KR20070042553A - Ｐｐａｒ 유형의 수용체를 활성화시키는 신규 이방향족화합물 및 화장용 또는 약학 조성물에서의 그의 용도 - Google Patents

Ｐｐａｒ 유형의 수용체를 활성화시키는 신규 이방향족화합물 및 화장용 또는 약학 조성물에서의 그의 용도 Download PDF

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로랑스 끌라리
쟝-기 부또
바르비 꼴린 미이우아
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I) 에 해당하는 신규 이방향족 화합물, 및 그의 제조 방법 및 인간 또는 동물 의약 (피부과적 및 심혈관 질환, 면역 질환 및/또는 지질의 대사와 관련된 질환의 분야) 에서 사용하기 위해 의도되는 약학 조성물 또는 대안적으로는 화장용 조성물에서의 그의 용도에 관한 것이다.
[화학식 I]

Description

ＰＰＡＲ 유형의 수용체를 활성화시키는 신규 이방향족 화합물 및 화장용 또는 약학 조성물에서의 그의 용도 {NOVEL BIAROMATIC COMPOUNDS WHICH ACTIVATE RECEPTORS OF PPAR TYPE AND THEIR USE IN COSMETIC OR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS}
본 발명은 신규하고 유용한 산업적 제품으로서, 페록시좀 증식자-활성화된 수용체 유형의 아형 γ (PPARγ) 의 수용체의 활성자인 신규 계열의 이방향족 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그의 제조 방법 및 인간 또는 동물 의약에서 사용하기 위해 의도되는 약학 조성물 또는 대안적으로 화장용 조성물에서의 그의 용도에 관한 것이다.
PPAR 유형의 수용체의 활성은 수많은 연구의 주제가 되어 왔다. 지침으로서, PPAR 유형의 수용체에 관한 수많은 서지학적 참조가 열거된 ["Differential Expression of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Subtypes During the Differentiation of Human Keratinocytes", Michel Rivier et al., J. Invest. Dermatol. 111 , 1998, pp. 1116-1121] 라는 제목의 문헌을 언급할 수 있다. 지침으로서, ["The PPARs: From Orphan Receptor to Drug Discovery", Timothy M. Willson, Peter J. Brown, Daniel D. Sternbach, and Brad R. Henke, J. Med. Chem., 2000, Vol. 43, pp. 527-550] 라는 제목의 레포트를 언급할 수 있다.
PPAR 수용체는 레티노이드 X 수용체 (RXR 로 알려져 있음) 와의 이종이량체의 형태로, 페록시좀 증식자 반응 요소 (PPRE) 로서 알려진 DNA 서열 요소에 결합함으로써 전사를 활성화시킨다.
인간 PPAR 의 3 가지 아형을, PPARα, PPARγ 및 PPARδ (또는 NUC1) 로 규명하고 기술한다.
PPARα 는 주로 간에서 발현되는 반면, PPARδ 는 어디에나 있다.
3 가지 아형 중에서, PPARγ 가 가장 널리 연구되었다.
모든 참조는 PPARγ 가 지방세포에서 높게 발현되며, 지방세포 분화의 조절에 있어서 PPARγ 의 중요한 역할을 제시한다. PPARγ 는 또한 전신성 지질 항상성에서도 중요한 역할을 한다.
특히, 프로스타글란딘 J2 또는 D2 와 같은 PPARγ 에 선택적인 화합물이 비만 및 당뇨의 치료에 있어 잠재적으로 활성인 성분이라는 것이 특허 출원 WO 96/33724 에 기술되어 있다.
더욱이, 본 출원인은 PPARγ 유형의 수용체의 활성제인 이방향족 화합물의, 약학적 조성물의 제조에서의 용도를 특허 출원 WO 02/12210 및 WO 03/055867 에서 이미 기술하였으며, 상기 조성물은 외피 세포 분화의 이상과 관련된 피부 장애의 치료를 목적으로 한다.
그럼에도 불구하고, 우수한 활성 및 유익한 약학적 특성을 나타내는 신규 화 합물을 찾는 것이 여전히 필요하다.
본 출원인은 이제, PPAR 감마 수용체에 대해, 선행 특허 출원 WO 02/12210 및 WO 03/055867 에서 규명된 화합물보다 10 내지 100 배 더 활성인 이점을 나타내는 유도체의 신규 족을 규명하였다. 더욱이, 그의 더 우수한 활성 외에도, 본 발명에 따른 화합물 중 일부는 고체 형태로 수득된다. 그의 합성 및 그의 정제가 더욱 용이하다.
마지막으로, 고체 화합물을 사용하는 것은, 존재할 수 있는 잔여 용매로 인해 약학적 개발에서 오일에 의해 나타나는 단점을 피하는 것을 가능하게 한다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 (I) 에 해당하는 화합물 및 화학식 (I) 의 화합물의 염에 관한 것이다:
Figure 112007014695455-PCT00001
[식 중 :
- R1 은 히드록실 라디칼, -OR6 라디칼 또는 히드록실아민 라디칼을 나타내고; (R6 은 하기에 정의됨)
- R2 및 R3 은 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼, 히드록실 라디칼, 알콕시 라디칼, 폴리에테르 라디칼, 아르알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 또는 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼 또는 아르알킬 라디칼로부터 선택되는, 동일 또는 상이한 1 또는 2 개의 라디칼로 치환될 수 있는 아미노 라디칼을 나타내고;
- R4 는 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 4 의 저급 알킬 라디칼을 나타내고;
- R5 는 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 아르알킬 라디칼, 헤테로아릴 라디칼, 헤테로시클릭 라디칼 또는 9-플루오레닐메틸 라디칼을 나타내고;
- R6 은 알킬, 아릴 또는 아르알킬 라디칼을 나타내고;
- R7 및 R8 은 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼, 히드록실 라디칼, 알콕시 라디칼, 폴리에테르 라디칼, 아르알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 또는 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼 또는 아르알킬 라디칼로부터 선택되는, 동일 또는 상이한 1 또는 2 개의 라디칼로 치환될 수 있는 아미노 라디칼을 나타내고;
- Y 는 산소 또는 황 원자를 나타내고;
- V-W 는 탄소-탄소 단일 또는 이중 결합, 즉 CH2-CH2 또는 CH=CH 을 나타냄].
특히, 본 발명에 따른 화합물이 염의 형태로 제공되는 경우, 이들은 알칼리 금속의 염, 특히 나트륨 또는 칼륨염, 또는 알칼리 토금속의 염, 또는 유기 아민의 염, 더욱 특히 아르기닌 또는 리신과 같은 아미노산의 염이다.
본 발명에 따른 화합물이 아민 작용기를 함유하고 상기 아민의 염의 형태로 제공되는 경우, 이들은 예를 들어 염산, 황산 또는 브롬화수소산과 같은 무기산의 염, 또는 예를 들어 아세트산, 트리플산, 타르타르산, 옥살산, 시트르산 또는 질산과 같은 유기산의 염이다.
본 발명에 따르면, 용어 "히드록실 라디칼" 은 -OH 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명에 따르면, 용어 "탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼" 은 헤테로 원자로 방해받을 수 있고, 할로겐 원자, 히드록실 라디칼, 알콕시 라디칼 또는 헤테로시클릭 라디칼로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼로 치환될 수 있는 선형, 분지형 또는 환형 및 포화 또는 불포화 탄소 쇄를 의미하는 것으로 이해되고, 알킬 라디칼은 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소아밀, 아밀, 헥실, 헵틸, 옥틸, 데실, 시클로헥실, 메틸시클로헥실, 메틸시클로부틸, 메틸시클로펜틸 또는 메틸시클로헥실 라디칼이다.
용어 "탄소수 1 내지 4 의 저급 알킬 라디칼" 은 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 메틸시클로프로필, 이소프로필, tert-부틸 또는 n-부틸 라디칼을 의미할 것이다.
용어 "아릴 라디칼" 은 할로겐 원자, CF3 라디칼, 알킬 라디칼, 알콕시 라디 칼, 니트로 작용기, 폴리에테르 라디칼, 아릴 라디칼, 벤조일 라디칼, 알킬 에스테르기, 카르복실산, 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호되는 히드록실 라디칼, 또는 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호되거나 탄소수 1 내지 12 의 하나 이상의 알킬로 임의 치환되는 아미노 라디칼, 아르알콕시 라디칼, 페녹시 라디칼 또는 아미드 라디칼 H2NCO 로 치환될 수 있는 페닐, 비페닐, 신나밀 또는 나프틸 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다.
용어 "아르알킬 라디칼" 은 아릴 라디칼 또는 헤테로아릴 라디칼로 치환되는 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다.
용어 "할로겐 원자" 는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미하는 것으로 이해된다.
용어 "알콕시 라디칼" 은 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼로 치환되는 산소 원자를 의미하는 것으로 이해되고, 알콕시 라디칼은 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, n-프로필옥시, tert-부톡시, n-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시, 시클로프로필메톡시, 시클로부틸메톡시, 시클로펜틸메톡시 또는 시클로헥실메톡시 라디칼이다.
용어 "아르알콕시 라디칼" 은 아르알킬 라디칼로 치환되는 산소 원자를 의미하는 것으로 이해된다.
용어 "폴리에테르 라디칼" 은 하나 이상의 산소 원자로 방해받은 탄소수 1 내지 7 의 라디칼, 바람직하게는 메톡시에톡시, 에톡시에톡시 또는 메톡시에톡시에 톡시 라디칼과 같은 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다.
용어 "헤테로아릴 라디칼" 은 하나 이상의 헤테로 원자로 방해받고 (예컨대, 피리딜, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 퀴노잘리닐, 벤조티아디아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴 또는 벤조푸라닐 라디칼), 하나 이상의 할로겐, 탄소수 1 내지 12 의 하나 이상의 알킬 라디칼, 하나 이상의 알콕시 라디칼, 하나 이상의 아릴 라디칼, 하나 이상의 니트로 작용기, 하나 이상의 폴리에테르 라디칼, 하나 이상의 헤테로아릴 라디칼, 하나 이상의 벤조일 라디칼, 하나 이상의 알킬 에스테르기, 하나 이상의 카르복실산, 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호되는 하나 이상의 히드록실, 또는 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호되거나 탄소수 1 내지 12 의 하나 이상의 알킬로 임의 치환되는 하나 이상의 아미노 라디칼로 임의 치환되는 아릴 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다.
용어 "헤테로시클릭 라디칼" 은 탄소수 1 내지 12 의 하나 이상의 알킬 라디칼, 하나 이상의 알콕시 라디칼, 하나 이상의 아릴 라디칼, 하나 이상의 니트로 작용기, 하나 이상의 폴리에테르 라디칼, 하나 이상의 헤테로아릴 라디칼, 하나 이상의 벤조일 라디칼, 하나 이상의 알킬 에스테르기, 하나 이상의 카르복실산, 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호되는 하나 이상의 히드록실, 또는 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호되거나 탄소수 1 내지 12 의 하나 이상의 알킬로 임의 치환되는 하나 이상의 아미노 라디칼로 임의 치환되는, 바람직하게는 모르폴리노, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 2-옥소피페리딘-1-일 및 2-옥소피롤리딘-1-일 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다.
용어 "히드록실아민 라디칼" 은 -NHOH 을 의미하는 것으로 이해된다.
용어 "알킬 에스테르 라디칼" 은 탄소수 1 내지 6 의 알킬 라디칼로 치환되는 카르복실레이트 작용기를 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 범주에 속하는 상기 화학식 (I) 의 화합물 중, 특히 하기 화합물 (단독 또는 혼합물로서) 을 언급할 수 있다:
1- 3-{3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}아크릴산
2- 3-{3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
3- 3-{3-플루오로-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}아크릴산
4- 3-{3-플루오로-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
5- 3-[3'-((옥타노일아미노)메틸)비페닐-4-일]아크릴산
6- 3-[3'-((옥타노일아미노)메틸)비페닐-4-일]프로판산
7- 3-{3-히드록시-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
8- 3-{2-부톡시-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
9- 3-{2-부톡시-3'-[((헥사노일)(메틸)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
10- 3-{2-부톡시-3'-[((메틸)(펜타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
11- 3-{2-부톡시-3'-[((헵타노일)(메틸)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
12- 3-(2-부톡시-3'-{[(4-에톡시벤조일)(메틸)아미노]-메틸}비페닐-4-일)프로판산
13- 3-(2-부톡시-3'-{[(4-부톡시벤조일)(메틸)아미노]-메틸}비페닐-4-일)프로판산
14- 3-{3'-[((벤조일)(메틸)아미노)메틸]-2-부톡시-비페닐-4-일}프로판산
15- 3-(2-부톡시-3'-{[(4-메톡시벤조일)(메틸)아미노]-메틸}비페닐-4-일)프로판산
16- 3-(2-부톡시-3'-{[(3-메톡시벤조일)(메틸)아미노]-메틸}비페닐-4-일)프로판산
17- (E)-3-{2-플루오로-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}아크릴산
18- 3-{2-플루오로-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
19- 3-{2-(2-메톡시에톡시)-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
20- 3-{2-(3-메틸부톡시)-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
21- 3-{2-(3-클로로프로폭시)-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
22- 3-{2-메톡시-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
23- 3-{2-메틸-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
24- 3-(3'-{[메틸(4-페닐부티릴)아미노]메틸}-비페닐-4-일)프로판산
25- (E)-3-{2'-메틸-5'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}아크릴산
26- 3-{2'-메틸-5'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
27- (E)-3-{2-벤질옥시-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}아크릴산
28- 3-{2-벤질옥시-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
29- 3-{3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]-2-프로폭시-비페닐-4-일}프로판산
30- (E)-3-{3,5-디플루오로-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}아크릴산
31- 3-{3,5-디플루오로-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
32- 3-(3'-{[(4-부톡시벤조일)(메틸)아미노]메틸}-비페닐-4-일)프로판산
33- 3-(3'-{[(4-부톡시벤조일)(에틸)아미노]메틸}-비페닐-4-일)프로판산
34- 3-{2-시클로프로필메톡시-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
35- 3-{2-에톡시-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
36- 3-[3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]-2-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)비페닐-4-일]프로판산
37- 3-[3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]-2-(4,4,4-트리플루오로부톡시)비페닐-4-일]프로판산
38- 3-{2-(3-히드록시프로폭시)-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
39- 3-{2-(4-히드록시부톡시)-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
40- 3-{2-(3-플루오로벤질옥시)-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
41- 3-{2-(4-플루오로벤질옥시)-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
42- 3-{3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]-2-(펜틸옥시)비페닐-4-일}프로판산
43- 3-{3'-[((헥사노일)(메틸)아미노)메틸]-2-(펜틸옥시)비페닐-4-일}프로판산
44- 3-{2-(2-에톡시에톡시)-3'-[((헥사노일)(메틸)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
45- 3-{2-(2-(디에틸아미노)에톡시)-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
46- 3-[3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]-2-(2-(모르폴린-4-일)에톡시)비페닐-4-일]프로판산
47- 3-{2-아미노-3'-[((헥사노일)(메틸)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
48- 3-{2-부틸아미노-3'-[((헥사노일)(메틸)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
49- 3-{2-벤질아미노-3'-[((헥사노일)(메틸)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판 산
50- 3-{2-디에틸아미노-3'-[((헥사노일)(메틸)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
51- 3-{3'-[((헥사노일)(메틸)아미노)메틸]-2-(프로필아미노)비페닐-4-일}프로판산
52- 3-{2-(4-플루오로벤질아미노)-3'-[((헥사노일)(메틸)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
53- 3-{2-부틸아미노-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
54- 3-{2-벤질아미노-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
55- 3-{2-디에틸아미노-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
56- 3-{3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]-2-(프로필아미노)비페닐-4-일}프로판산
57- 3-{2-(4-플루오로벤질아미노)-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
58- 3-{2-시클로헥실메톡시-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
59- 3-{2-시클로펜틸메톡시-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일} 프로판산
60- N-[2'-(2-시클로부틸에톡시)-4'-(2-(히드록시카르바모일)에틸)비페닐-3-일메틸](메틸)옥탄아미드
61- 3-[3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]-2-(3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)비페닐-4-일]프로판산
62- 3-[3'-[((헥사노일)(메틸)아미노)메틸]-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)비페닐-4-일]프로판산
63- 3-{2-(3-카르바모일벤질옥시)-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
64- 3-[3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]-2-(2-(피페라진-1-일)에톡시)비페닐-4-일]프로판산
65- 3-[3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]-2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)비페닐-4-일]프로판산
66- 3-[2-(3-메톡시벤질옥시)-3'-({[3-(3-메톡시페닐)프로피오닐](메틸)아미노}메틸)비페닐-4-일]프로판산
67- 3-[2-(4-(tert-부틸)벤질옥시)-3'-({메틸[3-(3-페녹시페닐)프로피오닐]아미노}메틸)비페닐-4-일]프로판산
68- 3-(2-(3,5-디메톡시벤질옥시)-3'-{[메틸(3-페녹시벤조일)아미노]메틸}비페닐-4-일)프로판산
69- 3-[3'-{[메틸(4-페녹시벤조일)아미노]메틸}-2-(3-(트리플루오로메틸)벤 질옥시)비페닐-4-일]프로판산
70- 3-[2-(3-이소프로폭시벤질옥시)-3'-({[3-(4-메톡시페닐)프로피오닐](메틸)아미노}메틸)비페닐-4-일]프로판산
71- 3-[2'-(3-메톡시벤질옥시)-5'-({[3-(3-메톡시페닐)프로피오닐](메틸)아미노}메틸)비페닐-4-일]프로판산
72- 3-{2'-시클로헥실메톡시-5'-[((헥사노일)(메틸)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
73- 3-{4'-에톡시-3'-[((헥사노일)(메틸)아미노)메틸]-2-프로폭시비페닐-4-일}프로판산
74- 3-{3'-[((헥사노일)(메틸)아미노)메틸]-3,5-디메톡시비페닐-4-일}프로판산
75- 3-[3,5-디에톡시-3'-({[3-(3-메톡시페닐)-프로피오닐](메틸)아미노}메틸)비페닐-4-일]프로판산
76- 3-[3'-({[3-(4-메톡시페닐)프로피오닐](메틸)아미노}메틸)-3-프로폭시비페닐-4-일]프로판산
77- 3-{3-시클로프로필메톡시-3'-[((헥사노일)(메틸)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
78- 3-{3-에톡시-4'-플루오로-3'-[((헥사노일)(메틸)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
79- 3-[3'-[((헥사노일)(메틸)아미노)메틸]-3-(4,4,4-트리플루오로부톡시)비 페닐-4-일]프로판산
80- 3-{3-벤질옥시-3'-[((헥사노일)(메틸)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
81- 3-[3'-({[3-(4-메톡시페닐)프로피오닐](메틸)아미노}메틸)-3-(3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)비페닐-4-일]프로판산
82- 3-[3'-({[3-(3-메톡시페닐)프로피오닐](메틸)아미노}메틸)-3,5-디프로필비페닐-4-일]프로판산
83- 3-{3-(2,2-디메틸프로필)-3'-[((헥사노일)(메틸)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
84- 3-{3'-[((헥사노일)(메틸)아미노)메틸]-3,5-디메틸비페닐-4-일}프로판산
85- 3-{3-[((헥사노일)(메틸)아미노)메틸]-4"-메톡시-1,1';3',1"-테르페닐-4'-일}프로판산
86- 3-{3-[((헥사노일)(메틸)아미노)메틸]-3"-메톡시-1,1';2',1"-테르페닐-4'-일}프로판산
87- 3-[3-({[3-(3-메톡시페닐)프로피오닐](메틸)아미노}메틸)-3"-트리플루오로메틸-1,1';2',1"-테르페닐-4'-일]프로판산
88- 3-{3'-[((헥사노일)(메틸)아미노)메틸]-2-[2-(3-이소프로폭시페닐)에틸]비페닐-4-일}프로판산
89- 3-{3'-[((헥사노일)(메틸)아미노)메틸]-2-[(피리딘-3-일메틸)아미노]비페닐-4-일}프로판산
90- 3-[3'-[((헥사노일)(메틸)아미노)메틸]-3-(2-메톡시에틸아미노)비페닐- 4-일]프로판산
91- 메틸 3-{3,5-디에틸-3'-[((헥사노일)(메틸)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로파노에이트
92- 메틸 3-[3'-{[메틸(3-페녹시벤조일)아미노]-메틸}-2-(3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)비페닐-4-일]프로파노에이트
93- 메틸 3-[3'-{[(3-(비페닐-4-일)프로피오닐)(메틸)아미노]메틸}-2-(3-메톡시벤질옥시)비페닐-4-일]프로파노에이트
94- 에틸 3-[3'-({[3-(3-메톡시페닐)프로피오닐](메틸)아미노}메틸)-2-(4,4,4-트리플루오로부톡시)비페닐-4-일]프로파노에이트
95- N-[4'-(2-(히드록시카르바모일)에틸)-4"-메톡시-1,1';3',1"-테르페닐-3-일메틸](메틸)헥산아미드.
본 발명에 따르면, 더욱 특히 바람직한 화학식 (I) 의 화합물은 하기 특징 중 하나 이상을 나타내는 화합물이다:
- R1 은 히드록실 라디칼을 나타내고;
- R2 및 R7 은 알콕시 또는 아릴옥시 라디칼, 알킬아미노 라디칼 또는 폴리에테르 라디칼을 나타내고;
- R3 및 R8 은 수소 원자를 나타내고;
- R4 는 탄소수 1 내지 4 의 저급 알킬 라디칼을 나타내고;
- R5 는 탄소수 3 내지 8 의 알킬 라디칼, 또는 아릴 라디칼을 나타내고;
- Y 는 산소 원자이고;
- V-W 결합은 C-C 단일 또는 이중 결합임.
특히, 바람직함은 하기 특징 모두를 나타내는 일반 화학식 (I) 의 화합물에게 주어질 것이다:
- R1 은 히드록실 라디칼을 나타내고;
- R2 및 R7 은 알콕시 또는 아릴옥시 라디칼, 알킬아미노 라디칼 또는 폴리에테르 라디칼을 나타내고;
- R3 및 R8 은 수소 원자를 나타내고;
- R4 는 탄소수 1 내지 4 의 저급 알킬 라디칼을 나타내고;
- R5 는 탄소수 3 내지 8 의 알킬 라디칼, 또는 아릴 라디칼을 나타내고;
- Y 는 산소 원자이고;
- V-W 결합은 C-C 단일 또는 이중 결합임.
본 발명의 또 다른 주제는 특히 도 1 에 제공된 반응식에 따른, 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법이다.
경로 1-2-3-4-5-6-7-8-9
해당하는 아민 (2) 를 바람직한 사슬을 소유하는 아실 할라이드 (1) 로 처리하여 아미드 (3) 을 수득할 수 있다. 예를 들어, 염화 옥타노일을 메틸아민과 반응시켜 해당하는 아미드를 제공할 수 있다.
아미드 (3) 을 염기, 예컨대 NaH 의 존재하에서 벤질 할라이드 (4) 와 반응시켜, 예를 들어, 화합물 (5) 를 제공할 수 있다.
예를 들어 팔라듐-계 촉매, 예컨대 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 의 존재하에서 화합물 (5) 를 비스(피나콜레이토)디보론으로 처리하여 붕소산 에스테르 (6) 을 수득할 수 있다. 통상적인 조건을 사용하여, 예컨대, 예를 들어, tert-부틸리튬의 사용에 이은, 트리메틸 보레이트에 첨가에 의해 그의 해당하는 보론산 (R = H) 을 수득할 수 있다.
아릴 할라이드 또는 트리플레이트 (11) 은 시중에서 수득할 수 있거나 그 외 적합하게 치환된 알데하이드 (10) 을 예를 들어 메틸 (트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트로 처리하여 비티히 (Wittig) 반응에 의해 합성할 수 있다.
보로네이트 (6) 및 적합한 반응물 (11) (아릴 브로마이드, 요오다이드, 클로라이드, 또는 트리플레이트) 사이의 스즈끼 (Suzuki) 유형의 팔라듐 커플링이 아릴-아릴 (7) 을 나타내는 화합물을 수득하는 것을 가능하게 한다.
화합물 (8) 의 산 작용기를 R6 이 알킬 사슬인 경우, 염기, 예컨대 수산화 나트륨과 함께 비누화에 의해, 또는 R6 이 벤질인 경우 수소화분해에 의해 (7) 로부터 수득할 수 있다.
(8) 이 V-W = CH = CH 를 갖는 경우, 통상적인 수소 첨가 조건, 예컨대, 예를 들어, 숯-흡착-팔라듐 (palladium-on-charcoal) 에 의해 촉매화된 수소 하에서 수소 첨가에 의해 화합물 (9) 를 수득할 수 있다.
염화 옥살릴로의 처리에 이은, 예를 들어, 히드록실아민과의 반응에 의해 산 (9) 로부터 화합물 (17) 을 수득할 수 있다.
히드록실아민으로의 처리에 의해 에스테르 (18) 로부터 화합물 (17) 을 수득 할 수 있다.
R5 = O-(t-Bu) 인 경우 화합물 (7) 을 탈보호/보호 순서에 적용할 수 있다. 상기 경우에서, 트리플루오로아세트산으로의 처리 (예를 들어, 염화 아실과의 반응에 의한 후) 는, R5 = 알킬인 화합물을 야기할 수 있다.
R2 = OBn 인 경우, 예를 들어, 숯-흡착-팔라듐의 존재하의 수소 분위기 하에서, 수소 첨가 반응을 화합물 (7) 상에 수행하여 R2 = OH 인 화합물 (18) 을 제공할 수 있다.
통상적인 조건하에서, 예컨대, 예를 들어, 알킬 할라이드 및 칼륨 카르보네이트의 존재하에서 페놀의 알킬화에 의해 화합물 (19) 를 수득할 수 있다.
R6 이 알킬 사슬인 경우, 염기, 예컨대 수산화 나트륨과 함께 비누화에 의해 (18) 또는 (19) 로부터 화합물 (9) 의 산 작용기를 수득할 수 있다.
경로 10-11-12-16-14-7-8-9
메틸 (트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트와의 비티히 반응에 의해 해당하는 알데하이드 (10) 으로부터 화합물 (11) 을 수득할 수 있다.
예를 들어 팔라듐-계 촉매, 예컨대 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 의 존재하에서 화합물 (11) 을 비스(피나콜레이토)디보론으로 처리하여 붕소산 에스테르 (12) 를 수득할 수 있다.
보로네이트 (12) 및 적합한 반응물 (13) (브로마이드, 요오다이드, 클로라이드) 사이의 스즈끼 유형의 팔라듐 커플링은 아릴-아릴 (14) 를 나타내는 화합물을 수득하는 것을 가능하게 한다.
R4 = H 인 화합물 (7) 을 제공하기 위해 화합물 (14) 를 아실 할라이드와 함께 통상적인 아실화 반응에 적용할 수 있다.
보로네이트 (12) 및 적합한 반응물 (5) (브로마이드, 요오다이드, 클로라이드) 사이의 스즈끼 유형의 팔라듐 커플링은 아릴-아릴 (7) 을 나타내는 화합물을 수득하는 것을 가능하게 한다.
경로 6-10-15-7-8-9
보로네이트 (6) (또는 해당하는 보론산) 및 적합한 반응물 (10) (아릴 브로마이드, 요오다이드, 클로라이드 또는 트리플레이트) 사이의 스즈끼 유형의 팔라듐 커플링은 아릴-아릴 (15) 를 나타내는 화합물을 수득하는 것을 가능하게 한다.
예를 들어 해당하는 화합물 (15) 를 메틸 (트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트로 처리하여 비티히 반응에 의해 화합물 (7) 을 수득할 수 있다.
경로 5-16-15-7-8-9
보론산 (16) 및 화합물 (5) (아릴 브로마이드, 요오다이드, 클로라이드 또는 트리플레이트) 사이의 스즈끼 유형의 팔라듐 커플링은 아릴-아릴 (15) 를 나타내는 화합물을 수득하는 것을 가능하게 한다.
본 발명에 따른 화합물은 PPAR 유형의 수용체와 관련해 조정적 특성을 나타낸다. PPARα, δ 및 γ 수용체에 대한 상기 활성은 실시예 17 에서 기재되는 바와 같이, 전이활성 (transactivation) 시험에서 측정하고, 해리 상수 Kdapp (명백한) 에 의해 정량화하였다.
본 발명의 바람직한 화합물은 5000 nM 이하, 유리하게는 1000 nM 이하의 해 리 상수를 나타낸다.
바람직하게는, 화합물은 PPARγ 유형의 특정 수용체의 조정제, 즉 PPARα 또는 PPARδ 수용체에 대한 Kdapp 대 PPARγ 수용체에 대한 Kdapp 의 비가 10 초과를 나타내는 조정제이다. 바람직하게는, 상기 PPARα/PPARγ 또는 PPARδ/PPARγ 비는 50 초과, 더욱 유리하게는 100 초과이다.
본 발명의 또다른 주제는 약제로서 상기 기재되는 화학식 (I) 의 화합물이다.
본 발명에 따른 화합물은 하기 치료 분야에서 특히 매우 적합하다:
1) 분화 및 증식을 포함하는 각질화 장애와 관련된 피부과적 이상의 치료, 특히 보통 여드름, 면포성 (comedonic) 또는 다형 여드름, 장미 여드름, 결정낭 여드름, 응괴성 여드름, 노인성 여드름 또는 2 차 여드름, 예컨대 태양, 약물 또는 직업적 여드름의 치료,
2) 각질화 장애의 기타 유형, 특히 비늘증, 비늘피부 이상, 다리에 (Darier) 질환, 손발바닥 각질피부증, 백반 및 백반형 이상, 또는 피부 또는 점액성 (구강) 태선의 치료,
3) 세포 증식 장애가 있는 또는 없는, 염증성 면역알레르기 성분을 갖는 기타 피부과적 이상, 특히, 피부, 점액성 또는 손발톱, 및 심지어 건선성 류마티즘인 모든 형태의 건선, 또는 다르게는 피부 아토피, 예컨대 습진, 또는 호흡기성 아토피 또는 대안적으로는 잇몸 비대의 치료,
4) 양성 또는 악성이거나 또는 바이러스 기원인 또는 그렇지 않은 모든 진피 또는 표피 증식, 예컨대 통상적인 사마귀, 편평 사마귀 및 사마귀양 표피이형성증, 개화성 또는 구강 유두종증, T 림프종, 및 자외선 방사에 의해 유도될 수 있는 증식, 특히 기저 세포 및 가시 세포 상피종의 경우, 및 또한 모든 전암성 피부 병반, 예컨대 각질가시세포종의 치료,
5) 기타 피부과적 장애, 예컨대 면역 피부병, 예컨대 홍반 루푸스, 면역 물집 질환 및 콜라겐 질환, 예컨대 공피증의 치료,
6) 면역학적 성분을 갖는 피부과적 또는 일반 이상의 치료,
7) UV 방사선에 대한 노출로 인한 피부 장애의 치료, 및 또한 광유도되거나 역연령 피부 노화의 회복 또는 해결, 또는 광선 각화증 및 착색, 또는 역연령 또는 광선 노화와 관련된 임의의 병리, 예컨대 건조증의 감소,
8) 피지 기능의 장애, 예컨대 여드름의 과지루 또는 단순 지루의 해결,
9) 반흔의 장애 예방 또는 치료 또는 상처의 예방 또는 회복,
10) 색소 장애, 예컨대 과색소침착, 기미, 저색소침착 또는 백반증의 치료,
11) 지질 대사의 이상, 예컨대 비만, 고지혈증 또는 비-인슐린-의존성 당뇨의 치료,
12) 면역성 이상, 예컨대 관절염의 치료,
13) 암성 또는 전암성 이상의 치료 또는 예방,
14) 다양한 기원의 탈모증, 특히 화학요법 또는 방사선으로 인한 탈모증의 예방 또는 치료,
15) 면역계 장애, 예컨대 천식, 유형 I 진성 당뇨, 다발성 경화증 또는 면역 계의 기타 선택적 기능이상의 치료,
16) 심혈관계 이상, 예컨대 동맥경화증 또는 고혈압의 치료.
본 발명의 또다른 주제는 생리학적으로 허용가능한 매질 중에, 상기 정의된 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물을 포함하는 약학 또는 화장용 조성물이다.
본 발명의 또다른 주제는 상기 언급한 이상의 치료를 위해, 특히 피부 지질 대사의 조절 및/또는 복구를 위해 의도되는 조성물의 제조에서의 화학식 (I) 의 화합물의 용도이다.
본 발명에 따른 조성물은 경구, 장용, 비경구, 국소 또는 안구로 투여할 수 있다. 바람직하게는, 약학 조성물은 국소 적용에 적합한 형태로 패키지된다.
경구로, 조성물, 더욱 특히 약학 조성물은, 당-코팅 정제를 포함하는 정제, 경질 젤라틴 캡슐, 시럽, 현탁액, 용액, 분말, 과립, 에멀션 또는 서방성을 가능하게하는 지질 또는 중합체성 미소구체 또는 나노구체 또는 부형제의 형태로 제공될 수 있다. 비경구로, 조성물은 주입 또는 주사용 용액 또는 현탁액의 형태로 제공할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 일반적으로 1 내지 3 회 취해진, 체중 kg 당 대략 0.001 mg/kg 내지 100 mg/kg 의 일일 투여량으로 투여한다.
화합물은 조성물의 중량에 대해 일반적으로 0.001 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.01 중량% 내지 1 중량% 의 농도로 전신적으로 사용된다.
국소적으로, 본 발명에 따른 약학 조성물은 더욱 특히 피부 및 점막의 치료를 위해 의도되고, 고약, 크림, 밀크, 연고, 분말, 침지된 패드, 용액, 젤, 스프레 이, 로션 또는 현탁액의 형태로 제공될 수 있다. 서방성을 가능하게 하는 액체 또는 중합체성 미소구체 또는 나노구체 또는 부형제의 형태로 또는 중합체성 패치 또는 히드로겔의 형태로 제공될 수 있다. 상기 국소 조성물은 무수 형태로, 수성 형태 또는 에멀션의 형태로 제공될 수 있다.
화합물은 국소적으로 조성물의 총 중량에 대해 일반적으로 0.001 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.01 중량% 내지 1 중량% 의 농도로 사용된다.
본 발명에 따른 화학식 (I) 의 화합물은 또한 화장용 분야, 특히 신체 및 모발 위생에서, 더욱 특히 피부 지질의 대사를 조절 및/또는 복구하기 위해 적용된다. 이전에 공지된 생성물과 비교시 상기 화학식 (I) 의 화합물은, 이들을 덜 자극적이고, 그러므로 더 양호한 내성이 있는 화합물로 만드는, 기타 유리한 특성, 특히 항염증 또는 진정 특성을 부가적으로 나타내는 장점을 갖는다.
그러므로 본 발명의 또다른 주제는 신체 또는 모발 위생을 위해 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물, 생리학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물의 화장용 용도이다.
화장용으로 허용가능한 부형제 중, 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물 또는 그의 광학적 또는 기하학적 동질이성체 중 하나 또는 그의 염 중 하나를 포함하는 본 발명에 따른 화장용 조성물은, 특히 크림, 밀크, 로션, 젤, 지질 또는 중합체성 미소구체 또는 나노구체 또는 부형제, 비누 또는 샴푸의 형태로 제공될 수 있다.
화장용 조성물 내의 화학식 (I) 의 화합물의 농도는 조성물의 총 중량에 대해 0.001 중량% 내지 3 중량% 이다.
상기 기재된 조성물은, 물론 부가적으로 비활성 또는 심지어 약동학적으로 활성인 첨가제 또는 상기 첨가제의 조합 및 특히: 습윤제; 탈색소제, 예컨대 히드로퀴논, 아젤라산, 카페산 또는 코즈산; 연화제; 보습제, 예컨대 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 400, 티아모르폴리논 및 그의 유도체, 또는 우레아; 항지루제 또는 항여드름제, 예컨대 S-카르복시메틸시스테인, S-벤질시스테아민, 그의 염 또는 그의 유도체, 또는 벤조일 페록시드; 항균제, 예컨대 케토코나졸 또는 또는 4,5-폴리메틸렌-3-이소티아졸리돈; 항박테리아제; 카로테노이드, 특히 β-카로텐; 항건선제, 예컨대 안트랄린 및 그의 유도체; 에이코사-5,8,11,14-테트라이노산 및 에이코사-5,8,11-트리이노산, 그의 에스테르 및 아미드; 및, 마지막으로 레티노이드를 포함할 수 있다. 화학식 (I) 의 화합물은 또한 비타민 D 또는 그의 유도체와, 코르티코스테로이드와, 유리 라디칼 대항제와, α-히드록시 또는 α-케토산 또는 그의 유도체와, 또는 이온-채널 차단제와 함께 조합할 수 있다.
상기 조성물은 또한 풍미 향상제, 방부제, 예컨대 파라-히드록시벤조산의 에스테르, 안정화제, 습기-조절제, pH-조절제, 삽투압 개질제, 유화제, UV-A 및 UV-B 차단제, 또는 항산화제, 예컨대 α-토코페롤, 부틸화 히드록시아니솔 또는 부틸화 히드록시톨루엔을 포함할 수 있다.
또한, 당업자는 상기 조성물에 첨가되는 광학적 화합물 또는 화합물들을 선택하는데 주의를 기울여, 본 발명에 본질적으로 첨부된 유리한 특성이 파악된 첨가에 의해 전혀, 또는 실질적으로 손해가 없도록, 영향을 받지 않도록 해야할 것이다.
본 발명에 따른 화학식 (I) 의 활성 화합물의 여러 제조예는, 이러한 화합물의 생물학적 활성 및 상기 화합물에 기초한 다양한 실시 제형의 결과와 함께, 이제 예증의 방식에 의해, 제한하려는 특성 없이 제공될 것이다.
실시예 1: 3-{3'-[(( 메틸 )( 옥타노일 )아미노) 메틸 ]비페닐-4-일)아크릴산
Figure 112007014695455-PCT00002
a. N- 메틸옥탄아미드
디클로로메탄 125 ml 중의 염산 메틸아민 25 g (0.37 mol, 1 eq.) 의 용액에, 트리에틸아민 115 ml 을 첨가하였다. 염화 옥타노일 70 ml (0.41 mol, 1.1 eq.) 을 0℃ 에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반한 다음 여과하고, 물 100 ml 을 여과액에 첨가하였다. 침강에 의해 유기상을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다. N-메틸옥탄아미드 61 g 을 정량적 수율로 수득하였다.
b. N- 메틸 -N-(3- 브로모벤질 ) 옥탄아미드
0℃ 에서 테트라히드로푸란 60 ml 중의 수소화 나트륨 (오일 중 60%) 1.4 g (35 mmol, 1.1 eq.) 의 현탁액에, N-메틸옥탄아미드 5 g (31.8 mmol, 1 eq) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반한 다음 테트라히드로 푸란 15 ml 중의 3-브로모벤질 브로마이드 8.9 g (35 mmol, 1.1 eq.) 의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 물 100 ml 을 첨가하여 반응을 중단시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출을 수행하였다. 유기상을 수합하고, 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 증발시킨 다음, 잔류물을 실리카 겔 (헵탄/에틸 아세테이트 75/25) 상에서 크로마토그래피하였다. N-메틸-N-(3-브로모벤질)옥탄아미드 7.4 g 을 수득하였다. 수율 = 71 %.
c. 메틸[3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)벤질] 옥탄아미드
[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (PdCl2dppf) 111 mg (0.15 mmol, 5 mol%) 의 존재 하에서 디메틸포름아미드 10 ml 중의 N-메틸-N-(3-브로모벤질)옥탄아미드 1.0 g (3.06 mmol, 1 eq.) 및 칼륨 아세테이트 900 mg (9.18 mmol, 3 eq.) 의 혼합물에, 비스(피나콜레이토)디보론 1.0 g (3.98 mmol, 1.3 eq.) 을 첨가하였다. 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 20 ml 을 첨가하여 반응을 중단시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출을 수행하였다. 유기상을 수합하고, 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 증발시킨 다음, 잔류물을 실리카 겔 (헵탄/에틸 아세테이트 80/20) 상에서 크로마토그래피하였다. 메틸[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질]옥탄아미드 1.0 g 을 오일의 형태로 수득하였다. 수율 = 88%
d. 에틸 3-(3'-[(( 메틸 )( 옥타노일 )아미노) 메틸 ]비페닐-4-일} 아크릴레이트
디메틸포름아미드 및 2M 칼륨 포스페이트 용액 (6/1) 의 혼합물 3 ml 중의 메틸[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질]옥탄아미드 200 mg (0.53 mmol, 1.0 eq.) 및 에틸 4-브로모신나메이트 204 mg (0.80 mmol, 1.5 eq.) 의 용액에, 팔라듐테트라키스(트리페닐포스핀) 30 mg (0.02 mmol, 5 mol%) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 5 ml 을 첨가하여 반응을 중단시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출을 수행하였다. 유기상을 수합하고, 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 증발시킨 다음, 잔류물을 실리카 겔 (헵탄/에틸 아세테이트 80/20) 상에서 크로마토그래피하였다. 에틸 3-(3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}아크릴레이트 145 mg 을 오일의 형태로 수득하였다. 수율 = 63%
e. 3-{3'-[(( 메틸 )( 옥타노일 )아미노) 메틸 ]비페닐-4-일)아크릴산
테트라히드로푸란/메탄올 (9/1) 3 ml 중의 에틸 3-(3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}아크릴레이트 145 mg (0.34 mmol, 1 eq.) 의 용액에, 수산화 나트륨 300 mg (7.5 mmol, 22 eq.) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 20 ml 및 아세트산 3 ml 을 첨가하여 반응을 중단시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출을 수행하였다. 유기상을 수합하고, 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 증발시킨 다음, 잔류물을 펜탄/디클로로메탄으로부터 결정화하였다. 3-{3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일)아크릴산 110 mg 을 백색 분말의 형태로 수득하였다.
(M.p. = 124-125℃) 수율 = 78%
Figure 112007014695455-PCT00003
실시예 2: 3-{3'-(( 메틸 )( 옥타노일 )아미노) 메틸 ]비페닐-4-일}프로판산
Figure 112007014695455-PCT00004
a. 에틸 3-{3'-[(( 메틸 )( 옥타노일 )아미노) 메틸 ]비페닐-4-일} 프로파노에이트
10% 숯-흡착-팔라듐 50 mg 의 존재하에서 메탄올 2 ml 중의 에틸 3-(3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}아크릴레이트 (1d 에서 제조됨) 의 169 mg (0.40 mmol, 1 eq.) 의 용액을 주위 온도에서 2 시간 동안 수소 분위기 하에서 교반하였다. 팔라듐을 여과제거한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헵탄/에틸 아세테이트 80/20) 상에서 크로마토그래피하였다. 에틸 3-{3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로파노에이트 136 mg 을 오일의 형태로 수득하였다. 수율 = 80%
b. 3-{3'-[(( 메틸 )( 옥타노일 )아미노) 메틸 ]비페닐-4-일}프로판산
테트라히드로푸란/메탄올 (9/1) 3 ml 중의 에틸 3-{3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로파노에이트 136 mg (0.32 mmol, 1 eq.) 의 용액에, 수 산화 나트륨 300 mg (7.5 mmol, 23 eq.) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 20 ml 및 아세트산 3 ml 을 첨가하여 반응을 중단시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출을 수행하였다. 유기상을 수합하고, 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 증발시킨 다음, 잔류물을 펜탄/디클로로메탄으로부터 결정화하였다. 3-{3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]-비페닐-4-일}프로판산 85 mg 을 백색 분말의 형태로 수득하였다. (M.p. = 91℃) 수율 = 65%
Figure 112007014695455-PCT00005
실시예 3: 3-{3- 플루오로 -3'-[(( 메틸 )( 옥타노일 )아미노) 메틸 ]비페닐-4-일}아크릴산
Figure 112007014695455-PCT00006
a. 메틸 3-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐 ) 아크릴레이트
톨루엔 10 ml 중의 4-브로모-2-플루오로벤즈알데히드 1.1 g (5.4 mmol, 1.0 eq.) 의 용액에, 메틸(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트 2.17 g (6.5 mmol, 1.2 eq.) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 물 20 ml 을 첨가하여 반응을 중단시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출을 수행하였다. 유기상을 조합하고, 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 증발시킨 다음, 잔류물을 실리카 겔 (헵탄/에틸 아세테이트 80/20) 상에서 크로마토그래피하였다. 메틸 3-(4-브로모-2-플루오로페닐)아크릴레이트 1.1 g 을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
수율 = 78%
b. 메틸 3-{3- 플루오로 -3'-[(( 메틸 )( 옥타노일 )아미노) 메틸 ]비페닐-4-일} 아크릴레이트
메틸 3-(4-브로모-2-플루오로페닐)아크릴레이트 500 mg (1.93 mmol, 1.0 eq.) 및 메틸[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질]옥탄아미드 (1c 에서 제조됨) 721 mg (1.93 mmol, 1.0 eq.) 을 디메틸포름아미드 및 2M 칼륨 포스페이트 용액 (5/1) 의 혼합물 12 ml 에 용해하였다. 팔라듐테트라키스(트리페닐포스핀) 111 mg (0.09 mmol, 5 mol%) 을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 30 ml 을 첨가하여 반응을 중단시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출을 수행하였다. 유기상을 수합하고, 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 증발시킨 다음, 잔류물을 실리카 겔 (헵탄/에틸 아세테이트 80/20) 상에서 크로마토그래피하였다. 메틸 3-{3-플루오로-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}아크릴레이트 615 mg 을 수득하였다. 수율 = 75%
c. 3-{3- 플루오로 -3'-[(( 메틸 )( 옥타노일 )아미노) 메틸 ]비페닐-4-일}아크릴산
테트라히드로푸란/메탄올 (9/1) 5 ml 중의 메틸 3-{3-플루오로-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}아크릴레이트 615 mg (1.44 mmol, 1 eq.) 의 용액에, 수산화 나트륨 500 mg (12.5 mmol, 9 eq.) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 20 ml 및 아세트산 3 ml 을 첨가하여 반응을 중단시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출을 수행하였다. 유기상을 수합하고, 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 증발시킨 다음, 잔류물을 실리카 겔 (디클로로메탄/메탄올 90/10) 상에서 크로마토그래피하였다. 수득된 오일을 펜탄으로부터 결정화하였다. 3-{3-플루오로-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}아크릴산 510 mg 을 백색 분말의 형태로 수득하였다. (M.p. = 91℃)
수율 = 86%
Figure 112007014695455-PCT00007
실시예 4: 3-{3- 플루오로 -3'-[(( 메틸 )( 옥타노일 )아미노) 메틸 ]비페닐-4-일)프로판산
Figure 112007014695455-PCT00008
10% 숯-흡착-팔라듐 50 mg 의 존재 하에서 메탄올 3 ml 중의 3-{3-플루오로-3'-[((메틸)옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}아크릴산 (3c 에서 제조됨) 200 mg (0.48 mmol, 1 eq.) 의 용액을 주위 온도에서 2 시간 동안 수소 분위기 하에 교반하였다. 팔라듐을 여과제거 한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (디클로로메탄/메탄올 90/10) 상에서 크로마토그래피하였다. 3-{3-플루오로-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일)프로판산 154 mg 을 수득하였다. 수율 = 78%
Figure 112007014695455-PCT00009
실시예 5: 3-[3'(( 옥타노일아미노 ) 메틸 )비페닐-4-일]아크릴산
Figure 112007014695455-PCT00010
a. 에틸 3-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐 ] 아크릴레이트
디메틸포름아미드 10 ml 중의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (PdCl2dppf) 142 mg (0.19 mmol, 5 mol%) 의 존재하에서 에틸 4-브로모신나메이트 1.0 g (3.9 mmol, 1 eq.) 및 칼륨 아세테이트 1.1 g (11.7 mmol, 3 eq.) 의 혼합물에, 비스(피나콜레이토)디보론 1.1 g (4.3 mmol, 1.1 eq.) 을 첨가하였다. 혼합물을 7O℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 20 ml 을 첨가하여 반응을 중단시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출을 수행하였다. 유기상을 수합하고, 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 증발시킨 다음, 잔류물을 실리카 겔 (헵탄/에틸 아세테이트 90/10) 상에서 크로마토그래피하였다. 에틸 3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]아크릴레이트 1.15 g 을 오일의 형태로 수득하였다. 수율 = 98%
b. 에틸 3-[3'-(( 옥타노일아미노 ) 메틸 )비페닐-4-일] 아크릴레이트
디메틸포름아미드 및 2M 칼륨 포스페이트 용액 (5/1) 의 혼합물 6 ml 중의 3-요오도벤질아민 500 mg (2.14 mmol, 1.0 eq.) 및 에틸 3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]아크릴레이트 712 mg (2.36 mmol, 1.1 eq) 의 용액에, 팔라듐테트라키스(트리페닐포스핀) 124 mg (0.10 mmol, 5 mol%) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 물 15 ml 을 첨가하여 반응을 중단시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출을 수행하였다. 유기상을 수합하고, 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 증발시킨 다음, 잔류물을 테트라히드로푸란 25 ml 중에 용해하였다. 트리에틸아민 2 ml 을, 염화 옥타노일 0.5 ml (2.9 mmol, 1.4 eq.) 과 함께 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 물 20 ml 을 첨가하여 반응을 중단시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출을 수행하였다. 유기상을 수합하고, 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 증발시킨 다음, 잔류물을 실리카 겔 (헵탄/에틸 아세테 이트 70/30 → 50/50) 상에서 크로마토그래피하였다. 에틸 3-[3'-((옥타노일아미노)메틸)비페닐-4-일]아크릴레이트 430 mg 을 수득하였다. 수율 = 49%
c. 3-[3'-(( 옥타노일아미노 ) 메틸 )비페닐-4-일]아크릴산
테트라히드로푸란/메탄올 (9/1) 8 ml 중의 에틸 3-[3'-((옥타노일아미노)메틸)비페닐-4-일]아크릴레이트 430 mg (1.04 mmol, 1 eq.) 의 용액에, 수산화 나트륨 400 mg (10 mmol, 9 eq.) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 20 ml 및 아세트산 3 ml 을 첨가하여 반응을 중단시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출을 수행하였다. 유기상을 수합하고, 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 증발시킨 다음, 잔류물을 실리카 겔 (디클로로메탄/메탄올 80/20) 상에서 크로마토그래피하였다. 수득된 오일을 헵탄/디클로로메탄으로부터 결정화하였다. 3-[3'-((옥타노일아미노)메틸)비페닐-4-일]아크릴산 230 mg 을 백색 분말로부터 수득하였다. (M.p. = 176℃) 수율 = 58%
Figure 112007014695455-PCT00011
실시예 6: 3-[3'-(( 옥타노일아미노 ) 메틸 )비페닐-4-일]프로판산
Figure 112007014695455-PCT00012
10% 숯-흡착-팔라듐 50 mg 의 존재하에서 메탄올 4 ml 중의 3-[3'-((옥타노 일아미노)메틸)비페닐-4-일]아크릴산 (5c 에서 제조됨) 100 mg (0.26 mmol, 1 eq.) 의 용액을 수소 분위기 하의 주위 온도에서 6 시간 동안 교반하였다. 팔라듐을 여과제거하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/헵탄으로부터 결정화하여, 3-[3'-((옥타노일아미노)메틸)비페닐-4-일]프로판산 65 mg 을 백색 분말의 형태로 수득하였다.
(M.p. = 124-125℃) 수율 = 65%
Figure 112007014695455-PCT00013
실시예 7: 3-{3-히드록시-3'-[(( 메틸 )( 옥타노일 )아미노) 메틸 ]비페닐-4-일}프로판산
Figure 112007014695455-PCT00014
a. 메틸 3-(2- 벤질옥시 -4- 요오도페닐 ) 아크릴레이트
톨루엔 20 ml 중의 2-벤질옥시-4-요오도벤즈알데히드 1.0 g (2.95 mmol, 1.0 eq.) 의 용액에, 메틸 (트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트 1.18 g (3.55 mmol, 1.2 eq.) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 8O℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 20 ml 을 첨가하여 반응을 중단시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출을 수행하 였다. 유기상을 수합하고, 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 증발시킨 다음, 잔류물을 실리카 겔 (헵탄/에틸 아세테이트 50/50) 을 통해 여과하였다. 수득된 오일을 펜탄으로부터 결정화하여 메틸 3-(2-벤질옥시-4-요오도페닐)아크릴레이트 830 mg 을 백색 고체의 형태로 수득하였다. 수율 = 71 %
b. 메틸 3-{3- 벤질옥시 -3'-[(( 메틸 )( 옥타노일 )아미노) 메틸 ]비페닐-4-일} 아크릴레이트
디메틸포름아미드 및 2M 칼륨 포스페이트 용액 (5/1) 의 혼합물 6 ml 중에, 메틸 3-(2-벤질옥시-4-요오도페닐)아크릴레이트 500 mg (1.26 mmol, 1.0 eq.) 및 메틸[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질]옥탄아미드 (1c 에서 제조됨) 474 mg (1.26 mmol, 1.0 eq.) 을 용해하였다. 팔라듐테트라키스(트리페닐포스핀) 72 mg (0.06 mmol, 5 mol%) 을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 30 ml 을 첨가하여 반응을 중단시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출을 수행하였다. 유기상을 수합하고, 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 증발시킨 다음, 잔류물을 실리카 겔 (헵탄/에틸 아세테이트 80/20 → 50/50) 상에서 크로마토그래피하였다. 메틸 3-{3-벤질옥시-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)-메틸]비페닐-4-일}아크릴레이트 530 mg 을 수득하였다. 수율 = 82%
c. 3-{3- 벤질옥시 -3'-{(( 메틸 )( 옥타노일 )아미노) 메틸 ]비페닐-4-일}아크릴산
테트라히드로푸란/메탄올 (9/1) 2 ml 중의 메틸 3-{3-벤질옥시-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}아크릴레이트 530 mg (1.03 mmol, 1 eq.) 의 용액에, 수산화 나트륨 400 mg (10 mmol, 10 eq.) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 20 ml 및 아세트산 3 ml 을 첨가하여 반응을 중단시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출을 수행하였다. 유기상을 수합하고, 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 증발시킨 다음, 잔류물을 실리카 겔 (디클로로메탄/메탄올 90/10) 상에서 크로마토그래피하였다. 3-{3-벤질옥시-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}아크릴산 405 mg 을 수득하였다. 수율 = 79%
d. 3-{3-히드록시-3'-[(( 메틸 )( 옥타노일 )아미노) 메틸 ]비페닐-4-일}프로판산
10% 숯-흡착-팔라듐 50 mg 및 아세트산 20 ㎕ 의 존재하에서 메탄올 3 ml 중의 3-{3-벤질옥시-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}아크릴산 405 mg (0.81 mmol, 1 eq.) 의 용액을 수소 분위기 하의 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 팔라듐을 여과제거한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (디클로로메탄/메탄올 95/5) 상에서 크로마토그래피하였다. 3-{3-히드록시-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산 135 mg 을 수득하였다. 수율 = 40%
Figure 112007014695455-PCT00015
실시예 8: 3-{2- 부톡시 -3'-[(( 메틸 )( 옥타노일 )아미노) 메틸 ]비페닐-4-일}프로판산
Figure 112007014695455-PCT00016
a. 3-히드록시-4- 요오도벤조산
메탄올 700 ml 중의 3-히드록시벤조산 69.1 g (0.5 mol, 1 eq.) 의 용액에, 수산화 나트륨 21.0 g (0.52 mol, 1.05 eq.) 및 그 다음 나트륨 요오다이드 78.7 g (0.52 mol, 1.05 eq.) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 로 냉각시킨 다음, 차아염소산나트륨 수용액 (0.52 mol, 1.05 eq.) 을 적가하였다. 반응 매질을 0-5℃ 에서 2 시간 동안, 그 다음 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 메탄올을 증발시킨 다음, 반응 매질을 농축 염산 용액으로 산성화하였다. 침전된 생성물을 여과제거하고, 물로 세척하고 건조하였다. 3-히드록시-4-요오도벤조산 121 g 을 회백색 고체의 형태로 수득하였다. 수율 = 92%
b. 메틸 3-히드록시-4- 요오도벤조에이트
메탄올 700 ml 중의 3-히드록시-4-요오도벤조산 121 g (0.458 mol, 1 eq.) 의 용액에, 황산 59 ml (1.10 mol, 2.4 eq.) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 6 일 동안 가열하였다. 메탄올을 증발시킨 다음, 반응 매질을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 수합하고, 물로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 농축하고, 수득된 고체를 여과제거하고 건조하였다. 메틸 3-히드록시-4-요오도벤조에이트 88.56 g 을 백색 결정의 형태로 수득하였다. 수율 = 70%
c. 메틸 3- 부톡시 -4- 요오도벤조에이트
실시예 26b 와 유사한 방식으로, 85℃ 에서 2 1/2 시간 동안 칼륨 카르보네이트 52.24 g (0.378 mol, 3 eq.) 의 존재하에서 메틸 에틸 케톤 350 ml 중의 1-요오도부탄 21.5 ml (0.189 mol, 1.5 eq.) 및 메틸 3-히드록시-4-요오도벤조에이트 35.03 g (0.126 mol, 1 eq.) 의 반응에 의해, 헵탄으로 세척한 후 메틸 3-부톡시-4-요오도벤조에이트 41.78 g 을 백색 결정의 형태로 수득하였다. 수율 = 99%
d. (3- 부톡시 -4- 요오도페닐 )메탄올
테트라히드로푸란 210 ml 중의 메틸 3-부톡시-4-요오도벤조에이트 41.78 g (0.125 mol, 1 eq.) 의 용액에, 리튬 보로히드리드 8.17 g (0.375 mol, 3 eq.) 을 첨가하였다. 반응 매질을 60℃ 에서 2 시간 동안 가열한 다음, 빙냉 및 포화 염화 알루미늄 용액 중에서 천천히 가수분해한다. 반응 매질을 농축된 염산으로 중화한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고, (3-부톡시-4-요오도페닐)메탄올 38.31 g 을 희무끄레한 오일의 형태로 수득하였다. 수율 = 100%
e. 3- 부톡시 -4- 요오도벤즈알데하이드
디클로로메탄 250 ml 중의 (3-부톡시-4-요오도페닐)메탄올 38.30 g (0.125 mol, 1 eq.) 의 용액에, 이산화망간 89.5 g (0.875 mol, 7 eq.) 을 첨가하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반한 다음, 실리카 겔을 통해 여과하였다. 용매를 증발시켜 3-부톡시-4-요오도벤즈알데히드 29.61 g 을 황색 오일 의 형태로 수득하였다. 수율 = 78%
f. 메틸 (E)-3-(3- 부톡시 -4- 요오도페닐 ) 아크릴레이트
톨루엔 360 ml 중의 3-부톡시-4-요오도벤즈알데히드 29.60 g (0.097 mol, 1 eq.) 의 용액에, 메틸 (트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트 65.08 g (0.195 mol, 2 eq.) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 수득된 오일을 실리카 겔 (헵탄/디클로로메탄 50/50) 상에서 크로마토그래피하였다. 메틸 (E)-3-(3-부톡시-4-요오도페닐)아크릴레이트 30.47 g 을 담황색 결정의 형태로 수득하였다. 수율 = 87%
g. 메틸 (E)-3-{2- 부톡시 -3'-[(( 메틸 )( 옥타노일 )아미노) 메틸 ]비페닐-4-일} 아크릴레이트
디메틸포름아미드 및 2M 칼륨 포스페이트 용액 (5/1) 의 혼합물 12 ml 중의 메틸 (E)-3-(3-부톡시-4-요오도페닐)아크릴레이트 (단계 f 에서 제조됨) 720 mg (2.0 mmol, 1 eq.) 및 메틸 [3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보로란-2-일)벤질]옥탄아미드 (실시예 1c 에서 제조됨) 971 mg (2.6 mmol, 1.3 eq.) 의 용액에, 팔라듐 아세테이트 4.5 mg (1 mol%) 및 비페닐디시클로헥실포스핀 14 mg (2 mol%) 을 첨가하였다. 혼합물을 90℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 염화 알루미늄 용액 중에서 가수분해 한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 수합하고, 물로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 증발시킨 다음, 잔류 오일을 실리카 겔 (헵탄/에틸 아세테이트 75/25) 상에서 크로마토그래피하였다. 메틸 (E)-3-{2-부톡시-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸] 비페닐-4-일}아크릴레이트 946 mg 을 홍-분홍색 오일의 형태로 수득하였다. 수율 = 98%
h. 메틸 3-{2- 부톡시 -3'-[(( 메틸 )( 옥타노일 )아미노) 메틸 ]비페닐-4-일} 프로파노에이트
10% 숯-흡착-팔라듐 92 mg (10 중량%) 의 존재하에서 메탄올 10 ml 중의 메틸 (E)-3-{2-부톡시-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}아크릴레이트 916 mg (1.91 mmol, 1 eq.) 의 용액을 수소 분위기 하의 주위 온도에서 3 1/2 시간 동안 교반하였다. 팔라듐을 셀라이트를 통해 여과제거한 다음, 용매를 증발시켰다. 메틸 3-{2-부톡시-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로파노에이트 902 mg 을 노르스름한 오일의 형태로 수득하였다. 수율 = 98%
i. 3-{2- 부톡시 -3'-[(( 메틸 )( 옥타노일 )아미노) 메틸 ]비페닐-4-일}프로판산
메탄올 20 ml 중의 메틸 3-{2-부톡시-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로파노에이트 891 mg (1.85 mmol, 1 eq.) 의 용액에, 수산화 나트륨 740 mg (18.5 mmol, 10 eq.) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 건조한 상태로 증발시키고, 잔류물을 물로 취하고, 2N 염산 용액으로 산성화를 수행하고, 에틸 아세테이트로 추출을 수행하였다. 유기상을 수합하고, 물로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고 수득된 오일을 디클로로메탄/메탄올 (98/2) 로 용리된 실리카 겔 (FlashSmart column 35 g) 상에서 크로마토그래피하였다. 3-{2-부톡시-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산 725 mg 을 희끄무레한 오일 의 형태로 수득하였다. 수율 = 84%
Figure 112007014695455-PCT00017
실시예 9: 3-{2- 부톡시 -3'-[(( 헥사노일 )( 메틸 )아미노) 메틸 ]비페닐-4-일}프로판산
Figure 112007014695455-PCT00018
a. tert -부틸 (3- 브로모벤질 ) 카르바메이트
트리에틸아민 15.6 ml (0.11 mol, 1 eq.) 의 존재하에서 디클로로메탄 250 ml 중의 3-브로모벤질아민 히드로클로라이드 25.0 g (0.11 mol, 1 eq.) 및 디(tert-부틸)디카르보네이트 24.52 g (0.11 mol, 1 eq.) 의 용액을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 물로 세척하고, 침강에 의해 분리하고, 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고, tert-부틸 (3-브로모벤질)카르바메이트 32.41 g 을 결정의 형태로 수득하였다. 수율 = 100%
b. tert -부틸 (3- 브로모벤질 )( 메틸 ) 카르바메이트
디메틸포름아미드 450 ml 중의 tert-부틸 (3-브로모벤질)카르바메이트 32.0 g (0.111 mol, 1 eq.) 의 용액에, 60% 수소화 나트륨 5.4 g (0.134 mol, 1.2 eq.) 을 첨가하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 30 분 동안 교반한 다음, 요오도메탄 20.9 ml (0.335 mol, 3 eq.) 을 첨가하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 20 시간 동안 교반한 다음, 물 중에서 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 수합하고, 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고, tert-부틸 (3-브로모벤질)(메틸)카르바메이트 36.23 g 을 황색 오일의 형태로 수득하였다. 수율 = 100%
c. tert -부틸 메틸[3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)벤질] 카르바메이트
실시예 1c 와 유사한 방식으로, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (PdCl2dppf) 3.6 g (4 mol%) 의 존재하에서 디메틸포름아미드 500 ml 중의 tert-부틸 (3-브로모벤질)(메틸)카르바메이트 33.0 g (0.11 mol, 1 eq.), 비스(피나콜레이토)디보론 29.3 g (0.115 mol, 1.05 eq.) 및 칼륨 아세테이트 32.3 g (0.33 mol, 3 eq.) 의 반응에 의해, tert-부틸 메틸[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질]카르바메이트 31.56 g 을, 실리카 겔 (헵탄/에틸 아세테이트 90/10) 상에서 크로마토그래피한 후, 녹색 오일의 형태로 수득하였다. 수율 = 83%
d. 메틸 (E)-3-{2- 부톡시 -3'-[(( tert - 부톡시카르보닐 )( 메틸 )아미노) 메틸 ]비페닐-4-일} 아크릴레이트
실시예 8g 와 유사한 방식으로, 팔라듐 아세테이트 22 mg (1 mol%) 및 비페 닐디시클로헥실포스핀 14 mg (2 mol%) 의 존재하에서 디메틸포름아미드 및 2M 칼륨 포스페이트 용액 (5/1) 의 혼합물 60 ml 중의 메틸 (E)-3-(3-부톡시-4-요오도페닐)아크릴레이트 (실시예 8f 에서 제조됨) 3.6 g (10.0 mmol, 1 eq.) 및 tert-부틸 메틸[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질]카르바메이트 4.51 g (13 mmol, 1.3 eq.) 의 반응에 의해, 메틸 (E)-3-{2-부톡시-3'-[((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸]비페닐-4-일}아크릴레이트 3.87 g 을 노르스름한 오일의 형태로 수득하였다. 수율 = 85%
e. 메틸 3-{2- 부톡시 -3'-[(( tert - 부톡시카르보닐 )( 메틸 )아미노) 메틸 ]비페닐-4-일} 프로파노에이트
실시예 8h 와 유사한 방식으로, 10% 숯-흡착-팔라듐 386 mg (10 중량%) 의 존재하에서 메탄올 10 ml 중의 메틸 (E)-3-{2-부톡시-3'-[((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-메틸]비페닐-4-일}아크릴레이트 3.86 g (8.51 mmol, 1 eq.) 의 반응에 의해, 메틸 3-{2-부톡시-3'-[((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로파노에이트 3.32 g 을 무색 오일의 형태로 수득하였다. 수율 = 86%
f. 메틸 3-(2- 부톡시 -3'-( 메틸아미노메틸 )비페닐-4-일) 프로파노에이트
트리플루오로아세트산 5.4 ml (72.7 mmol, 10 eq.) 의 존재하에서 디클로로메탄 40 ml 중의 메틸 3-{2-부톡시-3'-[((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로파노에이트 3.31 g (7.27 mmol, 1 eq.) 의 용액을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 수득된 오일을 디클로로메탄/메 탄올 (97/3) 로 용리된 실리카 겔 (FlashSmart column 120 g) 상에서 크로마토그래피하였다. 메틸 3-(2-부톡시-3'-(메틸아미노메틸)비페닐-4-일)프로파노에이트 3.32 g 을 희끄무레한 오일의 형태로 수득하였다. 수율 = 100%
g, 메틸 3-{2- 부톡시 -3'-[(( 헥사노일 )( 메틸 )아미노) 메틸 ]비페닐-4-일} 프로파노에이트
트리에틸아민 560 ㎕ (4.05 mmol, 3 eq.) 및 4-디메틸아미노피리딘 16 mg (10 mol%) 의 존재하에서 디클로로메탄 15 ml 중의 메틸 3-(2-부톡시-3'-(메틸아미노메틸)비페닐-4-일)프로파노에이트 480 mg (1.35 mmol, 1 eq.) 및 염화 헥사노일 377 ㎕ (2.70 mmol, 2 eq.) 용액을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 2N 염산 용액으로 가수분해하고, 침강에 의해 분리하였다. 유기상을 물로 세척하고, 황화 마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고, 수득된 오일을 헵탄/에틸 아세테이트 (70/30) 로 용리된 실리카 겔 (FlashSmart column 35 g) 상에서 크로마토그래피하였다. 메틸 3-{2-부톡시-3'-[((헥사노일)(메틸)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로파노에이트 400 mg 을 오일의 형태로 수득하였다. 수율 = 65%
h. 3-{2- 부톡시 -3'-[(( 헥사노일 )( 메틸 )아미노) 메틸 ]비페닐-4-일}프로판산
테트라히드로푸란 10 ml 중의 메틸 3-{2-부톡시-3'-[((헥사노일)(메틸)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로파노에이트 390 mg (0.86 mmol, 1 eq.) 및 1 N 수산화 리튬 용액 4.3 ml (4.3 mmol, 5 eq.) 의 용액을 주위 온도에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 농축하고, 2N 염산 용액으로 산성화한 다음, 에틸 아세테이 트로 추출하였다. 유기상을 수합하고, 물로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고 수득된 오일을 디클로로메탄/메탄올 (98/2) 로 용리된 실리카 겔 (FlashSmart column 20 g) 상에서 크로마토그래피하였다. 3-{2-부톡시-3'-[((헥사노일)(메틸)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산 378 mg 을 노르스름한 오일의 형태로 수득하였다.
수율 = 100%
Figure 112007014695455-PCT00019
실시예 10: 3-{2- 부톡시 -3'-[(( 메틸 )( 펜타노일 )아미노) 메틸 ]비페닐-4-일}프로판산
Figure 112007014695455-PCT00020
a 메틸 3-{2- 부톡시 -3'-[(( 메틸 )( 펜타노일 )아미노) 메틸 ]비페닐-4-일}프로판산
실시예 9g 와 유사한 방식으로, 트리에틸아민 560 ㎕ (4.05 mmol, 3 eq.) 및 4-디메틸아미노피리딘 16 mg (10 mol%) 의 존재하에서 디클로로메탄 15 ml 중의 메틸 3-(2-부톡시-3'-(메틸아미노메틸)비페닐-4-일)프로파노에이트 (실시예 9f 에서 제조됨) 480 mg (1.35 mmol, 1 eq.) 및 염화 펜타노일 327 ㎕ (2.70 mmol, 2 eq.) 의 반응에 의해, 메틸 3-{2-부톡시-3'-[((메틸)(펜타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로파노에이트 390 mg 을 오일의 형태로 수득하였다. 수율 = 66%
b. 3-{2- 부톡시 -3'-[(( 메틸 )( 펜타노일 )아미노) 메틸 ]비페닐-4-일}프로판산
실시예 9h 와 유사한 방식으로, 테트라히드로푸란 10 ml 중의 메틸 3-{2-부톡시-3'-[((메틸)(펜타노일)아미노)-메틸]비페닐-4-일}프로파노에이트 380 mg (0.864 mmol, 1 eq.) 및 1 N 수산화 리튬 용액 4.3 ml (4.3 mmol, 5 eq.) 의 반응에 의해, 3-{2-부톡시-3'-[((메틸)(펜타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산 361 mg 을 노르스름한 오일의 형태로 수득하였다. 수율 = 98%
Figure 112007014695455-PCT00021
실시예 11: 3-{2- 부톡시 -3'-[(( 헵타노일 )( 메틸 )아미노) 메틸 ]비페닐-4-일}프로판산
Figure 112007014695455-PCT00022
a. 메틸 3-{2- 부톡시 -3'-[(( 헵타노일 )( 메틸 )아미노) 메틸 ]비페닐-4-일} 프로파노에이트
실시예 9g 와 유사한 방식으로, 트리에틸아민 560 ㎕ (4.05 mmol, 3 eq.) 및 4-디메틸아미노피리딘 16 mg (10 mol%) 의 존재하에서 디클로로메탄 15 ml 중의 메틸 3-(2-부톡시-3'-(메틸아미노메틸)비페닐-4-일)프로파노에이트 (실시예 9f 에서 제조됨) 480 mg (1.35 mmol, 1 eq.) 및 염화 헵타노일 418 ㎕ (2.70 mmol, 2 eq.) 의 반응에 의해, 메틸 3-{2-부톡시-3'-[((헵타노일)(메틸)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로파노에이트 410 mg 을 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 65%
b. 3-{2- 부톡시 -3'-[(( 헵타노일 )( 메틸 )아미노) 메틸 ]비페닐-4- 일}프로판산
실시예 9h 와 유사한 방식으로, 테트라히드로푸란 10 ml 중의 메틸 3-{2-부톡시-3'-[((헵타노일)(메틸)아미노)-메틸]비페닐-4-일}프로파노에이트 400 mg (0.855 mol, 1 eq.) 및 1 N 수산화 리튬 용액 4.3 ml (4.3 mmol, 5 eq.) 의 반응에 의해, 3-{2-부톡시-3'-[((헵타노일)(메틸)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산 378 mg 을 노르스름한 오일의 형태로 수득하였다. 수율 = 97.5%
Figure 112007014695455-PCT00023
실시예 12: 3-(2- 부톡시 -3'-{[(4- 에톡시벤조일 )( 메틸 )아미노] 메틸 }비페닐-4-일)프로판산
Figure 112007014695455-PCT00024
a. 메틸 3-(2- 부톡시 -3'-{[(4- 에톡시벤조일 )( 메틸 ) 아미노]메틸 )비페닐-4-일)프로파노에이트
실시예 9g 와 유사한 방식으로, 트리에틸아민 500 ㎕ (3.58 mmol, 3.2 eq.) 의 존재하에서, 주위 온도에서 12 시간 동안 디클로로메탄 10 ml 중의 메틸 3-(2-부톡시-3'-(메틸아미노메틸)비페닐-4-일)프로파노에이트 (실시예 9f 에서 제조됨) 400 mg (1.12 mmol, 1 eq.) 및 4-에톡시벤조일 클로라이드 220 ㎕ (1.40 mmol, 1.2 eq.) 의 반응에 의해, 메틸 3-(2-부톡시-3'-{[(4-에톡시벤조일)(메틸)아미노]메틸}비페닐-4-일)프로파노에이트를 하기 반응에 사용되는 오일의 형태로 수득하였다.
b. 3-(2- 부톡시 -3'-{[(4- 에톡시벤조일 )( 메틸 )아미노] 메틸 }비페닐-4-일)프로판산
실시예 1e 와 유사한 방식으로, 테트라히드로푸란/메탄올 (8/2) 10 ml 중의 수산화 나트륨 400 mg (10 mmol) 및 이전 단계에서 제조된 메틸 3-(2-부톡시-3'-{[(4-에톡시벤조일)(메틸)아미노]메틸}비페닐-4-일)프로파노에이트의 반응에 의해, 3-(2-부톡시-3'-{[(4-에톡시벤조일)(메틸)아미노]메틸}비페닐-4-일)프로판산 360 mg 을 실리카 겔 (헵탄/에틸 아세테이트 70/30) 상에서 크로마토그래피한 후 검의 형태로 수득하였다. 수율 = 2 단계에 걸쳐 66%.
Figure 112007014695455-PCT00025
실시예 13: 3-(2- 부톡시 -3'-{[(4- 부톡시벤조일 )( 메틸 )아미노] 메틸 }비페닐-4-일)프로판산
Figure 112007014695455-PCT00026
a. 메틸 3-(2- 부톡시 -3'-{[(4- 부톡시벤조일 )( 메틸 )아미노] 메틸 }비페닐-4- 일) 프로파노에이트
실시예 9g 와 유사한 방식으로, 트리에틸아민 500 ㎕ (3.58 mmol, 3.2 eq.) 의 존재하에서, 주위 온도에서 12 시간 동안 디클로로메탄 10 ml 중의 메틸 3-(2-부톡시-3'-(메틸아미노메틸)비페닐-4-일)프로파노에이트 (실시예 9f 에서 제조됨) 400 mg (1.12 mmol, 1 eq.) 및 4-부톡시벤조일 클로라이드 250 ㎕ (1.40 mmol, 1.2 eq.) 의 반응에 의해, 메틸 3-(2-부톡시-3'-{[(4-부톡시벤조일)(메틸)아미노]메틸}비페닐-4-일)프로파노에이트를 다음 반응에서 사용되는 오일의 형태로 수득하였다.
b. 3-(2- 부톡시 -3'-{[(4- 부톡시벤조일 )( 메틸 )아미노] 메틸 }비페닐-4-일)프로판산
실시예 1e 와 유사한 방식으로, 테트라히드로푸란/메탄올 (8/2) 10 ml 중의 수산화 나트륨 400 mg (10 mmol) 및 이전 단계에서 제조된 메틸 3-(2-부톡시-3'-{[(4-부톡시벤조일)(메틸)아미노]메틸}비페닐-4-일)프로파노에이트의 반응에 의해, 실리카 겔 (헵탄/에틸 아세테이트 70/30) 상의 크로마토그래피 후 3-(2-부톡시-3'-{[(4-부톡시벤조일)(메틸)아미노]메틸}비페닐-4-일)프로판산 345 mg 을 검의 형태로 수득하였다. 수율 = 2 단계에 걸쳐 60%.
Figure 112007014695455-PCT00027
실시예 14: 3-{3'-[(( 벤조일 )( 메틸 )아미노) 메틸 ]-2- 부톡시비페닐 -4-일}프로판산
Figure 112007014695455-PCT00028
a. 메틸 3-{3'-[(( 벤조일 )( 메틸 )아미노) 메틸 ]-2- 부톡시비페닐 -4-일} 프로파노에이트
실시예 9g 와 유사한 방식으로, 트리에틸아민 600 ㎕ (4.3 mmol, 3 eq.) 및 4-디메틸아미노피리딘 17 mg (10 mol%) 의 존재하에서 디클로로메탄 10 ml 중의 메틸 3-(2-부톡시-3'-(메틸아미노메틸)비페닐-4-일)프로파노에이트 (실시예 9f 에서 제조됨) 및 500 mg (1.4 mmol, 1 eq.) 염화 벤조일 325 ㎕ (2.80 mmol, 2 eq.) 의 반응에 의해, 메틸 3-{3'-[((벤조일)(메틸)아미노)메틸]-2-부톡시비페닐-4-일}프로파노에이트 573 mg 을 황색 오일의 형태로 수득하였다. 수율 = 89%
b. 3-{3'-[(( 벤조일 )( 메틸 )아미노) 메틸 ]-2- 부톡시비페닐 -4-일}프로판산
메탄올 10 ml 중의 메틸 3-{3'-[((벤조일)(메틸)아미노)메틸]-2-부톡시비페닐-4-일}프로파노에이트 566 mg (1.23 mmol, 1 eq.) 의 용액에, 수산화 나트륨 493 mg (12.3 mmol, 10 eq.) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 건조한 상태로 증발시키고, 잔류물을 물에 취하고, 1 N 염산 용액으로 산성화를 수행하고, 에틸 아세테이트로 추출을 수행하였다. 유기상을 수합하고, 물로 세척하고, 황화 마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고, 생성물을 에틸 에테르/헵탄 혼합물 중에서 결정화하였다. 3-{3'-[((벤조일)(메틸)아미노)메틸]-2-부톡시비페닐-4-일}프로판산 450 mg 을 백색 분말의 형태로 수득하였다. (M.p. = 103-105℃) 수율 = 82%
Figure 112007014695455-PCT00029
실시예 15: 3-(2- 부톡시 -3'-{[(4- 메톡시벤조일 )( 메틸 )아미노] 메틸 }비페닐-4-일)프로판산
Figure 112007014695455-PCT00030
a. 메틸 3-(2- 부톡시 -3'-{[(4- 메톡시벤조일 )( 메틸 )아미노] 메틸 }비페닐-4-일)프로파노에이트
실시예 9g 와 유사한 방식으로, 트리에틸아민 600 ㎕ (4.3 mmol, 3 eq.) 및 4-디메틸아미노피리딘 17 mg (10 mol%) 의 존재하에서 디클로로메탄 10 ml 중의 메틸 3-(2-부톡시-3'-(메틸아미노메틸)비페닐-4-일)프로파노에이트 (실시예 9f 에서 제조됨) 500 mg (1.4 mmol, 1 eq.) 및 4-메톡시벤조일 클로라이드 386 ㎕ (2.80 mmol, 2 eq.) 의 반응에 의해, 메틸 3-(2-부톡시-3'-{[(4-메톡시벤조일)(메틸)아미노]메틸}비페닐-4-일)프로파노에이트 623 mg 을 황색 오일의 형태로 수득하였다. 수율 = 91%
b. 3-(2- 부톡시 -3'-{[(4- 메톡시벤조일 )( 메틸 )아미노] 메틸 }비페닐-4-일)프로판산
실시예 14b 와 유사한 방식으로, 메탄올 10 ml 중의 수산화 나트륨 503 mg (12.6 mmol, 10 eq.) 및 이전 단계에서 제조된 메틸 3-(2-부톡시-3'-{[(4-메톡시벤조일)(메틸)아미노]메틸}비페닐-4-일)프로파노에이트 616 mg (1.26 mmol, 1 eq.) 의 반응에 의해, 3-(2-부톡시-3'-{[(4-메톡시벤조일)(메틸)아미노]메틸}비페닐-4-일)프로판산 470 mg 을 비결정질 고체의 형태로 수득하였다. (M.p. = 39-41℃) 수율 = 79%
Figure 112007014695455-PCT00031
실시예 16: 3-(2- 부톡시 -3'-{[(3- 메톡시벤조일 )( 메틸 )아미노] 메틸 }비페닐-4- 일)프로판산
Figure 112007014695455-PCT00032
a. 메틸 3-(2- 부톡시 -3'-{[(3- 메톡시벤조일 )( 메틸 )아미노] 메틸 }비페닐-4-일)프로파노에이트
실시예 9g 와 유사한 방식으로, 트리에틸아민 600 ㎕ (4.3 mmol, 3 eq.) 및 4-디메틸아미노피리딘 17 mg (10 mol%) 의 존재하에서 디클로로메탄 10 ml 중의 메틸 3-(2-부톡시-3'-(메틸아미노메틸)비페닐-4-일)프로파노에이트 (실시예 9f 에서 제조됨) 500 mg (1.4 mmol, 1 eq.) 및 3-메톡시벤조일 클로라이드 393 ㎕ (2.80 mmol, 2 eq.) 의 반응에 의해, 메틸 3-(2-부톡시-3'-{[(3-메톡시벤조일)(메틸)아미노]메틸}비페닐-4-일)프로파노에이트 583 mg 을 황색 오일의 형태로 수득하였다. 수율 = 85%
b, 3-(2- 부톡시 -3'-{[(3- 메톡시벤조일 )( 메틸 )아미노] 메틸 }비페닐-4-일)프로판산
실시예 14b 와 유사한 방식으로, 메탄올 10 ml 중의 수산화 나트륨 471 mg (11.8 mmol, 10 eq.) 및 이전 단계에서 제조된 메틸 3-(2-부톡시-3'-{[(3-메톡시벤조일)(메틸)아미노]메틸}비페닐-4-일)프로파노에이트 576 mg (1.18 mmol, 1 eq.) 의 반응에 의해, 3-(2-부톡시-3'-{[(3-메톡시벤조일)(메틸)아미노]메틸}비페닐-4- 일)프로판산 384 mg 을 백색 분말의 형태로 수득하였다. (M.p. = 80-82℃) 수율 = 67%
Figure 112007014695455-PCT00033
실시예 17: 교차-곡선 PPAR 전이활성 어세이
HeLN 세포 내의 작동제 (활성제) 에 의한 PPAR 수용체의 활성화는 기질의 존재하에서 광을 발생시키는 루시퍼라아제, 리포터 유전자의 발현을 야기한다. PPAR 수용체의 조정은 참조 작동제의 존재하에서 세포의 인큐베이션 후 생성된 형광을 정량화하여 측정한다. 리간드는 그 부위로부터 작동제를 옮길 것이다. 생성된 빛의 정량화에 의해 활성의 측정을 수행한다. 상기 측정은 PPAR 수용체에 대한 분자의 친화성을 나타내는 상수를 측정하여 본 발명에 따른 화합물의 조정 활성을 측정하는 것을 가능하게 한다. 상기 값이 수용체의 기초 활성 및 발현에 따라 변동할 수 있으므로, 명백한 Kd (Kdapp, nM) 로서 언급된다.
상기 상수를 측정하기 위해, 참조 작동제에 대항해, 시험 생성물에 대한 "교차 곡선" 을 96-웰 플레이트를 사용하여 제작하였다: 시험 생성물의 10 농도에 더해 농도 0 을 가로로 배열하고, 작동제의 7 농도에 더해 농도 0 을 세로로 배열하였다. 이것은 1 생성물 및 1 수용체에 대한 88 측정 점을 나타낸다. 남은 8 웰을 반복가능 대조군으로 사용하였다.
각 웰에서, 세포를 시험 생성물의 농도 및 참조 작동제 (PPARα 에 대해 2- (4-{2-[3-(2,4-디플루오로페닐)-1-헵틸우레이도]에틸}페닐술파닐)-2-메틸프로피온산, PPARδ 에 대해 {2-메틸-4-[4-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-5-일메틸술파닐]페녹시}아세트산 및 PPARγ 에 대해 5-{4-[2-(메틸(피리드-2-일)아미노)에톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온) 의 농도로 접촉시켰다. 또한 총 작동제 대조군에 대해 동일한 생성물로 측정하였다.
사용된 HeLN 세포주는 플라스미드 ERE-βGlob-Luc-SV-Neo (리포터 유전자) 및 PPAR (α, δ, γ) Gal-hPPAR 을 함유하는 안정된 트랜스펙션체이다. 상기 세포를 96-웰 플레이트에, 페놀 레드가 없고 10% 탈지 소 혈청이 보충된 DMEM 배지 100 ㎕ 중 웰 당 10,000 세포의 비로 심었다. 그 다음 플레이트를 37℃ 및 7% CO2 에서 16 시간 동안 인큐베이션하였다.
시험 생성물 및 참조 리간드의 다양한 희석액을 웰 당 5 ㎕ 의 비로 첨가하였다. 이어서 플레이트를 37℃ 및 7% CO2 에서 18 시간 동안 인큐베이션하였다. 배양 배지를 따라 부어 제거하고, 1:1 PBS/루시페린 혼합물 100 ㎕ 를 각 웰에 첨가하였다. 5 분 후, 형광 판독기를 사용하여 플레이트를 판독하였다.
상기 교차 곡선은 시험 생성물의 다양한 농도에서 참조 리간드의 AC50 값 (50% 활성화가 관측되는 농도) 을 측정하는 것을 가능하게 한다. 상기 AC50 값은 Schild 방정식에 해당하는 직선을 플롯팅하여 Schild 복귀를 계산하기 위해 사용되고 (" Quantitation in Receptor Pharmacology ", Terry P. Kenakin , Receptors and Channels , 2001, 7 , 371-385) 이것은 Kdapp 값 (nM) 을 수득하게 한다.
전이활성 결과:
화합물 PPARα Kdapp (nM) PPARδ Kdapp (nM) PPARγ Kdapp (nM)
참조 1: 2-(4-{2-[3-(2,4-디플루오로페닐)-1-헵틸우레이도]에틸}페닐술파닐)-2-메틸프로피온산 200 n.a. n.a.
참조 2: {2-메틸-4-[4-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-5-일메틸술파닐]페녹시}아세트산 n.a. 10 n.a.
참조 3: 5-{4-[2-(메틸(피리딘-2-일)아미노)에톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온 n.a. n.a. 30
실시예 1 n.a. n.a. 500
실시예 2 n.a. n.a. 120
실시예 3 n.a. n.a. 60
실시예 4 n.a. n.a. 250
실시예 6 n.a. n.a. 4000
실시예 7 n.a. n.a. 4000
실시예 8 - - 1
실시예 9 4000 4000 4
실시예 10 8000 4000 4
실시예 11 500 4000 1
실시예 12 8000 8000 0.25
실시예 13 8000 8000 1
실시예 14 n.a. 8000 8
실시예 15 n.a. 4000 0.5
실시예 16 n.a. 4000 4
n.a. 는 활성이 아님을 의미함
상기 결과는 PPAR 수용체에 대한 화합물의 친화성, 더욱 특히 PPARα 아형 또는 PPARδ 아형에 대한 화합물의 친화성과 비교해 PPARγ 아형에 대한 본 발명의 화합물의 친화성의 특이성을 나타낸다.
실시예 18: 조성물
본 발명에 따른 화합물에 기초한 다양한 실시 제형을 본 실시예에서 예증한다.
A- 경구 경로
(a) 0.2 g 정제
- 실시예 1 의 화합물 0.001 g
- 전분 0.114 g
- 2칼슘 포스페이트 0.020 g
- 실리카 0.02O g
- 락토오스 0.030 g
- 탈크 0.01O g
- 마그네슘 스테아레이트 0.005 g
(b) 5 ml 바이알 중의 경구로 섭취되는 현탁액
- 실시예 5 의 화합물 0.001 g
- 글리세롤 0.500 g
- 70% 소르비톨 0.500 g
- 나트륨 사카리네이트 0.010 g
- 메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.040 g
- 향 q.s.
- 정제수 5 ml 이도록 q.s.
(c) 0.2 g 정제
- 실시예 2 의 화합물 0.050 g
- 락토오스 모노히드레이트 0.132 g
- 크로스포비돈 0.007 g
- 포비돈 0.005 g
- 에어로실 200 0.004 g
- 마그네슘 스테아레이트 0.002 g
(d) 10 ml 바이알 중의 경구로 섭취되는 현탁액
- 실시예 4 의 화합물 0.200 g
- 글리세롤 1.000 g
- 70% 소르비톨 1.00O g
- 나트륨 사카리네이트 0.01O g
- 메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.080 g
- 향 q.s.
- 정제수 10 ml 이도록 q.s.
B- 국소 경로
(a) 고약
- 실시예 6 의 화합물 0.020 g
- 이소프로필 미리스테이트 81.70O g
- 액체 바셀린 9.10O g
- 실리카
("에어로실 200 (Aerosil 200)", Degussa 에서 판매) 9.18O g
(b) 고약
- 실시예 2 의 화합물 0.300 g
- 백색 바셀린, 약학 등급 100 g 이도록 q.s.
(c) 비이온성 유중수 크림
- 실시예 1 의 화합물 0.100 g
- 유제성 라놀린 알코올, 왁스 및 오일의 혼합물
("Anhydrous eucerin", BDF 에서 판매) 39.900 g
- 메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.075 g
- 프로필 파라-히드록시벤조에이트 0.075 g
- 멸균 탈염수 100 g 이도록 q.s.
(d) 로션
- 실시예 3 의 화합물 0.100 g
- 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 400 69.900 g
- 95% 에탄올 30.000 g
(e) 소수성 고약
- 실시예 5 의 화합물 0.300 g
- 이소프로필 미리스테이트 36.400 g
- 실리콘유
("Rhodorsil 47 V 300", Rhone-Poulenc 에서 판매) 36.400 g
- 밀납 13.60O g
- 실리콘유
("Abil 300,000 cSt", Goldschmidt 에서 판매) 100 g 이도록 q.s.
(f) 비이온성 수중유 크림
- 실시예 2 의 화합물 1.000 g
- 세틸 알코올 4.000 g
- 글리세릴 모노스테아레이트 2.50O g
- PEG 50 스테아레이트 2.500 g
- 쉐어 버터 9.200 g
- 프로필렌 글리콜 2.000 g
- 메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.075 g
- 프로필 파라-히드록시벤조에이트 0.075 g
- 멸균 탈염수 100 g 이도록 q.s.

Claims (24)

  1. 하기 화학식 (I) 에 해당하는 것을 특징으로 하는 화합물 및 화학식 (I) 의 화합물의 염:
    [화학식 I]
    Figure 112007014695455-PCT00034
    [식 중 :
    - R1 은 히드록실 라디칼, -OR6 라디칼 또는 히드록실아민 라디칼을 나타내고; (R6 은 하기에 정의됨)
    - R2 및 R3 은 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼, 히드록실 라디칼, 알콕시 라디칼, 폴리에테르 라디칼, 아르알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 또는 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼 또는 아르알킬 라디칼로부터 선택되는, 동일 또는 상이한 1 또는 2 개의 라디칼로 치환될 수 있는 아미노 라디칼을 나타내고;
    - R4 는 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 4 의 저급 알킬 라디칼을 나타내고;
    - R5 는 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 아르알킬 라디칼, 헤테로아릴 라디칼, 헤테로시클릭 라디칼 또는 9-플루오레닐메틸 라디칼을 나타내고;
    - R6 은 알킬, 아릴 또는 아르알킬 라디칼을 나타내고;
    - R7 및 R8 은 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼, 히드록실 라디칼, 알콕시 라디칼, 폴리에테르 라디칼, 아르알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 또는 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼 또는 아르알킬 라디칼로부터 선택되는, 동일 또는 상이한 1 또는 2 개의 라디칼로 치환될 수 있는 아미노 라디칼을 나타내고;
    - Y 는 산소 또는 황 원자를 나타내고;
    - V-W 는 탄소-탄소 단일 또는 이중 결합, 즉 CH2-CH2 또는 CH=CH 을 나타냄].
  2. 제 1 항에 있어서, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 염 또는 유기 아민의 염의 형태로 제공되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 아민 작용기를 갖는 경우, 무기산의 염 또는 유기산의 염의 형태로 제공되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소아밀, 아밀, 헥실, 헵틸, 옥틸, 데실, 시클로헥실, 메틸시클로헥실, 메틸시클로부틸, 메틸시클로펜틸 또는 메틸시클로헥실 라디칼로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 탄소수 1 내지 4 의 저급 알킬 라디칼이 메틸, 에틸, 프로필, 메틸시클로프로필, 이소프로필, tert-부틸 또는 n-부틸 라디칼로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 아릴 라디칼이 할로겐 원자, CF3 라디칼, 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼, 알콕시 라디칼, 니트로 작용기, 폴리에테르 라디칼, 아릴 라디칼, 벤조일 라디칼, 알킬 에스테르기, 카르복실산, 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호되는 히드록실 라디칼, 또는 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호되거나 탄소수 1 내지 12 의 하나 이상의 알킬로 임의 치환되는 아미노 라디칼, 아르알콕시 라디칼, 페녹시 라디칼 또는 아미드 라디칼 H2NCO 로 치환될 수 있는 페닐, 비페닐, 신나밀 또는 나프틸 라디칼로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 아르알킬 라디칼이 아릴 라디칼 또는 헤테로아릴 라디칼로 치환되는 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 할로겐 원자가 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 알콕시 라디칼이 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, n-프로필옥시, tert-부톡시, n-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시, 시클로프로필메톡시, 시클로부틸메톡시, 시클로펜틸메톡시 또는 시클로헥실메톡시 라디칼로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리에테르 라디칼이 하나 이상의 산소 원자로 방해받은 탄소수 1 내지 7 의 라디칼, 바람직하게는 메톡시에톡시, 에톡시에톡시 또는 메톡시에톡시에톡시 라디칼과 같은 라디칼로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 헤테로아릴 라디칼이 하나 이상의 할로겐, 탄소수 1 내지 12 의 하나 이상의 알킬 라디칼, 하나 이상의 알콕시 라디칼, 하나 이상의 아릴 라디칼, 하나 이상의 니트로 작용기, 하나 이상의 폴리에테르 라디칼, 하나 이상의 헤테로아릴 라디칼, 하나 이상의 벤조일 라디칼, 하나 이상의 알킬 에스테르기, 하나 이상의 카르복실산, 아세틸 또는 벤조일기로 임 의 보호되는 하나 이상의 히드록실, 또는 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호되거나 탄소수 1 내지 12 의 하나 이상의 알킬로 임의 치환되는 하나 이상의 아미노 라디칼로 임의 치환되는 피리딜, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 퀴노잘리닐, 벤조티아디아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴 및 벤조푸라닐 라디칼로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 헤테로시클릭 라디칼이 탄소수 1 내지 12 의 하나 이상의 알킬 라디칼, 하나 이상의 알콕시 라디칼, 하나 이상의 아릴 라디칼, 하나 이상의 니트로 작용기, 하나 이상의 폴리에테르 라디칼, 하나 이상의 헤테로아릴 라디칼, 하나 이상의 벤조일 라디칼, 하나 이상의 알킬 에스테르기, 하나 이상의 카르복실산, 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호되는 하나 이상의 히드록실, 또는 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호되거나 탄소수 1 내지 12 의 하나 이상의 알킬로 임의 치환되는 하나 이상의 아미노 라디칼로 임의 치환되는 모르폴리노, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 2-옥소피페리딘-1-일 및 2-옥소피롤리딘-1-일 라디칼로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어지는 군으로부터 단독 또는 혼합물로서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    - 3-{3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}아크릴산
    - 3-{3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
    - 3-{3-플루오로-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}아크릴산
    - 3-{3-플루오로-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
    - 3-[3'-((옥타노일아미노)메틸)비페닐-4-일]아크릴산
    - 3-[3'-((옥타노일아미노)메틸)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-{3-히드록시-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
    - 3-{2-부톡시-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
    - 3-{2-부톡시-3'-[((헥사노일)(메틸)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
    - 3-{2-부톡시-3'-[((메틸)(펜타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
    - 3-{2-부톡시-3'-[((헵타노일)(메틸)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
    - 3-(2-부톡시-3'-{[(4-에톡시벤조일)(메틸)아미노]-메틸}비페닐-4-일)프로판산
    - 3-(2-부톡시-3'-{[(4-부톡시벤조일)(메틸)아미노]-메틸}비페닐-4-일)프로판산
    - 3-{3'-[((벤조일)(메틸)아미노)메틸]-2-부톡시-비페닐-4-일}프로판산
    - 3-(2-부톡시-3'-{[(4-메톡시벤조일)(메틸)아미노]-메틸}비페닐-4-일)프로판산
    - 3-(2-부톡시-3'-{[(3-메톡시벤조일)(메틸)아미노]-메틸}비페닐-4-일)프로판산
    - (E)-3-{2-플루오로-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}아크릴산
    - 3-{2-플루오로-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
    - 3-{2-(2-메톡시에톡시)-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
    - 3-{2-(3-메틸부톡시)-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
    - 3-{2-(3-클로로프로폭시)-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
    - 3-{2-메톡시-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
    - 3-{2-메틸-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
    - 3-(3'-{[메틸(4-페닐부티릴)아미노]메틸}-비페닐-4-일)프로판산
    - (E)-3-{2'-메틸-5'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}아크릴산
    - 3-{2'-메틸-5'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
    - (E)-3-{2-벤질옥시-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}아크릴산
    - 3-{2-벤질옥시-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
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    - (E)-3-{3,5-디플루오로-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}아크릴산
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    - 3-(3'-{[(4-부톡시벤조일)(메틸)아미노]메틸}-비페닐-4-일)프로판산
    - 3-(3'-{[(4-부톡시벤조일)(에틸)아미노]메틸}-비페닐-4-일)프로판산
    - 3-{2-시클로프로필메톡시-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
    - 3-{2-에톡시-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
    - 3-[3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]-2-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-[3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]-2-(4,4,4-트리플루오로부톡시)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-{2-(3-히드록시프로폭시)-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
    - 3-{2-(4-히드록시부톡시)-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
    - 3-{2-(3-플루오로벤질옥시)-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
    - 3-{2-(4-플루오로벤질옥시)-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
    - 3-{3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]-2-(펜틸옥시)비페닐-4-일}프로판산
    - 3-{3'-[((헥사노일)(메틸)아미노)메틸]-2-(펜틸옥시)비페닐-4-일}프로판산
    - 3-{2-(2-에톡시에톡시)-3'-[((헥사노일)(메틸)아미노)메틸]비페닐-4-일}프 로판산
    - 3-{2-(2-(디에틸아미노)에톡시)-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
    - 3-[3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]-2-(2-(모르폴린-4-일)에톡시)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-{2-아미노-3'-[((헥사노일)(메틸)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
    - 3-{2-부틸아미노-3'-[((헥사노일)(메틸)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
    - 3-{2-벤질아미노-3'-[((헥사노일)(메틸)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
    - 3-{2-디에틸아미노-3'-[((헥사노일)(메틸)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
    - 3-{3'-[((헥사노일)(메틸)아미노)메틸]-2-(프로필아미노)비페닐-4-일}프로판산
    - 3-{2-(4-플루오로벤질아미노)-3'-[((헥사노일)(메틸)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
    - 3-{2-부틸아미노-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
    - 3-{2-벤질아미노-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
    - 3-{2-디에틸아미노-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
    - 3-{3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]-2-(프로필아미노)비페닐-4-일}프로판산
    - 3-{2-(4-플루오로벤질아미노)-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
    - 3-{2-시클로헥실메톡시-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
    - 3-{2-시클로펜틸메톡시-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
    - N-[2'-(2-시클로부틸에톡시)-4'-(2-(히드록시카르바모일)에틸)비페닐-3-일메틸](메틸)옥탄아미드
    - 3-[3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]-2-(3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-[3'-[((헥사노일)(메틸)아미노)메틸]-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-{2-(3-카르바모일벤질옥시)-3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
    - 3-[3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]-2-(2-(피페라진-1-일)에톡시)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-[3'-[((메틸)(옥타노일)아미노)메틸]-2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-[2-(3-메톡시벤질옥시)-3'-({[3-(3-메톡시페닐)프로피오닐](메틸)아미노}메틸)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-[2-(4-(tert-부틸)벤질옥시)-3'-({메틸[3-(3-페녹시페닐)프로피오닐]아미노}메틸)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-(2-(3,5-디메톡시벤질옥시)-3'-{[메틸(3-페녹시벤조일)아미노]메틸}비페닐-4-일)프로판산
    - 3-[3'-{[메틸(4-페녹시벤조일)아미노]메틸}-2-(3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-[2-(3-이소프로폭시벤질옥시)-3'-({[3-(4-메톡시페닐)프로피오닐](메틸)아미노}메틸)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-[2'-(3-메톡시벤질옥시)-5'-({[3-(3-메톡시페닐)프로피오닐](메틸)아미노}메틸)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-{2'-시클로헥실메톡시-5'-[((헥사노일)(메틸)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
    - 3-{4'-에톡시-3'-[((헥사노일)(메틸)아미노)메틸]-2-프로폭시비페닐-4-일}프로판산
    - 3-{3'-[((헥사노일)(메틸)아미노)메틸]-3,5-디메톡시비페닐-4-일}프로판산
    - 3-[3,5-디에톡시-3'-({[3-(3-메톡시페닐)-프로피오닐](메틸)아미노}메틸)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-[3'-({[3-(4-메톡시페닐)프로피오닐](메틸)아미노}메틸)-3-프로폭시비페닐-4-일]프로판산
    - 3-{3-시클로프로필메톡시-3'-[((헥사노일)(메틸)아미노)메틸]비페닐-4-일} 프로판산
    - 3-{3-에톡시-4'-플루오로-3'-[((헥사노일)(메틸)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
    - 3-[3'-[((헥사노일)(메틸)아미노)메틸]-3-(4,4,4-트리플루오로부톡시)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-{3-벤질옥시-3'-[((헥사노일)(메틸)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
    - 3-[3'-({[3-(4-메톡시페닐)프로피오닐](메틸)아미노}메틸)-3-(3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-[3'-({[3-(3-메톡시페닐)프로피오닐](메틸)아미노}메틸)-3,5-디프로필비페닐-4-일]프로판산
    - 3-{3-(2,2-디메틸프로필)-3'-[((헥사노일)(메틸)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로판산
    - 3-{3'-[((헥사노일)(메틸)아미노)메틸]-3,5-디메틸비페닐-4-일}프로판산
    - 3-{3-[((헥사노일)(메틸)아미노)메틸]-4"-메톡시-1,1';3',1"-테르페닐-4'-일}프로판산
    - 3-{3-[((헥사노일)(메틸)아미노)메틸]-3"-메톡시-1,1';2',1"-테르페닐-4'-일}프로판산
    - 3-[3-({[3-(3-메톡시페닐)프로피오닐](메틸)아미노}메틸)-3"-트리플루오로메틸-1,1';2',1"-테르페닐-4'-일]프로판산
    - 3-{3'-[((헥사노일)(메틸)아미노)메틸]-2-[2-(3-이소프로폭시페닐)에틸]비 페닐-4-일}프로판산
    - 3-{3'-[((헥사노일)(메틸)아미노)메틸]-2-[(피리딘-3-일메틸)아미노]비페닐-4-일}프로판산
    - 3-[3'-[((헥사노일)(메틸)아미노)메틸]-3-(2-메톡시에틸아미노)비페닐-4-일]프로판산
    - 메틸 3-{3,5-디에틸-3'-[((헥사노일)(메틸)아미노)메틸]비페닐-4-일}프로파노에이트
    - 메틸 3-[3'-{[메틸(3-페녹시벤조일)아미노]-메틸}-2-(3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)비페닐-4-일]프로파노에이트
    - 메틸 3-[3'-{[(3-(비페닐-4-일)프로피오닐)(메틸)아미노]메틸}-2-(3-메톡시벤질옥시)비페닐-4-일]프로파노에이트
    - 에틸 3-[3'-({[3-(3-메톡시페닐)프로피오닐](메틸)아미노}메틸)-2-(4,4,4-트리플루오로부톡시)비페닐-4-일]프로파노에이트
    - N-[4'-(2-(히드록시카르바모일)에틸)-4"-메톡시-1,1';3',1"-테르페닐-3-일메틸](메틸)헥산아미드.
  14. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기 특징 중 하나 이상을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물:
    - R1 은 히드록실 라디칼을 나타내고;
    - R2 및 R7 은 알콕시 또는 아릴옥시 라디칼, 알킬아미노 라디칼 또는 폴리 에테르 라디칼을 나타내고;
    - R3 및 R8 은 수소 원자를 나타내고;
    - R4 는 탄소수 1 내지 4 의 저급 알킬 라디칼을 나타내고;
    - R5 는 탄소수 3 내지 8 의 알킬 라디칼, 또는 아릴 라디칼을 나타내고;
    - Y 는 산소 원자이고;
    - V-W 결합은 C-C 단일 또는 이중 결합임.
  15. 제 14 항에 있어서, 하기 특징 모두를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물:
    - R1 은 히드록실 라디칼을 나타내고;
    - R2 및 R7 은 알콕시 또는 아릴옥시 라디칼, 알킬아미노 라디칼 또는 폴리에테르 라디칼을 나타내고;
    - R3 및 R8 은 수소 원자를 나타내고;
    - R4 는 탄소수 1 내지 4 의 저급 알킬 라디칼을 나타내고;
    - R5 는 탄소수 3 내지 8 의 알킬 라디칼, 또는 아릴 라디칼을 나타내고;
    - Y 는 산소 원자이고;
    - V-W 결합은 C-C 단일 또는 이중 결합임.
  16. 생리학적으로 허용가능한 부형제 중, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 화장용 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물(들) 의 농도가 조성물의 총 중량에 대해 0.001 중량% 내지 3 중량% 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  18. 신체 또는 모발 위생을 위한, 제 16 항 또는 제 17 항에 정의된 바와 같은 조성물의 화장용 용도.
  19. 의약으로서의, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  20. 피부 지질 대사의 조절 및/또는 복구를 위해 의도되는 조성물의 제조에서의 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  21. 하기의 치료를 위해 의도된 조성물의 제조에서의 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도:
    - 분화 및 증식을 포함하는 각질화 장애와 관련된 피부과적 이상, 특히 보통 여드름, 면포성 (comedonic) 또는 다형 여드름, 장미 여드름, 결정낭 여드름, 응괴성 여드름, 노인성 여드름 또는 2 차 여드름, 예컨대 태양, 약물 또는 직업적 여드름,
    - 비늘증, 비늘피부 이상, 다리에 (Darier) 질환, 손발바닥 각질피부증, 백 반 및 백반형 이상, 또는 피부 또는 점액성 (구강) 태선,
    - 세포 증식 장애가 있는 또는 없는, 염증성 면역알레르기 성분을 갖는 피부과적 이상, 특히, 피부, 점액성 또는 손발톱 건선, 건선성 류마티즘, 피부 아토피, 예컨대 습진, 호흡기성 아토피 또는 잇몸 비대,
    - 바이러스 또는 비-바이러스 기원인 양성 또는 악성의 진피 또는 표피 증식, 특히 통상적인 사마귀, 편평 사마귀, 사마귀양 표피이형성증, 개화성 또는 구강 유두종증, 또는 T 림프종,
    - 자외선 방사에 의해 유도될 수 있는 증식, 특히 기저 세포 및 가시 세포 상피종,
    - 전암성 피부 병반, 특히 각질가시세포종,
    - 면역 피부병, 특히 홍반 루푸스,
    - 면역 물집 질환,
    - 콜라겐 질환, 특히 공피증,
    - 면역학적 성분을 갖는 피부과적 또는 일반 이상,
    - UV 방사선에 대한 노출로 인한 피부 장애, 광유도되거나 역연령 피부 노화, 또는 광선 각화증 및 착색, 또는 역연령 또는 광선 노화와 관련된 임의의 병리, 특히 건조증,
    - 피지 기능의 장애, 특히 여드름의 과지루 또는 단순 지루,
    - 반흔의 장애 또는 상처,
    - 색소 장애, 예컨대 과색소침착, 기미, 저색소침착 또는 백반증,
    - 지질 대사의 이상, 예컨대 비만, 고지혈증 또는 비-인슐린-의존성 당뇨,
    - 면역성 이상, 예컨대 관절염,
    - 암성 또는 전암성 이상,
    - 다양한 기원의 탈모증, 특히 화학요법 또는 방사선으로 인한 탈모증,
    - 면역계 장애, 예컨대 천식, 유형 I 진성 당뇨, 다발성 경화증 또는 면역계의 기타 선택적 기능이상,
    - 심혈관계 이상, 예컨대 동맥경화증 또는 고혈압.
  22. 생리학적으로 허용가능한 부형제 중, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  23. 제 22 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물(들) 의 농도가 조성물의 총 중량에 대해 0.001 중량% 내지 10 중량% 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  24. 제 22 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물(들) 의 농도가 조성물의 총 중량에 대해 0.01 중량% 내지 1 중량% 인 것을 특징으로 하는 조성물.
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