 7.23 (dd, Jl = 2Hz, J2 = 8.0 Hz, ÍH) ; 7.45 (d, J=8.0 Hz, ÍH) ; 7.52 (d, J = 2.0 Hz, ÍH) ; 7.56 (d, J = 2.0 Hz, ÍH) ; 7.62 (dd, Jl = 2.0 Hz, J2 = 8.0 Hz , ÍH) ; 7.73 (d, J=8.4 Hz, 2H) ; 8.12 (d, J=8.4 Hz , 2H) .
- - Ejemplo 37 - Ácido 4 "- (Acetil-etil-amino) -3 " -terbutil-4 ' - (3-hidroxi-propil) -(1,1' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxílico De manera análoga a la del ejemplo 3, por reacción de 200 mg de 4"- (acetil-etil-amino) -3"-terbutil-4 ' - (3-hidroxi -propil) - [1,1' ;3' ,1"] terfenil-4-carboxilato de etilo (0.4 mmol) con 1 ml de una solución de hidróxido de sodio 1N. Se obtienen 45 mg de ácido 4"-(acetil-etilamino) -3"-terbutil-4 ' - (3-hidroxi-propil) -[1,1' ;3' ,1"] terfenil-4-carboxílico (r = 23%) en forma de un sólido blanco (pf = 209°C) . RM? H (CDCI3, 400MHz): 1.21 (t, J=7.2 Hz, 3H) ; 1.41 (s, 9H) ; 1.78 (m, 2H) ; 1.88 (s, 3H) ; 2.75 (t, J=7.2 Hz, 2H) ; 2.94 (m, ÍH) ; 3.56 (t, J=6.4 Hz, 2H) ; 4.45 (m, ÍH) ; 7.07 (d, J=8.0Hz, ÍH) ; 7.23 (dd, Jl=2Hz, J2=8.0 Hz, ÍH) ; 7.45 (d, J=8.0 Hz, ÍH) ; 7.52 (d, J=2.0 Hz, ÍH) ; 7.56 (d, J=2.0 Hz, ÍH); 7.62 (dd, Jl=2.0 Hz, J2=8.0 Hz, lH) ; 7.73 (d, J=8.4 Hz, 2H) ; 8.18 (d, J=8.4 Hz, 2H) . Ejepplo 38 - 3"-terbutil-4'- (3-ciclopropilamino-propil) -4'-dietilamino- [1, 1 ' ; 3 ' , 1"] terfeni1-4-carboxilato de etilo a) 4 ' - (3-Bromopropil) -3 " -terbutil-4 "-dietilamino-(1, 1 ' ; 3 ' , 1" j terfenil-4-carboxilato de etilo Se disuelven 6.4 g de 3 "-terbutil-4 " -dietilamino-4 '- (3-hidroxi-propil) - [1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo obtenido en el ejemplo 32c (13 mmol) en 128 ml de dietiléter. La disolución se lleva a cabo en frío (0°C) , luego, se agregan 11.4 ml de trioctilfosfina (26 mmol) seguidos de una solución de 8.5 g de tetrabromuro de carbono (26 mmol) disueltos en 10 volúmenes de Et20 agregados gota a gota. El medio reaccionante se agita a 0°C durante 30 minutos, después, 1 hora 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se detiene por adición de 100 ml de agua, luego, se la extrae con 100 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con 400 ml de agua y después se secan sobre sulfato de magnesio. Se evaporan los solventes, posteriormente, el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: 9 heptano/1 acetato de etilo). Se obtienen 6 g de 4'- ( 3-bromo-propil) -3 "-terbutil-4 "-dietilamino- [1,1' ; 3 ' , 1"]-terfenil-4-carboxilato de etilo (r = 83%) en forma de un aceite espeso marrón. b) 3 "-terbutil-4 ' - ( 3-ciclopropilamino-propil) -4"-dietilamino- (1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo Se disuelven 600 mg de 4 ' - (3-bromo-propil) -3 " -terbutil- 4 "-dietilamino - [1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo (1.1 mmol) en 12 ml de etanol a temperatura ambiente, luego, se agregan 0.76 ml de ciclopropilamina (11 mmol) . El medio se lleva a reflujo, y se agita durante 24 horas. Después de la concentración de la mezcla reaccionante, se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice, (eluyente: 95 diclorometano/5 metanol). Se obtienen 300 mg de 3"-terbutil-4 ' - ( 3-ciclopropilamino-propil) -4 "dietilamino-tl , 1 ' ; 3 ' , 1 " ] terfenil-4-carboxilato de etilo (r = 53%). RMN H (CDC13, 400 MHz) : 0.66 (d, J=6.7Hz, 2H) ; 0.95 (d, J=7.3Hz, 2H) ; 1.12 (t, J=7.2Hz, 6H) ; 1.43 (t, J=7.5Hz, 3H) ; 1.49 (s, 9H) ; 2.01-2.08 (m, 2H) ; 2.30-2.34 (m, ÍH) ; 2.76 (t, J=7.7Hz, 2H) ; 2.83 (t, J=7.7Hz, 2H) ; 2.90 (bs, 2H) ; 2.98 (bs, 2H) ; 4.42 (q, J=7.5Hz, 2H) ; 7.16 (m, ÍH) ; 7.28-7.34 (m, 2H) ; 7.43 (d, J=8.0Hz, lH) ; 7.52-7.56 (m, 2H) ; 7.68 (dd, Jl=l,9Hz, J2=6.8Hz, 2H) ; 8.10 (d, Jl=l,9Hz, J2=6.8Hz, 2H) . Ejemplo 39 - Ácido 3 " -terbutil-4 '- (3-ciclopropilamino-propil) -4 " -dietilamino- [1,1' ; 3 ' , 1 " ] terfeni1-4-carboxílico De manera análoga a la del ejemplo 3, por reacción de 300 mg de 3 "-terbutil-4 '- (3-ciclopropilamino-propil) -4"-dietilamino- [1, 1' ;3 ', 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo (0.57 mmol) con 2 ml de una solución de hidróxido de sodio ÍN. Se obtienen 50 mg de ácido 3 " -terbutil-4 '- (3-ciclopropilamino-propil) -4 "-dietilamino- [1,1' ; 3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxílico (r = 18%) en forma de un sólido blanco (pf = 189°C) . RMN H (CD3OD, 400 MHz): 0.62 ( , 2H) ; 0.72 ( , 2H) ; 1.14 (t, J=7.17 Hz, 6H) ; 1.52 (s, 9H) ; 1.83 (m, 2H) ; 2.42 (m, ÍH) ; 2.81 (m, 4H) ; 2.92 (m, 2H) ; 3.05 (m, 2H) ; 7.22 (dd, Jl=2.01Hz, J2=8.04Hz, ÍH) ; 7.24 - 7.44 ( , 3H) ; 7.49 (s, ÍH) ; 7.61-7.67 (m, 3H) ; 8.03 (d, J=8.39 Hz , 2H) . Ejemplo 40 - 3 ' -terbutil-4 '- (3-ciclopentilamino-propil) -4 "-dietilamino- (1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxilato de etilo De manera análoga a la del ejemplo 38b, por reacción de 600 mg de 4 '- (3 -bromo-propil) -3 " -terbutil-4 " -dietilamino- [1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo (1,1 mmol) con 1.1 ml de ciclopentilamina (11 mmol) . Se obtienen 560 mg de 3' -terbutil-4 '- (3-ciclopentilaminopropil) -4" - dietilamino- [1, 1' ;3 ' , 1"] terfenil-4-carboxilato de etilo (r = 93%) en forma de un aceite de color naranja. RMN XH (CDCI3. 400 MHz): 1.14 (t, J=8.2Hz, 6H) ; 1.46 (t, J=7.5Hz, 3H) ; 1.49 (s, 9H) ; 1.52-1,54 m, 2H) ; 1.75-1.81 (m, 2H) ; 1.91-1.98 (m, 2H) ; 2.07-2.13 (m, 2H) ; 2.73 (t, J=8.2Hz, 4H) ; 2.94 (bs, 2H) ; 3.0 (bs, 2H) ; 3.20 (m, ÍH) ; 4.41 (q, J=7.5Hz, 2H) ; 5.2 (bs, ÍH) ; 7.15 (m, ÍH) ; 7.29-7.32 (m, 2H) ; 7.44 (d, J=8.0Hz, ÍH) ; 7.51-7.55 (m, 2H) ; 7.67 (dd, Jl=1.8Hz, J2=6.7Hz, 2H) ; 8.09 (d, Jl=1.8Hz, J2=6.7HZ, 2H) . Ejemplo 41 - Ácido 3 " -terbutil-4 '- (3-ciclopentilamino-propil) -4 "-dietilamino- (1 , 1 ' ; 3 ' , 1" ] terfeni1-4-carboxílico De manera análoga a la del ejemplo 3, por reacción de 300 mg de 3' -terbutil-4 '- (3-ciclopentilamino-propil) -4"-dietilamino- [1, 1 '; 3 ', 1" ] -terfenil-4-carboxilato de etilo (0.57 mmol) con 2 ml de una solución de hidróxido de sodio ÍN. Se obtienen 300 mg de ácido 3 " -terbutil-4 '- (3-ciclopentilamino-propil) -4 ' -dietilamino- [1 , 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxílico (r = 56%) en forma de un sólido blanco (pf = 255°C) . RMN H (CD3OD, 400 MHz): 1.14 (t, J=7.18Hz, 6H) ; 1.52 (S, 9H) ; 1.4-1.95 (m, 8H) ; 2.03 (m, 2H) ; 2.82 (t, J=8.06Hz, 4H) ; 2.94 (m, 2H) ; 3.05 (m, 2H) ; 7.24 (d, J=2.08Hz, 2H) ; 7.40 (m, 2H) ; 7.49 (d, J=1.94Hz, 1H);7.62 (m, 3 H) ; 8.0 (d, J=8.4Hz, 2H) . Ejemplo 42 - 3' -terbutil-4 '- (3-ciclohexilamino-propil) - 4 "-dietilamino- [1, 1 ' ; 3 ' , 1 " ] -terfenil-4-carboxilato de etilo De manera análoga a la del ejemplo 38b, por reacción de 600 mg de 4 '-( 3 -bromo-propil ) -3 " -terbutil-4 "-dietilamino- [1,1' ;3' ,l"]terfenil-4-carboxilato de etilo (1,1 mmol) con 1.25 ml de ciclohexilamina (11 mmol) . Se obtienen 620 mg de 3"-terbuti 1-4 ' - ( 3 - cic lohexi 1aminopropi 1 )-4"-dieti lamino-[ 1 , 1 ' ; 3 ' , 1 " ] ter f eni 1- 4 -carboxilato de etilo (r = 100%) en forma de un aceite de color naranja. RMN H (CDC13, 400 MHz): 1.12 (t, J=7.8Hz, 6H); 1.46 (t, J=7.5Hz, 3H) ; 1.49 (s, 9H); 1.52-1.54 m, 2H); 1.71 -1.81 (m, 4H) ; 1.91-1.98 (m, 2H) ; 2.00-2.05 (m, 2H) ; 2.71 (m, 4H); 2.90 (bs, 2H); 2.90 m, ÍH); 2.97 (bs, 2H) ; 3.20 (m, ÍH); 4.2 (bs, ÍH); 4.41 (q, J=7.5Hz, 2H) ; 7.15 (m, ÍH); 7.28-7.33 (m, 2H); 7.45 (d, J= 7.8Hz, ÍH) ; 7.52-7.56 (m, 2H) ; 7.67 ( dd , Jl=l,8Hz, J2=6.7Hz, 2H); 8.10 ( dd , Jl=l,8Hz, J2=6.7Hz, 2H) . Ejemplo 43 - Ácido 3 " -terbutil-4 '- (3-ciclohexilamino- propil) - "-dietilamino- [1,1' ; 3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxílico De manera análoga a la del ejemplo 3, por reacción de 600 mg de 3 ' -terbutil-4 ' - (3-ciclohexilamino-propil) -4"-dietilamino-[1,1' ;3' ,1"] terfenil-4-carboxilato de etilo (1.2 mmol) con 3 ml de una solución de hidróxido de sodio 1N. Se obtienen 400 mg de ácido 3"-terbutil-4 ' - (3-ciclohexilamino-propil) - 4' -dietilamino- [1, 1 ' ;3 ' , 1"] -terfenil-4-carboxílico (r = 56%) en forma de un sólido blanco (pf = 253°C) . RM? H (CD3OD, 400 MHz) : 1.13 (t, J=7.13Hz, 6H) ; 1.52 (s, 9H) ; 1.58-1.93 (m, 12H) ; 2.45 (m, ÍH) ; 2.52 (t, J=7.66Hz, 2H) ; 2.73 (t, J=7.67Hz, 2H) ; 2.52 (m, 2H); 3.05 (m, 2H) ; 7.22 (dd, Jl=2.02Hz, J2=7.98Hz, ÍH) ; 7.39 (m, 3H) ; 7.47 (d, J=l,90Hz, ÍH) ; 7.61 (m, 3H) ; 8.02 (d, J=8.28Hz, 2H) .
Ejemplo 44 - 3 ' -terbutil-4 '- (3-terbutilamino-propil) -4 " -dietilamino- (1, 1 '; 3 ', 1" ] -terfenil-4-carboxilato de etilo De manera análoga a la del ejemplo 38b, por reacción de 600 mg de 4 ' - (3-bromo-propil) -3"-terbutil-4"-dietilamino- [1, 1 ' ;3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo (1,1 mmol) con 1.06 ml de terbutilamina (11 mmol). Se obtienen 500 mg de 3"-terbutil-4 ' - (3-terbutilaminopropil) -4 "-dietilamino- [1, 1 ' ;3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo (r = 92%) en forma de un aceite de color naranja. RMN H (CDC13, 400 MHz): 1.12 (t, J=7.2Hz, 6H) ; 1.43 (t, J=7.5Hz, 3H) ; 1.44 (s, 9H) ; 1.48 (s, 9H) ; 2.37-2.41 (m, 2H) ; 2.68-2.74 (m, 4H) ; 2.85 (bs, 2H) ; 2.95 (bs, 2H) ; 4.40 (q, J=7.5Hz, 2H) ; 7.12 (m, ÍH) ; 7.28-7.31 (m, 2H) ; 7.44 (d, J=8.0Hz, ÍH) ; 7.50-7.53 (m, 2H) ; 7.63 (d, J=6.8Hz, 2H) ; 8.07 (d, J=6.8Hz, 2H) ; 8.88 (bs, ÍH) . Ejemplo 45- Ácido 3"-terbutil-4 ' - (3-terbutilamino-propil) -4" -dietilamino- [1,1' ; 3 ' , 1" ] -terfeni1-4-carboxílico De manera análoga a la del ejemplo 3, por reacción de 480 mg de 3' -terbutil-4 '- (3-terbutilamino-propil) -4" -dietilamino- [1, 1 ' ; 3 ', 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo (0.8 mmol) con 3 ml de una solución de hidróxido de sodio ÍN. Se obtienen 250 mg de ácido 3 " -terbutil-4 '- (3-terbutilamino- propil) -4 "-dietilamino- [1,1' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxílico (r = 55%) en forma de un sólido blanco (pf = 273°C) . RMN XH (CDC13, 400 MHz): 1.10 (t, J=7.2Hz, 6H) ; 1.41 (s, 9H) ; 1.46 (s,9H); 2.31 (m, 2H) ; 2.64 (m, 2H) ; 2.72 (m, 2H) ; 2.89 (m, 2H) ; 2.97 (m, 2H) ; 7.11 (m, 2H) ; 7.21 (d, J=8.0Hz, ÍH) ; 7.28 (m, 2H) ; 7.42-7.47 (m, 3H) ; 7.94 (d, J=8.0Hz, 2H) ; 9.28 (bs,lH) . Ejemplo 46 - 4 '- (Acetil-etil-amino) -3 " -terbutil- '- (3-ciclopropilamino-propil) -(1,1' ; 3 ' ,1"] -terfenil-4-carboxilato de etilo a) 4"- (Acetil-etil-amino) -4 ' - (3-bromo-propil) -3"-terbutil-[1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxilato de etilo De manera análoga a la del ejemplo 38a, por reacción de 450 mg de 4" - (acetil-etilamino) -3 "-terbutil-4 '- (3-hidroxi-propil) - [1, 1' ;3 ' , 1"] terfenil-4-carboxilato de etilo (0.9 mmol) con 665 mg (1.8 mmol, 0.80 ml) de trioctilfosfina y 600 mg (1.80 mmol) de tetrabromuro de carbono. Se obtienen 500 mg de 4"- (acetil-etil-amino) - ' - (3-bromopropil) -3 "-terbutil- [1, 1 ' ;3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxilato de etilo (r = 98%) en forma de aceite naranja. b) 4"- (Acetil-etil-amino) -3 " -terbutil-4 ' - (3- - - ciclopropilaminopropil) -(1,1' ; 3 ' ,1"] -terfenil-4-carboxilato de etilo De manera análoga a la del ejemplo 38b, por reacción de 490 mg de 4 "- (acetil-etilamino) -4 '- (3-bromo-propil) -3 " -terbutil- [1, 1' ; 3 ', 1 " ] terfenil-4-carboxilato de etilo (0.87 mmol) con 0.6 ml de ciclopropilamina (9 mmol). Se obtienen 270 mg de 4 "- (acetil-etilamino) -3 "-terbutil-4 '- (3-ciclopropilaminopropil) - [1, 1 ' ; 3 ' , 1 ' ] -terfenil-4-carboxilato de etilo (r = 57%) en forma de un aceite de color naranja. RMN XH (CDC13, 400 MHz): 0.73 (m, 4H) ; 1.27 (t,J=6.8Hz, 3H) ; 1.42 (s, 9H) ; 1.44 (t, 3H) ; 1.87 (s, 3H) ; 1.89 (m, 2H) ; 2.48 (m, ÍH) ; 2.73 (t, J=8.Hz, 2H) ; 2.86 (t, J=8.0Hz, 2H) ; 2.97 (m, ÍH) ; 3.89 (m, 2H) ; 4.42 (q, J=7.4Hz, 2H) ; 7.12 (d, J=8.0Hz, ÍH) ; 7. 25 (m, ÍH) ; 7.50-7.53 (m, 3H) ; 7.58-7.62 ( , ÍH) ; 7.68 (d, J=8.0Hz, 2H) ; 8.11 (d, J=8.0Hz, 2H) . Ejemplo 47 - Ácido 4"- (acetil-etil-amino) -3 " -terbutil-4 ' - (3-ciclopropilaminopropil) -(1,1' ; 31, 1" ] -terfenil-4-carboxilico De manera análoga a la del ejemplo 3, por reacción de 260 mg de 4 "- (acetil-etil-amino) -3 " -terbutil-4 '- (3- - - ciclopropilamino-propil) -[1,1' ; 3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo (0.48 mmol) con 2 ml de una solución de hidróxido de sodio ÍN. Se obtienen 100 mg de ácido 4" - (acetil-etil-amino) -3 "-terbutil-4 ' - (3-ciclopropilamino-propil) -[1,1' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxílico (r = 41%) en forma de un sólido blanco (pf = 190°C) . RMN H (CDC13, 400 MHz):0.73 (m, 4H) ; 1.26 (t, J=6.8Hz, 3H) ; 1.42 (s, 9H) ; 1.87 (s, 3H) ; 1.89 (m, 2H) ; 2.48 (m, ÍH) ; 2.73 (t, J=8.0Hz, 2H) ; 2.86 (t, J=8.0Hz, 2H) ; 2.97 (m, ÍH) ; 4.34 (m, ÍH) ; 7.12 (d, J=8.0Hz, ÍH) ; 2.58 (dd, Jl=2.0Hz, j2=8.0Hz, ÍH) ; 7.35 (d, J=8.0Hz, ÍH) ; 7.49 (d, J=2.0Hz, ÍH) ; 7.51 (dd, Jl=2.0Hz, J2=8.0HZ, ÍH) ; 7.58-7.62 (m, 3H) ; 8.00 (d, J=8.0Hz, 2H) . Ejemplo 48 - 3 ' -terbutil-4 " -dietilamino-4 ' - (3-isopropilaminopropil) -[1,1' ; 3 ' , 1" ] terfeni1-4-carboxilato de etilo De manera análoga a la del ejemplo 38b, por reacción de 600 mg de 4 '- (3-bromo-propil) -3 "-terbutil-4 " -dietilamino-[1, 1 ' ;3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo (1,1 mmol) con 0.93 ml de isopropilamina (11 mmol). Se obtienen 353 mg de 3 "-terbutil-4 ' - (3-isopropilaminopropil) -4"- dietilamino-1, 1 ' ; 3', 1" ] -terfenil-4-carboxilato de etilo (r = 57%) en forma de un sólido blanco. RMN H (CDC13, 400 MHz): 1.16 (t, J=7.2Hz, 6H) ; 1.37 (d, J=6.8Hz, 6H) ; 1.42 (t, 3H) ; 1.48 (s, 9H) ; 2.20-2.25 (m, 2H) ; 2.75-2.79 (m, 4H) ; 2.93 (bs, 2H) ; 3.00 (bs, 2H) ; 3.28 m, ÍH) ; 4.41 (q, J=7.5Hz, 2H) ; 7.15 (d, J=2.0Hz, ÍH) ; 7.30 (dd, Jl=2.1Hz, J2=8.3Hz, 2H) ; 7.44-7.55 (m, 3H) ; 7.65 (d, J=8.0Hz, 2H) ; 8.09 (d, J=8.0Hz, 2H) ; 8.98 (bs, ÍH) . Ejemplo 49 - Ácido 3 " -terbutil-4 '- (3-isopropilamino-propil) -4" -dietilamino- [1,1' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxílico De manera análoga a la del ejemplo 3, por reacción de 350 mg de 3 ' -terbutil-4 '- (3-isopropilamino-propil) -4 " -dietilamino- [1 , 1 '; 3 ', 1" ] -terfenil-4-carboxilato de etilo (0.67 mmol) con 2 ml de una solución de hidróxido de sodio ÍN. Se obtienen 200 mg de ácido 3 " -terbutii-4 ' - (3-isopropilamino-propil) -4 ' -dietilamino- [1,1' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxílico (r = 59%) en forma de un sólido blanco (pf = 253°C) . RMN XH (CD3OD, 400 MHz): 1.23 (t, J=7.2Hz, 6H) ; 1.37 (d, J=6.8Hz, 6H) ; 1.62 (s, 9H) ; 1.97 (m, 2H) ; 2.74 (m, ÍH) ; 2.89-2.96 (m, 4H) ; 3.02 (m, 2H) ; 3.14 (m, 2H) ; 7.35 (dd, Jl=2.0Hz, ÍH) ; 7.49-7.51 (m, 2H) ; 7.55 (d, J=8.0Hz, ÍH) ; 7.62 (d, J=2.0Hz, ÍH) ; 7.75 (dd, Jl=2.0Hz, J2=8.0Hz, ÍH) ; 7.78 (d, J=8.0Hz, 2H) ; 8.13 (d, J=8.0Hz, 2H) . Ejemplo 50 = 3 ' -terbutil-4 ' - (3-aminopropil) -4"-dietilamino- [1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxilato de etilo a) 3 ' -terbutil-4"-dietilamino-4 ' - [3- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propil] -[1,1' ; 3 ' , 1" ] -terfeni1-4-carboxilato de etilo En un matraz de tres cuellos de 50 ml bajo atmósfera de nitrógeno, provisto de una agitación magnética, se colocan 1.0 g (1.82 mmol) de 4 '- (3 -bromo-propil) -3 "-terbutil-4 " -dietilamino- [1, 1 '; 3 ', 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo, 294 mg (2 mmol) de isoindol-1 , 3-diona y 276 mg de carbonato de potasio (2 mmol) en 20 ml de dimetilformamida. El medio reaccionante se calienta a 100°C durante 3h, luego, se vierte sobre agua previa y ligeramente acidificada por medio de una solución de 1 mol/l de ácido clorhídrico, y se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas obtenidas se reúnen y se lavan con agua, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y evaporan para dar un aceite amarronado. Este aceite se purifica por cromatografía sobre sílice (elución: 80 Heptano/20 Acetato de etilo) para dar 950 mg de 3"-terbutil-4"-dietilamino-4 ' - [3- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propil]- [1,1; 3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo (r = 86%) en forma de un aceite incoloro . b) 3 ' -terbutil-4 ' - (3-aminopropil) -4"-dietilamino-[1, 1 ' ;3 ' , 1"] terfenil-4-carboxilato de etilo En un matraz de tres cuellos de 50 ml bajo atmósfera de nitrógeno, provisto de una agitación magnética, se colocan 900 mg (1.46 mmol) de 3 " -terbutil-4 " -dietilamino-4 '- [3- (1 , 3-dioxo-1, 3 -dihidro-isoindol-2-il) -propil] -[1, 1' ;3 ' , 1"] terfenil-4-carboxilato de etilo y 292 mg (5.8 mmol) de hidrato de hidrazina en 20 ml de etanol. El medio reaccionante se calienta a reflujo del etanol durante 20 h, luego, se lo filtra; el filtrado obtenido se evapora, luego, se lo purifica directamente sobre columna de sílice (elución: 94 diclorometano/6 metanol) para dar después de la evaporación de las fracciones más puras 545 mg de 3"-terbuti/-4 ' - (3-aminopropil) -4 " -dietilamino- [1, 1 ' ;3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilato de etilo (r = 77%) en forma de un aceite incoloro. RMN H (CDC13, 400 MHz): 1.12 (t, J=7.2Hz, 6H) ; 1.43 (t, J=7.5Hz, 3H) ; 1.50 (s, 9H) ; 1.63-1,69 (m, 2H) ; 2.61 (t, J=6.9Hz, 2H) ; 2.70. (t, J=6.9 Hz , 2H) ; 2.90 (bs, 2H) ; 2.95 (bs, 2H) ; 4.42 (q, J=7.5Hz, 2H) ; 7.18 (m, ÍH) ; 7.28-7.32 (m, ÍH) ; 7.38 (d, J=2.0Hz, ÍH) ; 7.40 (d, J=8.3 Hz, ÍH) ; 7.55-7.59 (m, 2H) ; 7.71 (d, J=6.8Hz, 2H) ; 8.11 (d, J=6.8Hz, 2H) . Ejemplo 51 - Ácido 3 ' -terbutil-4 '- (3-aminopropil) -4"-dietilamino- [1,1' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxílico De manera análoga a la del ejemplo 3, por reacción de 545 mg de 3 "-terbutil-4 '- (3 -aminopropil) -4"-dietilamino-[1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxilato de etilo (1,1 mmol) con 4 ml de una solución de hidróxido de sodio ÍN. Se obtienen 282 mg de ácido 3"-terbutil-4 ' - (3-aminopropil) -4 "-dietilamino [1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxílico (r = 55%) en forma de un sólido blanco (pf = 272°C) . RMN XH (CDC13 + ECD3OOOD, 400 MHz): 1.11 (t, J=7.2Hz, 6H) ; 1.47 (s, 9H) ; 1.91 (m, 2H) ; 2.72 (t, J=7.2Hz, 2H) ; 2.84 (t, J=7.6Hz, 2H) ; 2.92 (m, 2H) ; 3.00 (m, 2H) ; 7.14 (dd, Jl=2.0Hz, J2=8.0Hz, ÍH) ; 7.31 (m, 2H) ; 7.38 (d, J=7.6Hz, ÍH) ; 7.52-7.56 (m, 2H) ; 7.70 (d, J=8.4Hz, 2H) ; 8.12 (d, J=8.4Hz, 2H) . Ejemplo 52 - Clorhidrato de [3 " -terbutil-4-carboxi-4 ' - (3-hidroxi-propil)- [1,1' ; 3' , 1" ] terfenil-4"-il] -dietil-amina Cf Se disuelven 0.7 g de Ácido 3 "-terbutil-4 " -dietilamino-4 ' - (3-hidroxi-propil) -[1,1' ; 3 ' , 1" ] terfeni1-4-carboxílico (1.5 mmol, 1 equiv.) obtenido en el ejemplo 33, a temperatura ambiente, en 7 ml de Et20 (10 vol) y 7 ml de etanol, después, se agregan 0.14 ml de HCL (1.6 mmol, 1.1 equiv.). Posteriormente, la mezcla reaccionante se deja bajo agitación durante 5 horas. Se efectúa una cristalización en THF. Se obtienen 0.3 g de clorhidrato de [3 " -terbutil-4-carboxi-4 ' - (3-hidroxi-propil) - [1, 1 ' ; 3 , 1" ] -terfenil-4"-il] -dietil-amina (R = 41%), (pf = 164-166°C) . RMN XH (Metanol, 400 MHz) 1.36 (m, 6H) ; 1.61 (s, 9H) ; 1.72 (m, 2H) ; 1.68 (m, ÍH) ; 2.71 (m, 2H) ; 3.47 (t, 6.3 Hz, 2H) ; 3.74 (m, ÍH) ; 3.90 (m, 2H) ; 3.99 ( , 2H) ; 7.50 (d, 8.04 Hz, ÍH) ; 7.53 (d, 1.30 Hz, ÍH) ; 7.58 (d, 7.8 Hz, ÍH) ; 7.70 (m, 5.52 Hz, 2H) ; 7.76 (d, 8.2 Hz, 2H) ; 7.81 (d, ÍH) ; 8.10 (d, 8.2 Hz , 2H) . EJEMPLO 53 - Ácido 3 ' -terbutil-4 '- (2-hidroxi-etoxi) -4 " - (2-oxo-pirrolidin-l-il) - [1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilico a) N- (2-terbutil-4-bromofenil) -4-clorobutanami da: Se ponen en solución 20 g (0.0877 moles; 1 equiv.) de 2-terbutil-4-bromoanilina (preparado de acuerdo con el ejemplo l a)) en 100 ml de diclorometano cerca de 0°C. Se agregan 13 ml (0.0921 mol; 1.05 equiv.) de trietilamina, luego, después de 15 minutos, 10.5 ml (0.0921 mol; 1.05 equiv.) de cloruro de 4-clorobutanoilo . Se vuelve a la temperatura ambiente al final de la adición y se agita 1 h 30. Se agregan 70 ml de H20 y se decanta. Se extrae una segunda vez la fase acuosa por medio de diclorometano, se reúnen las fases orgánicas y se lavan sucesivamente, por medio de NaHC03 ÍM acuoso, luego con H20. Se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y concentra con rotavapor. Se obtienen (m=31 g) de un polvo cristalino anaranjado que, después de la recristalización en una mezcla de heptano/acetato de etilo, brinda 24 g de N- (2-terbutil-4-bromofenil) -4-clorobutanamida (Rendimiento = 82%). b) 1- (-2-terbutil-4-bromofenil) pirrolidin-2-ona: Se ponen en suspensión 24 g (0.0721 mol; 1 equiv.) de N-(2-terbutil-4-bromofenil) -4-clorobutanamida (obtenida en la etapa a) en 170 ml de etanol absoluto. Se enfría esta suspensión cerca de 0°C, y se vierten, lentamente, 60 ml (0.155 mol; 2.2 equiv.) de etóxido de sodio en solución al 21% p/p en etanol. El medio toma entonces una coloración marrón; se agita 15 horas a temperatura ambiente. Se agregan 200 ml de H0, se extrae por medio de heptano/acetato de etilo y se lava con H20 hasta la neutralidad de la fase acuosa. Se concentra en rotavapor: se aislan 20 g de un polvo cristalino anaranjado, se recristalizan en 200 ml de éter diisopropílico. Finalmente, se obtienen 16 g de 1- (-2-terbutil-4-bromofenil) pirrolidin-2-ona (Rendimiento = 75%) . c) 1- (2-terbutil-4- (4,4, 5, 5-tetrametil- [1, 3,2] -dioxaborolan-2-il) -fenil] pirrolidin-2-ona : Se suspenden 6.5 g (0.022 mol; 1 equiv.) de l-(-2-terbutil-4-bromofenil) pirrolidin-2-ona (obtenida en la etapa a), 5.85 g (0.023 mol; 1.05 equiv.) de bis (pinacolato) diborano y 6.46 g (0.066 mol; 3 equiv.) de acetato de potasio, en 50 ml de dimetilformamida. Después de someter el medio reaccionante al burbujeo de una corriente de nitrógeno durante 15 minutos, se agregan 540 mg (0.66 mmol; 0.03 equiv.) de catalizador (PdCl2 (dppf ) ) y el medio se calienta cerca de los 90°C, hasta que se complete la reacción.
Se hace volver a la temperatura ambiente, y se filtra el medio reaccionante sobre fritado coronado por una torta de Célite; se enjuaga abundantemente con acetato de etilo, se agrega H20 al filtrado y se decanta. De esta forma, la fase orgánica obtenida se concentra en rotavapor y brinda un residuo que se cromatografía sobre columna de sílice. Se aislan 5.7 g de 1- [2-terbutil-4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-[1 , 3 , 2 ] -dioxaborolan-2-il) -fenil]pirrolidin-2-ona en forma de un polvo blanco (Rendimiento = 75%) . d) [3 ' -bromo-4 ' - (2-hidroxietoxi) ]bifenil-4-benzoato de etilo : Se suspenden 70 g (0.218 mol; 1 equiv.) de [3 ' -bromo-4 ' -hidroxi] bifenil-4-benzoato de etilo con 45.2 g (0.327 mol; 1.5 equiv.) de carbonato de potasio, en 700 ml de metiletilcetona. Se agrega de una vez 39 ml (0.545 mol; 2.5 equiv.) de 2-bromoetanol, y se lleva esta suspensión a reflujo. Se mantienen las condiciones durante 14 horas, y se vuelve a temperatura ambiente. Se filtra el medio, y se concentra el filtrado. Se recupera el residuo con acetato de etilo, se lo lava con H20 luego, se lo concentra nuevamente. Se aislan 90 g de un polvo que se recristaliza en una mezcla heptano/acetato de etilo, y que brinda, después de secar 65 g de [3 ' -bromo-4 ' - (2-hidroxietoxi) ] bifenil-4-benzoato de etilo, en forma de un polvo cristalino blanco roto (Rendimiento = 82%) . e) Ácido [3 ' -bromo-4 ' - (2-hidroxietoxi) ] bifeni1-4-carboxíli co: Se solubilizan 63 g (0.173 mol; 1 equiv.) de [3'-bromo-4 ' - (2-hidroxietoxi) ] bifenil-4-benzoato de etilo (obtenido en d) en 300 ml de tetrahidrofurano. Se agregan a temperatura ambiente 10.9 g (0.259 mol; 1.5 equiv.) de hidróxido de litio monohidratado, en solución en 70 ml de H20. Se calienta el medio reaccionante a reflujo y se mantienen las condiciones 1 h 30, aproximadamente. Luego, se vuelve a temperatura ambiente, y se vierte una solución diluida de ácido clorhídrico (330 ml; -ÍM) . Se agregan, lentamente, 100 ml de H20, y se enfría esta suspensión cerca de 0°C; se mantiene, aproximadamente, 15 minutos, luego se filtra. Después de escurrir, se recuperan 59 g de un polvo blanco. Este último se empasta con 240 ml de acetona durante 2 horas a temperatura ambiente, luego, se lo filtra y seca en estufa. De esta forma, se aislan 55 g de ácido [3 ' -bromo-4 ' -(2- hidroxietoxi) ] bifenil-4-carboxílico (Rendimiento = 95%). f) Ácido 3"-terbutil-4 ' - (2-hidroxi-etoxi) -4"- (2-oxo-pirrolidin-1-il) -(1,1',3',1"] terfeni1-4-carboxílico : Se ponen en solución 1.3 g (3,78 mmol; lequiv. ) de l-[2-terbutil-4- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] -dioxaborolan-2-il) -fenil] pirrolidin-2-ona (obtenida en c)) y 1.68 g (4.98 mmol; 1.3 equiv.) de ácido [3 ' -bromo-4 ' - (2-hidroxietoxi ) ]bifenil-4-carboxílico (obtenido en e) en 8 ml de dimetilformamida. Se agregan entonces 7.5 ml (0.015 mol; 3.97 equiv.) de una solución acuosa 2M de carbonato de potasio, así como también, 35 mg (0.10 mmol; 0.026 equiv.) de 2-diciclohexilfosfinobifenil . Se hace burbujear una corriente de nitrógeno en el medio durante 10 minutos, aproximadamente, y se introducen 11 mg (0.08 mmol; 0.014 equiv.) de acetato de paladio. Se calienta entonces cerca de los 90°C y se mantienen las condiciones entre 4 y 6 horas. Se vuelve entonces a temperatura ambiente, se filtra el medio reaccionante sobre fritado coronado por una torta de Célite, se enjuaga con un mínimo de dimetilformamida y se agrega al filtrado una solución diluida en ácido clorhídrico (-2M) . Se agita durante 4 horas el precipitado que se ha formado, luego se filtra ; se enjuaga hasta alcanzar neutralidad con H20, se escurre y se seca en estufa. De esta forma, se aislan 1.05 g de ácido 3"-terbutil-4 ' - (2-hidroxietoxi) -4"- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -[ 1 , 1 ' , 3 ' , 1 " ] terf eni 1-4-carboxí lico (Rendimiento = 57%) .
EJEMPLO 54 Acido 3"-terbutil-4"-etilamino-4 • - (3- hidroxipropoxi) -[1,1' ; 3 ' ,1"] terfenil-4-carboxilico a) N- (2-terbutil-4-bromofenil) -acetamida: Se ponen en solución 18 g (0.079 mol; 1 equiv.) de 2-terbutil-4-bromoanilina (preparada de acuerdo con el ejemplo l a)) en 150 ml de diclorometano cerca de 0°C. Se agregan 12.1 ml (0.087 mol; 1.1 equiv.) de trietilamina, luego, después de 15 minutos, 6.2 ml (0.087 moles; 1.1 equiv.) de cloruro de acetilo. Se vuelve a la temperatura ambiente al final de la adición y se agita 2 h. Se agregan 70 ml de H20 y se decanta. Se extrae una segunda vez la fase acuosa por medio de diclorometano, se reúnen las fases orgánicas y se lava hasta alcanzar neutralidad con H0. Se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra en rotavapor. Se obtienen 21 g de un polvo cristalino beige, que se empasta en heptano durante 2 horas a temperatura ambiente, luego se lo hiela y se lo filtra. Después de secar, se aislan 17.6 g de N- (2-terbutil-4-bromofenil) -acetamida (Rendimiento = 83%) . b) (2-terbutil-4-bromofenil) etilamina: - - Se suspenden 17.5 g (0.065 mol; 1 equiv.) de N- (2-terbutil-4-bromofenil) -acetamida (obtenida en a)) en 100 ml de tetrahidrofurano. Se agregan 162 ml (0.162 mol; 2.5 equiv.) de complejo borano tetrahidrofurano ÍM, y se calienta a reflujo. Las condiciones se mantienen durante 12 horas, aproximadamente. Se vuelve a temperatura ambiente y se agregan 70 ml de metanol para destruir el exceso de borano. Se agita hasta la desaparición de desprendimiento gaseoso, luego se concentra en rotavapor. El aceite obtenido se solubiliza en acetato de etilo, se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, luego con H20. Se concentra y purifica por medio de una filtración sobre sílice; Se obtienen entonces 13 g de (2-terbutil-4-bromofenil) etilamina, en forma de aceite poco coloreado (Rendimiento = 78%) . c) [2-terbutil-4- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3, 2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -etilamina : Se suspenden 13 g (0.0507 mol; 1 equiv.) de (2-terbutil-4-bromofenil) etilamina (obtenida en b) ) , 15.5 g (0.061 mol; 1.2 equiv.) de bis (pinacolato) diborano y 15 g (0.152 mol; 3 equiv.) de acetato de potasio, en 75 ml de dimetilformamida. Después de someter el medio reaccionante al burbujeo de una corriente de nitrógeno durante 15 minutos, se agrega 1.66 g (2.03 mmol; 0.04 equiv.) de catalizador (PdCL2 (dppf) ) y el medio se calienta cerca de los 90°C durante 10 horas, aproximadamente . Se vuelve a temperatura ambiente, y se filtra el medio reaccionante sobre fritado coronado por una torta de Célite; se enjuaga abundantemente con acetato de etilo, se agrega H20 al filtrado y se decanta. La fase orgánica obtenida se concentra así en rotavapor y brinda un residuo que se cromatografía sobre columna de sílice. Se aislan 7 g de [2-terbutil-4- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] -dioxaborolan-2-il) -fenil] -etilamina en forma de un polvo cristalino anaranjado (Rendimiento = 45%) . d) [3 ' -bromo-4 ' - (3-hidroxipropoxi) ]bifenil-4-benzoato de etilo : Se suspenden 47 g (0.146 mol; 1 equiv.) de [3 ' -bromo-4 ' -hidroxi] bifenil-4-benzoato de etilo con 30.3 g (0.219 mol; 1.5 equiv.) de carbonato de potasio, en 470 ml de metiletilcetona. Se agregan, en una vez, 13.5 ml (0.154 mol; 1.05 equiv.) de 3-bromopropan-l-ol, y se lleva esta suspensión a reflujo. Se mantienen las condiciones 14 horas, y se vuelve a temperatura ambiente. Se filtra el medio, y se concentra el filtrado. Se recupera el residuo con acetato de etilo, se lo lava con H20, luego, se lo concentra nuevamente. Se aislan 60 g de un polvo que se recristaliza en una mezcla heptano/acetato de etilo, y que brinda después de secar, 40 g de [3 ' -bromo-4 ' - (3-hidroxipropoxi ) ] bifenil-4-benzoato de etilo, en forma de un polvo cristalino blanco roto (Rendimiento = 72%) . e) [3 ' -bromo-4 ' - (3-acetoxipropoxi) ]bifenil-4-benzoato de etilo: Se solubilizan 2 g (5.27 mmol; 1 equiv.) de [3'-bromo-4 ' - (3-hidroxipropoxi) ]bifenil-4-benzoato de etilo (obtenido en d) ) , en 20 ml de diclorometano. Se agregan a temperatura ambiente 64 mg (0.527 mmol; 0.1 equiv.) de 4-dimetilaminopiridina y 430 µL (5.27 mmol; 1 equiv.) de piridina. Se agita 15 minutos a temperatura ambiente, luego, se agregan 750 µL (7.91 mmol; 1.5 equiv.) de anhídrido acético. Se mantiene 1 hora a temperatura ambiente. Se agrega H20, se decanta y neutraliza por medio de una solución acuosa ÍM de NaHC03. Se lava con H20 hasta alcanzar la neutralidad y se concentra en rotavapor. Se obtienen 2.2 g de un polvo que se recristaliza en una mezcla heptano/acetato de etilo. Este polvo brinda después de secar 1.9 g de [3 ' -bromo-4 ' - (3-acetoxipropoxi) ]bifenil-4-benzoato de etilo, en forma de un polvo cristalino blanco (Rendimiento = 85%) . f) 4 ' - (3-acetoxi-propoxi) -3"-terbutil-4"-etilamino-[1, 1 ' , 3 ' , 1" ] terfenil-4-benzoato de etilo: Se ponen en solución 720 mg (2.3 mmol; 1 equiv.) de [2-terbutil-4- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3, 2 ] dioxaborolan-2-il) -fenil] -etilamina (obtenida en c) ) y 1 g (2.3 mmol; 1 equiv.) de [3 ' -bromo-4 ' - (3-acetoxipropoxi) ]bifenil-4-benzoato de etilo (obtenido en e) ) en 10 ml de dimetilformamida. Se agregan, a temperatura ambiente, 2.5 ml (5 mmol; 2 equiv.) de una solución acuosa 2M de potasio fosfato tribásico, así como también, 16.1 mg (0.046 mmol; 0.02 equiv.) de 2-diciclohexilfosfinobifenilo . Después someter el medio al burbujeo de una corriente de nitrógeno, durante 10 minutos, aproximadamente, se agregan 5.2 mg (0.023 mmol; 0.01 equiv.) de acetato de paladio y la reacción se calienta cerca de los 80°C durante 5 horas, aproximadamente. Se filtra el medio reaccionante sobre fritado coronado por una torta de Célite, y se enjuaga abundantemente con acetato de etilo. Se agrega luego una solución acuosa saturada de cloruro de amonio al filtrado, se decanta, se lava con H20, luego se seca sobre sulfato de sodio. Se concentra la fase orgánica; el aceite obtenido se cromatografia sobre columna de sílice, y se aislan 900 mg de 4 ' - (3 -acetoxi-propoxi) -3 "-terbutil-4 "-etilamino- [1,1' , 3 ' , 1" ] terfenil-4-benzoato de etilo (Rendimiento = 73%). g) Ácido 3 " -terbutil-4"-etilamino-4 ' - ( 3-hidroxi-propoxi ) -(1,1' ,3 ' ,1"] terfenil -4-carboxilico : Se ponen en solución 900 mg (1.74 mmol; 1 equiv.) de 4'-(3-acetoxi-propoxi) -3 "-terbutil-4 "-etilamino- [1, 1 ' , 3 ' , 1" ] terfenil-4-benzoato de etilo en 10 ml de etanol absoluto. Se agregan, a temperatura ambiente, 312 mg (7.8 mmol; 4.5 equiv.) de hidróxido de sodio y 4 ml de H20, luego, se calienta a reflujo. Se mantienen las condiciones, aproximadamente, 1 h 30. Se concentra el medio reaccionante en un pequeño volumen; se agrega H20 al precipitado formado, luego, se acidifica con ácido acético, es decir, hasta pH-4-5. Se fluidifica esta suspensión por adición de H20 y se agita 1 hora a temperatura ambiente. Se filtra sobre fritado, se enjuaga con H20 hasta neutralizar el filtrado y se seca en estufa. Se obtienen entonces 694 mg de ácido 3 " -terbutil-4 " -etilamino-4 ' - ( 3-hidroxi-propoxi ) -[1,1' , 3 ' , 1" ] terfenil-4-carboxilico en forma de un polvo blanco (Rendimiento = 89%) . EJEMPLO 55 - TEST DE TRANSACTIVACIÓN La activación de los receptores por un agonista (activador) en células HeLN conduce a la expresión de un gen reportero, la luciferasa, que, en presencia de un sustrato genera luz. Por lo tanto, se puede medir la activación de los receptores cuantificando la luminescencia producida después de la incubación de las células, en presencia de un agonista de referencia. Los productos inhibidores desplazarán al agonista de su sitio impidiendo así la activación del receptor. La medición de la actividad se lleva a cabo, por medio de la cuantificación de la baja de la luz producida. Esta medición permite determinar la actividad inhibidora de los compuestos de acuerdo con la invención. En este estudio, determinamos una constante que representa la afinidad de la molécula con el receptor. Este valor que puede fluctuar, de acuerdo con la actividad basal y la expresión del receptor, se denomina Kd aparente (KdApp) . Para determinar esta constante, se realizan en placas de 96 cavidades «curvas cruzadas» del producto por testear, contra un agonista de referencia, el ácido 4- [2- (5,5,8.8-tetrametil-5, 6,7,8-tetráhidronaftalen-2-il)propenil] -benzoico. El producto por testear se utiliza en 10 concentraciones y el agonista de referencia en 7 concentraciones. En cada cavidad, las células están en contacto con una concentración del producto por probar y con una concentración del agonista de referencia, el ácido 4- [2- (5, 5, 8.8-tetrametil-5, 6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-il) propenil] -benzoico. También se realizan mediciones para los testigos agonista total (el ácido 4- [2- (5, 5,8.8-tetrametil-5, 6, 7, 8-terahidronaftalen-2-il)propenil] -benzoico) y agonista inverso, el ácido 4-{ (E) -3- [4- (4-terbutil-fenil) -5, 5, 8.8-tetrametil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il] -3-oxo-propenil)-benzoico.
Esas curvas cruzadas permiten determinar las AC50 (concentración a la cual se observa 50% de activación) del ligando de referencia en diferentes concentraciones de producto por testear. Esas AC50 se utilizan para calcular la regresión de Schild, trazando una recta que responde a la ecuación de Schild ("quantitation in receptor pharmacology" Terry P. Kenakin, Receptors and Channels, 2001, 7, 371-385) . Las líneas celulares HeLa utilizadas son transfectantes estables que contienen los plásmidos ERE-ßGlob-Luc-SV-Neo (gen reportero) y RAR ( , ß, y) ER-DBD-puro. Esas células se siembra en placas de 96 cavidades a razón de 10.000 células por cavidad en 100 µl de medio DMEM sin rojo de fenol y con un suplemento al 10% de suero de ternera sin lípidos. Las placas se incuban luego a 37°C, 7% C02 por 4 H. Las diferentes diluciones de los productos por testear, del ligando de referencia (el ácido 4- [2-(5,5,8.8-tetrametil-5,6,7,8-terahidronaftalen-2-il) propenil] -benzoico) , del testigo 100% (el ácido 4- [2- (5, 5, 8.8-tetrametil-5, 6,7, 8-terahidronaftalen-2-il) propenil] -benzoico 100 nM) y del testigo 0% (el ácido 4-{ (E) -3- [4- (4-terbutil-fenil) -5,5, 8.8-tetrametil-5, 6, 7, 8-tetráhidro-naftalen-2-il] -3-oxo-propenil}-benzoico 500 nM) se agregan a razón de 5 µl por cavidad. Las placas se incuban luego 18 horas a 37°C, 7% CO2. El medio de cultivo se elimina por retorno y se agregan 100 µl de una mezcla PBS/Luciferina a cada cavidad. Después de 5 minutos, las placas se leen por medio del lector de luminiscencia.
RARalpha RARbeta RAR gamma Kdapp (nM) Kdapp (nM) Kdapp (nM) Compuesto del ejemplo 3 30 8 2 Compuesto del ejemplo 5 8 8 0.5 Compuesto del ejemplo 6 60 8 0.25 Compuesto del ejemplo 8 60 4 0.12 Compuesto del ejemplo 12 250 4 2 Compuesto del ejemplo 13 500 4 0.5 Compuesto del ejemplo 17 250 8 30 Compuesto del ejemplo 19 60 4 1 Compuesto del ejemplo 21 4 4 30 Compuesto del ejemplo 23 60 8 2 Compuesto del ejemplo 25 500 15 2 Compuesto del ejemplo 33 60 8 0.5 Compuesto del ejemplo 35 4000 500 8 Compuesto del ejemplo 37 250 120 30 Compuesto del ejemplo 47 120 250 120 Compuesto del ejemplo 52 30 2 0.25 Compuesto del ejemplo 53 2000 8000 60 Compuesto del e emplo 54 8 4 0.25 Los resultados obtenidos con los compuestos de acuerdo con la invención muestran claramente Kdapp inferiores o iguales a lOOOnM. EJEMPLO 56 - EJEMPLOS DE FORMULACIÓN En este ejemplo, se han ilustrado diversas formulaciones concretas a base de los compuestos de acuerdo con la invención. A- VÍA ORAL (a) Comprimido de 0.2 g Compuesto del ejemplo 5 0.001 g Almidón 0.114 g Fosfato bicálcico 0.020 g Sílice 0.020 g Lactosa 0.030 g Talco 0.010 g Estearato de magnesio 0.005 g (b) Suspensión bebible en ampollas de 5 ml Compuesto del ejemplo 3 0.001 g Glicerina 0.500 g Sorbitol al 70% 0.500 g Sacarinato de sodio 0.010 g Parahidroxibenzoato de metilo 0.040 g Aroma qs Agua purificada qsp 5 ml (c) Comprimido de 0.8 g Compuesto del ejemplo 4 0.500 g Almidón pregelatinizado 0.100 g Celulosa microcristalina 0.115 g Lactosa 0.075 g Estearato de magnesio 0.010 g (d) Suspensión bebible en ampollas de 10 ml Compuesto del ejemplo 2 0.200 g Glicerina 1.000 g Sorbitol al 70% 1.000 g Sacarinato de sodio 0.010 g Parahidroxibenzoato de metilo 0.080 g Aroma qs Agua purificada qsp 10 ml B- VIA PARENTERAL (a) Composición Compuesto del ejemplo 3 0.002 g Oleato de etilo qs 10 g (b) Composición Compuesto del ejemplo 1 0.05% Polietilenglicol 20% Solución de NaCl al 0.9% qs 100 (c) Composición - Compuesto del ejemplo 3 2.5% Polietilenglicol 400 20% Solución de NaCl al 0.9% qs 100 (d) Composición de ciclodextrina inyectable Compuesto del ejemplo 3 0.1 mg - ß-ciclodextrina 0.10 g - Agua para inyectable qsp 10. 00 g C- VÍA TÓPICA (a) Ungüento Compuesto del ejemplo 2 0.020 g - Miristato de isopropilo 81.700g Aceite de vaselina fluido 9.100 g Sílice ("Aérosil 200" vendida por DEGUSSA) 9.180 g (b) Ungüento - Compuesto del ejemplo 5 0.150 g Vaselina blanca códex qsp 100 g (c) Crema Agua-en-Aceite no iónica Compuesto del ejemplo 4 0.100 g Mezcla de alcoholes de lanolina emulsionantes, de ceras y de aceites ("Eucerine anhidre" vendida por BDF) 39.900 g Parahidroxibenzoato de metilo 0.075 g Parahidroxibenzoato de propilo 0.075 g Agua desmineralizada estéril qsp 100 g (d) Loción Compuesto del ejemplo 2 0.100 g Polietilenglicol (PEG 400) 69.900 g Etanol al 95% 30.000 g (e) Ungüento hidrófobo Compuesto del ejemplo 4 0.300 g Miristato de isopropilo 36.400 g Aceite de silicona ("Rhodorsil 47 V 300" vendido por RHONE-POULENC) 36.400 g Cera de abeja 13.600 g Aceite de silicona ("Abil 300,000 cst" vendido por GOLDSCHMIDT) qsp 100 g (f) Crema Aceite-en-Agua no jónica Compuesto del ejemplo 5 1.000 g Alcohol cetílico 4.000 g Monoestearato de glicerol 2.500 g Estearato de PEG 50 2.500 g Manteca de karité 9.200 g Propilenglicol 2.000 g Parahidroxibenzoato de metilo 0.075 g Parahidroxibenzoato de propilo 0.075 g Agua desmineralizada estéril qsp 100 g Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (23)

  1. Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecedente se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuestos caracterizados porque responden a la fórmula (I) siguiente: en la cual : Ri es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un radical -CF3; R2 es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o un átomo de cloro; R es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono lineal o ramificado, eventualmente substituido por un grupo metoxi; R es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R5 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o bien R4 y R5 forman junto con el enlace -N-C(=Y)-un ciclo de tipo pirrolidina, pirrolidinona, piperidina o piperidinona ; Y representa dos átomos de hidrógeno o un heteroátomo tal como oxígeno o azufre; Ar representa un ciclo 1,4-fenilo, 2 , 5-piridilo, 5,2-piridilo o 2 , 5-tiofenilo; X representa un átomo de oxígeno, eventualmente substituido por una cadena alquilo o alquilamina, un enlace simple C-C; A representa un átomo de hidrógeno o la fórmula siguiente :
  2. R i R 7 en la cual, Q es un átomo de oxígeno o el enlace -NH- ; R6 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un radical cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, un radical -C(0)CH3 o -C (O) CH2CH3 ; R7 y R7. representan, independientemente entre si„ un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo, a condición de que R7 y R7. no sean simultáneamente un grupo hidroxilo; o n es O, 1, 2, 3, 4 ó 5 ; y las sales de los compuestos de fórmula (I) cuando R3 representa un átomo de hidrógeno, así como los isómeros geométricos de dichos compuestos de fórmula (I) . 2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque se presentan en forma de sales de un metal alcalino o alcalinotérreo, de sales de zinc, o de sales de una amina orgánica o de un par ácido, cuando el compuesto es, por su parte, básico.
  3. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el radical alquilo de 1 a 3 átomos de carbono se elige entre los radicales metilo, etilo, i-propilo, n-propilo.
  4. 4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono se elige entre los radicales metilo, etilo, i-propilo, i-butilo y t-butilo.
  5. 5. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono se elige entre los radicales metilo, etilo, propilo i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, dodecilo.
  6. 6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el radical alcoxi que tiene de 1 a 10 átomos de carbono se elige entre los radicales metoxi etoxi, isopropiloxi, tertiobutoxi , hexiloxi.
  7. 7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el radical alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono se elige entre los radicales metoxi etoxi, isopropiloxi, tertiobutoxi .
  8. 8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el radical cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono se elige entre los radicales ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo.
  9. 9. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque son elegidos entre: 3" -terbutil-4 " -dietilamino-4 ' -hidroxi- [1 , 1 ' ; 3 ' , 1 " ] -terfenil-4-carboxilato de etilo 3"-terbutil-4"-dietilamino-4 ' - (4-hidroxi-butoxi) -[1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxilato de etilo Ácido 3 "-terbutil-4 " -dietilamino-4 '- (4-hidroxi-butoxi) -[1, 1' ;3 ' , l"]-terfenil-4-5 carboxílico 4"- (Acetil-etil-amino) -3 "-terbutil-4 ' - (4-hidroxi-butoxi) - [1, 1 ' ;3 ' , 1"] -terfenil-4-carboxilato de etilo Ácido 4 ' - (acetil-etil-amino) -3 " -terbutil-4 ' - (4-hidroxi-butoxi) -[1, 1' ;3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxílico Ácido 3"-terbutil-4"-dietilamino-4 ' - (2-hidroxi- etoxi) -[1,1' ;3 ' , l"]-terfenil-4-carboxílico 3 "-terbutil-4 " -dietilamino-4 ' - ( 3-hidroxi-propoxi ) -[1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxilato de etilo Ácido 3" -terbutil-4 " -dietilamino-4 ' - (3-hidroxi- propoxi) -[1,1' ;3 ' , 1" ] -terfenil-4-15 carboxílico 4 ' -Dietilamino-4 ' - (3-hidroxi-propoxi) - [1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxilato de etilo Ácido 4 ' -dietilamino-4 ' - (3-hidroxi-propoxi) -[1, 1 ' ;3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxílico 4 ' -Dietilamino-3"-etil-4 ' - ( 3-hidroxi-propoxi ) -[1, 1 ' ;3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxilato de etilo Ácido 4 " -dietilamino-3 "-etil-4 ' - (3-hidroxi-propoxi ) -[1, 1 ' ;3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxílico Ácido 4"-dietilamino-3"-etil-4 ' - (2-hidroxi-etoxi) -[1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxílico 4 ' -Dietilamino-3"-etil-4 ' - (2-hidroxi-etoxi) -[1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxilato de etilo 3 "-terbutil-4 " -dietilamino-4 ' - (2-hidroxi-etoxi) -[1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxilato de etilo 4 "-Dietilamino-4 ' - (3-hidroxi-propoxi) -3 "-metil- [1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxilato de etilo Ácido 4"-dietilamino-4 ' - (3-hidroxi-propoxi) -3 "-metil- [ 1 , 1 ' ; 3 ' , 1 " ] -terfenil-4-carboxílico 3 "-terbutil-4 ' - (4-hidroxi-butoxi) -4 " -pirrolidin-1-il- [1, 1 ' ;3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxilato de etilo Ácido 3 ' -terbutil-4 ' - (4-hidroxi-butoxi) -4 " -pirro1idin-1-il- [1, 1' ;3 ' , 1"] -terfeni1-4-carboxilico 4 ' - (4-hidroxi-butoxi) -4 " -pirrolidin-l-il-3 "-trifluorometil- [1 , 1 ' ; 3 ', 1 "] -terfenil-4-carboxilato de etilo Ácido 4 ' - (4-hidroxi-butoxi) -4 " -pirrolidin-1-il-3 " -trifluorometil- [1,1' ; 3 ' ,1"] -terfenil-4-carboxílico 3"-terbutil-4 ' - (3 -hidroxi-propoxi) -4 " -pirrolidin-1-il-[1, 1 ' ;3 ' , 1"] -terfenil-4-carboxilato de etilo Ácido 3 "-terbutil-4 '- (3 -hidroxi-propoxi) -4"-pirrolidin-1-il- [1, 1' ;3 ' , 1"] -terfenil-4-carboxílico 3 ' -terbutil-4 ' - (2-hidroxi-etoxi) -4"-pirrolidin-l-il-[1, 1 ' ;3 ' , 1"] -terfenil-4-carboxilato de etilo Ácido 3 "-terbutil-4 ' - (2-hidroxi-etoxi ) -4 " -pirrolidin-1-il- [1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxílico Ácido 4 ' - (3-hidroxi-propoxi) -4"-pirrolidin-l-il-[1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxílico Ácido 3 "-terbutil-4 "-dietilamino-4 ' -hidroxi- [1, 1' ;3 ' , 1"] -terfenil-4-carboxílico 4 " -Dietilamino-4 ' -hidroxi-3 " -trifluorometil-[1, 1 ' ;3 ' , 1"] -terfenil-4-carboxilato de etilo Ácido 4 "-dietilamino- ' -hidroxi-3 "-trifluorometil-[1, 1' ;3 ' , 1"] -terfenil-4-carboxílico Ácido 3 "-terbutil-4"-dietilamino-4 ' - (4-isopropilamino-butoxi) - [1, 1 ' ;3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxílico Ácido 3 "-terbutil-4 ' - (4-isopropilamino-butoxi) -4" -pirrolidin-1-il- [1,1' ; 3 ' , 1" ] -terfeni1-4-carboxílico 3 "-terbutil-4 " -dietilamino-4 ' - (3-hidroxi-propil) -[1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxilato de etilo Ácido 3 " -terbutil-4 " -dietilamino-4 '- (3-hidroxi-propil) - [1, 1 ' ;3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxílico 3 "-terbutil-4 " -dietilamino-4 ' - (2, 3-dihidroxi-propi1 ) -[1, 1 ' ;3 ' , 1"] -terfenil-4-carboxilato de etilo Ácido 3 "-terbutil-4 "-dietilamino-4 ' - (2, 3-dihidroxi-propil) - [1, 1' ;3 ' , 1"] -terfeni1-4-carboxílico 4"- (Acetil-etil-amino) -3 "-terbutil-4 ' - ( 3-hidroxi-propil) - [1, 1 ' ;3 ', 1" ] -terfenil-4-carboxilato de etilo Ácido 4"- (acetil-etil-amino) -3 " -terbutil-4 '- (3- hidroxipropil) -[1,1' ; 3 ' , 1" ] -terfeni1-4-carboxílico 3 "-terbutil-4 ' - (3-ciclopropilamino-propil) -4"-dietilamino- [1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxilato de etilo Ácido 3"-terbutil-4 ' - (3 -ciclopropilamino-propil) -4"-dietilamino- [1,1' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxílico 3 "-terbutil-4 ' - (3 -ciclopentilamino-propil) -4"-dietilamino- [1, 1 ' ; 3 ', 1" ] -terfenil-4-carboxilato de etilo Ácido 3 " -terbutil-4 ' - ( 3 -ciclopentilamino-propil) -4 "-dietilamino- [1,1' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxílico 3 "-terbutil-4 ' - (3-ciclohexilamino-propil) -4"-dietilamino- [1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxilato de etilo Ácido 3"-terbutil-4 ' - (3-ciclohexilamino-propil) -4"-dietilamino- [1,1' ; 3 ' , 1 " ] -terfenil-4-carboxílico 3 "-terbutil-4 ' - (3-terbutilamino-propil) -4 " -dietilamino- [1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxilato de etilo Ácido 3 "-terbutil-4 ' - (3-terbutilamino-propil) -4"-dietilamino- [1,1' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxílico 4 ' - (Acetil-etil-amino) -3 "-terbutil-4 ' - (3-ciclopropil-amino-propil) - [1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxilato de etilo Ácido 4 ' - (acetil-etil-amino) -3"-terbutil-4 ' - (3-ciclo-propilamino-propil) -[1,1' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxilico 3 " -terbutil-4 " -dietilamino-4 ' - (3-isopropilamino-propil) -[1, 1 ' ;3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxilato de etilo Ácido 3' -terbutil-4 " -dietilamino-4 '- (3-isopropilamino-propil) -[1,1' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxílico 4 ' - (3-Amino-propil) -3 "-terbutil-4 " -dietilamino-[1, 1 ' ;3 ' , 1"] -terfenil-4-carboxilato de etilo Ácido 4 ' - (3-amino-propil) -3 " -terbutil-4 " -dietilamino-[1, 1 ' ;3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxílico Clorhidrato de [3 " -terbutil-4-carboxi-4 ' - (3-hidroxi-propil) - [1, 1' ;3 ' , 1"] terfeni1-4 " -il] -dietil-amina Ácido 3 "-terbutil-4 '- (2-hidroxi-etoxi) -4"- (2-oxo-pirrolidin-1-il) -[1,1' ; 3 ' , 1" ] terfeni1-4-carboxílico Ácido 3"-terbutil-4"-etilamino-4 ' - (3-hidroxi-propoxi) -[1,1' ; 3 ' ,1"] terfeni1-4-carboxílico Ácido 4 ' - (3-acetoxi-propoxi) -3 " -terbutil-4 "-dietilamino-[1, 1 ' ;3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxílico Ácido 3 "-terbutil-4 " -dietilamino-4 ' - (3-propioniloxi-propoxi) - [1, 1 ' ; 3 ' , 1 " ] -terfenil-4- carboxílico 3 ' -terbutil-4 "-dietilamino-4 ' - ( 3-hidroxi-propoxi ) - [1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxilato de metilo 3 "-terbutil-4 " -dietilamino-4 ' - (3-hidroxi-propoxi) - [1, 1 ' ; 3 ' , 1"] -terfenil-4-carboxilato de isopropilo 3 ' -terbutil-4 " -dietilamino-4 ' - (3-hidroxi-propoxi) -[1, 1 ' ;3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxilato de isobutilo Ácido 3 "-terbutil-4 " -dietilamino-4 ' - (3 -hidroxi-propoxi) -5 "-metil- [1, 1 ' ;3 ', 1" ] -terfenil-4-carboxílico Ácido 4 ' -dietilamino-4 ' - ( 3-hidroxi-propoxi ) -3 "-isopropil-5 " -metil- [1,1' ; 3 ' , 1 " ] -terfenil-4-carboxílico Ácido 3 ' -terbutil-5 " -cloro-4 " -dietilamino-4 ' - (3-hidroxi-propoxi) -[1,1' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxilico Ácido 4 ' -dietilamino-4 ' - (3 -hidroxi-propoxi) -3 " , 5 "-diisopropil- [1,1' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxílico Ácido 3 ' , 5 " -di-terbutil-4 " -dietilamino-4 ' - (3-hidroxi-propoxi) -[1,1' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxílico Ácido 4 ' -dietilamino-4 ' - ( 3-hidroxi-propoxi ) -3"-trifluorometil- [1,1' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxílico Ácido 3 ' -terbutil-4 " - (etil-metil-amino) -4 ' - (2-hidroxi-etoxi) -[1,1' ; 3 ' ,1"] -terfeni1-4-carboxílico Ácido 3 "-terbutil-4 " -dimetilamino- ' - (2-hidroxi-etoxi) -[1, 1' ;3 ' ,l"]-terfenil-4-carboxílico Ácido 3 "-terbutil-4"- (etil-isopropil-amino) -4 '- (2-hidroxi-etoxi ) - [1 , 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfeni1-4-carboxílico Ácido 3 " -terbutil-4 "- (etil-propil-amino) -4 '- (2- hidroxietoxi ) - [1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfeni1-4-carboxílico Ácido 3 "-terbutil-4" -dipropilamino-4 ' - (2-hidroxi-etoxi) - [1, 1' ;3 ' , 1"] -terfenil-4-carboxílico Ácido 3"-terbutil-4"- (etil-propionil-amino) -4 ' - (2-hidroxi-etoxi) -[1,1' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxílico Ácido 6- [3 ' -terbutil-4 ' -dietilamino-6- (2-hidroxi-etoxi ) -bifenil-3-il] -nicotínico Ácido 5- [3 ' -terbutil-4 ' -dietilamino-6- (2-hidroxi-etoxi) -bifenil-3-il] -piridin-2-carboxílico Ácido 5- [3 ' -terbutil-4 ' -dietilamino-6- (2-hidroxi-etoxi) -bifenil-3-il] -tiofen-2 -carboxílico Ácido 3"-terbutil-4 ' - (2-hidroxi-etoxi) -5 " -metil-4 " -pirrolidin-1-il- [1,1' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxílico Ácido 3 ' -terbutil-5"-cloro-4 ' - (2-hidroxi-etoxi ) -4"-pirrolidin-1-il- [1,1' ; 3 ' , 1" ] -terfeni1-4-carboxílico Ácido 4 ' - (2 -hidroxi-etoxi) -3 " -isopropil-4 " -pirrolidin-1-il- [1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxílico Ácido 3 "-etil-4 '- (2-hidroxi-etoxi) -4 " -pirrolidin-1-il- [1,1' ;3 ' ,1"] terfeni1-4-carboxilico Ácido 4 ' - (2-hidroxi-etoxi) -3 " , 5" -diisopropil-4"-pirrolidin-1-il- [1,1' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxílico Ácido 3", 5" -dietil-4 ' - (2-hidroxi-etoxi) -4"-pirrolidin-1-il- [1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxílico Ácido 3 ' , 5 "-dimeti1-4 ' - (2-hidroxi-etoxi) -4 " -pirrolidin-1-il- [1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxílico Ácido 4 ' - (2-acetoxi-etoxi) -3 " -terbutil-4 " -pirrolidin-1-il- [1, 1' ;3 ' , 1"] -terfeni1-4-carboxílico Ácido 4 ' - (2-propioniloxi-etoxi) -3 "-terbutil-4"- pirrolidin-1-il- [1,1' ;3 ' , 1" ] -terfeni1-4-carboxílico 3 "-terbutil-4 ' - (2-hidroxi-etoxi ) -4 " -pirrolidin-1-il-[1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxilato de metilo 3 "-terbutil-4 ' - (2-hidroxi-etoxi) -4 " -pirrolidin-1-il-[1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxilato de isopropilo 3"-terbutil-4 ' - (2-hidroxi-etoxi ) -4 " -pirrolidin-1-il-[1, 1 ' ; 3 ' , 1 " ] -terfenil-4-carboxilato de isobutilo 3 " -terbutil-4 ' - (3-hidroxi-propoxi) -4 " -pirrolidin-1-il-[1, 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxilato de etilo 3 " -terbutil-5 " -cloro-4 ' - (2-hidroxi-etoxi ) -4 " -pirrolidin-1-il- [1,1' ;3 ' ,l"]-terfenil-4-carboxilato de etilo Ácido 6- [31-terbutil-6- (2-hidroxi-etoxi) -4 ' -pirrolidin-l-il-bifenil-3-il] -nicotínico o Ácido 5- [3 ' -terbutil-6- (2-hidroxi-etoxi) -4 ' -pirrolidin-l-il-bifenil-3-il] -piridin-2-carboxílico 6- [3 ' -terbutil-6- (2-hidroxi-etoxi) -4 ' -pirrolidin-1-il-bifenil-3-il] -nicotinato de etilo 3 "-terbutil-4 ' - (3-hidroxi-propil) -4 "-pirrolidin-1-il-[1, 1' ;3 ' , 1"] -terfenil-4-carboxilato de etilo Ácido 3' -terbutil-4 '- (3-hidroxi-propil) -4"-pirrolidin-l-il-[l, 1' ;3 ' ,l"]-terfenil-4-carboxílico Ácido 3"-terbutil-4 ' - (2-hidroxi-etoxi) -4"- (2-oxo-pirrolidin-1-il) -[1,1' ; 3 ' ,1"] -terfenil-4-carboxílico Ácido 3 "-terbutil-4 ' - (2-hidroxi-etoxi ) -4"- (2-oxo-piperidin-1-il) -[1,1' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-4-carboxílico Ácido 3 ' -terbutil-4 ' - (2-hidroxi-etoxi) -4"-piperidin-l-il- [1, 1' ;3 ' , 1"] -terfenil-4-carboxílico Ácido 5- [3 ' -terbutil-6- (2-hidroxi-etoxi) -4 ' -pirrolidin-1-il-bifenil-3-il] -tiofen-2-carboxílico .
  10. 10. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque presentan, al menos, una de las características siguientes: Ri es un átomo de hidrógeno, el radical t-butilo o i-propilo; R2 es un átomo de hidrógeno, el radical t-butilo o i-propilo; R es un átomo de hidrógeno o el radical etilo; R4, R5 son, independientemente entre sí, el radical metilo o etilo, o bien, forman juntos un ciclo pirrolidina; A es tal como se ha definido precedentemente, en la cual, Re representa un átomo de hidrógeno, el radical i-propilo o t-butilo, un radical cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, un radical -C(0)CH3 o -C(0)CH2CH3.
  11. 11. Compuestos de conformidad con la reivindicación 10, caracterizados porque presentan todas las características siguientes : Ri es un átomo de hidrógeno, el radical t-butilo o i-propilo; R2 es un átomo de hidrógeno, el radical t-butilo o i-propilo; R3 es un átomo de hidrógeno o el radical etilo; R4, R5 son, independientemente entre sí, el radical metilo o etilo, o bien, forman juntos un ciclo pirrolidina; A es tal como se ha definido precedentemente, en la cual, R6 representa un átomo de hidrógeno, el radical i-propilo o t-butilo, un radical cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, un radical -C(0)CH3 o -C(0)CH2CH3.
  12. 12. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 caracterizados porque son a título de medicamento.
  13. 13. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la fabricación de una composición destinada al tratamiento: de las afecciones dermatológicas relacionadas con una alteración de la queratinización que incide sobre la diferenciación y sobre la proliferación celular; - de las ictiosis, de los estados ictiosiformes, de la enfermedad de Darier, de las queratodermias palmoplantares , de las leucoplasias y de los estados leucoplasiformes, del liquen cutáneo o mucoso (bucal); de las afecciones dermatológicas con un componente inmunoalérgico inflamatorio, con o sin trastorno de proliferación celular; de las alteraciones cutáneas debidas a una exposición a radiaciones U.V. , del envejecimiento de la piel, ya sea fotoinducido o cronológico, o de las pigmentaciones y de las queratosis actínicas; de las patologías asociadas al envejecimiento cronológico o actínico de la piel; - de las proliferaciones dérmicas o epidérmicas, ya sean benignas o malignas, ya sean, o no, de origen viral; de las proliferaciones que pueden ser inducidas por los rayos ultravioleta; de las lesiones precancerosas cutáneas; - de las dermatosis inmunes; de las enfermedades inmunes bulosas; de las enfermedades del colágeno; de las afecciones dermatológicas con componente inmunológico ; - de las alteraciones oftalmológicas; de los estigmas de la atrofia epidérmica y/o dérmica inducida por corticosteroides locales o sistémicos, o cualquier otra foma de atrofia cutánea; de las afecciones de origen viral a nivel cutáneo; de las alteraciones cutáneas debidas a una exposición a los rayos U.V. , del enve ecimiento de la piel, fotoinducido o cronológico o de las pigmentaciones y de las queratosis actínicas ; de los trastornos de la función sebácea; - de los trastornos de la cicatrización o de las estrías atróficas; o de las alteraciones de la pigmentación.
  14. 14. Uso de conformidad con la reivindicación 13, en donde las afecciones dermatológicas relacionadas con una alteración de la queratinización que incide sobre la diferenciación y sobre la proliferación celular se eligen entre los acnés vulgares, rosáceos, los acnés noduloquísticos, conglobata, los acnés seniles, los acnés secundarios tales como el acné solar, medicamentoso o profesional.
  15. 15. Uso de conformidad con la reivindicación 13, en donde las afecciones dermatológicas con un componente inmunoalérgico inflamatorio, con o sin alteración de la proliferación celular se eligen entre todas las formas de psoriass, ya sea cutáneo, mucoso o ungueal, e incluso el reumatismo psoriásico, la atopía cutánea, tal como el eczema o la atopía respiratoria, o también la hipertrofia gingival.
  16. 16. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende, en un soporte fisiológicamente aceptable, al menos, uno de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
  17. 17. Composición de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque la concentración de compuesto (s) de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 11 está comprendida entre 0.001% y 10% de peso con respecto al peso total de la composición.
  18. 18. Composición de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque la concentración de compuesto (s) de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 11 está comprendida entre 0.01% y 1% de peso con respecto al peso total de la composición .
  19. 19. Composición cosmética caracterizada porque comprende, en un medio fisiológicamente aceptable, al menos, uno de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
  20. 20. Composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque la concentración de compuesto(s) de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 11 está comprendida entre 0.001% y 3% de peso, con respecto al peso total de la composición .
  21. 21. Uso no terapéutico de una composición cosmética de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para prevenir y/o tratar los signos del envejecimiento y/o de la piel seca.
  22. 22. Uso no terapéutico de una composición cosmética de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la higiene corporal o capi lar .
  23. 23. Procedimiento cosmético de embellecimiento de la piel, caracterizado porque se aplica sobre la piel una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
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