KR20070047308A - Ｐｐａｒ 유형 수용체를 활성화시키는 신규 이방향족화합물, 및 미용 또는 약학적 조성물에서의 그의 용도 - Google Patents

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로랑스 끌라리
쟝-기 부또
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갈데르마 리써어치 앤드 디벨로프먼트
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Abstract

본 발명은 화학식 (I) 에 상응하는 신규 이방향족 화합물 및 또한 그의 제조 방법, 및 인간 또는 가축 약물에서 사용하기 위한 약학적 조성물 (미용 분야, 및 또한 심혈관 질환, 면역 질환 및/또는 지질 대사-관련 질환의 분야에서), 또는 대안적으로 미용 조성물에서의 그의 용도에 관한 것이다 :
[화학식 I]
Figure 112007014768928-PCT00067
.
이방향족 화합물

Description

ＰＰＡＲ 유형 수용체를 활성화시키는 신규 이방향족 화합물, 및 미용 또는 약학적 조성물에서의 그의 용도 {NOVEL BIAROMATIC COMPOUNDS THAT ACTIVATE PPAR TYPE RECEPTORS, AND USE THEREOF IN COSMETIC OR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS}
본 발명은 신규이고 유용한 산업 제품으로서, 하위유형 γ 의 퍼록시좀 증식자-활성화된 수용체 유형 수용체 (PPARγ) 를 활성화시키는 신규 부류의 이방향족 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그의 제조 방법 및 인간 또는 동물 의약에서 사용되는 약학적 조성물 또는 대안적으로 미용 조성물에서의 그의 용도에 관한 것이다.
PPAR 유형 수용체의 활성은 수많은 연구의 주제가 되어 왔다. 지침으로서, PPAR 유형 수용체에 관한 수많은 서지학적 참조가 열거된 ["Differential Expression of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Subtypes During the Differentiation of Human Keratinocytes", Michel Rivier et al., J. Invest. Dermatol. 111 , 1998, pp. 1116 - 1121] 라는 제목의 공개를 언급할 수 있다. 지침으로서, ["The PPARs : From orphan Receptor to Drug Discovery", Timothy M. Willson, Peter J. Brown, Daniel D. Sternbach, and Brad R. Henke, J. Med. Chem., 2000, Vol. 43, pp. 527 - 550] 라는 제목의 파일을 언급할 수 있다.
PPAR 수용체는 레티노이드 X 수용체 (RXR 로 알려져 있음) 와의 이종이합체의 형태로, 퍼록시좀 증식자 반응 요소 (PPRE) 로서 알려진 DNA 서열 요소에 결합함으로써 전사를 활성화시킨다.
인간 PPAR 의 3 가지 하위유형을 : PPARα, PPARγ 및 PPARδ (또는 NUC1) 로 규명하고 기술한다.
PPARα 는 주로 간에서 발현되며, 반면 PPARδ 는 어디에나 있다.
3 가지 하위유형 중에서, PPARγ 가 가장 널리 연구된 것이다.
모든 참조는 PPARγ 가 지방세포에서 강하게 발현되며, 지방세포 분화의 조절에 있어서 PPARγ 의 중요한 역할을 제시한다. PPARγ 는 또한 전신성 지질 항상성에서도 중요한 역할을 한다.
특히, 프로스타글란딘-J2 또는 -D2 와 같은 PPARγ-선택성 화합물이 비만 및 당뇨병의 치료에 강력한 활성제라는 것이 특허 출원 WO 96/33724 에 기술되어 있다.
더욱이, 본 출원인은 PPARγ 유형 수용체를 활성화시키는 이방향족 화합물의, 약학적 조성물의 제조에서의 용도를 특허 출원 VVO 02/12210 및 WO 03/055867 에서 이미 기술하였으며, 상기 조성물은 외피 세포 분화의 이상과 관련된 피부 장애의 치료를 목적으로 한다.
그럼에도 불구하고, 우수한 활성 및 유익한 약학적 특성을 갖는 신규 화합물을 찾는 것이 필요한 것은 여전하다.
본 출원인은 현재, PPAR 감마 수용체에 대해, 선행 특허 출원 WO 02/12210 및 WO 03/055867 에서 규명된 화합물보다 10 내지 100 배 더 활성인 이점을 갖는 프로파논 유도체의 신규 과 (family) 를 규명하였다. 더욱이, 그의 더 우수한 활성 외에도, 본 발명에 따른 화합물 중 일부는 고체 형태로 수득된다. 그의 합성 및 그의 정제는 더욱 용이하다.
마지막으로, 고체 형태로 화합물을 사용하는 것은, 함유할 수 있는 잔여 용매로 인한 약학적 개발의 면에서 오일의 결점을 피하는 것을 가능하게 한다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 (I) 에 상응하는 화합물 및 또한 화학식 (I) 의 화합물의 염에 관한 것이다 :
Figure 112007014768928-PCT00001
[식 중 :
- R1 은 히드록실 라디칼, 라디칼 -OR6 또는 히드록실아민 라디칼을 나타내고 ; (R6 은 하기에서 정의됨)
- R2 및 R3 은 동일 또는 상이할 수 있으며, 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼, 히드록실 라디칼, 알콕시 라디칼, 폴리에테르 라디칼, 아르알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼 및 아르알킬 라디칼로부터 선택되는, 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 라디칼로 치환될 수 있는 아미노 라디칼을 나타내고 ;
- R4 는 수소 원자 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는 저급 알킬 라디칼을 나타내고 ;
- R5 는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 아르알킬 라디칼, 헤테로아릴 라디칼 또는 헤테로시클릭 라디칼을 나타내고 ;
- R6 은 알킬, 아릴 또는 아르알킬 라디칼을 나타내고 ;
- R7 및 R8 은 동일 또는 상이할 수 있으며, 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼, 히드록실 라디칼, 알콕시 라디칼, 폴리에테르 라디칼, 아르알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼 또는 아르알킬 라디칼로부터 선택되는, 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 라디칼로 치환될 수 있는 아미노 라디칼을 나타내고 ;
- Y 는 산소 또는 황 원자를 나타내고 ;
- V-W 는 단일 또는 이중 탄소-탄소 결합, 즉 서열 CH2-CH2 또는 CH=CH 를 나타냄].
특히, 본 발명에 따른 화합물이 염의 형태로 있는 경우, 그 염들은 알칼리 금속의 염, 특히 나트륨 또는 칼륨염, 또는 알칼리-토금속 염, 또는 유기 아민의 염, 더욱 특히 아르기닌 또는 리신과 같은 아미노산의 염이다.
본 발명에 따른 화합물이 아민 작용기를 함유하고 상기 아민의 염의 형태로 있는 경우, 그 염들은 염산, 황산 또는 브롬화수소산과 같은 무기산의 염, 또는 아세트산, 트리플산, 타르타르산, 옥살산, 시트르산 또는 질산과 같은 유기산의 염이다.
본 발명에 따르면, 용어 "탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼" 은 헤테로 원자로 방해받을 수 있고, 할로겐 원자, 히드록실 라디칼, 알콕시 라디칼 및 헤테로시클릭 라디칼로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼로 치환될 수 있는 선형, 분지형 또는 환형, 포화 또는 불포화 탄소-기재 쇄를 의미하고, 바람직하게는 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소아밀, 아밀, 헥실, 헵틸, 옥틸, 데실, 시클로헥실, 메틸시클로헥실, 메틸시클로부틸, 메틸시클로펜틸 또는 메틸시클로헥실 라디칼이다.
용어 "탄소수 1 내지 4 의 저급 알킬 라디칼" 은 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 메틸시클로프로필, 이소프로필, tert-부틸 또는 n-부틸 라디칼일 것이다.
용어 "아릴 라디칼" 은 할로겐 원자, CF3 라디칼, 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼, 알콕시 라디칼, 니트로 작용기, 폴리에테르 라디칼, 아릴 라디칼, 벤조일 라디칼, 알킬 에스테르기, 카르복실산, 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호되는 히 드록실 라디칼, 또는 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호되거나 또는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 알킬로 임의 치환되는 아미노 라디칼, 아르알콕시 라디칼, 페녹시 라디칼 또는 아미드 라디칼 H2NCO 로 치환될 수 있는 페닐, 비페닐, 신나밀 또는 나프틸 라디칼을 의미한다.
용어 "아르알킬 라디칼" 은 아릴 라디칼 또는 헤테로아릴 라디칼로 치환되는 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼을 의미한다.
용어 "히드록실아민 라디칼" 은 서열 -NHOH 를 의미한다.
용어 "할로겐 원자" 는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.
본 발명에 따르면, 용어 "히드록실 라디칼" 은 -OH 라디칼을 의미한다.
용어 "알콕시 라디칼" 은 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼로 치환되는 산소 원자를 의미하고, 알콕시 라디칼은 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, n-프로필옥시, tert-부톡시, n-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시, 시클로프로필메톡시, 시클로부틸메톡시, 시클로펜틸메톡시 또는 시클로헥실메톡시 라디칼이다.
용어 "아르알콕시 라디칼" 은 아르알킬 라디칼로 치환된 산소 원자를 의미한다.
용어 "폴리에테르 라디칼" 은 하나 이상의 산소 원자로 방해받은 탄소 원자 1 내지 7 개를 함유하는 라디칼, 바람직하게는 메톡시에톡시, 에톡시에톡시 또는 메톡시에톡시에톡시 라디칼과 같은 라디칼을 의미한다.
용어 "헤테로아릴 라디칼" 은 하나 이상의 할로겐, 1 내지 12 개의 탄소 원 자를 함유하는 알킬 라디칼, 알콕시 라디칼, 아릴 라디칼, 니트로 작용기, 폴리에테르 라디칼, 헤테로아릴 라디칼, 벤조일 라디칼, 알킬 에스테르기, 카르복실산, 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호받는 히드록실, 또는 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호되거나 또는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 알킬로 임의 치환되는 아미노 라디칼로 임의 치환되는, 피리딜, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 퀴나졸리닐, 벤조티아디아졸릴, 벤즈이미다졸, 인돌릴 또는 벤조푸란 라디칼과 같은 하나 이상의 헤테로 원자로 방해받는 아릴 라디칼을 의미한다.
용어 "헤테로시클릭 라디칼" 은 바람직하게는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 알킬 라디칼, 알콕시 라디칼, 아릴 라디칼, 니트로 작용기, 폴리에테르 라디칼, 헤테로아릴 라디칼, 벤조일 라디칼, 알킬 에스테르기, 카르복실산, 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호받는 히드록실, 또는 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호되거나 또는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 알킬로 임의 치환되는 아미노 라디칼로 임의 치환되는 모르폴리노, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 2-옥소피페리드-1-일 또는 2-옥소피롤리딘-1-일 라디칼을 의미한다.
용어 "알킬 에스테르 라디칼" 은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼로 치환되는 카르복실레이트 작용기를 의미한다.
본 발명의 내용에 속하는 상기 화학식 (I) 의 화합물 중에서, 특히 하기 (단독 또는 혼합물로서) 를 언급할 수 있다 :
1. (E)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
2. 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
3. 3-[3-플루오로-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
4. 3-(3'-{3-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-1-메틸우레이도}비페닐-4-일)프로판산
5. 3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
6. 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-N-히드록시프로피온아미드
7. 3-[3'-(1-메틸-3-나프탈렌-2-일우레이도)비페닐-4-일]프로판산
8. 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸티오우레이도)비페닐-4-일]프로판산
9. (E)-3-[2-플루오로-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
10. 3-[2-플루오로-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
11. 3-[3'-(3-헥실-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
12. 3-[3'-(3-옥틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
13. 3-{3'-[3-(4-벤질옥시페닐)-1-메틸우레이도]비페닐-4-일}프로판산
14. 3-{3'-[3-(4-부틸페닐)-1-메틸우레이도]비페닐-4-일}프로판산
15. 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-(2-메톡시에톡시)비페닐-4-일]프로판산
16. 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-(3-메틸부톡시)비페닐-4-일]프로판산
17. 3-[2-(3-클로로프로폭시)-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
18. 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-메톡시비페닐-4-일]프로판산
19. 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-메틸비페닐-4-일]프로판산
20. 3-[3'-[1-메틸-3-(3-페닐프로필)우레이도]비페닐-4-일]프로판산
21. (E)-3-[5'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2'-메틸비페닐-4-일]아크릴산
22. 3-[5'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2'-메틸비페닐-4-일]프로판산
23. (E)-3-[3-플루오로-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
24. (E)-3-[2-벤질옥시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
25. 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-프로폭시비페닐-4-일]프로판산
26. 3-[2-부톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
27. (E)-3-[3'-(1-에틸-3-헵틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
28. (E)-3-[3'-(3-헵틸-1-프로필우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
29. (E)-3-[3,5-디플루오로-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
30. 3-[3'-(1-에틸-3-헵틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
31. 3-[3'-(3-헵틸-1-프로필우레이도)비페닐-4-일]프로판산
32. 3-[3,5-디플루오로-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
33. 3-{3'-[3-(4-부톡시페닐)-1-메틸우레이도]비페닐-4-일}프로판산
34. 3-{3'-[3-(4-부톡시페닐)-1-에틸우레이도]비페닐-4-일}프로판산
35. 3-[2-시클로프로필메톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
36. 3-[2-에톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
37. 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)비페닐-4-일]프로판산
38. 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-(4,4,4-트리플루오로부톡시)비페닐-4-일]프로판산
39. 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-(3-히드록시프로폭시)비페닐-4-일]프로판산
40. 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-(4-히드록시부톡시)비페닐-4-일]프로판산
41. 3-[2-부톡시-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
42. 3-[2-벤질옥시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
43. 3-[2-(3-플루오로벤질옥시)-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
44. 3-[2-(4-플루오로벤질옥시)-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
45. 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-펜틸옥시비페닐-4-일]프로판산
46. 3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)-2-펜틸옥시비페닐-4-일]프로판산
47. 3-[2-(2-에톡시에톡시)-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
48. 3-[2-부톡시-3'-(1-메틸-3-페닐우레이도)비페닐-4-일]프로판산
49. 3-[2-(2-에톡시에톡시)-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
50. 3-[2-(2-디에틸아미노에톡시)-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산 히드로클로라이드
51. 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-(2-모르폴린-4-일에톡시)비페닐-4-일]프로판산
52. 3-[2-아미노-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
53. 3-[2-부틸아미노-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산 히드로클로라이드
54. 3-[2-벤질아미노-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산 히드로클로라이드
55. 3-[2-디에틸아미노-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산 히드로클로라이드
56. 3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)-2-프로필아미노비페닐-4-일]프로판산 히드로클로라이드
57. 3-[2-(4-플루오로벤질아미노)-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산 히드로클로라이드
58. 3-[2-부틸아미노-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산 히드로클로라이드
59. 3-[2-벤질아미노-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산 히드 로클로라이드
60. 3-[2-디에틸아미노-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산 히드로클로라이드
61. 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-프로필아미노비페닐-4-일]프로판산 히드로클로라이드
62. 3-[2-(4-플루오로벤질아미노)-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산 히드로클로라이드
63. 3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
64. 3-[3'-(3-펜틸-1-프로필우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
65. 3-[4'-플루오로-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
66. 에틸 3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트
67. 3-[3'-(1-메틸-3-나프탈렌-2-일우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
68. 3-{3'-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸우레이도]비페닐-4-일}아크릴산
69. 3-(3'-{3-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-1-메틸우레이도}비페닐-4-일)아크릴산
70. 3-[3'-(3-벤질-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
71. 3-[3'-(3-시클로프로필메틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
72. 3-[3'-(3-시클로헥실-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
73. 3-[3'-(3-시클로헥실-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
74. 3-[3'-(3-시클로프로필메틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
75. 에틸 4-{3-[4'-(2-카르복시에틸)비페닐-3-일]-3-메틸우레이도}피페리딘-1-카르복실레이트
76. 3-[3'-(1-메틸-3-피리드-3-일우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
77. 3-[3'-(1-메틸-3-피리드-3-일우레이도)비페닐-4-일]프로판산
78. 3-{3'-[3-(6-메톡시피리드-3-일)-1-메틸우레이도]비페닐-4-일}아크릴산
79. 3-[3'-(1-메틸-3-프로필우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
80. 3-[3'-(3-헥실-1-메틸티오우레이도)비페닐-4-일]프로판산
81. 3-[3'-(3-헥실-1-메틸티오우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
82. 메틸 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸티오우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트
83. 3-[2-메틸-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
84. 3-[3-히드록시-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
85. 3-[3-메톡시메톡시-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
86. 3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)-2-트리플루오로메틸비페닐-4-일]프로판산
87. 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-3-메톡시비페닐-4-일]프로판산
88. 3-{3'-[1-메틸-3-(4-프로필페닐)우레이도]비페닐-4-일}프로판산
89. 3-{3'-[1-메틸-3-(4-프로필페닐)우레이도]비페닐-4-일}아크릴산
90. 페닐 3-{3'-[1-메틸-3-(4-프로필페닐)우레이도]비페닐-4-일}아크릴레이트
91. 벤질 3-{3'-[1-메틸-3-(4-프로필페닐)우레이도]비페닐-4-일}아크릴레이 트
92. 3-[3'-(3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
93. N-히드록시-3-{3'-[1-메틸-3-(3-페닐프로필)우레이도]비페닐-4-일}프로피온아미드
94. 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-히드록시비페닐-4-일]프로판산
95. 3-[2-시클로헥실메톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
96. 3-[2-시클로펜틸메톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
97. 3-[2-시클로부틸메톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-N-히드록시프로피온아미드
98. 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)비페닐-4-일]프로판산
99. 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-(4-트리플루오로메틸벤질옥시)비페닐-4-일]프로판산
100. 3-[2-(3-카르바모일벤질옥시)-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
101. 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-(2-피페라진-1-일에톡시)비페닐-4-일]프로판산
102. 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-(2-피롤리딘-1-일에톡시)비페닐-4- 일]프로판산
103. 3-(2-(3-메톡시벤질옥시)-3'-{3-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-1-메틸우레이도}비페닐-4-일)프로판산
104. 3-(2-(4-tert-부틸벤질옥시)-3'-{1-메틸-3-[2-(3-페녹시페닐)에틸]-우레이도}비페닐-4-일)프로판산
105. 3-{2-(3,5-디메톡시벤질옥시)-3'-[1-메틸-3-(3-페녹시페닐)우레이도]비페닐-4-일}프로판산
106. 3-[3'-[1-메틸-3-(4-페녹시페닐)우레이도]-2-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)비페닐-4-일]프로판산
107. 3-(2-(3-이소프로폭시벤질옥시)-3'-{3-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-1-메틸우레이도}비페닐-4-일)프로판산
108. 3-(2'-(3-메톡시벤질옥시)-5'-{3-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-1-메틸우레이도}비페닐-4-일)프로판산
109. 3-[2-시클로헥실메톡시-5'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
110. 3-[4'-에톡시-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)-2-프로폭시비페닐-4-일]프로판산
111. 3-[3,5-디메톡시-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
112. 3-(3,5-디에톡시-3'-{3-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-1-메틸우레이도}비페닐4-일)프로판산
113. 3-(3'-{3-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-1-메틸우레이도}-3-프로폭시비페닐-4-일)프로판산
114. 3-[3-시클로프로필메톡시-3'(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
115. 3-[3-에톡시-4'-플루오로-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
116. 3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)-3-(4,4,4-트리플루오로부톡시)비페닐-4-일]프로판산
117. 3-[3-벤질옥시-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
118. 3-[3'-{3-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-1-메틸우레이도}-3-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)-비페닐-4-일]프로판산
119. 3-(3'-{3-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-1-메틸우레이도}-3,5-디프로필비페닐-4-일)프로판산
120. 3-[3-(2,2-디메틸프로필)-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
121. 3-[3,5-디메틸-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
122. 3-[4"-메톡시-3-(1-메틸-3-펜틸우레이도)[1,1';3',1"]테르페닐-4'-일]프로판산
123. 3-[3"-메톡시-3-(1-메틸-3-펜틸우레이도)[1,1';2',1"]테르페닐-4'-일]프로판산
124. 3-(3-{3-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-1-메틸우레이도}-3"-트리플루오로메틸[1,1';2',1"]테르페닐-4'-일)프로판산
125. 3-{3'-(3-부틸-1-메틸우레이도)-2-[2-(3-이소프로폭시페닐)에틸]비페닐-4-일}프로판산
126. 3-{3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)-2-[(피리드-3-일메틸)아미노]비페닐-4-일}프로판산
127. 3-[3-(2-메톡시에틸아미노)-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
128. 메틸 3-[3,5-디에틸-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트
129. 메틸 3-[3'-[1-메틸-3-(3-페녹시페닐)우레이도]-2-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)-비페닐-4-일]프로파노에이트
130. 메틸 3-[3'-[3-(2-비페닐-4-일에틸)-1-메틸우레이도]-2-(3-메톡시벤질옥시)-비페닐-4-일]프로파노에이트
131. 에틸 3-[3'-{3-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-1-메틸우레이도}-2-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-비페닐-4-일]프로파노에이트.
본 발명에 따르면, 더욱 특히 바람직한 화학식 (I) 의 화합물은 하기 특징 중 하나 이상을 갖는 것들이다 :
- R1 은 히드록실 또는 히드록실아민 라디칼을 나타냄 ;
- R2 및 R7 은 알콕시 또는 아릴옥시 라디칼, 알킬아미노 라디칼 또는 폴리 에테르 라디칼을 나타냄 ;
- R3 및 R8 은 수소 원자를 나타냄 ;
- R4 는 탄소수 1 내지 4 의 저급 알킬 라디칼을 나타냄 ;
- R5 는 탄소수 3 내지 8 의 알킬 라디칼을 나타냄 ;
- Y 는 산소 원자임 ;
- 결합 V-W 는 단일 또는 이중 C-C 결합임.
특히, 하기 특징 중 모두를 갖는 화학식 (I) 의 화합물이 바람직할 것이다 :
- R1 은 히드록실 또는 히드록실아민 라디칼을 나타냄 ;
- R2 및 R7 은 알콕시 또는 아릴옥시 라디칼, 알킬아미노 라디칼 또는 폴리에테르 라디칼을 나타냄 ;
- R3 및 R8 은 수소 원자를 나타냄 ;
- R4 는 탄소수 1 내지 4 의 저급 알킬 라디칼을 나타냄 ;
- R5 는 탄소수 3 내지 8 의 알킬 라디칼을 나타냄 ;
- Y 는 산소 원자임 ;
- 결합 V-W 는 단일 또는 이중 C-C 결합임.
본 발명의 주제는 또한 특히 도 1, 2 및 3 에 주어진 반응식에 따라, 화학식 (I) 의 화합물을 제조하는 방법이다.
도 1 :
보론산 2 는 예를 들어, tert-부틸리튬과의 반응, 및 이어서 트리메틸 보레 이트에의 첨가에 의해 표준 조건을 사용하여 화합물 1 로부터 수득될 수 있다.
보론산 2 및 화합물 3 (아릴 브로마이드, 요오다이드, 클로라이드 또는 트리플레이트로부터 선택됨) 사이의 스즈키 (Suzuki) 유형 팔라듐 커플링은 아릴-아릴 서열 4 를 갖는 화합물을 수득하는 것을 가능하게 한다.
보론산 2 및 화합물 8 (아릴 브로마이드, 요오다이드, 클로라이드 또는 트리플레이트로부터 선택됨) 사이의 스즈키 유형 팔라듐 커플링은 아릴-아릴 서열 10 을 갖는 화합물을 수득하는 것을 가능하게 한다.
화합물 4 를 표준 조건 하에 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와 커플링하여, 화합물 5 를 수득할 수 있다.
화합물 10 은 표준 조건 하에 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와 커플링하여, 화합물 9 를 수득할 수 있다.
R1 이 히드록실 라디칼인 화합물 (화합물 12) 을 수득하고자 하는 경우, 산 작용기가 하기 중 어느 것에 의해서 화합물 5 로부터 수득될 수 있다 :
- R6 이 알킬 쇄이면, 수산화나트륨과 같은 염기를 사용한 사포닌화 ; 또는
- R6 이 벤질이면, 가수소분해 ; 또는
- R6 이 알릴 쇄이면, 팔라듐을 사용한 탈보호.
화합물 1 을 또한 표준 조건 하에 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와 직접 커플링하여, 화합물 6 을 수득할 수 있다.
보로네이트 7 은 디페닐포스피노페로센팔라듐 디클로라이드와 같은 팔라듐-기재 촉매의 존재 하에 화합물 6 을 피나콜 디보란으로 처리함으로써 수득될 수 있 다.
보로네이트 7 및 화합물 8 (아릴 브로마이드, 요오다이드, 클로라이드 또는 트리플레이트로부터 선택됨) 사이의 스즈키 유형 팔라듐 커플링은 아릴-아릴 서열 9 를 갖는 화합물을 수득하는 것을 가능하게 한다.
보로네이트 7 및 화합물 3 (아릴 브로마이드, 요오다이드, 클로라이드 또는 트리플레이트) 사이의 스즈키 유형 팔라듐 커플링은 아릴-아릴 서열 5 를 갖는 화합물을 수득하는 것을 가능하게 한다.
화합물 5 는 숯-상-팔라듐으로 촉매화된 수소와 같은 표준 수소화 조건 하에 화합물 9 의 수소화에 의해 수득될 수 있다.
R2 가 벤질옥시인 경우, 화합물 20 은 숯-상-팔라듐으로 촉매화된 수소와 같은 표준 수소화 조건 하에 화합물 9 로부터 수득될 수 있다.
화합물 21 은 알킬 할라이드의 존재 하에 탄산칼륨과 같은 염기를 사용하여, 페놀의 알킬화에 의해 20 으로부터 수득될 수 있다.
화합물 12 의 산 작용기는 R6 이 알킬 쇄라면, 수산화나트륨과 같은 염기를 사용한 사포닌화에 의해 21 로부터 수득될 수 있다.
R2 가 니트로인 경우, 화합물 9 는 숯-상-팔라듐 및 수소의 존재 하에 수소화에 의해 아민 19 로 전환될 수 있다.
다음, 화합물 19 는 나트륨 보로하이드리드의 존재 하에 알데하이드와 반응하여, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 화합물을 형성할 수 있으며, 그런 다음 이것은 예를 들어 수산화나트륨을 사용하여 그의 상응하는 산 12 로 사포닌화될 수 있 다.
화합물 4 는 숯-상-팔라듐으로 촉매화된 수소와 같은 표준 수소화 조건 하에 화합물 10 의 수소화에 의해 수득될 수 있다.
화합물 11 의 산 작용기는, R6 이 알킬 쇄라면 수산화나트륨과 같은 염기를 사용한 사포닌화 ; 또는 R6 이 알릴 쇄라면 팔라듐을 사용한 탈보호화에 의해 9 로부터 수득될 수 있다.
화합물 12 는 숯-상-팔라듐으로 촉매화된 수소와 같은 표준 수소화 조건 하에 화합물 11 의 수소화에 의해 수득될 수 있다.
화합물 17 은 옥살릴 클로라이드로의 처리, 및 예를 들어 이어서 히드록실아민으로의 처리에 의해 산 12 로부터 수득될 수 있다.
화합물 18 은 옥살릴 클로라이드로의 처리, 및 예를 들어 이어서 히드록실아민으로의 처리에 의해 산 11 로부터 수득될 수 있다.
화합물 17 은 히드록실아민으로의 처리에 의해 화합물 5 로부터 수득될 수 있다.
화합물 18 은 히드록실아민으로의 처리에 의해 화합물 9 로부터 수득될 수 있다.
도 2 :
4-포르밀페닐보론산 및 화합물 1 (아릴 브로마이드, 요오다이드, 클로라이드 또는 트리플레이트로부터 선택됨) 사이의 스즈키 유형 팔라듐 커플링은 아릴-아릴 서열 13 을 갖는 화합물을 수득하는 것을 가능하게 한다.
4-포르밀페닐보론산 및 화합물 6 (아릴 브로마이드, 요오다이드, 클로라이드 또는 트리플레이트로부터 선택됨) 사이의 스즈키 유형 팔라듐 커플링은 아릴-아릴 서열 14 를 갖는 화합물을 수득하는 것을 가능하게 한다.
화합물 9 는 예를 들어 메틸트리페닐포스포르아닐리덴 아세테이트의 작용을 통해 화합물 14 로부터 위티그 (Wittig) 반응을 통해 수득될 수 있다.
화합물 10 은 예를 들어 메틸트리페닐포스포르아닐리덴 아세테이트의 작용을 통해 화합물 13 으로부터 위티그 반응을 통해 수득될 수 있다.
합성 경로의 나머지는 도 1 에 기술된 바와 같다.
도 3 :
보로네이트 15 는 화합물 8 을 디페닐포스피노페로센팔라듐 디클로라이드와 같은 팔라듐-기재 촉매의 존재 하에, 피나콜 디보란으로 처리함으로써 수득될 수 있다.
보로네이트 16 은 화합물 3 을 디페닐포스피노페로센팔라듐 디클로라이드와 같은 팔라듐-기재 촉매의 존재 하에, 피나콜 디보란으로 처리함으로써 수득될 수 있다.
화합물 15 및 화합물 6 (아릴 브로마이드, 요오다이드, 클로라이드 또는 트리플레이트로부터 선택됨) 사이의 스즈키 유형 팔라듐 커플링은 아릴-아릴 서열 9 를 갖는 화합물을 수득하는 것을 가능하게 한다.
화합물 15 및 화합물 1 (아릴 브로마이드, 요오다이드, 클로라이드 또는 트리플레이트로부터 선택됨) 사이의 스즈키 유형 팔라듐 커플링은 아릴-아릴 서열 10 을 갖는 화합물을 수득하는 것을 가능하게 한다.
화합물 16 및 화합물 1 (아릴 브로마이드, 요오다이드, 클로라이드 또는 트리플레이트로부터 선택됨) 사이의 스즈키 유형 팔라듐 커플링은 아릴-아릴 서열 4 를 갖는 화합물을 수득하는 것을 가능하게 한다.
화합물 16 및 화합물 6 (아릴 브로마이드, 요오다이드, 클로라이드 또는 트리플레이트로부터 선택됨) 사이의 스즈키 유형 팔라듐 커플링은 아릴-아릴 서열 5 를 갖는 화합물을 수득하는 것을 가능하게 한다.
합성 경로의 나머지는 도 1 에 기술된 바와 같다.
본 발명에 따른 화합물은 PPAR 유형 수용체에 대해 조정 특성을 갖는다. PPARa, d 및 γ 수용체에 대한 이러한 활성은 실시예 63 에서 기술된 바와 같이, 교차활성화 테스트에서 측정되고, 해리 상수 Kdapp (어페런트 (apparent)) 를 사용해 정량화된다.
본 발명의 바람직한 화합물의 해리 상수는 5000 nM 이하, 유익하게는 1000 nM 이하이다.
바람직하게는, 상기 화합물은 특이적인 PPARγ 유형 수용체 조정자인데, 즉 상기 화합물은 PPARa 또는 PPARd 수용체에 대한 Kdapp 및 PPARγ 수용체에 대한 Kdapp 사이의 비율이 10 이상이다. 바람직하게는, 이러한 PPARa/PPARγ 또는 PPARd/PPARγ 비율은 50 이상이고 더욱 유익하게는 100 이상이다.
본 발명의 주제는 또한 약제로서의 상기 기술된 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물이다.
따라서, 본 발명에 따라 상기에서 기술된 바와 같은 화합물은 피부 지질 대사를 조절 및/또는 회복시키기 위한 조성물의 제조에 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 특히 하기 치료 분야에 적합하다 :
1) 세포 분화 및 증식과 관련된 케라틴화 장애와 연관된 피부병의 치료, 특히 일반 여드름, 피지, 다형체, 딸기코 여드름, 결절 낭포성 여드름, 응괴성 여드름, 노인성 여드름, 및 일광성 여드름, 약물-관련 여드름 또는 직업성 여드름과 같은 이차 여드름의 치료 ;
2) 기타 유형의 케라틴화 장애, 특히 어린선, 어린선양 상태, 대리어 질환 (Darier's disease), 손발바닥 각피증, 백반증 및 백반증양 상태, 및 피부 또는 점막 (볼의) 태선의 치료 ;
3) 염증성 면역알레르기원성 성분으로의 세포 증식 장애가 있거나 또는 없는 기타 피부병, 및 특히 피부, 점막 또는 손발톱이든지 간에 모든 형태의 건선, 및 건선성 류마티즘, 또는 습진과 같은 피부 아토피, 또는 호흡성 아토피, 또는 대안적으로 미만성 잇몸증식증의 치료 ;
4) 양성이든 악성이든지간에, 그리고 바이러스 기원이든 그렇지 않든간에 사마귀, 편평 사마귀 및 우상 표피이형성증, 경구 또는 유두종증, T 림프종, 및 특히 기저 세포 및 척수 세포 상피종의 경우 자외선 조사에 의해 유도될 수 있는 증식, 및 또한 각화극세포종과 같은 임의의 전암 피부 병소와 같은 모든 피부 또는 외피 증식의 치료 ;
5) 홍반성 루푸스, 면역 수포성 질환과 같은 면역 피부병 및 경피증과 같은 콜라겐 질환과 같은 기타 피부 장애의 치료 ;
6) 면역 성분으로의 피부 또는 일반병의 치료 ;
7) UV 조사에의 노출에 의한 피부 장애의 치료, 및 또한 빛에 의해 유발된 또는 연대적 노화이든지간에 피부의 노화 회복 또는 방지, 또는 광선 색소침착 및 각화증, 또는 노인성 건조증과 같은 만성 또는 아크틴성 노화와 연관된 임의의 병리상태의 감소를 위한 치료 ;
8) 여드름 또는 단순 지루증의 과다지루성과 같은 피지 기능 장애의 극복 ;
9) 반흔화 장애의 예방 또는 치료, 또는 임신선의 예방 또는 회복 ;
10) 과색소침착, 기미, 저색소침착 또는 백반과 같은 색소침착 장애의 치료 ;
11) 비만, 고지혈증, 또는 비-인슐린-의존성 당뇨병과 같은 지질 대사병의 치료 ;
12) 관절염과 같은 염증성 병의 치료 ;
13) 암성 또는 전암성 상태의 치료 또는 예방 ;
14) 다양한 기원의 탈모증, 특히 화학치료 또는 방사선조사에 의해 야기되는 탈모증의 예방 또는 치료 ;
15) 천식, 유형 I 당 당뇨병, 다발성 경화증 또는 면역계의 기타 선택성 기능장애와 같은 면역계의 장애의 치료 ; 및
16) 동맥경화증 또는 고혈압과 같은 심혈관계의 병의 치료.
본 발명의 주제는 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I) 의 하나 이상의 화합물을 생리학적으로 허용가능한 매질 내에 포함하는 약학적 또는 미용 조성물이다.
본 발명의 주제는 또한 상기언급된 병의 치료, 특히 피부 지질 대사의 조절 및/또는 회복을 위한 조성물의 제조를 위한 화학식 (I) 의 화합물의 용도이다.
본 발명에 따른 조성물은 경구, 장내, 비경구, 국소 또는 안내 투여될 수 있다. 상기 약학적 조성물은 바람직하게는 국소 적용용에 적합한 형태로 포장된다.
경구 경로를 통해, 상기 조성물, 더욱 특히 약학적 조성물은 조절된 방출을 가능하게 하는 정제, 젤 캡슐, 당의정, 시럽, 현탁액, 용액, 분말, 과립, 에멀젼, 지질 또는 중합체성 미세구, 나노구 또는 비히클의 형태일 수 있다. 비경구 경로를 통해, 상기 조성물은 주입 또는 주사용 용액 또는 현탁액의 형태로 있을 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 일반적으로 1 내지 3 회 투여량의 투여 시, 일일 투여량이 약 0.001 mg/kg 내지 100 mg/kg (체중) 로 투여된다.
상기 화합물은 일반적으로 조성물의 중량에 대해 0.001 중량% 내지 10 중량% 및 바람직하게는 0.01 중량% 내지 1 중량% 의 농도로 전신적으로 사용된다.
국소 경로를 통해, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 더욱 특히 피부 및 점막 막을 치료하기 위한 것이고, 연고, 크림, 밀크, 포메이드, 분말, 함침 패드, 용액, 젤, 스프레이, 로션 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 그것은 또한 지질 또는 중합체성 미세구, 나노구 또는 비히클 또는 중합체 패치 및 수분젤의 형태로 있어서 조절된 방출을 가능하게 할 수 있다. 이러한 국소 조성물은 무수 형태, 수성 형태 또는 에멀젼 형태로 있을 수 있다.
상기 화합물은 조성물의 총 중량에 대해 일반적으로 0.001 중량% 내지 10 중량% 및 바람직하게는 0.01 중량% 내지 1 중량% 의 농도로 국소로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (I) 의 화합물은 또한 미용, 특히 신체 및 헤어 위생에서 적용되고, 더욱 특히 피부 지질 대사의 조절 및/또는 회복을 위해 적용된다.
따라서, 본 발명의 주제는 또한 생리학적으로 허용가능한 지지체에서 신체 또는 헤어 위생을 위한 화학식 (I) 의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물의 미용 용도이다.
미용적으로 허용가능한 지지체에서 화학식 (I) 의 하나 이상의 화합물 또는 그의 광학 또는 기하 이성질체 또는 그의 염을 함유하는 본 발명에 따른 미용 조성물은 특히 크림, 밀크, 로션, 젤, 지질 또는 중합체성 미세구, 나노구 또는 비히클, 비누 또는 샴푸의 형태로 있을 수 있다.
미용 조성물 내의 화학식 (I) 의 화합물의 농도는 조성물의 총 중량에 대해 0.001 중량% 내지 3 중량% 이다.
상기 기술된 바와 같은 조성물은 또한 확실히 불활성 또는 심지어 약동학적으로 활성인 첨가제 또는 이러한 첨가제의 조합물을 함유할 수 있고, 특히 : 습윤제, 하이드로퀴논, 아젤라산, 카페산 또는 코직산과 같은 탈색소제 ; 연화제 ; 글리세롤, PEG-400, 티아모르폴리논 및 그의 유도체, 또는 대안적으로 우레아와 같은 보습제 ; S-카르복시메틸시스테인 또는 S-벤질시스테아민, 및 그의 염 또는 유도 체, 또는 벤조일 퍼록시드와 같은 항-지루성제 또는 항여드름제 ; 케토코나졸 또는 4,5-폴리메틸렌-3-이소티아졸리돈과 같은 항균제 ; 카로테노이드 및 특히 β-카로텐과 같은 항바이러스제 ; 안트랄린 및 그의 유도체와 같은 항-건선제 ; 에이코사- 5,8,11,14-테트라이노산 및 에이코사-5,8,11-트리이노산, 그의 에스테르 및 아미드, 및 마지막으로 레티노이드를 함유할 수 있다. 화학식 (I) 의 화합물은 또한 비타민 D 또는 그의 유도체, 코르티코스테로이드, 자유-라디칼 스캐빈저, a-히드록시 또는 a-케토산 또는 그의 유도체, 또는 대안적으로 이온-채널 방지제와 함께 조합될 수 있다.
이러한 조성물은 또한 풍미 증가제, 파라-히드록시벤조산 에스테르와 같은 방부제, 안정화제, 보습 조절제, pH 조절제, 삼투압 개질제, 에멀젼화제, UV-A 및 UV-B 스크리닝제, 및 a-토코페릴, 부틸히드록시아니솔 또는 부틸히드록시톨루엔과 같은 항산화제를 함유할 수 있다.
물론, 당업자는 본 발명과 내재적으로 연관된 유익한 특성이 직면한 첨가에 의해 부작용을 받거나 또는 실질적으로 받지 않도록, 이러한 조성물에 첨가되는 선택 화합물(들) 을 선택하는데 고심할 것이다.
본 발명에 따른 활성 화학식 (I) 의 화합물의 제조의 다수의 실시예, 및 상기 화합물 및 상기 화합물을 바탕으로 한 다양한 고형 제제의 생물학적 활성의 결과가 이제 예시로써 그리고 제한 없이 주어질 것이다.
실시예 1 : (E)-3-[3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]아크릴산
Figure 112007014768928-PCT00002
a. tert -부틸 (3- 브로모페닐 ) 카르바메이트
디클로로메탄 1L 중 3-브로모아닐린 94 g (549 mmol) 의 혼합물에 디-tert-부틸 디카르보네이트 12O g (549 mmol) 을 실온에서 분획첨가하였다. 18 시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 얼음물에 붓고, 그런 다음 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 상의 고정 후에 분리하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 증발시켰다. (3-tert-부틸 브로모페닐)카르바메이트 138 g 을 98% 의 수율로 수득하였다.
b. tert -부틸 (3- 브로모페닐 )-N- 메틸카르바메이트
DMF 800 ml 중 tert-부틸 (3-브로모페닐)카르바메이트 114 g (447 mmol) 의 용액에 나트륨 하이드리드 (오일 중 60%) 19 g (475 mmol) 을 분획첨가하고, 반응 매질을 기체 증발이 중단될 때까지 교반하였다. 메틸 요오다이드 29.3 ml (470 mmol) 을 적가하고, 18 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 매질을 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상을 고정한 후 유기상을 분리하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 증발시켰다. tert-부틸 (3-브로모페닐)-N-메 틸카르바메이트 115 g 을 수율 95% 로 수득하였다.
c. (3- 브로모페닐 )메틸아민
트리플루오로메탄술폰산 5 ml 을 디클로로메탄 15 mL 중 (3-tert-부틸 브로모페닐)-N-메틸카르바메이트 3.6 g (12.7 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 실온 (r.t.) 에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 용액 50 mL 을 첨가하여 반응을 중단시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 증발제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 용출 (1/1 헵탄/에틸 아세테이트). 오일 2.14 g 을 수득하였다. 수율 90%.
d. 1-(3- 브로모페닐 )-3- 헵틸 -1- 메틸우레아
헵틸 이소시아네이트 3.2 mL (20 mmol, 1.5 당량) 을 트리에틸아민 2 ml 의 존재 하에 테트라히드로푸란 10 ml 중 (3-브로모페닐)메틸아민 2.5 g (13 mmol, 1 당량) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 r.t. 에서 12 시간 동안 교반하였다. 물 2mL 을 첨가하여 반응을 중단시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 용매를 증발제거한 다음, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (70/30 헵탄/에틸 아세테이트). 1-(3-브로모페닐)-3-헵틸-1-메틸우레아 3.4 g 을 고체 형태로 수득하였다. 수율 = 77%.
e. 3- 헵틸 -1- 메틸 -1- f3 -(4,4,5,5- 테트라메틸[1,3,2]디옥사보로란 -2-일) 페닐 ]우레아
피나콜 디보란 4.0 g (15.5 mmol, 1.5 당량) 을 디메틸포름아미드 15 ml 중 디페닐-포스피노페로센팔라듐 디클로라이드 (PdCl2dppf) 380 ㎎ (0.5 mmol, 5 몰%) 의 존재 하에 1-(3-브로모페닐)-3-헵틸-1-메틸우레아 3.4 g (1O mmol, 1 당량) 및 칼륨 아세테이트 3.O g (31 mmol, 3 당량) 의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 9O℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 물 50 mL 을 첨가하여 반응을 중단시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 용매를 증발제거시킨 다음, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (70/30 헵탄/에틸 아세테이트). 3-헵틸-1-메틸-1-[3-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보로란-2-일)페닐]우레아 2.5 g 을 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 64%.
f. 에틸 3-[3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일] 아크릴레이트
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 308 ㎎ (0.26 mmol, 5 몰%) 을 디메틸포름아미드 및 2M 칼륨 포스페이트 용액의 8/2 혼합물 20 mL 중 3-헵틸-1-메틸-1-[3-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보로란-2-일)페닐]우레아 2 g (5.34 mmol, 1.0 당량) 및 에틸 4-브로모신나메이트 1.6 g (6.4 mmol, 1.2 당량) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 물 50 mL 을 첨가하여 반응을 중단시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 용매를 증발제거시킨 다음, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (70/30 헵탄/에틸 아세테이트). 에틸 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트 1.69 g 을 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 75%.
g. 3-[3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]아크릴산
수산화나트륨 1.6 g (40 mmol, 10 당량) 을 9/1 테트라히드로푸란/메탄올 30 ml 중 에틸 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트 1.69 g (4.0 mmol, 1 당량) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물 20mL 및 아세트산 5mL 을 첨가하여 반응을 중단시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 용매를 증발제거시킨 다음, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (70/30 헵탄/에틸 아세테이트). 수득된 오일을 헵탄/에틸 아세테이트로부터 결정화하였다. 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산 1.29 g 을 백색 결정 형태로 수득하였다 (m.p. = 125 - 126℃). 수율 = 82%.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : 0.86 (t, J = 7.2 Hz1 3H) ; 1.24 (m, 8H) ; 1.44 (m, 2H) ; 3.20 (dt, J = 6.0, 6.8 Hz, 2H) ; 3.35 (s, 3H) ; 4.42 (t, J = 5.6 Hz, 1 H) ; 6.54 (d, J = 15.9 Hz, 1 H) ; 7.29 (d, J = 6.4 Hz, 1 H) ; 7.55 (m, 3H) ; 7.65 (m, 4H) ; 7.84 (d, J = 16 Hz, 1 H).
실시예 2 : 3-[3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]프로판산
Figure 112007014768928-PCT00003
a. 3-[3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]프로판산
메탄올 20 ml 중 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산 (1g 에서와 같이 제조됨) 900 ㎎ (2.28 mmol) 의 용액을 수소 분위기 하에 10% Pd/C 100 ㎎ 의 존재 하에 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 팔라듐을 여과제거하고, 용매를 증발제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄/헵탄 혼합물로부터 결정화하였다.
3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산 620 ㎎ 을 백색 고체 형태로 수득하였다 (m.p. = 101℃). 수율 = 68%.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; 1.24 (m, 8H) ; 1.42 (m, 2H) ; 2.76 (m 2H) ; 3.04 (m 2H) ; 3.19 (m 2H) ; 3.33 (s. 3H) ; 4.42 (m, 1 H) ; 7.22-7.35 (m, 3H) ; 7.48-7.54 (m, 5H).
실시예 3 : 3-[3- 플루오로 -3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]프로판산
Figure 112007014768928-PCT00004
a. 메틸 3-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐 ) 아크릴레이트
메틸트리페닐포스포르아닐리덴 아세테이트 2.17 g (6.5 mmol, 1.2 당량) 을톨루엔 10 mL 중 4-브로모-2-플루오로벤즈알데하이드 1.1 g (5.4 mmol, 1.0 당량) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 물 20 mL 을 첨가하여 반응을 중지시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 용매를 증발제거시킨 다음, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (80/20 헵탄/에틸 아세테이트). 메틸 3-(4-브로모-2-플루오로페닐)아크릴레이트 1.1 g 을 백색 고체 형태로 수득하였다. 수율 = 78%.
b. 메틸 3-[3- 플루오로 -3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일] 아크릴레이트
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 44 ㎎ (5 몰%) 을 디메틸포름아미드 및 2M 칼륨 포스페이트 용액 (8/2) 의 혼합물 중 메틸 3-(4-브로모-2-플루오로페닐)아크릴레이트 200 ㎎ (0.77 mmol, 1.0 당량) 및 3-헵틸-1-메틸-1-[3-(4,4,5,5-테트라 메틸[1,3,2]디옥사보로란-2-일)페닐]우레아 (1e 에서와 같이 제조됨) 430 ㎎ (1.15 mmol, 1.5 당량) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 10 mL 을 첨가하여 반응을 중지시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 용매를 증발제거시킨 다음, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (70/30 헵탄/에틸 아세테이트). 메틸 3-[3-플루오로-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트 138 ㎎ 을 수득하였다. 수율 = 42%.
c. 메틸 3-[3- 플루오로 -3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일] 프로파노에이트
메탄올 3 ml 중 메틸 3-[3-플루오로-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트 138 ㎎ (0.32 mmol) 의 용액을 수소 분위기 하에 10% Pd/C 10 ㎎ 의 존재 하에 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 팔라듐을 여과제거하고, 용매를 증발제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (70/30 헵탄/에틸 아세테이트). 메틸 3-[3-플루오로-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트 130 ㎎ 을 수득하였다. 수율 = 94%.
d. 3-[3- 플루오로 -3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]프로판산
수산화나트륨 100 ㎎ (2.5 mmol, 8 당량) 을 9/1 테트라히드로푸란/메탄올 3 ml 중 메틸 3-[3-플루오로-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트 130 ㎎ (0.3 mmol, 1 당량) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 물 10 mL 및 아세트산 1 mL 을 첨가하여 반응을 중지시 킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 용매를 증발제거시킨 다음, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (70/30 헵탄/에틸 아세테이트). 수득된 오일을 헵탄/디클로로메탄으로부터 결정화시켰다. 3-[3-플루오로-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산 55 ㎎ 을 백색 고체 형태로 수득하였다 (m.p. = 92 - 93℃). 수율 = 43%.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 3H) ; 1.24 (m, 8H) ; 1.43 (m, 2H) ; 2.75 (t, J = 7.6 Hz, 2H) ; 3.06 (t, J = 7.6 Hz, 2H) ; 3.20 (dt, J = 5.6, 7.2 Hz, 2H) ; 3.32 (s, 3H) ; 4.40 (t, J = 5.6 Hz, 1 H) ; 7.24-7.34 (m, 4H) ; 7.46-7.51 (m, 3H).
실시예 4 : 3-(3'-{3-[2-(4- 플루오로페닐 )에틸]-1- 메틸우레이도 }비페닐-4- 일)프로판산
Figure 112007014768928-PCT00005
a. N- 메틸 -3- 아미노페닐보론산
(3-브로모페닐)메틸아민 (1c 에서와 같이 수득됨) 37.6 g (202 mmol, 1 당 량) 을 테트라히드로푸란 300 ml 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 -70℃ 로 냉각시킨 다음, 1.5 M 메틸리튬 166 ml (242 mmol, 1.2 당량) 을 온도를 -70℃ 에서 유지시키면서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -70℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 1.46 M tert-부틸리튬 306 ml (444 mmol, 2.2 당량) 을 온도를 -70℃ 에서 유지시키면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -70℃ 에서 45 분 동안 교반하였다. 트리메틸 보레이트 103.5 mL (808 mmol, 4 당량) 을 -65℃ 에서 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 데웠다. 1 N 염산 1 L 를 첨가하여 반응을 중지시켰다. pH 를 5 로 조정한 다음, 반응 매질을 n-부탄올로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 용매를 증발제거시킨 다음, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (70/30 헵탄/에틸 아세테이트). N-메틸-3-아미노페닐보론산 11.3 g 을 수득하였다. 수율 = 40%.
b. 메틸 3-(4- 히드록시페닐 ) 프로파노에이트
3-(4-히드록시페닐)프로판산 15 g (0.09 mol, 1 당량) 을 메탄올 50 ml 중에 용해시키고, 황산 4 방울을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 용액 50 mL 을 첨가하여 반응을 중지시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 용매를 증발제거시킨 다음, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (70/30 헵탄/에틸 아세테이트). 메틸 3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트 14.9 g 을 수득하였다. 수율 = 92%.
c. 메틸 3-(3'- 메틸아미노비페닐 -4-일) 프로파노에이트
메틸 3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트 1.0 g (5.5 mmol, 1.0 당량) 을 트리에틸아민 1 ml 의 존재 하에 디클로로메탄 8 mL 중에 용해시켰다. 트리플릭 무수물 1.12 mL (6.6 mmol, 1.2 당량) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 용액 50 mL 을 첨가하여 반응을 중지시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 용매를 증발제거시킨 다음, 실리카 겔 상에서 여과하였다 (1/1 헵탄/에틸 아세테이트). 용매를 증발제거시킨 후, 수득된 오일을 디메틸포름아미드 및 2M 칼륨 포스페이트 용액의 8/2 혼합물 6 mL 에 첨가하였다. N-메틸-3-아미노페닐보론산 1.0 g (6.6 mmol, 1.2 당량) 을 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 317 ㎎ 과 함께 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 물 50 mL 을 첨가하여 반응을 중단시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 용매를 증발제거시킨 다음, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (70/30 헵탄/에틸 아세테이트). 메틸 3-(3'-메틸아미노비페닐-4-일)프로파노에이트 0.92 g 을 수득하였다. 수율 = 61%.
d. 메틸 3-(3'-{3-[2-(4- 플루오로페닐 )에틸]-1- 메틸우레이도 }비페닐-4-일) 프로파노에이트
4-플루오로페네틸 이소시아네이트 340 ㎕ (1.84 mmol, 2 당량) 를 4/1 테트라히드로푸란/트리에틸아민 혼합물 8 mL 중 메틸 3-(3'-메틸아미노비페닐-4-일)프로파노에이트 250 ㎎ (0.92 mmol, 1 당량) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물 을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 포화 암모늄 클로라이드 용액 10 mL 을 첨가하여 반응을 중지시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 용매를 증발제거시킨 다음, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (70/30 헵탄/에틸 아세테이트). 메틸 3-(3'-{3-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-1-메틸우레이도}비페닐-4-일)프로파노에이트 221 ㎎ 을 수득하였다. 수율 = 55%.
e. 3-(3'-{3-[2-(4- 플루오로페닐 )에틸]-1- 메틸우레이도 }비페닐-4-일)프로판산
수산화나트륨 200 ㎎ (5 mmol, 10 당량) 을 8/2 테트라히드로푸란/메탄올 혼합물 6 ml 중 메틸 3-(3'-{3-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-1-메틸우레이도}비페닐-4-일)프로파노에이트 221 ㎎ (0.51 mmol, 1 당량) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 물 10 mL 및 아세트산 2 mL 을 첨가하여 반응을 중지시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 용매를 증발제거시킨 다음, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (70/30 헵탄/에틸 아세테이트). 3-(3'-{3-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-1-메틸우레이도}비페닐-4-일)프로판산 180 ㎎ 을 수득하였다 (m.p. = 146℃). 수율 = 84%.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : 2.73 (t, J = 6.7 Hz, 2H) ; 2.76 (t, J = 7.8 Hz1 2H) ; 3.05 (t, J = 7.6 Hz, 2H) ; 3.31 (s, 3H) ; 3.43 (dt, J = 6.6, 6.1 Hz, 2H) ; 4.39 (t, J = 5.7 Hz, 1 H) ; 6.83 (m, 2H) ; 7.03 (m, 2H) ; 7.11 (m, 1 H) ; 7.35 (m, 3H) ; 7.45 (m, 4H).
실시예 5 : 3-[3'-(1- 메틸 -3- 펜틸우레이도 )비페닐-4-일]프로판산
Figure 112007014768928-PCT00006
a. 메틸 3-[3'-(1- 메틸 -3- 펜틸우레이도 )비페닐-4-일] 프로파노에이트
펜틸 이소시아네이트 236 ㎕ (1.84 mmol, 2 당량) 를 9/1 테트라히드로푸란/트리에틸아민 혼합물 5 mL 중의 메틸 3-(3'-메틸아미노비페닐-4-일)프로파노에이트 (4c 에서와 같이 수득됨) 250 ㎎ (0.92 mmol, 1 당량) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 물 10 mL 을 첨가하여 반응을 중지시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 용매를 증발제거시킨 다음, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (70/30 헵탄/에틸 아세테이트). 메틸 3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트 245 ㎎ 을 수득하였다. 수율 = 70%.
b. 3-[3'-(1- 메틸 -3- 펜틸우레이도 )비페닐-4-일]프로판산
수산화나트륨 130 ㎎ (3.2 mmol, 5 당량) 을 9/1 테트라히드로푸란/메탄올 혼합물 6 ml 중 메틸 3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트 245 ㎎ (0.64 mmol, 1 당량) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 10 mL 및 아세트산 2 mL 을 첨가하여 반응을 중지시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 용매를 증발제거시킨 다음, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (70/30 헵탄/에틸 아세테이트). 수득된 오일을 펜탄으로부터 결정화하였다. 고체 63 ㎎ 을 수득하였다 (m.p. = 100 - 102℃). 수율 = 27%. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; 1.25 (m, 4H) ; 1.42 (m, 2H) ; 2.75 (t, J = 7.7 Hz, 2H) ; 3.04 (t, J = 7.7 Hz, 2H) ; 3.18 (dt, J = 4.3, 5.9 Hz, 2H) ; 3.32 (s, 3H) ;4.42 (t, J = 5.5 Hz, 1H) ; 7.22 (m, 1 H) ;7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H) ; 7.47-7.54 (m, 5H).
실시예 6 : 3-[3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]-N- 히드록시프로피온아미드
Figure 112007014768928-PCT00007
a. 메틸 3-[3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일] 프로파노에이트
헵틸 이소시아네이트 1.2 mL (7.43 mmol, 2 당량) 을 4/1 테트라히드로푸란/ 트리에틸아민 혼합물 15 mL 중 메틸 3-(3'-메틸아미노비페닐-4-일)프로파노에이트 (4c 에서와 같이 수득됨) 1.0 g (3.7 mmol, 1eq) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 10 mL 을 첨가하여 반응을 중지시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 용매를 증발제거시킨 다음, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (70/30 헵탄/에틸 아세테이트). 메틸 3-[3'-(1-메틸-3-헵틸-우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트 1.15 g 을 수득하였다. 수율 = 76%.
b. 3-[3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]-N- 히드록시프로피온아미 드
메탄올 1.7 ml 중에 용해된 수산화칼륨 320 ㎎ (5.7 mmol, 11.4 당량) 을 메탄올 2.5 ml 중 히드록실아민 히드로클로라이드 251 ㎎ (3.6 mmol, 7.2 당량) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다 (백색 침천물의 형성).
상청액을 취하고, 메탄올 2 ml 중 메틸 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트 206 ㎎ 의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 증발시켜 건조되도록 하고, 물 중에서 취하고, 1 N 아세트산 용액으로 pH 6 - 7 로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 물로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 용매를 증발제거시키고, 잔류물 (242 mg) 을 95/5 디클로로메탄/메탄올로 용출시킨 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (10 g CombiFlash 칼럼). 수득된 핑크색 분말 155 ㎎ 을 동일한 조건 하에 수행된 선행의 합성 동안에 수득된 생성 물과 함께 에틸 아세테이트로부터 결정화하였다.
3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-N-히드록시프로피온아미드 142 ㎎ 을 백색 결정 형태로 수득하였다 (m.p. = 100 - 101℃). 수율 = 69%
1H NMR (DMSO-d6. 400 MHz) : 0.85 (t, 3H); 1.24 (m, 8H); 1.39 (m, 2H); 2.29 (t, 2H); 2.85 (t, 2H); 3.02 (q, 2H) ; 3.20 (s, 3H); 6.06 (t, 1 H); 7.02 (d, 1 H); 7.29 (d, 2H); 7.46 (m, 3H); 7.57 (d, 2H); 8.72 (s, 1 H); 10.4 (s, 1 H).
실시예 7 : 3-[3'-(1- 메틸 -3-나프탈렌-2- 일우레이도 )비페닐-4-일]프로판산
Figure 112007014768928-PCT00008
a. 메틸[3-(4,4,5,5- 테트라메틸[1,3,2]디옥사보로란 -2-일) 페닐 ]아민
디페닐포스피노페로센-팔라듐 디클로라이드 35 g (4 몰%) 을 칼륨 아세테이트 316.4 g (3.225 mol, 3 당량) 의 존재 하에 디메틸포름아미드 2 L 중 (3-브로모페닐)메틸아민 200 g (1.075 mol, 1 당량) 및 피나콜 디보란 286.7 g (1.129 mol, 1.05 당량) 의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 100℃ 에서 3 시간 동안 가열한 다음, 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 Celite 를 통해 여 과시킨 다음, 에틸 아세테이트 2 L 를 여과물에 첨가하였다. 유기 매질을 물로 세척한 다음, 고정에 의해 분리하였다. 용매를 증발제거시키고, 수득된 흑유를 헵탄/에틸 아세테이트 (90/10) 로 용출된 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 메틸-[3-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보로란-2-일)페닐]아민 183 g 을 오렌지-황색 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 73%.
b. 에틸 (E)-3-(3'- 메틸아미노비페닐 -4-일) 아크릴레이 트
실시예 (1f) 의 것과 유사한 방식으로, 디메틸포름아미드 및 2M 칼륨 포스페이트 용액 (5/1) 의 혼합물 20 ml 중 에틸 4-브로모신나메이트 2.2 g (8.6 mmol, 1 당량), 메틸[3-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보로란-2-일)페닐]아민 2.0 g (8.6 mmol, 1 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 500 ㎎ 의 반응에 의해, 에틸 (E)-3-(3'-메틸아미노비페닐-4-일)아크릴레이트 1.7 g 을 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 71%
c. 에틸 3-(3'- 메틸아미노비페닐 -4-일) 프로파노에이트
메탄올 25 ml 중 에틸 (E)-3-(3'-메틸아미노비페닐-4-일)아크릴레이트 1.7 g (6.0 mmol) 의 용액을 수소 분위기 하, 10% 숯-상-팔라듐 300 ㎎ (18 질량%) 의 존재 하에 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 팔라듐을 여과제거하고, 용매를 증발제거시켰다. 에틸 3-(3'-메틸아미노비페닐-4-일)프로파노에이트 1.52 g 을 수득하였다. 수율 = 90%
d. 에틸 3-[3'-(1- 메틸 -3-나프탈렌-2- 일우레이도 )비페닐-4-일] 프로파노에이트
나프틸 이소시아네이트 250 ㎎ (1.43 mmol, 1.3 당량) 을 디클로로메탄 3 ml 중 에틸 3-(3'-메틸아미노비페닐-4-일)프로파노에이트 310 ㎎ (1.1 mmol, 1 당량) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 45 - 5O℃ 에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 증발시켜 건조되게 한 다음, 잔류물을 에틸 에테르로부터 결정화하고, 여과하고, 건조시켰다. 에틸 3-[3'-(1-메틸-3-나프탈렌-2-일우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트 452 ㎎ 을 백색 분말 형태로 수득하였다. 수율 = 91%
e. 3-[3'-(1- 메틸 -3-나프탈렌-2- 일우레이도 )비페닐-4-일l프로판산
수산화나트륨 392 ㎎ (9.8 mmol, 10 당량) 을 에탄올 10 mL 중 에틸 3-[3'-(1-메틸-3-나프탈렌-2-일우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트 444 ㎎ (0.98 mmol, 1 당량) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃ 에서 밤새 가열하였다. 반응 매질을 증발시켜 건조되게 하고, 물 중에서 취하고, 1 N 염산 용액으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 물로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 용매를 증발제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시키고, 여과하고, 건조시켰다.
회색이 도는 백색 분말 형태의 3-[3'-(1-메틸-3-나프탈렌-2-일우레이도)비페닐-4-일]프로판산 308 ㎎ 을 수득하였다 (m.p. = 170 - 171℃). 수율 = 87%
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 2.61 (t, 2H); 2.97 (t, 2H); 3.39 (s, 3H); 6.55 (s, 1 H); 7.29 (m, 5H); 7.31 (s, 1 H); 7.51 (m, 5H); 7.67 (t, 3H); 7.91 (s, 1H).
실시예 8 : 3-[3'-(3- 헵틸 -1- 메틸티오우레이도 )비페닐-4-일]프로판산
Figure 112007014768928-PCT00009
a. 에틸 3-[3'-(3- 헵틸 -1- 메틸티오우레이도 )비페닐-4-일] 프로파노에이트
헵틸 이소티오시아네이트 525 ㎕ (3.04 mmol, 3 당량) 를 에틸 3-(3'-메틸아미노비페닐-4-일)프로파노에이트 (실시예 7c 에서 제조됨) 288 ㎎ (1.02 mmol, 1 당량) 에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃ 에서 전자파에 의해 3 시간 30 분 동안 가열하였다. 잔류물을 90/10 헵탄/에틸 아세테이트로 용출된 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (15 g FlashSmart Pack 칼럼).
에틸 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸티오우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트 361 ㎎ 을 황색 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 80%
b. 3-[3'-(3- 헵틸 -1- 메틸티오우레이도 )비페닐-4-일]프로판산
수산화나트륨 422 ㎎ (10.5 mmol, 10 당량) 을 에탄올 10 mL 중 에틸 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸티오우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트 465 ㎎ (1.05 mmol, 1 당량) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 증발시켜 건조되게 하고, 물 중에서 취하고, 2N 염산 용액으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 물로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 용매를 증발제거하고, 수득된 페이스트를 에틸 에테르로부터 결정화하여, 여과하고, 건조시켰다.
3-[3'-(3-헵틸-1-메틸티오우레이도)비페닐-4-일]프로판산 398 ㎎ 을 회색이 도는 백색 결정 형태로 수득하였다 (m.p. = 95 - 96℃). 수율 = 92%
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : 0.85 (t, 3H); 1.24 (m, 8H); 1.48 (m, 2H); 2.75 (t, 2H); 3.04 (t, 2H); 3.57 (q, 2H) ; 3.72 (s, 3H); 5.42 (t, 1 H); 7.20 (d, 1 H); 7.34 (d, 2H); 7.46 (s, 1 H); 7.56 (m, 3H); 7.62 (d, 1 H).
실시예 9 : (E)-3-[2- 플루오로 -3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]아크릴산
Figure 112007014768928-PCT00010
a. 메틸 (E)-3-(3- 플루오로 -4- 히드록시페닐 ) 아크릴레이트
메틸 (트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트 13.1 g (0.039 mol, 2.2 당량) 을 톨루엔 30 mL 중 3-플루오로-4-히드록시벤즈알데하이드 2.5 g (0.0178 mol, 1 당량) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 물 중에서 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 물로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 용매를 증발제거하고, 수득된 오일을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (70/30 헵탄/에틸 아세테이트). 메틸 (E)-3-(3-플루오로-4-히드록시페닐)아크릴레이트 2.7 g 을 고체 형태로 수득하였다. 수율 = 78%
b. 메틸 (E)-3-(3- 플루오로 -4- 트리플루오로메탄술포닐옥시페닐 ) 아크릴레이트
트리플릭 무수물 1.40 ml (8.3 mmol, 1.1 당량) 을 디클로로메탄 10 mL 중의 메틸 (E)-3-(3-플루오로-4-히드록시페닐)아크릴레이트 1.47 g (7.5 mmol, 1 당량) 및 디이소프로필에틸아민 1.57 mL (9.0 mmol, 1.2 당량) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 매질을 물 중에서 가수분해하고, 1N 염산 용액으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 물로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 용매를 증발제거하고, 메틸 (E)-3-(3-플루오로-4-트리플루오로메탄-술포닐옥시페닐)아크릴레이트 2.51 g 을 갈색 오일로서 수득하였다. 수율 = 100%
c. 메틸 (E)-3-[2- 플루오로 -3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도비페닐 -4-일] 아크릴레이트
팔라듐 아세테이트 85 ㎎ (0.38 mmol, 0.05 당량) 을 디메틸포름아미드 28 ml 중의 메틸 (E)-3-(3-플루오로-4-트리플루오로메탄술포닐옥시페닐)아크릴레이트 2.50 g (7.6 mmol, 1 당량), 3-헵틸-1-메틸-1-[3-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥 사보로란-2-일)페닐]우레아 (실시예 1e 에서 제조됨) 3.71 g (9.9 mmol, 1.3 당량), 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐 272 ㎎ (0.78 mmol, 0.1 당량) 및 2M 칼륨 포스페이트 용액 5.5 mL 의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90-95℃ 에서 밤새 가열하였다. 반응 매질을 포화 암모늄 클로라이드 용액에서 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 물로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 용매를 증발제거하고, 수득된 갈색 페이스트 (4.16 g) 를 80/20 헵탄/에틸 아세테이트로 용출된 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (120 g CombiFlash 칼럼). "시스/트랜스" 혼합물 706 ㎎ (22%) 을 수득하였다. 이러한 고체를 에틸 에테르/헵탄 혼합물 중에서 세척하고, 여과하고, 건조시켰다. 백색 고체 형태의 메틸 (E)-3-[2-플루오로-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트 238 ㎎ 을 수득하였다. 수율 = 7%
d. (E)-3-[2- 플루오로 -3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]아크릴산
수산화나트륨 220 ㎎ (5.5 mmol, 10 당량) 을 에탄올 6 mL + 테트라히드로푸란 2 ml 중 메틸 3-[2-플루오로-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트 234 ㎎ (0.55 mmol, 1 당량) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 매질을 증발시켜 건조되게 하고, 물 중에서 취하고, 1N 염산 용액으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 물로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 용매를 증발제거하고, 수득된 황색 페이스트 (240 mg) 를 96/4 디클로로메탄/메탄올로 용출된 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고 (15 g FlashSmart Pack 칼럼), 그런 다음 수득된 고 체를 헵탄 중에서 그 후 에틸 에테르 중에서 녹이고, 여과하고, 건조시켰다. (E)-3-[2-플루오로-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산 105 ㎎ 을 백색 결정 형태로 수득하였다 (m.p. = 130 - 131℃). 수율 = 79%
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : 0.85 (t, 3H); 1.21 (m, 8H); 1.42 (m, 2H); 3.19 (q, 2H) ; 3.32 (s, 3H); 4.45 (t, 1 H); 6.52 (d, J = 16 Hz, 1 H); 7.29 (d, 1 H); 7.38 (d, 1H); 7.50 (m, 4H); 7.76 (d, J = 16 Hz, 1 H).
실시예 10 : 3-[2- 플루오로 -3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]프로판산
Figure 112007014768928-PCT00011
a. 에틸 3-[2- 플루오로 -3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일] 프로파노에이트
10% 숯-상-팔라듐 37 ㎎ (10 질량%) 을 메탄올 7 ml 중 메틸 (E)-3-[2-플루오로-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트 (실시예 9c 에서 제조됨) 365 ㎎ (0.85 mmol, 1 당량) 의 용액에 첨가하였다. 수소 7 bar 의 압력 하에 반응 혼합물을 40℃ 에서 밤새 가열하였다. 반응 매질을 Celite 를 통해 여과한 다음, 증발시켜 건조되게 하였다. 수득된 오일 (328 mg) 을 70/30 헵탄 /에틸 아세테이트로 용출된 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (15 g FlashSmart Pack 칼럼).
에틸 3-[2-플루오로-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트 246 ㎎ 을 황색 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 68%
b. 3-[2- 플루오로 -3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]프로판산
수산화나트륨 227 ㎎ (5.7 mmol, 10 당량) 을 메탄올 6 ml 중 에틸 3-[2-플루오로-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트 243 ㎎ (0.56 mmol, 1 당량) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃ 에서 4 시간 30 분 동안 가열하였다. 반응 매질을 증발시켜 건조되게 하고, 물 중에서 취하고, 2N 염산 용액으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 물로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 용매를 증발제거하고, 수득된 페이스트 (258 mg) 를 에틸 에테르로부터 결정화시키고, 여과하고, 건조시켰다. 3-[2-플루오로-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산 150 ㎎ 을 백색 분말 형태로 수득하였다 (m.p. = 80 - 82℃). 수율 = 64%
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : 0.87 (t, 3H); 1.27 (m, 8H); 1.43 (m, 2H); 2.75 (t, 2H); 3.03 (t, 2H); 3.19 (q, 2H) ; 3.32 (s, 3H); 4.47 (t, 1 H); 7.06 (d, 1 H); 7.11 (d, 2H); 7.25 (d, 1 H); 7.37 (t, 1 H); 7.47 (m, 3H).
실시예 11 : 3-[3'-(3- 헥실 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4- 일]프로판산
Figure 112007014768928-PCT00012
a. 에틸 3-[3'-(3- 헥실 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일] 프로파노에이트
헥실 이소시아네이트 380 ㎕ (2.55 mmol, 1.5 당량) 를 에틸 3-(3'-메틸아미노비페닐-4-일)프로파노에이트 (실시예 7c) 482 ㎎ (1.7 mmol, 1 당량) 에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃ 에서 전자파에 의해 30 분 동안 가열하였다. 잔류물을 70/30 헵탄/에틸 아세테이트로 용출된 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (50 g FlashSmart Pack 칼럼).
에틸 3-[3'-(3-헥실-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트 470 ㎎ 을 황색 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 67%
b. 3-[3'-(3- 헥실 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]프로판산
수산화나트륨 452 ㎎ (11.3 mmol, 10 당량) 을 에탄올 10 mL 중 에틸 3-[3'-(3-헥실-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트 464 ㎎ (1.13 mmol, 1 당량) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃ 에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 증발시켜 건조되게 하고, 물 중에서 취하고, 1N 염산 용액으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 물로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 용매를 증발제거하고, 결정화하는 오렌지색 오일을 에틸 에테르 중에서 취하고, 여과하고, 건조시켰다.
3-[3'-(3-헥실-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산 357 ㎎ 을 크림색 분말 형태로 수득하였다 (m.p. = 119 - 12O℃). 수율 = 83%
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : 0.85 (t, 3H); 1.24 (m, 6H); 1.42 (m, 2H); 2.75 (t, 2H); 3.04 (t, 2H); 3.18 (q, 2H) ; 3.32 (s, 3H); 4.43 (t, 1 H); 7.22 (d, 1 H); 7.33 (d, 2H); 7.50 (m, 5H).
실시예 12 : 3-[3'-(3- 옥틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]프로판산
Figure 112007014768928-PCT00013
a. 에틸 3-[3'-(3- 옥틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일] 프로파노에이트
옥틸 이소시아네이트 464 ㎕ (2.55 mmol, 1.5 당량) 를 에틸 3-(3'-메틸아미노비페닐-4-일)프로파노에이트 (실시예 7c 에서 제조됨) 482 ㎎ (1.7 mmol, 1 당량) 에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃ 에서 전자파에 의해 30 분 동안 가열하였다. 잔류물을 70/30 헵탄/에틸 아세테이트로 용출된 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (50 g FlashSmart Pack 칼럼). 에틸 3-[3'-(3-옥틸-1-메틸 우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트 755 ㎎ 을 황색 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 100%
b. 3-[3'-(3- 옥틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일l프로판산
수산화나트륨 684 ㎎ (17.1 mmol, 10 당량) 을 에탄올 15 mL 중 에틸 3-[3'-(3-옥틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트 750 ㎎ (1.71 mmol, 1 당량) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃ 에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 증발시켜 건조되게 하고, 물 중에서 취하고, 1N 염산 용액으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 물로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 용매를 증발제거하고, 수득된 오렌지색 오일을 30/70 헵탄/에틸 아세테이트로 용출된 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고 (30 g FlashSmart Pack 칼럼), 그런 다음 에틸 에테르로부터 결정화하고, 여과하고, 건조시켰다. 3-[3'-(3-옥틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산 500 ㎎ 을 백색 분말 형태로 수득하였다 (m.p. = 86 - 88℃). 수율 = 71%
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : 0.87 (t, 3H); 1.24 (m, 10H); 1.42 (m, 2H); 2.75 (t, 2H); 3.04 (t, 2H); 3.18 (q, 2H) ; 3.32 (s, 3H); 4.43 (t, 1 H); 7.22 (d, 1 H); 7.33 (d, 2H); 7.47-7.54 (m, 5H).
실시예 13 : 3-{3'-[3-(4- 벤질옥시페닐 )-1- 메틸우레이도 ]비페닐-4-일}프로판산
Figure 112007014768928-PCT00014
a. 에틸 3-{3'-[3-(4- 벤질옥시페닐 )-1- 메틸우레이도 ]비페닐-4-일} 프로파노에이트
1-벤질옥시-4-이소시아나토벤젠 345 ㎎ (1.5 mmol, 1.5 당량) 을 에틸 3-(3'-메틸아미노비페닐-4-일)프로파노에이트 (실시예 7c 에서 제조됨) 283 ㎎ (1.0 mmol, 1 당량) 에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃ 에서 전자파에 의해 30 분 동안 가열하였다. 잔류물을 헵탄/에틸 에테르 혼합물 중에서 취하고, 여과하고, 건조시켰다. 에틸 3-{3'-[3-(4-벤질옥시페닐)-1-메틸우레이도]비페닐-4-일}프로파노에이트 522 ㎎ 을 크림색 분말 형태로 수득하였다. 수율 = 100%
b. 3-{3'-[3-(4- 벤질옥시페닐 )-1- 메틸우레이도 ]비페닐-4-일}프로판산
수산화나트륨 400 ㎎ (10 mmol, 10 당량) 을 에탄올 20 mL 중 에틸 3-{3'-[3-(4-벤질옥시페닐)-1-메틸우레이도]비페닐-4-일}프로파노에이트 515 ㎎ (1.0 mmol, 1 당량) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃ 에서 5 시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 증발시켜 건조되게 하고, 물 중에서 취하고, 1N 염산 용액으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 물로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 용매를 증발제거하고, 수득된 고체 형태를 에틸 에테르 중에서 그런 다음 에틸 아세테이트 중에서 녹이고, 여과하고, 건조시켰다.
3-{3'-[3-(4-벤질옥시페닐)-1-메틸우레이도]비페닐-4-일}프로판산 441 ㎎ 을 밝은 베이지색 분말 형태로 수득하였다 (m.p. = 173.5 - 175℃). 수율 = 92%
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : 2.64 (t, 2H); 3.00 (t, 2H); 3.37 (s, 3H); 5.00 (s, 2H); 6.29 (s, 1 H); 6.85 (d, 2H); 7.20 (d, 2H); 7.30-7.40 (m, 8H); 7.50-7.56 (m, 5H).
실시예 14 : 3-{3'-[3-(4- 부틸페닐 )-1- 메틸우레이도 ]비페닐-4-일}프로판산
Figure 112007014768928-PCT00015
a. 에틸 3-{3'-[3-(4- 부틸페닐 )-1- 메틸우레이도 ]비페닐-4-일} 프로파노에이트
1-부틸-4-이소시아나토벤젠 345 ㎎ (1.5 mmol, 1.5 당량) 을 에틸 3-(3'-메틸아미노비페닐-4-일)프로파노에이트 (실시예 7c 에서 제조됨) 283 ㎎ (1.0 mmol, 1 당량) 에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃ 에서 전자파에 의해 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 80/20 헵탄/에틸 아세테이트로 용출된 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (15 g FlashSmart 칼럼). 에틸 3-{3'-[3-(4-부틸페닐)-1-메틸우레이도]비페닐-4-일}프로파노에이트 442 ㎎ 을 결정화하는 황색 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 96%
b. 3-{3'-[3-(4- 부틸페닐 )-1- 메틸우레이도 ]비페닐-4-일}프로판산
수산화나트륨 380 ㎎ (10 mmol, 10 당량) 을 에탄올 20 mL 중의 에틸 3-{3'-[3-(4-부틸페닐)-1-메틸우레이도]비페닐-4-일}프로파노에이트 436 ㎎ (1.0 mmol, 1 당량) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 증발시켜 건조되게 하고, 물 중에서 취하고, 1N 염산 용액으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 물로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 용매를 증발제거하고, 3-{3'-[3-(4-부틸페닐)-1-메틸우레이도]비페닐-4-일}프로판산 352 ㎎ 을 백색 결정 형태로 수득하였다 (m.p. = 157 - 158℃). 수율 = 86%
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : 0.88 (t, 3H); 1.30 (m, 2H); 1.52 (m, 2H); 2.52 (t, 2H); 2.72 (t, 2H); 3.01 (t, 2H) ; 3.38 (s, 3H); 6.26 (s, 1 H); 7.04 (d, 2H); 7.18 (d, 2H); 7.30 (m, 3H); 7.54 (m, 5H).
실시예 15 : 3-[3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )-2-(2- 메톡시에톡시 )비페닐-4-일]프로판산
Figure 112007014768928-PCT00016
a. 메틸 3- 벤질옥시 -4- 요오도벤조에이트
벤질 브로마이드 2.35 mL (19.78 mmol, 1.1 당량) 을 탄산칼륨 5.0 g (36.18 mmol, 2 당량) 의 존재 하에 메틸 에틸 케톤 30 ml 중 메틸 3-히드록시-4-요오도벤조에이트 5.0 g (17.98 mmol, 1 당량) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃ 에서 5 시간 동안 가열한 다음, 물 중에서 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 메틸 3-벤질옥시-4-요오도벤조에이트 6.9 g 을 오일 형태로 수득하고, 추가의 정제 없이 하기 반응에서 사용하였다.
b. (3- 벤질옥시 -4- 요오도페닐 ) 메탄올
리튬 보로하이드리드 1.18 g (54 mmol, 3 당량) 을 THF 30 ml 중 미정제 메틸 3-벤질옥시-4-요오도벤조에이트 6.9 g (17.98 mmol, 1 당량) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃ 에서 12 시간 동안 가열한 다음, 포화 암모늄 클로라이드 용액 NH4Cl 중에서 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. (3-벤질옥시-4-요오도페닐)메탄올 6.5 g 을 오일 형태로 수득하고, 추가의 정제 없이 하기 반응에서 사용하였다.
c. 3- 벤질옥시 -4- 요오도벤즈알데하이드
산화망간 7.8 g (90 mmol, 5 당량) 을 디클로로메탄 50 ml 중 (3-벤질옥시-4-요오도페닐)메탄올 6.5 g (17.98 mmol, 1 당량) 의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 실온에서 12 시간 동안 교반한 다음, 고체를 여과제거하고, 용매를 증발제거하였다. 잔여 오일을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (8/2 헵탄/에틸 아세테이트). 수득된 오일을 펜탄으로부터 결정화하였다. 3-벤질옥시-4-요오도벤즈알데하이드 3.25 g 을 수득하였다. 3 개의 단계 c, d 및 e 에 대해 수율 = 54%.
d. 메틸 (E)-3-(3- 벤질옥시 -4- 요오도페닐 ) 아크릴레이트
메틸 (트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트 5.0 g (14.95 mmol, 1.5 당량) 을 톨루엔 15 ml 중 3-벤질옥시-4-요오도벤즈알데하이드 3.25 g (9.6 mmol, 1 당량) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발제거하고, 수득된 오일을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (8/2 헵탄/에틸 아세테이트). 디클로로메탄/헵탄으로부터 재결정화한 후, 메틸 (E)-3-(3-벤질옥시-4-요오도페닐)아크릴레이트 2.59 g 을 수득하였다. 수율 = 68%
e. 메틸 (E)-3-[3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )-2- 히드록시비페닐 -4-일] 아크릴레이트
팔라듐 아세테이트 128 ㎎ (5 몰%) 및 2-(디시클로헥실-포스피노)비페닐 408 ㎎ (10 몰%) 의 존재 하에 디메틸포름아미드 18 ml + 2M 칼륨 포스페이트 용액 3 ml 중 메틸 (E)-3-(3-벤질옥시-4-요오도페닐)아크릴레이트 4.6 g (11.67 mmol, 1 당량), 3-헵틸-1-메틸-1-[3-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보로란-2-일)페닐]우레아 (실시예 1e 에서와 같이 제조됨) 4.8 g (12.83 mmol, 1.1 당량) 을 80℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 물 중에서 가수분해한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 용매를 증발제거하고, 수득된 오일을 실리카 상에서 크로마토그래피하였다 (7/3 헵탄/에틸 아세테이트). 메틸 (E)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-히드록시비페닐-4-일]아크릴레이트 5.89 g 을 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 98%
f. 메틸 3-[3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )-2- 히드록시비페닐 -4-일] 프로파노에이트
아세트산 3 mL 및 10% 숯-상-팔라듐 1.0 g (17 질량%) 의 존재 하에 메탄올 10 ml 및 에틸 아세테이트 10 ml 중 메틸 (E)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-히드록시비페닐-4-일]아크릴레이트 5.89 g (13.87 mmol, 1 당량) 의 용액을 실온에서 수소 분위기 하에 12 시간 동안 교반하였다. 팔라듐을 Celite 를 통해 여과제거하고, 용매를 증발제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고 (7/3 헵탄/에틸 아세테이트), 펜탄으로부터 결정화하였다. 메틸 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-히드록시비페닐-4-일]프로파노에이트 3.0 g 을 고체 형태로 수득하였다. 수율 = 60%
g. 메틸 3-[3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )-2-(2- 메톡시에톡시 )비페닐-4-일] 프로파노에이트
메틸 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-히드록시비페닐-4-일]프로파노에이트 200 ㎎ (0.47 mmol, 1 당량), 2-브로모에틸메틸 에테르 200 ㎎ (1.36 mmol, 3 당량) 및 탄산칼륨 390 ㎎ (2.82 mmol, 6 당량) 의 용액을 메틸 에틸 케톤 8 ml 중 나트륨 요오다이드 28 ㎎ (0.188 mmol, 0.4 당량) 의 존재 하에 15 시간 동안 환류시켰다. 불용성 물질을 여과제거하고, 용매를 증발제거하였다. 수득된 오일을 40/60 헵탄/에틸 아세테이트로 용출된 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (10 g FlashSmart 칼럼). 메틸 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-(2-메톡시에톡시)비페닐-4-일]프로파노에이트 223 ㎎ 을 황색 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 98%
h. 3-[3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )-2-(2- 메톡시에톡시 )비페닐-4-일]프로판산
수산화나트륨 278 ㎎ (6.95 mmol, 10 당량) 을 메탄올 10 ml 중 메틸 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-(2-메톡시에톡시)비페닐-4-일]프로파노에이트 337 ㎎ (0.695 mmol, 1 당량) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5O℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 증발시켜 건조되게 하고, 물 중에서 취하고, 2N 염산 용액으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 용매를 증발제거하고, 수득된 오일을 에틸 아세테이트로 용출된 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (10 g FlashSmart 칼럼). 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-(2-메톡시에톡시)비페닐-4-일]프로판산 274 ㎎ 을 백색이 도는 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 84%
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : 0.84 (t, 3H); 1.22-1.26 (m, 8H); 1.40 (m, 2H); 2.72 (t, 2H); 2.99 (t, 2H); 3.16 (q, 2H) ; 3.29 (s, 3H); 3.33 (s, 3H); 3.66 (m, 2H); 4.13 (m, 2H); 4.5 (t, 1 H); 6.86 (s, 1 H); 6.90 (d, 1 H); 7.17 (d, 1 H); 7.26 (d, 1 H); 7.43 (t, 3H); 7.50 (d, 1 H); 7.52 (s, 1H).
실시예 16 : 3-[3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )-2-(3- 메틸부톡시 )비페닐-4-일]프로판산
Figure 112007014768928-PCT00017
a. 메틸 3-[3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )-2-(3- 메틸부톡시 )비페닐-4-일] 프로파노에이트
메틸 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-히드록시비페닐-4-일]프로파노에이트 (실시예 15f 에서 제조됨) 300 ㎎ (0.703 mmol, 1 당량), 1-브로모-3-메틸부탄 319 ㎎ (2.11 mmol, 3 당량) 및 탄산칼륨 583 ㎎ (4.22 mmol, 6 당량) 의 용액을 메틸 에틸 케톤 10 ml 중 나트륨 요오다이드 42 ㎎ (0.281 mmol, 0.4 당량) 의 존재 하에 21 시간 동안 환류시켰다. 불용성 물질을 여과제거하고, 용매를 증발제거하였다. 메틸 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-(3-메틸부톡시)비페닐-4-일]프로 파노에이트 400 ㎎ 을 황색 오일 형태로 수득하였다. 정량적 수율.
b. 3-[3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )-2-(3- 메틸부톡시 )비페닐-4-일]프로판산
수산화나트륨 281 ㎎ (7.03 mmol, 10 당량) 을 메탄올 10 ml 중 메틸 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-(3-메틸부톡시)비페닐-4-일]프로파노에이트 400 ㎎ (0.703 mmol, 1 당량) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 증발시켜 건조되게 하고, 물 중에서 취하고, 2N 염산 용액으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 용매를 증발제거하고, 수득된 오일을 30/70 헵탄/에틸 아세테이트로 용출된 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (10 g FlashSmart 칼럼). 생성물을 헵탄으로부터 결정화하여, 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-(3-메틸부톡시)비페닐-4-일]프로판산 284 ㎎ 을 백색 결정 형태로 수득하였다 (m.p. = 60 - 62℃). 수율 = 84%
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : 0.84 (t, 3H); 0.86 (s, 3H); 0.89 (s, 3H); 1.21-1.27 (m, 8H); 1.39 (m, 2H); 1.60 (q, 2H); 1.70-1.75 (m, 1 H); 2.73 (t, 2H); 3.00 (t, 2H); 3.16 (q, 2H) ; 3.29 (s, 3H); 3.99 (t, 2H); 4.41 (t, 1 H); 6.85 (s, 1 H); 6.89 (d, 1 H); 7.17 (d, 1 H); 7.24 (d, 1 H); 7.40-7.45 (m, 3H).
실시예 17 : 3-[2-(3- 클로로프로폭시 )-3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]프로판산
Figure 112007014768928-PCT00018
a. 메틸 3-[2-(3- 클로로프로폭시 )-3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4- 일]프로파노에이트
메틸 에틸 케톤 10 ml 중 메틸 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-히드록시비페닐-4-일]프로파노에이트 (실시예 15f 에서 제조됨) 300 ㎎ (0.703 mmol, 1 당량), 1-클로로-3-요오도프로판 319 ㎎ (2.11 mmol, 3 당량) 및 탄산칼륨 583 ㎎ (4.22 mmol, 6 당량) 의 용액을 7 시간 동안 환류시켰다. 불용성 물질을 여과제거하고, 용매를 증발제거하고, 수득된 오일을 60/40 헵탄/에틸 아세테이트로 용출된 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (35 g FlashSmart 칼럼). 메틸 3-[2-(3-클로로프로폭시)-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트 394 ㎎ 을 황색 오일 형태로 수득하였다. 정량적 수율.
b. 3-[2-(3- 클로로프로폭시 )-3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]프로판산
수산화나트륨 31 ㎎ (0.773 mmol, 1 당량) 을 메탄올 10 ml 중 메틸 3-[2-(3-클로로프로폭시)-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-비페닐-4-일]프로파노에이트 389 ㎎ (0.773 mmol, 1 당량) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 증발시켜 건조되게 하고, 물 중에서 취하고, 2N 염산 용액으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 용매를 증발제거하고, 수득된 오일을 98/2 디클로로메탄/메탄올로 용출된 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (10 g FlashSmart 칼럼). 생성물을 헵탄으로부터 결정화하고, 여과물을 증발시키고, 3-[2-(3-클로로프로폭시)-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산 21 ㎎ 을 백색이 도는 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 6%
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : 0.84 (t, 3H); 1.22-1.27 (m, 8H); 1.40 (m, 2H); 1.98 (m, 2H); 2.73 (t, 2H); 3.00 (t, 2H); 3.15 (q, 2H) ; 3.29 (s, 3H); 3.45 (t, 2H); 4.07 (t, 2H); 4.43 (t, 1 H); 6.87 (s, 1 H); 6.89 (d, 1 H); 7.17 (d, 1 H); 7.24 (d, 1 H); 7.40-7.46 (m, 3H).
실시예 18 : 3-[3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )-2- 메톡시비페닐 -4-일]프로판산
Figure 112007014768928-PCT00019
a. 3-( 메틸아미노 ) 페닐보론산
디에틸 에테르 중 1.6 M 메틸리튬 166 ml (0.242 mol, 1.2 당량) 을 -70℃ 로 냉각된 테트라히드로푸란 300 ml 중 3-브로모-N-메틸아닐린 (실시예 7c 에서 제조됨) 37.6 g (0.202 mol, 1 당량) 의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 -70℃ 에서 1 시간 동안 교반한 다음, 디에틸 에테르 중 1.5 M tert-부틸리튬 306 ml (0.444 mol, 2.2 당량) 을 첨가하였다. 반응 매질을 -70℃ 에서 45 분 동안 교반한 다음, 트리메틸 보레이트 103.5 ml (0.808 mol, 4 당량) 을 첨가하였다. 반응 매질을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 얼음을 첨가하여 가수분해하고, 2 N 염산 1 L 로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 용매를 증발제거하고, 3-(메틸아미노)페닐보론산 4.2 g (14%) 을 수득하였다. 수성상을 염기화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 용매를 증발제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (8/2 헵탄/에틸 아세테이트). 3-(메틸아미노)페닐보론산 3.4 g (11%) 을 수득하였다.
b. 메틸 (E)-3-(4-히드록시-3- 메톡시페닐 ) 아크릴레이트
메틸 트리페닐포스포르아닐리덴아세테이트 6.5 g (19.5 mmol, 3 당량) 을 톨루엔 15 ml 중 바닐린 1.0 g (6.5 mmol, 1 당량) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발제거한 다음, 잔여 오일을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (8/2 헵탄/에틸 아세테이트). 메틸 (E)-3-(4-히드록시-3-메톡시페닐)아크릴레이트 1.12 g 을 오일 형태로 수득하 였다. 수율 = 83%
c. 메틸 (E)-3-(3- 메톡시 -4- 트리플루오로메톡시페닐 ) 아크릴레이트
트리플릭 무수물 0.472 ml (2.88 mmol, 1.2 당량) 를 0℃ 에서 트리에틸아민 1 ml 의 존재 하에 디클로로메탄 10 mL 중 메틸 (E)-3-(4-히드록시-3-메톡시페닐)아크릴레이트 500 ㎎ (2.40 mmol, 1 당량) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 탄산수소나트륨 용액 중에서 가수분해한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 용매를 증발제거하고, 오일 형태로 수득된 메틸 (E)-3-(3-메톡시-4-트리플루오로메톡시페닐)아크릴레이트를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
d. 메틸 (E)-3-(2- 메톡시 -3'- 메틸아미노비페닐 -4-일) 아크릴레이트
팔라듐 아세테이트 27 ㎎ (5 몰%) 및 디시클로헥실비페닐포스핀 84 ㎎ (10 몰%) 을 디메틸포름아미드 4 ml + 2M 칼륨 포스페이트 용액 1 ml 중 선행 단계에서 수득된 메틸 (E)-3-(3-메톡시-4-트리플루오로메톡시페닐)아크릴레이트 (2.40 mmol, 1 당량), 3-(메틸아미노)페닐보론산 (단계 18a 에서 제조됨) 435 ㎎ (2.88 mmol, 1.2 당량) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 90℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 물 중에서 가수분해한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 용매를 증발제거한 다음, 잔여 오일을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (7/3 헵탄/에틸 아세테이트). 메틸 (E)-3-(2-메톡시-3'-메틸아미노비페닐-4- 일)아크릴레이트 560 ㎎ 을 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 78%.
e. 메틸 3-(2- 메톡시 -3'- 메틸아미노비페닐 -4-일) 프로파노에이트
10% 숯-상-팔라듐 100 ㎎ (18 질량%) 을 메탄올 10 ml 중 메틸 (E)-3-(2-메톡시-3'-메틸아미노비페닐-4-일)아크릴레이트 560 ㎎ (1.88 mmol, 1 당량) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 4 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 Celite 를 통해 여과한 다음, 증발시켜 건조되게 하였다. 메틸 3-(2-메톡시-3'-메틸아미노비페닐-4-일)프로파노에이트 495 ㎎ 을 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 88%
f. 메틸 3-[3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )-2- 메톡시비페닐 -4-일] 프로파노에이트
헵틸 이소시아네이트 540 ㎕ (3.3 mmol, 2 당량) 를 8/2 테트라히드로푸란/트리에틸아민 혼합물 1O mL 중 메틸 3-(2-메톡시-3'-메틸아미노비페닐-4-일)프로파노에이트 495 ㎎ (1.65 mmol, 1 당량) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 물 중에서 가수분해한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 용매를 증발제거시킨 다음, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (70/30 헵탄/에틸 아세테이트). 메틸 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-메톡시비페닐-4-일]프로파노에이트 525 ㎎ 을 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 72%
g. 3-[3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )-2- 메톡시비페닐 -4-일]프로판산
수산화나트륨 200 ㎎ (5.0 mmol, 4.2 당량) 을 테트라히드로푸란/메탄올 혼 합물 (8/2) 6 ml 중 메틸 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-메톡시비페닐-4-일]프로파노에이트 525 ㎎ (1.19 mmol, 1 당량) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 물로 가수분해하고, 아세트산 용액으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 염화나트륨 용액으로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 용매를 증발제거하고, 잔여 오일을 실리카 상에서 크로마토그래피하였다 (7/3 내지 1/1 헵탄/에틸 아세테이트). 생성물을 펜탄으로부터 결정화하고, 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-메톡시비페닐-4-일]프로판산 216 ㎎ 을 백색 분말 형태로 수득하였다 (m. p. = 100 - 101℃). 수율 = 42%
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : 0.87 (t, 3H); 1.25 (m, 8H); 1.44 (m, 2H); 2.76 (t, 2H); 3.04 (t, 2H); 3.18 (q, 2H) ; 3.32 (s, 3H); 3.84 (s, 3H); 4.53 (t, 1 H); 6.88 (s, 1 H); 6.92 (d, 1 H); 7.19 (m, 1 H); 7.25 (d, 1 H); 7.43-7.46 (m, 3H).
실시예 19 : 3-[3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )-2- 메틸비페닐 -4- 일]프로판산
Figure 112007014768928-PCT00020
a. (4- 브로모 -3- 메틸페닐 )메탄올
리튬 보로하이드리드 284 ㎎ (12.9 mmol, 3 당량) 을 테트라히드로푸란 10 ml 중 메틸 3-메틸-4-브로모벤조에이트 1.0 g (4.3 mmol, 1 당량) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 암모늄 클로라이드 용액으로 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 염화나트륨 용액으로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시켰다. (4-브로모-3-메틸페닐)메탄올 900 ㎎ 을 오일 형태로 수득하고, 추가의 정제 없이 하기 반응에서 사용하였다.
b. 4- 브로모 -3- 메틸벤즈알데하이드
이산화망간 3.7 g (43 mmol, 10 당량) 을 디클로로메탄 8 ml 중 (4-브로모-3-메틸페닐)메탄올 900 ㎎ (4.3 mmol, 1 당량) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과제거하고, 용매를 증발제거하였다. 4-브로모-3-메틸벤즈알데하이드 900 ㎎ 을 오일 형태로 수득하였고, 추가의 정제 없이 하기 반응에 사용하였다.
c. 메틸 (E)-3-(4- 브로모 -3- 메틸페닐 ) 아크릴레이트
메틸 트리페닐포스포르아닐리덴아세테이트 2.1 g (6.45 mmol, 1.5 당량) 을 톨루엔 5 ml 중 4-브로모-3-메틸벤즈알데하이드 900 ㎎ 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발제거하고, 잔여 오일을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (8/2 헵탄/에틸 아세테이트). 메틸 (E)-3-(4-브로모-3-메틸페닐)아크릴레이트 610 ㎎ 을 오일 형태로 수득하였 다. 수율 = 단계 a, b 및 c 를 거쳐 55%.
d. 메틸 (E)-3-(2- 메틸 -3'- 메틸아미노비페닐 -4-일) 아크릴레이트
실시예 (18d) 의 것과 유사한 방식으로, 디메틸포름아미드 4 ml + 2M 칼륨 포스페이트 용액 1 ml 중 팔라듐 아세테이트 44 ㎎ (10 몰%), 디시클로헥실비페닐포스핀 136 ㎎ (20 몰%), 메틸 (E)-3-(4-브로모-3-메틸페닐)아크릴레이트 500 ㎎ (1.96 mmol, 1 당량) 및 3-(메틸아미노)페닐보론산 (실시예 18a 에서 제조됨) 355 ㎎ (2.35 mmol, 1.2 당량) 의 반응에 의해, 메틸 (E)-3-(2-메틸-3'-메틸아미노비페닐-4-일)아크릴레이트 390 ㎎ 을 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 70%
e. 메틸 3-(2- 메틸 -3'- 메틸아미노비페닐 -4-일) 프로파노에이트
실시예 (18e) 의 것과 유사한 방식으로, 메탄올 10 ml 중 10% 숯-상-팔라듐 100 ㎎ (25 질량%) 및 메틸 (E)-3-(2-메틸-3'-메틸아미노비페닐-4-일)아크릴레이트 390 ㎎ (1.39 mmol, 1 당량) 의 반응에 의해, 메틸 3-(2-메틸-3'-메틸아미노비페닐-4-일)프로파노에이트 360 ㎎ 을 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 92%
f. 메틸 3-[3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )-2- 메틸비페닐 -4-일] 프로파노에이트
실시예 (18f) 의 것과 유사한 방식으로, 8/2 테트라히드로푸란/트리에틸아민 혼합물 8 mL 중 헵틸 이소시아네이트 410 ㎕ (2.54 mmol, 2 당량) 및 메틸 3-(2-메틸-3'-메틸아미노비페닐-4-일)프로파노에이트 360 ㎎ (1.27 mmol, 1 당량) 의 반응에 의해, 메틸 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-메틸비페닐-4-일]프로파노에이트 360 ㎎ 을 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 66%
g. 3-[3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )-2- 메틸비페닐 -4-일]프로판산
수산화나트륨 200 ㎎ (5.0 mmol, 4.2 당량) 을 테트라히드로푸란/메탄올 혼합물 (8/2) 6 ml 중 메틸 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-메틸비페닐-4-일]프로파노에이트 360 ㎎ (0.85 mmol, 1 당량) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 물로 가수분해하고, 아세트산 용액으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 염화나트륨 용액으로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 용매를 증발제거하고, 잔여 오일을 실리카 상에서 크로마토그래피하였다 (7/3 내지 1/1 헵탄/에틸 아세테이트). 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-메틸비페닐-4-일]프로판산 185 ㎎ 을 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 53%
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : 0.87 (t, 3H); 1.25 (m, 8H); 1.42 (m, 2H); 2.28 (s, 3 H); 2.75 (t, 2H); 3.00 (t, 2H); 3.19 (q, 2H) ; 3.31 (s, 3H); 4.42 (t, 1 H); 7.12-7.18 (m, 3H); 7.24 (m, 3H); 7.47 (t, 1 H).
실시예 20 : 3-[3'-[1- 메틸 -3-(3- 페닐프로필 ) 우레이도 ]비페닐-4-일]프로판산
Figure 112007014768928-PCT00021
a. 에틸 3-{3'-[1- 메틸 -3-(3- 페닐프로필 ) 우레이도 ]비페닐-4-일} 프로파노에이 트
3-페닐프로필 이소시아네이트 188 ㎕ (1.2 mmol, 1.5 당량) 을 8/2 디클로로메탄/트리에틸아민 혼합물 10 mL 중 에틸 3-(3'-메틸아미노비페닐-4-일)프로파노에이트 (실시예 7c 에서 제조됨) 230 ㎎ (0.81 mmol, 1 당량) 의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 4O℃ 에서 12 시간 교반한 다음, 물로 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 염화나트륨 용액으로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 용매를 증발제거하고, 잔여 오일을 실리카 상에서 크로마토그래피하였다 (7/3 헵탄/에틸 아세테이트). 에틸 3-{3'-[1-메틸-3-(3-페닐프로필)우레이도]비페닐-4-일}프로파노에이트 348 ㎎ 을 고체 형태로 수득하였다. 수율 = 96%
b. 3-[3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )-2- 메틸비페닐 -4-일]프로판산
수산화나트륨 100 ㎎ (2.5 mmol, 3.2 당량) 을 테트라히드로푸란/메탄올 혼합물 (8/2) 6 ml 중 에틸 3-{3'-[1-메틸-3-(3-페닐프로필)우레이도]비페닐-4-일}프로파노에이트 348 ㎎ (0.78 mmol, 1 당량) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 물로 가수분해하고, 아세트산 용액으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 염화나트륨 용액으로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 용매를 증발제거하고, 잔여 오일을 실리카 상에서 크로마토그래피하였다 (7/3 내지 1/1 헵탄/에틸 아세테이트). 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-메틸비페닐-4-일]프로판산 180 ㎎ 을 점착성의 고체 형태로 수득하였다. 수율 = 55%
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : 1.76-1.82 (m, 2H); 2.59 (t, 2H); 2.75 (t, 2H); 3.04 (t, 2H); 3.24 (q, 2H) ; 3.32 (s, 3H); 4.44 (t, 1 H); 7.10- 7.24 (m, 6H); 7.33 (d, 2H); 7.47-7.53 (m, 5H).
실시예 21 : (E)-3-[5'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )-2'- 메틸비페닐 -4-일]아크릴산
Figure 112007014768928-PCT00022
a. tert -부틸 (3- 브로모 -4- 메틸페닐 ) 카르바메이트
3-브로모-4-메틸아닐린 57.62 g (0.3 mol, 1 당량) 을 2N 수산화나트륨 용액 580 mL 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 75.8 g (0.344 mol, 1.15 당량) 의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 1 시간 동안 환류시키고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 여과하고, 고체를 여과물이 중성이 될 때까지 물로 세척한 다음, 건조시켰다. tert-부틸 (3-브로모-4-메틸페닐)카르바메이트 90.33 g 을 고체 형태로 수득하였다. 미정제 수율 > 100%.
b. tert -부틸 (3- 브로모 -4- 메틸페닐 ) 메틸 카르바메이트
60% 나트륨 하이드리드 1.6 g (0.042 mol, 1.2 당량) 을 디메틸포름아미드 150 ml 중 tert-부틸 (3-브로모-4-메틸페닐)카르바메이트 10.0 g (0.035 mol, 1 당량) 의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 메틸 요오다이드 6.2 ml (0.099 mol, 3 당량) 을 첨가하였다. 반응 매질을 실온에서 20 시간 동안 교반한 다음, 물 중에서 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 물로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 용매를 증발제거하고, tert-부틸 (3-브로모-4-메틸페닐)메틸 카르바메이트 10.4 g 을 수득하였다. 수율 = 100%
c. (3- 브로모 -4- 메틸페닐 )메틸아민
트리플루오로아세트산 13.5 mL (0.173 mol, 5 당량) 의 존재 하에 디클로로메탄 25 mL 중 tert-부틸 (3-브로모-4-메틸페닐)메틸 카르바메이트 10.4 g (0.035 mol, 1 당량) 의 용액을 실온에서 30 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 물 중에서 가수분해하고, 1 N 수산화나트륨 용액으로 pH 8 - 9 로 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 용매를 증발제거하고, (3-브로모-4-메틸페닐)메틸아민 6.39 g 을 수득하였다. 수율 = 91%
d. 메틸[4- 메틸 -3-(4,4,5,5- 테트라메틸[1,3,2]디옥사보로란 -2-일) 페닐 ]아민
실시예 (7a) 의 것과 유사한 방식으로, 디메틸포름아미드 20 ml 중 디페닐포스피노페로센팔라듐 디클로라이드 650 ㎎ (5 몰%) 의 존재 하에 90℃ 에서 8 시간 동안 (3-브로모-4-메틸페닐)메틸아민 3.2 g (0.016 mol, 1 당량), 피나콜 디보란 4.06 g (0.016 mol, 1 당량) 및 칼륨 아세테이트 4.7 g (0.048 mol, 3 당량) 의 반 응에 의해, 메틸[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보로란-2-일)페닐]아민 3.28 g 을 수득하였다. 수율 = 83%
e. 에틸 (E)-3-(2'- 메틸 -5'- 메틸아미노비페닐 -4-일) 아크릴레이트
실시예 (18d) 의 것과 유사한 방식으로, 디메틸포름아미드 18 ml + 2M 칼륨 포스페이트 용액 3 ml 중 팔라듐 아세테이트 45 ㎎ (5 몰%), 디시클로헥실비페닐포스핀 140 ㎎ (10 몰%), 에틸 4-브로모신나메이트 1.1 g (4.4 mmol, 1.1 당량) 및 메틸[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보로란-2-일)페닐]아민 1.0 g (4.0 mmol, 1 당량) 의 반응에 의해, 에틸 (E)-3-(2'-메틸-5'-메틸아미노비페닐-4-일)아크릴레이트 805 ㎎ 을 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 68%.
f. 에틸 (E)-3-[5'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )-2'- 메틸비페닐 -4- 일]아크릴레이트
헵틸 이소시아네이트 660 ㎕ (4.0 mmol, 1.5 당량) 를 7/1 디클로로메탄/트리에틸아민 혼합물 8 mL 중 에틸 (E)-3-(2'-메틸-5'-메틸아미노비페닐-4-일)아크릴레이트 805 ㎎ (2.72 mmol, 1 당량) 의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 50℃ 에서 12 시간 동안 교반한 다음, 물로 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 염화나트륨 용액으로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 용매를 증발제거하고, 잔여 오일을 실리카 상에서 크로마토그래피하였다 (7/3 헵탄/에틸 아세테이트). 에틸 (E)-3-[5'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)- 2'-메틸비페닐-4-일]아크릴레이트 920 ㎎ 을 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 77%
g. (E)-3-[5'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )-2'- 메틸비페닐 -4-일]아크릴산
실시예 (19g) 의 것과 유사한 방식으로, 테트라히드로푸란/메탄올 혼합물 (8/2) 6 ml 중 수산화나트륨 200 ㎎ (5.0 mmol, 4.7 당량) 및 에틸 (E)-3-[5'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2'-메틸비페닐-4-일]아크릴레이트 460 ㎎ (1.05 mmol, 1 당량) 의 반응에 의해, 그리고 디클로로메탄/펜탄 혼합물로부터의 결정화를 한 후, (E)-3-[5'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2'-메틸비페닐-4-일]아크릴산 160 ㎎ 을 백색 분말 형태로 수득하였다 (m.p. = 159℃). 수율 = 37%
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : 0.87 (t, 3H); 1.25 (m, 8H); 1.43 (m, 2H); 2.32 (s, 3 H); 3.19 (q, 2H) ; 3.30 (s, 3H); 4.43 (t, 1 H); 6.52-6.56 (d, 1 H); 7.15-7.20 (m, 2H); 7.33-7.39 (m, 3H); 7.64 (d, 2H); 7.83-7.87 (d, 1 H).
실시예 22 : 3-[5'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )-2'- 메틸비페닐 -4-일]프로판산
Figure 112007014768928-PCT00023
a. 에틸 3-[5'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )-2'- 메틸비페닐 -4- 일]프로파노에이트
메탄올 10 ml 중 에틸 (E)-3-[5'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2'-메틸비페닐-4-일]아크릴레이트 (단계 21f 에서 제조됨) 460 ㎎ 의 용액을 수소 분위기 하에 10% 숯-상-팔라듐 100 ㎎ (22 질량%) 의 존재 하에 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 팔라듐을 여과제거하고, 용매를 증발제거하였다. 오일을 하기 단계에서 바로 사용하였다.
b. 3-[5'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )-2'- 메틸비페닐 -4-일]프로판산
실시예 (19g) 의 것과 유사한 방식으로, 테트라히드로푸란/메탄올 혼합물 (8/2) 6 ml 중 수산화나트륨 200 ㎎ (5.0 mmol, 4.7 당량), 상기 수득된 오일 (에틸 3-[5'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2'-메틸비페닐-4-일]프로파노에이트) 의 반응에 의해, 그리고 펜탄으로부터의 결정화 후에, 3-[5'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2'-메틸비페닐-4-일]프로판산 170 ㎎ 을 백색 분말 형태로 수득하였다 (m.p. = 104℃). 수율 = 두 단계 a 및 b 를 거쳐서 39%.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : 0.87 (t, 3H); 1.28 (m, 8H); 1.42 (m, 2H); 2.30 (s, 3 H); 2.76 (t, 2H); 3.05 (t, 2H); 3.18 (q, 2H) ; 3.28 (s, 3H); 4.44 (t, 1 H); 7.12-7.15 (m, 2H); 7.24-7.32 (m, 5H).
실시예 23 : ( E)-3 -[3- 플루오로 -3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]아크릴산
Figure 112007014768928-PCT00024
실시예 (19g) 의 것과 유사한 방식으로, 테트라히드로푸란/메탄올 혼합물 (8/2) 6 ml 중 수산화나트륨 200 ㎎ (5.0 mmol, 4.7 당량), 메틸 (E)-3-[3-플루오로-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트 (실시예 3b 에서 제조됨) 210 ㎎ (0.51 mmol, 1 당량) 의 반응에 의해, 그리고 펜탄으로부터의 결정화 후, (E)-3-[3-플루오로-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산 165 ㎎ 을 백색 분말 형태로 수득하였다 (m.p. = 148 - 149℃). 수율 = 81%
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : 0.87 (t, 3H); 1.25 (m, 8H); 1.44 (m, 2H); 3.21 (q, 2H) ; 3.35 (s, 3H); 4.40 (t, 1H); 6.61-6.66 (d, 1H); 7.30-7.33 (m, 3H); 7.36-7.38 (m, 3H); 7.52-7.55 (t, 1 H); 7.94-7.98 (d, 1 H).
실시예 24 : (E)-3-[2- 벤질옥시 -3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]아크릴산
Figure 112007014768928-PCT00025
a. 메틸 3- 벤질옥시 -4- 요오도벤조에이트
벤질 브로마이드 2.35 ml (19.78 mmol, 1.1 당량) 를 탄산칼륨 5.0 g 의 존재 하에 메틸 에틸 케톤 30 ml 중 메틸 3-히드록시-4-요오도벤조에이트 5.0 g (17.98 mmol, 1 당량) 의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 60℃ 에서 5 시간 동안 가열한 다음, 물로 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 용매를 증발제거하였다. 오일 형태의 메틸 3-벤질옥시-4-요오도벤조에이트 6.9 g 을 추가의 정제 없이 하기 반응에 사용하였다.
b. (3- 벤질옥시 -4- 요오도페닐 )메탄올
리튬 보로하이드리드 1.18 g (54 mmol, 3 당량) 을 테트라히드로푸란 30 ml 중 메틸 3-벤질옥시-4-요오도벤조에이트 6.9 g 의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 60℃ 에서 12 시간 동안 가열한 다음, 암모늄 클로라이드 용액으로 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 용매를 증발제거하였다. 오일 형태의 (3-벤질옥시-4-요오도페닐)메탄올 6.5 g 을 추가의 정제 없이 하기 반응에 사용하였다.
c. 3- 벤질옥시 -4- 요오도벤즈알데하이드
이산화망간 7.8 g (90 mmol, 5 당량) 을 디클로로메탄 50 ml 중 (3-벤질옥시-4-요오도페닐)메탄올 6.5 g 의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다.
고체를 여과제거하고, 용매를 증발제거하였다. 잔여 오일을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고 (8/2 헵탄/에틸 아세테이트), 그런 다음 펜탄으로부터 결정화하였다. 3-벤질옥시-4-요오도벤즈알데하이드 3.25 g 을 고체 형태로 수득하였다. 수율 = 세 단계 a, b 및 c 를 거쳐 54%.
d. 메틸 (E)-3-(3- 벤질옥시 -4- 요오도페닐 ) 아크릴레이트
메틸 트리페닐포스포르아닐리덴아세테이트 5.0 g (14.95 mmol, 1.8 당량) 을 톨루엔 15 ml 중 3-벤질옥시-4-요오도벤즈알데하이드 3.25 g (8.2 mmol, 1 당량) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발제거한 다음, 잔여 오일을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고 (8/2 헵탄/에틸 아세테이트) 디클로로메탄/헵탄으로부터 재결정화하였다. 메틸 (E)-3-(3-벤질옥시-4-요오도페닐)아크릴레이트 2.59 g 을 고체 형태로 수득하였다. 수율 = 68%
e. 메틸 (E)-3-[2- 벤질옥시 -3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일] 아크릴레이트
실시예 (18d) 의 것과 유사한 방식으로, 디메틸포름아미드 8 ml + 2M 칼륨 포스페이트 용액 2 ml 중 팔라듐 아세테이트 50 ㎎ (10 몰%), 디시클로헥실비페닐포스핀 180 ㎎ (20 몰%), 메틸 (E)-3-(3-벤질옥시-4-요오도페닐)아크릴레이트 1.0 g (2.53 mmol, 1 당량) 및 3-헵틸-1-메틸-1-[3-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보로란-2-일)페닐]우레아 (실시예 1e 에서 제조됨) 1.0 g (2.79 mmol, 1.1 당량) 의 반응에 의해, 메틸 (E)-3-[2-벤질옥시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트 980 ㎎ 을 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 75%
f. (E)-3-[2- 벤질옥시 -3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]아크릴산
실시예 (19g) 의 것과 유사한 방식으로, 테트라히드로푸란/메탄올 혼합물 (8/2) 6 ml 중 수산화나트륨 200 ㎎ (5.0 mmol, 12.8 당량) 및 메틸 (E)-3-[2-벤질옥시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트 200 ㎎ (0.39 mmol, 1 당량) 의 반응에 의해, 그리고 펜탄으로부터의 결정화 후, (E)-3-[2-벤질옥시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산 125 ㎎ 을 백색 분말 형태로 수득하였다 (m.p. = 115 - 116℃). 수율 = 64%
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : 0.86 (t, 3H); 1.26 (m, 8H); 1.38 (m, 2H); 3.12 (q, 2H) ; 3.24 (S1 3H); 4.41 (t, 1 H); 5.16 (s, 2H); 6.48-6.52 (d, 1 H); 7.23-7.53 (m, 12H); 7.79-7.83 (d, 1 H).
실시예 25 : 3-[3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )-2- 프로폭시비페닐 -4- 일]프로판산
Figure 112007014768928-PCT00026
a. 메틸 3-[3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )-2- 프로폭시비페닐 -4-일] 프로파노에이트
1-요오도프로판 100 ㎕ (1.0 mmol, 1.5 당량) 를 탄산칼륨 200 ㎎ (1.45 mmol, 2.2 당량) 의 존재 하에 메틸 에틸 케톤 6 ml 중 메틸 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-히드록시비페닐-4-일]프로파노에이트 (실시예 15f 에서 제조됨) 285 ㎎ (0.67 mmol, 1 당량) 의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 60℃ 에서 16 시 간 동안 교반하였다. 고체를 여과제거하고, 용매를 증발제거하였다. 오일 형태로 수득된 메틸 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-프로폭시비페닐-4-일]프로파노에이트를 추가의 정제 없이 하기 반응에 사용하였다.
b. 3-[3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )-2- 프로폭시비페닐 -4-일]프로판산
실시예 (19g) 의 것과 유사한 방식으로, 테트라히드로푸란/메탄올 혼합물 (8/2) 6 ml 중 수산화나트륨 200 ㎎ (5.0 mmol, ~8 당량) 및 선행 단계에서 제조된 메틸 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-프로폭시비페닐-4-일]프로파노에이트의 반응에 의해, 그리고 펜탄으로부터의 결정화 후, 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-프로폭시비페닐-4-일]프로판산 180 ㎎ 을 백색 분말 형태로 수득하였다 (m.p. = 79 - 80℃). 수율 = 두 단계 b 및 c 를 거쳐 59%.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : 0.87 (t, 3H); 0.98 (t, 3H); 1.23-1.29 (m, 8H); 1.41 (m, 2H); 1.72-1.79 (m, 2H); 2.75 (t, 2H); 3.02 (t, 2H); 3.17 (q, 2H) ; 3.30 (s, 3H); 3.96 (t, 2H); 4.43 (t, 1 H); 6.86 (s, 1 H); 6.90 (d, 1 H); 7.19 (d, 1 H); 7.26 (d, 1 H); 7.42-7.49 (m, 3H).
실시예 26 : 3-[2- 부톡시 -3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]프로판산
Figure 112007014768928-PCT00027
a. 메틸 3-[2- 부톡시 -3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일] 프로파노에이트
실시예 (25a) 의 것과 유사한 방식으로, 탄산칼륨 200 ㎎ 의 존재 하에 메틸 에틸 케톤 6 ml 중 1-요오도부탄 114 ㎕ (1.0 mmol, 1.5 당량) 및 메틸 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-히드록시비페닐-4-일]프로파노에이트 (실시예 15f 에서 제조됨) 285 ㎎ (0.67 mmol, 1 당량) 의 반응에 의해, 메틸 3-[2- 부톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트를 오일 형태로 수득하고, 추가의 정제 없이 하기 반응에 사용하였다.
b. 3-[2- 부톡시 -3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]프로판산
실시예 (19g) 의 것과 유사한 방식으로, 테트라히드로푸란/메탄올 혼합물 (8/2) 6 ml 중 수산화나트륨 200 ㎎ (5.0 mmol, ~8 당량) 및 선행 단계에서 제조된 메틸 3-[2-부톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트의 반응에 의해, 그리고 펜탄으로부터의 결정화 후, 3-[2-부톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산 200 ㎎ 를 백색 고체 형태로 수득하였다 (m.p. = 77 - 78℃). 수율 = 두 단계 a 및 b 를 거쳐 64%.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : 0.87 (t, 3H); 0.93 (t, 3H); 1.24 (m, 8H); 1.38-1.46 (m, 4H); 1.69-1.76 (m, 2H); 2.75 (t, 2H); 3.02 (t, 2H); 3.17 (q, 2H) ; 3.31 (s, 3H); 3.99 (t, 2H); 4.43 (t, 1 H); 6.87 (s, 1 H); 6.90 (d, 1H); 7.19 (d, 1 H); 7.26 (d, 1 H); 7.44-7.49 (m, 3H).
실시예 27 : (E)-3-[3'-(1-에틸-3- 헵틸우레이도 )비페닐-4-일]아크릴산
Figure 112007014768928-PCT00028
a. N-(3- 브로모페닐 ) 아세트아미드
아세트산 무수물 691 mL 을 트리에틸아민 1.07 L (7.67 mol, 1.1 당량) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 25.6 g (0.209 mol, 0.03 당량) 의 존재 하에 디클로로메탄 6 L 중 3-브로모아닐린 1200 g (6.976 mol, 1 당량) 의 10℃ 로 냉각시킨 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 실온에서 4 시간 동안 교반한 다음, 1 N 염산 용액 850 mL 로 가수분해하고, 상을 고정하여 분리하였다. 유기상을 0.5N 염산 용액으로 세척하고, 그런 다음 물로 세척하고, 용매를 증발제거하였다. 디이소프로필 에테르/헵탄으로부터의 재결정화 후, N-(3-브로모페닐)아세트아미드 1506.1 g 을 고체 형태로 수득하였다. 수율 = 100%
b. N-(3- 브로모페닐 )-N- 에틸아세트아미드
60% 나트륨 하이드리드 820 ㎎ (20.5 mmol, 1.1 당량) 을 디메틸포름아미드 1.5 ml 의 존재 하에 테트라히드로푸란 15 ml 중 N-(3-브로모페닐)아세트아미드 4.0 g (18.7 mmol, 1eq) 및 에틸 요오다이드 1.80 mL (22.4 mmol, 1.2 당량) 의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 실온에서 12 시간 동안 교반한 다음, 물로 가수 분해하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 염화나트륨 용액으로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 용매를 증발제거하고, 오일 형태로 수득된 N-(3-브로모페닐)-N-에틸아세트아미드를 추가의 정제 없이 하기 반응에 사용하였다.
c. (3- 브로모페닐 ) 에틸아민
2.5 M 수산화칼륨 용액 10 ml 을 에탄올 10 ml 중 N-(3-브로모페닐)-N-에틸아세트아미드 (이전 단계에서 수득됨) 의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 12 시간 동안 환류시킨 다음, 물로 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 염화나트륨 용액으로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 용매를 증발제거하고, 잔여 오일을 실리카 상에서 크로마토그래피하였다 (7/3 헵탄/에틸 아세테이트). (3-브로모페닐)에틸아민 2.3 g 을 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 두 단계에 걸쳐 62%.
d. 1-(3- 브로모페닐 )-1-에틸-3- 헵틸우레아
실시예 (11ac) 의 것과 유사한 방식으로, 헵틸 이소시아네이트 1.6 ml (10 mmol, 2 당량) 및 (3-브로모페닐)에틸아민 1.0 g (5.0 mmol, 1 당량) 의 반응에 의해, 1-(3-브로모페닐)-1-에틸-3-헵틸우레아 1.6 g 을 수득하였다. 수율 = 94%
e. 1-에틸-1-(4'- 포르밀비페닐 -3-일)-3- 헵틸우레아
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 135 ㎎ (5 몰%) 을 디메틸포름아미드 및 2 M 칼륨 포스페이트 용액 (8/2) 의 혼합물 10 mL 중 1-(3-브로모페닐)-1-에틸-3-헵틸우레아 800 ㎎ (2.34 mmol, 1 당량) 및 4-포르밀페닐보론산 460 ㎎ (3.0 mmol, 1.3 당량) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 물 50 ml 을 첨가하여 반응을 중지시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 용매를 증발제거시킨 다음, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (70/30 헵탄/에틸 아세테이트). 1-에틸-1-(4'-포르밀비페닐-3-일)-3-헵틸우레아 740 ㎎ 을 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 86%
f. 메틸 (E)-3-[3'-(1-에틸-3- 헵틸우레이도 )비페닐-4-일] 아크릴레이트
메틸 트리페닐포스포르아닐리덴아세테이트 1.0 g (3 mmol, 1.5 당량) 을 톨루엔 8 ml 중 1-에틸-1-(4'-포르밀비페닐-3-일)-3-헵틸우레아 740 ㎎ (2.02 mmol, 1 당량) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발제거한 다음, 잔여 오일을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (8/2 헵탄/에틸 아세테이트). 메틸 (E)-3-[3'-(1-에틸-3-헵틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트 775 ㎎ 을 회색이 도는 백색 고체 형태로 수득하였다. 수율 = 91%
g. (E)-3-[3'-(1-에틸-3- 헵틸우레이도 )비페닐-4-일]아크릴 산
실시예 (19g) 의 것과 유사한 방식으로, 테트라히드로푸란/메탄올 혼합물 (8/2) 15 ml 중 수산화나트륨 400 ㎎ (10 mmol, 5.5 당량) 및 메틸 (E)-3-[3'-(1-에틸-3-헵틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트 775 ㎎ (1.83 mmol, 1 당량) 의 반응에 의해, 그리고 디클로로메탄/헵탄으로부터의 결정화에 의해, (E)-3-[3'-(1-에틸-3-헵틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산 580 ㎎ 을 백색 분말 형태로 수득하였다 (m.p. = 116℃). 수율 = 77%.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : 0.87 (t, 3H); 1.16 (t, 3H); 1.24 (m, 8H); 1.42 (m, 2H); 3.19 (m, 2H) ; 3.82 (m, 2H); 4.21 (m, 1 H); 6.52-6.56 (d, 1 H); 7.26 (m, 2H); 7.50-7.66 (m, 6H); 7.83-7.87 (d, 1 H).
실시예 28 : (E)-3-[3'-(3- 헵틸 -1- 프로필우레이도 )비페닐-4-일]아크릴산
Figure 112007014768928-PCT00029
a. N-(3- 브로모페닐 )-N- 프로필아세트아미드
실시예 (27b) 의 것과 유사한 방식으로, 디메틸포름아미드 1.5 ml 의 존재 하에 테트라히드로푸란 15 ml 중 60% 나트륨 하이드리드 820 ㎎ (20.5 mmol, 1.1 당량), N-(3-브로모페닐)아세트아미드 (실시예 27a 에서 제조됨) 4.0 g (18.7 mmol, 1 당량) 및 1-요오도프로판 2.20 ml (22.4 mmol, 1.2 당량) 의 반응에 의해, N-(3-브로모페닐)-N-프로필아세트아미드를 오일 형태로 수득하고, 추가의 정제 없이 하기 반응에 사용하였다.
b. (3- 브로모페닐 ) 프로필아민
실시예 (27c) 의 것과 유사한 방식으로, 에탄올 10 mL 중 2.5 M 수산화칼륨 용액 10 mL 및 N-(3-브로모페닐)-N-프로필아세트아미드 (이전 단계에서 수득됨) 의 반응에 의해, (3-브로모페닐)프로필아민 2.0 g 을 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 두 단계 a 및 b 를 거쳐 50%.
c. 1-(3- 브로모페닐 )-1-프로필-3- 헵틸우레아
실시예 (11a) 의 것과 유사한 방식으로, 헵틸 이소시아네이트 1.6 mL (10 mmol, 2.1 당량) 및 (3-브로모페닐)프로필아민 1.0 g (4.7 mmol, 1 당량) 의 반응에 의해, 1-(3-브로모페닐)-1-프로필-3-헵틸우레아 1.45 g 을 수득하였다. 수율 = 90%.
d. 1-프로필-1-(4'- 포르밀비페닐 -3-일)-3- 헵틸우레아
테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 135 ㎎ (5 몰%) 을 디메틸포름아미드 및 2M 칼륨 포스페이트 용액 (8/2) 의 혼합물 1O mL 중 1-(3-브로모페닐)-1-프로필-3-헵틸우레아 830 ㎎ (2.34 mmol, 1 당량) 및 4-포르밀페닐보론산 460 ㎎ (3.0 mmol, 1.3 당량) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 물 50 mL 을 첨가하여 반응을 중단시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 용매를 증발제거시킨 다음, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (70/30 헵탄/에틸 아세테이트). 1-프로필-1-(4'-포르밀비페닐-3-일)-3-헵틸우레아 735 ㎎ 을 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 82%.
e. 메틸 (E)-3-[3'-(1-프로필-3- 헵틸우레이도 )비페닐-4-일] 아크릴레이트
실시예 (27f) 의 것과 유사한 방식으로, 톨루엔 8 ml 중 메틸 트리페닐포스 포르아닐리덴아세테이트 1.0 g (3 mmol, 1.5 당량) 및 1-프로필-1-(4'-포르밀비페닐-3-일)-3-헵틸우레아 735 ㎎ (1.93 mmol, 1 당량) 의 반응에 의해, 메틸 (E)-3- [3'-(1-프로필-3-헵틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트 680 ㎎ 을 회색이 도는 백색 고체 형태로 수득하였다. 수율 = 81%.
f. (E)-3-[3'-(1-프로필-3- 헵틸우레이도 )비페닐-4-일]아크릴산
실시예 (19g) 의 것과 유사한 방식으로, 테트라히드로푸란/메탄올 혼합물 (8/2) 15 ml 중 수산화나트륨 400 ㎎ (10 mmol, 6.4 당량) 및 메틸 (E)-3-[3'-(1-프로필-3-헵틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트 680 ㎎ (1.55 mmol, 1 당량) 의 반응에 의해, 그리고 디클로로메탄/헵탄으로부터의 결정화 후에, (E)-3-[3'-(1-프로필-3-헵틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산 560 ㎎ 을 백색 분말 형태로 수득하였다 (m.p. = 126℃). 수율 = 85%
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : 0.87 (t, 3H); 0.92 (t, 3H); 1.24 (m, 8H); 1.40-1.45 (m, 2H); 1.53-1.63 (m, 2H); 3.19 (m, 2H) ; 3.71 (m, 2H); 4.22 (m, 1 H); 6.52-6.56 (d, 1 H); 7.26 (m, 2H); 7.50-7.69 (m, 6H); 7.83-7.87 (d, 1 H).
실시예 29 : (E)-3-[3,5- 디플루오로 -3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]아크릴산
Figure 112007014768928-PCT00030
a. 4- 브로모 -2,6- 디플루오로벤즈알데하이드
이산화망간 0.7 g (7.7 mmol 10 당량) 을 디클로로메탄 15 mL 중 2,6-디플루오로-4-브로모벤질알콜 1.0 g (0.77 mmol, 1 당량) 의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다.
고체를 여과제거하고, 용매를 증발제거하였다. 잔여 오일을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고 (8/2 헵탄/에틸 아세테이트), 4-브로모-2,6-디플루오로벤즈알데하이드 760 ㎎ 을 수득하였다. 수율 = 76%.
b. 메틸 3-(4- 브로모 -2,6- 디플루오로페닐 ) 아크릴레이트
실시예 (3a) 의 것과 유사한 방식으로, 톨루엔 15 mL 중 메틸 트리페닐포스포르아닐리덴아세테이트 1.7 g (5.15 mmol, 1.5 당량) 및 4-브로모-2,6-디플루오로벤즈알데하이드 760 ㎎ (3.44 mmol, 1 당량) 의 반응에 의해, 메틸 3-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)아크릴레이트 550 ㎎ 을 고체 형태로 수득하였다. 수율 = 57%
c. 메틸 (E)-3-[3,5- 디플루오로 -3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일] 아 크릴레이트
실시예 (1f) 의 것과 유사한 방식으로, 디메틸포름아미드 및 2M 칼륨 포스페이트 용액의 6/1 혼합물 10 mL 중 메틸 3-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)아크릴레이트 550 ㎎ (1.98 mmol, 1 당량), 3-헵틸-1-메틸-1-[3-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보로란-2-일)페닐]우레아 (실시예 1e 에서 제조됨) 965 ㎎ (2.58 mmol, 1.3 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 100 ㎎ (5 몰%) 의 반응에 의해, 메틸 (E)-3-[3,5-디플루오로-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트 630 ㎎ 을 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 72%.
d. (E)-3-[3,5- 디플루오로 -3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]아크릴산
실시예 (19g) 의 것과 유사한 방식으로, 테트라히드로푸란/메탄올 혼합물 (8/2) 15 ml 중 수산화나트륨 400 ㎎ (10 mmol, 7.0 당량) 및 메틸 (E)-3-[3,5-디플루오로-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트 630 ㎎ (1.41 mmol, 1 당량) 의 반응에 의해, 그리고 디클로로메탄/헵탄으로부터의 결정화에 의해, (E)-3-[3,5-디플루오로-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산 450 ㎎ 을 백색 분말 형태로 수득하였다 (m.p. = 136℃). 수율 = 74%.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : 0.86 (m, 3H); 1.25 (m, 8H); 1.44 (m, 2H); 3.21 (m, 2H) ; 3.34 (S, 3H); 4.37 (m, 1 H); 6.80-6.86 (d, 1 H); 7.20-7.23 (d, 2H); 7.34 (d, 1 H); 7.50-7.57 (m, 3H); 7.88-7.94 (d, 1 H).
실시예 30 : 3-[3'-(1-에틸-3- 헵틸우레이도 )비페닐-4-일]프로판산
Figure 112007014768928-PCT00031
메탄올 0.2 ml 의 존재 하에 에틸 아세테이트 10 ml 중 (E)-3-[3'-(1-에틸-3-헵틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산 (실시예 27g 에서 제조됨) 400 ㎎ (0.98 mmol, 1 당량) 의 용액을 10% 숯-상-팔라듐 200 ㎎ (50 질량%) 의 존재 하에 수소 분위기 하에 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 Celite 를 통해 여과한 다음, 증발시켜 건조되게 하였다. 에틸 에테르/펜탄으로부터의 결정화 후, 3-[3'-(1-에틸-3-헵틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산 265 ㎎ 을 백색 분말 형태로 수득하였다 (m.p. = 70℃). 수율 = 66%
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : 0.86 (t, 3H); 1.15 (t, 3H); 1.23 (m, 8H); 1.42 (m, 2H); 2.75 (t, 2H); 3.05 (t, 2H); 3.17 (m, 2H) ; 3.79 (q, 2H); 4.22 (t, 1 H); 7.19 (d, 1 H); 7.34 (d, 2H); 7.45-7.57 (m, 5H).
실시예 31 : 3-[3'-(3- 헵틸 -1- 프로필우레이도 )비페닐-4- 일]프로판산
Figure 112007014768928-PCT00032
실시예 (18e) 의 것과 유사한 방식으로, 메탄올 0.2 ml 의 존재 하에 에틸 아세테이트 10 ml 중 (E)-3-[3'-(1-프로필-3-헵틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산 (실시예 28f 에서 제조됨) 400 ㎎ (0.95 mmol, 1 당량) 및 10% 숯-상-팔라듐 200 ㎎ (50 질량%) 의 반응에 의해, 3-[3'-(1-프로필-3-헵틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산 250 ㎎ 을 백색 분말 형태로 수득하였다 (m.p. = 79℃). 수율 = 63%.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : 0.86 (t, 3H); 0.90 (t, 3H); 1.23 (m, 8H); 1.41 (m, 2H); 1.51- 1.61 (m, 2H); 2.75 (t, 2H); 3.05 (t, 2H); 3.17 (m, 2H) ; 3.99 (m, 2H); 4.23 (m, 1 H); 7.19 (d, 1 H); 7.34 (d, 2H); 7.44-7.55 (m, 5H).
실시예 32 : 3-[3,5- 디플루오로 -3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]프로판산
Figure 112007014768928-PCT00033
실시예 (18e) 의 것과 유사한 방식으로, 메탄올 0.2 ml 의 존재 하에 에틸 아세테이트 10 mL 중 (E)-3-[3,5-디플루오로-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산 (실시예 29d 에서 제조됨) 300 ㎎ (0.69 mmol, 1 당량) 및 10% 숯-상-팔라듐 200 ㎎ (67 질량%) 의 반응에 의해, 3-[3,5-디플루오로-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산 130 ㎎ 을 백색 분말 형태로 수득하였다 (m.p. = 86℃). 수율 = 44%.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : 0.86 (t, 3H); 1.24 (m, 8H); 1.43 (m, 2H); 2.72 (t, 2H); 3.08 (t, 2H); 3.19 (q, 2H) ; 3.33 (s, 3H); 4.38 (t, 1 H); 7.11 (d, 2H); 7.30 (s, 1 H); 7.45 (s, 1 H); 7.47- 7.54 (m, 2H).
실시예 33 : 3-{3'-[3-(4- 부톡시페닐 -1- 메틸우레이도 ]비페닐-4-일}프로판산
Figure 112007014768928-PCT00034
a. 에틸 3-{3'-[3-(4- 부톡시페닐 )-1- 메틸우레이도 ]비페닐-4-일} 프로파노에이트
실시예 (5a) 의 것과 유사한 방식으로, 100℃ 에서 전자파에 의해 15 분 동안 4-부톡시페닐 이소시아네이트 574 ㎕ (3.17 mmol, 3 당량) 및 에틸 3-(3'-메틸아미노비페닐-4-일)프로파노에이트 300 ㎎ (1.06 mmol, 1 당량) 의 반응에 의해, 에틸 3-{3'-[3-(4-부톡시페닐)-1-메틸우레이도]비페닐-4-일}프로파노에이트 490 ㎎을 백색 고체 형태로 수득하였다. 수율 = 97%
b. 3-{3'-[3-(4- 부톡시페닐 )-1- 메틸우레이도 ]비페닐-4-일}프로판산
실시예 (19g) 의 것과 유사한 방식으로, 테트라히드로푸란/메탄올 혼합물 (8/2) 6 ml 중 수산화나트륨 200 ㎎ (5.0 mmol, 4.8 당량) 및 에틸 3-{3'-[3-(4-부톡시페닐)-1-메틸우레이도]비페닐-4-일}프로파노에이트 490 ㎎ (1.03 mmol, 1 당량) 의 반응에 의해, 그리고 에틸 아세테이트/헵탄으로부터의 재결정화 후, 3-{3'-[3-(4-부톡시페닐)-1-메틸우레이도]비페닐-4-일}프로판산 330 ㎎ 을 백색 결정 형 태로 수득하였다 (m.p. = 165℃). 수율 = 71%
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : 0.95 (t, 3H); 1.43-1.48 (m, 2H); 1.68-1.75 (m, 2H); 2.73 (t, 2H); 3.01 (t, 2H); 3.37 (s, 3H); 3.89 (t, 2H); 6.18 (s, 1 H); 6.77 (d, 2H); 7.16 (d, 2H); 7.29- 7.32 (m, 3H); 7.51-7.56 (m, 5H).
실시예 34 : 3-{3'-[3-(4- 부톡시페닐 -1- 에틸우레이도]비페닐 -4-일}프로판산
Figure 112007014768928-PCT00035
a. 에틸 (E)-3-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸[1,3,2]디옥사보로란 -2-일) 페닐 ] 아크릴레이트
실시예 (1e) 의 것과 유사한 방식으로, 디메틸포름아미드 50 ml 중 디페닐포스피노페로센팔라듐 디클로라이드 980 ㎎ (5 몰%) 의 존재 하에 에틸 4-브로모신나메이트 7.0 g (27 mmol, 1 당량), 칼륨 아세테이트 8.0 g (81 mmol, 3 당량) 및 피나콜 디보란 8.3 g (33 mmol, 1.2 당량) 의 반응에 의해, 에틸 (E)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보로란-2-일)페닐]아크릴레이트 8.0 g 을 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 98%
b. 에틸 3-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸[1,3,2]디옥사보로란 -2-일) 페닐 ] 프로파노 에이트
실시예 (18e) 의 것과 유사한 방식으로, 메탄올 30 ml 중 10% 숯-상-팔라듐 400 ㎎ (5 질량%) 및 에틸 (E)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보로란-2-일)페닐]아크릴레이트 8.0 g (1.39 mmol, 1 당량) 의 반응에 의해, 에틸 3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보로란-2-일)페닐]프로파노에이트 7.8 g 을 무색 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 96%
c. 에틸 3-(3'- 에틸아미노비페닐 -4-일) 프로파노에이트
실시예 (1f) 의 것과 유사한 방식으로, 디메틸포름아미드 및 2M 칼륨 포스페이트 용액의 6/1 혼합물 15 mL 중 에틸 3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보로란-2-일)페닐]프로파노에이트 1.5 g (4.93 mmol, 1 당량), (3-브로모페닐)에틸아민 (실시예 27c 에서 제조됨) 1.28 g (6.41 mmol, 1.3 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐 280 ㎎ (5 몰%) 의 반응에 의해, 그리고 펜탄으로부터의 결정화 후, 에틸 (3-(3'-에틸아미노비페닐-4-일)프로파노에이트 700 ㎎ 을 백색 고체 형태로 수득하였다. 수율 = 48%
d. 에틸 3-{3'-[3-(4- 부톡시페닐 )-1- 에틸우레이도 ]비페닐-4-일) 프로파노에이 트
실시예 (11a) 의 것과 유사한 방식으로, 4-부톡시페닐 이소시아네이트 543 ㎕ (3.0 mmol, 3 당량) 및 에틸 3-(3'-메틸아미노비페닐-4-일)프로파노에이트 300 ㎎ (1.0 mmol, 1 당량) 의 반응에 의해, 에틸 3-{3'-[3-(4-부톡시페닐)-1-에틸우레이도]비페닐-4-일}프로파노에이트 460 ㎎ 을 무색 오일 형태로 수득하였다. 수 율 = 94%
e. 3-{3'-[3-(4- 부톡시페닐 )-1- 에틸우레이도 ]비페닐-4-일}프로판산
실시예 (19g) 의 것과 유사한 방식으로, 테트라히드로푸란/메탄올 혼합물 (8/2) 6 ml 중 수산화나트륨 200 ㎎ (5.0 mmol, 4.8 당량) 및 에틸 3-{3'-[3-(4-부톡시페닐)-1-에틸우레이도]비페닐-4-일}프로파노에이트 460 ㎎ (0.94 mmol, 1 당량) 의 반응에 의해, 그리고 펜탄으로부터의 결정화 후, 3-{3'-[3-(4-부톡시페닐)-1-에틸우레이도]비페닐-4-일}프로판산 118 ㎎ 을 백색 분말 형태로 수득하였다 (m.p. = 102 - 103℃). 수율 = 27%.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : 0.94 (t, 3H); 1.19 (t, 3H); 1.40-1.50 (m, 2H); 1.68-1.75 (m, 2H); 2.72 (t, 2H); 3.02 (t, 2H); 3.82 (m, 2H); 3.89 (t, 2H); 6.02 (s, 1 H); 6.77 (d, 2H); 7.16 (d, 2H); 7.27-7.32 (m, 3H); 7.51-7.58 (m, 5H).
실시예 35 : 3-[2- 시클로프로필메톡시 -3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]프로판산
Figure 112007014768928-PCT00036
a. 메틸 3-[2- 시클로프로필메톡시 -3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]프로파노에이트
실시예 (25a) 의 것과 유사한 방식으로, 탄산칼륨 500 ㎎ (3.61 mmol, 3 당량) 의 존재 하에 메틸 에틸 케톤 10 ml 중 메틸시클로프로필 브로마이드 170 ㎕ (1.75 mmol, 1.5 당량) 및 메틸 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-히드록시비페닐-4-일]프로파노에이트 (실시예 15f 에서 제조됨) 500 ㎎ (1.17 mmol, 1 당량) 의 반응에 의해, 메틸 3-[2-시클로프로필메톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트를 오일 형태로 수득하고, 추가의 정제 없이 하기 반응에 사용하였다.
b. 3-[2- 시클로프로필메톡시 -3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]프로판산
실시예 (19g) 의 것과 유사한 방식으로, 테트라히드로푸란/메탄올 혼합물 (8/2) 10 ml 중 수산화나트륨 400 ㎎ (10.0 mmol, 4.8 당량) 및 이전 단계에서 수득된 메틸 3-[2-시클로프로필메톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트의 반응에 의해, 그리고 펜탄으로부터의 결정화 후, 3-[2-시클로프로필메톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산 426 ㎎ 을 백색 분말 형태로 수득하였다 (m.p. = 64℃). 수율 = 두 단계에 걸쳐 78%.
1H NMR (DMSO-d6. 400 MHz) : 0.29 (m, 2H); 0.51 (m, 2H); 0.85 (t, 3H); 1.17-1.21 (m, 8H); 1.37 (m, 2H); 2.57 (t, 2H); 2.84 (t, 2H); 2.99 (m, 2H) ; 3.18 (s, 3H); 3.86 (d, 2H); 5.92 (t. 1 H); 6.88 (d, 1 H); 6.97 (s, 1 H); 7.17 (d, 1 H); 7.24 (d, 1 H); 7.38-7.43 (m, 3H).
실시예 36 : 3-[2- 에톡시 -3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]프로판산
Figure 112007014768928-PCT00037
a. 메틸 3-[2- 에톡시 -3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4- 일]프로파노에이트
실시예 (25a) 의 것과 유사한 방식으로, 탄산칼륨 500 ㎎ (3.61 mmol, 4.4 당량) 의 존재 하에 80℃ 에서 5 시간 동안 메틸 에틸 케톤 6 ml 중 1-요오도에탄 200 ㎕ (2.46 mmol, 3 당량) 및 메틸 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-히드록시비페닐-4-일]프로파노에이트 (실시예 15f 에서 제조됨) 350 ㎎ (0.82 mmol, 1 당량) 의 반응에 의해, 메틸 3-[2-에톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트를 오일 형태로 수득하고, 추가의 정제 없이 하기 반응에 사용하였다.
b. 3-[2- 에톡시 -3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]프로판산
실시예 (19g) 의 것과 유사한 방식으로, 테트라히드로푸란/메탄올 혼합물 (8/2) 10 ml 중 수산화나트륨 400 ㎎ (10.0 mmol, 4.8 당량) 및 전 단계에서 수득된 메틸 3-[2-에톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트의 반응에 의해, 그리고 펜탄/이소프로필 에테르로부터의 결정화 후, 3-[2-에톡시-3'- (3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산 246 ㎎ 을 백색 분말 형태로 수득하였다 (m.p. = 64℃). 수율 = 두 단계에 걸쳐 78%.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : 0.84 (t, 3H); 1.22-1.27 (m, 8H); 1.35 (t, 3H); 1.40 (m, 2H); 2.73 (t, 2H); 3.00 (t, 2H); 3.16 (q, 2H) ; 3.29 (s, 3H); 4.05 (q, 2H); 4.44 (t, 1 H); 6.84 (s, 1 H); 6.88 (d, 1 H); 7.17 (d, 1 H); 7.24 (d, 1 H); 7.40-7.47 (m, 3H).
실시예 37 : 3-[3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )-2-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )비페닐-4-일]프로판산
Figure 112007014768928-PCT00038
a. 메틸 3-[3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )-2-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )비페닐-4-일] 프로파노에이트
실시예 (25a) 의 것과 유사한 방식으로, 탄산칼륨 500 ㎎ (3.61 mmol, 3 당량) 의 존재 하에 80℃ 에서 7 일 동안 메틸 에틸 케톤 10 ml 중 1-요오도-3,3,3-트리플루오로프로판 1.0 ml (8.52 mmol, 7.3 당량) 및 메틸 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-히드록시비페닐-4-일]프로파노에이트 (실시예 15f 에서 제조됨) 500 ㎎ (1.17 mmol, 1 당량) 의 반응에 의해, 메틸 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)비페닐-4-일]프로파노에이트 50 ㎎ 을 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 8%.
b. 3-[3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )-2-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )비페닐-4-일]프로판산
실시예 (19g) 의 것과 유사한 방식으로, 테트라히드로푸란/메탄올 혼합물 (8/2) 3 ml 중 실온에서 2 시간 동안 수산화나트륨 50 ㎎ (1.25 mmol, 13 당량) 및 메틸 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)비페닐-4-일]프로파노에이트 50 ㎎ (0.096 mmol, 1 당량) 의 반응에 의해, 그리고 펜탄/이소프로필 에테르로부터의 결정화 후, 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)비페닐-4-일]프로판산 14 ㎎ 을 백색 분말 형태로 수득하였다 (m.p. = 9O℃). 수율 = 29%.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : 0.84 (t, 3H); 1.21-1.32 (m, 8H); 1.40 (m, 2H); 2.53 (m, 2H); 2.68 (t, 2H); 2.99 (t, 2H); 3.15 (q, 2H) ; 3.28 (s, 3H); 4.19 (t, 2H); 4.36 (t, 1 H); 6.82 (s, 1 H); 6.92 (d, 1 H); 7.17 (m, 1 H); 7.25 (m, 1 H); 7.26-7.42 (m, 3H).
실시예 38 ; 3-[3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )-2-(4,4,4- 트리플루오로부톡시 )비페닐-4-일]프로판산
Figure 112007014768928-PCT00039
a. 메틸 3-[3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )-2-(4,4,4- 트리플루오로부톡시 )비페닐-4-일] 프로파노에이트
실시예 (25a) 의 것과 유사한 방식으로, 탄산칼륨 500 ㎎ (3.61 mmol, 5.5 당량) 의 존재 하에 80℃ 에서 12 시간 동안 메틸 에틸 케톤 10 ml 중 1-요오도-4,4,4-트리플루오로부탄 500 ㎕ (3.78 mmol, 5.8 당량) 및 메틸 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-히드록시비페닐-4-일]프로파노에이트 (실시예 15f 에서 제조됨) 280 ㎎ (0.65 mmol, 1 당량) 의 반응에 의해, 메틸 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-(4,4,4-트리플루오로부톡시)비페닐-4-일]프로파노에이트를 오일 형태로 수득하고, 추가의 정제 없이 하기 반응에 사용하였다.
b. 3-[3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )-2-(4,4,4- 트리플루오로부톡시 )비페닐-4-일]프로판산
실시예 (19g) 의 것과 유사한 방식으로, 테트라히드로푸란/메탄올 혼합물 (8/2) 10 ml 중 수산화나트륨 400 ㎎ (10.0 mmol, 4.8 당량) 및 이전 단계에서 수득된 메틸 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-(4,4,4-트리플루오로부톡시)비페닐-4- 일]프로파노에이트의 반응에 의해, 그리고 펜탄으로부터의 결정화 후, 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-(4,4,4-트리플루오로부톡시)비페닐-4-일]프로판산 252 ㎎ 을 백색 분말 형태로 수득하였다 (m.p. = 78℃). 수율 = 두 단계에 걸쳐 74%.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : 0.84 (t, 3H); 1.21-1.27 (m, 8H); 1.39 (m, 2H); 1.95-2.0 (m, 2H); 2.12-2.17 (m, 2H); 2.73 (t, 2H); 3.00 (t, 2H); 3.15 (q, 2H) ; 3.29 (s, 3H); 4.02 (t, 2H); 4.39 (t, 1 H); 6.83 (s, 1 H); 6.93 (d, 1 H); 7.18 (m, 1 H); 7.24 (d, 1 H); 7.38 (s, 1 H); 7.43 (d, 2H).
실시예 39 : 3-[3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )-2-(3- 히드록시프로폭시 )비페닐-4-일] 프로판 산
Figure 112007014768928-PCT00040
a. 메틸 3-[3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )-2-(3- 히드록시프로폭시 )비페닐-4-일] 프로파노에이트
실시예 (25a) 의 것과 유사한 방식으로, 탄산칼륨 500 ㎎ (3.61 mmol, 5.1 당량) 의 존재 하에 80℃ 에서 15 시간 동안 메틸 에틸 케톤 10 ml 중 3-요오도-1-프로판올 500 ㎕ (5.2 mmol, 7.4 당량) 및 메틸 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2- 히드록시비페닐-4-일]프로파노에이트 (실시예 15f 에서 제조됨) 300 ㎎ (0.7 mmol, 1 당량) 의 반응에 의해, 메틸 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-(3- 히드록시프로폭시)비페닐-4-일]프로파노에이트 270 ㎎ 을 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 79%.
b. 3-[3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )-2-(3- 히드록시프로폭시 )비페닐-4-일]프로판산
실시예 (19g) 의 것과 유사한 방식으로, 테트라히드로푸란/메탄올 혼합물 (8/2) 3 ml 중 수산화나트륨 400 ㎎ (10.0 mmol, 18 당량) 및 메틸 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-(3-히드록시프로폭시)비페닐-4-일]프로파노에이트 270 ㎎ (0.55 mmol, 1 당량) 의 반응에 의해, 그리고 에틸 아세테이트/헵탄으로부터의 결정화 후, 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-(3-히드록시프로폭시)비페닐-4-일]프로판산135 ㎎ 을 백색 분말 형태로 수득하였다 (m.p. = 107℃). 수율 = 51%.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : 0.84 (t, 3H); 1.22-1.27 (m, 8H); 1.40 (m, 2H); 1.92-1.98 (m, 2H); 2.73 (t, 2H); 3.00 (t, 2H); 3.15 (q, 2H) ; 3.26 (s, 3H); 3.67 (t, 2H); 4.15 (t, 2H); 4.76 (t, 1 H); 6.87 (s, 1 H); 6.92 (d, 1 H); 7.18-7.22 (m, 2H); 7.35 (d, 2H); 7.43 (t, 1 H).
실시예 40 : 3-[3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )-2-(4- 히드록시부톡시 )비페닐-4-일]프로판산
Figure 112007014768928-PCT00041
a. 메틸 3-[3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )-2-(4- 히드록시부톡시 )비페닐-4-일]프로파노에이트
실시예 (25a) 의 것과 유사한 방식으로, 탄산칼륨 500 ㎎ (3.61 mmol, 5.1 당량) 의 존재 하에 80℃ 에서 15 시간 동안 메틸 에틸 케톤 6 ml 중 4-브로모부틸 아세테이트 500 ㎕ (3.45 mmol, 4.9 당량) 및 메틸 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-히드록시비페닐-4-일]프로파노에이트 (실시예 15f 에서 제조됨) 300 ㎎ (0.7 mmol, 1 당량) 의 반응에 의해, 메틸 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-(4-히드록시부톡시)비페닐-4-일]프로파노에이트 305 ㎎ 을 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 80%.
b. 3-[3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )-2-(4- 히드록시부톡시 )비페닐-4-일]프로판산
실시예 (19g) 의 것과 유사한 방식으로, 테트라히드로푸란/메탄올 혼합물 (8/2) 3 ml 중 수산화나트륨 300 ㎎ (7.5 mmol, 13 당량) 및 메틸 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-(4-히드록시부톡시)비페닐-4-일]프로파노에이트 305 ㎎ (0.56 mmol, 1 당량) 의 반응에 의해, 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-(4-히드록시부톡시)비페닐-4-일]프로판산 156 ㎎ 을 백색이 도는 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 57%.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : 0.84 (t, 3H); 1.21-1.27 (m, 8H); 1.38-1.41 (m, 2H); 1.63-1.68 (m, 2H); 1.78-1.83 (m, 2H); 2.71 (t, 2H); 2.99 (t, 2H); 3.14 (q, 2H) ; 3.28 (s, 3H); 3.57 (t, 2H); 4.03 (t, 2H); 4.63 (t, 1 H); 6.86 (s, 1 H); 6.88 (d, 1 H); 7.17 (m, 1 H); 7.24 (d, 1 H); 7.42- 7.46 (m, 3H).
실시예 41 : 3-[2- 부톡시 -3'-(1- 메틸 -3- 펜틸우레이도 )비페닐-4-일]프로판산
Figure 112007014768928-PCT00042
a. 메틸 (E)-3-(2- 벤질옥시 -3'- 메틸아미노비페닐 -4-일) 아크릴레이트
실시예 (15e) 의 것과 유사한 방식으로, 디메틸포름아미드/2M 칼륨 포스페이트 용액 (6/1) 혼합물 20 mL 중 팔라듐 아세테이트 130 ㎎ (5 몰%), 디시클로헥실비페닐 포스핀 406 ㎎ (10 몰%), 메틸 (E)-3-(3-벤질옥시-4-요오도페닐)아크릴레이트 (실시예 15d 에서 제조됨) 4.6 g (11.7 mmol, 1.0 당량) 및 메틸[3-(4,4,5,5- 테트라메틸[1,3,2]디옥사보로란-2-일)페닐]아민 (실시예 7a 에서 제조됨) 3.26 g (14.0 mmol, 1.2 당량) 의 반응에 의해, 메틸 (E)-3-(2-벤질옥시-3'-메틸아미노비페닐-4-일)아크릴레이트 4.3 g 을 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 98%.
b. 메틸 (E)-3-[2- 벤질옥시 -3'-(1- 메틸 -3- 펜틸우레이도 )비페닐-4-일] 아크릴레이트
실시예 (1d) 의 것과 유사한 방식으로, 펜틸 이소시아네이트 600 ㎕ (4.6 mmol, 3.5 당량) 및 메틸 (E)-3-(2-벤질옥시-3'-메틸아미노비페닐-4-일)아크릴레이트 500 ㎎ (1.33 mmol, 1 당량) 의 반응에 의해, 메틸 (E)-3-[2-벤질옥시-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트 544 ㎎ 을 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 84%.
c. 메틸 3-[2-히드록시-3'-(1- 메틸 -3- 펜틸우레이도 )비페닐-4-일] 프로파노에이트
실시예 (18e) 의 것과 유사한 방식으로, 메탄올 10 ml 중 10% 숯-상-팔라듐 100 ㎎ (18 질량%) 및 메틸 (E)-3-[2-벤질옥시-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트 544 ㎎ (1.12 mmol, 1 당량) 의 반응에 의해, 메틸 3-[2-히드록시-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트 530 ㎎ 을 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 97%.
d. 메틸 3-[2- 부톡시 -3'-(1- 메틸 -3- 펜틸우레이도 )비페닐-4-일] 프로파노에이트
실시예 (25a) 의 것과 유사한 방식으로, 탄산칼륨 500 ㎎ (3.61 mmol, 2.7 당량) 의 존재 하에 8O℃ 에서 16 시간 동안 메틸 에틸 케톤 10 ml 중 1-요오도부 탄 500 ㎕ (4.4 mmol, 3.3 당량) 및 메틸 3-[2-히드록시-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트 530 ㎎ (1.33 mmol, 1 당량) 의 반응에 의해, 메틸 3-[2-부톡시-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트를 오일 형태로 수득하고, 추가의 정제 없이 하기 반응에 사용하였다.
e. 3-[2- 부톡시 -3'-(1- 메틸 -3- 펜틸우레이도 )비페닐-4-일]프로판산
실시예 (25a) 의 것과 유사한 방식으로, 테트라히드로푸란/메탄올 혼합물 (8/2) 6 ml 중 수산화나트륨 400 ㎎ (1O mmol, 7.5 당량) 및 이전 단계에서 수득된 메틸 3-[2-부톡시-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트의 반응에 의해, 그리고 펜탄으로부터의 결정화 후, 3-[2-부톡시-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산 220 ㎎ 을 백색 분말 형태로 수득하였다 (m.p. = 78℃). 수율 = 두 단계에 걸쳐 46%.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : 0.84 (t, 3H); 0.91 (t, 3H); 1.18-1.27 (m, 4H); 1.36-1.44 (m, 4H); 1.68-1.72 (m, 2H); 2.73 (t, 2H); 3.00 (t, 2H); 3.15 (q, 2H) ; 3.29 (s, 3H); 3.97 (t, 2H); 4.41 (t, 1 H); 6.84 (s, 1H); 6.87 (d, 1 H); 7.17 (d, 1 H); 7.25 (d, 1 H); 7.42-7.46 (m, 3H).
실시예 42 : 3-[2- 벤질옥시 -3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]프로판산
Figure 112007014768928-PCT00043
a. 메틸 3-[2- 벤질옥시 -3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일] 프로파노에이트
실시예 (25a) 의 것과 유사한 방식으로, 90℃ 에서 3 시간 동안 탄산칼륨 500 ㎎ (3.61 mmol, 3.9 당량) 의 존재 하에 메틸 에틸 케톤 10 ml 중 벤질 브로마이드 300 ㎕ (2.5 mmol, 2.7 당량) 및 메틸 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-히드록시비페닐-4-일]프로파노에이트 (실시예 15f 에서 제조됨) 400 ㎎ (0.93 mmol, 1 당량) 의 반응에 의해, 메틸 3-[2-벤질옥시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트를 오일 형태로 수득하고, 추가의 정제 없이 하기 반응에 사용하였다.
b. 3-[2- 벤질옥시 -3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]프로판산
실시예 (19g) 의 것과 유사한 방식으로, 테트라히드로푸란/메탄올 혼합물 (8/2) 10 ml 중 수산화나트륨 400 ㎎ (10 mmol, 10 당량) 및 이전 단계에서 수득된 메틸 3-[2-벤질옥시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트의 반응에 의해, 그리고 펜탄으로부터의 결정화 후, 3-[2-벤질옥시-3'-(3-헵틸-1-메틸우 레이도)비페닐-4-일]프로판산 305 ㎎ 을 백색 분말 형태로 수득하였다 (m.p. = 76℃). 수율 = 두 단계에 걸쳐 65%.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : 0.83 (t, 3H); 1.19-1.26 (m, 8H); 1.30-1.35 (m, 2H); 2.72 (t, 2H); 3.00 (t, 2H); 3.05-3.10 (q, 2H) ; 3.20 (s, 3H); 4.39 (t, 1 H); 5.07 (s, 2H); 6.92 (d, 2H); 7.17 (d, 1 H); 7.28-7.33 (m, 6H); 7.42-7.47 (m, 3H).
실시예 43 : 3-[2-(3- 플루오로벤질옥시 )-3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]-프로판산
Figure 112007014768928-PCT00044
a. 메틸 3-[2-(3- 플루오로벤질옥시 )-3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일] 프로파노에이트
실시예 (25a) 의 것과 유사한 방식으로, 탄산칼륨 500 ㎎ (3.61 mmol, 3.9 당량) 의 존재 하에 90℃ 에서 3 시간 동안 메틸 에틸 케톤 10 ml 중 3-플루오로벤질 브로마이드 300 ㎕ (2.4 mmol, 2.6 당량) 및 메틸 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-히드록시비페닐-4-일]프로파노에이트 (실시예 15f 에서 제조됨) 400 ㎎ (0.93 mmol, 1 당량) 의 반응에 의해, 메틸 3-[2-(3-플루오로벤질옥시)-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트를 오일 형태로 수득하고, 추가의 정제 없이 하기 반응에 사용하였다.
b. 3-[2-(3- 플루오로벤질옥시 )-3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]프로판산
실시예 19g 의 것과 유사한 방식으로, 테트라히드로푸란/메탄올 혼합물 (8/2) 10 ml 중 수산화나트륨 400 ㎎ (10 mmol, 10 당량) 및 이전 단계에서 수득된 메틸 3-[2-(3-플루오로벤질옥시)-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트의 반응에 의해, 그리고 펜탄으로부터의 결정화 후, 3-[2-(3-플루오로벤질옥시)-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산 305 ㎎ 을 백색 분말 형태로 수득하였다 (m.p. = 73℃). 수율 = 두 단계에 걸쳐 68%.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : 0.83 (t, 3H); 1.19-1.26 (m, 8H); 1.31-1.36 (m, 2H); 2.72 (t, 2H); 3.00 (t, 2H); 3.07-3.12 (q, 2H) ; 3.23 (s, 3H); 4.40 (t, 1 H); 5.06 (s, 2H); 6.90 (s, 1 H); 6.93-7.00 (m, 3H); 7.08 (d, 1 H); 7.18 (d, 1 H); 7.28 (m, 2H); 7.44-7.46 (m, 3H).
실시예 44 : 3-[2-(4- 플루오로벤질옥시 )-3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]프로판산
Figure 112007014768928-PCT00045
a. 메틸 3-[2-(4- 플루오로벤질옥시 )-3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일] 프로파노에이트
실시예 (25a) 의 것과 유사한 방식으로, 탄산칼륨 500 ㎎ (3.61 mmol, 3.9 당량) 의 존재 하에 90℃ 에서 3 시간 동안 메틸 에틸 케톤 10 ml 중 3-플루오로벤질 브로마이드 300 ㎕ (2.4 mmol, 2.6 당량) 및 메틸 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-히드록시비페닐-4-일]프로파노에이트 (실시예 15f 에서 제조됨) 400 ㎎ (0.93 mmol, 1 당량) 의 반응에 의해, 메틸 3-[2-(4-플루오로벤질옥시)-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트를 오일 형태로 수득하고, 추가의 정제 없이 하기 반응에 사용하였다.
b. 3-[2-(4- 플루오로벤질옥시 )-3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]프로판산
실시예 (19g) 의 것과 유사한 방식으로, 테트라히드로푸란/메탄올 혼합물 (8/2) 10 ml 중 수산화나트륨 400 ㎎ (10 mmol, 10 당량) 및 이전 단계에서 수득된 메틸 3-[2-(4-플루오로벤질옥시)-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트의 반응에 의해, 그리고 펜탄으로부터의 결정화 후, 3-[2-(4-플루오로벤질옥시)-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산 310 ㎎ 을 백색 분말 형태로 수득하였다 (m.p. = 79℃). 수율 = 두 단계에 걸쳐 64%.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : 0.83 (t, 3H); 1.19-1.26 (m, 8H); 1.32-1.36 (m, 2H); 2.73 (t, 2H); 3.00 (t, 2H); 3.07-3.12 (q, 2H) ; 3.21 (s, 3H); 4.38 (t, 1 H); 5.03 (s, 2H); 6.92 (d, 2H); 6.99-7.03 (m, 2H); 7.17 (d, 1 H); 7.27-7.29 (m, 3H); 7.42-7.45 (m, 3H).
실시예 45 : 3-[3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )-2- 펜틸옥시비페닐 -4-일]프로판산
Figure 112007014768928-PCT00046
a. 메틸 3-[3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )-2- 펜틸옥시비페닐 -4-일] 프로파노에 이트
실시예 (25a) 의 것과 유사한 방식으로, 탄산칼륨 500 ㎎ (3.61 mmol, 5.1 당량) 의 존재 하에 80℃ 에서 12 시간 동안 메틸 에틸 케톤 10 ml 중 1-요오도펜 탄 500 ㎕ (3.8 mmol, 5.4 당량) 및 메틸 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-히드록시비페닐-4-일]프로파노에이트 (실시예 15f 에서 제조됨) 300 ㎎ (0.7 mmol, 1 당량) 의 반응에 의해, 메틸 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-펜틸옥시비페닐-4-일]프로파노에이트를 오일 형태로 수득하고, 추가의 정제 없이 하기 반응에 사용하였다.
b. 3-[3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )-2- 펜틸옥시비페닐 -4-일]프로판산
실시예 (19g) 의 것과 유사한 방식으로, 테트라히드로푸란/메탄올 혼합물 (8/2) 10 ml 중 수산화나트륨 400 ㎎ (10 mmol, 14 당량) 및 이전 단계에서 수득된 메틸 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-펜틸옥시비페닐-4-일]프로파노에이트의 반응에 의해, 그리고 펜탄으로부터의 결정화 후, 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-펜틸옥시비페닐-4-일]프로판산 260 ㎎ 을 백색 분말 형태로 수득하였다 (m.p. = 69℃). 수율 = 두 단계에 걸쳐 77%.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : 0.84 (t, 3H); 0.88 (t, 3H); 1.21-1.25 (m, 8H); 1.32-1.40 (m, 6H); 1.72 (m, 2H); 2.73 (t, 2H); 3.00 (t, 2H); 3.15 (q, 2H) ; 3.29 (s, 3H); 3.96 (t, 2H); 4.42 (t, 1 H); 6.84 (s, 1 H); 6.87 (d, 1 H); 7.17 (d, 1 H); 7.24 (d, 1 H); 7.40-7.46 (m, 3H).
실시예 46 : 3-[3'-(1- 메틸 -3- 펜틸우레이도 )-2- 펜틸옥시비페닐 -4-일]프로판산
Figure 112007014768928-PCT00047
a. 1-(3- 브로모페닐 )-1- 메틸 -3- 펜틸우레아
디클로로메탄 50 ml 중 펜틸 이소시아네이트 50.0 g (0.442 mol, 1 당량) 의 용액을 트리에틸아민 20 mL (0.143 mol, 0.3 당량) 의 존재 하에 디클로로메탄 250 ml 중 (3-브로모페닐)메틸아민 82.2 g (0.442 mol, 1 당량) 의 혼합물에 첨가하였다. 반응 매질을 3 일 동안 환류시킨 다음, 1N 염산 용액 200 mL 중에서 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 물 및 염화나트륨으로 세척하고, 증발시켰다. 1-(3-브로모페닐)-1-메틸-3-펜틸우레아 123 g 을 수득하였다. 수율 = 93%.
b. 3-(1- 메틸 -3- 펜틸우레이도 ) 페닐보론산
실시예 (18a) 의 것과 유사한 방식으로, 테트라히드로푸란 1.23 L 중 1-(3-브로모페닐)-1-메틸-3-펜틸우레아 123 g (0.411 mol, 1 당량), 메틸리튬 150 mL (0.452 mol, 1.1 당량), 펜탄 중 tert-부틸리튬 1.7 M 용액 530 mL (0.904 mol, 2.2 당량) 및 트리메틸 보레이트 115 mL (0.904 mol, 2.2 당량) 의 반응에 의해, 그리고 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의한 정제 (50/50 헵탄/에틸 아세테 이트) 및 에틸 아세테이트/헵탄으로부터의 결정화 후, 3-(1-메틸-3-펜틸우레이도)페닐보론산 42.0 g 을 핑크색 분말 형태로 수득하였다. 수율 = 39%.
c. 메틸 (E)-3-[2- 벤질옥시 -3'-(1- 메틸 -3- 펜틸우레이도 )비페닐-4-일] 아크릴레이트
실시예 (18d) 의 것과 유사한 방식으로, 디메틸포름아미드/2M 칼륨 포스페이트 용액 (6/1) 의 혼합물 20 mL 중 팔라듐 아세테이트 17 ㎎ (2 몰%), 디시클로헥실비페닐 포스핀 53 ㎎ (4 몰%), 메틸 (E)-3-(3-벤질옥시-4-요오도페닐)아크릴레이트 (실시예 24d 에서 제조됨) 1.5 g (3.8 mmol, 1.0 당량) 및 3-(1-메틸-3-펜틸우레이도)페닐보론산 1.3 g (4.94 mmol, 1.3 당량) 의 반응에 의해, 메틸 (E)-3-[2-벤질옥시-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트 1.54 g 을 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 83%.
d. 메틸 3-[2-히드록시-3'-(1- 메틸 -3- 펜틸우레이도 )비페닐-4-일] 프로파노에이트
실시예 (18e) 의 것과 유사한 방식으로, 메탄올 20 ml 및 에틸 아세테이트 5 mL 중 10% 숯-상-팔라듐 400 ㎎ (26 질량%), 메틸 (E)-3-[2-벤질옥시-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트 1.54 g (3.16 mmol, 1 당량) 의 반응에 의해, 그리고 펜탄으로부터의 결정화 후, 메틸 3-[2-히드록시-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트 1.1 g 을 고체 형태로 수득하였다. 수율 = 87%.
e. 메틸 3-[3'-(1- 메틸 -3- 펜틸우레이도 )-2- 펜틸옥시비페닐 -4-일] 프로파노에 이트
실시예 (25a) 의 것과 유사한 방식으로, 80℃ 에서 12 시간 동안 탄산칼륨 500 ㎎ (3.61 mmol, 3.6 당량) 의 존재 하에 메틸 에틸 케톤 10 ml 중 1-요오도펜탄 500 ㎕ (3.8 mmol, 3.8 당량) 및 메틸 3-[2-히드록시-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트 400 ㎎ (1.0 mmol, 1 당량) 의 반응에 의해, 메틸 3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)-2-펜틸옥시비페닐-4-일]프로파노에이트를 오일 형태로 수득하고, 추가의 정제 없이 하기 반응에 사용하였다.
f. 3-[3'-(1- 메틸 -3- 펜틸우레이도 )-2- 펜틸옥시비페닐 -4-일]프로판산
실시예 (19g) 의 것과 유사한 방식으로, 테트라히드로푸란/메탄올 혼합물 (8/2) 10 ml 중 수산화나트륨 400 ㎎ (10 mmol, 10 당량) 및 이전 단계에서 수득된 메틸 3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)-2-펜틸옥시비페닐-4-일]프로파노에이트의 반응에 의해, 그리고 펜탄으로부터의 결정화 후, 3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)-2-펜틸옥시비페닐-4-일]프로판산 312 ㎎ 을 백색 분말 형태로 수득하였다 (m.p. = 83℃). 수율 = 두 단계에 걸쳐 74%.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : 0.83 (t, 3H); 0.88 (t, 3H); 1.19-1.40 (m, 10H); 1.72 (m, 2H); 2.73 (t, 2H); 3.00 (t, 2H); 3.15 (q, 2H) ; 3.29 (s, 3H); 3.96 (t, 2H); 4.43 (t, 1 H); 6.84 (s, 1 H); 6.88 (d, 1 H); 7.16 (d, 1 H); 7.24 (d, 1 H); 7.42-7.47 (m, 3H).
실시예 47 : 3-[2-(2- 에톡시에톡시 )-3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4- 일]프로판산
Figure 112007014768928-PCT00048
a. 메틸 3-[2-(2- 에톡시에톡시 )-3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일] 프로파노에이트
실시예 (25a) 의 것과 유사한 방식으로, 탄산칼륨 500 ㎎ (3.61 mmol, 4.4 당량) 의 존재 하에 90℃ 에서 12 시간 동안 메틸 에틸 케톤 10 ml 중 2-브로모에틸 에틸 에테르 500 ㎕ (4.43 mmol, 5.4 당량) 및 메틸 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-히드록시비페닐-4-일]프로파노에이트 (실시예 15f 에서 제조됨) 350 ㎎ (0.82 mmol, 1 당량) 의 반응에 의해, 메틸 3-[2-(2-에톡시에톡시)-3'-(3-헵틸-1- 메틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트를 오일 형태로 수득하고, 추가의 정제 없이 하기 반응에 사용하였다.
b. 3-[2-(2- 에톡시에톡시 )-3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]프로판산
실시예 (19g) 의 것과 유사한 방식으로, 테트라히드로푸란/메탄올 혼합물 (8/2) 10 ml 중 수산화나트륨 400 ㎎ (lO mmol, 14 당량) 및 이전 단계에서 수득된 메틸 3-[2-(2-에톡시에톡시)-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이 트의 반응에 의해, 그리고 펜탄 및 이소프로필 에테르로부터의 결정화 후, 3-[2-(2-에톡시에톡시)-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산 245 ㎎ 을 백색 분말 형태로 수득하였다 (m.p. = 63℃). 수율 = 두 단계에 걸쳐 62%.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : 0.85 (t, 3H); 1.17 (t, 3H); 1.21-1.27 (m, 8H); 1.40 (m, 2H); 2.73 (t, 2H); 3.01 (t, 2H); 3.16 (q, 2H) ; 3.29 (s, 3H); 3.46-3.51 (q, 2H); 3.70 (m, 2H); 4.13 (m, 2H); 4.47 (t, 1 H); 6.87 (s, 1 H); 6.90 (d, 1 H); 7.17 (d, 1 H); 7.24 (s, 1 H); 7.41 (t, 1 H); 7.51 (d, 2H).
실시예 48 : 3-[2- 부톡시 -3'-(1- 메틸 -3- 페닐우레이도 )비페닐-4-일]프로판산
Figure 112007014768928-PCT00049
a. 3-히드록시-4- 요오도벤조산
수산화나트륨 21.0 g (0.52 mol, 1.05 당량) 및 그 다음 나트륨 요오다이드 78.7 g (0.52 mol, 1.05 당량) 을 메탄올 700 ml 중 3-히드록시벤조산 69.1 g (0.5 mol, 1 당량) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고, 그런 다음 칼륨 하이포클로라이트 용액 (0.52 mol, 1.05 당량) 을 적가하였다. 반응 매질을 0-5℃ 에서 2 시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 메탄 올을 증발제거한 다음, 반응 매질을 농축 염산 용액으로 산성화시켰다. 침전 생성물을 여과제거하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 3-히드록시-4-요오도벤조산 121 g 을 회색이 도는 백색 고체 형태로 수득하였다. 수율 = 92%.
b. 메틸 3-히드록시-4- 요오도벤조에이트
황산 59 ml (1.10 mol, 2.4 당량) 을 메탄올 700 ml 중 메틸 3-히드록시-4-요오도벤조산 121 g (0.458 mol, 1 당량) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 일 동안 환류시켰다. 메탄올을 증발제거하고, 그런 다음 반응 매질을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 물로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 용매를 농축시키고, 수득된 고체를 여과제거하고, 건조시켰다. 메틸 3-히드록시-4-요오도벤조에이트 88.56 g 을 백색 결정 형태로 수득하였다. 수율 = 70%.
c. 메틸 3- 부톡시 -4- 요오도벤조에이트
실시예 (25a) 의 것과 유사한 방식으로, 탄산칼륨 52.24 g (0.378 mol, 3 당량) 의 존재 하에 85℃ 에서 2 시간 30 분 동안 메틸 에틸 케톤 350 ml 중 1-요오도부탄 21.5 ml (0.189 mol, 1.5 당량) 및 메틸 3-히드록시-4-요오도벤조에이트 35.03 g (0.126 mol, 1 당량) 의 반응에 의해, 그리고 헵탄으로의 세척 후에, 메틸 3-부톡시-4-요오도벤조에이트 41.78 g 을 백색 결정 형태로 수득하였다. 수율 = 99%.
d. (3- 부톡시 -4- 요오도페닐 )메탄올
리튬 보로하이드리드 8.17 g (0.375 mol, 3 당량) 을 테트라히드로푸란 210 ml 중 메틸 3-부톡시-4-요오도벤조에이트 41.78 g (0.125 mol, 1 당량) 의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 60℃ 에서 2 시간 동안 가열한 다음, 냉각 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 계속해서 가수분해하였다. 반응 매질을 농축 염산으로 중성화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 용매를 증발제거하고, (3-부톡시-4-요오도페닐)메탄올 38.31 g 을 백색이 도는 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 100%
e. 3- 부톡시 -4- 요오도벤즈알데하이드
이산화망간 89.5 g (0.875 mol, 7 당량) 을 디클로로메탄 250 ml 중 (3-부톡시-4-요오도페닐)메탄올 38.30 g (0.125 mol, 1 당량) 의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 실온에서 18 시간 동안 교반한 다음, 실리카 겔을 통해 여과하였다. 용매를 증발제거하고, 3-부톡시-4-요오도벤즈알데하이드 29.61 g 을 오렌지색 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 78%.
f. 메틸 (E)-3-(3- 부톡시 -4- 요오도페닐 ) 아크릴레이트
메틸 트리페닐포스포르아닐리덴아세테이트 65.08 g (0.195 mol, 2 당량) 을 톨루엔 360 ml 중 메틸-3-부톡시-4-요오도벤즈알데하이드 29.60 g (0.097 mol, 1 당량) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발제거하고, 수득된 오일을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (50/50 헵탄/디클로로메탄). 메틸 (E)-3-(3-부톡시-4-요오도페닐)아크릴레이트 30.47 g 을 담황색 결정 형태로 수득하였다. 수율 = 87%.
g. 메틸 (E)-3-(2- 부톡시 -3'- 메틸아미노비페닐 -4-일) 아크릴레이트
실시예 (18d) 의 것과 유사한 방식으로, 디메틸포름아미드/2M 칼륨 포스페이트 용액 (5/1) 혼합물 72 ml 중 90℃ 에서 2 시간 동안 팔라듐 아세테이트 28 ㎎ (1 몰%), 디시클로헥실비페닐포스핀 88 ㎎ (2 몰%), 메틸 (E)-3-(3-부톡시-4-요오도페닐)아크릴레이트 4.5 g (12.5 mmol, 1.0 당량) 및 메틸[3-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보로란-2-일)페닐]아민 (실시예 7a 에서 제조됨) 3.79 g (16.2 mmol, 1.3 당량) 의 반응에 의해, 메틸 (E)-3-(2-부톡시-3'-메틸아미노-비페닐-4-일)아크릴레이트 3.67 g 을 결정 형태로 수득하였다. 수율 = 86%.
h. 메틸 3-(2- 부톡시 -3'- 메틸아미노비페닐 -4-일) 프로파노에이트
메탄올 70 ml 중 메틸 (E)-3-(2-부톡시-3'-메틸아미노비페닐-4-일)아크릴레이트 3.63 g (10.7 mmol) 의 용액을 수소 분위기 하에 10% 숯-상-팔라듐 363 ㎎ (10 질량%) 의 존재 하에 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 팔라듐을 여과제거하고, 용매를 증발제거하였다. 메틸 3-(2-부톡시-3'-메틸아미노비페닐-4-일)프로파노에이트 3.39 g 을 황색 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 93%.
i. 메틸 3-[2- 부톡시 -3'-(1- 메틸 -3- 페닐우레이도 )비페닐-4-일] 프로파노에이 트
실시예 (1d) 의 것과 유사한 방식으로, 페닐 이소시아네이트 165 ㎕ (1.5 mmol, 1.5 당량) 및 메틸 3-(2-부톡시-3'-메틸아미노비페닐-4-일)프로파노에이트 342 ㎎ (1.0 mmol, 1 당량) 의 반응에 의해, 메틸 3-[2-부톡시-3'-(1-메틸-3-페닐우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트 437 ㎎ 을 황색 페이스트 형태로 수득하였다. 수율 = 95%.
j. 3-[2- 부톡시 -3'-(1- 메틸 -3- 페닐우레이도 )비페닐-4-일]프로판산
실시예 (19g) 의 것과 유사한 방식으로, 메탄올 5 ml 중 수산화나트륨 187 ㎎ (4.7 mmol, 5 당량) 및 메틸 3-[2-부톡시-3'-(1-메틸-3-페닐우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트 437 ㎎ (0.93 mmol, 1 당량) 의 반응에 의해, 3-[2-부톡시-3'-(1-메틸-3-페닐우레이도)비페닐-4-일]프로판산 305 ㎎ 을 백색 결정 형태로 수득하였다 (m.p. = 134 - 136℃). 수율 = 73%.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 0.84 (t, 3H) ; 1.33-1.39 (m, 2H) ; 1.62-1.67 (m, 2H) ; 2.73 (t, 2H); 2.99 (t, 2H); 3.37 (s, 3H); 3.95 (t, 2H); 6.34 (s, 1 H); 6.84 (s, 1H); 6.85 (d, 1 H); 6.98 (t, 1 H); 7.2-7.3 (m, 5H); 7.50 (m, 2H); 7.57 (s, 1H).
실시예 49 : 3-[2-(2- 에톡시에톡시 )-3'-(1- 메틸 -3- 펜틸우레이도 )비페닐-4-일]프로판산
Figure 112007014768928-PCT00050
a. 메틸 3-[2-(2- 에톡시에톡시 )-3'-(1- 메틸 -3- 펜틸우레이도 )비페닐-4-일] 프 로파노에이트
실시예 (25a) 의 것과 유사한 방식으로, 탄산칼륨 415 ㎎ (3.0 mmol, 3 당량) 및 나트륨 요오다이드 60 ㎎ (0.4 mmol, 0.4 당량) 의 존재 하에 90℃ 에서 48 시간 동안 메틸 에틸 케톤 10 ml 중 2-브로모에틸 에틸 에테르 230 ㎎ (1 mmol, 1.5 당량) 및 메틸 3-[2-히드록시-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트 (실시예 46d 에서 제조됨) 400 ㎎ (1.0 mmol, 1 당량) 의 반응에 의해, 메틸 3-[2-(2-에톡시에톡시)-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트 450 ㎎ 을 황색 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 96%.
b. 3-[2-(2- 에톡시에톡시 )-3'-(1- 메틸 -3- 펜틸우레이도 )비페닐-4-일]프로판산
실시예 (19g) 의 것과 유사한 방식으로, 메탄올 5 ml 중 수산화나트륨 181 ㎎ (4.5 mmol, 5 당량) 및 메틸 3-[2-(2-에톡시에톡시)-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트 427 ㎎ (0.90 mmol, 1 당량) 의 반응에 의해, 3-[2-(2-에톡시에톡시)-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산 304 ㎎ 을 백색 분말 형태로 수득하였다 (m.p. = 61 - 62℃). 수율 = 73%.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : 0.84 (t, 3H); 1.15 (t, 3H); 1.20-1.27 (m, 4H); 1.37-1.42 (m, 2H); 2.72 (t, 2H); 2.99 (t, 2H); 3.46-3.51 (q, 2H) ; 3.70 (t, 2H); 4.13 (t, 2H); 4.49 (t, 1 H); 6.87 (s, 1 H); 6.90 (d, 1 H); 7.15 (d, 1 H); 7.17 (s, 1 H); 7.41 (t, 3H); 7.50 (s, 1 H); 7.51 (d, 1 H).
실시예 50 : 3-[2-(2- 디에틸아미노에톡시 )-3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페 닐-4-일]프로판산 히드로클로라이드
Figure 112007014768928-PCT00051
a. 메틸 3-[2-(2- 디에틸아미노에톡시 )-3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일] 프로파노에이트
2-디에틸아미노에탄올 150 ㎎ (1.29 mmol, 1.1 당량), 트리페닐포스핀 460 ㎎ (1.76 mmol, 1.5 당량) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD) 280 ㎕ (1.76 mmol, 1.5 당량) 의 존재 하에 테트라히드로푸란 5 ml 중 메틸 3-[3'-(3-헵틸-1- 메틸우레이도)-2-히드록시비페닐-4-일]프로파노에이트 (실시예 15f 에서 제조됨) 500 ㎎ (1.17 mmol, 1 당량) 의 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 농축시킨 다음, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (40/60 헵탄/에틸 아세테이트). 메틸 3-[2-(2-디에틸아미노에톡시)-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트 490 ㎎ 을 수득하였다. 수율 = 80%.
b. 3-[2-(2- 디에틸아미노에톡시 )-3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4- 일]프 로판산 히드로클로라이드
리튬 히드록시드 220 ㎎ (9.3 mmol, 10 당량) 을 5/1/1 테트라히드로푸란/메 탄올/물 7 ml 중 메틸 3-[2-(2-디에틸아미노에톡시)-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트 490 ㎎ (0.93 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 물로 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 물로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 용매를 증발제거시킨 다음, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고 (90/10 디클로로메탄/메탄올), 제조 박막 실리카 플레이트 상에서 정제한 다음, 히드로클로라이드 형태로 두었다. 3-[2-(2-디에틸아미노에톡시)-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산 히드로클로라이드 14 ㎎ 을 무색 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 3%.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : 0.77 (t, 3H); 0.93 (t, 3H); 1.16 (m, 8H); 1.32 (m, 2H); 2.48 (t, 2H); 2.63-2.68 (q, 4H); 2.87 (m, 4H); 3.04-3.08 (q, 2H) ; 3.19 (s, 3H); 4.11 (m, 2H); 4.36 (t, 1H); 6.77 (d, 1H); 6.82 (s, 1H); 7.07 (d, 2H); 7.30 (d, 3H).
실시예 51 : 3-[3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )-2-(2-모르폴린-4- 일에톡시 )비페닐-4-일]프로판산
Figure 112007014768928-PCT00052
a. 메틸 3-[3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )-2-(2-모르폴린-4- 일에톡시 )비페닐-4-일] 프로파노에이트
실시예 (50a) 의 것과 유사한 방식으로, 테트라히드로푸란 5 ml 중 메틸 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-히드록시비페닐-4-일]프로파노에이트 (실시예 15f 에서 제조됨) 500 ㎎ (1.17 mmol, 1 당량), N-(2-히드록시에틸)모르폴린 170 ㎎ (1.29 mmol, 1.1 당량), 트리페닐포스핀 460 ㎎ (1.76 mmol, 1.5 당량) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD) 280 ㎕ (1.76 mmol, 1.5 당량) 의 반응에 의해, 메틸 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-(2-모르폴린-4-일에톡시)비페닐-4-일]프로파노에이트 420 ㎎ 을 수득하였다. 수율 = 68%.
b. 3-[3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )-2-(2-모르폴린-4- 일에톡시 )비페닐-4-일]프로판산
수산화나트륨 630 ㎎ (1.56 mmol, 2 당량) 을 8/1/1 테트라히드로푸란/메탄올/물 8 ml 중 메틸 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-(2-모르폴린-4-일에톡시)비페닐-4-일]프로파노에이트 420 ㎎ (0.78 mmol, 1 당량) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 물 및 아세트산으로 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 물로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 용매를 증발제거시킨 다음, 실리카 겔 상, 및 그런 다음 제조 HPLC 상에서 크로마토그래피하였다 (40/60 헵탄/에틸 아세테이트). 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸-우레이도)-2-(2-모르폴린-4-일에톡시)비페닐-4-일]프로판산 10 ㎎ 을 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 2%.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : 0.79 (t, 3H); 1.18 (m, 8H); 1.37 (m, 2H); 2.57 (t, 2H); 2.94 (t, 2H); 3.02-3.14 (q, 2H) ; 3.22 (s, 3H); 3.31 (m, 2H); 3.73 (m, 4H); 4.38 (t, 2H); 4.43 (t, 1 H); 6.85 (s, 1 H); 6.87 (d, 1 H); 7.10-7.17 (m, 2H); 7.24 (d, 1 H); 7.33-7.37 (m, 3H).
실시예 52 : 3-[2-아미노-3'-(1- 메틸 -3- 펜틸우레이도 )비페닐-4-일]프로판산
Figure 112007014768928-PCT00053
a. 메틸 (E)-3-(4- 클로로 -3- 니트로페닐 ) 아크릴레이트
트리페닐포스프아르아닐리덴 18.0 g (0.054 mol, 2 당량) 의 존재 하에 톨루엔 150 mL 중 4-클로로-3-니트로벤즈알데하이드 5.0 g (0.027 mol, 1 당량) 의 용 액을 1 시간 30 분 동안 환류시켰다. 냉각된 반응 매질을 물 100 mL 을 첨가하여 가수분해한 다음, 상을 고정시켜 분리하였다. 유기상을 나트륨 술페이트로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고 (70/30 헵탄/에틸 아세테이트), 메틸 (E)-3-(4-클로로-3-니트로페닐)아크릴레이트 6.3 g 을 담황색 고체 형태로 수득하였다. 수율 = 97%.
b. 메틸 (E)-3-[3'-(1- 메틸 -3- 펜틸우레이도 )-2- 니트로비페닐 -4-일] 아크릴레이트
실시예 (18d) 의 것과 유사한 방식으로, 디메틸포름아미드/2M 칼륨 포스페이트 용액 (4/1) 혼합물 25 mL 중 팔라듐 아세테이트 38 ㎎ (2 몰%), 디시클로헥실비페닐포스핀 118 ㎎ (4 몰%), 메틸 (E)-3-(4-클로로-3-니트로페닐)아크릴레이트 2.0 g (8.28 mmol, 1.0 당량) 및 3-(1-메틸-3-펜틸우레이도)페닐보론산 2.6 g (9.9 mmol, 1.2 당량) 의 반응에 의해, 메틸 (E)-3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)-2-니트로비페닐-4-일]아크릴레이트 2.90 g 을 황색 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 82%.
c. 메틸 3-[2-아미노-3'-(1- 메틸 -3- 펜틸우레이도 )비페닐-4-일] 프로파노에이트
실시예 (18e) 의 것과 유사한 방식으로, 메탄올 50 ml 중 10% 숯-상-팔라듐 300 ㎎ (10 질량%) 및 메틸 (E)-3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)-2-니트로비페닐-4-일]아크릴레이트 2.90 g (6.8 mmol, 1 당량) 의 반응에 의해, 그리고 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의한 정제 후 (50/50 헵탄/에틸 아세테이트), 메틸 3-[2-아미노- 3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트 2.57 g 을 황색 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 95%.
d. 3-[2-아미노-3'-(1- 메틸 -3-펜틸우레이 도 )비페닐-4-일]프로판산
1 N 리튬 히드록시드 용액 550 ㎕ (0.623 mmol, 2 당량) 의 존재 하에 테트라히드로푸란 3 ml 중 메틸 3-[2-아미노-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트 123.9 ㎎ (0.311 mmol, 1 당량) 의 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 농축시키고, 물로 가수분해하고, 아세트산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 나트륨 술페이트로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 헵탄 중에서 취한 다음, 아세토니트릴로부터 재결정화하였다. 3-[2-아미노-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산 302.8 ㎎ 을 백색 분말 형태로 수득하였다 (m.p. = 84.9℃). 수율 = 75%.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : 0.85 (t, 3H); 1.19-1.31 (m, 4H); 1.31-1.46 (m, 2H); 2.70 (t, 2H); 2.92 (t, 2H); 3.15-3.20 (q, 2H) ; 3.29 (s, 3H); 4.45 (t, 1 H); 6.65 (s, 1 H); 6.69 (d, 1 H); 7.03 (d, 1 H); 7.22 (d, 1 H); 7.34 (s, 1 H); 7.39 (d, 1 H); 7.47 (t, 1 H).
실시예 53 : 3-[2- 부틸아미노 -3'-(1- 메틸 -3- 펜틸우레이도 )비페닐-4-일]프로판산 히드로클로라이드
Figure 112007014768928-PCT00054
a. 메틸 3-[2- 부틸아미노 -3'-(1- 메틸 -3- 펜틸우레이도 )비페닐-4-일] 프로파노에이트
디이소프로필에틸아민 170 ㎕ (10.5 mmol, 2.1 당량) 의 존재 하에 디메틸포름아미드 2 ml 중 메틸 3-[2-아미노-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트 (실시예 52c 에서 제조됨) 200 ㎎ (0.5 mmol, 1 당량) 및 1-요오도부탄 60 ㎕ (0.55 mmol, 1.1 당량) 의 용액을 80℃ 에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 물로 가수분해한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 용매를 증발제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (70/30 헵탄/에틸 아세테이트). 메틸 3-[2-부틸아미노-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트 114.8 ㎎ 을 황색 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 51%.
b. 3-[2- 부틸아미노 -3'-(1- 메틸 -3- 펜틸우레이도 )비페닐-4-일]프로판산 히드로클로라이드
실시예 (52d) 의 것과 유사한 방식으로, 테트라히드로푸란 2 ml 중 메틸 3- [2-부틸아미노-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트 114.8 ㎎ (0.25 mmol, 1 당량) 및 1 N 리튬 히드록시드 용액 500 ㎕ (0.50 mmol, 2 당량) 의 반응에 의해, 상기 생성물을 수득하고, 에틸 아세테이트 중 염화수소 용액을 첨가하여, 히드로클로라이드 형태로 침전시켰다. 수득된 고체를 아세토니트릴로부터 재결정화하고, 3-[2-부틸아미노-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산 히드로클로라이드 44 ㎎ 을 백색 분말 형태로 수득하였다 (m.p. = 163.9℃). 수율 = 37%.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : 0.79 (t, 3H); 0.82 (t, 3H); 1.18-1.28 (m, 6H); 1.41-1.49 (m, 2H); 1.63-1.69 (m, 2H); 2.70 (t, 2H); 3.02 (t, 2H); 3.08-3.16 (m, 4H) ; 3.29 (s, 3H); 5.35 (m, 1 H); 7.24-7.36 (m, 5H); 7.50 (t, 1 H); 7.72 (s, 1 H).
실시예 54 : 3-[2- 벤질아미노 -3'-(1- 메틸 -3- 펜틸우레이도 )비페닐-4-일]프로판산 히드로클로라이드
Figure 112007014768928-PCT00055
a. 메틸 3-[2- 벤질아미노 -3'-(1- 메틸 -3- 펜틸우레이도 )비페닐-4-일] 프로파노에이트
나트륨 시아노보로하이드리드 63 ㎎ (1.0 mmol, 2 당량) 의 존재 하에 메탄올 4 ml 중 메틸 3-[2-아미노-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트 (실시예 52c 에서 제조됨) 200 ㎎ (0.5 mmol, 1 당량) 및 벤즈알데하이드 72 ㎕ (0.70 mmol, 1.4 당량) 의 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 암모늄 클로라이드 용액으로 세척한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 용매를 증발제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (70/30 헵탄/에틸 아세테이트). 메틸 3-[2-벤질아미노-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트 144 ㎎ 을 무색 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 59%.
b. 3-[2- 벤질아미노 -3'-(1- 메틸 -3- 펜틸우레이도 )비페닐-4-일]프로판산 히드로클로라이드
실시예 (52d) 의 것과 유사한 방식으로, 테트라히드로푸란 2 ml 중 메틸 3-[2-벤질아미노-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트 144 ㎎ (0.30 mmol, 1 당량) 및 1 N 리튬 히드록시드 용액 590 ㎕ (0.60 mmol, 2 당량) 의 반응에 의해, 3-[2-벤질아미노-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산 히드로클로라이드 42 ㎎ 을 백색 분말 형태로 수득하였다 (m.p. = 105℃). 수율 = 28%.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : 0.84 (t, 3H); 1.20-1.30 (m, 8H); 1.41-1.49 (m, 2H); 2.65 (t, 2H); 2.95 (t, 2H); 3.17 (m, 2H) ; 3.22 (s, 3H); 4.32 (s, 2H); 4.95 (m, 1 H); 6.98 (m, 2H); 7.07 (d, 2H); 7.20-7.28 (m, 7H); 7.39 (t, 1 H).
실시예 55 : 3-[2- 디에틸아미노 -3'-(1- 메틸 -3- 펜틸우레이도 )비페닐-4-일]프로판산 히드로클로라이드
Figure 112007014768928-PCT00056
a. 메틸 3-[2- 디에틸아미노 -3'-(1- 메틸 -3- 펜틸우레이도 )비페닐-4-일] 프로파노에이트
실시예 (54a) 의 것과 유사한 방식으로, 나트륨 시아노보로하이드리드 95 ㎎ (1.5 mmol, 2 당량) 의 존재 하에 메탄올 6 ml 중 메틸 3-[2-아미노-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트 (실시예 52c 에서 제조됨) 300 ㎎ (0.75 mmol, 1 당량) 및 아세트알데하이드 100 ㎕ (1.70 mmol, 2.4 당량) 의 반응에 의해, 메틸 3-[2-디에틸아미노-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트 279.3 ㎎ 을 무색 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 82%.
b. 3-[2- 디에틸아미노 -3'-(1- 메틸 -3- 펜틸우레이도 )비페닐-4-일]프로판산 히드로클로라이드
실시예 (52d) 의 것과 유사한 방식으로, 테트라히드로푸란 3 ml 중 메틸 3-[2-디에틸아미노-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트 279 ㎎ (0.62 mmol, 1 당량) 및 1 N 리튬 히드록시드 용액 1.23 ml (1.24 mmol, 2 당량) 의 반응에 의해, 3-[2-디에틸아미노-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산 히드로클로라이드 214 ㎎ 을 백색 분말 형태로 수득하였다 (m.p. = 183.2℃) 수율 = 73%.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : 0.84 (t, 3H); 1.15 (t, 6H); 1.22-1.31 (m, 4H); 1.49-1.54 (m, 2H); 2.70 (t, 2H); 3.07 (t, 2H); 3.14 (m, 2H) ; 3.25 (s, 3H); 3.77 (m, 2H); 6.65 (rrt, 1H); 7.03 (s, 1 H); 7.07 (d, 1 H); 7.30 (d, 2H); 7.38 (d, 2H); 7.52 (t, 1 H); 11.2 (m, 1 H).
실시예 56 : 3-[3'-(1- 메틸 -3- 펜틸우레이도 )-2- 프로필아미노비페닐 -4-일]프로판산 히드로클로라이드
Figure 112007014768928-PCT00057
a. 메틸 3-[3'-(1- 메틸 -3- 펜틸우레이도 )-2- 프로필아미노비페닐 -4-일] 프로파노에이트
실시예 (54a) 의 것과 유사한 방식으로, 나트륨 시아노보로하이드리드 95 ㎎ (1.5 mmol, 2 당량) 의 존재 하에 메탄올 6 ml 중 메틸 3-[2-아미노-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트 (실시예 52c 에서 제조됨) 300 ㎎ (0.75 mmol, 1 당량) 및 프로피온알데하이드 77 ㎕ (1.70 mmol, 1.4 당량) 의 반응에 의해, 메틸 3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)-2-프로필아미노비페닐-4-일]프로파노에이트 207.3 ㎎ 을 무색 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 62%.
b. 3-[3'-(1- 메틸 -3- 펜틸우레이도 )-2- 프로필아미노비페닐 -4-일]프로판산 히드로클로라이드
실시예 (52d) 의 것과 유사한 방식으로, 테트라히드로푸란 4 ml 중 메틸 3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)-2-프로필아미노비페닐-4-일]프로파노에이트 207 ㎎ (0.47 mmol, 1 당량) 및 1 N 리튬 히드록시드 용액 0.94 mL (0.94 mmol, 2 당량) 의 반응에 의해, 3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)-2-프로필아미노비페닐-4-일]프로판산 히드로클로라이드 178.4 ㎎ 을 백색 분말 형태로 수득하였다 (m.p. = 172.8℃). 수율 = 82%.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : 0.79-0.84 (2t, 6H); 1.18-1.28 (m, 8H); 1.41-1.47 (m, 2H); 1.67-1.73 (m, 2H); 2.69 (t, 2H); 3.02 (t, 2H); 3.06 (m, 2H) ; 3.14 (t, 2H); 3.29 (s, 3H); 5.45 (m, 1 H); 7.24-7.34 (m, 5H); 7.50 (t, 1 H); 7.68 (s, 1 H).
실시예 57 : 3-[2-(4- 플루오로벤질아미노 )-3'-(1- 메틸 -3- 펜틸우레이도 )비페 닐-4-일]프로판산 히드로클로라이드
Figure 112007014768928-PCT00058
a. 메틸 3-[2-(4- 플루오로벤질아미노 )-3'-(1- 메틸 -3- 펜틸우레이도 )비페닐-4-일] 프로파노에이트
실시예 (54a) 의 것과 유사한 방식으로, 나트륨 시아노보로하이드리드 63 ㎎ (1.0 mmol, 2 당량) 의 존재 하에 메탄올 4 ml 중 메틸 3-[2-아미노-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트 (실시예 52c 에서 제조됨) 200 ㎎ (0.5 mmol, 1 당량) 및 4-플루오로벤즈알데하이드 76 ㎕ (0.70 mmol, 1.4 당량) 의 반응에 의해, 메틸 3-[2-(4-플루오로벤질아미노)-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트 220.3 ㎎ 을 무색 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 87%.
b. 3-[2-(4- 플루오로벤질아미노 )-3'-(1- 메틸 -3- 펜틸우레이도 )비페닐-4-일]프로판산 히드로클로라이드
실시예 (52d) 의 것과 유사한 방식으로, 테트라히드로푸란 4 ml 중 메틸 3-[2-(4-플루오로벤질아미노)-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트 220 ㎎ (0.47 mmol, 1 당량) 및 1 N 리튬 히드록시드 용액 0.87 ml (0.87 mmol, 2 당량) 의 반응에 의해, 3-[2-(4-플루오로벤질아미노)-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이 도)-비페닐-4-일]프로판산 히드로클로라이드 98 ㎎ 을 백색 분말 형태로 수득하였다 (m.p. = 169.6℃). 수율 = 43%.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) : 0.88 (t, 3H); 1.29-1.33 (m, 4H); 1.49-1.54 (m, 2H); 2.68 (m, 2H); 3.01 (m, 2H); 3.18 (m, 2H) ; 3.25 (s, 3H); 4.49 (s, 2H); 6.84 (s, 1 H); 7.01-7.07 (m, 3H); 7.15 (m, 2H); 7.16 (d, 1 H); 7.33-7.37 (m, 3H); 7.50 (m, 1 H).
실시예 58 : 3-[2- 부틸아미노 -3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]프로판산 히드로클로라이드
Figure 112007014768928-PCT00059
a. 1-(3- 브로모페닐 )-3- 헵틸 -1- 메틸우레아
실시예 (46a) 의 것과 유사한 방식으로, 트리에틸아민 20 ml (0.143 mol, 0.4 당량) 의 존재 하에 디클로로메탄 300 ml 중 헵틸 이소시아네이트 50.0 g (0.354 mol, 1 당량) 및 (3-브로모페닐)메틸아민 (실시예 7c 에서 제조됨) 65.9 g (0.354 mol, 1 당량) 의 반응에 의해, 1-(3-브로모페닐)-3-헵틸-1-메틸우레아 113 g 을 수득하였다. 수율 = 97%.
b. 3-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 ) 페닐보론산
실시예 (18a) 의 것과 유사한 방식으로, 테트라히드로푸란 1.13 L 중 1-(3-브로모페닐)-3-헵틸-1-메틸우레아 113 g (0.345 mol, 1 당량), 메틸리튬 127 mL (0.38 mol, 1.1 당량), 펜탄 중 tert-부틸리튬 1.7M 용액 530 mL (0.76 mol, 2.2 당량) 및 트리메틸 보레이트 97 mL (0.904 mol, 2.2 당량) 의 반응에 의해, 그리고 실리카 겔 (50/50 헵탄/에틸 아세테이트) 상에서의 크로마토그래피에 의한 정제 및 에틸 아세테이트/헵탄으로부터의 결정화 후, 3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)페닐보론산 36.0 g 을 핑크색 분말 형태로 수득하였다. 수율 = 36%.
c. 메틸 (E)-3-[3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )-2- 니트로비페닐 -4-일] 아크릴레이트
실시예 (18d) 의 것과 유사한 방식으로, 디메틸포름아미드/2M 칼륨 포스페이트 용액 (5/1) 혼합물 48 mL 중 팔라듐 아세테이트 56 ㎎ (2 몰%), 디시클로헥실비페닐포스핀 174 ㎎ (4 몰%), 메틸 (E)-3-(4-클로로-3-니트로페닐)아크릴레이트 (실시예 52a 에서 제조됨) 3.0 g (12.0 mmol, 1.0 당량) 및 3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)페닐보론산 4.4 g (15.0 mmol, 1.2 당량) 의 반응에 의해, 메틸 (E)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-니트로비페닐-4-일]아크릴레이트 4.06 g 을 담황색 분말 형태로 수득하였다. 수율 = 72%.
d. 메틸 3-[2-아미노-3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4- 일]프로파노에이트
실시예 (18e) 의 것과 유사한 방식으로, 메탄올 80 ml 중 10% 숯-상-팔라듐 400 ㎎ (10 질량%) 및 메틸 (E)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-니트로비페닐-4- 일]아크릴레이트 4.0 g (8.8 mmol, 1 당량) 의 반응에 의해, 그리고 실리카 겔 (50/50 헵탄/에틸 아세테이트) 상에서의 크로마토그래피에 의한 정제 후, 메틸 3-[2-아미노-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트 3.81 g 을 무색 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 100%.
e. 메틸 3-[2- 부틸아미노 -3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일] 프로파노에이트
실시예 (54a) 의 것과 유사한 방식으로, 나트륨 시아노보로하이드리드 120 ㎎ (1.9 mmol, 2 당량) 의 존재 하에 메탄올 8 ml 중 메틸 3-[2-아미노-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트 400 ㎎ (0.94 mmol, 1 당량) 및 부티르알데하이드 120 ㎕ (1.30 mmol, 1.4 당량) 의 반응에 의해, 메틸 3-[2-부틸아미노-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트 335.5 ㎎ 을 무색 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 74%.
f. 3-[2- 부틸아미노 -3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]프로판산 히드 로클로라이드
실시예 (52d) 의 것과 유사한 방식으로, 테트라히드로푸란 2 mL 중 메틸 3-[2-부틸아미노-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트 155 ㎎ (0.32 mmol, 1 당량) 및 1 N 리튬 히드록시드 용액 0.64 ml (0.64 mmol, 2 당량) 의 반응에 의해, 3-[2-부틸아미노-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산 히드로클로라이드 67 ㎎ 을 백색 분말 형태로 수득하였다 (m.p. = 132.4℃). 수율 = 42%.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : 0.79 (t, 3H); 0.83 (t, 3H); 1.16-1.28 (m, 10H); 1.45 (m, 2H); 1.63-1.70 (m, 2H); 2.70 (t, 2H); 3.02-3.10 (m, 4H) ; 3.10 (t, 2H); 3.30 (s, 3H); 5.25 (m, 1 H); 7.23-7.34 (m, 4H); 7.38 (d, 1 H); 7.51 (t, 1 H); 7.75 (s, 1 H).
실시예 59 : 3-[2- 벤질아미노 -3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]프로판산 히드로클로라이드
Figure 112007014768928-PCT00060
a. 메틸 3-[2- 벤질아미노 -3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4- 일]프로파노에이트
실시예 (54a) 의 것과 유사한 방식으로, 나트륨 시아노보로하이드리드 59 ㎎ (0.94 mmol, 2 당량) 의 존재 하에 메탄올 4 ml 중 메틸 3-[2-아미노-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트 (실시예 58d 에서 제조됨) 200 ㎎ (0.5 mmol, 1 당량) 및 벤즈알데하이드 67 ㎕ (0.66 mmol, 1.4 당량) 의 반응에 의해, 메틸 3-[2-벤질아미노-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트 126.8 ㎎ 을 무색 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 52%.
b. 3-[2- 벤질아미노 -3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4- 일]프로판산 히드로클로라이드
실시예 (52d) 의 것과 유사한 방식으로, 테트라히드로푸란 2 ml 중 메틸 3-[2-벤질아미노-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트 126 ㎎ (0.25 mmol, 1 당량) 및 1 N 리튬 히드록시드 용액 0.98 ml (0.98 mmol, 2 당량) 의 반응에 의해, 3-[2-벤질아미노-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산 히드로클로라이드 57 ㎎ 을 백색 분말 형태로 수득하였다 (m.p. = 145.3℃). 수율 = 43%.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : 0.84 (t, 3H); 1.24-1.27 (m, 8H); 1.49 (m, 2H); 2.63 (t, 2H); 2.97 (t, 2H); 3.18 (m, 2H) ; 3.20 (s, 3H); 4.32 (s, 2H); 5.5 (m, 1 H); 6.70 (s, 1 H); 6.80 (d, 1H); 7.09-7.36 (m, 9H); 7.42 (s, 1H).
실시예 60 : 3-[2- 디에틸아미노 -3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]프로판산 히드로클로라이드
Figure 112007014768928-PCT00061
a. 메틸 3-[2- 디에틸아미노 -3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일] 프로파 노에이트
실시예 (54a) 의 것과 유사한 방식으로, 나트륨 시아노보로하이드리드 89 ㎎ (1.4 mmol, 2 당량) 의 존재 하에 메탄올 6 ml 중 메틸 3-[2-아미노-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트 (실시예 58d 에서 제조됨) 300 ㎎ (0.7 mmol, 1 당량) 및 아세트알데하이드 60 ㎕ (1.06 mmol, 1.5 당량) 의 반응에 의해, 메틸 3-[2-디에틸아미노-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트 210 ㎎ 을 무색 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 62%.
b. 3-[2- 디에틸아미노 -3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]프로판산 히드로클로라이드
실시예 (52d) 의 것과 유사한 방식으로, 테트라히드로푸란 4 ml 중 메틸 3-[2-디에틸아미노-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트 210 ㎎ (0.44 mmol, 1 당량) 및 1 N 리튬 히드록시드 용액 0.87 mL (0.87 mmol, 2 당량) 의 반응에 의해, 3-[2-디에틸아미노-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산 히드로클로라이드 132 ㎎ 을 백색 분말 형태로 수득하였다 (m.p. = 178.6℃). 수율 = 60%.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : 0.84 (t, 3H); 1.13 (t, 3H); 1.23-1.28 (m, 8H); 1.50 (m, 2H); 2.74 (t, 2H); 3.08 (t, 2H); 3.23 (s, 3H); 3.27 (m, 2H) ; 3.75 (m, 2H); 6.7 (m, 1 H); 7.00 (s, 1 H); 7.08 (d, 1 H); 7.28 (d, 2H); 7.37 (d, 2H); 7.51 (t, 1 H).
실시예 61 : 3-[3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )-2- 프로필아미노비페닐 -4-일]프로판산 히드로클로라이드
Figure 112007014768928-PCT00062
a. 메틸 3-[3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )-2- 프로필아미노비페닐 -4- 일]프로파노에이트
실시예 (54a) 의 것과 유사한 방식으로, 나트륨 시아노보로하이드리드 89 ㎎ (1.4 mmol, 2 당량) 의 존재 하에 메탄올 6 ml 중 메틸 3-[2-아미노-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트 (실시예 58d 에서 제조됨) 300 ㎎ (0.7 mmol, 1 당량) 및 프로피온알데하이드 72 ㎕ (0.99 mmol, 1.4 당량) 의 반응에 의해, 메틸 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-프로필아미노비페닐-4-일]프로파노에이트 131.6 ㎎ 을 무색 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 40%.
b. 3-[3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )-2- 프로필아미노비페닐 -4-일]프로판산 히드로클로라이드
실시예 (52d) 의 것과 유사한 방식으로, 테트라히드로푸란 2 ml 중 메틸 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-프로필아미노비페닐-4-일]프로파노에이트 131 ㎎ (0.44 mmol, 1 당량) 및 1 N 리튬 히드록시드 용액 0.56 mL (0.56 mmol, 2 당량) 의 반응에 의해, 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-프로필아미노비페닐-4-일]프로판산 히드로클로라이드 102 ㎎ 을 백색 분말 형태로 수득하였다 (m.p. = 140.8℃). 수율 = 74%.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : 0.79-0.86 (2t, 6H); 1.25 (m, 8H); 1.45 (m, 2H); 1.67-1.72 (m, 2H); 2.70 (t, 2H); 3.02 (t, 2H); 3.05 (m, 2H) ; 3.15 (m, 2H); 3.29 (s, 3H); 5.35 (m, 1 H); 7.23-7.34 (m, 5H); 7.50 (t, 1 H); 7.67 (s, 1 H).
실시예 62 : 3-[2-(4- 플루오로벤질아미노 )-3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]-프로판산 히드로클로라이드
Figure 112007014768928-PCT00063
a. 메틸 3-[2-(4- 플루오로벤질아미노 )-3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일] 프로파노에이트
실시예 (54a) 의 것과 유사한 방식으로, 나트륨 시아노보로하이드리드 59 ㎎ (1.4 mmol, 2 당량) 의 존재 하에 메탄올 4 ml 중 메틸 3-[2-아미노-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트 (실시예 58d 에서 제조됨) 200 ㎎ (0.47 mmol, 1 당량) 및 4-플루오로벤즈알데하이드 71 ㎕ (0.99 mmol, 1.4 당량) 의 반응 에 의해, 메틸 3-[2-(4-플루오로벤질아미노)-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트 207.1 ㎎ 을 무색 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 83%.
b. 3-[2-(4-플루오로벤질 아미노 )-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도) 비페닐 -4-일]프로판산 히드로클로라이드
실시예 (52d) 의 것과 유사한 방식으로, 테트라히드로푸란 4 ml 중 메틸 3-[2-(4-플루오로벤질아미노)-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트 207 ㎎ (0.38 mmol, 1 당량) 및 1N 리튬 히드록시드 용액 0.78 ml (0.78 mmol, 2 당량) 의 반응에 의해, 3-[2-(4-플루오로벤질아미노)-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-비페닐-4-일]프로판산 히드로클로라이드 154 ㎎ 을 백색 분말 형태로 수득하였다. 미정제 수율 = 73%.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) : 0.80 (t, 3H); 1.14-1.20 (m, 8H); 1.39 (m, 2H); 2.59 (m, 2H); 3.02 (m, 2H); 3.06 (m, 2H) ; 3.20 (s, 3H); 4.24 (s, 2H); 6.91 (m, 1 H); 7.18-7.29 (m, 8H); 7.41 (t, 1 H); 7.46 (m, 1 H).
실시예 63 - 크로스 -커브 PPAR 교차활성화 테스트
HeLN 세포에서 아고니스트 (활성자) 로의 PPAR 수용체의 활성화는 기질의 존재 하에 빛을 발생시키는 리포터 유전자인 루시퍼라제의 발현을 초래한다. PPAR 수용체의 조정은 참조 아고니스트의 존재 하에 세포를 인큐베이션시킨 후 생성되는 발광의 양을 정량화함으로써 측정된다. 리간드는 아고니스트의 위치로부터 아고니스트를 옮겨 놓는다. 활성의 측정은 생성된 빛을 정량화함으로써 수행된다. 이러한 측정은 PPAR 수용체의 분자의 친화성을 나타내는 상수를 결정함으로써 본 발명에 따른 화합물의 조정 활성을 결정할 수 있게 한다. 상기 값이 수용체의 기본 활성 및 발현에 따라 변동할 수 있기 때문에, Kd 어페런트 (apparent) (nM 로 KdApp) 라고 한다.
상기 상수를 결정하기 위해, 참조 아고니스트에 대한 테스트 생성물의 "크로스 커브" 를 96-웰 플레이트에서 생성시키는데 ; 테스트 생성물의 10 가지 농도 + 농도 0 을 한 열에 나열해 놓고, 아고니스트의 7 가지 농도 + 농도 0 을 한 행에 나열해 놓는다. 이는 1 개의 생성물 및 1 개의 수용체에 대한 88 가지의 측정점을 나타낸다. 남은 8 개의 웰을 반복성 대조군을 위해 사용한다.
각 웰에서, 세포를 테스트 생성물의 농도 및 참조 아고니스트인 PPARα 에 대해서는 2-(4-{2-[3-(2,4-디플루오로페닐)-1-헵틸우레이도]에틸}페닐술파닐)-2-메틸프로피온산, PPARδ 에 대해서는 {2-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-5-일메틸술파닐]페녹시}아세트산 및 PPARγ 에 대해서는 5-{4-[2-(메틸피리드-2-일아미노)에톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온의 농도와 접촉시킨다. 동일한 생성물을 사용해 총 아고니스트 대조군에 대해서도 측정한다.
사용된 HeLN 세포주는 플라스미드 ERE-βGlob-Luc-SV-Neo (리포터 유전자) 및 PPAR (α, δ, γ) Gal-hPPAR 를 함유하는 안정한 감염체 (transfectant) 이다. 상기 세포를 페놀 레드가 없고 탈지 소 혈청 10% 가 보충된 DMEM 배지 100 ㎕ 내에 웰 당 10000 개의 세포의 비율로 96-웰 플레이트에 심는다. 다음, 플레이 트를 37℃, 7% CO2 에서 16 시간 동안 인큐베이션시켰다.
테스트 생성물 및 참조 리간드의 다양한 희석액을 웰 당 5 ㎕ 의 비율로 첨가하였다. 다음, 플레이트를 37℃, 7% CO2 에서 18 시간 동안 인큐베이션시켰다. 배양 배지를 뒤집어서 제거하고, 1 : 1 PBS/루시페린 혼합물 100 ㎕ 를 각 웰에 첨가하였다. 5 분 후에, 플레이트를 발광 검출기로 판독하였다. 이러한 크로스 커브는 다양한 농도의 테스트 생성물에서 참조 리간드의 AC50 값 (활성 50% 가 관찰되는 농도) 을 결정할 수 있게 한다.
이러한 AC50 값을 Kd app 값 (nM 로) 을 수득하게 하는 Schild 방정식 ("quantitation in receptor pharmacology" Terry P. Kenakin, Receptor and Channels, 2001, 7, 371-385) 에 상응하는 직선을 도식화함으로써 Schild 회귀를 계산하는데 사용하였다.
교차활성화 결과 :
화합물 PPAR 알파 Kd app (nM) PPAR 델타 Kd app (nM) PPAR 감마 Kd app (nM)
참조예 1 : 2-(4-{2-[3-(2,4-디플루오로페닐)-1-헵틸우레이도]-에틸}페닐술파닐)-2-메틸-프로피온산 200 n.a n.a
참조예 2 : {2-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐-티아졸-5-일메틸술파닐]페녹시}아세트산 n.a 10 n.a
참조예 3 : 5-{4-[2-(메틸-피리드-2-일아미노)에톡시]벤질}-티아졸리딘-2,4-디온 n.a n.a 30
실시예 2 n.a 500 2
실시예 3 2000 2000 4
실시예 13 9999 2000 2
실시예 14 500 500 2
실시예 15 2000 2000 2
실시예 16 1000 n.a 1
실시예 17 500 n.a 1
실시예 18 2000 250 4
실시예 24 500 2000 4
실시예 25 500 120 0.25
실시예 26 250 1000 0.25
실시예 33 n.a 1000 4
실시예 34 500 8 2
실시예 35 nd 1000 1
실시예 37 250 2000 2
실시예 38 250 n.a 1
실시예 40 8000 n.a 1
실시예 41 60 2000 0.5
실시예 42 4000 n.a 1
실시예 43 2000 n.a 2
실시예 44 1000 n.a 1
실시예 45 120 8000 0.25
실시예 46 30 8000 0.25
실시예 47 1000 n.a 2
실시예 48 2000 8000 2
실시예 49 2000 n.a 2
n.a 는 활성이지 않음을 의미하고 ; nd 는 결정되지 않음을 의미함.
상기 결과는, PPAR 수용체에 대한 화합물의 친화성 및 더욱 특히 PPARγ 하위유형에 대한 본 발명의 화합물의 친화성의 특이성을, PPARα 하위유형 또는 PPARδ 하위유형에 대한 상기 화합물의 친화성과 비교해 보여준다.
실시예 64 - 래트 피지세포 배양 테스트
래트 포피선으로부터 수득된 배양 중의 래트 피지세포는 Rosenfield 등 (Mechanisms of androgen induction of sebocyte differentiation. Rosenfield R.L., Deplewski D., Kentsis A., Ciletti N., Dermatology. 1998 ; 196(1) : 43 - 6) 에 의해 기술된 피지 기능 조정 화합물을 평가하는 적절한 모델을 구성한다. 이 모델은 특히 피부학에서 잠재적인 PPAR 화합물을 특징화하는데 사용되었다 (Rat preputial sebocyte differentiation involves peroxisome proliferator-activated receptors. Rosenfield R. L., Kentsis A., Deplewski D., Ciletti N., J. Invest. Dermatol. 1999 Feb ; 112(2) : 226 - 32). 이러한 피지세포는 인간 피부 피지세포의 것과 근접한 기능적 유사성을 가진다 (안도로겐 및 안티안도로겐에 대한 반응, 특정 피지 지질의 축적, 피지선의 특정 표지의 발현). 상기 테스트로부터의 데이타는 인간 피지선 상의 잠재적인 활성의 관련성인 것으로 여겨진다.
래트 포피선으로부터 수득된 피지세포의 배양 프로토콜 :
포피선을 10-주령 수컷 래트로부터 수득하였다. 동물들을 안락사시키기 전에, 포피선을 이소플루란으로 마취시켜서 추출하였다. 다음, 포피선을 트립신 (0.25% 트립신 + 콜라게나제 H 1.5 mg/ml/선 (gland)) 으로 효소 분해하였다. 상기 세포를 다양한 요소, 특히 소 태아 혈청 (10%), 글루타민 (1%), 항생제 및 항진균제의 혼합물 및 인슐린 (5 μg/ml) 으로 보충된 DMEM 배양 배지 내에서 24-웰 플레이트에서 24 시간 동안 배양 (37℃, 5% CO2) 하였다. 다음, 세포를 다양한 요소가 보충된 Cellgro 배지 (Mediatech
Figure 112007014768928-PCT00064
) 에 넣고, 그런 다음 테스트 화합물을 반응 농도로 첨가하였다 (이중으로). 5 일 동안 인큐베이션시킨 후, 방사선표지된 (14C) 아세테이트 10 ㎕ 를 배양 배지 (0.2 μCi/㎕, Amersham) 에 첨가하였다. 세포를 24 시간 동안 인큐베이션시킨 후, 세척하고, 트립신으로 분해시킨 후 회수하였다. 다음, 방사선표지된 지질을 메탄올/디클로로메탄 혼합물 (1/2) 을 사용하여 추출하고, 로딩 로봇을 사용해 실리카 TLC 플레이트 (Merck
Figure 112007014768928-PCT00065
) 상에 놓았다. 다음, 지질을 분리하고, Phosphorimager (이미지 분석 소프트웨어에 의한 분석) 를 사용해 드러낸 후에 정량화하였다. 각 화합물에 대해, AC50 (화합물의 효과의 50% 가 수득되는 농도) 을 결정하였다. 결과를 하기 특정 피지선 지질에 대한 나노몰 농도로서 표현하였다 : 트리글리세리드 및/또는 콜레스테롤 에스테르.
피지세포에 대한 결과 :
트리글리세리드
화합물 AC50(nM)
실시예 26 0.005
실시예 38 0.006
실시예 44 0.008
실시예 41 0.008
실시예 16 0.008
실시예 65 - 조성물
본 발명에 따른 화합물을 기반으로 한 다양한 구체적인 제제를 본 실시예에서 예시하였다.
A- 경구 경로
(a) 0.2 g 정제
- 실시예 1 의 화합물 0.001 g
- 전분 0.114 g
- 디칼슘포스페이트 0.020 g
- 실리카 0.020 g
- 락토스 0.030 g
- 탈크 0.01O g
- 마그네슘 스테아레이트 0.005 g
(b) 5 ml 앰플 중의 마실 수 있는 현탁액
- 실시예 5 의 화합물 0.001 g
- 글리세롤 0.500 g
- 70% 소르비톨 0.500 g
- 나트륨 사카리네이트 0.01O g
- 메틸 파라히드록시벤조에이트 0.040 g
- 풍미제 qs
- 정제수 qs 5 ml
(c) 0.2 g 정제
- 실시예 2 의 화합물 0.050 g
- 락토스 모노히드레이트 0.132 g
- 크로스포비돈 0.007 g
- 포비돈 0.005 g
- 에어로졸 200 0.004 g
- 마그네슘 스테아레이트 0.002g
(d) 10 ml 앰플 내 마실 수 있는 현탁액
- 실시예 4 의 화합물 0.200 g
- 글리세롤 1.000 g
- 70% 소르비톨 1.00O g
- 나트륨 사카리네이트 0.01O g
- 메틸 파라히드록시벤조에이트 0.080 g
- 풍미제 qs
- 정제수 qs 10 ml
B. 국소 경로
(a) 연고
- 실시예 6 의 화합물 0.020 g
- 이소프로필 미리스테이트 81.700 g
- 유체 석유 젤리 오일 9.10O g
- 실리카 (Degussa 사 판매 "Aerosil 200") 9.18O g
(b) 연고
- 실시예 2 의 화합물 0.300 g
- 백색 석유 젤리 코덱스 qs 100 g
(c) 비이온성 유-중-수 크림
- 실시예 1 의 화합물 0.100 g
- 에멀젼화 라놀린 알콜, 왁스 및 오일의 39.900 g
혼합물 (BDF 판매 "Anhydrous Eucerin")
- 메틸 파라히드록시벤조에이트 0.075 g
- 프로필 파라히드록시벤조에이트 0.075 g
- 멸균 탈미네랄화수 qs 100 g
(d) 로션
- 실시예 3 의 화합물 0.100 g
- 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 400) 69.900 g
- 95% 에탄올 30.000 g
(e) 소수성 연고
- 실시예 5 의 화합물 0.300 g
- 이소프로필 미리스테이트 36.400 g
- 실리콘유 (Rhoene-Poulenc 판매 "Rhodorsil 47 V 300") 36.400 g
- 밀랍 13.600 g
- 실리콘유 (Goldschmidt 판매 "Abil 300.000 cSt") qs 100 g
(f) 비이온성 수-중-유 크림
- 실시예 2 의 화합물 1.000 g
- 세틸 알콜 4.000 g
- 글리세릴 모노스테아레이트 2.50O g
- PEG 50 스테아레이트 2.500 g
- Shea 버터 9.200 g
- 프로필렌 글리콜 2.000 g
- 메틸 파라히드록시벤조에이트 0.075 g
- 프로필 파라히드록시벤조에이트 0.075 g
- 멸균 탈미네랄수 qs 100 g

Claims (24)

  1. 하기 화학식 (I) 에 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 및 또한 화학식 (I) 의 화합물의 염 :
    [화학식 I]
    Figure 112007014768928-PCT00066
    [식 중 :
    - R1 은 히드록실 라디칼, 라디칼 -OR6 또는 히드록실아민 라디칼을 나타내고 ; (R6 은 하기에서 정의됨)
    - R2 및 R3 은 동일 또는 상이할 수 있으며, 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼, 히드록실 라디칼, 알콕시 라디칼, 폴리에테르 라디칼, 아르알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼 및 아르알킬 라디칼로부터 선택되는, 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 라디칼로 치환될 수 있는 아미노 라디칼을 나타내고 ;
    - R4 는 수소 원자 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는 저급 알킬 라디칼을 나타내고 ;
    - R5 는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 아르알킬 라디칼, 헤테로아릴 라디칼 또는 헤테로시클릭 라디칼을 나타내고 ;
    - R6 은 알킬, 아릴 또는 아르알킬 라디칼을 나타내고 ;
    - R7 및 R8 은 동일 또는 상이할 수 있으며, 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼, 히드록실 라디칼, 알콕시 라디칼, 폴리에테르 라디칼, 아르알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼 및 아르알킬 라디칼로부터 선택되는, 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 라디칼로 치환될 수 있는 아미노 라디칼을 나타내고 ;
    - Y 는 산소 또는 황 원자를 나타내고 ;
    - V-W 는 단일 또는 이중 탄소-탄소 결합, 즉 서열 CH2-CH2 또는 CH=CH 를 나타냄].
  2. 제 1 항에 있어서, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 염 또는 유기 아민의 염의 형태로 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 아민 작용기를 함유하는 경우, 무기산 염 또는 유기산 염의 형태로 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소아밀, 아밀, 헥실, 헵틸, 옥틸, 데실, 시클로헥실, 메틸시클로헥실, 메틸시클로부틸, 메틸시클로펜틸 및 메틸시클로헥실 라디칼로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 탄소수 1 내지 4 의 저급 알킬 라디칼이 메틸, 에틸, 프로필, 메틸시클로프로필, 이소프로필, tert-부틸 및 n-부틸 라디칼로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 아릴 라디칼이 할로겐 원자, CF3 라디칼, 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼, 알콕시 라디칼, 니트로 작용기, 폴리에테르 라디칼, 아릴 라디칼, 벤조일 라디칼, 알킬 에스테르기, 카르복실산, 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호된 히드록실 라디칼, 또는 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호되거나 또는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 알킬로 임의 치환된 아미노 라디칼, 아르알콕시 라디칼, 페녹시 라디칼 또는 아미드 라디칼 H2NCO 로 치환될 수 있는 페닐, 비페닐, 신나밀 및 나프틸 라디칼로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 아르알킬 라디칼이 아릴 라디칼 또는 헤테로아릴 라디칼로 치환된 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 할로겐 원자가 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 알콕시 라디칼이 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, n-프로필옥시, tert-부톡시, n-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시, 시클로프로필메톡시, 시클로부틸메톡시, 시클로펜틸메톡시 및 시클로헥실메톡시 라디칼로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리에테르 라디칼이 하나 이상의 산소 원자로 방해받은 1 내지 7 개의 탄소 원자를 함유하는 라디칼, 및 바람직하게는 메톡시에톡시, 에톡시에톡시 또는 메톡시에톡시에톡시 라디칼과 같은 라디칼로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 헤테로아릴 라디칼이 하나 이상의 할로겐, 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼, 알콕시 라디칼, 아릴 라디칼, 니트로 작용기, 폴리에테르 라디칼, 헤테로아릴 라디칼, 벤조일 라디칼, 알킬 에스 테르기, 카르복실산, 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호된 히드록실, 또는 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호되거나 또는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 알킬로 임의 치환된 아미노 라디칼로 임의 치환된 피리딜, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 퀴나졸리닐, 벤조티아디아졸릴, 벤즈이미다졸, 인돌릴 또는 벤조푸란 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 헤테로시클릭 라디칼이 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 알킬 라디칼, 알콕시 라디칼, 아릴 라디칼, 니트로 작용기, 폴리에테르 라디칼, 헤테로아릴 라디칼, 벤조일 라디칼, 알킬 에스테르기, 카르복실산, 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호된 히드록실, 또는 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호되거나 또는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 알킬로 임의 치환된 아미노 라디칼로 임의 치환된 모르폴리노, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 2-옥소피페리드-1-일 또는 2-옥소피롤리딘-1-일 라디칼로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터, 단독 또는 혼합물로서 취해지는 것을 특징으로 하는 화합물 :
    - (E)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
    - 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-[3-플루오로-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-(3'-{3-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-1-메틸우레이도}비페닐-4-일)프로판산
    - 3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-N-히드록시프로피온아미드
    - 3-[3'-(1-메틸-3-나프탈렌-2-일우레이도)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸티오우레이도)비페닐-4-일]프로판산
    - (E)-3-[2-플루오로-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
    - 3-[2-플루오로-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-[3'-(3-헥실-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-[3'-(3-옥틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-{3'-[3-(4-벤질옥시페닐)-1-메틸우레이도]비페닐-4-일}프로판산
    - 3-{3'-[3-(4-부틸페닐)-1-메틸우레이도]비페닐-4-일}프로판산
    - 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-(2-메톡시에톡시)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-(3-메틸부톡시)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-[2-(3-클로로프로폭시)-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-메톡시비페닐-4-일]프로판산
    - 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-메틸비페닐-4-일]프로판산
    - 3-[3'-[1-메틸-3-(3-페닐프로필)우레이도]비페닐-4-일]프로판산
    - (E)-3-[5'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2'-메틸비페닐-4-일]아크릴산
    - 3-[5'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2'-메틸비페닐-4-일]프로판산
    - (E)-3-[3-플루오로-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
    - (E)-3-[2-벤질옥시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
    - 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-프로폭시비페닐-4-일]프로판산
    - 3-[2-부톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
    - (E)-3-[3'-(1-에틸-3-헵틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
    - (E)-3-[3'-(3-헵틸-1-프로필우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
    - (E)-3-[3,5-디플루오로-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
    - 3-[3'-(1-에틸-3-헵틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-[3'-(3-헵틸-1-프로필우레이도)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-[3,5-디플루오로-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-{3'-[3-(4-부톡시페닐)-1-메틸우레이도]비페닐-4-일}프로판산
    - 3-{3'-[3-(4-부톡시페닐)-1-에틸우레이도]비페닐-4-일}프로판산
    - 3-[2-시클로프로필메톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-[2-에톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-(4,4,4-트리플루오로부톡시)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-(3-히드록시프로폭시)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-(4-히드록시부톡시)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-[2-부톡시-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-[2-벤질옥시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-[2-(3-플루오로벤질옥시)-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-[2-(4-플루오로벤질옥시)-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-펜틸옥시비페닐-4-일]프로판산
    - 3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)-2-펜틸옥시비페닐-4-일]프로판산
    - 3-[2-(2-에톡시에톡시)-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-[2-부톡시-3'-(1-메틸-3-페닐우레이도)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-[2-(2-에톡시에톡시)-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-[2-(2-디에틸아미노에톡시)-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산 히드로클로라이드
    - 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-(2-모르폴린-4-일에톡시)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-[2-아미노-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-[2-부틸아미노-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산 히드로클로라이드
    - 3-[2-벤질아미노-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산 히드로클로라이드
    - 3-[2-디에틸아미노-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산 히드로클로라이드
    - 3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)-2-프로필아미노비페닐-4-일]프로판산 히드로클로라이드
    - 3-[2-(4-플루오로벤질아미노)-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산 히드로클로라이드
    - 3-[2-부틸아미노-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산 히드로클로라이드
    - 3-[2-벤질아미노-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산 히드로클로라이드
    - 3-[2-디에틸아미노-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산 히드로클로라이드
    - 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-프로필아미노비페닐-4-일]프로판산 히드로클로라이드
    - 3-[2-(4-플루오로벤질아미노)-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산 히드로클로라이드
    - 3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
    - 3-[3'-(3-펜틸-1-프로필우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
    - 3-[4'-플루오로-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
    - 에틸 3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트
    - 3-[3'-(1-메틸-3-나프탈렌-2-일우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
    - 3-{3'-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸우레이도]비페닐-4-일}아크릴산
    - 3-(3'-{3-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-1-메틸우레이도}비페닐-4-일)아크릴산
    - 3-[3'-(3-벤질-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-[3'-(3-시클로프로필메틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-[3'-(3-시클로헥실-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-[3'-(3-시클로헥실-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
    - 3-[3'-(3-시클로프로필메틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
    - 에틸 4-{3-[4'-(2-카르복시에틸)비페닐-3-일]-3-메틸우레이도}피페리딘-1-카르복실레이트
    - 3-[3'-(1-메틸-3-피리드-3-일우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
    - 3-[3'-(1-메틸-3-피리드-3-일우레이도)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-{3'-[3-(6-메톡시피리드-3-일)-1-메틸우레이도]비페닐-4-일}아크릴산
    - 3-[3'-(1-메틸-3-프로필우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
    - 3-[3'-(3-헥실-1-메틸티오우레이도)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-[3'-(3-헥실-1-메틸티오우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
    - 메틸 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸티오우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트
    - 3-[2-메틸-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-[3-히드록시-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-[3-메톡시메톡시-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)-2-트리플루오로메틸비페닐-4-일]프로판산
    - 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-3-메톡시비페닐-4-일]프로판산
    - 3-{3'-[1-메틸-3-(4-프로필페닐)우레이도]비페닐-4-일}프로판산
    - 3-{3'-[1-메틸-3-(4-프로필페닐)우레이도]비페닐-4-일}아크릴산
    - 페닐 3-{3'-[1-메틸-3-(4-프로필페닐)우레이도]비페닐-4-일}아크릴레이트
    - 벤질 3-{3'-[1-메틸-3-(4-프로필페닐)우레이도]비페닐-4-일}아크릴레이트
    - 3-[3'-(3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
    - N-히드록시-3-{3'-[1-메틸-3-(3-페닐프로필)우레이도]비페닐-4-일}프로피온아미드
    - 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-히드록시비페닐-4-일]프로판산
    - 3-[2-시클로헥실메톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
    - 3-[2-시클로펜틸메톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
    - 3-[2-시클로부틸메톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-N-히드록시프로피온아미드
    - 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-(4-트리플루오로메틸벤질옥시)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-[2-(3-카르바모일벤질옥시)-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-(2-피페라진-1-일에톡시)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-(2-피롤리딘-1-일에톡시)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-(2-(3-메톡시벤질옥시)-3'-{3-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-1-메틸우레이도}비페닐-4-일)프로판산
    - 3-(2-(4-tert-부틸벤질옥시)-3'-{1-메틸-3-[2-(3-페녹시페닐)에틸]-우레이도}비페닐-4-일)프로판산
    - 3-{2-(3,5-디메톡시벤질옥시)-3'-[1-메틸-3-(3-페녹시페닐)우레이도]비페닐-4-일}프로판산
    - 3-[3'-[1-메틸-3-(4-페녹시페닐)우레이도]-2-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-(2-(3-이소프로폭시벤질옥시)-3'-{3-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-1-메틸우레이도}비페닐-4-일)프로판산
    - 3-(2'-(3-메톡시벤질옥시)-5'-{3-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-1-메틸우레이도}비페닐-4-일)프로판산
    - 3-[2-시클로헥실메톡시-5'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-[4'-에톡시-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)-2-프로폭시비페닐-4-일]프로판산
    - 3-[3,5-디메톡시-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-(3,5-디에톡시-3'-{3-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-1-메틸우레이도}비페닐-4-일)프로판산
    - 3-(3'-{3-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-1-메틸우레이도}-3-프로폭시비페닐-4-일)프로판산
    - 3-[3-시클로프로필메톡시-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-[3-에톡시-4'-플루오로-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)-3-(4,4,4-트리플루오로부톡시)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-[3-벤질옥시-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-[3'-{3-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-1-메틸우레이도}-3-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)-비페닐-4-일]프로판산
    - 3-(3'-{3-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-1-메틸우레이도}-3,5-디프로필비페닐-4- 일)프로판산
    - 3-[3-(2,2-디메틸프로필)-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-[3,5-디메틸-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
    - 3-[4"-메톡시-3-(1-메틸-3-펜틸우레이도)[1,1';3',1"]테르페닐-4'-일]프로판산
    - 3-[3"-메톡시-3-(1-메틸-3-펜틸우레이도)[1,1';2',1"]테르페닐-4'-일]프로판산
    - 3-(3-{3-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-1-메틸우레이도}-3"-트리플루오로메틸[1,1';2',1"]테르페닐-4'-일)프로판산
    - 3-{3'-(3-부틸-1-메틸우레이도)-2-[2-(3-이소프로폭시페닐)에틸]비페닐-4-일}프로판산
    - 3-{3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)-2-[(피리드-3-일메틸)아미노]비페닐-4-일}프로판산
    - 3-[3-(2-메톡시에틸아미노)-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산
    - 메틸 3-[3,5-디에틸-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트
    - 메틸 3-[3'-[1-메틸-3-(3-페녹시페닐)우레이도]-2-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)-비페닐-4-일]프로파노에이트
    - 메틸 3-[3'-[3-(2-비페닐-4-일에틸)-1-메틸우레이도]-2-(3-메톡시벤질옥시)-비페닐-4-일]프로파노에이트
    - 에틸 3-[3'-{3-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-1-메틸우레이도}-2-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-비페닐-4-일]프로파노에이트.
  14. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 특징 중 하나 이상을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 :
    - R1 이 히드록실 또는 히드록실아민 라디칼을 나타내고 ;
    - R2 및 R7 이 알콕시 또는 아릴옥시 라디칼, 알킬아미노 라디칼 또는 폴리에테르 라디칼을 나타내고 ;
    - R3 및 R8 이 수소 원자를 나타내고 ;
    - R4 가 탄소수 1 내지 4 의 저급 알킬 라디칼을 나타내고 ;
    - R5 가 탄소수 3 내지 8 의 알킬 라디칼을 나타내고 ;
    - Y 가 산소 원자를 나타내고 ;
    - 결합 V-W 가 단일 또는 이중 C-C 결합임.
  15. 제 14 항에 있어서, 하기 특징을 모두 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 :
    - R1 이 히드록실 또는 히드록실아민 라디칼을 나타내고 ;
    - R2 및 R7 이 알콕시 또는 아릴옥시 라디칼, 알킬아미노 라디칼 또는 폴리에테르 라디칼을 나타내고 ;
    - R3 및 R8 이 수소 원자를 나타내고 ;
    - R4 가 탄소수 1 내지 4 의 저급 알킬 라디칼을 나타내고 ;
    - R5 가 탄소수 3 내지 8 의 알킬 라디칼을 나타내고 ;
    - Y 가 산소 원자를 나타내고 ;
    - 결합 V-W 가 단일 또는 이중 C-C 결합임.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화합물 하나 이상을 생리학적으로 허용가능한 지지체 내에서 포함하는 것을 특징으로 하는 미용 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물(들) 의 농도가 조성물의 총 중량에 대해 0.001 중량% 내지 3 중량% 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  18. 신체 또는 모발 위생을 위한, 제 16 항 또는 제 17 항에서 정의된 바와 같은 조성물의 미용적 용도.
  19. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서의 화합물.
  20. 피부 지질 대사의 조절 및/또는 회복을 위한 조성물의 제조에서의 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  21. 하기를 치료하기 위한 조성물의 제조에서의 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도 :
    - 세포 분화 및 증식과 관련된 케라틴화 장애와 연관된 피부병의 치료, 특히 일반 여드름, 피지, 다형체, 딸기코 여드름, 결절 낭포성 여드름, 응괴성 여드름, 노인성 여드름, 및 일광성 여드름, 약물-관련 여드름 또는 직업성 여드름과 같은 이차 여드름의 치료 ;
    - 어린선, 어린선양 상태, 대리어 질환 (Darier's disease), 손발바닥 각피증, 백반증 및 백반증양 상태, 및 피부 또는 점막 (볼의) 태선 ;
    - 염증성 면역알레르기원성 성분으로의 세포 증식 장애가 있거나 또는 없는 피부병, 특히 피부, 점막 또는 손발톱 건선, 건선성 류마티즘, 습진과 같은 피부 아토피, 호흡성 아토피, 또는 미만성 잇몸증식증 ;
    - 양성이든 악성이든지간에, 그리고 바이러스 기원이든 그렇지 않든 간에 피부 또는 외피 증식, 특히 사마귀, 편평 사마귀 및 우상 표피이형성증, 경구 또는 유두종증, T 림프종 ;
    - 자외선 조사에 의해 유도될 수 있는 증식, 특히 기저 세포 및 척수 세포 상피종 ;
    - 전암 피부 병소, 특히 각화극세포종 ;
    - 면역 피부병, 특히 홍반성 루푸스 ;
    - 면역 수포성 질환 ;
    - 콜라겐 질환, 특히 경피증 ;
    - 면역 성분으로의 피부 또는 일반병의 치료 ;
    - UV 조사에의 노출에 의한 피부 장애, 빛에 의해 유발된 또는 연대적 피부 노화, 광선 색소침착 및 각화증, 또는 만성 또는 아크틴성 노화와 연관된 임의의 병리상태, 특히 노인성 건조증 ;
    - 피지 기능 장애, 특히, 여드름 또는 단순 지루증의 과다지루성 ;
    - 반흔화 장애, 임신선 ;
    - 과색소침착, 기미, 저색소침착 또는 백반과 같은 색소침착 장애 ;
    - 비만, 고지혈증, 또는 비-인슐린-의존성 당뇨병과 같은 지질 대사병 ;
    - 관절염과 같은 염증성 병 ;
    - 암성 또는 전암성 상태 ;
    - 다양한 기원의 탈모증, 특히 화학치료 또는 방사선조사에 의해 야기되는 탈모증 ;
    - 천식, 유형 I 당 당뇨병, 다발성 경화증 또는 면역계의 기타 선택성 기능장애와 같은 면역계의 장애 ; 및
    - 동맥경화증 또는 고혈압과 같은 심혈관계의 병.
  22. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화합물 하나 이상을 생리학적으로 허용가능한 지지체 내에서 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  23. 제 22 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물(들) 의 농도가 조성물의 총 중량에 대해 0.001 중량% 내지 10 중량% 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  24. 제 22 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물(들) 의 농도가 조성물의 총 중량에 대해 0.01 중량% 내지 1 중량% 인 것을 특징으로 하는 조성물.
KR1020077003914A 2004-08-17 2005-08-12 Ｐｐａｒ 유형 수용체를 활성화시키는 신규 이방향족화합물, 및 미용 또는 약학적 조성물에서의 그의 용도 KR20070047308A (ko)

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