FR3028763A1 - Compositions comprenant un compose de la famille des avermectines et un compose antagoniste d'au moins un des recepteurs rar pour le traitement de l'acne - Google Patents

Compositions comprenant un compose de la famille des avermectines et un compose antagoniste d'au moins un des recepteurs rar pour le traitement de l'acne Download PDF

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Abstract

La présente invention est relative à une nouvelle utilisation d'une composition comprenant un composé de la famille des avermectines, préférentiellement l'ivermectine, et un composé antagoniste d'au moins un des récepteurs de l'acide rétinoïque (RARs) dans le traitement l'acné.

Description

1 COMPOSITIONS COMPRENANT UN COMPOSE DE LA FAMILLE DES AVERMECTINES ET UN COMPOSE ANTAGONISTE D'AU MOINS UN DES RECEPTEURS RAR POUR LE TRAITEMENT DE L'ACNE La présente invention est relative à des compositions utilisées dans le traitement de l'acné. ARRIERE PLAN TECHNOLOGIQUE DE L'INVENTION L'acné est une affection cutanée courante et multiforme des follicules pileux et des glandes sébacées entraînant une formation de comédons. Elle affecte pratiquement la totalité des adolescents et peut aussi persister à l'âge adulte. Les femmes adultes peuvent en particulier être affectées et éprouver des éruptions prémenstruelles. La prédisposition génétique, la surproduction de sébum (séborrhée), les androgènes, les troubles de la kératinisation folliculaire (comédogénèse) et la colonisation bactérienne accompagnés de facteurs inflammatoires sont différents facteurs jouant un rôle déterminant dans la formation de l'acné. Il existe plusieurs formes d'acné et le facteur commun de l'ensemble d'entre elles étant l'attaque des follicules pilosébacés. On peut citer par exemple, l'acné conglobata, l'acné chéloïde de la nuque, l'acné médicamenteuse, l'acné miliaire récurrente, l'acné nécrotique, l'acné néonatale, l'acné prémenstruelle, l'acné professionnelle, l'acné sénile, l'acné solaire et l'acné commune.
L'acné commune ou acné vulgaire, également appelée acné polymorphe juvénile, est la plus courante et comprend quatre stades : - le stade 1 correspond à l'acné comédonienne et est caractérisé par un grand nombre de comédons ouverts et/ou fermés et de microkystes ; - le stade 2, ou acné papulo-pustuleuse, est de gravité légère à modérée et est caractérisé par la présence de comédons ouverts et/ou fermés, de microkystes, mais également de papules et pustules rouges. Il affecte principalement le visage et laisse quelques cicatrices ; 3028763 2 - le stade 3, ou acné papulo-comédonienne, est plus grave et s'étend au dos, au thorax et aux épaules. Il est accompagné par un grand nombre de cicatrices ; - le stade 4, ou acné nodulo-kystique, est accompagné de nombreuses cicatrices. Il présente des nodules et également des pustules pourpres volumineux et 5 douloureux. Ces différentes formes d'acné sont traditionnellement traitées en utilisant différents agents actifs. On peut citer par exemple des agents anti-séborrhée et anti-infectieux tels que le peroxyde de benzoyle commercialisé par Pierre Fabre sous le nom Eclaran®. On 10 peut aussi citer des rétinoïdes tels que la trétinoïne, commercialisé par Galderma sous le nom Retacnyl®, ou l'isotrétinoïne, commercialisé par Les Laboratoires Roche sous le nom Roaccutane®, pour leur capacité à agir au niveau de la prolifération et de la différentiation des kératinocytes. Des dérivés d'acide naphtoïque, tels que l'adapalène, décrit notamment dans la demande FR 2 837 101, ou ses dérivés, décrits dans le brevet 15 EP 0 850 909, sont également reconnus en tant que substances actives pour le traitement de l'acné. Cependant, l'utilisation de ces actifs et, notamment les rétinoïdes, provoquent de nombreux effets indésirables chez le patient. En particulier, des traitements à base de 20 rétinoïdes peuvent entraîner une sécheresse cutanée, des irritations, des érythèmes, une desquamation et des picotements ou brûlures pour les patients traités. Ainsi, l'utilisation de tels traitements nécessite également l'application de multiples agents hydratants, humectants et adoucissants pour soulager le patient.
25 En outre, ces différents traitements sont souvent associés à une prise d'antibiotique tels que la tétracycline, l'érythromycine, la minocycline et la doxycycline pour traiter les lésions acnéiques mais leur faible solubilité lipidique nécessite une administration régulière et fréquente qui peut engendrer des phénomènes de résistance et favoriser le développement de ces organismes résistants, ainsi que des problèmes d'intolérance chez 30 le patient.
3028763 3 Ainsi, force est de constater qu'il existe un besoin de fournir des traitements plus efficaces de l'acné ne présentant pas d'effets indésirables chez le patient. En particulier, il n'existe pas à ce jour de traitement qui agit à la fois sur les facteurs dans la formation de l'acné et sur les réactions inflammatoires qui en résultent.
5 RESUME DE L'INVENTION Il est du mérite de Demandeur d'avoir découvert qu'une combinaison d'un composé de la famille des avermectines, en particulier l'ivermectine, avec un composé antagoniste 10 d'au moins un des récepteurs de l'acide rétinoïque (RAR) permet d'obtenir un traitement plus efficace de l'acné avec moins d'effets secondaires. En particulier, une telle combinaison permet à la fois d'agir sur les lésions inflammatoires et non-inflammatoires de l'acné avec un effet synergique. Par ailleurs, la combinaison de ces deux actifs permet d'obtenir un avantage certain en termes d'efficacité et de tolérance 15 pour le patient en atténuant notamment l'effet irritant provoqué par l'utilisation des composés antagonistes d'au moins un des récepteurs de l'acide rétinoïque. L'objet de la présente invention est donc de proposer une composition comprenant un composé de la famille des avermectines et un composé antagoniste d'au moins un des 20 récepteurs de l'acide rétinoïque, pour son utilisation dans le traitement de l'acné. Dans un mode de réalisation préféré, le composé de la famille des avermectines est l'ivermectine.
25 Dans un premier mode de réalisation particulier, le composé antagoniste d'au moins un des récepteurs de l'acide rétinoïque est de formule (I) : R 0 N R 5 R1 A dans laquelle : 3028763 4 - Ri représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe -CF3 ; - R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone ou un atome de chlore ; 5 - R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou alkoxy de 1 à 10 atomes de carbone et de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe méthoxy, ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 10 atomes de carbone contenant une fonction éther ; - R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes 10 de carbone, ou R4 et R5 peuvent former ensemble avec la liaison -N-C(=Y)-, un cycle de type pyrrolidine, pyrrolidone, pipéridine ou pipéridone ; - Y représente deux atomes d'hydrogène ou un hétéroatome, de préférence un oxygène ou un soufre ; - Ar représente un cycle 1,4-phényle, 2,5-pyridyle, 5,2-pyridyle ou 2,5- 15 thiophényle ; - X représente un atome d'oxygène éventuellement substitué par un groupe alkyle ou alkylamine de 1 à 4 atomes de carbone ou une liaison simple C-C ; - A représente un atome d'hydrogène ou la formule suivante (IA) : R 6 R R 7 (TA) 20 dans laquelle : - Q représente un atome d'oxygène ou une liaison -NH- ; - R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone ou un groupe -C(0)CH3 ou -C(0)CH2CH3 ; 25 - R7 et R7' représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle, à condition que R7 et R7' ne soient pas simultanément un groupe hydroxyle ; et - n = 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 ; et les isomères optiques et géométriques desdits composés de formule (I) ainsi que leurs 30 sels pharmaceutiquement acceptables.
3028763 5 De préférence, le composé de formule (I) est l'acide 3"-tertio-buty1-4'-(2- hydroxyéthoxy)-4" -pyrroli din- 1 -yl- [ 1, 1 ' ;3 ', 1" ]-terphény1-4 carboxylique. Dans un second mode de réalisation particulier, le composé antagoniste d'au moins un 5 des récepteurs de l'acide rétinoïque est de formule (II) : dans laquelle : - Ri" représente un groupe -CH3, un groupe -CH2-O-R4", un groupe -O-R4", un groupe -CO-R5", R4" et R5" étant tels que définis ci-après, 10 - Ar" représente un groupe choisi parmi les groupes de formules (a) à (f) suivantes: R6" R6" (a), (b), (c), o (d), s (e), et R7" (f), R6" et R7" étant tels que définis ci-après, - R2" représente le groupe -OCH3, ou -(X)m-(CH2)n-Y-(CH2)p-R8", les valeurs 15 m, n et p et les groupes X, Y et R8" étant tels que définis ci-après, - R3" représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe -O-R4", - R4" représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe -CO-R9", 20 - R5" représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe -0R1o" ou un groupe N R12" dans lequel Ri i" et Riz", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe mono ou polyhydroxyalkyle, un 3028763 6 groupe aryle éventuellement substitué ou un reste d'aminoacide ou de peptide ou de sucre ou encore pris ensemble, forment un hétérocycle, - m est un nombre entier égal à 0 ou 1, - n est un nombre entier compris inclusivement entre 1 et 6, 5 - p est un nombre entier compris inclusivement entre 1 et 6, - X représente O ou S(0)q, - Y représente O, S(0)q ou N-R7", - q est un nombre entier compris inclusivement entre 0 et 2, - R6" représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe alkyle de 1 à 6 10 atomes de carbone ou un groupe -O-R4", - R7" représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe -CO-R9", - Rs" représente un groupe mono ou polyhydroxyalkyle dont les hydroxy sont éventuellement protégés sous forme de méthoxy, éthoxy ou d'acétoxy ou 15 d'acétonide, un groupe -CO-R5", un groupe aryle ou aralkyle éventuellement substitué, - R9" représente un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, - Rio" représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcényle, un groupe mono ou polyhydroxyalkyle dont les hydroxy sont éventuellement 20 protégés sous forme de méthoxy, éthoxy ou d'acétoxy ou d'acétonide, un groupe aryle ou aralkyle éventuellement substitué ou un reste de sucre ou un reste d'aminoacide ou de peptide, et les isomères optiques et géométriques desdits composés de formule (II) ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
25 De préférence, le composé de formule (II) est l'adapalène. Dans un troisième mode de réalisation particulier, le composé antagoniste d'au moins un des récepteurs de l'acide rétinoïque est de formule (III) : 3028763 7 dans laquelle : - Ri"' représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de 1 à 18 atomes de carbone, un groupe alcényle de 1 à 18 atomes de carbone, un groupe alcynyle de 5 1 à 18 atome de carbone, un groupe aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, ou heterocycloalkyle. De préférence, le composé de formule (III) est le tazarotène. Dans un quatrième mode de réalisation particulier, le composé antagoniste d'au moins un 10 des récepteurs de l'acide rétinoïque est de formule (IVA) ou (IVB) : R1- (IVA), ou R1- (IVB) dans laquelle : - Ri'"' représente un groupe -CH2OH, -CHO, ou un groupe CO2R2'"' dans lequel R2,'"' représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de 1 à 18 atomes de 15 carbone, un groupe alcényle de 1 à 18 atomes de carbone, un groupe alcynyle de 1 à 18 atome de carbone, un groupe aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, ou heterocycloalkyle. De préférence, le composé de formule (IVA) ou (IVB) est l'acide rétinoïque, le rétinol, le rétinal, l'étrétinate ou l' acitrétine.
20 Dans un cinquième mode de réalisation particulier, le composé antagoniste d'au moins un des récepteurs de l'acide rétinoïque est le bexarotène. Dans un mode de réalisation, le composé de la famille des avermectines présent dans les 25 compositions de l'invention représente entre 0,001 et 10 %, préférentiellement entre 3028763 8 0,001 et 5 %, encore plus préférentiellement entre 0,1 et 2 % et d'une manière encore plus préférée 1 % en poids, par rapport au poids total de la composition. Dans un autre mode de réalisation, le composé antagoniste d'au moins un des récepteurs de l'acide rétinoïque représente entre 0,001 et 10 %, préférentiellement entre 0,001 et 5 5 %, encore plus préférentiellement entre 0,01 et 1 %, et d'une manière encore plus préférée 0,3 % en poids, par rapport au poids total de la composition. Particulièrement, les compositions utilisées dans l'invention sont destinées à être administrées par voie topique et sont préférentiellement sous la forme d'un gel, d'une 10 lotion ou d'une crème. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION Les inventeurs ont identifié une nouvelle utilisation d'une composition dans le traitement 15 de l'acné et ont découvert de manière surprenante que la combinaison des deux actifs que sont un composé de la famille des avermectines, en particulier l'ivermectine, et un composé antagoniste d'au moins un des récepteurs de l'acide rétinoïque permettait de traiter plus efficacement l'acné. En particulier, il a été démontré qu'une telle combinaison était efficace pour traiter les différentes formes d'acné, en agissant à la fois sur les lésions 20 inflammatoires et non-inflammatoires, et en améliorant la tolérance pour le patient traité, notamment en réduisant les effets indésirables dus à l'utilisation d'antagonistes des récepteurs de l'acide rétinoïque connus pour être particulièrement irritants. L'invention concerne donc une composition comprenant un composé de la famille des 25 avermectines et un composé antagoniste d'au moins un des récepteurs de l'acide rétinoïque, pour son utilisation dans le traitement de l'acné. L'invention concerne aussi une combinaison d'un composé de la famille des avermectines et d'un composé antagoniste d'au moins un des récepteurs de l'acide 30 rétinoïque, pour son utilisation dans le traitement de l'acné.
3028763 9 L'invention concerne aussi des méthodes ou procédés mettant en oeuvre une composition comprenant un composé de la famille des avermectines, préférentiellement l'ivermectine, et un composé antagoniste d'au moins un des récepteurs de l'acide rétinoïque telle que définie dans la présente demande pour son administration dans une quantité thérapeutique 5 efficace chez un patient souffrant d'acné. L'invention concerne aussi une méthode pour traiter l'acné comprenant l'administration d'une quantité thérapeutique efficace d'un composé de la famille des avermectines, préférentiellement l'ivermectine et d'un composé antagoniste d'au moins un des 10 récepteurs de l'acide rétinoïque, à un patient souffrant d'acné. De préférence, la méthode comprend l'administration d'une composition telle que définie dans la présente demande comprenant le composé de la famille des avermectines et le composé antagoniste d'au moins un des récepteurs de l'acide rétinoïque dans une quantité thérapeutique efficace.
15 L'invention concerne également l'utilisation d'une composition telle que définie dans la présente demande comprenant un composé de la famille des avermectines et un composé antagoniste d'au moins un des récepteurs de l'acide rétinoïque pour la préparation d'un médicament pour traiter l'acné.
20 Antagonistes des récepteurs RAR Il est bien connu que l'acide rétinoïque tout-trans agit sur la différenciation et la prolifération des cellules en interagissant avec des récepteurs nucléaires à l'acide rétinoïque (RAR). Les récepteurs RAR activent la transcription de gènes spécifiques en 25 se liant à des éléments de la séquence ADN, connus comme étant des éléments de réponse aux RAR (RARE), sous forme d'hétérodimères avec les récepteurs X aux rétinoïdes (RXR). Trois sous-types de récepteurs humains RARs ont été identifiés et décrits : RARa, RARP et RARy. De nombreux composés chimiques sont décrits dans l'art antérieur comme étant des ligands aux récepteurs RARs et sont utilisés au sein de compositions 30 destinées à traiter divers désordres dermatologiques.
3028763 10 Les constantes de dissociation sont déterminées au moyen de tests classiques pour l'homme de l'art. Ces tests sont notamment décrits dans les références suivantes : (1) "Selective Synthetic Ligands for Nuclear Retinoic Acid Receptor Subtypes" in RETINOIDS, Progress in Research and Clinical Applications, Chapitre 19 (pp 261-267), 5 Marcel Dekker Inc, édité par Maria A.Livrea et Lester Packer; (2) "Synthetic Retinoids: Receptor Selectivity and Biological Activity" in Pharmacol Skin, Basel, Karger, 1993, Volume. 5, pp 117-127; (3) "Selective Synthetic Ligands for Human Nuclear Retinoic Acid Receptors" in Skin Pharmacology, 1992, Vol. 5, pp 57-65 ; (4) "Identification of Synthetic Retinoids with Selectivity for Human Nuclear Retinoic Acid Receptorky" in 10 Biochemical and Biophysical Research Communications, Vol. 186, N" 2, Juillet 1992, pp 977-983; et (5) "Selective High Affinity RAR-a or RAR-p Retinoic Acid Receptor Ligands" in Mol. Pharmacol., Vol 40, pp 556-562. La description de ces tests est incorporée dans la présente demande pour référence.
15 Le Demandeur a développé un test de différenciation des cellules (F9) décrit dans le brevet FR 2 735 371 permettant d'identifier les composés antagonistes des récepteurs RARs. La description de ce test est incorporée dans la présente demande pour référence. Ce test comprend les étapes suivantes : (i) une quantité suffisante d'une molécule agoniste des RARs est appliquée sur 20 la peau d'un mammifère, notamment l'oreille de celui-ci. (ii) une molécule susceptible de présenter une activité antagoniste des RARs est administrée par voie systémique ou topique sur ce même mammifère ou sur cette même partie de la peau mammifère, avant, pendant ou après l'étape (i), et 25 (iii) la réponse est évaluée sur la partie de la peau ainsi traitée du mammifère. Ainsi, la réponse à une application topique sur l'oreille d'un mammifère d'une molécule agoniste des RARs qui correspond à une augmentation de l'épaisseur de cette oreille peut être inhibée par l'administration par voie systémique ou topique d'une molécule antagoniste des RARs.
30 Dans le contexte de la présente invention, on entend par « composé antagoniste d'au moins un des récepteurs de l'acide rétinoïque » tout composé capable de se lier à au moins 3028763 11 un des récepteurs RARs et dont l'activité antagoniste est identifiée et évaluée dans le test décrit ci-dessus et dans le brevet FR 2 735 371. Dans un mode de réalisation particulier, le composé antagoniste d'au moins un des 5 récepteurs de l'acide rétinoïque est de formule (I) : R 0 N R 5 R1 A dans laquelle : - Ri représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe -CF3 ; 10 - R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone ou un atome de chlore ; - R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou alkoxy de 1 à 10 atomes de carbone et de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe méthoxy, ou un groupe alkyle linéaire ou 15 ramifié de 1 à 10 atomes de carbone contenant une fonction éther ; - R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, ou R4 et R5 peuvent former ensemble avec la liaison -N-C(=Y)-, un cycle de type pyrrolidine, pyrrolidone, pipéridine ou pipéridone ; - Y représente deux atomes d'hydrogène ou un hétéroatome, de préférence un 20 oxygène ou un soufre ; - Ar représente un cycle 1,4-phényle, 2,5-pyridyle, 5,2-pyridyle ou 2,5- thiophényle ; - X représente un atome d'oxygène éventuellement substitué par un groupe alkyle ou alkylamine de 1 à 4 atomes de carbone ou une liaison simple C-C ; 25 - A représente un atome d'hydrogène ou la formule suivante (IA) : R 6 R R 7 (TA) 3028763 12 dans laquelle : - Q représente un atome d'oxygène ou une liaison -NH- ; - R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone ou un 5 groupe -C(0)CH3 ou -C(0)CH2CH3 ; - R7 et R7' représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle, à condition que R7 et R7' ne soient pas simultanément un groupe hydroxyle ; et - n = 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 ; 10 et les isomères optiques et géométriques desdits composés de formule (I) ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. De préférence le composé antagoniste d'au moins un des récepteurs de l'acide rétinoïque de formule (I) est un composé décrit dans le brevet EP 1 831 149, la description des composés étant incorporée ici pour référence. Encore plus préférentiellement le composé 15 antagoniste d'au moins un des récepteurs de l'acide rétinoïque de formule (I) est l'acide 3" -tertio-buty1-4' -(2-hydroxyéthoxy)-4" -pyrrolidin-1-yl- [1,1 ' ;3 ' , 1 " ]-terphény1-4- carboxylique. Dans un autre mode de réalisation particulier, le composé antagoniste d'au moins un des 20 récepteurs de l'acide rétinoïque est de formule (II) : dans laquelle : - Ri" représente un groupe -CH3, un groupe -CH2-O-R4", un groupe -O-R4", un groupe -CO-R5", R4" et R5" étant tels que définis ci-après, 25 - Ar" représente un groupe choisi parmi les groupes de formules (a) à (f) suivantes: R6" (c), R6" (a), (b) 3028763 13 - - y s (e), et N 0 (d), R7" (f), R6" et R7" étant tels que définis ci-après, > R2" représente le groupe -OCH3, ou -(X)m-(CH2)n-Y-(CH2)p-R8", les valeurs m, n et p et les groupes X, Y et R8" étant tels que définis ci-après, 5 > R3" représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe -O-R4", > R4" représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe -CO-R9", > R5" représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de 10 carbone, un groupe -0R1o" ou un groupe "--....NR11'' R12" dans lequel Ru i" et Riz", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe mono ou polyhydroxyalkyle, un groupe aryle éventuellement substitué ou un reste d'aminoacide ou de peptide ou de sucre 15 ou encore pris ensemble, forment un hétérocycle, > m est un nombre entier égal à 0 ou 1, > n est un nombre entier compris inclusivement entre 1 et 6, > p est un nombre entier compris inclusivement entre 1 et 6, > X représente O ou S(0)q, 20 > Y représente O, S(0)q ou N-R7", > q est un nombre entier compris inclusivement entre 0 et 2, > R6" représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe -O-R4", > R7" représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de 25 carbone ou un groupe -CO-R9", > R8" représente un groupe mono ou polyhydroxyalkyle dont les hydroxy sont éventuellement protégés sous forme de méthoxy, éthoxy ou d'acétoxy ou d'acétonide, un groupe -CO-R5", un groupe aryle ou aralkyle éventuellement substitué, 3028763 14 - R9" représente un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, - Rio" représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcényle, un groupe mono ou polyhydroxyalkyle dont les hydroxy sont éventuellement protégés sous forme de méthoxy, éthoxy ou d'acétoxy ou d'acétonide, un groupe 5 aryle ou aralkyle éventuellement substitué ou un reste de sucre ou un reste d'aminoacide ou de peptide, et les isomères optiques et géométriques desdits composés de formule (II) ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. De préférence, le composé est de formule (II) dans laquelle : 10 - Ri" représente un groupe -CO-Rs"avec R5" représentant un groupe -0R10", Rio" étant un atome d'hydrogène, - Ar" représente un groupe de formule (c) avec R6" représentant un atome d'hydrogène, - R2" représente un groupe -OCH3, et 15 - R3" représente un atome d'hydrogène. Avantageusement, le composé de formule (II) est l'acide 643-(1-adamanty1)-4- methoxyphény1]-2-naphthoïque ou adapalène. Dans un autre mode de réalisation particulier, le composé antagoniste d'au moins un des 20 récepteurs de l'acide rétinoïque est de formule (III) : O dans laquelle : Ri"' représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de 1 à 18 atomes de carbone, un groupe alcényle de 1 à 18 atomes de carbone, un groupe alcynyle de 1 à 18 atome de 25 carbone, un groupe aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, ou heterocycloalkyle. Dans un mode préféré, le composé est de formule (III), dans laquelle Ri'" représente un groupe alkyle de 1 à 18 atomes de carbone, préférentiellement de 1 à 6 atomes de carbone, et d'une manière encore plus préférée, de 2 atomes de carbone.
3028763 15 Avantageusement le composé de formule III est le 642-(4,4-diméthylthiochroman-6- yl)ethynyl]nicotinate d'éthyle ou tazarotène. Dans un autre mode de réalisation particulier, le composé antagoniste d'au moins un des 5 récepteurs de l'acide rétinoïque est de formule (IVA) ou (IVB) : (IVA), ou R1- (IVB) dans laquelle : Ri"" représente un groupe -CH2OH, -CHO, ou un groupe CO2R2'"' dans lequel R2' représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de 1 à 18 atomes de carbone, un 10 groupe alcényle de 1 à 18 atomes de carbone, un groupe alcynyle de 1 à 18 atome de carbone, un groupe aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, ou heterocycloalkyle. De préférence, R1"" représente un groupe -CH2OH, -CHO, ou un groupe CO2R2"" dans lequel R2"" représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, préférentiellement à deux atomes de carbone.
15 Avantageusement, le composé de formule (IVA) ou (IVB) est l'acide rétinoïque, le rétinol, le rétinal, l'étrétinate ou l'acitrétine. Dans un autre mode de réalisation particulier, le composé antagoniste d'au moins un des récepteurs de l'acide rétinoïque est le bexarotène de formule (V) : 20 oOH (V). Dans le contexte de l'invention les termes ci-dessous ont les significations suivantes : - Le terme « alkyle » représente un groupe aliphatique saturé, linéaire ou branché, typiquement de 1 à 18 atomes de carbone, de 1 à 10 atomes de carbone, de préférence de 25 1 à 6 atomes de carbone et encore plus préférentiellement de 1 à 4 atomes de carbone. On 3028763 16 peut citer par exemple comme groupe alkyle de 1 à 10 atomes de carbone, les groupes méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, hexyle, nonyle et dodécyle. Les groupes alkyle de 1 à 6 atomes de carbone sont, par exemple, les groupes méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle et hexyle. 5 - Le terme « alcényle » représente un groupe alkyle tel que défini ci-dessus comprenant en outre une ou plusieurs doubles liaisons. - Le terme « alcynyle » représente un groupe alkyle tel que défini ci-dessus comprenant en outre une ou plusieurs triples liaisons. - Le terme « alcoxy » représente un groupe alkyle tel que défini ci-dessus et lié à la 10 molécule par une liaison -O- (éther). Par exemple, un groupe alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone inclut les groupes méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, tert-butyloxy, pentyloxy et hexyloxy. - Le terme monohydroxyalkyle représente un groupe alkyle tel que défini ci-dessus substitué par un groupe hydroxy. On peut citer par exemple les groupes hydroxyméthyle, 15 2-hy droxyéthyl e, 2 ou 3 -hy droxypropyl e. - Le terme polyhydroxyalkyle représente un groupe alkyle tel que défini ci-dessus substitué par au moins deux groupes hydroxy. On peut citer par exemple les groupes 2,3- hydroxypropyle, 2,3,4-trihydroxybutyle, 2,3,4,5-tétrahydroxypentyle ou le reste du pentaérythritol. 20 - Le terme « halogène » correspond à un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. - Le terme « Ar » ou « aryle » correspond à un mono- ou bi-cycle ayant 6 à 12 atomes de carbones de formule GH(n_2). On peut citer par exemple les groupes phényle, biphényle ou naphtyle. - Le terme « hétéroaryle » correspond à un mono-ou-polycycle aromatique comprenant 25 entre 5 et 14 atomes avec au moins un hétéroatome tel qu'un atome d'azote, un atome d'oxygène ou un atome de soufre. On peut citer comme exemple d'hétéroaryle, les groupes pyridyle, dihydroypyridyle, thiazolyle, thiophényle, furanyle, azocinyle, pyranyle, pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, triazolyle, tetrazolyle, benzofuranyle, thianaphthalenyle, indolyle, indolenyle, quinolinyle, isoquinolinyle, benzimidazolyle, 30 pyrrolinyle, tétrahydroquinolinyle, tétrahydroisoquinolinyle, triazinyle, 6H-1,2,5- thiadiazinyle, 2H,6H-1,5,2-dithiazinyle, thianthrenyle, isobenzofuranyle, chromenyle, xanthenyle, phenoxanthinyle, 2H-pyrrolyle, isothiazolyle, isoxazolyle, pyrazinyle, 3028763 17 pyridazinyle, indolizinyle, isoindolyle, 3H-indolyle, 1H-indazolyle, purinyle, 4Hquinolizinyle, phtalazinyle, naphthyridinyle, quinoxalinyle, quinazolinyle, cinnolinyle, pteridinyle, 4aH-carbazolyle, carbazolyle, f3-carbolinyle, phenanthridinyle, acridinyle, pyrimidinyle, phénanthrolinyle, phénazinyle, phénothiazinyle, furazanyle, 5 phénoxazinyle, isochromanyle, chromanyle, imidazolidinyle, imidazolinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyel, indolinyle, isoindolinyle, oxazolidinyle, benzotriazolyle, benzisoxazolyle, oxindolyle, benzoxazolinyle, benzothienyle, benzothiazolyle, isatinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, s-triazinyle, oxazolyle et thiofuranyle. - Le terme « cycloalkyle » correspond à un groupe alkyle tel que défini ci-dessus relié à 10 par une liaison à ses deux extrémités. On peut citer par exemple le cyclopropyle, le cyclobutyle, le cyclopentyle et le cyclohexyle comme cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone. - Le terme « hétérocycloalkyle » représente un groupe cycloalkyle tel que défini ci-dessus avec au moins un hétéroatome tel qu'un atome d'azote, un atome d'oxygène ou un atome 15 de soufre. - Le terme « aralkyle » correspond à un groupe aryle lié à un groupe alkyle, tels qu'ils sont définis ci-dessus. - Par « reste de sucre », on entend un reste dérivant notamment de glucose, de galactose de mannose ou d'acide glucuronique. 20 - Par « reste d'aminoacide », on entend notamment un reste dérivant d'un acide aminé tel que la lysine, la glycine ou l'acide aspartique et par « reste de peptide », on entend plus particulièrement un reste de dipeptide ou de tripeptide résultant de la combinaison d'acides aminés. - La liaison « » retrouvée notamment dans les formules (IVA) et (IVB) représente les 25 deux types d'isomérie Z et E. - L'expression "sel(s) pharmaceutiquement acceptable(s)" désigne les sels d'un composé d'intérêt qui possèdent l'activité biologique souhaitée. Les sels pharmaceutiquement acceptables comprennent des sels de groupes acides ou basiques présents dans les composés spécifiés. Les sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables 30 comprennent, mais ne sont pas limités à, des sels de chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, nitrate, sulfate, bisulfate, phosphate, phosphate acide, isonicotinate, acétate, lactate, salicylate, citrate, tartrate, pantothénate, bitartrate, ascorbate, succinate, maléate, 3028763 18 gentisinate, fumarate, gluconate, glucaronate, saccharate, formate, benzoate, glutamate, méthanesulfonate, éthanesulfonate, benzènesulfonate, ptoluènesulfonate et le pamoate (c'est-à-dire, 1,1'- méthylène-bis-(2-hydroxy-3-naphtoate)). Des sels de base adaptés comprennent, mais ne sont pas limités à, des sels d'aluminium, calcium, lithium, 5 magnésium, potassium, sodium, zinc, et diéthanolamine. Une liste de sels pharmaceutiquement acceptables est notamment publiée dans la revue de Berge et al. (J. Pharm. Sci. 1977, 66(1), 1-19). Les composés antagonistes des récepteurs RARs tels que décrits ci-dessus permettent de 10 traiter l'acné, notamment en agissant sur les lésions non-inflammatoires de l'acné, par leurs propriétés anti-comédogène, et par leur effets sur la différenciation et la prolifération des kératinocytes. Dans un mode de réalisation particulier, le composé antagoniste d'au moins un des 15 récepteurs RARs présent dans la composition représente entre 0,001 et 10 %, préférentiellement entre 0,001 et 5 %, encore plus préférentiellement entre 0,1 et 1 %, et d'une manière encore plus préférée 0,3 % en poids, par rapport au poids total de la composition.
20 Avermectines La classe des avermectines est un groupe de lactones macrocycliques produit par la bactérie Streptomyces avermitilis (Reynolds JEF (Ed) (1993) Martindale. The extra pharmacopoeia. 29th Edition. Pharmaceutical Press, London). Parmi ces lactones 25 macrocycliques appartenant à la classe des avermectines, on peut citer l'ivermectine, l'avermectine, l'abamectine, la doramectine, l'éprinomectine, la selamectine, l'aversectine B, AB ou C, l'émamectine B lb et leurs dérivés, ou la latidectine. Selon l'invention, le composé de la famille des avermectines est préférentiellement l'ivermectine.
30 3028763 19 L'ivermectine est un mélange de 22,23-dihydroavermectine B la et 22,23- dihydroavermectine B ib. L'ivermectine contient majoritairement du 22,23- dihydroavermectine B la.
5 L'ivermectine est connue dans l'art antérieur pour ses propriétés antiparasitaires, notamment contre Demodex, et anthelminthiques. Au milieu des années 80, la molécule a été présentée comme médicament antiparasitaire de large spectre à usage vétérinaire (CAMPBELL, W.C., et al., (1983). Ivermectin: a patent new antiparasitic agent. Science, 221, 823-828. ). Elle est efficace contre la plupart des vers intestinaux communs (excepté 10 les ténias), la plupart des acarides, et quelques poux. Elle présente une affinité importante pour les canaux chlorure glutamate-dépendants, notamment ceux dépendant du neuromédiateur GABA (acide gamma-amino-butyrique), présents dans les cellules nerveuses et musculaires des invertébrés, lui conférant une activité antiparasitaire. Plus particulièrement, sa fixation sur ces canaux favorise une augmentation de la perméabilité 15 membranaire aux ions chlorures entraînant une hyperpolarisation de la cellule nerveuse ou musculaire. Il en résulte une paralysie neuromusculaire pouvant entraîner la mort de certains parasites. L'ivermectine interagit également avec d'autres canaux chlore. L'ivermectine a aussi été utilisée dans le traitement de l'acné vulgaire. Le brevet US 20 6,399,652 décrit l'utilisation de l'ivermectine dans le traitement de l'acné en complément d'une autre composition contenant un autre actif qui peut être le peroxyde de benzoyle, le résorcinol, l'acide salicylique, un opioïde, la trétinoïne, un antibiotique ou l'isotrétinoïne.
25 La présence d'ivermectine dans les compositions de l'invention permet avantageusement, par ses propriétés anti-inflammatoires de traiter les lésions inflammatoires de l'acné et d'améliorer la tolérance cutanée en adoucissant l'effet irritant des composés antagonistes aux récepteurs RAR. En outre, l'ivermectine permet également de réduire et d'éliminer le parasite Demodex pour lequel une augmentation de sa densité a été observée chez des 30 patients souffrant d'acné (Zhao et al., J Zhejiang Univ Sci B., 2012, 13, 192-202).
3028763 20 Dans un mode de réalisation particulier, le composé de la famille des avermectines présent dans la composition représente entre 0,001 et 10 %, préférentiellement entre 0,001 et 5 %, encore plus préférentiellement entre 0,1 et 2%, et d'une manière encore plus préférée 1 % en poids, par rapport au poids total de la composition.
5 Additifs Les compositions de l'invention peuvent comprendre un milieu physiologiquement acceptable, c'est-à-dire un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et/ou les 10 phanères. Les compositions de l'invention peuvent comprendre également un véhicule pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable, c'est-à-dire un véhicule adapté pour une utilisation en contact avec des cellules humaines, sans toxicité, intolérance, irritation, réponse allergique indue et similaire, et proportionné à un rapport avantage/risque raisonnable.
15 Les compositions de l'invention peuvent comprendre en outre tout additif ou adjuvant usuellement utilisé dans le domaine pharmaceutique, dermatologique ou cosmétique, compatible avec le composé de la famille des avermectines et le composé antagoniste d'au moins un des récepteurs RARs en présence.
20 On peut citer notamment des séquestrants, des chélatants des antioxydants, des filtres solaires, des conservateurs, par exemple la DL-alpha-tocophérol, des charges, des électrolytes, des humectants, des colorants, de bases ou d'acides usuels, minéraux ou organiques, des parfums, des huiles essentielles, des actifs cosmétiques, des hydratants, 25 des vitamines, des acides gras essentiels, des sphingolipides, des composés autobronzants tels que la DHA, des agents apaisants et protecteurs de la peau tels que l'allantoïne, des agents propénétrants, des émulsionnants, des gélifiants, des agents épaississants, des agents tampons, des excipients lipophiles, des agents délitants, des agents solubles, des agents de compression ou un mélange de ceux-ci. Bien entendu, l'homme du métier 30 veillera à choisir ce ou ces éventuels composés complémentaires, et/ou leur quantité, de manière telle que les propriétés avantageuses de la composition selon l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées.
3028763 21 Comme conservateurs, on peut citer à titre d'exemple, des ammoniums quaternaires tels que le chlorure de benzalkonium ; le phénoxyéthanol ; l'alcool benzylique ; la diazolidinylurée ; les parabens, tels que le méthylparabène, le propylparabène ou le 5 butylparabène ; l'acide benzoïque et ses sels sodiques ou potassique tels que le benzoate de sodium ; l'acide sorbique et ses sels sodiques ou potassique tels que le sorbate de potassium ; des dérivés mercuriels tels que les sels de phénylmercure (acétate, borate ou nitrate) ou le thiomersal ; ou leurs mélanges.
10 Comme agents humectants, on peut citer en particulier, la glycérine et le sorbitol. Comme agents chélatants, on peut citer à titre d'exemple, l'acide éthylènediaminetétracétique (EDTA), ainsi que ses dérivés ou ses sels, la dihydroxyethylglycine, l'acide citrique, l'acide tartrique ou leurs mélanges.
15 Comme agents propénétrants, on peut citer en particulier, le propylène glycol, le dipropylène glycol, le propylène glycol dipélargonate, le lauroglycol et l'ethoxydiglycol. Comme matières grasses utilisables dans l'invention, on peut citer de manière non 20 limitative les huiles et notamment les huiles minérales (huile de vaseline), les huiles d'origine végétale (huile d'avocat, huile de soja), les huiles d'origine animale (lanoline), les huiles de synthèse (perhydrosqualène), les huiles siliconées (cyclomethicone) et les huiles fluorées (perfluoropolyethers). On peut aussi utiliser comme matières grasses des alcools gras tels que l'alcool cétylique, des acides gras, des cires et des gommes en 25 particulier les gommes de silicone. Comme émulsionnants et coémulsionnants utilisables dans l'invention, on peut citer par exemple les esters d'acide gras et de polyéthylène glycol tels que le stéarate de PEG-100, le stéarate de PEG-50 et le stéarate de PEG-40; les esters d'acide gras et de polyol tels 30 que le stéarate de glycéryle, le tristéarate de sorbitane et les stéarates de sorbitane oxyéthylénés disponibles sous les dénominations commerciales Tween 20 ou Tween 60, par exemple; et leurs mélanges.
3028763 22 Comme gélifiants, à titre d'exemples non limitatifs, on peut citer la famille des polyacrylamides tels que le mélange Sodium acryloyldiméthyltaurate copolymer / isohexadecane / polysorbate 80 vendu sous le nom SimulgelTM 600 par la société 5 SeppicTM, le mélange polyacrylamide / isoparaffine C13-14 / laureth-7 comme, par exemple, celui vendu sous le nom de Sepigel 305TM par la société SeppicTM, la famille des polymères acryliques couplés à des chaînes hydrophobes tel que le PEG-150 / decyl / SMDI copolymère vendu sous le nom de Aculyn 44TM (polycondensat comprenant au moins comme éléments, un poléthylèneglycol à 150 ou 180 moles d'oxyde d'éthylène, de 10 l'alcool décylique et du méthylène bis(4-cyclohexylisocyanate) (SMDI), à 35 % en poids dans un mélange de propylèneglycol (39 %) et d'eau (26 %)), la famille des amidons modifiés tels que l'amidon de pomme de terre modifié vendu sous le nom de Structure SolanaceTM ou bien leurs mélanges. Les gélifiants préférés sont issus de la famille des polyacrylamides tel que le Simulgel 15 600TM ou le Sepigel 305TM ou leurs mélanges. La composition peut comprendre un ou plusieurs agents épaississants, permettant d'obtenir une viscosité adéquate, sélectionnés dans le groupe constitué des polysaccharides, des dérivés de cellulose et des polymères carboxyvinyliques de type 20 Carbopol®. Ces polymères comprennent, sans y être limités, le Carbopol® 934P, Carbopol® 71G, Carbopol® 971P et Carbopol® 974P. La composition peut comprendre un ou plusieurs agents épaississants sélectionnés parmi les dérivés de cellulose. Les dérivés de cellulose utilisables en tant qu'agents 25 épaississants, comprennent, sans y être limités, la méthylcellulose, l'éthylcellulose, l'éthylméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose sodique et des hydroxyalkylcelluloses tels que l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose et l'hydroxypropylméthylcellulose, et une combinaison de ceux-ci.
30 La composition peut comprendre un ou plusieurs agents épaississants sélectionnés parmi les polysaccharides. Les polysaccharides utilisables en tant qu'agent épaississant 3028763 23 comprennent, sans y être limités, la gomme xanthane, la gomme adragante, les carraghénanes tels que les k-carraghénane, le x-carraghénane ou le t-carraghénane, les galactomannanes tels que la farine de graines de caroube, la farine de graines de guar ou la farine de graines de tara, la gomme gellane, la gomme arabique, la gomme karaya, les 5 pectines, l'amidon et ses dérivés obtenus par estérification ou éthérification, et le tamarin, et une combinaison de ceux-ci. La composition peut également comprendre, en tant qu'agents épaississants, un mélange d'un ou plusieurs dérivés de cellulose et d'un ou plusieurs polysaccharides. Ces additifs peuvent être présents dans la composition à raison de 0,0001 à 10 % en poids par rapport au poids total de la composition. La concentration de ces principes actifs et/ou additifs dans la composition peut varier selon la nature desdits additifs et selon le mode d'administration envisagé. Application L'administration peut être effectuée par voie orale, topique, oculaire, intraoculaire, intraveineuse, parentérale, sous-cutanée, épicutanée, intra-dermique, transdermique, 20 intramusculaire, entérale, rectale, intranasale, sublinguale, buccale, intra-respiratoire ou par inhalation nasale. Lorsque l'administration est réalisée par voie topique sur la peau, la composition peut être qualifiée de composition dermatologique. La composition destinée à être administrée 25 par voie topique est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses. On entend par application topique, le fait d'appliquer ou d'étaler la composition selon l'invention à la surface de la peau ou d'une muqueuse. Parmi ces voies d'administration, la voie topique est particulièrement préférée.
30 10 15 Il est envisagé, pour une application topique, des compositions sous forme de solutions, de lotions, de gels, d'onguents, d'émulsions de consistance liquide ou semi-liquide du type 3028763 24 lait, obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), ou de poudres, de tampons imbibes, de sprays, de suspensions ou émulsions de consistance molle, semi-liquide ou solide du type crème, pommade ou encore de micro-émulsions, de micro-capsules, de micro-particules ou de dispersions 5 vésiculaires de type ionique et/ou non ionique. Il peut également se présenter sous forme de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles.
10 Pour une administration par voie topique, la composition se présente avantageusement sous la forme d'un gel, d'une lotion ou d'une crème. Une composition préférée de l'invention est une composition topique comprenant entre 0,001 et 10 % en poids du composé de la famille des avermectines et entre 0,0001 et 5 % 15 en poids du composé antagoniste d'au moins un des récepteurs RARs par rapport au poids total de la composition. De préférence, le composé de la famille des avermectines représente entre 0,001 et 5 %, entre 0,1 et 2 %, et encore plus préférentiellement 1 % en poids, par rapport au poids total de la composition. De préférence, le composé antagoniste des RARs représente entre 0,01 et 1 %, et préférentiellement 1 % en poids, par rapport au 20 poids total de la composition. Dans le contexte de l'invention, les termes " traitement " ou " traiter " désignent une amélioration, la prophylaxie, ou l'inversion d'une maladie ou d'un trouble, ou au moins d'un symptôme pouvant être discerné de celui-ci. Ces termes englobent également une 25 amélioration, la prophylaxie, ou l'inversion d'au moins un paramètre physique mesurable associé à la maladie ou au trouble étant traité, qui n'est pas nécessairement discernable chez ou par le sujet traité. Les termes " traitement " ou " traiter " désignent aussi l'inhibition ou le ralentissement de la progression d'une maladie ou un trouble, physiquement, par exemple, la stabilisation d'un symptôme discernable, 30 physiologiquement, par exemple, la stabilisation d'un paramètre physique, ou les deux. Ces termes désignent en outre le retard de l'apparition d'une maladie ou trouble.
3028763 25 Dans certains modes de réalisation, des composés d'intérêt sont administrés en tant que mesure préventive. Dans le présent contexte, cette mesure préventive désigne une réduction du risque d'acquisition d'une maladie ou un trouble spécifié mais aussi une réduction, une inhibition ou un ralentissement de l'apparition des symptômes liés à cette 5 maladie qui est l'acné. Des symptômes caractéristiques de l'acné sont par exemple, des comédons ouverts et/ou fermés, des papules, des pustules, des nodules et des kystes apparaissant principalement sur le visage, le cou et le thorax, i.e. les régions cutanées où on trouve le plus grand nombre de glandes sébacées.
10 Dans le contexte de l'invention on entend par « traitement de l'acné », le traitement de l'acné y compris dans ses différentes formes. Le traitement de l'acné inclut l'acné conglobata, l'acné chéloïde de la nuque, l'acné médicamenteuse, l'acné miliaire récurrente, l'acné nécrotique, l'acné néonatale, l'acné prémenstruelle, l'acné professionnelle, l'acné sénile, l'acné solaire et l'acné commune.
15 Au sens de la présente invention, par « patient » on entend tout mammifère, et plus particulièrement les êtres humains, hommes ou femmes, les enfants et les adolescents La quantité réellement administrée du composé de la famille des avermectines et du 20 composé antagoniste d'au moins un des récepteurs RARs et éventuellement d'autres additifs à mettre en oeuvre selon l'invention dépend de l'effet thérapeutique ou cosmétique recherché, et peut donc varier dans une large mesure. L'homme de l'art, en particulier le médecin peut aisément, sur la base de ses connaissances générales déterminer les quantités appropriées. Ainsi, et selon une forme de réalisation préférée, la ou les 25 composition(s) pharmaceutique(s) sont administrées 1 à 2 fois/jour. De préférence, le traitement peut avoir une durée allant de 1 semaine à 6 mois, renouvelable, et de préférence de 2 semaines à 4 mois. Les cures peuvent être renouvelées en cycle avec ou sans période de repos.
30 Dans le contexte de l'invention, on entend par « dose thérapeutique efficace » la dose thérapeutique qui empêche, supprime ou réduit les effets délétères de l'acné traitée 3028763 26 chez le patient. Il est entendu que la dose administrée peut être adapté par l'homme du métier en fonction du patient, du type d'acné, du mode d'administration, etc.

Claims (15)

  1. REVENDICATIONS1. Composition comprenant un composé de la famille des avermectines et un composé antagoniste d'au moins un des récepteurs de l'acide rétinoïque, pour son utilisation dans le traitement de l'acné.
  2. 2. Composition pour son utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé de la famille des avermectines est l'ivermectine.
  3. 3. Composition pour son utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le composé antagoniste d'au moins un des récepteurs de l'acide rétinoïque est de formule (I) : dans laquelle : Ri représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe -CF3 ; R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone ou un atome de chlore ; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou alkoxy de 1 à 10 atomes de carbone et de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe méthoxy, ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 10 atomes de carbone contenant une fonction éther ; R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, ou R4 et R5 peuvent former ensemble avec la liaison -N-C(=Y)-, un cycle de type pyrrolidine, pyrrolidone, pipéridine ou pipéridone ; - Y représente deux atomes d'hydrogène ou un hétéroatome, de préférence un oxygène ou un soufre ; - - - - 3028763 28 - Ar représente un cycle 1,4-phényle, 2,5-pyridyle, 5,2-pyridyle ou 2,5- thiophényle ; - X représente un atome d'oxygène éventuellement substitué par un groupe alkyle ou alkylamine de 1 à 4 atomes de carbone ou une liaison simple C-C ; 5 - A représente un atome d'hydrogène ou la formule suivante (IA) : R 6 R R 7 (TA) dans laquelle : - Q représente un atome d'oxygène ou une liaison -NH- ; - R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de 1 à 6 atomes 10 de carbone, un groupe cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone ou un groupe -C(0)CH3 ou -C(0)CH2CH3 ; - R7 et R7' représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle, à condition que R7 et R7' ne soient pas simultanément un groupe hydroxyle ; et 15 - n = 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 ; et les isomères optiques et géométriques desdits composés de formule (I) ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
  4. 4. Composition pour son utilisation selon la revendication 3, caractérisée en ce 20 que le composé antagoniste d'au moins un des récepteurs de l'acide rétinoïque est l'acide 3"-tertio-buty1-4'-(2-hydroxyéthoxy)-4"-pyrrolidin-1-y141,1';3',1"] -terphényl-4- carboxylique.
  5. 5. Composition pour son utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en 25 ce que le composé antagoniste d'au moins un des récepteurs de l'acide rétinoïque est de formule (II) : Ar" dans laquelle : 3028763 29 > Ri" représente un groupe -CH3, un groupe -CH2-O-R4", un groupe -0-R4", un groupe -CO-R5", R4" et R5" étant tels que définis ci-après, > Ar" représente un groupe choisi parmi les groupes de formules (a) à (f) suivantes: R6" R6" (a), N (b), (c), 5 - - y çs (e), et N o (d), R7" (f), R6" et R7" étant tels que définis ci-après, > R2" représente le groupe -OCH3, ou -(X)m-(CH2)n-Y-(CH2)p-R8", les valeurs m, n et p et les groupes X, Y et R8" étant tels que définis ci-après, > R3" représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe alkyle de 1 à 6 10 atomes de carbone ou un groupe -O-R4", > R4" représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe -CO-R9", > R5" représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe -0R1o" ou un groupe --......NR11'' 15 R12" dans lequel Ri i" et Riz", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe mono ou polyhydroxyalkyle, un groupe aryle éventuellement substitué ou un reste d'aminoacide ou de peptide ou de sucre ou encore pris ensemble, forment un 20 hétérocycle, > m est un nombre entier égal à 0 ou 1, > n est un nombre entier compris inclusivement entre 1 et 6, > p est un nombre entier compris inclusivement entre 1 et 6, > X représente O ou S(0)q, 25 > Y représente O, S(0)q ou N-R7", > q est un nombre entier compris inclusivement entre 0 et 2, 3028763 - R6" représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe -O-R4", - R7" représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe -CO-R9", 5 - R8" représente un groupe mono ou polyhydroxyalkyle dont les hydroxy sont éventuellement protégés sous forme de méthoxy, éthoxy ou d'acétoxy ou d'acétonide, un groupe -CO-R5", un groupe aryle ou aralkyle éventuellement substitué, - R9" représente un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, 10 - Rio" représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcényle, un groupe mono ou polyhydroxyalkyle dont les hydroxy sont éventuellement protégés sous forme de méthoxy, éthoxy ou d'acétoxy ou d'acétonide, un groupe aryle ou aralkyle éventuellement substitué ou un reste de sucre ou un reste d'aminoacide ou de peptide, 15 et les isomères optiques et géométriques desdits composés de formule (II) ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
  6. 6. Composition pour son utilisation selon la revendication 5, caractérisée en ce que le composé antagoniste d'au moins un des récepteurs de l'acide rétinoïque est 20 l'adapalène.
  7. 7. Composition pour son utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le composé antagoniste d'au moins un des récepteurs de l'acide rétinoïque est de formule (III) : 25 dans laquelle : - Ri"' représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de 1 à 18 atomes de carbone, un groupe alcényle de 1 à 18 atomes de carbone, un groupe alcynyle de 3028763 31 1 à 18 atome de carbone, un groupe aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, ou heterocycloalkyle.
  8. 8. Composition pour son utilisation selon la revendication 7, caractérisée en ce 5 que le composé antagoniste d'au moins un des récepteurs de l'acide rétinoïque est le tazarotène.
  9. 9. Composition pour son utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le composé antagoniste d'au moins un des récepteurs de l'acide rétinoïque est de 10 formule (IVA) ou (IVB) : o' R1- (IVB) (IVA), ou dans laquelle : - Ri'"' représente un groupe -CH2OH, -CHO, ou un groupe CO2R2'"' dans lequel R2,'"' représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de 1 à 18 atomes de 15 carbone, un groupe alcényle de 1 à 18 atomes de carbone, un groupe alcynyle de 1 à 18 atome de carbone, un groupe aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, ou heterocycloalkyle.
  10. 10. Composition pour son utilisation selon la revendication 9, caractérisée en ce 20 que le composé antagoniste d'au moins un des récepteurs de l'acide rétinoïque est l'acide rétinoïque, le rétinol, le rétinal, l'étrétinate ou l'acitrétine.
  11. 11. Composition pour son utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le composé antagoniste d'au moins un des récepteurs de l'acide rétinoïque est le 25 bexarotène.
  12. 12. Composition pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce que le composé de la famille des avermectines représente entre 0,001 et 10 %, préférentiellement entre 0,001 et 5 %, encore plus préférentiellement entre 3028763 32 0,1 et 2 % et d'une manière encore plus préférée 1 % en poids, par rapport au poids total de la composition.
  13. 13. Composition pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 5 à 12, caractérisée en ce que le composé antagoniste d'au moins un des récepteurs de l'acide rétinoïque représente entre 0,001 et 5 %, préférentiellement entre 0,01 et 1 %, et encore plus préférentiellement 0,3 % en poids, par rapport au poids total de la composition. 10
  14. 14. Composition pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisée en ce qu'elle est destinée à une administration par voie topique.
  15. 15. Composition pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisée en ce qu'elle est sous la forme d'un gel, d'une lotion ou d'une crème. 15 20 25 30
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