KR101316992B1 - Ｒａｒ 수용체를 조절하는 신규 리간드, 및 인간 의학 및화장품에서의 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)에 해당하는 신규 화합물, 이를 함유하는 조성물, 이의 제조 방법 및 인간 또는 수의학에 사용하기 위한 약학 조성물, 또는 다르게는 화장 조성물에서의 이의 용도에 관한 것이다.
Figure 112007045605944-pct00120

Description

ＲＡＲ 수용체를 조절하는 신규 리간드, 및 인간 의학 및 화장품에서의 그의 용도 {NOVEL LIGANDS THAT MODULATE RAR RECEPTORS, AND USE THEREOF IN HUMAN MEDICINE AND IN COSMETICS}
본 발명은 신규하고 유용한 산업용 제품으로서, RAR 수용체를 조절하는 리간드인 신규의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그것을 함유하는 조성물, 그것의 제조 방법 및 인간 또는 수의학에 사용하기 위한 약학 조성물, 또는 다르게는 화장 조성물에서의 그것의 용도, 및 이들 조성물의 비-치료적 용도에 관한 것이다.
레티노이드형의 활성이 있는 화합물 (비타민 A 및 그의 유도체) 은 세포 증식 및 분화 과정에서 활성이 있다고 문헌에 널리 기재되어 있다. 이러한 특성들은 수많은 병상, 더욱 특히 피부병 및 암의 치료 또는 예방에서의 높은 잠재성을 이 부류의 화합물에 제공한다. 핵 레틴산 수용체 (RAR) 을 조절함으로써 레티노이드의 다수의 생물학적 효과가 조정된다.
RAR 수용체는 RAR 반응 요소 (RARE) 라고 알려진 DNA 서열 요소에 레티노이드 X 수용체 (RXR 이라고 알려짐) 와의 이종이량체의 형태로 결합함으로써 전사를 활성화시킨다.
인간 RAR 의 세 가지 하위유형이 확인 및 기술되어 있다: RARα, RARβ 및 RARγ.
종래 기술은 RAR 유형 수용체 리간드인 다수의 화합물을 포함하고 있다. 종래 기술 문서 중에, 언급할 수 있는 예로는, 삼방향족 화합물을 기재하고 있는 특허 US 6 150 413, 스틸벤 화합물을 기재하고 있는 특허 US 6 214 878, 또는 이환식 또는 삼환식 분자 군을 기재하고 있는 특허 US 6 218 128 이 포함된다.
본 출원인은 레틴산 수용체를 조절하는 신규 화합물을 발명하였다.
요컨대, 본 발명은 화학식 (I) 에 해당하는 화합물, R3 이 수소 원자를 나타내는 경우 상기 화학식 (I)의 화합물의 염, 및 상기 화학식 (I) 의 화합물의 기하 이성질체에 관한 것이다:
Figure 112007045605944-pct00001
[식 중:
- R1 은 수소 원자, 탄소수가 1 내지 4 인 알킬 라디칼 또는 -CF3 라디칼이고;
- R2 는 수소 원자, 탄소수가 1 내지 4 인 알킬 또는 알콕시 라디칼 또는 염소 원자이고;
- R3 은 수소 원자, 메톡시기로 임의치환되며, 탄소수가 1 내지 10, 바람직하게는 탄소수가 1 내지 6 인 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 라디칼, 또는 다르게는 에테르 작용기를 포함하며, 탄소수가 1 내지 10, 바람직하게는 탄소수가 1 내지 6 인 선형 또는 분지형 알킬 라디칼이고;
- R4 는 수소 원자 또는 탄소수가 1 내지 3 인 알킬 라디칼이고;
- R5 는 수소 원자 또는 탄소수가 1 내지 3 인 알킬 라디칼이고;
- 또는 다르게는, R4 및 R5 는, -N-C(=Y)- 결합과 함께, 피롤리딘, 피롤리디논, 피페리딘 또는 피페리디논 유형의 고리를 형성하고;
- Y 는 두 개의 수소 원자 또는 헤테로 원자, 예를 들어 산소 또는 황을 나타내고;
- Ar 은 1,4-페닐, 2,5-피리딜, 5,2-피리딜 또는 2,5-티오페닐 고리를 나타내고;
- X 는 알킬 또는 알킬아민 사슬로 임의치환되는 산소 원자 또는 C-C 단일 결합을 나타내고;
- A 는 수소 원자 또는 하기 식을 나타냄:
Figure 112007045605944-pct00002
(식 중,
Figure 112007045605944-pct00003
Q 는 산소 원자 또는 -NH- 결합이고;
Figure 112007045605944-pct00004
R6 은 수소 원자, 탄소수가 1 내지 6 인 알킬 라디칼, 탄소수 3 내지 6 의 시클로알킬 라디칼 또는 -C(O)CH3 또는 -C(O)CH2CH3 라디칼을 나타내고;
Figure 112007045605944-pct00005
R7 및 R7' 는, 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 히드록실기를 나타내며, 단, R7 및 R7' 가 동시에 히드록실기는 아니고;
Figure 112007045605944-pct00006
n 은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 임)].
본 발명에 따른 화합물이 염의 형태일 경우에는, 바람직하게는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 또는 다르게는 아연 염 또는 유기 아민 또는 그 화합물 자체가 염기성인 경우에는 짝산의 염이다.
본 발명에 따르면, 탄소수가 1 내지 3 인 알킬 라디칼은 바람직하게는 메틸, 에틸, i-프로필 및 n-프로필 라디칼로부터 선택된다.
본 발명에 따르면, 탄소수가 1 내지 4 인 알킬 라디칼은 바람직하게는 메틸, 에틸, i-프로필, i-부틸 및 t-부틸 라디칼로부터 선택된다.
본 발명에 따르면, 탄소수가 1 내지 6 인 알킬 라디칼은 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실로부터 선택된다.
본 발명에 따르면, 탄소수 1 내지 10 인 알킬 라디칼은 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 도데실로부터 선택되는 선형 또는 분지형 사슬이다.
용어 "탄소수 1 내지 10 인 알콕시 라디칼" 은 산소 원자를 통해서 그 분자의 나머지에 연결되는 탄소수 1 내지 10 의 알킬 라디칼을 의미한다. 바람직하게는, 그 알콕시 라디칼은 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, tert-부톡시 및 헥실옥시 라디칼로부터 선택된다.
유사하게, 용어 "탄소수가 1 내지 6 인 알콕시 라디칼" 은 산소 원자를 통해서 그 분자의 나머지에 연결되는 탄소수 1 내지 6 의 알킬 라디칼을 의미한다. 바람직하게는, 그 알콕시 라디칼은 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, tert-부톡시 및 헥실옥시 라디칼로부터 선택된다.
마지막으로, 용어 "탄소수가 1 내지 4 인 알콕시 라디칼" 은 산소 원자를 통해서 그 분자의 나머지에 연결되는 탄소수 1 내지 4 의 알킬 라디칼을 의미한다. 바람직하게는, 그 알콕시 라디칼은 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시 및 tert-부톡시 라디칼로부터 선택된다.
본 발명에 따르면, 탄소수 3 내지 6 의 시클로알킬 라디칼은 바람직하게는 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실로부터 선택된다.
본 발명에 따르면, 더욱 특히 바람직한 화학식 (I) 의 화합물은, 아래 조건 중 적어도 하나, 바람직하게는 모두가 충족되는 것들이다:
- R1 은 수소 원자 또는 t-부틸 또는 i-프로필 라디칼임;
- R2 는 수소 원자 또는 t-부틸 또는 i-프로필 라디칼임;
- R3 은 수소 원자 또는 에틸 라디칼임;
- R4 및 R5 는, 서로 독립적으로, 메틸 또는 에틸 라디칼이거나 함께 피롤리딘 고리를 형성함;
- A 는 앞서 정의한 바와 같으며, 이때 R6 은 수소 원자, i-프로필 또는 t-부틸 라디칼, 탄소수 3 내지 6 의 시클로알킬 라디칼, 또는 -C(O)CH3 또는 -C(O)CH2CH3 라디칼임.
본 발명의 문맥에 포함되는 화학식 (I) 의 화합물 중에, 특히 하기의 화합물을 언급할 수 있다:
1. 에틸 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'히드록시[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실레이트
2. 에틸 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(4-히드록시부톡시)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실레이트
3. 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(4-히드록시부톡시)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
4. 에틸 4"-(아세틸에틸아미노)-3"-tert-부틸-4'-(4-히드록시부톡시)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실레이트
5. 4"-(아세틸에틸아미노)-3"-tert-부틸-4'-(4-히드록시부톡시)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
6. 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(2-히드록시에톡시)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
7. 에틸 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(3-히드록시프로폭시)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실레이트
8. 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(3-히드록시프로폭시)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
9. 에틸 4"-디에틸아미노-4'-(3-히드록시프로폭시)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실레이트
10. 4"-디에틸아미노-4'-(3-히드록시프로폭시)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
11. 에틸 4"-디에틸아미노-3"-에틸-4'-(3-히드록시프로폭시)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실레이트
12. 4"-디에틸아미노-3"-에틸-4'-(3-히드록시프로폭시)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
13. 4"-디에틸아미노-3"-에틸-4'-(2-히드록시에톡시)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
14. 에틸 4"-디에틸아미노-3"-에틸-4'-(2-히드록시에톡시)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실레이트
15. 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(2-히드록시에톡시)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실레이트
16. 에틸 4"-디에틸아미노-4'-(3-히드록시프로폭시)-3"-메틸[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실레이트
17. 4"-디에틸아미노-4'-(3-히드록시프로폭시)-3"-메틸[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
18. 에틸 3"-tert-부틸-4'-(4-히드록시부톡시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실레이트
19. 3"-tert-부틸-4'-(4-히드록시부톡시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
20. 에틸 4'-(4-히드록시부톡시)-4"-피롤리딘-1-일-3"-트리플루오로메틸[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실레이트
21. 4'-(4-히드록시부톡시)-4"-피롤리딘-1-일-3"-트리플루오로메틸[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
22. 에틸 3"-tert-부틸-4'-(3-히드록시프로폭시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실레이트
23. 3"-tert-부틸-4'-(3-히드록시프로폭시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복산
24. 에틸 3"-tert-부틸-4'-(2-히드록시에톡시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실레이트
25. 3"-tert-부틸-4'-(2-히드록시에톡시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
26. 4'-(3-히드록시프로폭시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
27. 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-히드록시[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
28. 에틸 4"-디에틸아미노-4'-히드록시-3"-트리플루오로메틸[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실레이트
29. 4"-디에틸아미노-4'-히드록시-3"-트리플루오로메틸[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
30. 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(4-이소프로필아미노부톡시)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
31. 3"-tert-부틸-4'-(4-이소프로필아미노부톡시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
32. 에틸 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(3-히드록시프로필)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실레이트
33. 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(3-히드록시프로필)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
34. 에틸 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(2,3-디히드록시프로필)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실레이트
35. 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(2,3-디히드록시프로필)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
36. 에틸 4"-(아세틸에틸아미노)-3"-tert-부틸-4'-(3-히드록시프로필)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실레이트
37. 4"-(아세틸에틸아미노)-3"-tert-부틸-4'-(3-히드록시프로필)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
38. 에틸 3"-tert-부틸-4'-(3-시클로프로필아미노프로필)-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실레이트
39. 3"-tert-부틸-4'-(3-시클로프로필아미노프로필)-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
40. 에틸 3"-tert-부틸-4'-(3-시클로프로필아미노프로필)-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실레이트
41. 3"-tert-부틸-4'-(3-시클로펜틸아미노프로필)-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
42. 에틸 3"-tert-부틸-4'-(3-시클로펜틸아미노프로필)-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실레이트
43. 3"-tert-부틸-4'-(3-시클로헥실아미노프로필)-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
44. 에틸 3"-tert-부틸-4'-(3-tert-부틸아미노프로필)-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실레이트
45. 3"-tert-부틸-4'-(3-tert-부틸아미노프로필)-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
46. 에틸 4"-(아세틸에틸아미노)-3"-tert-부틸-4'-(3-시클로프로필아미노프로필)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실레이트
47. 4"-(아세틸에틸아미노)-3"-tert-부틸-4'-(3-시클로프로필아미노프로필)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
48. 에틸 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(3-이소프로필아미노프로필)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실레이트
49. 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(3-이소프로필아미노프로필)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복산
50. 에틸 4'-(3-아미노프로필)-3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실레이트
51. 4'-(3-아미노프로필)-3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
52. [3"-tert-부틸-4-카르복시-4'-(3-히드록시프로필)-[1,1';3',1"]테르페닐-4"-일]디에틸아민 염산염
53. 3"-tert-부틸-4'-(2-히드록시에톡시)-4"-(2-옥소피롤리딘-1-일)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
54. 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(3-히드록시프로폭시)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
55. 4'-(3-아세톡시프로폭시)-3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
56. 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(3-프로피오닐옥시프로폭시)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
57. 메틸 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(3-히드록시프로폭시)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실레이트
58. 이소프로필 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(3-히드록시프로폭시)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실레이트
59. 이소부틸 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(3-히드록시프로폭시)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실레이트
60. 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(3-히드록시프로폭시)-5"-메틸[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
61. 4"-디에틸아미노-4'-(3-히드록시프로폭시)-3"-이소프로필-5"-메틸[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
62. 3"-tert-부틸-5"-클로로-4"-디에틸아미노-4'-(3-히드록시프로폭시)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
63. 4"-디에틸아미노-4'-(3-히드록시프로폭시)-3",5"-디이소프로필[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
64. 3",5"-디-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(3-히드록시프로폭시)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
65. 4"-디에틸아미노-4'-(3-히드록시프로폭시)-3"-트리플루오로메틸[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
66. 3"-tert-부틸-4"-(에틸메틸아미노)-4'-(2-히드록시프로폭시)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
67. 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(2-히드록시에톡시)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
68. 3"-tert-부틸-4"-(에틸이소프로필아미노)-4'-(2-히드록시에톡시)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
69. 3"-tert-부틸-4"-(에틸프로필아미노)-4'-(2-히드록시에톡시)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
70. 3"-tert-부틸-4"-디프로필아미노-4'-(2-히드록시에톡시)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
71. 3"-tert-부틸-4"-(에틸프로피오닐아미노)-4'-(2-히드록시에톡시)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
72. 6-[3'-tert-부틸-4'-디에틸아미노-6-(2-히드록시에톡시)비페닐-3-일]니코틴산
73. 5-[3'-tert-부틸-4'-디에틸아미노-6-(2-히드록시에톡시)비페닐-3-일]피리딘-2-카르복실산
74. 5-[3'-tert-부틸-4'-디에틸아미노-6-(2-히드록시에톡시)비페닐-3-일]티오펜-2-카르복실산
75. 3"-tert-부틸-4'-(2-히드록시에톡시)-5"-메틸-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
76. 3"-tert-부틸-5"-클로로-4'-(2-히드록시에톡시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
77. 4'-(2-히드록시에톡시)-3"-이소프로필-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3'1"]테르페닐-4-카르복실산
78. 3"-에틸-4'-(2-히드록시에톡시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3'1"]테르페닐-4-카르복실산
79. 4'-(2-히드록시에톡시)-3",5"-디이소프로필-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3'1"]테르페닐-4-카르복실산
80. 3",5"-디에틸-4'-(2-히드록시에톡시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3'1"]테르페닐-4-카르복실산
81. 3",5"-디메틸-4'-(2-히드록시에톡시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3'1"]테르페닐-4-카르복실산
82. 4'-(2-아세톡시에톡시)-3"-tert-부틸-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3'1"]테르페닐-4-카르복실산
83. 4'-(2-프로피오닐옥시에톡시)-3"-tert-부틸-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3'1"]테르페닐-4-카르복실산
84. 메틸 3"-tert-부틸-4'-2(히드록시에톡시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3'1"]테르페닐-4-카르복실레이트
85. 이소프로필 3"-tert-부틸-4'-(2-히드록시에톡시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3'1"]테르페닐-4-카르복실레이트
86. 이소부틸 3"-tert-부틸-4'-(2-히드록시에톡시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3'1"]테르페닐-4-카르복실레이트
87. 에틸 3"-tert-부틸-4'-(3-히드록시에톡시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3'1"]테르페닐-4-카르복실레이트
88. 에틸 3"-tert-부틸-5"-클로로-4'-(2-히드록시에톡시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3'1"]테르페닐-4-카르복실레이트
89. 6-[3'-tert-부틸-6-(2-히드록시에톡시)-4'-피롤리딘-1-일비페닐-3-일]니코틴산
90. 5-[3'-tert-부틸-6-(2-히드록시에톡시)-4'-피롤리딘-1-일비페닐-3-일]피리딘-2-카르복실산
91. 에틸 6-[3'-tert-부틸-6-(2-히드록시에톡시)-4'-피롤리딘-1-일비페닐-3-일]니코티네이트
92. 에틸 3"-tert-부틸-4'-(3-히드록시프로필)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3'1"]테르페닐-4-카르복실레이트
93. 3"-tert-부틸-4'-(3-히드록시프로필)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3'1"]테르페닐-4-카르복실산
94. 3"-tert-부틸-4'-(2-히드록시에톡시)-4"-(2-옥소피롤리딘-1-일)-[1,1';3'1"]테르페닐-4-카르복실산
95. 3"-tert-부틸-4'-(2-히드록시에톡시)-4"-(2-옥소피페리드-1-일)-[1,1';3'1"]테르페닐-4-카르복실산
96. 3"-tert-부틸-4'-(2-히드록시에톡시)-4"-피페리드-1-일[1,1';3'1"]테르페닐-4-카르복실산
97. 5-[3'-tert-부틸-6-(2-히드록시에톡시)-4'-피롤리딘-1-일비페닐-3-일]티오펜-2-카르복실산.
본 발명의 대상은 또한, 특히 도 1, 2 및 3 에 제시한 반응식에 따른, 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법이다.
- 앞쪽 절편의 합성 (도 1)
화학식 1 또는 2 의 중간체는 공업용 출발 물질 1 로부터 제조된다. 화합물 1 에, 예를 들어, [T. W, Greene & P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3판 (J. Wiley & sons), 373-377 면]에 또는 [R.C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2판 (J. Wiley & sons), 1932-1941] 면에 기재된 방법을 포함하는 표준 에스테르화 조건 하에서 수행되는, 카르복실산 작용기 (a) 의 에스테르화 제 1 단계를 행한다. 페놀 작용기 (b) 의 오르토 위치로 할라이드 (브로마이드 또는 아이오다이드) 를 도입시키는 것은 표준 브롬화 조건 (예를 들어, 디브로민, 또는 테트라알킬암모늄 트리브로마이드와 같은 동급 시약을 첨가함으로써) 또는 표준 아이오딘화 조건 (예를 들어, 아이오드화나트륨 및 차아염소산나트륨) 하에 수행할 수 있고, 이의 다수의 예는 문헌에서 찾을 수 있다: 예를 들어, [R.C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2판 (J. Wiley & Sons), 619-628 면]을 참고한다.
이어서, 화학식 3 의 화합물은 페놀의 표준 에테르화 방법 (c), 예를 들어, 염기의 존재 하에 해당 알킬 할라이드를 이용하여 시작하는 Williamson 반응, 또는 다르게는 해당 히드록실 유도체를 이용하는 Mitsunobu 우형의 반응에 유사한 에테르화를 통해서 수득한다 ([R.C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2판 (J. Wiley & sons), 889-910 면], 또는 개별적으로: [a. Dermer, O.C., Chem. Rev. 1934, 14, 409] 또는 [Nakatsugi, T. Synthesis, 1987, 280: b. Mitsunobu, O. Synthesis 1981, 1] 참고). 화학식 3 의 화합물은, 보호기 PG 가 원하는 R6 기와 일치하지 않는 경우, PG 의 성질에 맞는 탈보호 단계 (d) (이의 설명은 [T. W. Greene & P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3판 (J. Wiley & sons)] 에 있음) 를 적용하여 화합물 4 (R6 = H) 를 수득한 후, 적절한 경우에, R4 의 구조에 해당하는 카르복실산 또는 아실 할라이드와의 표준 에스테르화 단계 (e) (상기 참고) 를 적용하여 R6 이 H 가 아닌 유형 5 의 화합물을 수득한다.
화학식 7 의 중간체는 파라 위치 (상기 참고) 에서의 제 1 브롬화 단계 (f) 에 이어, 개별적으로, 디알킬 설페이트 또는 알킬 할라이드 및 염기의 존재 하에 (예를 들어, [Dehmlow, E.V., Tet. Lett. 1985, 25, 97] 또는 하기 참조문헌 참고) 또는, 예를 들어, [S. Patai, "Chemistry of the Amino Group", (Wiley-lnterscience, NY 1968) 669-682 면]에 기재된 방법에 따라 아실 클로라이드 또는 해당 무수물 및 염기 (예를 들어 Et3N) 의 존재 하에 아닐린 작용기를 알킬화 또는 아미드화 (g) 한 후에 화합물 6 으로부터 수득할 수 있다. 다르게는, R4 및 R5 가 함께, 청구하는 하위-구조 중에서의 고리, 예를 들어 피롤리딘 고리를 형성하는 경우, 화합물 7 은, 6 을 브롬화시킨 후, 예를 들어, 1,4-디할로부탄 또는 1,5-디할로펜탄 또는 그의 카르보닐 유사체, 및 염기의 존재 하에, 또는 [S. Patai, "Chemistry of the Amino Group", (Wiley-lnterscience, NY 1968) 669-682 면]에 기재된 방법을 통해 고리를 형성 (g) 한 후 수득할 수 있다. 다르게는, R4 및 R5 가 함께, 청구하는 하위-구조 중에서의 고리를 형성하는 경우, 화학식 7 의 화합물은 또한 파라-브롬화 (f, 상기 참고) 에 이어서 피롤리디논, 피페리디논, 숙신이미드 또는 피페리딘-2,6-디온기의 형성 (h) 및 환원 (i) 후 생성될 수 있다 (예를 들어, [Ohta, S. Heterocycles 1993, 36 (4), 743]; [Hubbard, J. L.; J. Heterocycl. Chem. 1992, 29 (4), 719]; [Akula, M. R.; Synth. Commun. 1998, 28 (11), 2063; Collins, C. J. Tetrahedron Lett. 1999, 40 (19), 3673] 참고).
마지막으로, 화학식 8 의 화합물은 두 가지 반응 순서를 통해서 수득할 수 있다: 첫 번째는 디알킬 설페이트 또는 알킬 할라이드 및 염기의 존재 하에, 2차 아닐린 (Y = H, H 인 경우, 상기 참고) 또는 아실아닐린 (Y = O 인 경우) 의 알킬화 반응 (h) (예를 들어, [Bisarya, S.C. Synth. Commun. 1992, 22 (22), 3305] 또는 상기 참조문헌 참고) 이고; Y = O 일 때, 단계 (h) 및 (g) 를 바꾸어 화학식 8 의 화합물의 동일 전구체를 수득한다. 제 2 반응은, 예를 들어, 트리알킬 보레이트로 포획된 유기리튬 또는 유기마그네슘 반응물 생성에 의한 (예를 들어, Cladingboel, D. E. Org. Process Res. Dev. 2000, 4 (3), 153 또는 Li, W. J. Org. Chem. 2002, 67 (15), 5394 참고) 또는 다르게는 전이금속 유형의 촉매의 존재 하에 비스-디알콕시디보란 또는 디알콕시보란과의 커플링 반응의 수행에 의한 (예를 들어, Ishiyama, T. J. Org. Chem. 1995, 60 (23), 7508 또는 Murata, M., J. Org. Chem. 1997, 62 (19), 6458 참고), 브로마이드 기로부터의 붕소산 또는 붕소산염 작용기의 생성 (i) 이다.
- X = O 인 화합물의 합성 (도 2)
화학식 11 및 12 의 최종 화합물의 합성은 단지 반응 순서만이 바뀌는 두 가지 병렬 경로에 따라 수행할 수 있다.
제 1 경로는 표준 Suzuki 커플링 조건 ([A. Suzuki 등, Synth. Commun. 1981, 11, 513] 또는 [Sharp, MJ. Tet. Lett. 1985, 26, 5997] 참고) 또는 다르게는, 적절한 경우에, 최적화된 조건 (예를 들어, [Littke, A. F. 등, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122 (17), 4020-4028] 참고) 하에, 중간체 2 와 화학식 8 의 붕소산염/붕소산 파트너 사이의 Suzuki 유형의 커플링 반응 (j) 을 통한, 중간체 9 의 합성을 요한다. 화합물 9 는, 예를 들어 [R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2판 (J. Wiley & sons), 1959-1968 면]에 기재되어 있는 것들 중의 조건을 사용하여, R3 이 H 가 아닌 경우에는 직접, 또는 카르복실산 작용기를 드러내는 반응 후에 수득된다.
중간체 9 에는 또한 앞서 기재한 조건 (c) 를 적용하여 화학식 10 의 화합물을 수득할 수 있다.
이러한 화학식 10 의 이들 화합물은 또한 화학식 3 의 중간체로부터 출발하여 앞서 기재한 동일한 방법 (j) 를 통해서 생성할 수 있다.
PG 가 원하는 R6 기가 아닌 경우, 10 에 앞서 언급한 탈보호 조건 (d) 를 적용하여 R6 = H 인 최종 화합물 11 을 수득할 수 있고, 이어서, 적절한 경우에, 상기 조건 (e) 를 적용하여 R6 가 H 가 아닌 화합물 12 를 수득할 수 있다.
다르게는, 동일한 이들 최종 화합물 11 및 12 는, 개별적으로, 중간체 4 및 5 에 앞서 기재한 커플링 조건 (j) 를 적용하여 수득할 수 있다.
마지막으로, R3 = H 일 때, 앞선 중간체 11 및 12 에 예를 들어 [R.C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2판 (J. Wiley & sons), 1959-1968 면]에 기재되어 있는 것들 중의 조건을 사용하여 카르복실산 작용기를 드러내는 반응을 행할 수 있다.
화학식 13 의 화합물은, 예를 들어 산화 (k) 에 이어 환원성 아민화 (I) 를 통해서, 11 의 일차 알코올 작용기를 아민으로 전환 (예를 들어, [R.C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2판 (J. Wiley & sons)] 참고) 또는 다르게는 알코올을 할라이드로 전환시키고, 그 할로겐 원자를 아민으로 치환하는 순서 후에 수득할 수 있다.
- X 가 단일 결합인 청구 화합물의 합성 (도 3)
X 가 단일 결합일 때, 화학식 9 의 중간체를 표준 조건 하에 먼저 적합한 설포닐 에스테르, 예를 들어 트리플레이트로 전환 (예를 들어, [Robl, J. A. Tetrahedron Lett. 1990, 31 (24), 3421] 참고) (m) 시킨 후, 이 기에, 예를 들어, 트리부틸알릴주석 또는 전이금속 촉매, 예를 들어, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐의 존재 하에 알릴화 반응 (n) 을 적용하여 (예를 들어, [Martorell, G.; Garcia-Raso, A.; Saa, J. M.; Tetrahedron Lett. 1990, 31 (16), 2357] 참고), 유형 14 의 중간체를 수득한다.
이어서, 화학식 15 의 최종 화합물을, R7, R7' = H, H 인 경우에, 올레핀 작용기의 산화 반응 (o), 예를 들어 산화성 수소화붕소 첨가 반응을 통해서 (예를 들어, [Luo, F. T.; Negishi, E.; J. Org. Chem. 1983, 48, 5144] 또는 [R.C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2판 (J. Wiley & sons), 992-993 & 1005-1007 면] 참고), 또는 다르게는, 예를 들어, [Van Rheenan, V.; Cha, D. Y.; Hartley, W. M.; Org. Synth. 1978, 58, 44] 또는 [R.C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2판 (J. Wiley & sons), 996-1001 면]에 기재되어 있는 바와 같이, 라세믹 또는 거울상선택적 디히드록실화 반응을 통해서 수득할 수 있다.
Q = NH 인 경우, 화합물 11 의 화합물 13 으로의 전환에 관해 앞서 기재한 반응 순서 (k, l) 를 적용하여 화학식 16 의 화합물을 수득할 수 있다. 다르게는, Q = O 이고, R6 가 H 가 아닐 때, 구조 15 의 중간체의 일차 알코올 작용기를 간단한 표준 알킬화 또는 아실화 반응시켜서 화학식 16 의 최종 화합물을 수득한다.
본 발명에 따른 화합물은 레틴산 수용체 (RAR) 에 대한 조절성을 갖는다. RARα, β 및 γ 수용체에 대한 이러한 활성은 전이활성 시험으로 측정하고, 실시예 55 에 기재하는 바와 같이, (겉보기) 해리 상수 Kdapp 를 사용하여 정량화한다.
본 발명의 바람직한 화합물의 해리 상수는 5000 nM 이하, 유리하게는 1000 nM 이하, 바람직하게는 1 nM 이하이다.
바람직하게는, 상기 화합물은 선택적으로 하위유형 α 및 β 에 대한, 적어도 RARγ 유형의 수용체의 조절제이고, 즉, 이들은 RARα 또는 RARβ 수용체에 대한 Kdapp 와 RARγ 수용체에 대한 Kdapp 사이의 비가 5 이상이다. 바람직하게는, 이 비 RARγ/RARβ 또는 RARγ/RARα 는 10 이상, 유리하게는 50 이상, 더욱 유리하게는 100 이상이다.
본 발명의 대상은 또한 의약으로서 앞서 정의한 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물이다.
본 발명에 따른 화합물은 하기의 치료 분야에 특히 적합하다:
1) 세포 분화 및 증식과 관련하여 케라틴화 장애와 연관된 피부병의 치료, 특히 일반 여드름, 면포, 다형핵백혈구, 주사성 여드름, 결절낭 여드름, 뭉친 여드름, 노년기 여드름, 및 후발성 여드름 예컨대 태양 여드름, 약물-관련 여드름 또는 직업 여드름의 치료;
2) 기타 유형의 케라틴화 장애, 특히 비늘증, 비늘피부병, 모낭성 이각화종 (Darier's disease), 손발바닥 각질피부증, 백반 및 백반피부병, 및 피부 또는 점막 (볼점막) 태선의 치료;
3) 세포 증식 장애가 있거나 없는, 염증성, 면역알레르기성 요소가 있는 기타 피부병, 특히 피부, 점막 또는 손발톱 건선 이든 아니든 모든 형태의 건선, 및 심지어 건선성 류머티즘, 또는 피부 아토피, 예컨대 습진, 또는 호흡기 아토피, 또는 심지어 치은비대증의 치료;
4) UV 방사에 대한 노출로 야기된 피부 장애의 치료, 그리고 광유발 또는 자연적 노화 여부에 관계없이 피부의 회복 또는 노화 방지, 또는 광선 착색 및 각화증, 또는 건조증과 같은 자연적 또는 광선 노화와 연관된 임의의 병상의 감소;
5) 양성 또는 음성이든, 기원이 바이러스든 아니든, 모든 진피 또는 상피 증식, 예컨대 일반 혹, 편평한 혹 및 사마귀 표피형성이상, 경구 또는 개화성 유두종증, T 임파종, 및 특히 염기성 세포성 및 유극세포성 상피종의 경우에 자외선 조사에 의해 유발될 수 있는 증식, 그리고 각화극세포종과 같은 임의의 전암성 피부 병소의 치료;
6) 면역성 피부병, 예컨대 홍반 루푸스, 면역 물집 질환 및 콜라겐 질환, 예컨대 경피증과 같은 기타 피부 장애의 치료;
7) 면역학적 요소가 있는 피부학적 또는 일반적인 병의 치료;
8) 특정 안과적 장애, 특히 각질증의 치료;
9) 국소적 또는 전신적 코르티코스테로이드에 의해 유발되는 상피 및/또는 진피 위축 징후, 또는 임의의 기타 형태의 피부 위축의 예방 또는 치유;
10) 바이러스 기원의 임의의 피부 또는 일반적 병의 치료;
11) 피지 기능 장애, 예컨대 여드름의 피지과다분비 또는 단순 지루에 대응;
12) 반흔 형성 장애의 예방 또는 치료, 또는 튼살 (stretch mark)의 예방 또는 복구, 또는 다르게는 반흔 형성 촉진;
13) 색소형성 장애, 예컨대 색소과다형성, 기미, 색소침착저하증 또는 백반증의 치료;
14) 지질 대사 병, 예컨대 비만, 고지혈증, 또는 비-인슐린-의존성 당뇨병의 치료;
15) 염증성 병 예컨대 관절염의 치료;
17) 다양한 기원의 탈모증, 특히 화학요법 또는 방사선에 의한 탈모의 예방 또는 치료;
18) 면역계 장애, 예컨대 천식, I 형 당 당뇨병, 다발성 경화증 또는 면역계의 기타 선택적 기능장애의 치료; 및
19) 심혈관계 병, 예컨대 동맥경화증 또는 고혈압의 치료.
본 발명의 대상은 또한 생리학적으로 허용가능한 매질 내에, 앞서 정의한 바와 같은 화학식 (I) 의 하나 이상의 화합물을 함유하는 약학 조성물이다.
본 발명의 대상은 또한 특히 앞서 언급한 병을 치료하고자 하는 신규의 의약 조성물로서, 이 조성물에 대하여 선택되는 투여 방식과 상용성인 약학적으로 허용가능한 지지체 내에 화학식 (I) 의 하나 이상의 화합물, 그의 광학 이성질체 또는 그의 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물이다.
본 발명에 따른 조성물은 경구, 장내, 비경구, 국소 또는 안내 투여될 수 있다. 약학 조성물은 바람직하게는 국소 적용에 적합한 형태로 포장된다.
경구 경로를 통해서는, 상기 조성물은 정제, 겔, 캡슐, 당의정, 시럽, 현탁액, 용액, 분말, 과립, 에멀션, 미소구체 또는 나노구체 또는 지질 또는 중합체 소포 (방출이 제어됨) 의 현탁액의 형태일 수 있다. 비경구 경로를 통해서는, 상기 조성물은 주입 또는 주사용 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 일반적으로 약 0.01 ㎎/체중 ㎏ 내지 100 mg/체중 ㎏ 의 1일 용량으로, 1 회 이상의 투약 섭취로 투여된다.
상기 화합물은 조성물의 총 중량에 대하여, 일반적으로 0.001 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.01 중량% 내지 1 중량% 의 농도로 전신적으로 사용된다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 더욱 특히, 국소 경로를 통하여, 피부 및 점막을 처리하고자 하며, 액체, 페이스트 또는 고체 형태, 더욱 특히 연고, 크림, 밀크, 포마드, 분말, 함침 패드, 합성세제 (syndet), 용액, 겔, 스프레이, 무스, 현탁액, 스틱, 샴푸 또는 세척 기재 (washing base) 의 형태일 수 있다. 그것은 또한, 방출이 제어되는, 미소구체 또는 나노구체의 현탁액 또는 지질 또는 중합체 소포의 현탁액 또는 겔화 또는 중합체 패치의 형태일 수 있다.
상기 화합물은 조성물의 총 중량에 대하여, 일반적으로 0.001 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.01 중량% 내지 1 중량% 의 농도로 국소적으로 사용된다.
본 발명의 화학식 (I) 의 화합물은 또한 화장품, 특히 신체 및 모발 위생에 있어서, 그리고 특히 여드름-경향의 피부를 처리하고, 모발 재생을 촉진시키거나 탈모를 제한하고, 피부 또는 모발의 기름진 외양에 대응하고, 태양광의 해로운 측면에 대항하여 보호하거나 생리학적으로 건조한 피부를 처리하고, 광유발 또는 연대학적 노화에 대한 예방 및/또는 대응에 응용된다.
따라서 본 발명의 대상은 또한 생리학적으로 허용가능한 지지체 내에, 화학식 (I) 의 하나 이상의 화합물을 함유하는 화장 조성물이다.
본 발명의 대상은 노화 및/또는 건조한 피부의 조짐을 예방 및/또는 처리하기 위한 화학식 (I) 의 하나 이상의 화합물을 함유하는 화장 조성물의 비-치료적 용도이다.
본 발명의 대상은 또한 신체 또는 모발 위생을 위한 화학식 (I) 의 하나 이상의 화합물을 함유하는 화장 조성물의 비-치료적 용도이다.
생리학적으로 허용가능한 매질 내에, 화학식 (I) 의 하나 이상의 화합물 또는 그의 광학 또는 기하 이성질체 또는 그의 염을 함유하는 본 발명에 따른 화장 조성물은 특히 크림, 밀크, 겔, 미소구체 또는 나노구체 또는 지질 또는 중합체 소포의 현탁액, 함침 패드, 용액, 스프레이, 무스, 스틱, 비누, 세척 기재 또는 샴푸의 형태일 수 이다.
화장 조성물 중 화학식 (I) 의 화합물의 농도는 조성물의 총 중량에 대하여 바람직하게는 0.001 중량% 내지 3 중량% 이다.
용어 "생리학적으로 허용가능한 매질" 은 피부와 그리고 임의로는 그의 포피 (속눈썹, 손톱 또는 모발) 및/또는 점막과 상용가능한 매질을 의미한다.
앞서 기재한 바와 같은 약학적 및 화장 조성물은 또한 비활성 첨가제, 더욱이는 그 약학 조성물과 관련하여 약동학적으로 활성인 첨가제, 또는 이들 첨가제 조합, 특히 하기를 함유할 수 있다:
- 습윤화제;
- 풍미 강화제;
- 보존제 예컨대 파라-히드록시벤조산 에스테르;
- 안정화제;
- 수분 조절제;
- pH 조절제;
- 삼투압 조절제;
- 유화제;
- UV-A 및 UV-B 차단제;
- 항산화제 예컨대 α-토코페롤, 부틸히드록시아니솔, 부틸히드록시톨루엔, 과산화물 디스뮤타아제, 유비퀴놀 또는 특정 금속-킬레이트화제;
- 탈색제 예컨대 히드로퀴논, 아젤라산, 카페인산 또는 코지산;
- 연화제;
- 보습제, 예를 들어 글리세롤, PEG 400, 티아모르폴리논 및 그의 유도체 또는 우레아;
지루모낭염 방지제 또는 여드름 방지제, 예컨대 S-카르복시메틸시스테인, S-벤질시스테아민, 그의 염 또는 그의 유도체, 또는 과산화벤조일;
- 항생제, 예를 들어 에리트로마이신 및 그의 에스테르, 네오마이신, 클린다마이신 및 그의 에스테르, 및 테트라사이클린;
- 항균제 예컨대 케토코나졸 또는 폴리-4,5-메틸렌-3-이소티아졸리돈;
- 모발 재생 촉진제, 예를 들어 Minoxidil (2,4-디아미노-6-피페리디노피리미딘 3-옥사이드) 및 그의 유도체, Diazoxide (7-클로로-3-메틸l-1,2,4-벤조티아디아진 1,1-디옥사이드) 및 Phenytoin (5,4-디페닐이미다졸리딘-2,4-디온);
- 비-스테로이드성 항염제;
- 카로티노이드, 특히 β-카로틴;
- 항건선제 예컨대 안트랄린 및 그의 유도체;
- 에이코사-5,8,11,14-tetraynoic 산 및 에이코사-5,8,11-triynoic 산, 및 그의 에스테르 및 아미드;
- 레티노이드, 즉, 천연 또는 합성 RXR 수용체 리간드;
- 코르티코스테로이드 또는 오에스트로겐;
- α-히드록시산 및 α-케토산 또는 그의 유도체, 예컨대 락트산, 말산, 시트르산, 글리콜산, 만델산, 타르타르산, 글리세르산 또는 아스코르브산, 그리고 또한 그의 염, 아미드 또는 에스테르, 또는 β-히드록시산 또는 그의 유도체, 예컨대 살라실산 및 그의 염, 아미드 또는 에스테르;
- 이온-통로 차단제 예컨대 칼륨-통로 차단제;
- 또는 다르게는, 더욱 특히 약학 조성물에 있어서, 면역계을 간섭한다고 알려진 의약과 함께 (예를 들어, 시클로스포린, FK 506, 글루코코르티코이드, 모노클로날 항체, 사이토킨 또는 성장 인자 등).
물론, 당업자는 예상되는 첨가로 인하여, 본 발명에 본질적으로 갖추어진 유리한 특성들이 악영향을 받지 않고, 또는 실질적으로 받지 않도록, 이들 조성물에 첨가할 임의의 화합물(들)을 주의하여 선택할 것이다.
본 발명의 또다른 대상은 피부의 외양을 강화하는 화장 방법으로서, 앞서 정의한 바와 같은 화학식 (I) 의 하나 이상의 화합물을 함유하는 조성물을 피부에 적용하는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
레틴산 수용체를 본 발명에 따른 화학식 (I) 의 화합물로 활성화시키면 표면 외양이 강화된 피부를 얻을 수 있게 된다.
이제, 본 발명에 따른 화학식 (I) 의 활성 화합물의 제조, 생물학적 활성 결과 그리고 그와 같은 화합물 기재의 다양한 구체적 제형의 몇몇 예를, 예시의 목적으로 그리고 한정하려는 의도 없이 제시할 것이다.
실시예 1 - 에틸 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-히드록시[1,1':3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
Figure 112007045605944-pct00007
a) 4-브로모-2-tert-부틸아닐린
25 g 의 2 tert-부틸아닐린 (168 mmol)을 250 ㎖ 의 THF 에 용해시키고; 반 응 혼합물을 교반하고, 0 ℃ 로 냉각한 후, 온도를 0 ℃ 내지 5 ℃ 로 유지하면서, 81 g 의 테트라부틸암모늄 브로마이드 (TBA.Br3) (168 mmol)을 나누어 첨가하였다. 이어서, 온도를 약 실온으로 올리고, 혼합물을 10 분간 교반하였다. 250 ㎖ 의 물을 첨가하여 반응을 중단시키고, 이어서, 250 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 1 ℓ 의 Na2S2O5 포화용액으로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 패드 (순수 헵탄, 이어서, 3/7 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물)를 통해 여과하였다. 43.6 g 의 4-브로모-2-tert-부틸아닐린 (수율 = 100 %)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
b) (4-브로모-2-tert-부틸페닐)디에틸아민
6.9 g (0.17 mol)의 수소화나트륨을 20O ㎖ 의 테트라히드로푸란에 현탁시켰다. 13 g (57 mmol)의 4-브로모-2-tert-부틸아닐린을 200 ㎖ 의 디메틸 설폭시드와 함께 서서히 첨가하였다. 혼합물이 청색으로 바뀌었고, 30 분 후, 13 ㎖ (0.17 mol)의 요오드화에틸을 첨가하고, 백색으로 변한 반응 매질을 실온에서 13 시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 매질을 염화암모늄 포화용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 물로 2회 세척하였다. 이를 건조시킨 후, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (용출액: 90/10 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 14.8 g 의 (4-브로모-2-tert-부틸페닐)디에틸아민을 황색 오일 형태로 수득하였다 (수율 = 91 %).
c) 3-tert-부틸-4-디에틸아미노페닐붕소산
9.8 g (35 mmol)의 (4-브로모-2-tert-부틸페닐)디에틸아민을 118 ㎖ 의 THF 에 실온에서 용해시킨 후, 반응 혼합물을 -78 ℃ 로 냉각시켰다. 17.5 ㎖ 의 n-BuLi (35 mmol) 2 M 용액을 나누어 첨가하고, 반응 매질을 -78 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하면서 방치하였다. 12 ㎖ 의 트리이소프로필 보레이트 (B(OiPr)3) (52 mmol)을 서서히 첨가하고, 반응 매질을 15 분간 -70 ℃ 에서 교반하였다.
온도를 실온으로 올리고, 반응 매질을 3 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 다시 -7O ℃ 로 냉각하고, 69 ㎖ 의 1M 염산 용액 (69 mmol)을 첨가하였다. 온도를 O ℃ 로 올리고, 반응 매질을 30 분간 교반하였다. 250 ㎖ 의 물과 250 ㎖ 의 에틸 아세테이트를 첨가한 후 반응을 추출하였다. 유기상을 800 ㎖ 의 물로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 6.5 g 의 3-tert-부틸-4-디에틸아미노페닐붕소산을 진한 오일 형태로 수득하였다 (수율 = 76 %).
d) 에틸 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-히드록시[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
5.6 g 의 에틸 3'-브로모-4'-히드록시-비페닐-4-카르복실레이트 (17 mmol)에 112 ㎖ 의 톨루엔 및 30.5 ㎖ 의 2M 탄산칼륨 (61 mmol)에 용해된 3-tert-부틸-4-디에틸아미노페닐붕소산 (26 mmol) 6.5 g 을 첨가하였다. 반응 매질을 교반하고, 4O ℃ 로 가열하고; 2 g 의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Pd(PPh3)4) (1.74 mmol)을 첨가하고, 매질을 110 ℃ 로 가열하고, 3 시간 동안 교반하였다. 200 ㎖ 의 물을 첨가하여 반응을 중단시킨 후, 매질을 200 ㎖ 의 에틸 아세테이트 로 추출하였다. 유기상을 400 ㎖ 의 물로 세척하고, 200 ㎖ 의 포화 NH4Cl 로 중화시킨 후, 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고, 이어서, 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (용출액: 9/1 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 1.2 g 의 에틸 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-히드록시[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트를 주황색 고체 형태로 수득하였다 (수율 = 16 %).
Figure 112007045605944-pct00008
실시예 2 - 에틸 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(4-히드록시부톡시)-[1,1';3',1"]- 터페닐-4-카르복실레이트
Figure 112007045605944-pct00009
a) 에틸 3"-tert-부틸-4'-[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)부톡시]-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]-터페닐-4-카르복실레이트
실시예 1d 에서 수득된 1 g 의 에틸 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-히드록시[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 (2.2 mmol)를 질소 분위기 하에서 20 ㎖ 의 디메틸포름아미드에 용해시켰다. 880 mg (2.7 mmol)의 탄산세슘을 첨가하였다. 실온에서 교반된 반응 매질이 황색으로 변하였다. 이어서, 0.64 ㎖ 의 1-브로모-4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)부탄 (2.4 mmol)을 첨가하고, 반응 매질을 8O ℃ 에서 18 시간동안 가열하였다. 이어서, 반응 매질을 실온으로 냉각한 후, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (용출액: 70/30 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 1.4 g 의 에틸 3"-tert-부틸-4'-[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)부톡시]-4"-디에틸아미노-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트를 오일 형태로 수득하였다 (수율 = 99 %).
b) 에틸 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(4-히드록시부톡시)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
1.6 g 의 에틸 3"-tert-부틸-4'-[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)부톡시]-4"-디에틸아미노-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 (2.5 mmol)를 질소 분위기 하에서 2O ㎖ 의 테트라히드로푸란에 용해시켰다.
이어서, 3 ㎖ 의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1M 용액을 적가하였다. 반응 매질을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 10 ㎖ 의 물의 물을 첨가하여 반응을 중단시키고, 이어서, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 수합하고, 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 10 ㎖ 의 헵탄으로부터 침전시키고, 여과하였다. 900 mg 의 에틸 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(4-히드록시부톡시)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트를 수득하였다 (수율 = 92 %).
Figure 112007045605944-pct00010
실시예 3 - 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(4-히드록시부톡시)-[1,1':3',1"]터페닐-4-카르복실산
Figure 112007045605944-pct00011
a) 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(4-히드록시부톡시)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산
0.9 ㎖ 의 1 N 수산화나트륨 수용액을 10 ㎖ 의 테트라히드로푸란과 3 ㎖ 의 물의 혼합물 중 300 mg 의 에틸 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(4-히드록시부톡시)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 (실시예 2b) 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이어서, 0.5 ㎖ 의 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 실온에서 12 시간 후, 반응 매질을 50 ℃ 로 가열하고, 이어서, 실온에서 3 일 동안 정치시켰다. 5 ㎖ 의 물을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 1N 염산 수용액을 첨가하여 반응 매질을 pH 5 로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 수득된 고체를 헵탄에 녹인 후, 여과하였다. 235 mg 의 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(4-히드록시부톡시)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산을 백색 고체 형태로 수득하였다 (수율 = 83 %, m.p. = 165 ℃).
Figure 112007045605944-pct00012
실시예 4 - 에틸 4"-(아세틸에틸아미노)-3"-tert-부틸-4'-(4-히드록시부톡시)-[1,1':3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
Figure 112007045605944-pct00013
a) (4-브로모-2-tert-부틸페닐)에틸아민
자석 교반기가 설치된, 질소 분위기 하의 1 ℓ3-목 플라스크에서 28 g (123 mmol)의 4-브로모-2-tert-부틸페닐아민을 28O ㎖ 의 디메틸포름아미드에 용해시켰다. 5.4 g (135 mmol)의 수소화나트륨 (60 %)을 나누어서 첨가하고, 반응 매질을 10 분간 교반하였다. 이어서, 140 ㎖ 의 디메틸 설폭시드를 서서히 첨가하였다. 반응 매질을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 23 g (147 mmol, 11.8 ㎖) 의 요오드화에틸을 적가한 후, 매질을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 매질을 1 ℓ 의 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다.
수득된 유기상을 수합하고, 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과 및 증발시켜, 적색 오일을 수득하였다. 이 잔류물을 실리카 (용출액: 95/5 헵탄/에틸 아세테이트) 상에서 정제하여, 25 g (수율 = 79 %)의 (4-브로모-2-tert-부틸페닐)에틸아민을 흑적색 오일 형태로 수득하였다.
b) N-(4-브로모-2-tert-부틸페닐)-N-에틸아세트아미드
자석 교반기가 설치된, 질소 분위기 하의 250 ㎖ 3-목 플라스크 내에서, 15 g (58.5 mmol)의 (4-브로모-2-tert-부틸페닐)에틸아민을 15O ㎖ 의 디클로로메탄에 용해시켰다. 8.9 g (87.8 mmol, 12.2 ㎖)의 트리에틸아민 및 0.72 g (5.9 mmol)의 4-디메틸아미노피리딘을 첨가하였다. 11.5 g (146 mmol, 2.5 ㎖)의 아세틸 클로라이드를 적가하고, 반응 매질을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 매질을 250 ㎖ 의 물에 붓고, 디클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 수득된 유기상을 수합하고, 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜, 흑색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 실리카 상의 크로마토그래피 (용출액: 80/20 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여, 15 g (수율 = 86 %)의 N-(4-브로모-2-tert-부틸페닐)-N-에틸아세트아미드를 주황색 오일 형태로 수득하였다.
c) N-[2-tert-부틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페닐]-N-에틸아세트아미드.
자석 교반기가 설치된, 질소 분위기 하의 250 ㎖ 3-목 플라스크 내에서, 10 g (33.5 mmol)의 N-(4-브로모-2-tert-부틸페닐)-N-에틸아세트아미드를 100 ㎖ 의 디메틸포름아미드에 용해시켰다. 이어서, 상기 용액을 질소로 15 분간 탈기시켰다. 이어서, 13.2 g (134 mmol)의 아세트산칼륨, 12.8 g (50.3 mmol)의 비스(피나콜라토)디보란 및 2.73 g (3.35 mmol)의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐 (II) 을 첨가하고; 반응 매질을 8O ℃ 로 가열하고, 상기 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 500 ㎖ 의 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 수득된 유기상을 수합하고, 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜, 흑색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 실리카 상의 크로마토그래피 (용출액: 90/10 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여, 12 g (수율 = 100 %)의 N-[2-tert-부틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페닐]-N-에틸아세트아미드를 베이지색 분말 형태로 수득하였다.
d) 에틸 4"-(아세틸에틸아미노)-3"-tert-부틸-4'-히드록시[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트.
실시예 1d 의 것과 유사한 방식으로, 2 g 의 에틸 3'-브로모-4'-히드록시- 비페닐-4-카르복실레이트 (6 mmol) 와 2.7 g 의 N-[2-tert-부틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페닐]-N-에틸아세트아미드 (9 mmol)를 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐의 존재 하에서 반응시켜, 1.9 g 의 에틸 4"-(아세틸에틸아미노)-3"-tert-부틸-4'-히드록시[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 (수율 = 70 %)를 베이지색 분말 형태로 수득하였다.
e) 에틸 4"-(아세틸에틸아미노)-3"-tert-부틸-4'-[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)부톡시]-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
실시예 2a 의 것과 유사한 방식으로, 12 ㎖ 의 디메틸포름아미드 중 260 mg 의 에틸 4"-(아세틸에틸아미노)-3"-tert-부틸-4'-히드록시[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 (0.56 mmol)를 225 mg 의 탄산세슘 및 0.16 ㎖ 의 1-브로모-4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)부탄과 반응시켜, 310 mg 의 에틸 4"-(아세틸에틸아미노)-3"-tert-부틸-4'-[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)부톡시]-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 (수율 = 99 %)를 오일 형태로 수득하였다.
f) 에틸 4"-(아세틸에틸아미노)-3"-tert-부틸-4'-(4-히드록시부톡시)-[1, 1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
실시예 2b 의 것과 유사한 방식으로, 1O ㎖ 의 테트라히드로푸란 중 320 mg 의 에틸 4"-(아세틸에틸아미노)-3"-tert-부틸-4'-[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)부톡시]-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트를 0.5 ㎖ 의 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시켜, 270 mg 의 에틸 4"-(아세틸에틸아미노)-3"-tert-부틸-4'-(4-히드록시부톡시)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트를 수득하였다 (수율 = 99 %).
Figure 112007045605944-pct00014
실시예 5 - 4"-(아세틸에틸아미노)-3"-tert-부틸-4'-(4-히드록시부톡시)-[1,1':3',1"]-터페닐-4-카르복실산
Figure 112007045605944-pct00015
a) 4"-(아세틸에틸아미노)-3"-tert-부틸-4'-(4-히드록시부톡시)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산
실시예 3 과 유사한 방식으로, 270 mg 의 에틸 4"-(아세틸-에틸아미노)-3"-tert-부틸-4'-(4-히드록시부톡시)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트와 0.8 ㎖ 에 이은 0.4 ㎖ 의 1N 수산화나트륨 수용액을 8 ㎖ 의 테트라히드로푸란과 2 ㎖ 의 물의 혼합물 내에서 반응시켜, 195 mg 의 4"-(아세틸에틸아미노)-3"-tert-부틸-4'-(4-히드록시부톡시)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산을 백색 고체 형태로 수득하였다 (수율 = 95 %, m.p. = 75 ℃).
Figure 112007045605944-pct00016
실시예 6 - 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(2-히드록시에톡시)-[1,1':3',1"]터페닐-4-카르복실산
Figure 112007045605944-pct00017
a) 에틸 4'-(2-아세톡시에톡시)-3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
850 mg (1.9 mmol)의 에틸 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-히드록시[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 (실시예 1d 에서 수득함)을 질소 하에서 디메틸포름아미드에 용해시켰다. 92 mg (2.3 mmol)의 60 % 수소화나트륨을 첨가하였다. 20 분 후 실온에서, 0.25 ㎖ (2.3 mmol)의 2-브로모에탄-1-올 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반한 후, 염화암모늄 포화용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척한 후, 건조 및 증발시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (용출액: 70/30 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 1 g 의 에틸 4'-(2-아세톡시에톡시)-3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트를 무색 오 일 형태로 수득하였다 (수율 = 99 %).
b) 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(2-히드록시에톡시)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산
1 g (1.9 mmol)의 에틸 4'-(2-아세톡시에톡시)-3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트를 50 ㎖ 의 테트라히드로푸란 내에 넣고, 19 ㎖ (19 mmol)의 1N 수산화나트륨 용액을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에서 12 시간 동안 교반하였다. 수득된 황색 용액을 염화암모늄 포화용액에 붓고, pH 를 1 N 염산 용액을 사용하여 5 - 6 으로 조정하고, 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 농축 건조시켰다. 455 mg 의 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(2-히드록시에톡시)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산을 백색 고체 형태로 수득하였다 (수율 = 52 %, m.p. = 216 ℃).
Figure 112007045605944-pct00018
Figure 112007045605944-pct00019
실시예 7 - 에틸 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(3-히드록시프로폭시)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
Figure 112007045605944-pct00020
a) 에틸 3"-tert-부틸-4'-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로폭시]-4"-디에틸아미노-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
실시예 2a 와 유사한 방식으로, 20 ㎖ 의 디메틸포름아미드 중 1 g 의 에틸 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-히드록시[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 (실시예 1d 에서 수득됨) (2.2 mmol)를 880 mg (2.7 mmol)의 탄산세슘 및 0.6 ㎖ 의 1-브로모-3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로판 (2.4 mmol)과 반응시켜, 1.35 g 의 에틸 3"-tert-부틸-4'-[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로폭시]-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트를 오일 형태로 수득하였다 (수율 = 99 %).
b) 에틸 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(4-히드록시프로폭시)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
실시예 2b 와 유사한 방식으로, 25 ㎖ 의 테트라히드로푸란 중 1 g 의 에틸 3"-tert-부틸-4'-[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로폭시]-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 (1.62 mmol) 를 2 ㎖ 의 1 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시켜, 790 mg 의 에틸 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(4-히드록시프로폭시)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트를 수득하였다 (수율 = 97 %, m.p. = 114-115 ℃).
Figure 112007045605944-pct00021
Figure 112007045605944-pct00022
실시예 8 - 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(2-히드록시프로폭시)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산
Figure 112007045605944-pct00023
실시예 3 과 유사한 방식으로, 870 mg 의 에틸 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(4-히드록시프로폭시)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 (실시예 6b, 1.7 mmol)을 15 ㎖ 의 1N 수산화나트륨 용액과 반응시켜, 410 mg 의 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(2-히드록시프로폭시)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산을 백색 고체 형태로 수득하였다 (수율 = 51 %, m.p. = 193 ℃).
Figure 112007045605944-pct00024
실시예 9 - 에틸 4"-디에틸아미노-4'-(3-히드록시프로폭시)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
Figure 112007045605944-pct00025
a) 4-디에틸아미노페닐붕소산
실시예 1c 와 유사한 방식으로, 5 g 의 (4-브로모-페닐)디에틸아민 (21.9 mmol)을 13 ㎖ 의 2.0 M n-부틸리튬 용액 및 6 ㎖ (26 mmol)의 트리이소프로필 보레이트와 반응시켜, 4 g 의 4-디에틸아미노페닐붕소산 (수율 = 94 %)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
b) 에틸 3'-브로모-4'-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로폭시]비페닐-4-카르복실레이트
실시예 2a 와 유사한 방식으로, 100 ㎖ 의 디메틸포름아미드 중 3 g 의 에틸 3'-브로모-4'-히드록시-비페닐-4-카르복실레이트 (9.3 mmol)를 448 mg (11 mmol)의 수소화나트륨 및 2.6 ㎖ 의 1-브로모-3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-프로판 (11 mmol)과 반응시켜, 2.95 g 의 에틸 3'-브로모-4'-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로폭시]-비페닐-4-카르복실레이트를 오일 형태로 수득하였다 (수율 = 64 %).
c) 에틸 4'-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로폭시]-4"-디에틸아미 노[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
실시예 1d 와 유사한 방식으로, 1 g 의 에틸 3'-브로모-4'-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로폭시]비페닐-4-카르복실레이트 (2 mmol)와 580 mg 의 4-디에틸아미노페닐붕소산 (3 mmol)을 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐의 존재 하에서 반응시켜, 1.15 g 의 에틸 4'-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로폭시]-4"-디에틸아미노-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 (수율 = 100 %)를 무색 오일 형태로 수득하였다.
d) 에틸 4"-디에틸아미노-4'-(3-히드록시프로폭시)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
실시예 2b 와 유사한 방식으로, 25 ㎖ 의 테트라히드로푸란 중 730 mg 의 에틸 4'-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로폭시]-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 (1.3 mmol)를 1.6 ㎖ 의 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시켜, 430 mg 의 에틸 4"-디에틸아미노-4'-(3-히드록시프로폭시)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트를 수득하였다 (수율 = 74 %).
Figure 112007045605944-pct00026
실시예 10 - 4"-디에틸아미노-4'-(3-히드록시프로폭시)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산
Figure 112007045605944-pct00027
실시예 3 과 유사한 방식으로, 430 mg 의 에틸 4"-디에틸아미노-4'-(3-히드록시프로폭시)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 (실시예 8d, 0.9 mmol)를 1O ㎖ 의 1N 수산화나트륨 용액과 반응시켜, 100 mg 의 4"-디에틸아미노-4'-(3-히드록시프로폭시)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산을 황색 고체 형태로 수득하였다 (수율 = 25 %, m.p. = 200 ℃).
HPLC Thermo Aquasil C18, 3 마이크론, 2 x 150 mm, 이동상: A (CH3CN / 0.1 v/v HCO2H); B (H2O / 0.1v/v HCO2H), 유속: 0.5 ㎖/분. 구배: 0 분: 90 % B, 0 - 20 분: 90-5 % B, 20-30 분: 5 % B; 체류 시간: 10.01 분, 순도: 96 %, MS (ESI) m/z 420.22 (M+H)+
실시예 11 - 에틸 4"-디에틸아미노-3"-에틸-4'-(3-히드록시프로폭시)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
Figure 112007045605944-pct00028
a) (4-브로모-2-에틸페닐)디에틸아민
실시예 1b 와 유사한 방식으로, 6 g (0.15 mol)의 수소화나트륨을 1O g (50 mmol)의 4-브로모-2-에틸아닐린과 반응시켜, 11.3 g 의 (4-브로모-2-에틸페닐)-디에틸아민을 황색 오일 형태로 수득하였다 (수율 = 88 %).
b) 4-디에틸아미노-3-에틸페닐붕소산
실시예 1c 와 유사한 방식으로, 3 g 의 (4-브로모-2-에틸페닐)디에틸아민 (11.7 mmol)을 5.2 ㎖ 의 n-부틸리튬 2.5 M 용액 및 3.2 ㎖ (14 mmol)의 트리이소프로필 보레이트와 반응시켜, 0.9 g 의 4-디에틸아미노-3-에틸페닐붕소산 (수율 = 35 %)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
c) 에틸 4'-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로폭시]-4"-디에틸아미노-3"-에틸[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
실시예 1d 와 유사한 방식으로, 1.4 g (2.9 mmol)의 에틸 3'-브로모-4'-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로폭시]비페닐-4-카르복실레이트 (실시예 5b 에서 수득됨)과 900 mg 의 4-디에틸아미노-3-에틸페닐붕소산 (4 mmol)을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 존재 하에서 반응시켜, 674 mg 의 에틸 4'-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-프로폭시]-4"-디에틸아미노-3"-에틸[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 (수율 = 39 %)를 무색 오일 형태로 수득하였다.
d) 에틸 4"-디에틸아미노-3"-에틸-4'-(3-히드록시프로폭시)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
실시예 2b 와 유사한 방식으로, 25 ㎖ 의 테트라히드로푸란 중 660 mg 의 에 틸 4'-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로폭시]-4"-디에틸아미노-3"-에틸[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 (1.1 mmol)를 1.2 ㎖ 의 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시켜, 280 mg 의 에틸 4"-디에틸아미노-3"-에틸-4'-(3-히드록시프로폭시)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트를 수득하였다 (수율 = 52 %).
Figure 112007045605944-pct00029
실시예 12 - 4"-디에틸아미노-3"-에틸-4'-(3-히드록시프로폭시)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산
Figure 112007045605944-pct00030
a) 4"-디에틸아미노-3"-에틸-4'-(3-히드록시프로폭시)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산
질소 분위기 하에서, 자석 교반기가 설치된 25 ㎖ 3-목 플라스크에 5.4 ㎖ 의 테트라히드로푸란 중 22 mg (5.7 mmol)의 고체 수산화나트륨 및 270 mg (0.57 mmol)의 에틸 4"-디에틸아미노-3"-에틸-4'-(3-히드록시프로폭시)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 (실시예 10d)를 넣었다. 반응 매질을 테트라히드로푸란의 환류 온도에서 5 시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 진공 농축하였다. 수득된 조 반응 생성물을 물에 녹이고, 상기와 같이 수득된 매질의 pH 를 염산 용액을 1 mol/ℓ씩 첨가하여 pH = 4 로 조정하였다. 30 분간의 교반 후 수득된 침전물을 실리카 상의 크로마토그래피 (용출액: 40/60 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여, 분획들의 증발 후에 80 mg (수율 = 31 %)의 4"-디에틸아미노-3"-에틸-4'-(3-히드록시프로폭시)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산을 크림색 분말 형태로 수득하였다 (m.p. = 204 ℃).
Figure 112007045605944-pct00031
Figure 112007045605944-pct00032
실시예 13 - 4"-디에틸아미노-3"-에틸-4'-(2-히드록시에톡시)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산
Figure 112007045605944-pct00033
a) 에틸 4'-(2-아세톡시에톡시)-3'-브로모비페닐-4-카르복실레이트
실시예 6a 와 유사한 방식으로, 2 g (6 mmol)의 에틸 3'-브로모-4'-히드록시비페닐-4-카르복실레이트를 320 mg (8 mmol)의 60 % 수소화나트륨 및 0.7 ㎖ (7 mmol)의 2-브로모에탄-1-올 아세테이트와 반응시켜, 2.2 g 의 에틸 4'-(2-아세톡시에톡시)-3'-브로모-비페닐-4-카르복실레이트를 무색 오일 형태로 수득하였다 (수율 = 95 %).
b) 에틸 2'-(2-아세톡시에톡시)-3-tert-부틸-4-디에틸아미노[1,1';4',1"]터페닐-3"-카르복실레이트
실시예 1d 와 유사한 방식으로, 400 mg 의 에틸 4'-(2-아세톡시에톡시)-3'-브로모비페닐-4-카르복실레이트 (1 mmol)과 340 mg 의 4-디에틸아미노-3-에틸페닐붕소산 (1.5 mmol)을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐의 존재 하에서 반응시켜, 500 mg 의 에틸 2'-(2-아세톡시에톡시)-3-tert-부틸-4-디에틸아미노-[1,1';4',1"]터페닐-3"-카르복실레이트 (수율 = 97 %)를 백색 고체 형태로 수득하였다.
c) 4"-디에틸아미노-3"-에틸-4'-(2-히드록시에톡시)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산
실시예 6b 와 유사한 방식으로, 690 mg (1.4 mmol)의 에틸 2'-(2-아세톡시에톡시)-3-tert-부틸-4-디에틸아미노[1,1';4',1"]터페닐-3"-카르복실레이트를 550 mg (14 mmol)의 수산화나트륨과 반응시켜, 470 mg 의 4"-디에틸아미노-3"-에틸-4'-(2-히드록시에톡시)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산 (수율 = 79 %)을 백색 고체 형태로 수득하였다 (m.p. = 206 ℃).
Figure 112007045605944-pct00034
실시예 14 - 에틸 4"-디에틸아미노-3"-에틸-4'-(2-히드록시에톡시)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
Figure 112007045605944-pct00035
a) 에틸 4"-디에틸아미노-3"-에틸-4'-(2-히드록시에톡시)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
6.6 g 의 에틸 2'-(2-아세톡시에톡시)-3-tert-부틸-4-디에틸아미노[1,1';4',1"]터페닐-3"-카르복실레이트 (실시예 13b 에서 수득됨)을 에탄올 중 탄산칼륨 2 % 용액 20O ㎖ 에 용해시켰다. 반응 매질을 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 염화암모늄 포화용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (용출액: 7/3 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 4 g 의 에틸 4"-디에틸아미노-3"-에틸-4'-(2-히드록시-에톡시)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 (수율 = 66 %)를 백색 고체 형태로 수득하였다 (m.p. = 97 ℃).
Figure 112007045605944-pct00036
실시예 15 - 에틸 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(2-히드록시에톡시)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
Figure 112007045605944-pct00037
a) 에틸 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(2-히드록시에톡시)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
실시예 14a 와 유사한 방식으로, 실시예 6a 에서 수득된 490 mg 의 에틸 4'-(2-아세톡시에톡시)-3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 (0.9 mmol)를 에탄올 중 탄산칼륨 2 % 용액 10 ㎖ 와 반응시켜, 400 mg 의 에틸 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(2-히드록시에톡시)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 (수율 = 82 %)를 백색 고체 형태로 수득하였다 (m.p. = 127 ℃).
Figure 112007045605944-pct00038
실시예 16 - 에틸 4"-디에틸아미노-4'-(3-히드록시프로폭시)-3"-메틸[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
Figure 112007045605944-pct00039
a) (4-브로모-2-메틸페닐)디에틸아민
실시예 1b 와 유사한 방식으로, 4.7 g (0.12 mol)의 수소화나트륨을 1O g (54 mmol)의 4-브로모-2-메틸아닐린과 반응시켜, 8 g 의 (4-브로모-2-메틸페닐)디에틸아민을 황색 오일 형태로 수득하였다 (수율 = 62 %).
b) 4-디에틸아미노-3-메틸페닐붕소산
실시예 1c 와 유사한 방식으로, 8 g 의 (4-브로모-2-메틸페닐)디에틸아민 (33 mmol)을 n-부틸리튬 2.5 M 용액 16 ㎖ 및 트리이소프로필 보레이트 11.5 ㎖ (50 mmol)와 반응시켜, 7.6 g 의 4-디에틸아미노-3-메틸페닐붕소산 (수율 = 100 %)을 짙은 오일 형태로 수득하였다.
c) 에틸 4'-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로폭시]-4"-디에틸아미노-3"- 메틸[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
실시예 1d 와 유사한 방식으로, 1 g (2 mmol)의 에틸 3'-브로모-4'-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로폭시]비페닐-4-카르복실레이트 (실시예 6b 에서 수득됨)와 630 mg 의 4-디에틸아미노-3-메틸페닐붕소산 (3 mmol)을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐의 존재 하에서 반응시켜, 1.1 g 의 에틸 4'-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-프로폭시]-4"-디에틸아미노-3"-메틸[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 (수율 = 95 %)를 담황색 오일 형태로 수득하였다.
d) 에틸 4"-디에틸아미노-4'-(3-히드록시프로폭시)-3"-메틸[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
실시예 2b 와 유사한 방식으로, 25 ㎖ 의 테트라히드로푸란 중 1.1 g 의 에틸 4'-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로폭시]-4"-디에틸아미노-3"-메틸[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 (1.9 mmol)를 2.3 ㎖ 의 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시켜, 130 mg 의 에틸 4"-디에틸아미노-4'-(3-히드록시프로폭시)-3"-메틸[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트를 수득하였다 (수율 = 15 %).
Figure 112007045605944-pct00040
실시예 17 - 4"-디에틸아미노-4'-(3-히드록시프로폭시)-3"-메틸[1,1';3',1"] 터페닐-4-카르복실산
Figure 112007045605944-pct00041
실시예 12a 와 유사한 방식으로, 130 mg (0.3 mmol)의 에틸 4"-디에틸아미노-4'-(3-히드록시프로폭시)-3"-메틸[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 (실시예 15d)를 3 ㎖ 의 1N 수산화나트륨 용액과 반응시켜, 60 mg 의 4"-디에틸아미노-4'-(3-히드록시프로폭시)-3"-메틸[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산을 백색 고체 형태로 수득하였다 (수율 = 46 %, m.p. = 208 ℃).
HPLC Thermo Aquasil C18, 3 마이크론, 2 x 150 mm, 이동상: A (CH3CN / 0.1 v/v HCO2H); B (H2O / 0.1 v/v HCO2H), 유속: 0.5 ㎖/분. 구배: 0 분: 90 % B, 0- 20 분: 90-5 % B, 20-30 분: 5 % B; 체류 시간: 8.95 분, 순도: 92 %, MS (ESI) m/z 434.3 (M+H)+.
실시예 18 - 에틸 3"-tert-부틸-4'-(4-히드록시부톡시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
Figure 112007045605944-pct00042
a) 1-(4-브로모-2-tert-부틸페닐)피롤리딘
5.7 g (0.14 mol)의 수소화나트륨을 20O ㎖ 의 테트라히드로푸란에 현탁시켰다. 10 g (44 mmol)의 4-브로모-2-tert-부틸아닐린을 200 ㎖ 의 디메틸 설폭시드와 함께 서서히 첨가하였다. 혼합물이 청색으로 변하였고, 30 분 후, 13 ㎖ (0.14 mol)의 1,4-디브로모부탄을 첨가하고, 반응 매질을 실온에서 13 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 매질을 염화암모늄 포화용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서, 유기상을 물로 2 회 세척하고, 건조시킨 후, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (용출액: 90/10 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 6.4 g 의 1-(4-브로모-2-tert-부틸페닐)피롤리딘을 진한 황색 오일 형태로 수득하였다 (수율 = 52 %).
b) 3-tert-부틸-4-피롤리디노페닐붕소산
실시예 1c 와 유사한 방식으로, 4.7 g (17 mmol)의 1-(4-브로모-2-tert-부틸페닐)피롤리딘을 n-부틸리튬 2.5M 용액 8 ㎖ 및 트리이소프로필 보레이트 6 ㎖ (26 mmol)와 반응시켜, 2.8 g 의 3-tert-부틸-4-피롤리디노페닐붕소산을 수득하였다 (수율 = 66 %).
c) 에틸 3"-tert-부틸-4'-히드록시-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]터페닐-4- 카르복실레이트
실시예 1d 와 유사한 방식으로, 1 g 의 에틸 3'-브로모-4'-히드록시-비페닐-4-카르복실레이트 (3 mmol)과 1.2 g 의 3-tert-부틸-4-피롤리디노페닐붕소산 (4.5 mmol)을 2M 탄산칼륨 (10 mmol) 5 ㎖ 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Pd(PPh3)4) 360 mg 의 존재하에서 반응시켜, 900 mg 의 에틸 3"-tert-부틸-4'-히드록시-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트를 황색 고체 형태로 수득하였다 (수율 = 63 %).
d) 에틸 3"-tert-부틸-4'-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)부톡시]-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
실시예 2a 와 유사한 방식으로, 123 mg 의 에틸 3"-tert-부틸-4'-히드록시-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 (0.27 mmol)를 110 mg (0.34 mmol)의 탄산세슘 및 80 ㎕ 의 1-브로모-4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-부탄 (0.30 mmol)과 반응시켜, 170 mg 의 에틸 3"-tert-부틸-4'-[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-부톡시]-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트를 오일 형태로 수득하였다 (수율 = 97 %).
e) 에틸 3"-tert-부틸-4'-(4-히드록시부톡시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
실시예 2b 와 유사한 방식으로, 170 mg (0.26 mmol)의 에틸 3"-tert-부틸-4'-[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)부톡시]-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]터페닐- 4-카르복실레이트를 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1M 용액 200 ㎕ 와 반응시켜, 100 mg 의 에틸 3"-tert-부틸-4'-(4-히드록시부톡시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트를 백색 고체 형태로 수득하였다 (수율 = 71 %).
Figure 112007045605944-pct00043
실시예 19 - 3"-tert-부틸-4'-(4-히드록시부톡시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산
Figure 112007045605944-pct00044
실시예 3 과 유사한 방식으로, 100 mg 의 에틸 3"-tert-부틸-4'-(4-히드록시부톡시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 (0.18 mmol)를 0.3 ㎖ 의 1 N 수산화나트륨 용액과 반응시켜, 50 mg 의 3"-tert-부틸-4'-(4-히드록시부톡시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산 (수율 = 56 %)을 백색 고체 형태로 수득하였다 (m.p. = 206 ℃).
Figure 112007045605944-pct00045
실시예 20 - 에틸 4'-(4-히드록시부톡시)-4"-피롤리딘-1-일-3"-트리플루오로메틸-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
Figure 112007045605944-pct00046
a) 1-(4-브로모-2-트리플루오로메틸페닐)피롤리딘
실시예 18a 와 유사한 방식으로, 40 g 의 4-브로모-2-트리플루오로메틸페닐아민 (0.167 mol)을 16.6 g 의 수소화나트륨 (0.42 mol) 및 49.7 ㎖ 의 1,4-디브로모부탄 (0.42 mol)과 반응시켜, 8.5 g 의 1-(4-브로모-2-트리플루오로메틸페닐)-피롤리딘 (수율 = 17 %)을 황색 오일 형태로 수득하였다.
b) 4-피롤리디노-3-트리플루오로메틸페닐붕소산
실시예 1c 와 유사한 방식으로, 2.3 g (7.9 mmol)의 1-(4-브로모-2-트리플루오로메틸페닐)피롤리딘을 n-부틸리튬 2.5M 용액 3.8 ㎖ 및 트리이소프로필 보레이트 (12 mmol) 2.7 ㎖ 와 반응시켜, 2 g 의 4-피롤리디노-3-트리플루오로메틸페닐- 붕소산을 베이지색 고체 형태로 수득하였다 (수율 = 100 %).
c) 에틸 3'-브로모-4'-[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)부톡시]비페닐-4-카르복실레이트
실시예 2a 와 유사한 방식으로, 2 g 의 에틸 3'-브로모-4'-히드록시-비페닐-4-카르복실레이트 (6 mmol)를 2.4 g (7.5 mmol)의 탄산세슘 및 1.78 ㎖ 의 1-브로 모-4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)부탄 (6.7 mmol)과 반응시켜, 2.8 g 의 에틸 3'-브로모-4'-[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)부톡시]비페닐-4-카르복실레이트를 오일 형태로 수득하였다 (수율 = 97 %).
d) 에틸 4'-[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)부톡시]-4"-피롤리딘-1-일-3"-트리플루오로메틸-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
실시예 1d 와 유사한 방식으로, 500 mg 의 에틸 3'-브로모-4'-[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)부톡시]비페닐-4-카르복실레이트 (1.2 mmol)와 450 mg 의 4-피롤리디노-3-트리플루오로메틸페닐붕소산 (1.7 mmol)을 1.5 ㎖ 의 2M 탄산칼륨 (3 mmol) 및 40 mg 의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Pd(PPh3)4) 의 존재 하에서 반응시켜, 400 mg 의 에틸 4'-[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)부톡시]-4"-피롤리딘-1-일-3"-트리플루오로메틸[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트를 무색 오일 형태로 수득하였다 (수율 = 56 %).
e) 에틸 4'-(4-히드록시부톡시)-4"-피롤리딘-1-일-3"-트리플루오로메틸[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
실시예 2b 와 유사한 방식으로, 400 mg 의 에틸 4'-[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)부톡시]-4"-피롤리딘-1-일-3"-트리플루오로메틸[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 (0.6 mmol)을 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1 N 용액 0.75 ㎖ 와 반응시켜, 318 mg 의 에틸 4'-(4-히드록시부톡시)-4"-피롤리딘-1-일-3"-트리플루오로메틸[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트를 무색 오일 형태로 수득하였다 (수율 = 97 %).
Figure 112007045605944-pct00047
실시예 21 - 4'-(4-히드록시부톡시)-4"-피롤리딘-1-일-3"-트리플루오로메틸[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산
Figure 112007045605944-pct00048
실시예 3 과 유사한 방식으로 3, 318 mg 의 에틸 4'-(4-히드록시부톡시)-4"-피롤리딘-1-일-3"-트리플루오로메틸[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트를 6 ㎖ 의 1N 수산화나트륨 용액과 반응시켜, 75 mg 의 4'-(4-히드록시부톡시)-4"-피롤리딘-1-일-3"-트리플루오로메틸[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산 (수율 = 25 %)을 백색 고체 형태로 수득하였다 (m.p. = 237 ℃).
Figure 112007045605944-pct00049
실시예 22 - 에틸 3"-tert-부틸-4'-(3-히드록시프로폭시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
Figure 112007045605944-pct00050
a) 에틸 3"-tert-부틸-4'-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로폭시]-4"-피롤리딘-1-일-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
실시예 1d 와 유사한 방식으로, 실시예 9b 에서 수득된 500 mg 의 에틸 3'-브로모-4'-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로폭시]비페닐-4-카르복실레이트 (1.2 mmol)와 실시예 17b 에서 수득된 380 mg 의 3-tert-부틸-4-피롤리디노페닐붕소산 (1.5 mmol)을 1.3 ㎖ 의 2M 탄산칼륨 (2.6 mmol) 및 35 mg 의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Pd(PPh3)4)의 존재 하에서 반응시켜, 550 mg 의 에틸 3"-tert-부틸-4'-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로폭시]-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트를 황색 오일 형태로 수득하였다 (수율 = 89 %).
b) 에틸 3"-tert-부틸-4'-(3-히드록시프로폭시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
실시예 2b 와 유사한 방식으로, 550 mg 의 에틸 3"-tert-부틸-4'-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로폭시]-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 (0.9 mmol)를 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1N 용액 1.1 ㎖ 와 반응시켜, 260 mg 의 에틸 3"-tert-부틸-4'-(3-히드록시프로폭시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트를 황색 오일 형태로 수득하였다 (수율 = 58 %).
Figure 112007045605944-pct00051
실시예 23 - 3"-tert-부틸-4'-(3-히드록시프로폭시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산
Figure 112007045605944-pct00052
실시예 3 과 유사한 방식으로, 260 mg 의 에틸 3"-tert-부틸-4'-(3-히드록시프로폭시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 (0.5 mmol)를 5 ㎖ 의 1N 수산화나트륨 용액과 반응시켜, 120 mg 의 3"-tert-부틸-4'-(3-히드록시프로폭시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산 (수율 = 48 %)을 백색 고체 형태로 수득하였다 (m.p. = 23O ℃).
HPLC Waters Atlantis C18, 5 마이크론, 2 x 150 mm, 이동상: A (CH3CN / 0.1 v/v HCO2H); B (H2O / 0.1 v/v HCO2H), 유속: 0.5 ㎖/분. 구배: 0 분: 90 % B, 0- 20 분: 90-5 % B, 20-30 분: 5 % B; 체류 시간: 13.2 분, 순도: 97.8 %, MS (ESI) m/z 474.3 (M+H)+.
실시예 24 - 에틸 3"-tert-부틸-4'-(2-히드록시에톡시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
Figure 112007045605944-pct00053
a) 에틸 4'-(2-아세톡시에톡시)-3"-tert-부틸-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
실시예 1d 와 유사한 방식으로, 실시예 13a 에서 수득된 800 mg 의 에틸 3'-브로모-4'-(2-아세톡시에톡시)비페닐-4-카르복실레이트 (2 mmol)와 실시예 18b 에서 수득된 730 mg 의 3-tert-부틸-4-피롤리디노페닐붕소산 (2.9 mmol)를 2.6 ㎖ 의 2M 탄산칼륨 (5.2 mmol) 및 70 mg 의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Pd(PPh3)4)의 존재 하에서 반응시켜, 500 mg 의 에틸 4'-(2-아세톡시에톡시)-3"-tert-부틸-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트를 황색 오일 형태로 수득하였다 (수율 = 47 %).
b) 에틸 3"-tert-부틸-4'-(2-히드록시에톡시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
실시예 14a 와 유사한 방식으로, 110 mg 의 에틸 4'-(2-아세톡시에톡시)-3"-tert-부틸-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 (0.2 mmol)를 에탄올 중 탄산칼륨 1 % 용액 2 ㎖ 와 반응시켜, 40 mg 의 에틸 3"-tert-부틸-4'-(2- 히드록시에톡시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 (수율 = 39 %)를 백색 고체 형태로 수득하였다 (m.p. = 193 ℃).
Figure 112007045605944-pct00054
실시예 25 - 3"-tert-부틸-4'-(2-히드록시에톡시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산
Figure 112007045605944-pct00055
실시예 6b 와 유사한 방식으로, 500 mg (0.9 mmol)의 에틸 4'-(2-아세톡시에톡시)-3"-tert-부틸-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트를 300 mg (8 mmol)의 수산화나트륨과 반응시켜, 242 mg 의 3"-tert-부틸-4'-(2-히드록시에톡시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산 (수율 = 55 %)을 백색 고체 형태로 수득하였다 (m.p. = 223 ℃).
Figure 112007045605944-pct00056
Figure 112007045605944-pct00057
실시예 26 - 4'-(3-히드록시프로폭시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]터페닐- 4-카르복실산
Figure 112007045605944-pct00058
a) 4-피롤리디노페닐붕소산
실시예 1c 와 유사한 방식으로, 8.6 g (38 mmol)의 4-브로모페닐-1-피롤리딘을 n-부틸리튬 2.5M 용액 18 ㎖ 및 트리이소프로필 보레이트 (57 mmol) 13 ㎖ 과 반응시켜, 5 g 의 4-피롤리디노페닐붕소산을 베이지색 고체 형태로 수득하였다 (수율 = 69 %).
b) 에틸 4'-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로폭시]-4"-피롤리딘-1-일[1, 1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
실시예 1d 와 유사한 방식으로, 실시예 8b 에서 수득된 520 mg 의 에틸 3'-브로모-4'-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로폭시]비페닐-4-카르복실레이트 (1 mmol)과 290 mg 의 4-피롤리디노페닐붕소산 (1.5 mmol)을 1.3 ㎖ 의 2M 탄산칼륨 (2.6 mmol) 및 35 mg 의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Pd(PPh3)4)의 존재 하에서 반응시켜, 170 mg 의 에틸 4'-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로폭시]-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트를 황색 오일 형태로 수득하였다 (수율 = 30 %).
c) 에틸 4'-(3-히드록시프로폭시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]터페닐-4-카 르복실레이트
실시예 2b 와 유사한 방식으로, 170 mg 의 에틸 4'-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로폭시]-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 (0.3 mmol)을 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1N 용액 0.4 ㎖ 와 반응시켜, 70 mg 의 에틸 4'-(3-히드록시프로폭시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트를 황색 오일 형태로 수득하였다 (수율 = 52 %).
d) 4'-(3-히드록시프로폭시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산
실시예 3 과 유사한 방식으로, 70 mg 의 에틸 4'-(3-히드록시프로폭시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 (0.16 mmol)를 1.6 ㎖ 의 1N 수산화나트륨 용액과 반응시켜, 10 mg 의 4'-(3-히드록시프로폭시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산 (수율 = 15 %)을 백색 고체 형태로 수득하였다 (m.p. = 195 ℃).
HPLC Thermo Aquasil C18, 3 마이크론, 2 x 150 mm, 이동상: A (CH3CN / 0.1 v/v HCO2H); B (H2O / 0.1v/v HCO2H), 유속: 0.5 ㎖/분. 구배: 0 분: 90 % B, 0-20 분: 90-5 % B, 20-30 분: 5 % B; 체류 시간: 14.77 분, 순도: 93 %, MS (ESI) m/z 418.2 (M+H)+.
실시예 27 - 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-히드록시[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산
Figure 112007045605944-pct00059
실시예 3 과 유사한 방식으로, 실시예 1d 에서 수득된 300 mg 의 에틸 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-히드록시[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 (0.67 mmol)를 7 ㎖ 의 1N 수산화나트륨 용액과 반응시켜, 236 mg 의 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-히드록시[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산 (수율 = 84 %)을 백색 고체 형태로 수득하였다 (m.p. = 190 ℃).
Figure 112007045605944-pct00060
실시예 28 - 에틸 4"-디에틸아미노-4'-히드록시-3"-트리플루오로메틸[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
Figure 112007045605944-pct00061
a) (4-브로모-2-트리플루오로메틸페닐)디에틸아민
실시예 1b 와 유사한 방식으로, 10 g 의 4-브로모-2-트리플루오로메틸페닐아민 (41 mmol)을 5 g (125 mmol)의 60 % 수소화나트륨 및 1O ㎖ (125 mmol)의 요오 드화에틸과 반응시켜, 7 g 의 (4-브로모-2-트리플루오로메틸페닐)디에틸아민을 황색 오일 형태로 수득하였다 (수율 = 60 %).
b) 4-디에틸아미노-3-트리플루오로메틸페닐붕소산
실시예 1c 와 유사한 방식으로, 5 g 의 (4-브로모-2-트리플루오로메틸페닐)디에틸아민을 n-부틸리튬 2.5 M 용액 8.1 ㎖ 및 트리이소프로필 보레이트 5.8 ㎖ 와 반응시켜, 4.3 g 의 4-디에틸아미노-3-트리플루오로메틸페닐붕소산을 진한 주황색 오일 형태로 수득하였다 (수율 = 100 %).
c) 에틸 4"-디에틸아미노-4'-히드록시-3"-트리플루오로메틸[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
실시예 1d 와 유사한 방식으로, 3.5 g 의 에틸 3'-브로모-4'-히드록시-비페닐-4-카르복실레이트 (10.9 mmol)와 4.3 g 의 4-디에틸아미노-3-트리플루오로메틸- 페닐붕소산 (16.4 mmol)을 14.3 ㎖ 의 2M 탄산칼륨 용액 (28.5 mmol) 및 380 mg 의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.3 mmol)의 존재 하에서 반응시켜, 1.4 g 의 에틸 4"-디에틸아미노-4'-히드록시-3"-트리플루오로메틸[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 (수율 = 28 %)를 백색 고체의 형태로 수득하였다 (m.p. = 17O ℃).
Figure 112007045605944-pct00062
실시예 29 - 4"-디에틸아미노-4'-히드록시-3"-트리플루오로메틸[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산
Figure 112007045605944-pct00063
실시예 3 과 유사한 방식으로, 200 mg 의 에틸 4"-디에틸아미노-4'-히드록시-3"-트리플루오로메틸[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 (0.44 mmol)를 4 ㎖ 의 1N 수산화나트륨 용액과 반응시켜, 100 mg 의 4"-디에틸아미노-4'-히드록시-3"-트리플루오로메틸-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산 (수율 = 50 %)을 백색 고체의 형태로 수득하였다 (m.p. = 195 ℃).
Figure 112007045605944-pct00064
실시예 30 - 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(4-이소프로필아미노부톡시)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산
Figure 112007045605944-pct00065
a) 에틸 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(4-옥소부톡시)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
3-목 플라스크 내에 놓인 20 ㎖ 의 디클로로메탄을 -78 ℃ 로 냉각하고, 0.3 ㎖ 의 옥살릴 클로라이드를 첨가한 후, 4 ㎖ 의 디클로로메탄에 희석시키고 0.54 ㎖ 의 디메틸 설폭시드를 첨가하였다. 반응 매질을 -78 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 1 당량의 트리에틸아민의 존재 하에 55 ㎖ 의 디클로로메탄에 용해된, 실시예 2b 에서 수득된 900 mg 의 에틸 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(4-히드록시부톡시)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 (1.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 매질을 -78 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 100 ㎖ 의 염화암모늄 포화용액을 첨가하여 반응을 중단시킨 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 물로 2 회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켯다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (70/30 헵탄/에틸 아세테이트). 720 mg 의 에틸 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(4-옥소부톡시)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트를 황색 오일 형태로 수득하였다 (수율 = 78 %).
b) 에틸 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(4-이소프로필아미노부톡시)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
720 mg 의 알데히드 에틸 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(4-옥소부톡시-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 (1.3 mmol)를 질소 분위기 하에서 15 ㎖ 의 메탄올에 용해시켰다. 이어서, 0.6 ㎖ 의 이소프로필아민을 첨가하였다. 반응 매질을 실온에서 1시간 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 94 mg 의 나트륨 시아노보로히드라이드를 교반하면서 반응 매질에 첨가하였다. 매질을 3 일 동안 교반하였다. 5 ㎖ 의 물을 첨가하여 반응을 중단시킨 후, 에틸 아세테이트 로 추출하였다. 유기상을 수합하고, 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 8 ㎖ 의 헵탄으로부터 침전시키고, 소결 깔때기를 통해 여과하였다. 178 mg 의 에틸 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(4-이소프로필아미노부톡시)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트를 백색 고체 형태로 수득하였다 (수율 = 24 %).
c) 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(4-이소프로필아미노부톡시)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산
실시예 3 과 유사한 방식으로, 190 mg 의 에틸 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(4-이소프로필아미노부톡시)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 (0.3 mmol)를 0.5 ㎖ 의 1N 수산화나트륨 용액과 반응시켜, 45 mg 의 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(4-이소프로필아미노부톡시)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산을 백색 고체 형태로 수득하였다 (수율 = 25 %).
Figure 112007045605944-pct00066
실시예 31 - 3"-tert-부틸-4'-(4-이소프로필아미노부톡시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산
Figure 112007045605944-pct00067
a) 에틸 3"-tert-부틸-4'-(4-옥소부톡시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
실시예 30a 와 유사한 방식으로, 실시예 18e 에서 수득된 900 mg 의 에틸 3"-tert-부틸-4'-(4-히드록시부톡시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트를 0.3 ㎖ 의 옥살릴 클로라이드, 0.54 ㎖ 의 DMSO 및 0.25 ㎖ 의 트리에틸아민과 반응시켜, 700 mg 의 에틸 3"-tert-부틸-4'-(4-옥소부톡시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트를 황색 오일 형태로 수득하였다 (수율 = 78 %).
b) 에틸 3"-tert-부틸-4'-(4-이소프로필아미노부톡시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
실시예 30b 와 유사한 방식으로, 700 g 의 에틸 3"-tert-부틸-4'-(4-옥소부톡시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트를 0.6 ㎖ 의 이소프로필아민 및 94 mg 의 나트륨 시아노보로히드라이드와 반응시켜, 228 mg 의 에틸 3"-tert-부틸-4'-(4-이소프로필아미노부톡시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트를 백색 고체 형태로 수득하였다 (수율 = 24 %).
c) 3"-tert-부틸-4'-(4-이소프로필아미노부톡시)-4"-피롤리딘-1- 일[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산
실시예 3 과 유사한 방식으로, 190 mg 의 에틸 3"-tert-부틸-4'-(4-이소프로필아미노부톡시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 (0.3 mmol)을 2 ㎖ 의 1N 수산화나트륨 용액과 반응시켜, 45 mg 의 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(4-이소프로필아미노부톡시-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산을 백색 고체 형태로 수득하였다 (수율 = 25 %).
HPLC Waters Atlantis C18, 5 마이크론, 2 x 150 mm, 이동상: A (CH3CN / 0.05 v/v CF3CO2H); B (H2O / 0.05v/v CF3CO2H), 유속: 1 ㎖/분. 구배: 0 분: 90 % B, 0-20 분: 90-10 % B, 20-30 분: 10 % B; 체류 시간: 17.5 분, 순도: 98 %, MS (ESI) m/z 541.3 (M+H)+.
실시예 32 - 에틸 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(3-히드로프로필)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
Figure 112007045605944-pct00068
a) 에틸 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-트리플루오로메탄설포닐옥시[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
실시예 1d 에서 수득된 1.1 g 의 에틸 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-히 드록시[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 (2.5 mmol)를 실온에서 22.4 ㎖ 의 디클로로메탄에 용해시키고, 이어서, 반응 매질의 온도를 O ℃ 로 낮추고; 112 mg 의 디메틸아미노피리딘을 첨가한 후, 0.88 ㎖ 의 트리에틸아민 (6 mmol)을 첨가하고, 0.5 ㎖ 의 트리플산 무수물 (3 mmol)을 적가하였다. 온도를 실온으로 올리고, 반응 매질을 20 분간 교반하였다. 30 ㎖ 의 물을 첨가하여 반응을 중단시킨 후, 30 ㎖ 의 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 60 ㎖ 의 물로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 이어서, 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (용출액: 헵탄)로 정제하였다. 1.2 g 의 에틸 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-트리플루오로메탄설포닐옥시[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트를 수득하였다 (수율 = 79 %).
b) 에틸 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-비닐[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
1.2 g 의 에틸 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-트리플루오로메탄설포닐옥시[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 (2 mmol)를 실온에서 23 ㎖ 의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 이어서, 250 mg 의 LiCl (6 mmol) 및 0.74 ㎖ 의 알릴트리부틸주석 (2.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 매질을 가열하고, 40 ℃ 에서, 70 mg 의 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.1 mmol)을 첨가하고, 반응 매질을 12O ℃ 로 하고, 20 분간 교반하였다. 30 ㎖ 의 물을 첨가하여 반응을 중단시킨 후, 30 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 80 ㎖ 의 물로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고, 이어서, 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (용출액: 헵탄)로 정제하였다. 940 mg 의 에틸 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-비닐[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트를 수득하였다 (수율 = 100 %).
c) 에틸 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(3-히드록시프로필)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
8 g 의 에틸 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-비닐[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 (17 mmol)를 교반하면서 400 ㎖ 의 THF 에 용해시키고, 차가운 조건 (빙조 (ice bath)) 하에서, 6.2 g 의 9 보라비시클로[3.3.1]노난 (51 mmol)을 첨가하고, 빙조를 제거하여 반응 매질의 온도를 실온으로 올리고, 그 지점에서 반응 매질을 1 시간 30 분간 교반하였다. 반응 매질의 온도를 다시 0 ℃ 로 낮추고, 52.8 ㎖ 의 NaOH (53 mmol)를 나누어서 첨가하고, 매질을 10 분간 O ℃ 에서 교반하고; 이어서, 37.3 ㎖ 의 H2O2 (426 mmol)을 적가하고, 반응 매질을 실온으로 가온한 후, 2 시간 30 분간 교반하였다. 500 ㎖ 의 빙수를 첨가하여 반응을 중단시킨 후, 500 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 1 ℓ 의 물로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고, 이어서, 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (용출액: 7/3 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 6.4 g 의 에틸 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(3-히드록시프로필)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트를 수득하였다 (수율 = 75 %).
Figure 112007045605944-pct00069
실시예 33 - 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(3-히드록시프로필)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산
Figure 112007045605944-pct00070
실시예 3 과 유사한 방식으로, 70 mg 의 에틸 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(3-히드록시프로필)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 (0.14 mmol)를 0.2 ㎖ 의 1 N 수산화나트륨 용액과 반응시켜, 64 mg 의 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(3-히드록시프로필)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산 (수율 = 94 %)을 백색 고체의 형태로 수득하였다 (m.p. = 95 ℃).
Figure 112007045605944-pct00071
실시예 34 - 에틸 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(2,3-디히드록시프로필)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
Figure 112007045605944-pct00072
실시예 32b 에서 수득된 150 mg 의 에틸 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-비닐[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트를 질소 분위기 하에서 10 ㎖ 의 디클로로메탄에 용해시켰다. 45 mg 의 N-메틸모르폴린을 반응 매질에 첨가하고, 이어서, 시판되는 오스뮴 테트록시드 2.5 % 수용액 0.5 ㎖ 를 적가하고, 반응 매질을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 10 ㎖ 의 물을 첨가하여 반응을 중단시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 소결 깔때기를 통해 여과시켰다. 용매를 증발시키고, 수득된 잔류물을 실리카 상의 크로마토그래피 (용출액: 7/3 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 20 mg 의 에틸 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(2,3-디히드록시프로필)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트를 백색 고체 형태로 수득하였다.
Figure 112007045605944-pct00073
실시예 35 - 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(2.3-디히드록시프로필)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산
Figure 112007045605944-pct00074
실시예 3 과 유사한 방식으로, 70 mg 의 에틸 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(2,3-디히드록시프로필)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 (0.14 mmol)를 0.2 ㎖ 의 1 N 수산화나트륨 용액과 반응시켜, 58 mg 의 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(3-히드록시프로필)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산 (수율 = 86 %)을 백색 고체의 형태로 수득하였다 (m.p. = 13O ℃).
Figure 112007045605944-pct00075
실시예 36 - 에틸 4"-(아세틸에틸아미노)-3"-tert-부틸-4'-(3-히드록시프로필)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
Figure 112007045605944-pct00076
a) 에틸 4"-(아세틸에틸아미노)-3"-tert-부틸-4'-트리플루오로메탄설포닐옥시[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
실시예 32a 와 유사한 방식으로, 실시예 4d 에서 수득된 7 g (58.5 mmol)의 에틸 4"-(아세틸에틸아미노)-3"-tert-부틸-4'-히드록시[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트를 3.85 g (38 mmol, 5.3 ㎖)의 트리에틸아민 및 0.70 g (5.7 mmol)의 4-디메틸아미노피리딘 및 5.16 g (18 mmol, 3.1 ㎖)의 트리플산 무수물과 반응시켜, 2.56 g 의 에틸 4"-(아세틸에틸아미노)-3"-tert-부틸-4'-트리플루오로메탄설포닐옥시[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트를 황색 오일 형태로 수득하였다 (수율 = 28 %).
b) 에틸 4"-(아세틸에틸아미노)-4'-알릴-3"-tert-부틸[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트.
실시예 32b 와 유사한 방식으로, 2.5 g (4.3 mmol)의 에틸 4"-(아세틸에틸아미노)-3"-tert-부틸-4'-트리플루오로메탄설포닐옥시[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트를 540 mg (12.7 mmol)의 리튬 클로라이드 및 1.66 g (5.0 mmol)의 알릴트리부틸주석 및 148 mg (0.2 mmol)의 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐과 반응시켜, 1.67 g 의 에틸 4"-(아세틸에틸아미노)-4'-알릴-3"-tert-부틸[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트를 황색 오일 형태로 수득하였다 (수율 = 80 %).
c) 에틸 4"-(아세틸에틸아미노)-3"-tert-부틸-4'-(3-히드록시프로필)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
실시예 32c 와 유사한 방식으로, 0.2 g (0.41 mmol)의 에틸 4"-(아세틸에틸아미노)-4'-알릴-3"-tert-부틸[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트를 150 mg (1.24 mmol)의 9-보라비시클로[3.3.1]노난과 반응시킨 후, 1.25 ㎖ (1.28 mmol)의 1N 수산화나트륨 용액 및 1 g (10.3 mmol)의 과산화수소를 첨가하여, 205 mg 의 에 틸 4"-(아세틸에틸아미노)-3"-tert-부틸-4'-(3-히드록시프로필)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트를 무색 오일 형태로 수득하였다 (수율 = 100 %).
Figure 112007045605944-pct00077
Figure 112007045605944-pct00078
실시예 37 - 4"-(아세틸에틸아미노)-3"-tert-부틸-4'-(3-히드록시프로필)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산
Figure 112007045605944-pct00079
실시예 3 과 유사한 방식으로, 200 mg 의 에틸 4"-(아세틸에틸아미노)-3"-tert-부틸-4'-(3-히드록시프로필)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 (0.4 mmol)를 1 ㎖ 의 1N 수산화나트륨 용액과 반응시켜, 45 mg 의 4"-(아세틸에틸아미노)-3"-tert-부틸-4'-(3-히드록시프로필)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산 (수율 = 23 %)을 백색 고체의 형태로 수득하였다 (m.p. = 209 ℃).
Figure 112007045605944-pct00080
실시예 38 - 에틸 3"-tert-부틸-4'-(3-시클로프로필아미노프로필)-4"-디에틸아미노-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
Figure 112007045605944-pct00081
a) 에틸 4'-(3-브로모프로필)-3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
실시예 32c 에서 수득된 6.4 g 의 에틸 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(3-히드록시프로필)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 (13 mmol)를 128 ㎖ 의 디에틸 에테르에 용해시켰다. 상기 용해를 차가운 조건 (0 ℃) 하에서 수행하고, 이어서, 11.4 ㎖ 의 트리옥틸포스핀 (26 mmol)을 첨가한 후, 10 부피의 Et2O 에 용해된 8.5 g 의 사염화탄소 (26 mmol) 용액을 적가하였다. 반응 매질을 0 ℃ 에서 30 분간 교반한 후, 1 시간 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 100 ㎖ 의 물을 첨가하여 반응을 중단시킨 후, 100 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기상을 400 ㎖ 의 물로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고, 이어서, 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (용출액: 9/1 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 6 g 의 에틸 4'-(3-브로모프로필)-3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트를 진한 갈색 오일 형태로 수득하였다 (수율 = 83 %).
b) 에틸 3"-tert-부틸-4'-(3-시클로프로필아미노프로필)-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
600 mg 의 에틸 4'-(3-브로모프로필)-3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 (1.1 mmol)를 12 ㎖ 의 에탄올에 실온에서 용해시키고, 이어서, 0.76 ㎖ 의 시클로프로필아민 (11 mmol)을 첨가하였다. 매질을 환류시키고, 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (용출액: 95/5 디클로로메탄/메탄올)로 정제하였다. 300 mg 의 에틸 3"-tert-부틸-4'-(3-시클로프로필아미노프로필)-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트를 수득하였다 (수율 = 53 %).
Figure 112007045605944-pct00082
Figure 112007045605944-pct00083
실시예 39 - 3"-tert-부틸-4'-(3-시클로프로필아미노프로필)-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산
Figure 112007045605944-pct00084
실시예 3 과 유사한 방식으로, 300 mg 의 에틸 3"-tert-부틸-4'-(3-시클로프로필아미노프로필)-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 (0.57 mmol)를 2 ㎖ 의 1N 수산화나트륨 용액과 반응시켜, 50 mg 의 3"-tert-부틸-4'-(3-시클로프로필아미노프로필)-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산 (수율 = 18 %)을 백색 고체의 형태로 수득하였다 (m.p. = 189 ℃).
Figure 112007045605944-pct00085
실시예 40 - 에틸 3"-tert-부틸-4'-(3-시클로펜틸아미노프로필)-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
Figure 112007045605944-pct00086
실시예 38b 와 유사한 방식으로, 600 mg 의 에틸 4'-(3-브로모프로필)-3"- tert-부틸-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 (1.1 mmol)를 1.1 ㎖ 의 시클로펜틸아민 (11 mmol)과 반응시켜, 560 mg 의 에틸 3"-tert-부틸-4'-(3-시클로펜틸아미노프로필)-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트를 주황색 오일 형태로 수득하였다 (수율 = 93 %).
Figure 112007045605944-pct00087
실시예 41 - 3"-tert-부틸-4'-(3-시클로펜틸아미노프로필)-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산
Figure 112007045605944-pct00088
실시예 3 과 유사한 방식으로, 300 mg 의 에틸 3"-tert-부틸-4'-(3-시클로펜틸아미노프로필)-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 (0.57 mmol)를 2 ㎖ 의 1 N 수산화나트륨 용액과 반응시켜, 300 mg 의 3"-tert-부틸-4'-(3-시클로펜틸아미노프로필)-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산 (수율 = 56 %)을 백색 고체의 형태로 수득하였다 (m.p. = 255 ℃).
Figure 112007045605944-pct00089
실시예 42 - 에틸 3"-tert-부틸-4'-(3-시클로헥실아미노프로필)-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
Figure 112007045605944-pct00090
실시예 38b 와 유사한 방식으로, 600 mg 의 에틸 4'-(3-브로모프로필)-3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 (1.1 mmol)를 1.25 ㎖ 의 시클로헥실아민 (11 mmol)과 반응시켜, 620 mg 의 에틸 3"-tert-부틸-4'-(3-시클로헥실아미노프로필)-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트를 주황색 오일 형태로 수득하였다 (수율 = 100 %).
Figure 112007045605944-pct00091
실시예 43 - 3"-tert-부틸-4'-(3-시클로헥실아미노프로필)-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산
Figure 112007045605944-pct00092
실시예 3 과 유사한 방식으로, 600 mg 의 에틸 3"-tert-부틸-4'-(3-시클로헥실아미노프로필)-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 (1.2 mmol)를 3 ㎖ 의 1N 수산화나트륨 용액과 반응시켜, 400 mg 의 3"-tert-부틸-4'-(3-시클로헥실아미노프로필)-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산 (수율 = 56 %)을 백색 고체의 형태로 수득하였다 (m.p. = 253 ℃).
Figure 112007045605944-pct00093
실시예 44 - 에틸 3"-tert-부틸-4'-(3-tert-부틸아미노프로필)-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
Figure 112007045605944-pct00094
실시예 38b 와 유사한 방식으로, 600 mg 의 에틸 4'-(3-브로모프로필)-3"- tert-부틸-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 (1.1 mmol)를 1.06 ㎖ 의 tert-부틸아민 (11 mmol)과 반응시켜, 500 mg 의 에틸 3"-tert-부틸-4'-(3-tert-부틸아미노프로필)-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트를 주황색 오일 형태로 수득하였다 (수율 = 92 %).
Figure 112007045605944-pct00095
실시예 45 - 3"-tert-부틸-4'-(3-tert-부틸아미노프로필)-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산
Figure 112007045605944-pct00096
실시예 3 과 유사한 방식으로, 480 mg 의 에틸 3"-tert-부틸-4'-(3-tert-부틸아미노프로필)-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 (0.8 mmol)를 3 ㎖ 의 1N 수산화나트륨 용액과 반응시켜, 250 mg 의 3"-tert-부틸-4'-(3-tert-부틸아미노프로필)-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산 (수율 = 55 %)을 백색 고체의 형태로 수득하였다 (m.p. = 273 ℃).
Figure 112007045605944-pct00097
실시예 46 - 에틸 4"-(아세틸에틸아미노)-3"-tert-부틸-4'-(3-시클로프로필아미노프로필)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
Figure 112007045605944-pct00098
a) 에틸 4"-(아세틸에틸아미노)-4'-(3-브로모프로필)-3"-tert-부틸[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
실시예 38a 와 유사한 방식으로, 450 mg 의 에틸 4"-(아세틸에틸아미노)-3"-tert-부틸-4'-(3-히드록시프로필)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 (0.9 mmol)를 665 mg (1.8 mmol, 0.80 ㎖) 의 트리옥틸포스핀 및 600 mg (1.80 mmol)의 사브롬화탄소와 반응시켜, 500 mg 의 에틸 4"-(아세틸에틸아미노)-4'-(3-브로모프로필)-3"-tert-부틸[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트를 주황색 오일 형태로 수득하였다 (수율 = 98 %).
b) 에틸 4"-(아세틸에틸아미노)-3"-tert-부틸-4'-(3-시클로프로필아미노프로필)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
실시예 38b 와 유사한 방식으로, 490 mg 의 에틸 4"-(아세틸에틸아미노)-4'- (3-브로모프로필)-3"-tert-부틸[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 (0.87 mmol)를 0.6 ㎖ 의 시클로프로필아민 (9 mmol)과 반응시켜, 270 mg 의 에틸 4"-(아세틸에틸아미노)-3"-tert-부틸-4'-(3-시클로프로필아미노프로필)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트를 주황색 오일 형태로 수득하였다 (수율 = 57 %).
Figure 112007045605944-pct00099
실시예 47 - 4"-(아세틸에틸아미노)-3"-tert-부틸-4'-(3-시클로프로필아미노프로필)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산
Figure 112007045605944-pct00100
실시예 3 과 유사한 방식으로, 260 mg 의 에틸 4"-(아세틸에틸아미노)-3"-tert-부틸-4'-(3-시클로프로필아미노프로필)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 (0.48 mmol)를 2 ㎖ 의 1N 수산화나트륨 용액과 반응시켜, 100 mg 의 4"-(아세틸에틸아미노)-3"-tert-부틸-4'-(3-시클로프로필아미노프로필)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산 (수율 = 41 %)을 백색 고체의 형태로 수득하였다 (m.p. = 190 ℃).
Figure 112007045605944-pct00101
실시예 48 - 에틸 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(3-이소프로필아미노프로필)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
Figure 112007045605944-pct00102
실시예 38b 와 유사한 방식으로, 600 mg 의 에틸 4'-(3-브로모프로필)-3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 (1.1 mmol)를 0.93 ㎖ 의 이소프로필아민 (11 mmol)과 반응시켜, 353 mg 의 에틸 3"-tert-부틸-4'-(3-이소프로필아미노프로필)-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트를 백색 고체 형태로 수득하였다 (수율 = 57 %).
Figure 112007045605944-pct00103
실시예 49 - 3"-tert-부틸-4'-(3-이소프로필아미노프로필)-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산
Figure 112007045605944-pct00104
실시예 3 과 유사한 방식으로, 350 mg 의 에틸 3"-tert-부틸-4'-(3-이소프로필아미노프로필)-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 (0.67 mmol)를 2 ㎖ 의 1N 수산화나트륨 용액과 반응시켜, 200 mg 의 3"-tert-부틸-4'-(3-이소프로필아미노-프로필)-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산 (수율 = 59 %)을 백색 고체의 형태로 수득하였다 (m.p. = 253 ℃).
Figure 112007045605944-pct00105
실시예 50 - 에틸 3"-tert-부틸-4'-(3-아미노프로필)-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
Figure 112007045605944-pct00106
a) 에틸 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-[3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)프로필]-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
질소 분위기 하에, 자석 교반기가 설치된 50 ㎖ 3-목 플라스크 내에서, 1.0 g (1.82 mmol)의 에틸 4'-(3-브로모프로필)-3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노- [1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트, 294 mg (2 mmol)의 이소인돌-1,3-디온 및 276 mg 의 탄산칼륨 (2 mmol)을 20 ㎖ 의 디메틸포름아미드에 넣었다. 반응 매질을 100 ℃ 로 3 시간 동안 가열한 후, 미리 물에 붓고, 1 mol/ℓ 의 염산 용액으로 약하게 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 수득된 유기상을 수합하고, 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜, 갈색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 실리카 상의 크로마토그래피 (용출액: 80/20 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여, 950 mg 의 에틸 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-[3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)프로필]-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 (수율 = 86 %)를 무색 오일 형태로 수득하였다.
b) 에틸 3"-tert-부틸-4'-(3-아미노프로필)-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트
질소 분위기 하에, 자석 교반기가 설치된 50 ㎖ 3-목 플라스크 내에서 900 mg (1.46 mmol)의 에틸 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-[3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)프로필]-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 및 292 mg (5.8 mmol)의 히드라진 수화물을 20 ㎖ 의 에탄올에 넣었다. 반응 매질을 에탄올의 환류점으로 20 시간 동안 가열한 후, 여과하고; 수득된 여과액을 증발하고, 이어서, 실리카 컬럼 (용출액: 94/6 디클로로메탄/메탄올) 상에서 직접 정제하여, 가장 순수한 분획을 증발시킨 후, 545 mg 의 에틸 3"-tert-부틸-4'-(3-아미노프로필)- 4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 (수율 = 77 %)를 무색 오일 형태로 수득하였다.
Figure 112007045605944-pct00107
실시예 51 - 3"-tert-부틸-4'-(3-아미노프로필)-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산
Figure 112007045605944-pct00108
실시예 3 과 유사한 방식으로, 545 mg 의 에틸 3"-tert-부틸-4'-(3-아미노프로필)-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실레이트 (1.1 mmol)를 4 ㎖ 의 1N 수산화나트륨 용액과 반응시켜, 282 mg 의 3"-tert-부틸-4'-(3-아미노프로필)-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산 (수율 = 55 %)을 백색 고체의 형태로 수득하였다 (m.p. = 272 ℃).
Figure 112007045605944-pct00109
실시예 52 - [3"-tert-부틸-4-카르복시-4'-(3-히드록시프로필)-[1,1';3',1"] 터페닐-4"-일]디에틸아민 히드로클로라이드
Figure 112007045605944-pct00110
실시예 33 에서 수득된 0.7 g 의 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(3-히드록시프로필)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산 (1.5 mmol, 1 당량)을 실온에서 7 ㎖ 의 Et2O (10 vol) 및 7 ㎖ 의 에탄올에 용해시키고, 이어서, 0.14 ㎖ 의 HCl (1.6 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다.
이어서, 반응 혼합물을 5 시간 동안 교반하였다.
THF 내에서 결정화하였다.
0.3 g 의 [3"-tert-부틸-4-카르복시-4'-(3-히드록시프로필)-[1,1';3',1"]터페닐-4"-일]디에틸-아민 히드로클로라이드를 수득하였다 (수율 = 41 %), (m.p. =164 - 166 ℃).
Figure 112007045605944-pct00111
실시예 53 - 3"-tert-부틸-4'-(2-히드록시에톡시)-4"-(2-옥소피롤리딘-1-일)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산
Figure 112007045605944-pct00112
a) N-(2-tert-부틸-4-브로모페닐)-4-클로로부탄아미드:
20 g (0.0877 mol; 1 당량)의 2-tert-부틸-4-브로모아닐린 (실시예 1 a) 에 따라 제조)을 100 ㎖ 의 디클로로메탄에 약 O ℃ 에서 용해시켰다.
13 ㎖ (0.0921 mol; 1.05 당량)의 트리에틸아민을 첨가하고, 이어서, 15 분 후, 10.5 ㎖ (0.0921 mol; 1.05 당량)의 4-클로로부타노일 클로라이드를 첨가하였다.
첨가가 완료된 시점에서, 반응 매질을 실온으로 되돌리고, 1 시간 30 분 도안 교반하였다. 70 ㎖ 의 H2O 를 첨가하고, 이어서, 반응 매질을 정치시켜 가라앉혔다. 수상을 디클로로메탄으로 재추출하고, 유기상을 수집하여, 1M NaHCO3 에 이어 H2O 로 연속 세척하였다.
생성된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 회전농축기 상에서 농축하였다.
유기 결정성 분말 (m = 31 g)을 수득하고, 헵탄/에틸 아세테이트 매질로부터 재결정한 후, 24 g 의 N-(2-tert-부틸-4-브로모페닐)-4-클로로부탄아미드를 수득하였다 (수율 = 82 %).
b) 1-(-2-tert-부틸-4-브로모페닐)피롤리딘-2-온;
24 g (0.0721 mol; 1 당량)의 N-(2-tert-부틸-4-브로모페닐)-4-클로로부탄아미드 (단계 a) 에서 수득됨)를 170 ㎖ 의 무수 에탄올에 현탁시켰다.
상기 현탁액을 약 0 ℃ 로 냉각하고, 에탄올 중 21 % w/w 용액으로서 60 ㎖ (0.155 mol; 2.2 당량)의 나트륨 에톡시드를 서서히 첨가하였다. 이어서, 반응 매질이 갈색이 되고; 이를 15 시간 동안 실온에서 교반하였다. 200 ㎖ 의 H2O 를 첨가하고, 혼합물을 헵탄/에틸 아세테이트로 추출하고, 수상이 중성이 될 때까지 H2O 로 세척하였다. 유기상을 회전농축기 상에서 농축하고: 20 g 의 주황색 결정성 분말을 단리하고, 200 ㎖ 의 디이소프로필 에테르로부터 재결정하였다. 최종적으로, 16 g 의 1-(-2-tert-부틸-4-브로모페닐)피롤리딘-2-온을 수득하였다 (수율 = 75 %).
c) 1-[2-tert-부틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페닐]피롤리딘-2-온:
6.5 g (0.022 mol; 1 당량)의 1-(-2-tert-부틸-4-브로모페닐)피롤리딘-2-온 (단계 b) 에서 수득됨), 5.85 g (0.023 mol; 1.05 당량)의 비스(피나콜라토)디보란 및 6.46 g (0.066 mol; 3 당량)의 아세트산칼륨을 50 ㎖ 의 디메틸포름아미드 내에 현탁시켰다. 15 분간 질소를 반응 매질 내로 버블링시킨 후, 540 mg (0.66 mmol; 0.03 당량)의 촉매 (PdCl2(dppf))를 첨가하고, 이어서, 매질을 반응이 종료될 때까지 9O ℃ 에서 가열하였다.
반응 매질을 실온으로 냉각하고, Celite 로 충전된 소결 깔때기를 통해 여과하고; 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 철저히 세척하고, 여과액에 H2O 를 첨가한 후, 이를 정치시켜 가라앉혔다. 이어서, 수득된 유기상을 회전농축기 상에서 농축시켜, 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하였다.
5.7 g 의 1-[2-tert-부틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페닐]피롤리딘-2-온을 백색 분말 형태로 단리시켰다 (수율 = 75 %).
d) 에틸 [3'-브로모-4'-(2-히드록시에톡시)]비페닐-4-벤조에이트:
70 g (0.218 mol; 1 당량)의 에틸 [3'-브로모-4'-히드록시]비페닐-4-벤조에이트를 45.2 g (0.327 mol; 1.5 당량)의 탄산칼륨을 사용하여 700 ㎖ 의 메틸 에틸 케톤 중에 현탁시켰다. 39 ㎖ (0.545 mol; 2.5 당량)의 2-브로모에탄올을 한번에 첨가하고, 상기 현탁액을 가열 환류시켰다. 반응 매질을 이러한 조건에서 14 시간 동안 유지한 후, 실온으로 냉각시켰다.
반응 매질을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 첨가하고, H2O 로 세척하고, 다시 한번 농축시켰다. 90 g 의 분말을 수득하고, 상기 생성물을 헵탄/에틸 아세테이트로부터 재결정하여, 건조 후에 65 g 의 에틸 [3'-브로모-4'-(2-히드록시에톡시)]비페닐-4-벤조에이트를 백색 결정질 분말 형태로 수득하였다 (수율 = 82 %).
e) [3'-브로모-4'-(2-히드록시에톡시)]비페닐-4-카르복실산:
63 g (0.173 mol; 1 당량)의 에틸 [3'-브로모-4'-(2-히드록시에톡시)]비페닐-4-벤조에이트 (단계 d) 에서 수득됨)을 300 ㎖ 의 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 70 ㎖ 의 H2O 중 용액으로서 10.9 g (0.259 mol; 1.5 당량)의 수산화리튬 단일수화물을 실온에서 첨가하였다.
반응 매질을 약 1 시간 30 분 동안 환류시켰다.
이어서, 반응 매질을 실온으로 냉각하고, 묽은 염산 용액을 첨가하였다 (330 ㎖; ~ 1M).
100 ㎖ 의 H2O 를 첨가하고, 상기 현탁액을 약 0 ℃ 로 냉각하고; 이를 상기 온도에서 약 15 분간 유지시킨 후, 여과하였다. 건조 후, 59 g 의 백색 분말을 수득하였다.
상기 생성물을 240 ㎖ 의 아세톤 내에 2 시간 동안 슬러리화한 후, 여과 및 오븐-건조시켰다. 이와 같이, 55 g 의 [3'-브로모-4'-(2-히드록시에톡시)]비페닐-4-카르복실산을 단리시켰다 (수율 = 95 %).
f) 3"-tert-부틸-4'-(2-히드록시에톡시)-4"-(2-옥소피롤리딘-1-일)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산:
1.3 g (3.78 mmol; 1 당량)의 1-[2-tert-부틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸[1 ,3,2]디옥사보롤란-2-일)페닐]피롤리딘-2-온 (단계 c) 에서 수득됨) 및 1.68 g (4.98 mmol; 1.3 당량)의 [3'-브로모-4'-(2-히드록시에톡시)]비페닐-4-카르복실산 (단계 e) 에서 수득됨)을 8 ㎖ 의 디메틸포름아미드에 용해시켰다. 이어서, 7.5 ㎖ (0.015 mol; 3.97 당량)의 2M 탄산칼륨 수용액 및 35 mg (0.10 mmol; 0.026 당량)의 2-디시클로헥실포스피노비페닐을 첨가하였다.
질소 스트림을 매질을 통해 약 10 분간 버블링시키고, 11 mg (0.08 mmol; 0.014 당량)의 팔라듐 아세테이트를 도입하였다. 이어서, 혼합물을 약 9O ℃ 로 가열하고, 이러한 조건 하에 4 - 6 시간 동안 유지시켰다. 이어서, 반응 매질을 실온으로 냉각하고, Celite 로 충전된 소결 깔때기를 통해 여과하고, 최소량의 디메틸포름아미드로 세정하고, 묽은 염산 용액 (~ 2M)을 여과액에 첨가하였다.
4 시간의 교반 후, 형성된 침전물을 여과하고, H2O 로 중성이 되도록 세정하고, 석션을 통해 여과시키고 오븐-건조시켰다. 이와 같이 하여, 1.05 g 의 3"-tert-부틸-4'-(2-히드록시에톡시)-4"-(2-옥소피롤리딘-1-일)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산을 단리시켰다 (수율 = 57 %).
실시예 54 - 3"-tert-부틸-4"-에틸아미노-4'-(3-히드록시프로폭시)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산
Figure 112007045605944-pct00113
a) N-(2-tert-부틸-4-브로모페닐)아세트아미드:
18 g (0.079 mol; 1 당량)의 2-tert-부틸-4-브로모아닐린 (실시예 1 a) 에 따라 제조됨)을 150 ㎖ 의 디클로로메탄에 약 0 ℃ 에서 용해시켰다. 12.1 ㎖ (0.087 mol; 1.1 당량)의 트리에틸아민을 첨가하고, 이어서, 15 분 후, 6.2 ㎖ (0.087 mol; 1.1 당량)의 아세틸 클로라이드를 첨가하였다. 첨가 완료 시점에 상기 혼합물을 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 70 ㎖ 의 H2O 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 정치시켜 가라앉혔다. 수상을 디클로로메탄으로 재추출하고, 유기상을 수합하고, H2O 로 중성이 될 때까지 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 회전농축기 상에서 농축시켰다.
21 g 의 베이지색 결정성 분말을 수득하였고, 상기 생성물을 헵탄 내에 2 시간 동안 실온에서 슬러리화하고, 냉각시킨 후, 여과하였다. 건조 후, 17.6 g 의 N-(2-tert-부틸-4-브로모페닐)아세트아미드를 수득하였다 (수율 = 83 %).
b) (2-tert-부틸-4-브로모페닐)에틸아민:
17.5 g (0.065 mol; 1 당량)의 N-(2-tert-부틸-4-브로모페닐)아세트아미드 (단계 a) 에서 수득됨)를 100 ㎖ 의 테트라히드로푸란에 현탁시켰다.
162 ㎖ (0.162 mol; 2.5 당량)의 1M 보란-테트라히드로푸란 착물을 첨가하고, 혼합물을 가열 환류시켰다. 상기 조건을 약 12 시간 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 70 ㎖ 의 메탄올을 첨가하여 과량의 보란을 분해하였다. 혼합물을 기체 발생이 중단될 때까지 교반하고, 이어서, 회전농축기 상에서 농축하였다. 수득된 오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염화암모늄 포화수용액으로 세척한 후, H2O 로 세척하였다. 생성 용액을 농축하고, 실리카 상에서 여과시켜 정제하여; 13 g 의 (2-tert-부틸-4-브로모페닐)에틸아민을 비교적 무색의 오일 형태로 수득하였다 (수율 = 78 %).
c) [2-tert-부틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페닐]에틸아민:
13 g (0.0507 mol; 1 당량)의 (2-tert-부틸-4-브로모페닐)에틸아민 (단계 b) 에서 수득됨), 15.5 g (0.061 mol; 1.2 당량)의 비스(피나콜라토)디보란 및 15 g (0.152 mol; 3 당량)의 아세트산칼륨을 75 ㎖ 의 디메틸포름아미드에 현탁시켰다. 질소 스트림을 반응 매질을 통해 15 분간 버블링시킨 후, 1.66 g (2.03 mmol; 0.04 당량)의 촉매 (PdCl2(dppf))를 첨가하고, 매질을 약 90 ℃ 에서 약 10 시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 실온까지 냉각하고, Celite 로 충전된 소결 깔때기를 통해 여과하고; 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 철저히 세정하고, H2O 를 여과액에 첨가하고, 정치시켜 가라앉혀서 상을 분리하였다. 이와 같이 수득된 유기상을 회전농축기 상에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다. 7 g 의 [2-tert-부틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]-디옥사보롤란-2-일)페닐]에틸아민을 주황색 결정질 분말 형태로 단리시켰다 (수율 = 45 %).
d) 에틸 [3'-브로모-4'-(3-히드록시프로폭시)]비페닐-4-벤조에이트:
47 g (0.146 mol; 1 당량)의 에틸 [3'-브로모-4'-히드록시]비페닐-4-벤조에이트를 30.3 g (0.219 mol; 1.5 당량)의 탄산칼륨과 함께 470 ㎖ 의 메틸 에틸 케 톤에 현탁시켰다. 13.5 ㎖ (0.154 mol; 1.05 당량)의 3-브로모프로판-1-올을 한번에 첨가하고, 상기 현탁액을 환류시켰다. 이러한 조건을 14 시간 동안 유지한 후, 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 매질을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, H2O 로 세척한 후, 다시 농축시켰다. 60 g 의 분말을 단리시키고, 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로부터 재결정시켜, 건조 후 40 g 의 에틸 [3'-브로모-4'-(3-히드록시프로폭시)]비페닐-4-벤조에이트를 회백색 결정질 분말 형태로 수득하였다 (수율 = 72 %).
e) 에틸 [3'-브로모-4'-(3-아세톡시프로폭시)]비페닐-4-벤조에이트:
2 g (5.27 mmol; 1 당량)의 에틸 [3'-브로모-4'-(3-히드록시프로폭시)]비페닐-4-벤조에이트 (단계 d) 에서 수득됨)를 20 ㎖ 의 디클로로메탄에 용해시켰다. 64 mg (0.527 mmol; 0.1 당량)의 4-디메틸아미노피리딘 및 430 ㎕ (5.27 mmol; 1 당량)의 피리딘을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 15 분간 실온에서 교반하고, 이어서, 750 ㎕ (7.91 mmol; 1.5 당량)의 아세트산 무수물을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 유지시켰다. H2O 를 첨가하고, 정치시켜 가라앉혀서 상을 분리하고, 유기상을 1M NHCO3 수용액으로 중화시켰다. 생성된 유기상을 중성이 될 때까지 H2O 로 세척하고, 회전농축기 상에서 농축하였다. 2.2 g 의 분말을 수득하고, 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로부터 재결정시켰다. 이를 통해, 건조 후 1.9 g 의 에틸 [3'-브로모-4'-(3-아세톡시프로폭시)]-비페닐-4-벤조에이트를 백색 결정질 분말 형태로 수득하였다 (수율 = 85 %).
f) 에틸 4'-(3-아세톡시프로폭시)-3"-tert-부틸-4"-에틸아미노[1,1',3',1"]터페닐-4-벤조에이트:
720 mg (2.3 mmol; 1 당량)의 [2-tert-부틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]에틸아민 (단계 c) 에서 수득됨) 및 1 g (2.3 mmol; 1 당량)의 에틸 [3'-브로모-4'-(3-아세톡시프로폭시)]비페닐-4-벤조에이트 (단계 e) 에서 수득됨)를 10 ㎖ 의 디메틸포름아미드에 용해시켰다. 2.5 ㎖ (5 mmol; 2 당량)의 2M 삼염기성 인산칼륨 수용액 및 16.1 mg (0.046 mmol; 0.02 당량)의 2-디시클로헥실포스피노비페닐을 실온에서 첨가하였다.
질소 스트림을 약 10 분간 매질 내로 버블링시킨 후, 5.2 mg (0.023 mmol; 0.01 당량)의 팔라듐 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 약 5 시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 Celite 로 충전된 소결 깔때기를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 철저히 세정하였다. 이어서, 염화암모늄 포화수용액을 여과액에 첨가하고, 정치시켜 가라앉혀서 상을 분리시키고, 유기상을 H2O 로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기상을 농축하고; 수득된 오일을 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피하고, 900 mg 의 에틸 4'-(3-아세톡시프로폭시)-3"-tert-부틸-4"-에틸아미노[1,1',3',1"]터페닐-4-벤조에이트를 단리시켰다 (수율 = 73 %).
g) 3"-tert-부틸-4"-에틸아미노-4'-(3-히드록시프로폭시)-[1,1';3',1"]터페닐-4-카르복실산:
900 mg (1.74 mmol; 1 당량)의 에틸 4'-(3-아세톡시프로폭시)-3"-tert-부틸- 4"-에틸아미노-[1,1';3',1"]터페닐-4-벤조에이트를 10 ㎖ 의 무수 에탄올에 용해시켰다. 312 mg (7.8 mmol; 4.5 당량)의 수산화나트륨 및 4 ㎖ 의 H2O 를 실온에서 첨가하고, 이어서, 혼합물을 가열 환류시켰다. 이러한 조건을 약 1 시간 30 분 동안 유지시켰다. 반응 매질을 작은 부피로 농축하고; H2O 를 첨가하여 침전물을 형성하고, 이어서, 혼합물을 아세트산으로 pH ~ 4 - 5 로 산성화하였다. 이러한 현탁액을 H2O 를 첨가하여 유동화시키고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 소결 깔때기를 통해 여과하고, 여과액이 중성이 될 때까지 H2O 로 세정하고, 오븐-건조시켰다. 이와 같이 하여, 694 mg 의 3"-tert-부틸-4"-에틸아미노-4'-(3-히드록시프로폭시)-[1,1',3',1"]터페닐-4-카르복실산을 백색 분말 형태로 수득하였다 (수율 = 89 %).
실시예 55: 전이활성화 시험
HeLa 세포 내 아고니스트 (활성제)를 사용한 수용체의 활성화를 통해, 기질 존재 하에 빛을 생성하는 정보제공 유전자 루시페라아제가 발현된다. 즉, 수용체의 활성화는 기준 아고니스트의 존재 하에 세포를 배양한 후 생성되는 형광을 정량화하여 측정할 수 있다. 억제 생성물은 아고니스트를 그 부위에서 이탈시켜, 수용체의 활성화를 방지한다. 상기 활성은 생성된 빛의 감소량을 정량화하여 측정된다. 이러한 측정을 통해 본 발명에 따른 화합물의 억제 활성을 측정할 수 있다.
본 연구에서, 수용체에 대한 분자의 친화도를 나타내는 상수가 결정된다. 이 값은 수용체의 기초 활성 및 발현에 따라 변동될 수 있기 때문에, 겉보기 Kd (KdApp)로 지칭된다.
상기 상수를 결정하기 위해, 기준 아고니스트인 4-[2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)프로페닐]벤조산에 대한 시험 생성물의 "교차 곡선"을 96-웰 플레이트에서 실행하였다. 시험 생성물을 10 개의 농도로 사용하였고, 기준 아고니스트는 7 개의 농도로 사용하였다. 각 웰에서, 세포를 시험 생성물 농축액, 및 기준 아고니스트인 4-[2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)프로페닐]벤조산과 접촉시켰다. 전체 아고니스트 (4-[2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)프로페닐]벤조산) 및 역 아고니스트 4-{(E)-3-[4-(4-tert-부틸페닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-3-옥소프로페닐}벤조산 (대조군)에 대해 또한 측정하였다.
이러한 교차 곡선을 통해 시험 생성물의 다양한 농도에서 기준 리간드에 대한 AC50 값 (50 % 활성이 관찰되는 농도)을 결정할 수 있다. 이러한 AC50 값을 사용하여, Schild 방정식 (["quantitation in receptor pharmacology" Terry P. Kenakin, Receptors and Channels, 2001, 7, 371-385])에 대응하는 직선을 그려 Schild 회귀를 계산하였다.
사용된 HeLa 세포주는 플라스미드 ERE-βGlob-Luc-SV-Neo (정보제공 유전자) 및 RAR (α, β, γ) ER-DBD-puro 를 함유한 안정적 형질감염체이다. 이러한 세포를 페놀 레드가 없는 100 ㎕ 의 DMEM 배지 중 웰 당 10,000 세포의 비율로 96- 웰 플레이트 내로 접종하고, 10 % 탈지 송아지 혈청으로 보충하였다. 이어서, 상기 플레이트를 37 ℃ 및 7 % CO2 에서 4 시간 동안 배양하였다.
시험 생성물, 기준 리간드 (4-[2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)프로페닐]벤조산), 100 % 대조군 (100 nM 4-[2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)프로페닐]벤조산) 및 0 % 대조군 (500 nM 4-{(E)-3-[4-(4-tert-부틸페닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-3-옥소프로페닐}벤조산)의 다양한 희석액을 웰 당 5 ㎕ 의 비율로 첨가하였다. 이어서, 상기 플레이트를 18 시간 동안 37 ℃ 및 7 % CO2 에서 배양하였다.
뒤집어서 배양 배지를 제거하고, 100 ㎕ 의 1:1 PBS/루시페린 혼합물을 각 웰에 첨가하였다. 5 분 후, 형광 판독기를 사용하여 플레이트를 판독하였다.
RAR알파
Kdapp (nM)		 RAR베타
Kdapp (nM)		 RAR감마
Kdapp (nM)
실시예 3 의 화합물 30 8 2
실시예 5 의 화합물 8 8 0.5
실시예 6 의 화합물 60 8 0.25
실시예 8 의 화합물 60 4 0.12
실시예 12 의 화합물 250 4 2
실시예 13 의 화합물 500 4 0.5
실시예 17 의 화합물 250 8 30
실시예 19 의 화합물 60 4 1
실시예 21 의 화합물 4 4 30
실시예 23 의 화합물 60 8 2
실시예 25 의 화합물 500 15 2
실시예 33 의 화합물 60 8 0.5
실시예 35 의 화합물 4000 500 8
실시예 37 의 화합물 250 120 30
실시예 47 의 화합물 120 250 120
실시예 52 의 화합물 30 2 0.25
실시예 53 의 화합물 2000 8000 60
실시예 54 의 화합물 8 4 0.25
본 발명에 따른 화합물로 수득된 결과는 Kdapp 값이 1000 nM 이하임을 명백하게 나타낸다.
실시예 56: 제형예
본 실시예는 본 발명에 따른 화합물에 기초한 다양한 구체적 제형물을 예시한다.
A - 경구 경로
(a) 0.2 g 정제
- 실시예 5 의 화합물 0.001 g
- 전분 0.114 g
- 인산디칼슘 0.020 g
- 실리카 0.020 g
- 락토오스 0.030 g
- 탈크 0.01O g
- 스테아르산마그네슘 0.005 g
(b) 5 ㎖ 앰플 내의 취음성 현탁액
- 실시예 3 의 화합물 0.001 g
- 글리세롤 0.500 g
- 70 % 소르비톨 0.500 g
- 사카린산나트륨 0.01O g
- 메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.040 g
- 향미료 qs
- 정제수 qs 5 ㎖
(c) 0.8 g 정제
- 실시예 4 의 화합물 0.500 g
- 호화 (pregelatinized) 전분 0.100 g
- 미세결정질 셀룰로오스 0.115 g
- 락토오스 0.075 g
- 스테아르산마그네슘 0.01O g
(d) 10 ㎖ 앰퓰 내 취음성 현탁액
- 실시예 2 의 화합물 0.200 g
- 글리세롤 1.00O g
- 70 % 소르비톨 1.00O g
- 사카린산나트륨 0.01O g
- 메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.080 g
- 향미료 qs
- 정제수 qs 10 ㎖
B - 비경구 경로
(a) 조성물
- 실시예 3 의 화합물 0.002 g
- 에틸 올레에이트 qs 10 g
(b) 조성물
- 실시예 1 의 화합물 0.05 %
- 폴리에틸렌 글리콜 20 %
- 0.9 % NaCl 용액 qs 100
(c) 조성물
- 실시예 3 의 화합물 2.5 %
- 폴리에틸렌 글리콜 400 20 %
- 0.9 % NaCl 용액 qs 100
(d) 주사성 시클로덱스트린 조성물
- 실시예 3 의 화합물 0.1 mg
- β-시클로덱스트린 0.1O g
- 주사용 물 qs 10.0O g
C - 국부 경로
(a) 연고
- 실시예 2 의 화합물 0.020 g
- 이소프로필 미리스테이트 81.70O g
- 액체 석유 젤리 오일 9.10O g
- 실리카 ("Aerosil 200", Degussa 사제) 9.18O g
(b) 연고
- 실시예 5 의 화합물 0.300 g
- 백색 석유 젤리 코덱스 qs 100 g
(c) 비이온성 유중수 크림
- 실시예 4 의 화합물 0.100 g
- 유화성 라놀린 알코올, 왁스 및 오일 혼합물
("Anhydrous Eucerin", BDF 사제) 39.900 g
- 메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.075 g
- 프로필 파라-히드록시벤조에이트 0.075 g
- 살균 탈미네랄수 (demineralized water) qs 100 g
(d) 로션
- 실시예 2 의 화합물 0.100 g
- 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 400) 69.900 g
- 95 % 에탄올 30.000 g
(e) 소수성 연고
- 실시예 4 의 화합물 0.300 g
- 이소프로필 미리스테이트 36.400 g
- 실리콘 오일 36.400 g
("Rhodorsil 47 V 300", Rhone-Poulenc 사제)
- 밀랍 13.600 g
- 실리콘 오일 qs 100 g
("Abil 300 000 cSt", Goldschmidt 사제)
(f) 비이온성 수중유 크림
- 실시예 5 의 화합물 1.000 g
- 세틸 알코올 4.000 g
- 글리세릴 모노스테아레이트 2.500 g
- PEG 50 스테아레이트 2.500 g
- 쉬어 (shea) 버터 9.200 g
- 프로필렌 글리콜 2.000 g
- 메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.075 g
- 프로필 파라-히드록시벤조에이트 0.075 g
- 살균 탈미네랄수 qs 100 g

Claims (23)

  1. 화학식 (I)에 해당하는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 R3 이 수소 원자를 나타내는 경우의 상기 화학식 (I)의 화합물의 염:
    Figure 112013023319714-pct00114
    [식 중:
    - R1 은 수소 원자, 탄소수가 1 내지 4 인 알킬 라디칼 또는 -CF3 라디칼이고;
    - R2 는 수소 원자, 탄소수가 1 내지 4 인 알킬 또는 알콕시 라디칼 또는 염소 원자이고;
    - R3 은 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 라디칼로서 메톡시기로 임의치환되며, 탄소수가 1 내지 10 인 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 라디칼이고;
    - R4 는 수소 원자 또는 탄소수가 1 내지 3 인 알킬 라디칼이고;
    - R5 는 수소 원자 또는 탄소수가 1 내지 3 인 알킬 라디칼이고;
    - 또는 다르게는, R4 및 R5 는, -N-C(=Y)- 결합과 함께, 피롤리딘, 피롤리디논, 피페리딘 또는 피페리디논 유형의 고리를 형성하고;
    - Y 는 두 개의 수소 원자 또는 산소 또는 황과 같은 헤테로 원자를 나타내고;
    - Ar 은 1,4-페닐, 2,5-피리딜, 5,2-피리딜 또는 2,5-티오페닐 고리를 나타내고;
    - X 는 알킬 또는 알킬아민 사슬로 임의치환되는 산소 원자 또는 C-C 단일 결합을 나타내고;
    - A 는 수소 원자 또는 하기식을 나타냄:
    Figure 112013023319714-pct00115
    (식 중,
    Figure 112013023319714-pct00116
    Q 는 산소 원자 또는 -NH- 결합이고;
    Figure 112013023319714-pct00117
    R6 은 수소 원자, 탄소수가 1 내지 6 인 알킬 라디칼, 탄소수가 3 내지 6 인 시클로알킬 라디칼, 또는 -C(O)CH3 또는 -C(O)CH2CH3 라디칼을 나타내고;
    Figure 112013023319714-pct00118
    R7 및 R7' 는, 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 히드록실기를 나타내며, 단, R7 및 R7' 가 동시에 히드록실기는 아니고;
    Figure 112013023319714-pct00119
    n 은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 임)].
  2. 제 1 항에 있어서, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 아연 염, 또는 유기 아민 또는 그 화합물 자체가 염기성인 경우에는 짝산의 염 형태인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 탄소수가 1 내지 3 인 알킬 라디칼이 메틸, 에틸, i-프로필 및 n-프로필 라디칼로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, 탄소수가 1 내지 4 인 알킬 라디칼이 메틸, 에틸, i-프로필, i-부틸 및 t-부틸 라디칼로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, 탄소수 1 내지 10 인 알킬 라디칼이 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 도데실 라디칼로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, 탄소수가 1 내지 10 인 알콕시 라디칼이 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, tert-부톡시 및 헥실옥시 라디칼로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, 탄소수가 1 내지 4 인 알콕시 라디칼이 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시 및 tert-부톡시 라디칼로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, 탄소수가 3 내지 6 인 시클로알킬 라디칼이 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실 라디칼로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물:
    1. 에틸 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'히드록시[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실레이트
    2. 에틸 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(4-히드록시부톡시)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실레이트
    3. 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(4-히드록시부톡시)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
    4. 에틸 4"-(아세틸에틸아미노)-3"-tert-부틸-4'-(4-히드록시부톡시)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실레이트
    5. 4"-(아세틸에틸아미노)-3"-tert-부틸-4'-(4-히드록시부톡시)- [1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
    6. 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(2-히드록시에톡시)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
    7. 에틸 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(3-히드록시프로폭시)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실레이트
    8. 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(3-히드록시프로폭시)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
    9. 에틸 4"-디에틸아미노-4'-(3-히드록시프로폭시)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실레이트
    10. 4"-디에틸아미노-4'-(3-히드록시프로폭시)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
    11. 에틸 4"-디에틸아미노-3"-에틸-4'-(3-히드록시프로폭시)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실레이트
    12. 4"-디에틸아미노-3"-에틸-4'-(3-히드록시프로폭시)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
    13. 4"-디에틸아미노-3"-에틸-4'-(2-히드록시에톡시)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
    14. 에틸 4"-디에틸아미노-3"-에틸-4'-(2-히드록시에톡시)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실레이트
    15. 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(2-히드록시에톡시)-[1,1';3',1"]테 르페닐-4-카르복실레이트
    16. 에틸 4"-디에틸아미노-4'-(3-히드록시프로폭시)-3"-메틸[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실레이트
    17. 4"-디에틸아미노-4'-(3-히드록시프로폭시)-3"-메틸[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
    18. 에틸 3"-tert-부틸-4'-(4-히드록시부톡시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실레이트
    19. 3"-tert-부틸-4'-(4-히드록시부톡시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
    20. 에틸 4'-(4-히드록시부톡시)-4"-피롤리딘-1-일-3"-트리플루오로메틸[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실레이트
    21. 4'-(4-히드록시부톡시)-4"-피롤리딘-1-일-3"-트리플루오로메틸[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
    22. 에틸 3"-tert-부틸-4'-(3-히드록시프로폭시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실레이트
    23. 3"-tert-부틸-4'-(3-히드록시프로폭시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복산
    24. 에틸 3"-tert-부틸-4'-(2-히드록시에톡시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실레이트
    25. 3"-tert-부틸-4'-(2-히드록시에톡시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]테 르페닐-4-카르복실산
    26. 4'-(3-히드록시프로폭시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
    27. 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-히드록시[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
    28. 에틸 4"-디에틸아미노-4'-히드록시-3"-트리플루오로메틸[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실레이트
    29. 4"-디에틸아미노-4'-히드록시-3"-트리플루오로메틸[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
    30. 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(4-이소프로필아미노부톡시)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
    31. 3"-tert-부틸-4'-(4-이소프로필아미노부톡시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
    32. 에틸 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(3-히드록시프로필)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실레이트
    33. 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(3-히드록시프로필)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
    34. 에틸 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(2,3-디히드록시프로필)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실레이트
    35. 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(2,3-디히드록시프로필)- [1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
    36. 에틸 4"-(아세틸에틸아미노)-3"-tert-부틸-4'-(3-히드록시프로필)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실레이트
    37. 4"-(아세틸에틸아미노)-3"-tert-부틸-4'-(3-히드록시프로필)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
    38. 에틸 3"-tert-부틸-4'-(3-시클로프로필아미노프로필)-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실레이트
    39. 3"-tert-부틸-4'-(3-시클로프로필아미노프로필)-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
    40. 에틸 3"-tert-부틸-4'-(3-시클로프로필아미노프로필)-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실레이트
    41. 3"-tert-부틸-4'-(3-시클로펜틸아미노프로필)-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
    42. 에틸 3"-tert-부틸-4'-(3-시클로펜틸아미노프로필)-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실레이트
    43. 3"-tert-부틸-4'-(3-시클로헥실아미노프로필)-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
    44. 에틸 3"-tert-부틸-4'-(3-tert-부틸아미노프로필)-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실레이트
    45. 3"-tert-부틸-4'-(3-tert-부틸아미노프로필)-4"-디에틸아미 노[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
    46. 에틸 4"-(아세틸에틸아미노)-3"-tert-부틸-4'-(3-시클로프로필아미노프로필)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실레이트
    47. 4"-(아세틸에틸아미노)-3"-tert-부틸-4'-(3-시클로프로필아미노프로필)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
    48. 에틸 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(3-이소프로필아미노프로필)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실레이트
    49. 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(3-이소프로필아미노프로필)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복산
    50. 에틸 4'-(3-아미노프로필)-3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실레이트
    51. 4'-(3-아미노프로필)-3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
    52. [3"-tert-부틸-4-카르복시-4'-(3-히드록시프로필)-[1,1';3',1"]테르페닐-4"-일]디에틸아민 염산염
    53. 3"-tert-부틸-4'-(2-히드록시에톡시)-4"-(2-옥소피롤리딘-1-일)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
    54. 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(3-히드록시프로폭시)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
    55. 4'-(3-아세톡시프로폭시)-3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노[1,1';3',1"] 테르페닐-4-카르복실산
    56. 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(3-프로피오닐옥시프로폭시)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
    57. 메틸 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(3-히드록시프로폭시)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실레이트
    58. 이소프로필 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(3-히드록시프로폭시)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실레이트
    59. 이소부틸 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(3-히드록시프로폭시)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실레이트
    60. 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(3-히드록시프로폭시)-5"-메틸[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
    61. 4"-디에틸아미노-4'-(3-히드록시프로폭시)-3"-이소프로필-5"-메틸[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
    62. 3"-tert-부틸-5"-클로로-4"-디에틸아미노-4'-(3-히드록시프로폭시)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
    63. 4"-디에틸아미노-4'-(3-히드록시프로폭시)-3",5"-디이소프로필[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
    64. 3",5"-디-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(3-히드록시프로폭시)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
    65. 4"-디에틸아미노-4'-(3-히드록시프로폭시)-3"-트리플루오로메 틸[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
    66. 3"-tert-부틸-4"-(에틸메틸아미노)-4'-(2-히드록시프로폭시)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
    67. 3"-tert-부틸-4"-디에틸아미노-4'-(2-히드록시에톡시)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
    68. 3"-tert-부틸-4"-(에틸이소프로필아미노)-4'-(2-히드록시에톡시)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
    69. 3"-tert-부틸-4"-(에틸프로필아미노)-4'-(2-히드록시에톡시)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
    70. 3"-tert-부틸-4"-디프로필아미노-4'-(2-히드록시에톡시)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
    71. 3"-tert-부틸-4"-(에틸프로피오닐아미노)-4'-(2-히드록시에톡시)-[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
    72. 6-[3'-tert-부틸-4'-디에틸아미노-6-(2-히드록시에톡시)비페닐-3-일]니코틴산
    73. 5-[3'-tert-부틸-4'-디에틸아미노-6-(2-히드록시에톡시)비페닐-3-일]피리딘-2-카르복실산
    74. 5-[3'-tert-부틸-4'-디에틸아미노-6-(2-히드록시에톡시)비페닐-3-일]티오펜-2-카르복실산
    75. 3"-tert-부틸-4'-(2-히드록시에톡시)-5"-메틸-4"-피롤리딘-1- 일[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
    76. 3"-tert-부틸-5"-클로로-4'-(2-히드록시에톡시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산
    77. 4'-(2-히드록시에톡시)-3"-이소프로필-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3'1"]테르페닐-4-카르복실산
    78. 3"-에틸-4'-(2-히드록시에톡시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3'1"]테르페닐-4-카르복실산
    79. 4'-(2-히드록시에톡시)-3",5"-디이소프로필-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3'1"]테르페닐-4-카르복실산
    80. 3",5"-디에틸-4'-(2-히드록시에톡시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3'1"]테르페닐-4-카르복실산
    81. 3",5"-디메틸-4'-(2-히드록시에톡시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3'1"]테르페닐-4-카르복실산
    82. 4'-(2-아세톡시에톡시)-3"-tert-부틸-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3'1"]테르페닐-4-카르복실산
    83. 4'-(2-프로피오닐옥시에톡시)-3"-tert-부틸-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3'1"]테르페닐-4-카르복실산
    84. 메틸 3"-tert-부틸-4'-2(히드록시에톡시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3'1"]테르페닐-4-카르복실레이트
    85. 이소프로필 3"-tert-부틸-4'-(2-히드록시에톡시)-4"-피롤리딘-1- 일[1,1';3'1"]테르페닐-4-카르복실레이트
    86. 이소부틸 3"-tert-부틸-4'-(2-히드록시에톡시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3'1"]테르페닐-4-카르복실레이트
    87. 에틸 3"-tert-부틸-4'-(3-히드록시에톡시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3'1"]테르페닐-4-카르복실레이트
    88. 에틸 3"-tert-부틸-5"-클로로-4'-(2-히드록시에톡시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3'1"]테르페닐-4-카르복실레이트
    89. 6-[3'-tert-부틸-6-(2-히드록시에톡시)-4'-피롤리딘-1-일비페닐-3-일]니코틴산
    90. 5-[3'-tert-부틸-6-(2-히드록시에톡시)-4'-피롤리딘-1-일비페닐-3-일]피리딘-2-카르복실산
    91. 에틸 6-[3'-tert-부틸-6-(2-히드록시에톡시)-4'-피롤리딘-1-일비페닐-3-일]니코티네이트
    92. 에틸 3"-tert-부틸-4'-(3-히드록시프로필)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3'1"]테르페닐-4-카르복실레이트
    93. 3"-tert-부틸-4'-(3-히드록시프로필)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3'1"]테르페닐-4-카르복실산
    94. 3"-tert-부틸-4'-(2-히드록시에톡시)-4"-(2-옥소피롤리딘-1-일)-[1,1';3'1"]테르페닐-4-카르복실산
    95. 3"-tert-부틸-4'-(2-히드록시에톡시)-4"-(2-옥소피페리드-1-일)- [1,1';3'1"]테르페닐-4-카르복실산
    96. 3"-tert-부틸-4'-(2-히드록시에톡시)-4"-피페리드-1-일[1,1';3'1"]테르페닐-4-카르복실산
    97. 5-[3'-tert-부틸-6-(2-히드록시에톡시)-4'-피롤리딘-1-일비페닐-3-일]티오펜-2-카르복실산.
  10. 제 1 항에 있어서, 하기 특징 중 하나 이상을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    - R1 은 수소 원자 또는 t-부틸 또는 i-프로필 라디칼임;
    - R2 는 수소 원자 또는 t-부틸 또는 i-프로필 라디칼임;
    - R3 은 수소 원자 또는 에틸 라디칼임;
    - R4 및 R5 는, 서로 독립적으로, 메틸 또는 에틸 라디칼이거나 함께 피롤리딘 고리를 형성함;
    - A 는 앞서 정의한 바와 같으며, 이때 R6 는 수소 원자, i-프로필 또는 t-부틸 라디칼, 탄소수 3 내지 6 의 시클로알킬 라디칼 또는 -C(O)CH3 또는 -C(O)CH2CH3 라디칼임.
  11. 제 10 항에 있어서, 하기 특징 모두를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    - R1 은 수소 원자 또는 t-부틸 또는 i-프로필 라디칼임;
    - R2 는 수소 원자 또는 t-부틸 또는 i-프로필 라디칼임;
    - R3 은 수소 원자 또는 에틸 라디칼임;
    - R4 및 R5 는, 서로 독립적으로, 메틸 또는 에틸 라디칼이거나 함께 피롤리딘 고리를 형성함;
    - A 는 앞서 정의한 바와 같으며, 이때 R6 은 수소 원자, i-프로필 또는 t-부틸 라디칼, 탄소수 3 내지 6 의 시클로알킬 라디칼 또는 -C(O)CH3 또는 -C(O)CH2CH3 라디칼임.
  12. 제 1 항 내지 제 8 항, 제 10 항 및 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서의 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 8 항, 제 10 항 및 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 중 하나 이상을 함유하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서, 하기를 치료하는데 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물:
    - 세포 분화 및 증식과 관련하여 케라틴화 장애와 연관된 피부병;
    - 비늘증, 비늘피부병, 모낭성 이각화종 (Darier's disease), 손발바닥 각질피부증, 백반 및 백반피부병, 및 피부 또는 점막 (볼점막) 태선;
    - 세포 증식 장애가 있거나 없는, 염증성, 면역알레르기성 요소가 있는 피부병
    - UV 방사에 대한 노출로 야기된 피부 장애, 광유발 또는 자연적 피부 노화, 또는 광선 색소침착 및 각화증;
    - 자연적 또는 광선 피부 노화와 연관된 병상;
    - 바이러스 또는 비-바이러스 기원의, 양성 또는 음성 진피 또는 상피 증식;
    - 자외선 조사에 의해 유발될 수 있는 증식;
    - 전암성 피부 병소;
    - 면역성 피부병;
    - 면역 물집 질환;
    - 콜라겐 질환;
    - 면역학적 요소가 있는 피부병;
    - 안과적 장애;
    - 국소적 또는 전신적 코르티코스테로이드에 의해 유발되는 상피 및 진피 위축 징후, 또는 임의의 기타 형태의 피부 위축;
    - 국소적 또는 전신적 코르티코스테로이드에 의해 유발되는 상피 또는 진피 위축 징후, 또는 임의의 기타 형태의 피부 위축;
    - 바이러스 기원의 피부병;
    - UV 방사에 대한 노출로 야기된 피부 장애, 광유발 또는 자연적 피부 노화, 또는 광선 색소침착 및 각화증;
    - 자연적 또는 광선 피부 노화와 연관된 병리;
    - 피지 기능 장애;
    - 반흔 형성 장애 또는 튼살 (stretch mark);
    - 색소형성 장애.
  15. 제 14 항에 있어서, 세포 분화 및 증식과 관련하여 케라틴화 장애와 연관된 피부병이 일반 여드름, 면포, 다형핵백혈구, 주사성 여드름, 결절낭 여드름, 뭉친 여드름, 노년기 여드름, 및 태양 여드름, 약물-관련 여드름 또는 직업 여드름과 같은 후발성 여드름에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  16. 제 14 항에 있어서, 세포 증식 장애가 있거나 없는, 염증성, 면역알레르기성 요소가 있는 피부병이 피부, 점막 또는 손발톱 건선이든 아니든 모든 형태의 건선, 및 건선성 류머티즘, 습진과 같은 피부 아토피 또는 호흡기 아토피, 또는 치은비대증에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  17. 제 13 항에 있어서, 상기 화합물(들)의 농도가 조성물의 총 중량에 대해 0.001 중량% 내지 10 중량% 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 화합물(들)의 농도가 조성물의 총 중량에 대해 0.01 중량% 내지 1 중량% 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  19. 제 1 항 내지 제 8 항, 제 10 항 및 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 중 하나 이상을 함유하는 것을 특징으로 하는 화장 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서, 상기 화합물(들)의 농도가 조성물의 총 중량에 대해 0.001 중량% 내지 3 중량% 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  21. 제 19 항에 있어서, 노화, 건조, 또는 노화 및 건조한 피부의 조짐을 예방, 처리, 또는 예방 및 처리하는데 비-치료적으로 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  22. 제 19 항에 있어어, 인체 또는 모발 위생을 위해 비-치료적으로 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  23. 제 1 항 내지 제 8 항, 제 10 항 및 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 피부에 적용하는 것을 특징으로 하는, 피부 외관을 향상시키기 위한 화장 방법.
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