ES2315909T3 - Nuevos compuestos bioaromaticos que son activadores de los receptores del tipo ppar y su utilizacion en composiciones cosmeticas y farmaceuticas. - Google Patents
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Abstract
Compuestos caracterizados por corresponder a la siguiente fórmula (I): (Ver fórmula) donde: - R1 representa un radical hidroxilo, un radical -OR6 o un radical hidroxilamina, siendo definido R6 a continuación; - R2 y R3, que pueden ser idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un radical hidroxilo, un radical alcoxi, un radical poliéter, un radical aralquilo, un radical arilo o un radical amino que puede estar substituido con uno o dos radicales idénticos o diferentes, seleccionados entre un radical alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o un radical aralquilo; - R4 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono; - R5 representa un radical alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un radical arilo, un radical aralquilo, un radical heteroarilo, un radical heterocíclico o un radical 9-fluorenilmetilo; - R6 representa un radical alquilo, arilo o aralquilo; - R7 y R8, que son idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un radical hidroxilo, un radical alcoxi, un radical poliéter, un radical aralquilo, un radical arilo o un radical amino que puede estar substituido con uno o dos radicales idénticos o diferentes, seleccionados entre un radical alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o un radical aralquilo; - Y representa un átomo de oxígeno o de azufre; - V-W representa una secuencia CH2-CH2 o CH=CH; donde: - "radical alquilo de 1 a 12 átomos de carbono" una cadena basada en carbonos lineal, ramificada o cíclica, saturada o insaturada, que puede estar interrumpida por un heteroátomo y que puede estar substituida con uno o más radicales seleccionados entre un átomo de halógeno, un radical hidroxilo, un radical alcoxi y un radical heterocíclico; - "radical arilo" significa un radical fenilo, bifenilo, cinamilo o naftilo que puede estar substituido con un átomo de halógeno, un radical CF3, un radical alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un radical alcoxi, una función nitro, un radical poliéter, un radical arilo, un radical benzoílo, un grupo éster de alquilo, un ácido carboxílico, un radical hidroxilo eventualmente protegido con un grupo acetilo o benzoílo o un radical amino eventualmente protegido con un grupo acetilo o benzoílo o eventualmente substituido con al menos un alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un radical aralcoxi, un radical fenoxi o un radical amida H2NCO; - "radical aralquilo" significa un radical alquilo de 1 a 12 átomos de carbono substituido con un radical arilo o con un radical heteroarilo; - "radical alcoxi" significa un átomo de oxígeno substituido con un radical alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; - "radical aralcoxi" significa un átomo de oxígeno substituido con un radical aralquilo; - "radical poliéter" significa un radical de 1 a 7 átomos de carbono interrumpido con al menos un átomo de oxígeno; - "radical heteroarilo" significa un radical arilo interrumpido por uno o más heteroátomos, eventualmente substituido con al menos un halógeno, un radical alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un radical alcoxi, un radical arilo, una función nitro, un radical poliéter, un radical heteroarilo, un radical benzoílo, un grupo éster de alquilo, un ácido carboxílico, un hidroxilo eventualmente protegido por un grupo acetilo o benzoílo o un radical amino eventualmente protegido por un grupo acetilo o benzoílo o eventualmente substituido con al menos un alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; y las sales de los compuestos de la fórmula (I).
Description
Nuevos compuestos bioaromáticos que son
activadores de los receptores del tipo PPAR y su utilización en
composiciones cosméticas y farmacéuticas.
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La invención se relaciona, como nuevos y útiles
productos industriales, con una nueva clase de compuestos
biaromáticos que son activadores de los receptores del tipo de
Receptores Activados por el Proliferador de Peroxisomas del subtipo
\gamma (PPAR\gamma). También se relaciona con su procedimiento
de preparación y con su uso en composiciones farmacéuticas
destinadas a uso en medicina humana o veterinaria, o
alternativamente en composiciones cosméticas.
La actividad de los receptores de tipo PPAR ha
sido objeto de muchos estudios. Se puede mencionar, a modo de
indicación, la publicación titulada "Differential Expression of
Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Subtypes
during the Differentiation of Human Keratinocytes", Michel Rivier
y col., J. Invest. Dermatol., 111, 1998, pp.
1116-1121, donde se enumera un gran número de
referencias bibliográficas relacionadas con receptores de tipo
PPAR. También se puede mencionar, a modo de indicación, el informe
titulado "The PPARs: From Orphan Receptors to Drug Discovery",
Timothy M. Willson, Peter J. Brown, Daniel D. Sternbach y Brad R.
Henke, J. Med. Chem., 2000, Vol. 43, pp.
527-550.
Los receptores PPAR activan la transcripción por
unión a elementos de secuencias de ADN, conocidos como elementos de
respuesta a los proliferadores de peroxisomas ("PPRE"), en
forma de un heterodímero con los receptores del retinoide X
(conocidos como RXR).
Se han identificado y descrito tres subtipos de
PPAR humanos: PPAR\alpha, PPAR\gamma y PPAR\delta (o
NUC1).
El PPAR\alpha se expresa principalmente en el
hígado, mientras que el PPAR\delta es ubicuo.
PPAR\gamma es el más ampliamente estudiado de
los tres subtipos. Todas las referencias sugieren un papel crítico
para PPAR\gamma en la regulación de la diferenciación de los
adipocitos, donde se expresa con fuerza. También tiene un papel
clave en la homeostasis sistémica de lípidos.
Se ha descrito, en particular, en la Solicitud
de Patente WO 96/33724 que compuestos selectivos para PPAR\gamma,
tales como una prostaglandina J_{2} o D_{2}, son principios
activos potenciales en el tratamiento de la obesidad y de la
diabetes.
Más aún, la Compañía Solicitante ha descrito ya
en las Solicitudes de Patente WO 02/12210 y WO 03/055867 el uso de
compuestos biaromáticos que son activadores de los receptores de
tipo PPAR\gamma en la preparación de una composición
farmacéutica, estando destinada la composición al tratamiento de
trastornos de la piel relacionados con una anomalía en la
diferenciación de las células epidérmicas.
El caso es que sigue siendo necesario buscar
nuevos compuestos que exhiban buena actividad y propiedades
farmacéuticas ventajosas.
La Compañía Solicitante ha identificado ahora
una nueva familia de derivados que exhiben la ventaja de ser de 10
a 100 veces más activos que los compuestos identificados en las
anteriores Solicitudes de Patente WO 02/12210 y WO 03/055867 con
respecto a los receptores PPAR\gamma. Más aún, además de su mejor
actividad, algunos de los compuestos según la presente invención
son obtenidos en forma sólida. Su síntesis y su purificación son más
fáciles.
Finalmente, el uso de compuestos sólidos hace
posible evitar los inconvenientes que exhiben los aceites en el
contexto del desarrollo farmacéutico debido a los solventes
residuales que puedan estar presentes.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Así, la presente invención se relaciona con
compuestos correspondientes a la fórmula general (I) siguiente:
donde:
- R1 representa un radical hidroxilo, un radical
-OR6 o un radical hidroxilamina, siendo definido R6 a
continuación;
- R2 y R3, que pueden ser idénticos o
diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno,
un radical alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un radical
hidroxilo, un radical alcoxi, un radical poliéter, un radical
aralquilo, un radical arilo o un radical amino que puede estar
substituido con uno o dos radicales idénticos o diferentes,
seleccionados entre un radical alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o
un radical aralquilo;
- R4 representa un átomo de hidrógeno o un
radical alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono;
- R5 representa un radical alquilo de 1 a 12
átomos de carbono, un radical arilo, un radical aralquilo, un
radical heteroarilo, un radical heterocíclico o un radical
9-fluorenilmetilo;
- R6 representa un radical alquilo, arilo o
aralquilo;
- R7 y R8, que son idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical
alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un radical hidroxilo, un
radical alcoxi, un radical poliéter, un radical aralquilo, un
radical arilo o un radical amino que puede estar substituido con uno
o dos radicales idénticos o diferentes, seleccionados entre un
radical alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o un radical
aralquilo;
- Y representa un átomo de oxígeno o de
azufre;
- V-W representa una secuencia
CH_{2}-CH_{2} o CH=CH;
y las sales de los compuestos de fórmula
(I).
\vskip1.000000\baselineskip
En particular, cuando los compuestos según la
invención se presentan en forma de sales, se trata de sales de un
metal alcalino, en particular una sal de sodio o de potasio, o de un
metal alcalinotérreo, o de sales de aminas orgánicas, más
particularmente de aminoácidos, tales como la arginina o la
lisina.
Cuando los compuestos según la invención tienen
un grupo funcional amina y se presentan en forma de sales de esta
amina, éstas son sales de un ácido inorgánico, tal como, por
ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido bromhídrico, o
sales de un ácido orgánico, tal como, por ejemplo, ácido acético,
ácido tríflico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido cítrico o
ácido nítrico.
Según la presente invención, se entiende que el
término "radical hidroxilo" significa el radical -OH.
Según la presente invención, se entiende que el
término "radical alquilo de 1 a 12 átomos de carbono" significa
una cadena de carbonos lineal, ramificada o cíclica, saturada o
insaturada, que puede estar interrumpida con un heteroátomo y que
puede estar substituida con uno o más radicales seleccionados entre
un átomo de halógeno, un radical hidroxilo, un radical alcoxi o un
radical heterocíclico, y los radicales alquilo son preferiblemente
radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
terc-butilo, isoamilo, amilo, hexilo, heptilo,
octilo, decilo, ciclohexilo, metilciclohexilo, metilciclobutilo,
metilciclopentilo o metilciclohexilo.
El término "radical alquilo inferior de 1 a 4
átomos de carbono" significará preferiblemente un radical metilo,
etilo, propilo, metilciclopropilo, isopropilo,
terc-butilo o n-butilo.
Se entiende que el término "radical arilo"
significa un radical fenilo, bifenilo, cinamilo o naftilo que puede
estar substituido con un átomo de halógeno, un radical CF_{3}, un
radical alquilo, un radical alcoxi, un grupo funcional nitro, un
radical poliéter, un radical arilo, un radical benzoílo, un grupo
éster de alquilo, un ácido carboxílico, un radical hidroxilo
eventualmente protegido con un grupo acetilo o benzoílo o un radical
amino eventualmente protegido con un grupo acetilo o benzoílo o
eventualmente substituido con al menos un alquilo de 1 a 12 átomos
de carbono, un radical aralcoxi, un radical fenoxi o un radical
amida H_{2}NCO.
Se entiende que el término "radical
aralquilo" significa un radical alquilo de 1 a 12 átomos de
carbono substituido con un radical arilo o con un radical
heteroarilo.
Se entiende que el término "átomo de
halógeno" significa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
Se entiende que el término "radical alcoxi"
significa un átomo de oxígeno substituido con un radical alquilo de
1 a 12 átomos de carbono y los radicales alcoxi son preferiblemente
los radicales metoxi, etoxi, isopropiloxi,
n-propiloxi, terc-butoxi,
n-butoxi, n-pentiloxi,
n-hexiloxi, ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi,
ciclopentilmetoxi o ciclohexilmetoxi.
Se entiende que el término "radical
aralcoxi" significa un átomo de oxígeno substituido con un
radical aralquilo.
Se entiende que el término "radical
poliéter" significa un radical de 1 a 7 átomos de carbono
interrumpido por al menos un átomo de oxígeno, y preferiblemente
radicales tales como radicales metoxietoxi, etoxietoxi o
metoxietoxietoxi.
Se entiende que el término "radical
hetero-arilo" significa un radical arilo
interrumpido por uno o más heteroátomos, tal como un radical
piridilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo,
isotiazolilo, quinozalinilo, benzotiadiazolilo, bencimidazolilo,
indolilo o benzofurano, y que está eventualmente substituido con al
menos un halógeno, un radical alquilo de 1 a 12 átomos de carbono,
un radical alcoxi, un radical arilo, un grupo funcional nitro, un
radical poliéter, un radical heteroarilo, un radical benzoílo, un
grupo éster de alquilo, un ácido carboxílico, un hidroxilo
eventualmente protegido con un grupo acetilo o benzoílo o un radical
amino eventualmente protegido con un grupo acetilo o benzoílo o
eventualmente substituido con al menos un alquilo de 1 a 12 átomos
de carbono.
Se entiende que el término "radical
heterocíclico" significa preferiblemente un radical morfolino,
pirrolidino, piperidino, piperazino,
2-oxopiperidin-1-ilo
y
2-oxopirrolidin-1-ilo,
eventualmente substituido con al menos un radical alquilo de 1 a 12
átomos de carbono, un radical alcoxi, un radical arilo, un grupo
funcional nitro, un radical poliéter, un radical heteroarilo, un
radical benzoílo, un grupo éster de alquilo, un ácido carboxílico,
un hidroxilo eventualmente protegido con un grupo acetilo o benzoílo
o un radical amino eventualmente protegido con un grupo acetilo o
benzoílo o eventualmente substituido con al menos un alquilo de 1 a
12 átomos de carbono.
Se entiende que el término "radical
hidroxilamina" significa la secuencia -NHOH.
Se entiende que el término "radical éster de
alquilo" significa un grupo funcional carboxilato substituido con
un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Entre los compuestos de la fórmula (I) anterior
que entran dentro del alcance de la presente invención, se pueden
mencionar, en particular, los siguientes compuestos (solos o como
mezcla):
1- ácido
3-{3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]bifenil-4-il}acrílico
2- ácido
3-{3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
3- ácido
3-{3-fluoro-3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]-bifenil-4-il}acrílico
4- ácido
3-{3-fluoro-3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]-bifenil-4-il}propanoico
5- ácido
3-[3'-((octanoilamino)metil)bifenil-4-il]acrílico
6- ácido
3-[3'-((octanoilamino)metil)bifenil-4-il]propanoico
7- ácido
3-{3-hidroxi-3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]-bifenil-4-il}propanoico
8- ácido
3-{2-butoxi-3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]-bifenil-4-il}propanoico
9- ácido
3-{2-butoxi-3'-[((hexanoil)(metil)amino)metil]-bifenil-4-il}propanoico
10- ácido
3-{2-butoxi-3'-[((metil)(pentanoil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
11- ácido
3-{2-butoxi-3'-[((heptanoil)(metil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
12- ácido
3-(2-butoxi-3'-{[(4-etoxibenzoil)(metil)amino]-metil}bifenil-4-il)propanoico
13- ácido
3-(2-butoxi-3'-{[(4-butoxibenzoil)(metil)amino]metil}bifenil-4-il)propanoico
14- ácido
3-{3'-[((benzoil)(metil)amino)metil]-2-butoxibifenil-4-il}propanoico
15- ácido
3-(2-butoxi-3'-{[(4-metoxibenzoil)(metil)amino]metil}bifenil-4-il)propanoico
16- ácido
3-(2-butoxi-3'-{[(3-metoxibenzoil)(metil)amino]metil}bifenil-4-il)propanoico
17- ácido
(E)-3-{2-fluoro-3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]bifenil-4-il}acrílico
18- ácido
3-{2-fluoro-3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]-bifenil-4-il}propanoico
19- ácido
3-{2-(2-metoxietoxi)-3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
20- ácido
3-{2-(3-metilbutoxi)-3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
21- ácido
3-{2-(3-cloropropoxi)-3'-[((metil)(octanoil)-amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
22- ácido
3-{2-metoxi-3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]-bifenil-4-il}propanoico
23- ácido
3-{2-metil-3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]-bifenil-4-il}propanoico
24- ácido
3-(3'-{[metil(4-fenilbutiril)amino]metil}-bifenil-4-il)propanoico
25- ácido
(E)-3-{2'-metil-5'-[((metil)(octanoil)amino)metil]bifenil-4-il}acrílico
26- ácido
3-{2'-metil-5'-[((metil)(octanoil)amino)metil]-bifenil-4-il}propanoico
27- ácido
(E)_{3}-{2-benciloxi-3'-[((metil)(octanoil)amino)-metil]bifenil-4-il}acrílico
28- ácido
3-{2-benciloxi-3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
29- ácido
3-{3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]-2-propoxibifenil-4-il}propanoico
30- ácido
(E)-3-{3,5-difluoro-3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]bifenil-4-il}acrílico
31- ácido
3-{3,5-difluoro-3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
32- ácido
3-(3'-{[(4-butoxibenzoil)(metil)amino]metil}-bifenil-4-il)propanoico
33- ácido
3-(3'-{[(4-butoxibenzoil)(etil)amino]metil}bifenil-4-il)propanoico
34- ácido
3-{2-ciclopropilmetoxi-3'-[((metil)(octanoil)-amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
35- ácido
3-{2-etoxi-3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]-bifenil-4-il}propanoico
36- ácido
3-[3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]-2-(3,3,3-trifluoropropoxi)bifenil-4-il]propanoico
37- ácido
3-[3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]-2-(4,4,4-trifluorobutoxi)bifenil-4-il]propanoico
38- ácido
3-{2-(3-hidroxipropoxi)-3'-[((metil)(octanoil)-amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
39- ácido
3-{2-(4-hidroxibutoxi)-3'-[((metil)(octanoil)-amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
40- ácido
3-{2-(3-fluorobenciloxi)-3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
41- ácido
3-{2-(4-fluorobenciloxi)-3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
42- ácido
3-{3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]-2-(pentiloxi)bifenil-4-il}propanoico
43- ácido
3-{3'-[((hexanoil)(metil)amino)metil]-2-(pentiloxi)bifenil-4-il}propanoico
44- ácido
3-{2-(2-etoxietoxi)-3'-[((hexanoil)(metil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
45- ácido
3-{2-(2-(dietilamino)etoxi)-3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
46- ácido
3-[3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]-2-(2-(morfolin-4-il)etoxi)bifenil-4-il]propanoico
47- ácido
3-{2-amino-3'-[((hexanoil)(metil)amino)metil]-bifenil-4-il}propanoico
48- ácido
3-{2-butilamino-3'-[((hexanoil)(metil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
49- ácido
3-{2-bencilamino-3'-[((hexanoil)(metil)amino)-metil]bifenil-4-il}propanoico
50- ácido
3-{2-dietilamino-3'-[((hexanoil)(metil)amino)-metil]bifenil-4-il}propanoico
51- ácido
3-{3'-[((hexanoil)(metil)amino)metil]-2-(propilamino)bifenil-4-il}propanoico
52- ácido
3-{2-(4-fluorobencilamino)-3'-[((hexanoil)(metil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
53- ácido
3-{2-butilamino-3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
54- ácido
3-{2-bencilamino-3'-[((metil)(octanoil)amino)-metil]bifenil-4-il}propanoico
55- ácido
3-{2-dietilamino-3'-[((metil)(octanoil)amino)-metil]bifenil-4-il}propanoico
56- ácido
3-{3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]-2-(propilamino)bifenil-4-il}propanoico
57- ácido
3-{2-(4-fluorobencilamino)-3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
58- ácido
3-{2-ciclohexilmetoxi-3'-[((metil)(octanoil)-amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
59- ácido
3-{2-ciclopentilmetoxi-3'-[((metil)(octanoil)-amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
60-
N-[2'-(2-ciclobutiletoxi)-4'-(2-(hidroxicarbamoil)-etil)bifenil-3-ilmetil](metil)octanamida
61- ácido
3-[3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]-2-(3-(trifluorometil)benciloxi)bifenil-4-il]propanoico
62- ácido
3-[3'-[((hexanoil)(metil)amino)metil]-2-(4-(trifluorometil)benciloxi)bifenil-4-il]propanoico
63- ácido
3-{2-(3-carbamoilbenciloxi)-3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
64- ácido
3-[3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]-2-(2-(piperazin-1-il)etoxi)bifenil-4-il]propanoico
65- ácido
3-[3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]-2-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)bifenil-4-il]propanoico
66- ácido
3-[2-(3-metoxibenciloxi)-3'-({[3-(3-metoxifenil)propionil](metil)amino}metil)bifenil-4-il]propanoico
67- ácido
3-[2-(4-(terc-butil)benciloxi)-3'-({metil[3-(3-fenoxifenil)propionil]amino}metil)bifenil-4-il]propanoico
68- ácido
3-(2-(3,5-dimetoxibenciloxi)-3'-{[metil(3-fenoxibenzoil)amino]metil}bifenil-4-il)propanoico
69- ácido
3-[3'-{[metil(4-fenoxibenzoil)amino]metil}-2-(3-(trifluorometil)benciloxi)bifenil-4-il]propanoico
70- ácido
3-[2-(3-isopropoxibenciloxi)-3'-({[3-(4-metoxifenil)propionil](metil)amino}metil)bifenil-4-il]propanoico
71- ácido
3-[2'-(3-metoxibenciloxi)-5'-({[3-(3-metoxifenil)propionil](metil)amino}metil)bifenil-4-il]propanoico
72- ácido
3-{2'-ciclohexilmetoxi-5'-[((hexanoil)(metil)-amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
73- ácido
3-{4'-etoxi-3'-[((hexanoil)(metil)amino)metil]-2-propoxibifenil-4-il}propanoico
74- ácido
3-{3'-[((hexanoil)(metil)amino)metil]-3,5-dimetoxibifenil-4-il}propanoico
75- ácido
3-[3,5-dietoxi-3'-({[3-(3-metoxifenil)-propionil](metil)amino}metil)bifenil-4-il]propanoico
76- ácido
3-[3'-({[3-(4-metoxifenil)propionil](metil)amino}metil)-3-propoxibifenil-4-il]propanoico
77- ácido
3-{3-ciclopropilmetoxi-3'-[((hexanoil)(metil)-amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
78- ácido
3-{3-etoxi-4'-fluoro-3'-[((hexanoil)(metil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
79- ácido
3-[3'-[((hexanoil)(metil)amino)metil]-3-(4,4,4-trifluorobutoxi)bifenil-4-il]propanoico
80- ácido
3-{3-benciloxi-3'-[((hexanoil)(metil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
81- ácido
3-[3'-({[3-(4-metoxifenil)propionil](metil)amino}metil)-3-(3-(trifluorometil)benciloxi)bifenil-4-il]-propanoico
82- ácido
3-[3'-({[3-(3-metoxifenil)propionil](metil)amino}metil)-3,5-dipropilbifenil-4-il]propanoico
83- ácido
3-{3-(2,2-dimetilpropil)-3'-[((hexanoil)(metil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
84- ácido
3-{3'-[((hexanoil)(metil)amino)metil]-3,5-dimetilbifenil-4-il}propanoico
85- ácido
3-{3-[((hexanoil)(metil)amino)metil]-4''-metoxi-1,1';3',1''-terfenil-4'-il}propanoico
86- ácido
3-{3-[((hexanoil)(metil)amino)metil]-3''-metoxi-1,1';2',1''-terfenil-4'-il}propanoico
87- ácido
3-[3-({[3-(3-metoxifenil)propionil](metil)amino}metil)-3''-trifluorometil-1,1';2',1''-terfenil-4'-il]-propanoico
88- ácido
3-{3'-[((hexanoil)(metil)amino)metil]-2-[2-(3-isopropoxifenil)etil]bifenil-4-il}propanoico
89- ácido
3-{3'-[((hexanoil)(metil)amino)metil]-2-[(piridin-3-ilmetil)amino]bifenil-4-il}propanoico
90- ácido
3-[3'-[((hexanoil)(metil)amino)metil]-3-(2-me-toxietilamino)bifenil-4-il]propanoico
91-
3-{3,5-dietil-3'-[((hexanoil)(metil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoato
de metilo
92-
3-[3'-{[metil(3-fenoxibenzoil)amino]-metil}-2-(3-(trifluorometil)benciloxi)bifenil-4-il]propanoato
de metilo
93-
3-[3'-{[(3-(bifenil-4-il)propionil)(metil)amino]metil}-2-(3-metoxibenciloxi)bifenil-4-il]propanoato
de metilo
94-
3-[3'-({[3-(3-metoxifenil)propionil](metil)amino}metil)-2-(4,4,4-trifluorobutoxi)bifenil-4-il]propanoato
de
etilo
etilo
95-
N-[4'-(2-(hidroxicarbamoil)etil)-4''-metoxi-1,1';3',1''-terfenil-3-ilmetil](metil)hexanamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Según la presente invención, los compuestos de
la fórmula (I) más particularmente preferidos son los que exhiben al
menos una de las siguientes características:
- R1 representa un radical hidroxilo;
- R2 y R7 representan un radical alcoxi o
ariloxi, un radical alquilamino o un radical poliéter;
- R3 y R8 representan un átomo de hidrógeno;
- R4 representa un radical alquilo inferior de 1
a 4 átomos de carbono;
- R5 representa un radical alquilo de 3 a 8
átomos de carbono o un radical arilo;
- Y es un átomo de oxígeno;
- el enlace V-W es
CH_{2}-CH_{2} o CH=CH.
\vskip1.000000\baselineskip
En particular, se preferirán los compuestos de
la fórmula general (I) que exhiban todas las características
siguientes:
- R1 representa un radical hidroxilo;
- R2 y R7 representan un radical alcoxi o
ariloxi, un radical alquilamino o un radical poliéter;
- R3 y R8 representan un átomo de hidrógeno;
- R4 representa un radical alquilo inferior de 1
a 4 átomos de carbono;
- R5 representa un radical alquilo de 3 a 8
átomos de carbono o un radical arilo;
- Y es un átomo de oxígeno;
- el enlace V-W es
-CH_{2}-CH_{2}- o CH=CH.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro objeto de la presente invención son los
procedimientos para la preparación de los compuestos de fórmula (I),
en particular según los esquemas de reacción dados en la Figura
1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ruta
1-2-3-4-5-6-7-8-9
Se pueden obtener las amidas 3 tratando las
correspondientes aminas 2 con haluros de acilo 1 que posean la
cadena deseada. Por ejemplo, el cloruro de octanoílo puede
reaccionar con metilamina para dar la correspondiente amida.
Las amidas 3 pueden reaccionar con haluros de
bencilo 4 en presencia de una base, tal como NaH, por ejemplo, para
dar los compuestos 5.
Se puede obtener el éster borónico 6 tratando el
compuesto 5 con bis(pinacolato)diboro, por ejemplo, en
presencia de un catalizador basado en paladio, tal como
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II).
Se puede obtener su ácido borónico correspondiente (R = H) usando
condiciones convencionales, tales como, por ejemplo, el uso de
terc-butillitio, seguido de adición a borato de
trimetilo.
\global\parskip0.930000\baselineskip
Se pueden obtener los haluros o triflatos de
arilo 11 comercialmente, o también se pueden sintetizar mediante una
reacción de Wittig tratando los aldehídos 10 adecuadamente
substituidos con (trifenilfosforaniliden)acetato de metilo,
por ejemplo.
Una copulación de paladio de tipo Suzuki entre
el boronato 6 y el reactivo apropiado 11 (bromuro, yoduro, cloruro o
triflato de arilo) posibilita la obtención del compuesto que exhibe
la secuencia de arilo-arilo 7.
Se puede obtener el grupo funcional ácido del
compuesto 8 a partir de 7 por saponificación, si R6 es una cadena
de alquilo, con una base, tal como hidróxido de sodio, o por
hidrogenolisis, si R6 es un bencilo.
Se puede obtener el compuesto 9 por
hidrogenación, si 8 tiene V-W = CH=CH, en
condiciones convencionales de hidrogenación, tales como, por
ejemplo, hidrógeno catalizado por
paladio-sobre-carbón.
Se puede obtener el compuesto 17 a partir del
ácido 9 por tratamiento con cloruro de oxalilo, por ejemplo, seguido
de reacción con hidroxilamina.
Se puede obtener el compuesto 17 a partir del
éster 18 por tratamiento con hidroxilamina.
El compuesto 7 puede ser sometido a una
secuencia de desprotección/protección si R5 =
O-(t-Bu). En este caso, el tratamiento con ácido
trifluoroacético, por ejemplo, seguido de reacción con un cloruro de
acilo, puede dar como resultado los compuestos en los que R5 =
alquilo.
En el caso en el que R2 = OBn, se puede llevar a
cabo una reacción de hidrogenación, en presencia de
paladio-sobre-carbón, por ejemplo, y
bajo una atmósfera de hidrógeno sobre el compuesto 7 para obtener
los compuestos 18 en los que R2 = OH.
Se pueden obtener los compuestos 19 por
alquilación del fenol en condiciones convencionales, tales como, por
ejemplo, en presencia de un haluro de alquilo y de carbonato de
potasio.
Se puede obtener el grupo funcional ácido del
compuesto 9 a partir de 18 ó 19 por saponificación, si R6 es una
cadena de alquilo, con una base, tal como hidróxido de sodio.
\vskip1.000000\baselineskip
Ruta
10-11-12-16-14-7-8-9
Se pueden obtener los compuestos 11 a partir de
los correspondientes aldehídos 10 por una reacción de Wittig con
(trifenilfosforaniliden)acetato de metilo.
Se puede obtener el éster borónico 12 por
tratamiento del compuesto 11 con
bis(pinacolato)diboro, por ejemplo en presencia de un
catalizador basado en paladio, tal como
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II).
Una copulación de paladio de tipo Suzuki entre
el boronato 12 y el reactivo apropiado 13 (bromuro, yoduro,
cloruro) hace posible la obtención del compuesto que exhibe la
secuencia de arilo-arilo 14.
Se puede someter el compuesto 14 a una reacción
convencional de acilación con un haluro de acilo para obtener el
compuesto 7 en el que R4 = H.
Una copulación de paladio de tipo Suzuki entre
el boronato 12 y el reactivo apropiado 5 (bromuro, yoduro, cloruro)
hace posible la obtención de los compuestos que exhiben la secuencia
de arilo-arilo 7.
\vskip1.000000\baselineskip
Ruta
6-10-15-7-8-9
Una copulación de paladio de tipo Suzuki entre
el boronato 6 (o el ácido borónico correspondiente) y el reactivo
apropiado 10 (bromuro, yoduro, cloruro o triflato de arilo) hace
posible la obtención del compuesto que exhibe la secuencia de
arilo-arilo 15.
Se puede obtener el compuesto 7 por una reacción
de Wittig tratando el correspondiente compuesto 15 con
(trifenilfosforaniliden)acetato de metilo, por ejemplo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ruta
5-16-15-7-8-9
Una copulación de paladio de tipo Suzuki entre
el ácido borónico 16 y el compuesto 5 (bromuro, yoduro, cloruro o
triflato de arilo) hace posible la obtención del compuesto que
exhibe la secuencia de arilo-arilo 15.
Los compuestos según la invención exhiben
propiedades moduladoras con respecto a los receptores de tipo PPAR.
Esta actividad sobre los receptores PPAR\alpha, \delta y
\gamma es medida en una prueba de transactivación y cuantificada
por la constante de disociación Kdapp (aparente), como se describe
en el Ejemplo 17.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de la presente
invención exhiben una constante de disociación inferior o igual a
5.000 nM y ventajosamente inferior o igual a 1.000 nM.
Preferiblemente, los compuestos son moduladores
de receptores específicos del tipo PPAR\gamma, es decir, que
exhiben una razón de la Kdapp para los receptores PPAR\alpha o
PPAR\delta a la Kdapp para los receptores PPAR\gamma superior o
igual a 10. Preferiblemente, esta razón PPAR\alpha/PPAR\gamma o
PPAR\delta/PPAR\gamma es superior o igual a 50 y más
ventajosamente superior o igual a 100.
Otro objeto de la presente invención son los
compuestos de la fórmula (I) antes descrita como medicamento.
Los compuestos según la invención son
particularmente altamente adecuados en los siguientes campos de
tratamiento:
1) para tratar condiciones dermatológicas
ligadas a un trastorno de la queratinización que implica
diferenciación y proliferación, en particular para tratar el acné
simple, el acné de comedones o polimórfico, el acné rosácea, el
acné noduloquístico, el acné conglobata, el acné senil o los acnés
secundarios, tales como el acné solar, el relacionado con fármacos o
el ocupacional;
2) para tratar otros tipos de trastornos de la
queratinización, en particular las ictiosis, las condiciones
ictiosiformes, la enfermedad de Darier, la queratodermia
palmoplantar, la leucoplaquia y las condiciones leucoplaquiformes o
el liquen cutáneo o mucoso (oral);
3) para tratar otras condiciones dermatológicas
con un componente inmunoalérgico inflamatorio, con o sin trastorno
de la proliferación celular, y en particular todas las formas de
psoriasis, ya sea cutánea, mucosal o ungueal, e incluso el
reumatismo psoriásico, o alternativamente la atopia cutánea, tal
como el eczema, o la atopia respiratoria, o alternativamente la
hipertrofia gingival:
4) para tratar todas las proliferaciones
dérmicas o epidérmicas, ya sean benignas o malignas y ya sean o no
de origen vírico, tales como las verrugas comunes, las verrugas
planas y la epidermodisplasia verruciforme, las papilomatosis
floridas u orales, el linfoma T y proliferaciones que puedan estar
inducidas por la radiación ultravioleta, en particular en el caso
del epitelioma de células basales y de células espinosas, y también
todas las lesiones cutáneas precancerosas, tales como los
queratoacantomas;
5) para tratar otros trastornos dermatológicos,
tales como las dermatosis inmunes, como el lupus eritematoso, las
enfermedades bullosas inmunes y las enfermedades del colágeno, tales
como la esclerodermia;
6) en el tratamiento de condiciones
dermatológicas o generales con un componente inmunológico;
7) en el tratamiento de trastornos cutáneos
causados por exposición a la radiación UV y también para reparar o
combatir el envejecimiento de la piel, ya sea fotoinducido o
cronológico, o para reducir las queratosis y pigmentaciones
actínicas, o cualquier patología asociada a envejecimiento
cronológico o actínico, tal como la xerosis;
8) para combatir trastornos de la función
sebácea, tales como la hiperseborrea del acné o la seborrea
simple;
9) para prevenir o tratar trastornos de la
cicatrización, o para prevenir o reparar las marcas de
estiramiento;
10) en el tratamiento de trastornos de la
pigmentación, tales como la hiperpigmentación, el melasma, la
hipopigmentación o el vitíligo;
11) en el tratamiento de condiciones del
metabolismo de lípidos, tales como la obesidad, la hiperlipemia o la
diabetes no insulino-dependiente;
12) en el tratamiento de condiciones
inflamatorias, tales como artritis;
13) en el tratamiento o la prevención de
condiciones cancerosas o precancerosas;
14) en la prevención o el tratamiento de la
alopecia de diversos orígenes, en particular de la alopecia causada
por quimioterapia o radiación;
15) en el tratamiento de trastornos del sistema
inmune, tales como el asma, la diabetes mellitus de tipo I, la
esclerosis múltiple u otras disfunciones selectivas del sistema
inmune; y
16) en el tratamiento de condiciones del sistema
cardiovascular, tales como la arteriosclerosis o la
hipertensión.
Otro objeto de la presente invención es una
composición farmacéutica o cosmética que contiene, en un medio
fisiológicamente aceptable, al menos un compuesto de la fórmula (I)
como se ha definido anteriormente.
\newpage
Otro objeto de la presente invención es el uso
de los compuestos de la fórmula (I) en la fabricación de una
composición destinada al tratamiento de las condiciones antes
mencionadas, en particular a la regulación y/o restauración del
metabolismo de los lípidos cutáneos.
La composición según la invención puede ser
administrada oral, enteral, parenteral, tópica u ocularmente. La
composición farmacéutica está preferiblemente empaquetada en una
forma adecuada para aplicación tópica.
Por vía oral, la composición, más
particularmente la composición farmacéutica, puede estar en forma de
tabletas, incluyendo tabletas revestidas de azúcar, cápsulas de
gelatina dura, jarabes, suspensiones, soluciones, polvos, gránulos,
emulsiones o microesferas o nanoesferas o vesículas lipídicas o
poliméricas que posibilitan una liberación controlada. Por vía
parenteral, la composición puede estar en forma de soluciones o
suspensiones para infusión o para inyección.
Los compuestos según la invención son
generalmente administrados a una dosis diaria de aproximadamente
0,001 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, en 1 a 3 tomas.
Los compuestos son usados sistémicamente a una
concentración generalmente de entre un 0,001% y un 10% en peso y
preferiblemente de entre un 0,01% y un 1% en peso, en relación al
peso de la composición.
Por vía tópica, la composición farmacéutica
según la invención está más particularmente concebida para el
tiramiento de la piel y de las membranas mucosas y puede estar en
forma de bálsamos, cremas, leches, ungüentos, polvos, almohadillas
impregnadas, soluciones, geles, sprays, lociones o suspensiones.
También puede estar en forma de microesferas, nanoesferas o
vesículas lipídicas o poliméricas o de parches poliméricos y de
hidrogeles que permiten una liberación controlada. Esta composición
tópica puede estar en forma anhidra, en forma acuosa o en forma de
una emulsión.
Los compuestos son usados tópicamente a una
concentración generalmente de entre un 0,001% y un 10% en peso y
preferiblemente de entre un 0,01% y un 1% en peso, en relación al
peso total de la composición.
Los compuestos de fórmula (I) según la invención
tienen también aplicación en el campo cosmético, en particular en
la higiene corporal y capilar y más particularmente para regular y/o
restaurar el metabolismo de los lípidos cutáneos. En comparación
con los productos conocidos con anterioridad, estos compuestos de
fórmula (I) tienen la ventaja de exhibir adicionalmente otras
propiedades ventajosas, en particular propiedades antiinflamatorias
o calmantes, lo que los hace menos irritantes y, por lo tanto,
compuestos mejor tolerados.
Otro objeto de la invención es, por lo tanto, el
uso cosmético de una composición que contiene, en un vehículo
fisiológicamente aceptable, al menos uno de los compuestos de
fórmula (I) para la higiene corporal o capilar.
La composición cosmética según la invención que
contiene, en un vehículo cosméticamente aceptable, al menos un
compuesto de fórmula (I) o uno de sus isómeros ópticos o geométricos
o una de sus sales, puede estar, en particular, en forma de crema,
leche, loción, gel, microesferas, nanoesferas o vesículas lipídicas
o poliméricas, jabón o champú.
La concentración de compuesto de fórmula (I) en
la composición cosmética es de entre un 0,001% y un 3% en peso en
relación al peso total de la composición.
Las composiciones antes descritas pueden
obviamente contener adicionalmente aditivos inertes o incluso
farmacodinámicamente activos o combinaciones de estos aditivos, y
en particular: agentes hidratantes, agentes despigmentantes tales
como hidroquinona, ácido azelaico, ácido cafeico o ácido cójico;
emolientes; agentes humectantes, por ejemplo glicerol,
polietilenglicol (PEG) 400, tiamorfolinona y sus derivados o urea;
agentes antiseborreicos o antiacné, tales como
S-carboximetilcisteína o
S-bencilcisteamina, y sus sales o derivados, o
peróxido de benzoílo; agentes antifúngicos tales como ketoconazol o
4,5-polimetilen-3-isotiazolidonas;
antibacterianos, carotenoides y en particular
\beta-caroteno; agentes antipsoriásicos tales como
antralina y sus derivados; ácidos
eicosa-5,8,11,14-tetrainoico y
eicosa-5,8,11-triinoico, ésteres y
amidas de los mismos, y finalmente retinoides. Los compuestos de
fórmula (I) pueden también combinarse con vitaminas D o sus
derivados, con corticosteroides, con agentes para combatir los
radicales libres, con \alpha-hidroxi- o
\alpha-cetoácidos o sus derivados, o con
bloqueantes de canales iónicos.
Estas composiciones pueden también contener
potenciadores del sabor, conservantes tales como ésteres del ácido
parahidroxibenzoico, agentes estabilizantes, agentes reguladores de
la humedad, agentes reguladores del pH, agentes para modificar la
presión osmótica, agentes emulsores, agentes filtrantes del
UV-A y del UV-B o antioxidantes,
tales como \alpha-tocoferol, hidroxianisol
butilado o hidroxitolueno butilado.
Ni qué decir tiene que un experto en la técnica
cuidará de seleccionar el/los compuesto(s)
eventual(es) que se ha(n) de añadir a estas
composiciones de tal forma que las propiedades ventajosas
intrínsecamente asociadas a la presente invención no resulten
afectadas de forma adversa, o no lo sean substancialmente, por la
adición contemplada.
Diversos ejemplos de preparación de compuestos
activos de fórmula (I) según la invención, junto con resultados de
actividades biológicas de dichos compuestos y diversas formulaciones
prácticas basadas en estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden lentamente 115 ml de trietilamina a
una solución de 25 g (0,37 mol, 1 eq.) de clorhidrato de metilamina
en 125 ml de diclorometano y 70 ml (0,41 mol, 1,1 eq.) de cloruro de
octanoílo a 0ºC. Se agita la mezcla de reacción a temperatura
ambiente durante 3 horas y se filtra después y se añaden 100 ml de
agua al filtrado. Se separa la fase orgánica por sedimentación, se
seca sobre sulfato de sodio y se evapora. Se obtienen 61 g de
N-metiloctanamida con un rendimiento
cuantitativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 5 g (31,8 mmol, 1 eq.) de
N-metil-octanamida a 0ºC a una
suspensión de 1,4 g (35 mmol, 1,1 eq.) de hidruro de sodio (60% en
aceite) en 60 ml de tetrahidrofurano. Se agita la mezcla de reacción
a temperatura ambiente durante 30 minutes y se añade luego una
solución de 8,9 g (35 mmol, 1,1 eq.) de bromuro de
3-bromobencilo en 15 ml de tetrahidrofurano. Se
agita la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Se detiene
la reacción por adición de 100 ml de agua y se lleva a cabo después
la extracción con acetato de etilo. Se combinan las fases orgánicas
y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes y luego
se cromatografía el residuo en gel de sílice (heptano/acetato de
etilo 75/25). Se obtienen 7,4 g de
N-metil-N-(3-bromobencil)octanamida.
Rendimiento = 71%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade 1,0 g (3,98 mmol, 1,3 eq.) de
bis-(pinacolato)diboro a una mezcla de 1,0 g (3,06 mmol, 1
eq.) de
N-metil-N-(3-bromobencil)octanamida
y de 900 mg (9,18 mmol, 3 eq.) de acetato de potasio en 10 ml de
dimetilformamida en presencia de 111 mg (0,15 mmol, 5% molar) de
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)
(PdCl_{2}dppf). Se agita la mezcla a 80ºC durante 2 horas. Se
detiene la reacción por adición de 20 ml de agua y luego se lleva a
cabo la extracción con acetato de etilo. Se combinan las fases
orgánicas y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los
solventes y se cromatografía después el residuo en gel de sílice
(heptano/acetato de etilo 80/20). Se obtiene 1,0 g de
metil[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil]octanamida
en forma de aceite. Rendimiento = 88%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 30 mg (0,02 mmol, 5% molar) de
paladiotetrakis(trifenilfosfina) a una solución de 200 mg
(0,53 mmol, 1,0 eq.) de
metil[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil]octanamida
y 204 mg (0,80 mmol, 1,5 eq.) de 4-bromocinamato de
etilo en 3 ml de una mezcla de dimetilformamida y de una solución 2M
de fosfato de potasio (6/1). Se agita la mezcla de reacción a 80ºC
durante 2 horas. Se detiene la reacción por adición de 5 ml de agua
y luego se lleva a cabo la extracción con acetato de etilo. Se
combinan las fases orgánicas y se secan sobre sulfato de sodio. Se
evaporan los solventes y se cromatografía luego el residuo en gel de
sílice (heptano/acetato de etilo 80/20). Se obtienen 145 mg de
3-(3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]bifenil-4-il}acrilato
de etilo en forma de aceite. Rendimiento = 63%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 300 mg (7,5 mmol, 22 eq.) de hidróxido
de sodio a una solución de 145 mg (0,34 mmol, 1 eq.) de
3-(3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]bifenil-4-il}acrilato
de etilo en 3 ml de tetrahidrofurano/metanol (9/1). Se agita la
mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se
detiene la reacción por adición de 20 ml de agua y 3 ml de ácido
acético y luego se lleva a cabo la extracción con acetato de etilo.
Se combinan las fases orgánicas y se secan sobre sulfato de sodio.
Se evaporan los solventes y se cristaliza luego el residuo con
pentano/diclorometano. Se obtienen 110 mg de ácido
3-{3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]bifenil-4-il)acrílico
en forma de un polvo blanco.
(P.f. = 124-125ºC) Rendimiento =
78%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,88
(m, 3H), 1,30 (m, 8H), 1,71 (m, 2H), 2,44 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,99
y 3,03 (2s (rotámeros), 3H), 4,65 y 4,70 (2s (rotámeros), 2H), 6,51
(2d (rotámeros), J = 15,9 Hz, 1H), 7,22 (2d (rotámeros), J = 6,6 Hz,
1H), 7,41-7,66 (m, 7H), 7,82 (2d (rotámeros), J =
15,9 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita una solución de 169 mg (0,40 mmol, 1
eq.) de
3-(3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]bifenil-4-il)acrilato
de etilo (preparado como en 1d) en 2 ml de metanol en presencia de
50 mg de paladio al 10%-sobre-carbón a temperatura
ambiente durante 2 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. Se filtra
el paladio y se evaporan luego los solventes. Se cromatografía el
residuo en gel de sílice (heptano/acetato de etilo 80/20). Se
obtienen 136 mg de
3-{3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoato
de etilo en forma de aceite. Rendimiento = 80%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 300 mg (7,5 mmol, 23 eq.) de hidróxido
de sodio a una solución de 136 mg (0,32 mmol, 1 eq.) de
3-{3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoato
de etilo en 3 ml de tetrahidrofurano/metanol (9/1). Se agita la
mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se
detiene la reacción por adición de 20 ml de agua y 3 ml de ácido
acético y se lleva luego a cabo la extracción con acetato de etilo.
Se combinan las fases orgánicas y se secan sobre sulfato de sodio.
Se evaporan los solventes y se cristaliza luego el residuo con
pentano/diclorometano. Se obtienen 85 mg de ácido
3-{3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]-bifenil-4-il}propanoico
en forma de un polvo blanco. (P.f. = 91ºC) Rendimiento = 65%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,88
(m, 3H), 1,30 (m, 8H), 1,70 (m, 2H), 2,41 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,74
(m, 2H), 2,97 y 3,00 (2s (rotámeros), 3H), 3,01 (m, 2H), 4,61 y 4,68
(2s (rotámeros), 2H), 6,51 (2d e, J = 15,9 Hz, 1H), 7,14 y 7,22 (2d
(rotámeros), J = 7,4 Hz, 1 H), 7,28-7,54 (m,
7H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 2,17 g (6,5 mmol, 1,2 eq.) de
(trifenilfosforaniliden)acetato de metilo a una solución de
1,1 g (5,4 mmol, 1,0 eq.) de
4-bromo-2-fluorobenzaldehído
en 10 ml de tolueno. Se agita la mezcla de reacción a 80ºC durante
1 hora. Se detiene la reacción por adición de 20 ml de agua y luego
se lleva a cabo la extracción con acetato de etilo. Se combinan las
fases orgánicas y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los
solventes y se cromatografía luego el residuo en gel de sílice
(heptano/acetato de etilo 80/20). Se obtienen 1,1 g de
3-(4-bromo-2-fluorofenil)acrilato
de metilo en forma de un sólido blanco.
Rendimiento = 78%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 500 mg (1,93 mmol, 1,0 eq.) de
3-(4-bromo-2-fluorofenil)acrilato
de metilo y 721 mg (1,93 mmol, 1,0 eq.) de
metil[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil]octanamida
(preparada como en 1c) en 12 ml de una mezcla de dimetilformamida y
de una solución 2M de fosfato de potasio (5/1). Se añaden 111 mg
(0,09 mmol, 5% molar) de paladiotetrakis(trifenilfosfina) y
se agita luego la mezcla de reacción a 80ºC durante 2 horas. Se
detiene la reacción por adición de 30 ml de agua y luego se lleva a
cabo la extracción con acetato de etilo. Se combinan las fases
orgánicas y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los
solventes y se cromatografía luego el residuo en gel de sílice
(heptano/acetato de etilo 80/20). Se obtienen 615 mg de
3-{3-fluoro-3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]bifenil-4-il}-acrilato
de metilo. Rendimiento = 75%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 500 mg (12,5 mmol, 9 eq.) de hidróxido
de sodio a una solución de 615 mg (1,44 mmol, 1 eq.) de
3-{3-fluoro-3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]bifenil-4-il}acrilato
de metilo en 5 ml de tetrahidrofurano/metanol (9/1). Se agita la
mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se
detiene la reacción por adición de 20 ml de agua y 3 ml de ácido
acético y luego se lleva a cabo la extracción con acetato de etilo.
Se combinan las fases orgánicas y se secan sobre sulfato de sodio.
Se evaporan los solventes y se cromatografía luego el residuo en gel
de sílice (diclorometano/metanol 90/10). El aceite obtenido
cristaliza con pentano. Se obtienen 510 mg de ácido
3-{3-fluoro-3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]bifenil-4-il}acrílico
en forma de un polvo blanco. (P.f. = 91ºC).
Rendimiento = 86%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,88
(m, 3H), 1,30 (m, 8H), 1,72 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 3,00 y 3,03 (2s
(rotámeros), 3H), 4,65 y 4,69 (2s (rotámeros), 2H), 6,59 y 6,61 (2d
rotámeros, J = 16,1 Hz, 1H), 7,28-7,63 (m, 7H), 7,91
y 7,93 (2d rotámeros, J = 16,1 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita una solución de 200 mg (0,48 mmol, 1
eq.) de ácido
3-{3-fluoro-3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]bifenil-4-il}acrílico
(preparado como en 3c) en 3 ml de metanol en presencia de 50 mg de
paladio al 10%-sobre-carbón a temperatura ambiente
durante 2 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. Se filtra el
paladio y se evaporan luego los solventes. Se cromatografía el
residuo en gel de sílice (diclorometano/metanol 90/10). Se obtienen
154 mg de ácido
3-{3-fluoro-3'-[((metil)(octanoil)amino)-metil]bifenil-4-il)propanoico.
Rendimiento = 78%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,88
(m, 3H), 1,30 (m, 8H), 1,70 (m, 2H), 2,41 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,74
(m, 2H), 2,97 y 3,00 (2s (rotámeros), 3H), 3,05 (m, 2H), 4,62 y 4,67
(2s e, 2H), 7,18 y 7,49 (m, 7H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 1,1 g (4,3 mmol, 1,1 eq.) de
bis(pinacolato)diboro a una mezcla de 1,0 g (3,9 mmol,
1 eq.) de 4-bromocinamato de etilo y 1,1 g (11,7
mmol, 3 eq.) de acetato de potasio en presencia de 142 mg (0,19
mmol, 5% molar) de
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)
(PdCl_{2}dppf) en 10 ml de dimetilformamida. Se agita la mezcla a
70ºC durante 2 horas. Se detiene la reacción por adición de 20 ml de
agua y luego se lleva a cabo la extracción con acetato de etilo. Se
combinan las fases orgánicas y se secan sobre sulfato de sodio. Se
evaporan los solventes y se cromatografía luego el residuo en gel de
sílice (heptano/acetato de etilo 90/10). Se obtienen 1,15 g de
3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]acrilato
de etilo en forma de aceite. Rendimiento = 98%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 124 mg (0,10 mmol, 5% molar) de
paladiotetrakis(trifenilfosfina) a una solución de 500 mg
(2,14 mmol, 1,0 eq.) de 3-yodobencilamina y 712 mg
(2,36 mmol, 1,1 eq.) de
3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]acrilato
de etilo en 6 ml de una mezcla de dimetilformamida y de una
solución 2M de fosfato de potasio (5/1). Se agita la mezcla de
reacción a 80ºC durante 1 hora. Se detiene la reacción por adición
de 15 ml de agua y luego se lleva a cabo la extracción con acetato
de etilo. Se combinan las fases orgánicas y se secan sobre sulfato
de sodio. Se evaporan los solventes y se disuelve luego el residuo
en 25 ml de tetrahidrofurano. Se añaden 2 ml de trietilamina, junto
con 0,5 ml (2,9 mmol, 1,4 eq.) de cloruro de octanoílo. Se agita la
mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se
detiene la reacción por adición de 20 ml de agua y luego se lleva a
cabo la extracción con acetato de etilo. Se combinan las fases
orgánicas y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los
solventes y se cromatografía luego el residuo en gel de sílice
(heptano/acetato de etilo desde 70/30 hasta 50/50). Se obtienen 430
mg de
3-[3'-((octanoilamino)metil)bifenil-4-il]acrilato
de etilo. Rendimiento = 49%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 400 mg (10 mmol, 9 eq.) de hidróxido
de sodio a una solución de 430 mg (1,04 mmol, 1 eq.) de
3-[3'-((octanoilamino)metil)bifenil-4-il]acrilato
de etilo en 8 ml de tetrahidrofurano/metanol (9/1). Se agita la
mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se
detiene la reacción por adición de 20 ml de agua y 3 ml de ácido
acético y luego se lleva a cabo la extracción con acetato de etilo.
Se combinan las fases orgánicas y se secan sobre sulfato de sodio.
Se evaporan los solventes y se cromatografía luego el residuo en gel
de sílice (diclorometano/metanol 80/20). El aceite obtenido
cristaliza con heptano/diclorometano. Se obtienen 230 mg de ácido
3-[3'-((octanoilamino)metil)bifenil-4-il]acrílico
en forma de un polvo blanco. (P.f. = 176ºC) Rendimiento = 58%.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO,
400 MHz): 0,83 (m, 3H), 1,24 (m, 8H), 1,53 (m, 2H), 2,15 (t, J =
7,6 Hz, 2H), 4,33 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 6,58 (d, J = 15,9 Hz, 1H),
7,26 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,58 (m, 3H),
7,69 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 8,35 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita una solución de 100 mg (0,26 mmol, 1
eq.) de ácido
3-[3'-((octanoilamino)metil)bifenil-4-il]-acrílico
(preparado como en 5c) en 4 ml de metanol en presencia de 50 mg de
paladio al 10%-sobre-carbón a temperatura ambiente
durante 6 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. Se filtra el
paladio y se evaporan los solventes. El residuo cristaliza con
diclorometano/heptano y se obtienen 65 mg de ácido
3-[3'-((octanoilamino)metil)bifenil-4-il]propanoico
en forma de un polvo blanco.
(P.f. = 124-125ºC) Rendimiento =
65%.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO,
400 MHz): 0,84 (m, 3H), 1,24 (m, 8H), 1,53 (m, 2H), 2,14 (t, J =
6,7 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 6,7 Hz, 2H),
4,33 (d, J = 5 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,4
Hz, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,53 (m, 4H), 8,33 (s, 1H), 12,11 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 1,18 g (3,55 mmol, 1,2 eq.) de
(trifenilfosforaniliden)acetato de metilo a una solución de
1,0 g (2,95 mmol, 1,0 eq.) de
2-benciloxi-4-yodobenzaldehído
en 20 ml de tolueno. Se agita la mezcla de reacción a 80ºC durante
2 horas. Se detiene la reacción por adición de 20 ml de agua y luego
se lleva a cabo la extracción con acetato de etilo. Se combinan las
fases orgánicas y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los
solventes y se filtra luego el residuo a través de gel de sílice
(heptano/acetato de etilo 50/50). El aceite obtenido cristaliza con
pentano y se obtienen 830 mg de
3-(2-benciloxi-4-yodofenil)acrilato
de metilo en forma de un sólido blanco. Rendimiento = 71%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 500 mg (1,26 mmol, 1,0 eq.) de
3-(2-benciloxi-4-yodofenil)acrilato
de metilo y 474 mg (1,26 mmol, 1,0 eq.) de
metil[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil]octanamida
(preparada como en 1c) en 6 ml de una mezcla de dimetilformamida y
de una solución 2M de fosfato de potasio (5/1). Se añaden 72 mg
(0,06 mmol, 5% molar) de paladiotetrakis(trifenilfosfina) y
se agita luego la mezcla de reacción a 80ºC durante 2 horas. Se
detiene la reacción por adición de 30 ml de agua y luego se lleva a
cabo la extracción con acetato de etilo. Se combinan las fases
orgánicas y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los
solventes y se cromatografía luego el residuo en gel de sílice
(heptano/acetato de etilo desde 80/20 hacia 50/50). Se obtienen 530
mg de
3-{3-benciloxi-3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]bifenil-4-il}acrilato
de metilo. Rendimiento = 82%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 400 mg (10 mmol, 10 eq.) de hidróxido
de sodio a una solución de 530 mg (1,03 mmol, 1 eq.) de
3-{3-benciloxi-3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]bifenil-4-il}acrilato
de metilo en 2 ml de tetrahidrofurano/metanol (9/1). Se agita la
mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se
detiene la reacción por adición de 20 ml de agua y 3 ml de ácido
acético y luego se lleva a cabo la extracción con acetato de etilo.
Se combinan las fases orgánicas y se secan sobre sulfato de sodio.
Se evaporan los solventes y se cromatografía luego el residuo en gel
de sílice (diclorometano/metanol 90/10). Se obtienen 405 mg de
ácido
3-{3-benciloxi-3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]bifenil-4-il}acrílico.
Rendimiento = 79%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita una solución de 405 mg (0,81 mmol, 1
eq.) de ácido
3-{3-benciloxi-3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]bifenil-4-il}acrílico
en 3 ml de metanol en presencia de 50 mg de paladio al
10%-sobre-carbón y de 20 \mul de ácido acético a
temperatura ambiente durante 3 horas bajo una atmósfera de
hidrógeno. Se filtra el paladio y se evaporan después los
solventes. Se cromatografía el residuo en gel de sílice
(diclorometano/metanol 95/5). Se obtienen 135 mg de ácido
3-{3-hidroxi-3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoico.
Rendimiento = 40%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,86
(m, 3H), 1,28 (m, 8H), 1,69 (m, 2H), 2,41 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,81
(m, 2H), 2,95 y 2,99 (2s (rotámeros), 3H), 2,99 (m, 2H), 4,59 y 4,64
(2s e, 2H), 7,02-7,46 (m, 7H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 21,0 g (0,52 mol, 1,05 eq.) de
hidróxido de sodio y luego 78,7 g (0,52 mol, 1,05 eq.) de yoduro de
sodio a una solución de 69,1 g (0,5 mol, 1 eq.) de ácido
3-hidroxibenzoico en 700 ml de metanol. Se enfría
la mezcla de reacción a 0ºC y se añade luego una solución acuosa de
hipoclorito de sodio (0,52 mol, 1,05 eq.) gota a gota. Se agita el
medio de reacción a 0-5ºC durante 2 horas y luego a
temperatura ambiente durante la noche. Se evapora el metanol y se
acidifica después el medio de reacción con una solución concentrada
de ácido clorhídrico. Se filtra el producto precipitado, se lava
con agua y se seca. Se obtienen 121 g de ácido
3-hidroxi-4-yodobenzoico
en forma de un sólido de color blanco hueso. Rendimiento = 92%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 59 ml (1,10 mol, 2,4 eq.) de ácido
sulfúrico a una solución de 121 g (0,458 mol, 1 eq.) de ácido
3-hidroxi-4-yodobenzoico
en 700 ml de metanol. Se calienta la mezcla de reacción a reflujo
durante 6 días. Se evapora el metanol y se vierte luego el medio de
reacción en agua y se extrae con acetato de etilo. Se combinan las
fases orgánicas, se lavan con agua y se secan sobre sulfato de
sodio. Se concentra el solvente y se filtra el sólido obtenido y se
seca. Se obtienen 88,56 g de
3-hidroxi-4-yodobenzoato
de metilo en forma de cristales blancos. Rendimiento = 70%.
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al Ejemplo 26b, por reacción de
21,5 ml (0,189 mol, 1,5 eq.) de 1-yodobutano y de
35,03 g (0,126 mol, 1 eq.) de
3-hidroxi-4-yodobenzoato
de metilo en 350 ml de metiletilcetona en presencia de 52,24 g
(0,378 mol, 3 eq.) de carbonato de potasio a 85ºC durante 2½ horas,
se obtienen 41,78 g de
3-butoxi-4-yodobenzoato
de metilo en forma de cristales blancos después de lavar con
heptano. Rendimiento = 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 8,17 g (0,375 mol, 3 eq.) de
borohidruro de litio a una solución de 41,78 g (0,125 mol, 1 eq.) de
3-butoxi-4-yodobenzoato
de metilo en 210 ml de tetrahidrofurano. Se calienta el medio de
reacción a 60ºC durante 2 horas y se hidroliza luego suavemente en
una solución helada y saturada de cloruro de amonio. Se neutraliza
el medio de reacción con ácido clorhídrico concentrado y se extrae
después con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas con agua
y se secan sobre sulfato de magnesio. Se evapora el solvente y se
obtienen 38,31 g de
(3-butoxi-4-yodofenil)metanol
en forma de un aceite blanquecino. Rendimiento = 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 89,5 g (0,875 mol, 7 eq.) de dióxido
de manganeso a una solución de 38,30 g (0,125 mol, 1 eq.) de
(3-butoxi-4-yodofenil)metanol
en 250 ml de diclorometano. Se agita el medio de reacción a
temperatura ambiente durante 18 horas y se filtra después a través
de gel de sílice. Se evapora el solvente y se obtienen 29,61 g de
3-butoxi-4-yodobenzaldehído
en forma de un aceite naranja. Rendimiento = 78%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 65,08 g (0,195 mol, 2 eq.) de
(trifenilfosforaniliden)acetato de metilo a una solución de
29,60 g (0,097 mol, 1 eq.) de
3-butoxi-4-yodobenzaldehído
en 360 ml de tolueno. Se calienta la mezcla de reacción a reflujo
durante 2 horas. Se evapora el solvente y se cromatografía el aceite
obtenido en gel de sílice (heptano/diclorometano 50/50). Se
obtienen 30,47 g de
(E)-3-(3-butoxi-4-yodofenil)acrilato
de metilo en forma de cristales de color amarillo claro. Rendimiento
= 87%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 4,5 mg (1% molar) de acetato de
paladio y 14 mg (2% molar) de bifenildiciclohexilfosfina a una
solución de 720 mg (2,0 mmol, 1 eq.) de
(E)-3-(3-butoxi-4-yodofenil)acrilato
de metilo (preparado en la etapa f) y de 971 mg (2,6 mmol, 1,3 eq.)
de
metil[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolan-2-il)bencil]octanamida
(preparada en el Ejemplo 1c) en 12 ml de una mezcla de
dimetilformamida y de una solución 2M de fosfato de potasio (5/1).
Se calienta la mezcla a 90ºC durante 2 horas. Se hidroliza el medio
de reacción en una solución de cloruro de amonio y se extrae
después con acetato de etilo. Se combinan las fases orgánicas, se
lavan con agua y se secan sobre sulfato de magnesio. Se evapora el
solvente y se cromatografía luego el aceite residual en gel de
sílice (heptano/acetato de etilo 75/25). Se obtienen 946 mg
(E)-3-{2-butoxi-3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]bifenil-4-il}acrilato
de metilo en forma de un aceite de color rosa anaranjado.
Rendimiento = 98%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita una solución de 916 mg (1,91 mmol, 1
eq.) de
(E)-3-{2-butoxi-3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]bifenil-4-il}acrilato
de metilo en 10 ml de metanol en presencia de 92 mg (10% en peso)
de paladio al 10%-sobre-carbón a temperatura
ambiente durante 3½ horas bajo una atmósfera de hidrógeno. Se filtra
el paladio a través de celita y se evapora después el solvente. Se
obtienen 902 mg de
3-{2-butoxi-3'-[((metil)(octanoil)amino)metil}-bifenil-4-il}propanoato
de metilo en forma de un aceite amarillento. Rendimiento = 98%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 740 mg (18,5 mmol, 10 eq.) de
hidróxido de sodio a una solución de 891 mg (1,85 mmol, 1 eq.) de
3-{2-butoxi-3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoato
de metilo en 20 ml de metanol. Se agita la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante 24 horas. Se evapora el medio de
reacción a sequedad, se recoge el residuo en agua, se acidifica con
una solución 2N de ácido clorhídrico y se lleva a cabo la extracción
con acetato de etilo. Se combinan las fases orgánicas, se lavan con
agua y se secan sobre sulfato de magnesio. Se evapora el solvente y
se cromatografía el aceite obtenido en gel de sílice (columna
FlashSmart de 35 g) eluido con diclorometano/metanol (98/2). Se
obtienen 725 mg de ácido
3-{2-butoxi-3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
en forma de un aceite blanquecino. Rendimiento = 84%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,86
(t, 3H), 0,91 (t, 3H), 1,24-1,40 (m, 10H),
1,67-1,70 (m, 4H), 2,39 (m, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,93
(d, 3H), 2,96-3,0 (m, 2H), 3,92-3,96
(m, 2H), 4,56-4,63 (d, 2H),
6,82-6,87 (m, 2H), 7,10-7,20 (d,
1H), 7,23 (t, 1H), 7,33-7,46 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita una solución de 25,0 g (0,11 mol, 1
eq.) de clorhidrato de 3-bromobencilamina y de 24,52
g (0,11 mol, 1 eq.) de dicarbonato de
di(terc-butilo) en 250 ml de diclorometano en
presencia de 15,6 ml (0,11 mol, 1 eq.) de trietilamina a
temperatura ambiente durante 16 horas. Se lava el medio de reacción
con agua y se separa por sedimentación y se seca la fase orgánica
sobre sulfato de sodio. Se evapora el solvente y se obtienen 32,41
g de (3-bromobencil)carbamato de
terc-butilo en forma de cristales. Rendimiento =
100%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 5,4 g (0,134 mol, 1,2 eq.) de hidruro
de sodio al 60% a una solución de 32,0 g (0,111 mol, 1 eq.) de
(3-bromobencil)carbamato de
terc-butilo en 450 ml de dimetilformamida. Se agita
el medio de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos y
luego se añaden 20,9 ml (0,335 mol, 3 eq.) de yodometano. Se agita
el medio de reacción a temperatura ambiente durante 20 horas, se
hidroliza después en agua y se extrae con acetato de etilo. Se
combinan las fases orgánicas, se lavan con una solución saturada de
cloruro de sodio y se secan sobre sulfato de sodio. Se evapora el
solvente y se obtienen 36,23 g de
(3-bromobencil)(metil)carbamato de
terc-butilo en forma de un aceite naranja.
Rendimiento = 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al Ejemplo 1c, por reacción de
33,0 g (0,11 mol, 1 eq.) de
(3-bromobencil)(metil)carbamato de
terc-butilo, de 29,3 g (0,115 mol, 1,05 eq.) de
bis(pinacolato)diboro y de 32,3 g (0,33 mol, 3 eq.) de
acetato de potasio en 500 ml de dimetilformamida en presencia de
3,6 g (4% molar) de
[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio(II)
(PdCl_{2}dppf), se obtienen 31,56 g de
metil[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil]carbamato
de terc-butilo, tras cromatografía en gel de sílice
(heptano/acetato de etilo 90/10), en forma de un aceite verde.
Rendimiento = 83%.
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al Ejemplo 8g, por reacción de
3,6 g (10,0 mmol, 1 eq.) de
(E)-3-(3-butoxi-4-yodofenil)acrilato
de metilo (preparado en el Ejemplo 8f) y de 4,51 g (13 mmol, 1,3
eq.) de
metil[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil]carbamato
de terc-butilo en 60 ml de una mezcla de
dimetilformamida y de una solución 2M de fosfato de potasio (5/1)
en presencia de 22 mg (1% molar) de acetato de paladio y de 14 mg
(2% molar) de bifenildiciclohexilfosfina, se obtienen 3,87 g de
(E)-3-{2-butoxi-3'-[((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)metil]-bifenil-4-il}acrilato
de metilo en forma de un aceite amarillento. Rendimiento = 85%.
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al Ejemplo 8h, por reacción de
3,86 g (8,51 mmol, 1 eq.) de
(E)-3-{2-butoxi-3'-[((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)metil]bifenil-4-il}-acrilato
de metilo en 10 ml de metanol en presencia de 386 mg (10% en peso)
de paladio al 10%-sobre-carbón, se obtienen 3,32 g
de
3-{2-butoxi-3'-[((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoato
de metilo en forma de un aceite incoloro. Rendimiento = 86%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita una solución de 3,31 g (7,27 mmol, 1
eq.) de
3-{2-butoxi-3'-[((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoato
de metilo en 40 ml de diclorometano en presencia de 5,4 ml (72,7
mmol, 10 eq.) de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente
durante 2 horas. Se evaporan los solventes y se cromatografía el
aceite obtenido en gel de sílice (columna FlashSmart de 120 g)
eluido con diclorometano/metanol (97/3). Se obtienen 3,32 g de metil
3-(2-butoxi-3'-(metilaminometil)bifenil-4-il)propanoato
de metilo en forma de un aceite blanquecino. Rendimiento = 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita una solución de 480 mg (1,35 mmol, 1
eq.) de
3-(2-butoxi-3'-(metilaminometil)bifenil-4-il)propanoato
de metilo y de 377 \mul (2,70 mmol, 2 eq.) de cloruro de
hexanoílo en 15 ml de diclorometano en presencia de 560 \mul
(4,05 mmol, 3 eq.) de trietilamina y de 16 mg (10% molar) de
4-dimetilaminopiridina a temperatura ambiente
durante 16 horas. Se hidroliza el medio de reacción con una solución
2N de ácido clorhídrico y se separa por sedimentación. Se lava la
fase orgánica con agua y se seca sobre sulfato de magnesio. Se
evapora el solvente y se cromatografía el aceite obtenido en gel de
sílice (columna FlashSmart de 35 g) eluido con heptano/acetato de
etilo (70/30). Se obtienen 400 mg de
3-{2-butoxi-3'-[((hexanoil)(metil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoato
de metilo en forma de aceite. Rendimiento = 65%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita una solución de 390 mg (0,86 mmol, 1
eq.) de
3-{2-butoxi-3'-[((hexanoil)(metil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoato
de metilo y de 4,3 ml (4,3 mmol, 5 eq.) de una solución 1N de
hidróxido de litio en 10 ml de tetrahidrofurano a temperatura
ambiente durante 20 horas. Se concentra el medio de reacción, se
acidifica con una solución 2N de ácido clorhídrico y se extrae
después con acetato de etilo. Se combinan las fases orgánicas, se
lavan con agua y se secan sobre sulfato de magnesio. Se evapora el
solvente y se cromatografía el aceite obtenido en gel de sílice
(columna FlashSmart de 20 g) eluido con diclorometano/metanol
(98/2). Se obtienen 378 mg de ácido
3-{2-butoxi-3'-[((hexanoil)(metil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
en forma de un aceite amarillento.
Rendimiento = 100%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz):
0,86-0,91 (m, 6H), 1,28-1,41 (m,
6H), 1,65-1,70 (m, 4H), 2,38 (m, 2H), 2,72 (t, 2H),
2,93 (d, 3H), 2,96-3,0 (m, 2H),
3,92-3,96 (m, 2H), 4,56-4,63 (d,
2H), 6,82-6,87 (m, 2H), 7,05-7,15
(d, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,33-7,46 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al Ejemplo 9g, por reacción de
480 mg (1,35 mmol, 1 eq.) de
3-(2-butoxi-3'-(metilaminometil)bifenil-4-il)propanoato
de metilo (preparado en el Ejemplo 9f) y de 327 \mul (2,70 mmol,
2 eq.) de cloruro de pentanoílo en 15 ml de diclorometano en
presencia de 560 \mul (4,05 mmol, 3 eq.) de trietilamina y de 16
mg (10% molar) de 4-dimetilaminopiridina, se
obtienen 390 mg de
3-{2-butoxi-3'-[((metil)(pentanoil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoato
de metilo en forma de aceite. Rendimiento = 66%.
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al Ejemplo 9h, por reacción de
380 mg (0,864 mmol, 1 eq.) de
3-{2-butoxi-3'-[((metil)(pentanoil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoato
de metilo y de 4,3 ml (4,3 mmol, 5 eq.) de una solución 1N de
hidróxido de litio en 10 ml de tetrahidrofurano, se obtienen 361 mg
de ácido
3-{2-butoxi-3'-[((metil)(pentanoil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
en forma de un aceite amarillento. Rendimiento = 98%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz):
0,87-0,96 (m, 6H), 1,35-1,42 (m,
4H), 1,65-1,70 (m, 4H), 2,38 (m, 2H), 2,73 (t, 2H),
2,94 (d, 3H), 2,98-3,1 (m, 2H),
3,93-3,96 (m, 2H), 4,56-4,63 (d,
2H), 6,82-6,87 (m, 2H), 7,05-7,15
(d, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,33-7,44 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al Ejemplo 9g, por reacción de
480 mg (1,35 mmol, 1 eq.) de
3-(2-butoxi-3'-(metilaminometil)bifenil-4-il)propanoato
de metilo (preparado en el Ejemplo 9f) y de 418 \mul (2,70 mmol,
2 eq.) de cloruro de heptanoílo en 15 ml de diclorometano en
presencia de 560 \mul (4,05 mmol, 3 eq.) de trietilamina y de 16
mg (10% molar) de 4-dimetilaminopiridina, se
obtienen 410 mg de
3-{2-butoxi-3'-[((heptanoil)(metil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoato
de metilo en forma de aceite. Rendimiento = 65%.
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al Ejemplo 9h, por reacción de
400 mg (0,855 mol, 1 eq.) de
3-{2-butoxi-3'-[((heptanoil)(metil)amino)-metil]bifenil-4-il}propanoato
de metilo y de 4,3 ml (4,3 mmol, 5 eq.) de una solución 1N de
hidróxido de litio en 10 ml de tetrahidrofurano, se obtienen 378 mg
de ácido
3-{2-butoxi-3'-[((heptanoil)(metil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
en forma de un aceite amarillento. Rendimiento = 97,5%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz):
0,85-0,93 (m, 6H), 1,26-1,41 (m,
8H), 1,67-1,70 (m, 4H), 2,39 (m, 2H), 2,73 (m, 2H),
2,94 (d, 3H), 2,98-3,01 (m, 2H),
3,93-3,96 (m, 2H), 4,56-4,63 (d,
2H), 6,82-6,87 (m, 2H), 7,05-7,15
(d, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,33-7,44 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al Ejemplo 9g, por reacción de
400 mg (1,12 mmol, 1 eq.) de
3-(2-butoxi-3'-(metilaminometil)bifenil-4-il)propanoato
de metilo (preparado en el Ejemplo 9f) y de 220 \mul (1,40 mmol,
1,2 eq.) de cloruro de 4-etoxibenzoílo en 10 ml de
diclorometano en presencia de 500 \mul (3,58 mmol, 3,2 eq.) de
trietilamina a temperatura ambiente durante 12 horas, se obtiene
3-(2-butoxi-3'-{[(4-etoxibenzoil)(metil)amino]metil}bifenil-4-il)propanoato
de metilo en forma de aceite, el cual es usado en la siguiente
reacción tal cual.
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al Ejemplo 1e, por reacción de
400 mg (10 mmol) de hidróxido de sodio y del
3-(2-butoxi-3'-{[(4-etoxibenzoil)(metil)amino]metil}bifenil-4-il)propanoato
de metilo preparado en la etapa anterior en 10 ml de
tetrahidrofurano/metanol (8/2), se obtienen 360 mg de ácido
3-(2-butoxi-3'-{[(4-etoxibenzoil)(metil)amino]metil}bifenil-4-il)propanoico
en forma de una goma tras cromatografía en gel de sílice
(heptano/acetato de etilo 70/30). Rendimiento = 66% para las 2
etapas.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,88
(t, 3H), 1,35-1,43 (m y t, 5H),
1,64-1,69 (m, 2H), 2,68 (t, 2H), 2,98 (t y m, 5H),
3,94 (t, 2H), 4,01-4,06 (m, 2H), 4,60 y 4,75 (2m
(rotámeros), 2H), 6,81 (s, 1H), 6,82-6,87 (m, 3H),
7,10-7,24 (m, 2H), 7,38 (t, 1H),
7,43-7,46 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al Ejemplo 9g, por reacción de
400 mg (1,12 mmol, 1 eq.) de
3-(2-butoxi-3'-(metilaminometil)bifenil-4-il)propanoato
de metilo (preparado en el Ejemplo 9f) y de 250 \mul (1,40 mmol,
1,2 eq.) de cloruro de 4-butoxibenzoílo en 10 ml de
diclorometano en presencia de 500 \mul (3,58 mmol, 3,2 eq.) de
trietilamina a temperatura ambiente durante 12 horas, se obtiene
3-(2-butoxi-3'-{[(4-butoxibenzoil)(metil)amino]metil}bifenil-4-il)propanoato
de metilo en forma de aceite, el cual es usado tal cual en la
siguiente reacción.
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al Ejemplo le, por reacción de
400 mg (10 mmol) de hidróxido de sodio y del
3-(2-butoxi-3'-{[(4-butoxibenzoil)(metil)amino]metil}bifenil-4-il)propanoato
de metilo preparado en la etapa anterior en 10 ml de
tetrahidrofurano/metanol (8/2), se obtienen 345 mg de ácido
3-(2-butoxi-3'-{[(4-butoxibenzoil)(metil)amino]metil}bifenil-4-il)propanoico
en forma de una goma tras cromatografía en gel de sílice
(heptano/acetato de etilo 70/30). Rendimiento = 60% para las 2
etapas.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,88
(t, 3H), 0,97 (t, 3H), 1,35-1,40 (m, 2H),
1,45-1,51 (m, 2H), 1,64-1,69 (m,
2H), 1,74-1,78 (m, 2H), 2,68 (t, 2H), 2,98 (t y m,
5H), 3,93-3,98 (m, 4H), 4,60 y 4,75 (2m e, 2H), 6,82
(s, 1H), 6,84-6,88 (m, 3H),
7,10-7,25 (m, 2H), 7,38 (t, 1H),
7,42-7,46 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al Ejemplo 9g, por reacción de
500 mg (1,4 mmol, 1 eq.) de
3-(2-butoxi-3'-(metilaminometil)bifenil-4-il)propanoato
de metilo (preparado en el Ejemplo 9f) y de 325 \mul (2,80 mmol,
2 eq.) de cloruro de benzoílo en 10 ml de diclorometano en
presencia de 600 \mul (4,3 mmol, 3 eq.) de trietilamina y de 17 mg
(10% molar) de 4-dimetilaminopiridina, se obtienen
573 mg de
3-{3'-[((benzoil)(metil)amino)metil]-2-butoxibifenil-4-il}-propanoato
de metilo en forma de un aceite amarillo. Rendimiento = 89%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 493 mg (12,3 mmol, 10 eq.) de
hidróxido de sodio a una solución de 566 mg (1,23 mmol, 1 eq.) de
3-{3'-[((benzoil)(metil)amino)metil]-2-butoxibifenil-4-il}propanoato
de metilo en 10 ml de metanol. Se calienta la mezcla de reacción a
50ºC durante 2 horas. Se evapora el medio de reacción a sequedad, se
recoge el residuo en agua, se acidifica con una solución 1N de
ácido clorhídrico y se lleva a cabo la extracción con acetato de
etilo. Se combinan las fases orgánicas, se lavan con agua y se secan
sobre sulfato de magnesio. Se evapora el solvente y el producto
cristaliza en una mezcla de éter etílico/heptano. Se obtienen 450 mg
de ácido
3-{3'-[((benzoil)(metil)amino)metil]-2-butoxibifenil-4-il}propanoico
en forma de un polvo blanco. (P.f. = 103-105ºC)
Rendimiento = 82%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,87
(t, 3H), 1,38 (m, 2H), 1,64-1,70 (m, 2H), 2,73 (t,
2H), 2,88 y 3,06 (2s e, 3H), 2,99 (t, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,54 y 4,80
(2s (rotámeros), 2H), 6,83 (s, 1H), 6,87 (d, 1H),
7,09-7,51 (m, 10H).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al Ejemplo 9g, por reacción de
500 mg (1,4 mmol, 1 eq.) de
3-(2-butoxi-3'-(metilaminometil)bifenil-4-il)propanoato
de metilo (preparado en el Ejemplo 9f) y de 386 \mul (2,80 mmol,
2 eq.) de cloruro de 4-metoxibenzoílo en 10 ml de
diclorometano en presencia de 600 \mul (4,3 mmol, 3 eq.) de
trietilamina y de 17 mg (10% molar) de
4-dimetilaminopiridina, se obtienen 623 mg de
3-(2-butoxi-3'-{[(4-metoxibenzoil)(metil)amino]metil}bifenil-4-il)propanoato
de metilo en forma de un aceite amarillo. Rendimiento = 91%.
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al Ejemplo 14b, por reacción de
503 mg (12,6 mmol, 10 eq.) de hidróxido de sodio y de 616 mg (1,26
mmol, 1 eq.) de
3-(2-butoxi-3'-{[(4-metoxi-benzoil)(metil)amino]metil}bifenil-4-il)propanoato
de metilo, preparado en la etapa anterior, en 10 ml de metanol, se
obtienen 470 mg de ácido
3-(2-butoxi-3'-{[(4-metoxibenzoil)(metil)amino]metil}bifenil-4-il)propanoico
en forma de un sólido amorfo. (P.f. = 39-41ºC).
Rendimiento = 79%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,87
(t, 3H), 1,33-1,42 (m, 2H),
1,64-1,71 (m, 2H), 2,73 (t, 2H), 2,99 (t y m, 5H),
3,81 (s, 3H), 3,95 (t, 2H), 4,60 y 4,75 (2m e, 2H),
6,83-6,89 (m, 4H), 7,23-7,46 (m,
7H).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al Ejemplo 9g, por reacción de
500 mg (1,4 mmol, 1 eq.) de
3-(2-butoxi-3'-(metilaminometil)bifenil-4-il)propanoato
de metilo (preparado en el Ejemplo 9f) y de 393 \mul (2,80 mmol,
2 eq.) de cloruro de 3-metoxibenzoílo en 10 ml de
diclorometano en presencia de 600 \mul (4,3 mmol, 3 eq.) de
trietilamina y de 17 mg (10% molar) de
4-dimetilaminopiridina, se obtienen 583 mg de
3-(2-butoxi-3'-{[(3-metoxibenzoil)(metil)amino]metil}bifenil-4-il)propanoato
de metilo en forma de un aceite amarillo. Rendimiento = 85%.
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al Ejemplo 14b, por reacción de
471 mg (11,8 mmol, 10 eq.) de hidróxido de sodio y de 576 mg (1,18
mmol, 1 eq.) de
3-(2-butoxi-3'-{[(3-metoxi-benzoil)(metil)amino]metil}bifenil-4-il)propanoato
de metilo, preparado en la etapa anterior, en 10 ml de metanol, se
obtienen 384 mg de ácido
3-(2-butoxi-3'-{[(3-metoxibenzoil)(metil)amino]metil}bifenil-4-il)propanoico
en forma de un polvo blanco. (P.f. = 80-82ºC)
Rendimiento = 67%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,88
(t, 3H), 1,37 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 2,73 (t, 2H), 2,88 y 3,07 (2s
e, 3H), 2,99 (t, 2H), 3,69 y 3,82 (2s (rotámero, 3H), 3,94 (t, 2H),
4,53 y 4,79 (2s (rotámeros), 2H), 6,83 (s, 1H), 6,86 (d, 1H),
6,93-7,22 (m, 4H), 7,30-7,50 (m,
5H).
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La activación de receptores PPAR por un agonista
(activador) en células HeLN conduce a la expresión de un gen
informador, la luciferasa, que, en presencia de un substrato, genera
luz. La modulación de los receptores PPAR es medida cuantificando
la luminiscencia producida tras incubar las células en presencia de
un agonista de referencia. Los ligandos desplazarán el agonista de
su sitio. Se realiza la medición de la actividad cuantificando la
luz producida. Esta medición hace posible la determinación de la
actividad moduladora de los compuestos según la invención
determinando la constante que representa la afinidad de la molécula
por el receptor PPAR. Como este valor puede fluctuar dependiendo de
la actividad basal y de la expresión del receptor, se hace
referencia a él como la Kd aparente (Kdapp en nM).
Para determinar esta constante, se preparan
"curvas transversales" del producto de ensayo frente a un
agonista de referencia usando una placa de 96 pocillos: se disponen
10 concentraciones del producto de ensayo más una concentración 0
en una fila y se disponen 7 concentraciones del agonista más una
concentración 0 en una columna. Esto representa 88 puntos de
medición para 1 producto y 1 receptor. Se usan los 8 pocillos
restantes para controles de repetibilidad.
En cada pocillo, las células están en contacto
con una concentración del producto de ensayo y una concentración
del agonista de referencia, el ácido
2-(4-{2-[3-(2,4-difluorofenil)-1-heptilureido]etil}fenilsulfanil)-2-metilpropiónico
para PPAR\alpha, el ácido
{2-metil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-ilmetilsulfanil]fenoxi}acético
para PPAR\delta y el ácido
5-{4-[2-(metil-pirid-2-ilamino)etoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona
para PPAR\gamma. También se hacen mediciones para controles de
agonistas totales con los mismos productos.
Las líneas de células HeLN usadas son
transfectantes estables que contienen los plásmidos
ERE-\betaGlob-Luc-SV-Neo
(gen informador) y PPAR(\alpha, \delta,
\gamma)Gal-hPPAR. Se siembran estas células
en placas de 96 pocillos a razón de 10.000 células por pocillo en
100 \mul de medio DMEM sin rojo de fenol y suplementado con un
10% de suero de ternera desgrasado. Se incuban entonces las placas a
37ºC y con un 7% de CO_{2} durante 16 horas.
Se añaden las diversas diluciones de los
productos de ensayo y del ligando de referencia a razón de 5 \mul
por pocillo. Se incuban a continuación las placas durante 18 horas a
37ºC y con un 7% de CO_{2}. Se retira el medio de cultivo
volcando y se añaden 100 \mul de una mezcla 1:1 de PBS/luciferina
a cada pocillo. Después de 5 minutos, se leen las placas mediante el
detector de luminiscencia.
Estas curvas transversales hacen posible la
determinación de los valores de CA_{50} (concentración a la cual
se observa una activación del 50%) del ligando de referencia a
varias concentraciones del producto de ensayo. Estos valores de
CA_{50} son usados para calcular la regresión de Schild
representando una línea recta correspondiente a la ecuación de
Schild ("Quantitation in receptor pharmacology" Terry
P. Kenakin, Receptors and Channels, 2001, 7,
371-385), que permite obtener los valores de
Kdapp (en nM).
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\hskip0.5cmn.a significa no activo.
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Estos resultados muestran la afinidad de los
compuestos por los receptores PPAR y más particularmente la
especificidad de la afinidad de los compuestos de la invención por
el subtipo PPAR\gamma, en comparación con la afinidad de los
compuestos por el subtipo PPAR\alpha o por el subtipo
PPAR\delta.
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Se ilustran varias formulaciones prácticas
basadas en los compuestos según la invención en este ejemplo.
Claims (24)
1. Compuestos caracterizados por
corresponder a la siguiente fórmula (I):
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\vskip1.000000\baselineskip
donde:
- R1 representa un radical hidroxilo, un radical
-OR6 o un radical hidroxilamina, siendo definido R6 a
continuación;
- R2 y R3, que pueden ser idénticos o
diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno,
un radical alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un radical
hidroxilo, un radical alcoxi, un radical poliéter, un radical
aralquilo, un radical arilo o un radical amino que puede estar
substituido con uno o dos radicales idénticos o diferentes,
seleccionados entre un radical alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o
un radical aralquilo;
- R4 representa un átomo de hidrógeno o un
radical alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono;
- R5 representa un radical alquilo de 1 a 12
átomos de carbono, un radical arilo, un radical aralquilo, un
radical heteroarilo, un radical heterocíclico o un radical
9-fluorenilmetilo;
- R6 representa un radical alquilo, arilo o
aralquilo;
- R7 y R8, que son idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical
alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un radical hidroxilo, un
radical alcoxi, un radical poliéter, un radical aralquilo, un
radical arilo o un radical amino que puede estar substituido con uno
o dos radicales idénticos o diferentes, seleccionados entre un
radical alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o un radical
aralquilo;
- Y representa un átomo de oxígeno o de
azufre;
- V-W representa una secuencia
CH_{2}-CH_{2} o CH=CH;
donde:
- "radical alquilo de 1 a 12 átomos de
carbono" una cadena basada en carbonos lineal, ramificada o
cíclica, saturada o insaturada, que puede estar interrumpida por un
heteroátomo y que puede estar substituida con uno o más radicales
seleccionados entre un átomo de halógeno, un radical hidroxilo, un
radical alcoxi y un radical heterocíclico;
- "radical arilo" significa un radical
fenilo, bifenilo, cinamilo o naftilo que puede estar substituido con
un átomo de halógeno, un radical CF_{3}, un radical alquilo de 1 a
12 átomos de carbono, un radical alcoxi, una función nitro, un
radical poliéter, un radical arilo, un radical benzoílo, un grupo
éster de alquilo, un ácido carboxílico, un radical hidroxilo
eventualmente protegido con un grupo acetilo o benzoílo o un radical
amino eventualmente protegido con un grupo acetilo o benzoílo o
eventualmente substituido con al menos un alquilo de 1 a 12 átomos
de carbono, un radical aralcoxi, un radical fenoxi o un radical
amida H_{2}NCO;
- "radical aralquilo" significa un radical
alquilo de 1 a 12 átomos de carbono substituido con un radical arilo
o con un radical heteroarilo;
- "radical alcoxi" significa un átomo de
oxígeno substituido con un radical alquilo de 1 a 12 átomos de
carbono;
- "radical aralcoxi" significa un átomo de
oxígeno substituido con un radical aralquilo;
- "radical poliéter" significa un radical
de 1 a 7 átomos de carbono interrumpido con al menos un átomo de
oxígeno;
- "radical heteroarilo" significa un
radical arilo interrumpido por uno o más heteroátomos, eventualmente
substituido con al menos un halógeno, un radical alquilo de 1 a 12
átomos de carbono, un radical alcoxi, un radical arilo, una función
nitro, un radical poliéter, un radical heteroarilo, un radical
benzoílo, un grupo éster de alquilo, un ácido carboxílico, un
hidroxilo eventualmente protegido por un grupo acetilo o benzoílo o
un radical amino eventualmente protegido por un grupo acetilo o
benzoílo o eventualmente substituido con al menos un alquilo de 1 a
12 átomos de carbono;
y las sales de los compuestos de la fórmula
(I).
2. Compuestos según la Reivindicación 1,
caracterizados por presentarse en forma de sales de un metal
alcalino o metal alcalinotérreo o de sales de una amina
orgánica.
3. Compuestos según la Reivindicación 1,
caracterizados por presentarse, cuando tienen un grupo
funcional amina, en forma de sales de un ácido inorgánico o de sales
de un ácido orgánico.
4. Compuestos según una de las Reivindicaciones
1 a 3, caracterizados por seleccionar los radicales alquilo
de 1 a 12 átomos de carbono entre los radicales metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, isoamilo,
amilo, hexilo, heptilo, octilo, decilo, ciclohexilo,
metilciclohexilo, metilciclobutilo, metilciclopentilo o
metilciclohexilo.
5. Compuestos según cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 4, caracterizados por seleccionar los
radicales alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono entre los
radicales metilo, etilo, propilo, metilciclopropilo, isopropilo,
terc-butilo o n-butilo.
6. Compuestos según cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 5, caracterizados por seleccionar los
radicales arilo entre los radicales fenilo, bifenilo, cinamilo o
naftilo, que pueden estar substituidos por un átomo de halógeno, un
radical CF_{3}, un radical alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un
radical alcoxi, un grupo funcional nitro, un radical poliéter, un
radical arilo, un radical benzoílo, un grupo éster de alquilo, un
ácido carboxílico, un radical hidroxilo eventualmente protegido por
un grupo acetilo o benzoílo o un radical amino eventualmente
protegido por un grupo acetilo o benzoílo o eventualmente
substituido con al menos un alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un
radical aralcoxi, un radical fenoxi o un radical amida
H_{2}NCO.
7. Compuestos según cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 6, caracterizados por ser los radicales
aralquilo radicales alquilo de 1 a 12 átomos de carbono que están
substituidos con un radical arilo o con radical heteroarilo.
8. Compuestos según cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 7, caracterizados por seleccionar el
átomo de halógeno entre átomos de flúor, cloro, bromo o yodo.
9. Compuestos según cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 8, caracterizados por seleccionar los
radicales alcoxi entre los radicales metoxi, etoxi, isopropiloxi,
n-propiloxi, terc-butoxi,
n-butoxi, n-pentiloxi,
n-hexiloxi, ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi,
ciclopentilmetoxi o ciclohexilmetoxi.
10. Compuestos según cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 9, caracterizados por seleccionar los
radicales poliéter entre radicales de 1 a 7 átomos de carbono
interrumpidos por al menos un átomo de oxígeno y preferiblemente
radicales tales como los radicales metoxietoxi, etoxietoxi o
metoxietoxietoxi.
11. Compuestos según cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 10, caracterizados por seleccionar el
radical heteroarilo entre el grupo consistente en un radical
piridilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo,
isotiazolilo, quinozalinilo, benzotiadiazolilo, bencimidazolilo,
indolilo y benzofuranilo que está eventualmente substituido con al
menos un halógeno, un radical alquilo de 1 a 12 átomos de carbono,
un radical alcoxi, un radical arilo, un grupo funcional nitro, un
radical poliéter, un radical heteroarilo, un radical benzoílo, un
grupo éster de alquilo, un ácido carboxílico, un hidroxilo
eventualmente protegido por un grupo acetilo o benzoílo o un radical
amino eventualmente protegido por un grupo acetilo o benzoílo o
eventualmente substituido con al menos un alquilo de 1 a 12 átomos
de carbono.
12. Compuestos según cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 11, caracterizados por seleccionar el
radical heterocíclico entre un radical morfolino, pirrolidino,
piperidino, piperazino,
2-oxopiperidin-1-ilo
y
2-oxopirrolidin-1-ilo
eventualmente substituido con al menos un radical alquilo de 1 a 12
átomos de carbono, un radical alcoxi, un radical arilo, un grupo
funcional nitro, un radical poliéter, un radical heteroarilo, un
radical benzoílo, un grupo éter de alquilo, un ácido carboxílico, un
hidroxilo eventualmente protegido por un grupo acetilo o benzoílo o
un radical amino eventualmente protegido por un grupo acetilo o
benzoílo o eventualmente substituido con al menos un alquilo de 1 a
12 átomos de carbono.
13. Compuestos según la Reivindicación 1,
caracterizados por ser tomados, solos o como mezclas, entre
el grupo consistente en:
- ácido
3-{3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]bifenil-4-il}acrílico
- ácido
3-{3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
- ácido
3-{3-fluoro-3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]bifenil-4-il}acrílico
- ácido
3-{3-fluoro-3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
- ácido
3-[3'-((octanoilamino)metil)bifenil-4-il]acrílico
- ácido
3-[3'-((octanoilamino)metil)bifenil-4-il]propanoico
- ácido
3-{3-hidroxi-3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]-bifenil-4-il}propanoico
- ácido
3-{2-butoxi-3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
- ácido
3-{2-butoxi-3'-[((hexanoil)(metil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
- ácido
3-{2-butoxi-3'-[((metil)(pentanoil)amino)metil]-bifenil-4-il}propanoico
- ácido
3-{2-butoxi-3'-[((heptanoil)(metil)amino)metil]-bifenil-4-il}propanoico
- ácido
3-(2-butoxi-3'-{[(4-etoxibenzoil)(metil)amino]metil}bifenil-4-il)propanoico
- ácido
3-(2-butoxi-3'-{[(4-butoxibenzoil)(metil)amino]-metil}bifenil-4-il)propanoico
- ácido
3-{3'-[((benzoil)(metil)amino)metil]-2-butoxibifenil-4-il}propanoico
- ácido
3-(2-butoxi-3'-{[(4-metoxibenzoil)(metil)amino]-metil}bifenil-4-il)propanoico
- ácido
3-(2-butoxi-3'-{[(3-metoxibenzoil)(metil)amino]-metil}bifenil-4-il)propanoico
- ácido
(E)-3-{2-fluoro-3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]bifenil-4-il}acrílico
- ácido
3-{2-fluoro-3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
- ácido
3-{2-(2-metoxietoxi)-3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
- ácido
3-{2-(3-metilbutoxi)-3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
- ácido
3-{2-(3-cloropropoxi)-3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
- ácido
3-{2-metoxi-3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
- ácido
3-{2-metil-3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
- ácido
3-(3'-{[metil(4-fenilbutiril)amino]metil}bifenil-4-il)propanoico
- ácido
(E)-3-{2'-metil-5'-[((metil)(octanoil)amino)metil]bifenil-4-il}acrílico
- ácido
3-{2'-metil-5'-[((metil)(octanoil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
- ácido
(E)-3-{2-benciloxi-3'-[((metil)(octanoil)amino)-metil]bifenil-4-il}acrílico
- ácido
3-{2-benciloxi-3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
- ácido
3-{3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]-2-propoxibifenil-4-il}propanoico
- ácido
(E)-3-{3,5-difluoro-3'-[((metil)(octanoil)amino)-metil]bifenil-4-il}acrílico
- ácido
3-{3,5-difluoro-3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
- ácido
3-(3'-{[(4-butoxibenzoil)(metil)amino]metil}bifenil-4-il)propanoico
- ácido
3-(3'-{[(4-butoxibenzoil)(etil)amino]metil}bifenil-4-il)propanoico
- ácido
3-{2-ciclopropilmetoxi-3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
- ácido
3-{2-etoxi-3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
- ácido
3-[3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]-2-(3,3,3-trifluoropropoxi)bifenil-4-il]propanoico
- ácido
3-[3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]-2-(4,4,4-trifluorobutoxi)bifenil-4-il]propanoico
- ácido
3-{2-(3-hidroxipropoxi)-3'-[((metil)(octanoil)-amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
- ácido
3-{2-(4-hidroxibutoxi)-3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
- ácido
3-{2-(3-fluorobenciloxi)-3'-[((metil)(octanoil)-amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
- ácido
3-{2-(4-fluorobenciloxi)-3'-[((metil)(octanoil)-amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
- ácido
3-{3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]-2-(pentiloxi)bifenil-4-il}propanoico
- ácido
3-{3'-[((hexanoil)(metil)amino)metil]-2-(pentiloxi)bifenil-4-il}propanoico
- ácido
3-{2-(2-etoxietoxi)-3'-[((hexanoil)(metil)amino)-metil]bifenil-4-il}propanoico
- ácido
3-{2-(2-(dietilamino)etoxi)-3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
- ácido
3-[3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]-2-(2-(morfolin-4-il)etoxi)bifenil-4-il]propanoico
- ácido
3-{2-amino-3'-[((hexanoil)(metil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
- ácido
3-{2-butilamino-3'-[((hexanoil)(metil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
- ácido
3-{2-bencilamino-3'-[((hexanoil)(metil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
- ácido
3-{2-dietilamino-3'-[((hexanoil)(metil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
- ácido
3-{3'-[((hexanoil)(metil)amino)metil]-2-(propilamino)bifenil-4-il}propanoico
- ácido
3-{2-(4-fluorobencilamino)-3'-[((hexanoil)(metil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
- ácido
3-{2-butilamino-3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
- ácido
3-{2-bencilamino-3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
- ácido
3-{2-dietilamino-3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
- ácido
3-{3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]-2-(propilamino)bifenil-4-il}propanoico
- ácido
3-{2-(4-fluorobencilamino)-3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
- ácido
3-{2-ciclohexilmetoxi-3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
- ácido
3-{2-ciclopentilmetoxi-3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
-
N-[2'-(2-ciclobutiletoxi)-4'-(2-(hidroxicarbamoil)-etil)bifenil-3-ilmetil](metil)octanamida
- ácido
3-[3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]-2-(3-(trifluorometil)benciloxi)bifenil-4-il]propanoico
- ácido
3-[3'-[((hexanoil)(metil)amino)metil]-2-(4-(trifluorometil)benciloxi)bifenil-4-il]propanoico
- ácido
3-{2-(3-carbamoilbenciloxi)-3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
- ácido
3-[3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]-2-(2-(piperazin-1-il)etoxi)bifenil-4-il]propanoico
- ácido
3-[3'-[((metil)(octanoil)amino)metil]-2-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)bifenil-4-il]propanoico
- ácido
3-[2-(3-metoxibenciloxi)-3'-({[3-(3-metoxifenil)-propionil](metil)amino}metil)bifenil-4-il]propanoico
- ácido
3-[2-(4-(terc-butil)benciloxi)-3'-({metil[3-(3-fenoxifenil)propionil]amino}metil)bifenil-4-il]propanoico
- ácido
3-(2-(3,5-dimetoxibenciloxi)-3'-{[metil(3-fenoxibenzoil)amino]metil}bifenil-4-il)propanoico
- ácido
3-[3'-{[metil(4-fenoxibenzoil)amino]metil}-2-(3-(trifluorometil)benciloxi)bifenil-4-il]propanoico
- ácido
3-[2-(3-Isopropoxibenciloxi)-3'-({[3-(4-metoxifenil)propionil]metil)amino}metil)bifenil-4-il]propanoico
- ácido
3-[2'-(3-metoxibenciloxi)-5'-({[3-(3-metoxifenil)propionil](metil)amino}metil)bifenil-4-il]propanoico
- ácido
3-{2'-ciclohexilmetoxi-5'-[((hexanoil)(metil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
- ácido
3-{4'-etoxi-3'-[((hexanoil)(metil)amino)metil]-2-propoxibifenil-4-il}propanoico
- ácido
3-{3'-[((hexanoil)(metil)amino)metil]-3,5-dimetoxibifenil-4-il}propanoico
- ácido
3-[3,5-dietoxi-3'-({[3-(3-metoxifenil)-propionil](metil)amino}metil)bifenil-4-il]propanoico
- ácido
3-[3'-({[3-(4-metoxifenil)propionil](metil)amino}metil)-3-propoxibifenil-4-il]propanoico
- ácido
3-{3-ciclopropilmetoxi-3'-[((hexanoil)(metil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
- ácido
3-{3-etoxi-4'-fluoro-3'-[((hexanoil)(metil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
- ácido
3-[3'-[((hexanoil)(metil)amino)metil]-3-(4,4,4-trifluorobutoxi)bifenil-4-il]propanoico
- ácido
3-{3-benciloxi-3'-[((hexanoil)(metil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
- ácido
3-[3'-({[3-(4-metoxifenil)propionil](metil)amino}metil)-3-(3-(trifluorometil)benciloxi)bifenil-4-il]-propanoico
- ácido
3-[3'-({[3-(3-metoxifenil)propionil](metil)amino}metil)-3,5-dipropilbifenil-4-il]propanoico
- ácido
3-{3-(2,2-dimetilpropil)-3'-[((hexanoil)(metil)-amino)metil]bifenil-4-il}propanoico
- ácido
3-{3'-[((hexanoil)(metil)amino)metil]-3,5-dimetilbifenil-4-il}propanoico
- ácido
3-{3-[((hexanoil)(metil)amino)metil]-4''-metoxi-1,1';3',1''-terfenil-4'-il}propanoico
- ácido
3-{3-[((hexanoil)(metil)amino)metil]-3''-metoxi-1,1';2',1''-terfenil-4'-il}propanoico
- ácido
3-[3-({[3-(3-metoxifenil)propionil](metil)amino}metil)-3''-trifluorometil-1,1';2',1''-terfenil-4'-il]-propa-
noico
noico
- ácido
3-{3'-[((hexanoil)(metil)amino)metil]-2-[2-(3-isopropoxifenil)etil]bifenil-4-il}propanoico
- ácido
3-{3'-[((hexanoil)(metil)amino)metil]-2-[(piridin-3-ilmetil)amino]bifenil-4-il}propanoico
- ácido
3-[3'-[((hexanoil)(metil)amino)metil]-3-(2-metoxietilamino)bifenil-4-il]propanoico
-
3-{3,5-dietil-3'-[((hexanoil)(metil)amino)metil]bifenil-4-il}propanoato
de metilo
-
3-[3'-{[metil(3-fenoxibenzoil)amino]-metil}-2-(3-(trifluorometil)benciloxi)bifenil-4-il]propanoato
de metilo
-
3-[3'-{[(3-(bifenil-4-il)propionil)(metil)amino]metil}-2-(3-metoxibenciloxi)bifenil-4-il]propanoato
de metilo
-
3-[3'-({[3-(3-metoxifenil)propionil](metil)amino}metil)-2-(4,4,4-trifluorobutoxi)bifenil-4-il]propanoato
de etilo
-
N-[4'-(2-(hidroxicarbamoil)etil)-4''-metoxi-1,1';3',1''-terfenil-3-ilmetil](metil)hexanamida.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Compuestos según la Reivindicación 1 ó 2,
caracterizados por exhibir una al menos de las
características siguientes:
- R1 representa un radical hidroxilo;
- R2 y R7 representan un radical alcoxi o
ariloxi, un radical alquilamino o un radical poliéter;
- R3 y R8 representan un átomo de hidrógeno;
- R4 representa un radical alquilo inferior de 1
a 4 átomos de carbono;
- R5 representa un radical alquilo de 3 a 8
átomos de carbono o un radical arilo;
- Y es un átomo de oxígeno;
- el enlace V-W es una secuencia
CH_{2}-CH_{2} o CH=CH.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Compuestos según la Reivindicación 14,
caracterizados por exhibir todas las características
siguientes:
- R1 representa un radical hidroxilo;
- R2 y R7 representan un radical alcoxi o
ariloxi, un radical alquilamino o un radical poliéter;
- R3 y R8 representan un átomo de hidrógeno;
- R4 representa un radical alquilo inferior de 1
a 4 átomos de carbono;
- R5 representa un radical alquilo de 3 a 8
átomos de carbono o un radical arilo;
- Y es un átomo de oxígeno;
- el enlace V-W es una secuencia
CH_{2}-CH_{2} o CH=CH.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Composición cosmética caracterizada
por contener, en un vehículo fisiológicamente aceptable, al menos
uno de los compuestos definidos en cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 15.
17. Composición según la Reivindicación 16,
caracterizada por ser la concentración de compuesto(s)
según una de las Reivindicaciones 1 a 15 de entre un 0,001% y un 3%
en peso con respecto al peso total de la composición.
18. Uso cosmético de una composición según se
define en cualquiera de las Reivindicaciones 16 y 17 para la higiene
corporal o capilar.
19. Compuestos según cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 15 como medicamento.
20. Uso de un compuesto según cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 15 en la fabricación de una composición
destinada a regular y/o restaurar el metabolismo de los lípidos
cutáneos.
21. Uso de un compuesto según cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 15 en la fabricación de una composición
destinada al tratamiento:
- de condiciones dermatológicas ligadas a un
trastorno de la queratinización que implica diferenciación y
proliferación, en particular el acné simple, el acné comedónico o
polimórfico, el acné rosácea, el acné noduloquístico, el acné
conglobata, el acné senil o los acnés secundarios, tales como el
acné solar, el relacionado con fármacos o el ocupacional;
- de la ictiosis, de condiciones ictiosiformes,
de la enfermedad de Darier, de la queratodermia palmoplantar, de la
leucoplaquia y de las condiciones leucoplaquiformes o del liquen
cutáneo o mucoso (oral);
- de condiciones dermatológicas con un
componente inmunoalérgico inflamatorio, con o sin trastorno de la
proliferación celular, en particular la psoriasis cutánea, mucosal o
ungueal, el reumatismo psoriásico, la atopia cutánea, tal como el
eczema, la atopia respiratoria o la hipertrofia gingival:
- de las proliferaciones dérmicas o epidérmicas
benignas o malignas, de origen vírico o no vírico, en particular las
verrugas comunes, las verrugas planas, la epidermodisplasia
verruciforme, las papilomatosis floridas u orales o el linfoma
T;
- de proliferaciones que puedan estar inducidas
por la radiación ultravioleta, en particular el epitelioma de
células basales y de células espinosas;
- de lesiones cutáneas precancerosas, en
particular los queratoacantomas;
- de las dermatosis inmunes, en particular el
lupus eritematoso;
- de las enfermedades bullosas inmunes;
- de las enfermedades del colágeno, en
particular la esclerodermia;
- de condiciones dermatológicas o generales con
un componente inmunológico;
- de trastornos cutáneos causados por exposición
a la radiación UV, del envejecimiento de la piel fotoinducido o
cronológico o de las queratosis y pigmentaciones actínicas, o de
cualquier patología asociada a envejecimiento cronológico o
actínico, en particular la xerosis;
- de trastornos de la función sebácea, en
particular la hiperseborrea del acné o la seborrea simple;
- de trastornos de la cicatrización, o de las
marcas de estiramiento;
- de trastornos de la pigmentación, tales como
la hiperpigmentación, el melasma, la hipopigmentación o el
vitíligo;
- de condiciones del metabolismo de lípidos,
tales como la obesidad, la hiperlipemia o la diabetes no
insulino-dependiente;
- de condiciones inflamatorias, tales como
artritis;
- de condiciones cancerosas o precancerosas;
- de la alopecia de diversos orígenes, en
particular de la alopecia causada por quimioterapia o radiación;
- de trastornos del sistema inmune, tales como
el asma, la diabetes mellitus de tipo I, la esclerosis múltiple u
otras disfunciones selectivas del sistema inmune; y
- de condiciones del sistema cardiovascular,
tales como la arteriosclerosis o la hipertensión.
22. Composición farmacéutica
caracterizada por contener, en un vehículo fisiológicamente
aceptable, al menos uno de los compuestos definidos en cualquiera de
las Reivindicaciones 1 a 15.
23. Composición según la Reivindicación 22,
caracterizada por ser la concentración de compuesto(s)
según una de las Reivindicaciones 1 a 15 de entre un 0,001% y un 10%
en peso con respecto al peso total de la composición.
24. Composición según la Reivindicación 22,
caracterizada por ser la concentración de compuesto(s)
según una de las Reivindicaciones 1 a 15 de entre un 0,01% y un 1%
en peso con respecto al peso total de la composición.
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