ES2285554T3 - Nuevos compuestos que son moduladores de receptores de tipo ppar y su uso en composiciones cosmeticas o farmaceuticas. - Google Patents
Nuevos compuestos que son moduladores de receptores de tipo ppar y su uso en composiciones cosmeticas o farmaceuticas. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2285554T3 ES2285554T3 ES04804396T ES04804396T ES2285554T3 ES 2285554 T3 ES2285554 T3 ES 2285554T3 ES 04804396 T ES04804396 T ES 04804396T ES 04804396 T ES04804396 T ES 04804396T ES 2285554 T3 ES2285554 T3 ES 2285554T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- phenyl
- triazol
- ylsulfanyl
- methyl
- radical
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Compuestos caracterizados por corresponder a la fórmula (I) siguiente: donde: - R1 es seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical arilo o heteroarilo o un aralquilo; - R2 es seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo eventualmente substituido con un radical arilo o con un radical heteroarilo, un radical -CH2OR6 o un radical arilo; teniendo R6 los significados dados a continuación; - X es seleccionado entre -S-, -Se-, -O- o -N-R7; teniendo R7 los significados dados a continuación; - R3 representa un radical alquilo o un radical aralquilo; - R4 representa un radical hidroxilo, un radical alcoxilo o el radical -N(R8, R9); teniendo R8 y R9 los significados dados a continuación; - R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo, un radical alcoxilo o un radical hidroxilo; - R6 representa un radical arilo o un radical heteroarilo; - R7 es seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical aralquiloo un radical -C(Y)R10; teniendo R10 los significados dados a continuación; - R8 y R9, idénticos o diferentes, son seleccionados independientemente el uno del otro entre un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, o forman junto con el nitrógeno un grupo morfolino, piperidino o pirrolidino; - R10 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical alcoxilo o un radical -NR11; teniendo R11 los significados dados a continuación; - R11 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un radical aralquilo; - Y representa un átomo de oxígeno o de azufre; - n es un número entero de 0 a 2; - m es 0 ó 1; y, cuando X representa S o Se y m representa 0, entonces n representa 0, y los posibles isómeros ópticos y/o geométricos, puros o en forma de una mezcla, en cualquier proporción, de dichos compuestos de fórmula (I), las posibles formas tautoméricas y N-óxido y las sales de dichos compuestos de fórmula (I).
Description
Nuevos compuestos que son moduladores de
receptores de tipo PPAR y su uso en composiciones cosméticas o
farmacéuticas.
La invención se relaciona, como nuevos y útiles
productos industriales, con una nueva clase de compuestos que son
modulares de los receptores de tipo Receptor Activado por el
Proliferador de Peroxisomas (PPAR). También se relaciona con su
método de preparación y con su uso en composiciones farmacéuticas
para uso en medicina humana o veterinaria, o alternativamente en
composiciones cosméticas.
La actividad de los receptores de tipo PPAR ha
sido objeto de numerosos estudios. Se puede citar, como guía, la
publicación titulada "Differential Expression of Peroxisome
Proliferator-Activated Receptor Subtypes during the
Differentiation of Human Keratinocytes", Michel Rivier y col., J.
Invest. Dermatol., 111, 1998, pp. 1116-1121, donde
se enumera un gran número de referencias bibliográficas relacionadas
con los receptores de tipo PPAR. También se puede citar, como guía,
el dossier titulado "The PPARs: Fromo Orphan Receptors to Drug
Discovery", Timothy M. Willson, Peter J. Brown, Daniel D.
Sternbach y Brad R. Henke, J. Med. Chem., 2000, Vol. 43, pp.
527-550.
527-550.
Los receptores PPAR activan la transcripción
uniéndose a elementos de secuencias de ADN, llamados elementos de
respuesta al proliferador de peroxisomas (PPRE), en forma de un
heterodímero con los receptores de retinoides X (llamados RXR).
Se han identificado y descrito tres subtipos de
PPAR humanos: PPAR\alpha, PPAR\gamma y PPAR\delta (o NUC1).
El PPAR\alpha se expresa principalmente en el hígado, mientras que
el PPAR\delta es ubicuo.
Se describe en la Solicitud de Patente WO
98/32444 que los compuestos selectivos para PPAR\alpha juegan un
papel en la función de barrera y en la diferenciación del estrato
córneo.
PPAR\gamma es el más ampliamente estudiado de
los tres subtipos. Todas las referencias sugieren un papel crítico
de los receptores PPAR\gamma en la regulación de la diferenciación
de los adipocitos, donde se expresa en altos niveles. También juega
un papel clave en la homeostasis sistémica de los lípidos.
Se ha descrito, en particular, en la Solicitud
de Patente WO 96/33724 que, compuestos selectivos para PPAR\gamma,
tales como la prostaglandina-J2 o -D2, son agentes
activos potenciales para tratar la obesidad y la diabetes.
Uno de los objetivos de la presente invención es
proporcionar una nueva clase de compuestos moduladores de PPAR.
Así, la presente invención se relaciona con
compuestos correspondientes a la siguiente fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
- R_{1} es seleccionado entre un átomo de
hidrógeno, un radical alquilo, un radical arilo o heteroarilo o un
aralquilo;
- R_{2} es seleccionado entre un átomo de
hidrógeno, un radical alquilo eventualmente substituido con un
radical arilo o con un radical heteroarilo, un radical
-CH_{2}OR_{6} o un radical arilo;
\vskip1.000000\baselineskip
teniendo R_{6} los significados dados a
continuación;
- X es seleccionado entre -S-, -Se-, -O- o
-N-R_{7};
\global\parskip0.950000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
teniendo R_{7} los significados dados a
continuación;
- R_{3} representa un radical alquilo o un
radical aralquilo;
- R_{4} representa un radical hidroxilo, un
radical alcoxilo o el radical -N(R_{8},R_{9});
\vskip1.000000\baselineskip
teniendo R_{8} y R_{9} los significados
dados a continuación;
- R_{5} representa un átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno, un radical alquilo, un radical alcoxilo o un
radical hidroxilo;
- R_{6} representa un radical arilo o un
radical heteroarilo;
- R_{7} es seleccionado entre un átomo de
hidrógeno, un radical alquilo, un radical aralquilo o un radical
-C(Y)R_{10};
\vskip1.000000\baselineskip
teniendo R_{10} los significados dados a
continuación;
- R_{8} y R_{9}, idénticos o diferentes, son
seleccionados independientemente el uno del otro entre un átomo de
hidrógeno o un radical alquilo, o forman junto con el nitrógeno un
grupo morfolino, piperidino o pirrolidino;
- R_{10} representa un átomo de hidrógeno, un
radical alquilo, un radical alcoxilo o un radical -NR_{11};
\vskip1.000000\baselineskip
teniendo R_{11} los significados dados a
continuación;
- R_{11} representa un átomo de hidrógeno, un
radical alquilo o un radical aralquilo;
- Y representa un átomo de oxígeno o de
azufre;
- n es un número entero de 0 a 2;
- m es 0 ó 1;
y, cuando X representa S o Se y m representa 0,
entonces n representa 0,
y los posibles isómeros ópticos y/o geométricos,
puros o en forma de una mezcla, en cualquier proporción, de dichos
compuestos de fórmula (I), las posibles formas tautoméricas y
N-óxido y las sales de dichos compuestos de fórmula (I).
Para los compuestos de fórmula (I) que se
presentan a continuación, el término "isómero geométrico"
significa un isómero cis/trans o E/Z. Más
particularmente, el/los posible(s) doble(s)
enlace(s) presente(s) en los diversos constituyentes
de los compuestos de fórmula general (I) puede(n) ser de la
configuración E o Z. Estos isómeros geométricos, que
son puros o no, solos o en forma de una mezcla, forman una parte
integral de los compuestos de fórmula (I).
El término "isómero óptico" agrupa todas
las formas isoméricas, solas o en forma de mezclas, debidas a la
presencia de uno o más ejes y/o centros de simetría en la molécula y
que conducen a la rotación de un haz de luz polarizada. El término
"isómero óptico" comprende más particularmente los enantiómeros
y los diastereoisómeros, en forma pura o en forma de una
mezcla.
Los ácidos que son capaces de formar sales
farmacéuticamente aceptables con los compuestos de la fórmula (I)
anterior son ácidos orgánicos o inorgánicos. A modo de ejemplos no
limitativos, se pueden mencionar los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, tartárico, cítrico, maleico,
acético, fumárico, alquilsulfónico, naftalenosulfónico,
para-toluensulfónico, bistrifluoroacético y canfórico.
Las bases que son capaces de formar sales
farmacéuticamente aceptables con los compuestos de la fórmula (I)
anterior son bases inorgánicas u orgánicas. Entre estas bases, se
pueden citar, a modo de ejemplos no limitativos, hidróxidos de
metales alcalinos o alcalinotérreos, por ejemplo hidróxido de sodio
o de potasio, pero también amoníaco, dietilamina, trietilamina,
etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina, morfolina,
aminoácidos básicos tales como arginina y lisina, osaminas, por
ejemplo meglumina, y aminoalcoholes tales como
3-aminobutanol y 2-aminobutanol.
En particular, cuando los compuestos según la
invención existen en forma de sales, son sales de un metal alcalino
o alcalinotérreo, sales de zinc o sales de una amina orgánica.
La invención cubre, en particular, las sales
farmacéuticamente aceptables, como se ha indicado anteriormente,
pero también las sales que permiten la apropiada separación o
cristalización de los compuestos de fórmula (I), tales como las
sales obtenidas con aminas quirales.
\global\parskip1.000000\baselineskip
También se describen los profármacos de los
compuestos de fórmula (I). Se entiende que la expresión
"profármacos" significa compuestos que, una vez administrados
al paciente, son convertidos química y/o biológicamente por el
organismo vivo en compuestos de fórmula (I).
En particular, cuando los compuestos según la
invención existen en forma de sales, son sales de un metal alcalino
o alcalinotérreo, sales de zinc o sales con una amina orgánica.
Según la presente invención, se entiende que la
expresión radical hidroxilo significa el radical -OH.
Según la presente invención, se entiende que la
expresión radical alquilo significa un radical lineal o cíclico,
eventualmente ramificado y eventualmente fluorado o perfluorado que
contiene de 1 a 12 átomos de carbono.
Preferiblemente, los radicales alquilo que
tienen de 1 a 12 átomos de carbono son radicales metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, hexilo,
octilo, decilo, dodecilo o ciclohexilo.
Se entiende que la expresión radical alcoxilo
significa un radical que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, tal
como radicales metoxilo, etoxilo, isopropiloxilo,
terc-butoxilo, hexiloxilo, benciloxilo o fenoxilo,
estando cada uno eventualmente substituido con uno o más radicales
alquilo.
Se entiende que la expresión radical arilo
significa un radical fenilo, bifenilo o naftilo, eventualmente
fusionado con uno o más anillos diferentes y eventualmente
disubstituido con uno o más átomos, grupos, grupos funcionales o
radicales seleccionados entre un átomo de halógeno, un radical
CF_{3}, un radical alquilo, un radical alcoxilo o un grupo
funcional nitro.
Se entiende que la expresión radical aralquilo
significa un radical bencilo, fenetilo o
naftilen-2-ilmetilo que está
eventualmente mono- o disubstituido con uno o más átomos, grupos,
grupos funcionales o radicales seleccionados entre un átomo de
halógeno, un radical CF_{3}, un radical alquilo, un radical
alcoxilo, un radical funcional nitro, un grupo éster alquílico, un
grupo funcional carboxilo, un radical hidroxilo o un grupo
funcional amino eventualmente substituido con al menos un radical
alquilo.
Se entiende que la expresión heteroarilo
significa un radical arilo que está interrumpido por uno o más
heteroátomos O, N, S o Se, tal como el radical piridilo, furilo,
tienilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, imidazolilo,
isotiazolilo, quinazolinilo, benzotiadiazolilo, bencimidazolilo,
indolilo o benzofurilo, eventualmente substituido con uno o más
átomos, grupos, grupos funcionales o radicales seleccionados entre
un átomo de halógeno, un radical CF_{3}, un radical alquilo, un
radical alcoxilo, un radical funcional nitro, un grupo éster
alquílico, un grupo funcional carboxilo, un radical hidroxilo o un
grupo funcional amino eventualmente substituido con al menos un
radical
alquilo.
alquilo.
Según la presente invención, los compuestos de
fórmula (I) que son más particularmente preferidos son aquéllos
para los cuales se satisfacen al menos una, y preferiblemente todas,
de las condiciones siguientes:
- X representa un átomo de nitrógeno,
- R1 representa un radical alquilo o un radical
arilo,
- R2 representa un átomo de hidrógeno, un
radical alquilo o un radical arilo,
- R7 representa un átomo de hidrógeno o un
radical alquilo,
- m es igual a 0 y
- n es igual a 0,
y los posibles isómeros ópticos y/o geométricos,
puros o en forma de mezcla, en cualquier proporción, de estos
compuestos y sus posibles formas tautoméricas y N-óxido y las sales
de dichos compuestos.
Entre los compuestos de fórmula (I) anteriores
que entran dentro del alcance de la presente invención, se pueden
mencionar los siguientes compuestos en particular (solos o en forma
de una mezcla):
1.
(4-{4-[5-(4-terc-Butilfenil)-4-metil-4H-[1,2,4]-triazol-3-ilsulfanil]-2-heptiloxibencilamino}fenil)acetato
de
etilo,
etilo,
2. Ácido
(4-{4-[5-(4-terc-butilfenil)-4-metil-4H-[1,2,4]-triazol-3-ilsulfanill-2-heptiloxibencilamino}fenil)acético,
3a. Ácido
(4-{4-[5-(4-terc-butilfenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-fenetiloxibencilamino}fenil)
acético,
acético,
3b.
(4-{4-[5-(4-terc-Butilfenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-fenetiloxibencilamino}fenil)acetato
de
etilo,
etilo,
4a. Ácido
(4-{4-[5-(4-terc-butilfenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-benciloxibencilamino}fenil)acético,
4b.
(4-{4-[5-(4-terc-Butilfenil)-4-metil-4H-[1,2,4]-triazol-3-ilsulfanil]-2-benciloxibencilamino}fenil)acetato
de
etilo,
etilo,
5a. Ácido
(4-{4-[5-(4-terc-butilfenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-propoxibencilamino}fenil)-acético,
5b.
(4-{4-[5-(4-terc-Butilfenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-propoxibencilamino}fenil)acetato
de
etilo,
etilo,
6a. Ácido
{4-[4-(4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-2-heptiloxibencilamino]fenil}acético,
6b.
{4-[4-(4-Metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-2-heptiloxibencilamino)fenil}acetato
de etilo,
7a. Ácido
{4-[4-(4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-2-fenetiloxibencilamino]fenil}acético,
7b.
{4-[4-(4-Metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-2-fe-netiloxibencilamino]fenil}acetato
de etilo,
8a. Ácido
{4-[4-(4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-2-benciloxibencilamino]fenil}acético,
8b.
{4-[4-(4-Metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-2-benciloxibencilamino]fenil}acetato
de etilo,
9a. Ácido
{4-[4-(4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-2-propoxibencilamino]fenil}acético,
9b.
{4-[4-(4-Metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-2-propoxibencilamino]fenil}acetato
de etilo,
10a. Ácido
(4-{4-[5-(4,5-dicloroimidazol-1-ilmetil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-heptiloxibencilamino}fenil)acético,
10b.
(4-{4-[5-(4,5-Dicloroimidazol-1-ilmetil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-heptiloxibencilamino}
fenil)acetato de etilo,
fenil)acetato de etilo,
11a. Ácido
(4-{4-[5-(4,5-dicloroimidazol-1-ilmetil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-fenetiloxibencilamino}fenil)acético,
11b.
(4-{4-[5-(4,5-Dicloroimidazol-1-ilmetil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-fenetiloxibencilamino}
fenil)acetato de etilo,
fenil)acetato de etilo,
12a. Ácido
(4-{4-[5-(4,5-dicloroimidazol-1-ilmetil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-benciloxibencilamino}fenil)acético,
12b.
(4-{4-[5-(4,5-Dicloroimidazol-1-ilmetil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-benciloxibencilamino}
fenil)acetato de etilo,
fenil)acetato de etilo,
13a. Ácido
(4-{4-[5-(4-terc-butilfenil)-4-(4-clorofenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-benciloxibencilamino}
fenil)acético,
fenil)acético,
13b.
(4-{4-[5-(4-terc-Butilfenil)-4-(4-clorofenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-benciloxibencilamino}fenil)acetato
de etilo,
14a. Ácido
(4-{4-[5-(4-terc-butilfenil)-4-(4-clorofenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-fenetiloxibencilamino}
fenil)acético,
fenil)acético,
14b.
(4-{4-[5-(4-terc-Butilfenil)-4-(4-clorofenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-fenetiloxibencilamino}fenil)acetato
de etilo,
15a. Ácido
(4-{4-[5-(4-terc-butilfenil)-4-(4-clorofenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-propoxibencilamino}fenil)acético,
15b.
(4-{4-[5-(4-terc-Butilfenil)-4-(4-clorofenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-propoxibencilamino}fenil)-acetato
de etilo,
16a. Ácido
{4-[4-(4-metil-5-tiofen-3-ilmetil-4H-[1,2,4]-triazol-3-ilsulfanil)-2-heptiloxilbencilamino]fenil}acético,
16b.
{4-[4-(4-Metil-5-tiofen-3-ilmetil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-2-heptiloxibencilamino]fenil}acetato
de
etilo,
etilo,
17a. Ácido
{4-[4-(4-metil-5-tiofen-3-ilmetil-4H-[1,2,4]-triazol-3-ilsulfanil)-2-benciloxibencilamino]fenil}acético,
17b.
{4-[4-(4-Metil-5-tiofen-3-ilmetil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-2-benciloxibencilamino]fenil}acetato
de
etilo,
etilo,
18a. Ácido
{4-[4-(4-metil-5-tiofen-3-ilmetil-4H-[1,2,4]-triazol-3-ilsulfanil)-2-fenetiloxibencilamino]fenil}acético,
18b.
{4-[4-(4-Metil-5-tiofen-3-ilmetil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-2-fenetiloxibencilamino]fenil)acetato
de
etilo,
etilo,
19a. Ácido
{4-[4-(4-metil-5-tiofen-3-ilmetil-4H-[1,2,4]-triazol-3-ilsulfanil)-2-propoxibencilamino]fenil}acético,
19b.
{4-[4-(4-Metil-5-tiofen-3-ilmetil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-2-propoxibencilamino]fenil}acetato
de etilo,
20a. Ácido
(4-{4-[5-(7-metilindan-4-iloximetil)-4-fenil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-heptiloxibencilamino}
fenil)acético,
fenil)acético,
20b.
(4-{4-[5-(7-Metilindan-4-iloximetil)-4-fenil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-heptiloxibencilamino}fenil)
acetato de etilo,
acetato de etilo,
21a. Ácido
(4-{4-[5-(7-metilindan-4-iloximetil)-4-fenil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-benciloxibencilamino}
fenil)acético,
fenil)acético,
21b.
(4-{4-[5-(7-Metilindan-4-iloximetil)-4-fenil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-benciloxibencilamino}fenil)
acetato de etilo,
acetato de etilo,
22a. Ácido
(4-{4-[5-(7-metilindan-4-iloximetil)-4-fenil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-fenetiloxibencilamino}
fenil)acético,
fenil)acético,
22b.
(4-{4-[5-(7-Metilindan-4-iloximetil)-4-fenil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-fenetiloxibencilamino}fenil)
acetato de etilo,
acetato de etilo,
23a. Ácido
(4-{4-[5-(7-metilindan-4-iloximetil)-4-fenil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-propoxibencilamino}
fenil)acético,
fenil)acético,
23b.
(4-{4-[5-(7-Metilindan-4-iloximetil)-4-fenil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-propoxibencilamino}fenil)-acetato
de etilo,
24.
(4-{4-[5-(4-terc-Butilfenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-heptiloxibencilamino}fenil)acetato
de metilo,
25.
2-(4-{4-[5-(4-terc-Butilfenil)-4-metil-4H-[1,2,4]-triazol-3-ilsulfanil]-2-heptiloxibencilamino}fenil)-N-hexilacetamida,
26.
2-(4-{4-[5-(4-terc-Butilfenil)-4-metil-4H-[1,2,4]-triazol-3-ilsulfanil]-2-heptiloxibencilamino}fenil)-1-morfolin-4-iletanona,
27.
2-(4-{4-[5-(4-terc-Butilfenil)-4-metil-4H-[1,2,4]-triazol-3-ilsulfanil]-2-heptiloxibencilamino}fenilacetamida,
28.
2-(4-{4-[5-(4-terc-Butilfenil)-4-metil-4H-[1,2,4]-triazol-3-ilsulfanil]-2-heptiloxibencilamino}fenil)-N-etil-
acetamida,
acetamida,
29. Éster metílico del ácido
{4-[4-(5-heptil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-2-heptiloxibenciloxi]fenil}
acético,
acético,
30. Ácido
{4-[2-heptiloxi-4-(5-hexil-4-metil-4H-[1,2,4]-triazol-3-ilsulfanil)benciloxi]fenil}acético,
31. Éster etílico del ácido
{4-[4-(5-heptil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-2-propoxibencilamino]fenil}
acético,
acético,
32. Éster etílico del ácido
{4-[2-propoxi-4-(5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)bencilamino]fenil}
acético,
acético,
33. Éster etílico del ácido
{4-[4-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1,2.4]triazol-3-ilsulfanil)-2-propoxibencilamino]-fenil}acético,
34. Ácido
{4-[4-(5-heptil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il-sulfanil)-2-propoxibencilamino]fenil}acético,
35. Ácido
{4-[2-propoxi-4-(5-piridin-4-il-4H-[1,2,41triazol-3-ilsulfanil)bencilamino]fenil}acético,
36. Ácido
{4-[4-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-2-propoxibencilamino]fenil}acético,
37.
(4-{4-[5-(4-terc-Butilfenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-2-heptiloxibencilamino}fenil)acetato
de
butilo,
butilo,
38.
(4-{4-[5-(4-terc-Butilfenil)-4-metil-4H-(1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-2-heptiloxibencilamino}fenil)acetato
de
octilo,
octilo,
39.
(4-{4-[5-(4-terc-Butilfenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-2-heptiloxibencilamino}fenil)acetato
de
nonilo,
nonilo,
40.
2-(4-{4-[5-(4-terc-Butilfenil)-4-metil-4H-[1,2,4]-triazol-3-ilsulfanil)-2-heptiloxibencilamino}fenil)-N-metilacetamida,
41.
2-(4-{4-[5-(4-terc-Butilfenil)-4-metil-4H-[1,2,4]-triazol-3-ilsulfanil)-2-heptiloxibencilamino}fenil)-N-etilacetamida,
42.
2-(4-{4-[5-(4-terc-Butilfenil)-4-metil-4H-(1,2,4]-triazol-3-ilsulfanil]-2-heptiloxibencilamino}fenil)-N-pentilacetamida,
43.
2-(4-{4-[5-(4-terc-Butilfenil)-4-metil-4H-[1,2,4]-triazol-3-ilsulfanil]-2-heptiloxibencilamino}fenil)-N-heptilacetamida,
44. Ácido
(4-{4-[5-(4-terc-Butilfenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-heptiloxibenciloxi)fenil)-acético,
45.
(4-{4-[5-(4-terc-Butilfenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-heptiloxibenciloxi}fenil)acetato
de
metilo,
metilo,
46.
(4-{4-[5-(4-terc-Butilfenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-heptiloxibencilsulfanil}fenil)acetato
de
metilo,
metilo,
47. Ácido
(4-{4-[5-(4-terc-butilfenil)-4-metil-4H-(1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-heptiloxibencilsulfanil}fenil)
acético,
acético,
48.
2-(4-{4-[5-(4-terc-Butilfenil)-4-metil-4H-[1,2,4]-triazol-3-ilsulfanil]-2-heptiloxibencilamino}fenil)-N-octilacetamida.
El esquema de reacción descrito en las Figuras 1
y 2 es un esquema general que permite la producción de los
compuestos según la invención.
Los compuestos de fórmula general (I) pueden ser
obtenidos (Figuras 1 y 2) por alquilación del grupo hidroxilo de un
éster de ácido salicílico, halogenado en la posición para con
respecto al grupo éster COOR, en presencia de una base, tal como
carbonato de potasio o de cesio, y de un haluro de alquilo, tal como
yodoheptano, en un solvente polar aprótico (Etapa 1). Se obtiene
entonces el éster y se somete a las diversas etapas que se indican
a continuación basadas en una de las tres rutas detalladas a
continuación:
Ruta A en el caso en que m = 0 y X =
NH_{7}:
Se reduce entonces el éster obtenido durante la
Etapa 1 a un aldehído, por ejemplo por sucesión de una reducción
con un hidruro metálico, tal como hidruro de diisobutilaluminio,
seguida de una oxidación, por ejemplo por una reacción de Swern. La
siguiente etapa es una aminación reductora con ayuda de una amina
aromática con el aldehído previamente obtenido, que puede ser
llevada a cabo con aislamiento de la imina intermediaria o no, y
reducción después de esta última por acción de un agente reductor,
tal como cianoborohidruro de sodio (NaBH_{3}CN). Se puede someter
entonces la haloarilamina obtenida a copulación con un tiol, en
virtud del uso de un catalizador metálico, tal como derivados de
níquel, paladio o cobre, eventualmente en presencia de un donador
de hidruro, tal como borohidruro de sodio, soportado o no, y, si es
necesario, de una base. El átomo de azufre de los derivados
obtenidos es entonces eventualmente oxidado a una sulfona o un
sulfóxido y luego eventualmente hidrolizado para obtener los ácidos
correspondientes.
Ruta B en el caso en que m = 0 y X = O, S o
Se:
Se reduce entonces el éster obtenido durante la
Etapa 1 a un alcohol, por ejemplo con ayuda de un hidruro metálico,
tal como hidruro de diisobutilaluminio. Se convierte luego el
alcohol obtenido en un grupo saliente por acción de una base y de
un reactivo tal como cloruro de tosilo o de mesilo. Por reacción de
un alcohol, de un tiol o de un derivado selenizado en presencia de
una base, tal como carbonato de potasio, y/o eventualmente de un
agente reductor, tal como borohidruro de sodio, soportado o no, se
obtiene el correspondiente éter, tioéter o selenoéter. Como en la
Ruta A, se puede someter luego el derivado así obtenido a copulación
con un tiol, en virtud del uso de un catalizador metálico, tal como
derivados de níquel, paladio o cobre, eventualmente en presencia de
un donador de hidruro, tal como borohidruro de sodio, soportado o
no, y, si es necesario, de una base. El átomo de azufre de los
derivados obtenidos es entonces eventualmente oxidado a una sulfona
o un sulfóxido y luego eventualmente hidrolizado para obtener los
ácidos correspondientes.
Ruta C en el caso en que m = 1:
Se saponifica entonces el éster obtenido durante
la Etapa 1 para obtener el correspondiente ácido y luego reacciona
con un alcohol aromático, un tiol aromático o una amina aromática,
para obtener el correspondiente éster, tioéster o amida. Como en la
Ruta A, el derivado así obtenido puede ser entonces sometido a
copulación con un tiol en virtud del uso de un catalizador
metálico, tal como derivados de níquel, paladio o cobre,
eventualmente en presencia de un donador de hidruro, tal como
borohidruro de sodio, soportado o no, y, si es necesario, de una
base. El átomo de azufre de los ésteres o imidas obtenidos es luego
eventualmente oxidado a una sulfona o un sulfóxido. Los derivados,
que pueden estar o no oxidados, son entonces eventualmente
hidrolizados para obtener los ácidos correspondientes.
Los expertos en la técnica podrán adaptar las
condiciones operativas antes descritas según los diversos
substituyentes presentes en los compuestos de fórmula (I). Así, el
esquema de síntesis presentado en las Figuras 1 y 2 debería ser
considerado como un ejemplo de una posible ruta de síntesis, siendo
también posibles variantes de esta ruta de síntesis y siendo éstas
fácilmente accesibles para los expertos en la técnica.
Los compuestos de partida son conocidos o son
fácilmente accesibles por síntesis cuyos procedimientos son
conocidos para un experto en la técnica o están disponibles o son
fácilmente accesibles en la literatura de patentes y no patentes, y
en "Chemical Abstracts", en bases de datos en línea y en
Internet.
Los compuestos según la invención tienen
propiedades moduladoras de los receptores de tipo PPAR. Esta
actividad sobre los receptores PPAR\alpha, \delta y \gamma es
medida en una prueba de transactivación y cuantificada por la
constante de disociación Kdapp (aparente), como se describe en el
Ejemplo 25.
Los compuestos preferidos de la presente
invención tienen una constante de disociación inferior o igual a
1.000 nM y ventajosamente inferior o igual a 500 nM para al menos
uno de los subtipos PPAR.
El objeto de la presente invención son también,
como medicamento, los compuestos de fórmula (I) descritos
anteriormente.
El objeto de la presente invención es el uso de
los compuestos de fórmula (I) para fabricar una composición
destinada a regular y/o restaurar el metabolismo de los lípidos
cutáneos.
Los compuestos según la invención son
particularmente adecuados en los campos de los siguientes
tratamientos:
1) para tratar condiciones dermatológicas
ligadas a un trastorno de la queratinización relacionado con la
diferenciación y proliferación celular, en particular para tratar el
acné vulgar, el acné de tipo comedón, el acné polimórfico, el acné
rosácea, el acné noduloquístico, el acné conglobata, el acné senil y
el acné secundario, tal como el acné solar, el acné medicamentoso o
el acné ocupacional;
2) para tratar otros tipos de trastornos de la
queratinización, en particular la ictiosis, los estados
ictiosiformes, la enfermedad de Darrier, la queratosis palmar y
plantar, la leucoplasia y los estados leucoplasiformes y el liquen
cutáneo o mucosal (bucal);
3) para tratar otras condiciones dermatológicas
con un componente inmunoalérgico inflamatorio, con o sin trastorno
de la proliferación celular, y en particular todas las formas de
psoriasis, ya sean cutáneas, mucosales o ungueales, e incluso el
reumatismo psoriásico, o la atopia cutánea, tal como el eczema, o la
atopia respiratoria, o la hipertrofia gingival;
4) para tratar cualquier proliferación dérmica o
epidérmica, ya sea benigna o maligna y ya sea de origen vírico o
no, tal como la verruga vulgar, la verruga plana y la
epidermodisplasia verruciforme, las papilomatosis orales o
floridas, el linfoma T y las proliferaciones que pueden estar
inducidas por la radiación ultravioleta, en particular en el caso
de los epiteliomas baso- y espinocelulares, y cualquier lesión
precancerosa cutánea, tal como los queratoacantomas;
5) para tratar otros trastornos dermatológicos,
tales como las dermatosis inmunes, como el lupus eritematoso, las
enfermedades inmunes bullosas y las enfermedades del colágeno, tales
como la esclerodermia;
6) en el tratamiento de condiciones
dermatológicas o generales con un componente inmunológico;
7) en el tratamiento de trastornos cutáneos
debidos a exposición a la radiación UV y para reparar o combatir el
envejecimiento de la piel, ya sea fotoinducido o cronológico, o para
reducir las queratosis actínicas y las pigmentaciones, o cualquier
patología asociada al envejecimiento cronológico o actínico, tal
como la xerosis;
8) para combatir los trastornos de la función
sebácea, tales como el acné con hiperseborrea, la seborrea simple o
la dermatitis seborreica;
9) para prevenir o tratar los trastornos de la
cicatrización o para prevenir o reparar las marcas de
estiramiento;
10) en el tratamiento de trastornos de la
pigmentación, tales como la hiperpigmentación, el melasma, la
hipopigmentación o el vitíligo;
11) en el tratamiento de condiciones del
metabolismo de los lípidos, tales como la obesidad, la
hiperlipidemia, la diabetes no insulino-dependiente
o el síndrome X;
12) en el tratamiento de condiciones
inflamatorias, tales como la artritis;
13) en el tratamiento o la prevención de estados
cancerosos o precancerosos;
14) en la prevención o el tratamiento de la
alopecia de diversos orígenes, especialmente la alopecia debida a
quimioterapia o radiación;
15) en el tratamiento de trastornos del sistema
inmune, tales como el asma, la diabetes mellitus de tipo I, la
esclerosis múltiple u otras disfunciones selectivas del sistema
inmune, y
16) en el tratamiento de afecciones del sistema
cardiovascular, tales como la arteriosclerosis o la
hipertensión.
El objeto de la presente invención es también
una composición cosmética o farmacéutica que contiene, en un medio
fisiológicamente aceptable, al menos un compuesto de fórmula (I) tal
como se ha definido anteriormente.
La administración de la composición según la
invención puede ser realizada oral, parenteral, tópica u
ocularmente. Preferiblemente, la composición farmacéutica está
empaquetada en una forma adecuada para aplicación por vía
tópica.
Por vía oral, la composición, más
particularmente la composición farmacéutica, puede ser presentada en
forma de tabletas, de cápsulas de gelatina, de tabletas revestidas
de azúcar, de jarabes, de suspensiones, de soluciones, de polvos,
de gránulos o de microesferas o nanoesferas o vesículas lipídicas o
poliméricas que permiten una liberación controlada. Por vía
parenteral, la composición puede ser presentada en forma de
soluciones o suspensiones para perfusión o para inyección.
Los compuestos según la invención son
generalmente administrados a una dosis diaria de aproximadamente
0,001 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal en 1 a 3 dosis.
Los compuestos son usados por vía sistémica a
una concentración generalmente de entre el 0,001% y el 10% en peso
y preferiblemente de entre un 0,01% y un 1% en peso en relación al
peso de la composición.
Por vía tópica, la composición farmacéutica
según la invención está más particularmente destinada al tratamiento
de la piel y de las membranas mucosas y puede ser presentada en
forma de bálsamos, de cremas, de leches, de ungüentos, de polvos,
de tampones impregnados, de detergentes, de soluciones, de geles, de
sprays, de espumas, de suspensiones, de lociones, de barras, de
champúes o de bases de lavado. Pueden ser también presentadas en
forma de suspensiones de microesferas o nanoesferas o de vesículas
lipídicas o poliméricas o de parches poliméricos y de hidrogeles
que permiten una liberación controlada. Esta composición para la vía
tópica puede ser presentada en forma anhidra, en forma acuosa o en
forma de una emulsión.
Los compuestos son usados por vía tópica en una
concentración generalmente de entre un 0,001% y un 10% en peso y
preferiblemente de entre un 0,01% y un 1% en peso en relación al
peso total de la composición.
Los compuestos de fórmula (I) según la invención
hallan también una aplicación en el campo cosmético, en particular
en el cuidado corporal y capilar y más particularmente para regular
y/o restaurar el metabolismo de los lípidos cutáneos.
El objeto de la invención es, por lo tanto,
también el uso cosmético de una composición que contiene, en un
soporte fisiológicamente aceptable, al menos uno de los compuestos
de fórmula (I) para el cuidado corporal o capilar.
La composición cosmética según la invención que
contiene, en un soporte cosméticamente aceptable, al menos un
compuesto de fórmula (I) o uno de sus isómeros ópticos o geométricos
o una de sus sales, puede ser presentada, en particular, en forma
de una crema, de una leche, de una loción, de un gel, de
suspensiones de microesferas o nanoesferas o vesículas lipídicas o
poliméricas, de tampones impregnados, de soluciones, de sprays, de
espumas, de barras, de jabones, de champúes o de bases de
lavado.
La concentración de compuesto de fórmula (I) en
la composición cosmética es preferiblemente de entre el 0,001% y el
3% en peso con respecto al peso total de la composición.
Las composiciones farmacéuticas y cosméticas
antes descritas pueden también contener aditivos inertes, o incluso
aditivos farmacodinámicamente activos en lo que se refiere a las
composiciones farmacéuticas, o combinaciones de estos aditivos, y
en particular:
- agentes hidratantes;
- potenciadores del sabor;
- conservantes, tales como ésteres del ácido
para-hidroxibenzoico;
- estabilizadores;
- reguladores de la humedad;
- reguladores del pH;
- modificadores de la presión osmótica;
- emulsores;
- agentes de pantalla para UV-A
y UV-B;
- antioxidantes, tales como
\alpha-tocoferol, hidroxianisol butilado o
hidroxitolueno butilado, superóxido dismutasa, ubiquinol o ciertos
quelantes de metales;
- agentes despigmentantes, tales como
hidroquinona, ácido azelaico, ácido cafeico o ácido cójico;
- emolientes;
- humectantes, por ejemplo glicerol, PEG 400,
tiamorfolinona y sus derivados o urea;
- agentes antiseborreicos o antiacneicos, tales
como S-carboximetilcisteína,
S-bencilcisteamina, sus sales o sus derivados, o
peróxido de benzoílo;
- antibióticos, por ejemplo eritromicina y sus
ésteres, neomicina, clindamicina y sus ésteres y tetraciclinas;
- agentes antifúngicos, tales como ketoconazol o
4,5-polimetilen-3-isotiazolidonas;
- agentes para promover el rebrote del cabello,
tales como el Minoxidil (3-óxido de
2,4-diamino-6-piperidinopirimidina)
y sus derivados, el Diazóxido (1,1-dióxido de
7-cloro-3-metil-1,2,4-benzotiadiazina)
y la Fenitoína
(5,4-difenilimidazolidina-2,4-diona);
- agentes antiinflamatorios no esteroideos;
- carotenoides y, en particular, el
\beta-caroteno;
- agentes antipsoriásicos, tales como antralina
y sus derivados;
- ácidos
5,8,11,14-eicosatetrainoico y
5,8,11-eicosatriinoico, sus ésteres y amidas;
- retinoides, es decir, ligandos para los
receptores RAR o RXR, que pueden ser naturales o sintéticos;
- corticosteroides o estrógenos;
- \alpha-hidroxiácidos y
\alpha-cetoácidos o sus derivados, tales como los
ácidos láctico, málico, cítrico, glicólico, mandélico, tartárico,
glicérico y ascórbico, y sus sales, amidas o ésteres, o
\beta-hidroxiácidos o sus derivados, tales como
el ácido salicílico y sus sales, amidas o ésteres;
- bloqueantes de canales iónicos, tales como el
canal de potasio;
- o alternativamente, más en particular para
composiciones farmacéuticas, en combinación con medicamentos que se
sabe interfieren con el sistema inmune (por ejemplo, ciclosporina,
FK 506, glucocorticoides, anticuerpos monoclonales, citokinas o
factores de crecimiento y similares).
Por supuesto, los expertos en la técnica serán
cuidadosos a la hora de seleccionar el/los posible(s)
compuesto(s) que se ha(n) de añadir a estas
composiciones de tal forma que las propiedades ventajosas
intrínsecamente ligadas a la presente invención no resulten
alteradas de forma adversa, o no lo sean substancialmente, por la
adición contemplada.
Se darán ahora varios ejemplos de producción de
compuestos activos de fórmula (I) según la invención, resultados de
actividad biológica de los mismos y diversas formulaciones concretas
basadas en estos compuestos, a modo de ilustración y sin ser
limitantes en modo alguno.
\vskip1.000000\baselineskip
Los productos fueron analizados por
HPLC/Masa.
Columna: Hypersil C18 de alta pureza, de 2,1 x 5
mm, 3 \mu.
Fase móvil: A (CH_{3}CN/HCO_{2}H 0,1 v/v); B
(H_{2}O/HCO_{2}H 0,1 v/v).
Fase móvil Waters Alliance 2790 LC
- Solventes
- %A 35,0 Solvente A
- \quad
- %B 65,0 Solvente B
- Velocidad de flujo (ml/min)
- 0,450
- Tiempo analítico (min)
- 5,00
- Temperatura de la columna (ºC)
- 60
- Temperatura máxima de la columna (ºC)
- 10
Equilibrado rápido Waters Alliance 2790
LC
- Tiempo de sistema (min)
- 0,30
- Tiempo de reequilibrado (min)
- 0,50
\vskip1.000000\baselineskip
El gradiente contiene 3 entradas, que son:
| Tiempo | %A | %B | Velocidad de flujo | Curva |
| 0,00 | 35,0 | 65,0 | 0,450 | 1 |
| 3,00 | 95,0 | 5,0 | 0,450 | 6 |
| 5,00 | 95,0 | 5,0 | 0,450 | 6 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Etapa
a
Se agita una mezcla de
2-hidroxi-4-yodobenzoato
de metilo (25 g, 90 mmol), carbonato de cesio (35,2 g, 108 mmol) y
yoduro de n-heptilo (19,2 ml, 117 mmol) en 500 ml de
dimetilformamida (DMF) durante 10 horas a temperatura ambiente. Se
neutraliza la solución por adición de una solución de ácido
clorhídrico 2N. Se extrae el producto deseado por adición de
acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua, se seca con
sulfato de magnesio y se concentra usando un evaporador rotatorio.
Tras la evaporación del solvente, se recuperan 33,84 g (100%) del
compuesto esperado en forma de un aceite marrón.
Etapa
b
Se añade una solución 1M de DiBAlH (87,5 ml,
87,5 mmol) gota a gota a una solución de
2-heptiloxi-4-yodobenzoato
de metilo obtenido en la Etapa a (14 g, 43,7 mmol) en tolueno (450
ml), a 0ºC. Después de agitar durante 2 horas, se añade una
solución saturada de tartrato mixto de sodio y de potasio y se
extrae luego el producto deseado por adición de éter etílico. Se
lava la fase orgánica con agua, se seca con sulfato de magnesio y
se concentra usando un evaporador rotatorio. Se purifica el producto
por cromatografía en una columna de sílice, eluida con una mezcla
de heptano/acetato de etilo 9:1. Después de la evaporación de los
solventes, se recuperan 13,64 g (90%) del compuesto esperado en
forma de un aceite amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
c
Se añade una solución de sulfóxido de dimetilo
(DMSO) (41,4 mmol, 3 ml) en diclorometano (10 ml) a una solución de
1,8 ml de cloruro de oxalilo (20,7 mmol) en 55 ml de diclorometano,
gota a gota, a -78ºC. Después de agitar durante 15 minutos, se
añade una solución de
(2-heptiloxi-4-yodofenil)metanol
obtenido en la Etapa b (6,55 g, 18,8 mmol) en 25 ml de
diclorometano gota a gota. Después de agitar durante 20 minutos, se
añaden 14 ml de trietilamina. Después de agitar durante 2 horas, se
hidroliza el medio de reacción por adición de agua. Se extrae el
producto deseado por adición de acetato de etilo. Se lava la fase
orgánica con agua, se seca con sulfato de magnesio y se concentra
usando un evaporador rotatorio. Tras la evaporación de los
solventes, se recuperan 6,49 g (100%) del compuesto deseado en
forma de un sólido amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
d
Se añade una solución de
(4-aminofenil)acetato de etilo (1,76 g, 9,84
mmol) y ácido acético (0,71 ml) en DMF (71 ml) a una solución del
2-heptiloxi-4-yodobenzaldehído
de la Etapa c (3,1 g, 8,94 mmol) y ácido acético (0,71 ml) en DMF
(71 ml). Se agita la mezcla durante 12 horas y luego se añaden 1,12
g de cianoborohidruro de sodio (17,89 mmol). Se calienta la mezcla
a 60ºC durante 4 horas. Se extrae el producto deseado por adición
de éter etílico. Se lava la fase orgánica con salmuera y luego con
agua, se seca con sulfato de magnesio y se concentra usando un
evaporador rotatorio. Se purifica el producto por cromatografía en
una columna de sílice, eluida con una mezcla de heptano/acetato de
etilo 9:1. Tras la evaporación de los solventes, se recuperan 4,11
g (96%) del compuesto esperado en forma de un aceite amarillo.
^{1}H RMN/CDCl_{3}: 0,9 (t, 3H), 1,2 a 1,4
(m, 7H), 1,5 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 3,5 (s, 2H), 4 (t, 2H), 4,1 (c,
2H), 4,3 (s, 2H), 6,6 (d, 2H), 7 (d, 1H), 7,1 (dd, 2H), 7,2 (d, 1H),
7,25 (d, 1H), 7,3 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
e
Se añade una solución del
[4-(2-heptiloxi-4-yodobencilamino)fenil]acetato
de etilo obtenido en la Etapa d (4,11 g, 8,07 mmol) en una mezcla
de tetrahidrofurano (THF) (18 ml) y etanol (18 ml) gota a gota a una
mezcla de
5-(4-terc-butilfenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
(2,99 g, 12,1 mmol), bromuro de bis(bipiridina)níquel
(II) (106 mg, 0,2 mmol) (Organometallics, 4 (1985),
657-661) y 9,68 g de polímero de borohidruro
soportado sobre resina Amberlite® IRA400 a 2,5 mmol/g (Aldrich) en
18 ml de una mezcla de THF y etanol 50:50. Se calienta la mezcla
durante 20 horas a reflujo y se filtra después a temperatura
ambiente. Se concentra el filtrado usando un evaporador rotatorio.
Se purifica el producto por cromatografía en una columna de sílice,
eluida con una mezcla de heptano/acetato de etilo 7:3. Tras la
evaporación de los solventes, se recuperan 4,58 g (90%) del
compuesto esperado en forma de un
aceite.
aceite.
^{1}H RMN/CDCl_{3}: 0,9 (t, 3H), 1,25 a 1,3
(m, 7H), 1,4 (s, 9H), 1,5 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 3,5 (s, 2H), 3,6
(s, 3H), 4 (t, 2H), 4,1 (c, 2H), 4,3 (s, 2H), 6,6 (d, 2H), 6,9 (d,
1H), 7 (s, 1H), 7,1 (d, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,6 (d,
2H).
Análisis de HPLC/Masas:
- Columna:
- Waters Atlantis: dC18, 150 x 2,1 mm, 3 \mum, eluyente A: acetonitrilo + ácido fórmico 0,1%; eluyente B: agua + ácido fórmico 0,1%, gradiente: 0 min. 90% B, 0-25 min.: 90 a 5% B, velocidad de flujo: 0,5 ml/min., detección: UV.
\newpage
Masas: electroaspersión positiva
- \quad
- \rightarrow HPLC (% del total del área superficial): 99,5.
- \quad
- \rightarrow Espectrometría de masas (ES) (M+H^{+}): 629.
Ejemplo
2
Se calienta una solución del
(4-{4-[5-(4-terc-butilfenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-heptiloxibencilamino}fenil)acetato
de etilo obtenido en el Ejemplo 1 (2,5 g, 4 mmol) de una solución
acuosa 2M de carbonato de potasio (32 ml) en metanol (65 ml) a
reflujo durante 3 horas. Se acidifica la fase orgánica a temperatura
ambiente con una solución de ácido clorhídrico 2N a pH 5. Se extrae
el producto deseado por adición de acetato de etilo. Se lava la
fase orgánica con agua, se seca con sulfato de magnesio y se
concentra usando un evaporador rotatorio. Se purifica el producto
por cromatografía en una columna de sílice, eluida con una mezcla de
heptano/acetato de etilo 4:6. Tras la evaporación de los solventes,
se recuperan 1,7 g (70%) del compuesto deseado en forma de un
sólido amorfo amarillo.
Punto de fusión (p.f.): 71ºC.
^{1}H RMN/DMSO_{d6}: 0,9 (t, 3H), 1,25 a 1,3
(m, 4H), 1,3 (s, 9H), 1,4 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 3,7 (s, 3H), 4 (t,
2H), 4,2 (d, 2H), 6 (m, 1H), 6,4 (d, 2H), 6,8 (d, 1H), 6,9 (d, 2H),
7 (s, 1H), 7,2 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,7 (d, 2H).
También se puede obtener el compuesto del
Ejemplo 2 por química paralela, según el procedimiento descrito
para los siguientes compuestos 2 a 23.
Ejemplos 2 a
23
Se obtuvieron los compuestos 2 a 23 por química
paralela. Se llevan a cabo las reacciones para copular un
triazoltiol con un compuesto de partida yodado previo obtenido por
aminación reductora de ácido
FMOC-(4-aminofenil)acético injertado sobre
Linternas Mimotope en varios reactores simultáneamente siguiendo el
procedimiento descrito a continuación.
Se agita una suspensión de carbonato de cesio
(35,2 g, 108 mmol),
4-yodo-2-hidroxibenzoato
de metilo (25 g, 90 mmol) y yodoheptano (19,2 ml, 117 mmol) en DMF
(500 ml) durante 10 horas a temperatura ambiente. Se acidifica la
fase orgánica a temperatura ambiente con una solución de ácido
clorhídrico 2N a pH 5. Se extrae el producto deseado por adición de
acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua, se seca con
sulfato de magnesio y se concentra usando un evaporador rotatorio.
Tras la evaporación del resto del yodoheptano poniendo el aceite
obtenido bajo el vacío producido por una bomba de paletas
rotatorias, se recuperan 33,8 g (100%) del compuesto esperado en
forma de un aceite marrón.
El procedimiento es el mismo que el seguido
anteriormente usando 10,6 ml de bromoheptano. Se agita la suspensión
durante 24 horas a temperatura ambiente. Se acidifica la fase
orgánica a temperatura ambiente con una solución de ácido
clorhídrico 2N a pH 5. Se extrae el producto deseado por adición de
éter etílico. Se lava la fase orgánica con agua, se seca con
sulfato de magnesio y se concentra usando un evaporador rotatorio.
Se recuperan 28,2 g (98%) del compuesto esperado en forma de un
aceite marrón. Se purifica el producto por cromatografía en una
columna de sílice, eluida con una mezcla de heptano/acetato de etilo
9,5:0,5. Tras la evaporación de los solventes, se recuperan 25,9 g
(75%) del compuesto esperado en forma de un aceite amarillo.
Se agita una suspensión de carbonato de cesio
(35,2 g, 108 mmol),
4-yodo-2-hidroxibenzoato
de metilo (25 g, 90 mmol) y bromuro de fenetilo (16 ml, 117 mmol)
en DMF (500 ml) durante 10 horas a temperatura ambiente. Se añaden
carbonato de cesio (20 g, 61,4 mmol) y bromuro de fenetilo (8,5 ml,
61,4 mmol) a la suspensión. Se acidifica la fase orgánica a
temperatura ambiente con una solución de ácido clorhídrico 2N a pH
5. Se extrae el producto deseado por adición de éter etílico. Se
lava la fase orgánica con agua, se seca con sulfato de magnesio y
se concentra usando un evaporador rotatorio.
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento es el mismo que el seguido para
el
4-yodo-2-fenetiloxibenzoato
de metilo, usando 5,6 ml de bromuro de bencilo, 14 g de carbonato
de cesio y 10 g de
4-yodo-2-hidroxibenzoato
de metilo en 200 ml de DMF. Se agita la suspensión durante 48 horas
a temperatura ambiente. Se acidifica la fase orgánica a temperatura
ambiente con una solución de ácido clorhídrico 2N a pH 5. Se extrae
el producto deseado por adición de éter etílico. Se lava la fase
orgánica con agua, se seca con sulfato de magnesio y se concentra
usando un evaporador rotatorio. Se recuperan 14 g del compuesto
esperado en forma de un sólido marrón.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 87,5 ml de una solución de hidruro de
diisobutilaluminio (DiBAlH) a 0ºC a una solución de
metil-2-heptiloxi-4-yodobenceno
(14 g, 43,7 mmol) previamente obtenida en tolueno (450 ml). Se
agita la solución durante 2 horas a 0ºC y luego se añade una
solución saturada de tartrato mixto de sodio y potasio.
Se extrae el producto deseado por adición de
éter etílico. Se lava la fase orgánica con agua, se seca con
sulfato de magnesio y se concentra usando un evaporador rotatorio.
Se purifica el producto por cromatografía en una columna de sílice,
eluida con una mezcla de heptano/acetato de etilo 9:1. Tras la
evaporación de los solventes, se recuperan 13,7 g (90%) del
compuesto esperado en forma de un aceite amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento es el mismo que el descrito
anteriormente, usando 14 g de
4-yodo-2-propoxibenzoato
de metilo, 450 ml de tolueno y 87,5 ml de DiBAlH. Se purifica el
producto por cromatografía en una columna de sílice, eluida con una
mezcla de heptano/acetato de etilo 9:1. Tras la evaporación de los
solventes, se recuperan 11,3 g (88%) del compuesto esperado en
forma de un aceite amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento es el mismo que el descrito
anteriormente, usando 16,7 g de
4-yodo-2-fenetiloxibenzoato
de metilo, 450 ml de tolueno y 87,5 ml de DiBAlH. Tras la
evaporación de los solventes, se recuperan 15,4 g (100%) del
compuesto esperado en forma de un aceite rojo.
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento es el mismo que el descrito
anteriormente, usando 14 g de
2-benciloxi-4-yodobenzoato
de metilo, 350 ml de tolueno y 72 ml de DiBAlH. Se purifica el
producto por cromatografía en una columna de sílice, eluida con una
mezcla de heptano/acetato de etilo 9:1. Tras la evaporación de los
solventes, se recuperan 12,2 g (99%) del compuesto esperado en
forma de un aceite amarillo.
Se añade una solución de sulfóxido de dimetilo
(3 ml, 41,4 mmol) en diclorometano a una solución de cloruro de
oxalilo (20,7 mmol, 1,8 ml) en diclorometano (55 ml). Se añade una
solución de
(2-heptiloxi-4-yodofenil)metanol
(6,55 g, 18,8 mmol) en 25 ml de diclorometano gota a gota a la
solución previamente obtenida, a -78ºC. Se agita la mezcla hasta
que la temperatura regresa a la temperatura ambiente. Se acidifica
la fase orgánica con una solución de ácido clorhídrico 2N. Se
extrae el producto deseado por adición de acetato de etilo. Se lava
la fase orgánica con agua, se seca con sulfato de magnesio y se
concentra usando un evaporador rotatorio. Se recuperan 6,5 g (100%)
del compuesto esperado en forma de un sólido amarillo.
^{1}H RMN/CDCl_{3}: 0,9 (t, 3H), 1,2 a 1,4
(m, 4H), 1,5 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 4 (t, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (dd,
1H), 7,5 (d, 1H), 11,4 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento es el mismo que el descrito
anteriormente, usando 5,5 g, es decir, 18,8 mmol, de
(4-yodo-2-propoxifenil)metanol,
1,8 ml de cloruro de oxalilo y 3 ml de DMSO. Tras la evaporación de
los solventes, se recuperan 5,5 g (100%) del compuesto esperado en
forma de un sólido amarillo.
^{1}H RMN/CDCl_{3}: 1,1 (t, 3H), 1,9 (m,
2H), 4 (t, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (dd, 1H), 7,5 (d, 1H), 11,4 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento es el mismo que el descrito
anteriormente, usando 6,6 g, es decir, 18,8 mmol, de
(4-yodo-2-fenetiloxifenil)metanol,
1,8 ml de cloruro de oxalilo y 3 ml de DMSO. Tras la evaporación de
los solventes, se recuperan 6,4 g (96%) del compuesto esperado en
forma de un sólido amarillo.
^{1}H RMN/CDCl_{3}: 3,1 (t, 2H), 4,3 (t,
2H), 7,3 a 7,4 (m, 7H), 7,5 (d, 1H), 11,4 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento es el mismo que el descrito
anteriormente, usando 12,15 g, es decir, 35,7 mmol, de
(2-benciloxi-4-yodofenil)metanol,
3,5 ml de cloruro de oxalilo en 100 ml de diclorometano y 5,6 ml de
DMSO en 20 ml de diclorometano. Tras la evaporación de los
solventes, se recuperan 11,6 g (96%) del compuesto esperado en forma
de un sólido amarillo.
^{1}H RMN/CDCl_{3}: 5,18 (s, 2H), 7,4 a 7,5
(m, 7H), 7,6 (d, 1H), 11,5 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se diluyen 4 ml de una solución de DMF (28 ml),
4-dimetilaminopiridina (DMAP) (103 mg, 0,12 mmol) y
diisopropilcarbodiimida (DIC) (2,6 ml, 3,6 mmol) en diclorometano
(2,6 ml) con 16 ml de diclorometano. Se introducen 1,34 g (3,6 mmol)
de ácido fmoc-(4-aminofenil)acético y 80
linternas Mimotope synphase-PS copuladas a un
hidroximetilfenoxi (referencia: SPPSLHMP, 15 \mum por linterna).
Se agita lentamente la solución durante 12 horas a 50ºC. Se filtran
las linternas y se lavan dos veces con DMF, dos veces con una
solución de diclorometano/metanol 5:5 y finalmente con
diclorometano y se secan.
Se agitan las linternas previamente obtenidas en
una solución al 20% de piperidina en DMF (aproximadamente 30 ml)
durante 1,5 horas. Se filtran las linternas y se lavan dos veces con
DMF, dos veces con una solución de diclorometano/metanol 5:5 y
finalmente con diclorometano y se secan.
Se identifican 240 linternas previamente
injertadas con ácido
fmoc-(4-aminofenil)acético y cuyo grupo
fmoc-amino ha sido desprotegido mediante un
respondedor y se distribuyen después en matraces que contienen
diversas soluciones de aldehídos B5 a B8. Se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 12 horas. Se añade a cada matraz una
solución (indicada como 1 en la tabla) de cianoborohidruro de sodio
(236 mg, 3,75 mol) en 37,5 ml de DMF y 375 \mul de ácido acético.
Se agita la solución resultante a 60ºC durante 12 horas. Se filtran
las linternas y se inicia la reducción con cianoborohidruro de
nuevo bajo las mismas condiciones. Se filtran las linternas y se
lavan dos veces con DMF, dos veces con una solución de
diclorometano/metanol 5:5 y finalmente con diclorometano y se
secan.
Se agita una mezcla de borohidruro, resina
soportada en polímero Amberlite® IRA400 (2,5 mmol/g) (Aldrich:
32864-2) (9,6 g), bromuro de
bis(bipiridina)níquel (II) (Organometallics,
4 (1985), 657-661) (576 mg, 0,001 mmol),
del correspondiente tiol (véanse las cantidades en la siguiente
Tabla I) y de 48 linternas previamente injertadas con los
correspondientes derivados yodados (obtenidos por aminación
reductora) en una mezcla de etanol/THF (24 ml/24 ml) a 70ºC durante
12 horas. Se filtran las linternas y se lavan dos veces con DMF, dos
veces con una solución de diclorometano/metanol 5:5 y finalmente
con diclorometano y se secan.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se escinde individualmente cada una de las
linternas previamente identificadas con una solución de ácido
trifluoroacético en diclorometano (1,5 a 2 ml). Después de la
concentración, se analizan los productos individualmente por
HPLC/Masas (véase la siguiente Tabla II).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
Se agita una solución de ácido
(4-{4-[5-(4-terc-butilfenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-heptiloxibencilamino}fenil)acético
(0,3 g, 0,5 mmol) y
benzotriazol-1-ol (0,074 g, 0,55
mmol) en dimetilformamida (10 ml) durante 20 minutos. Se añaden
n-hexilamina (0,066 ml, 0,5 mmol) y
(3-dimetilaminopropil)etilcarbodiimida (0,105
g, 0,55 mmol) y se agita entonces el medio durante 24 horas a
temperatura ambiente. La adición de agua causa la formación de un
precipitado, que se seca antes de purificarlo por cromatografía en
una columna de sílice, eluida con una mezcla de heptano/acetato de
etilo (3/7). Tras la evaporación de los solventes, se recuperan
0,205 g (60%) del compuesto esperado.
^{1}H RMN/DMSO_{D6}, 400 MHz: \delta =
0,84 (m, 3H), 1,26 a 1,39 (m, 8H), 1,33 (s, 9H), 1,4 (m, 2H), 1,7
(m, 2H), 2,98 (m, 2H), 3,16 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 4 (t, 2H), 4,17
(s, 2H), 6,45 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,1
(d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,21 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,58
(d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,79 (p, 1H).
HPLC/MS: 90% [684].
Ejemplo
26
Mismo procedimiento que para el Ejemplo 25. Tras
la evaporación de los solventes, se recuperan 0,261 g (78%) del
compuesto esperado.
^{1}H RMN/DMSO_{D6}, 400 MHz: \delta =
0,84 (m, 6H), 1,21 a 1,33 (m, 6H), 1,33 (s, 9H), 1,42 (m, 2H), 1,72
(m, 2H), 2,31 (s, 1H), 2,56 (s, 1H), 3,42 (s, 4H), 3,50 (s, 4H),
3,65 (s, 3H), 4,00 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 5,8-6,1
(p, 1H), 6,47 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,89
(d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,17-7,26 (m,
2H), 7,58 (, d J= 8,0 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 7,9 Hz, 2H).
HPLC/MS: 97% [669].
Ejemplo
27
Se añaden 152 mg (1,12 mmol, 1,5 eq.) de
benzotriazol-1-ol, 497 mg (1,12
mmol, 1,5 eq.) de hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio,
780 \mul (4,50 mmol, 4 eq.) de diisopropiletilamina y finalmente
80 mg (1,50 mmol, 2 eq.) de cloruro de amonio a una solución de 450
mg (0,75 mmol, 1 eq.) de ácido
(4-{4-[5-(4-terc-butilfenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il-sulfanil]-2-heptiloxibencilamino}fenil)acético
en 6 ml de dimetilformamida. Se agita la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante 24 horas y se suplementa después con
una pequeña cantidad de agua. Se filtra el precipitado obtenido, se
seca y se cromatografía sobre un cartucho de gel de sílice
(heptano/acetato de etilo 30/70). Se obtienen 298 mg (66%) del
compuesto esperado.
^{1}H RMN/DMSO_{D6}, 400 MHz: \delta =
0,85 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,24-1,34 (m, 6H), 1,33
(s, 9H), 1,43 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 3,14 (s, 2H), 3,65 (s, 3H),
4,00 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,17 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,94 (t, 1H),
6,44 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,72 (s amplio, 1H), 6,81 (dd, J1 = 1,6
Hz, J2 = 7,9 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 1,6
Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,25 (s amplio, 1H), 7,58 (dd, J1
= 1,8 Hz, J2 = 6,7 Hz, 2H), 7,69 (dd, J1 = 1,9 Hz, J2 = 6,6 Hz,
2H).
^{13}C RMN/DMSO_{D6}, 400 MHz: \delta =
14,82 (CH_{3}), 22,90 (CH_{2}), 26,38 (CH_{2}), 29,27
(CH_{2}), 29,38 (CH_{2}), 31,81 (3CH_{3}), 32,11 (CH_{2}),
33,08 (CH_{3}), 35,48 (C), 41,84 (CH_{2}), 42,36 (CH_{2}),
68,68 (CH_{2}), 112,77 (2CH), 121,65 (CH), 124,47 (C), 125,15 (C),
126,54 (2CH), 128,70 (C), 129,10 (CH), 129,61 (CH), 130,37 (CH),
131,62 (CH), 147,89 (C), 148,71 (C), 153,69 (C), 156,87 (C), 157,56
(C), 173,85 (C).
HPLC/MS: 95% [600,3].
Ejemplo
28
Mismo procedimiento que para el Ejemplo 27. Tras
la evaporación de los solventes, se recuperan 0,366 g (78%) del
compuesto esperado.
^{1}H RMN/DMSO_{D6}, 400 MHz: \delta =
0,85 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,98 (t, J = 7,2 Hz, 3H),
1,24-1,33 (m, 6H), 1,33 (s, 9H), 1,43 (m, 2H), 1,72
(m, 2H), 3,00-3,04 (cd, 2H), 3,15 (s, 2H), 3,65 (s,
3H), 4,00 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,16 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 5,95 (t,
1H), 6,81 (dd, J1 = 1,6 Hz, J2 = 7,9 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz,
2H), 6,95 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,58 (dd,
J1 = 1,9 Hz, J2 = 6,7 Hz, 2H), 7,69 (dd, J1 = 1,9 Hz, J2 = 6,6 Hz,
2H), 7,82 (t, 1H).
^{13}C RMN/DMSO_{D6}, 400 MHz: \delta =
14,29 (2CH_{3}), 15,10 (CH_{3}), 22,37 (CH_{2}), 25,87
(CH_{2}), 28,74 (CH_{2}), 28,86 (CH_{2}), 31,29 (3CH_{3}),
31,59 (CH_{2}), 32,56 (CH_{3}), 33,72 (CH_{2}), 34,96 (C),
40,36 (CH_{2}), 42,02 (CH_{2}), 68,17 (CH_{2}), 112,27 (2CH),
121,13 (CH), 123,96 (C), 124,63 (C), 126,02 (3CH), 128,19 (C),
128,58 (2CH), 129,12 (CH), 129,74 (2CH), 131,12 (C), 147,38 (C),
148,18 (C), 153,18 (C), 156,35 (C), 157,05 (C), 170,81 (C).
HPLC/MS: 94% [628,3].
Ejemplo
29
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan 5 g (30,74 mol, 1 eq.) de cloruro de
octanoílo y 3,58 g (33,81 mmol, 1,1 eq.) de
4-metil-3-tiosemicarbazida
en solución en 350 ml de tetrahidrofurano durante 3 horas a
temperatura ambiente. Se concentra la solución a sequedad. Se
recoge el sólido obtenido en 350 ml de una solución acuosa de
hidróxido de potasio al 10%, 35 g (0,82 mmol, 20 eq.). Se agita la
mezcla de reacción durante la noche a reflujo. En el estado frío, se
acidifica el medio de reacción. Se filtra el precipitado obtenido,
se lava con un mínimo de agua y se seca luego. Se obtienen 5,94 g
(90%) del compuesto esperado.
^{1}H RMN/DMSO_{D6}, 400 MHz: \delta =
0,87 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 126-136 (m, 8H),
1,59-1,65 (2m, 2H), [2,19 (t), + 2,64 (t, J = 7,5
Hz), 2H], [3,33 (s) + 3,40 (s), 3H], [11,95 (s) \sim12% + 13,45
(s) \sim88%, 3H].
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 979 mg (2,45 mmol, 3 eq.) de
borohidruro soportado en resina y 11 mg (0,02 mmol, 0,03 eq.) de
bis(bipiridina)dibromoníquel (II) a una solución de
244 mg (1,22 mmol, 1,5 eq.) de
5-heptil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
en 4 ml de tetrahidrofurano/etanol 5/5. Se añade a la suspensión
obtenida una solución de 405 mg (0,82 mmol, 1 eq.) de éster
metílico del ácido
[4-(2-heptiloxi-4-yodobenciloxi)fenil]acético
en 4 ml de tetrahidrofurano/etanol 5/5. Se agita la mezcla de
reacción durante la noche a reflujo. Después de regresar a la
temperatura ambiente, se filtra el medio de reacción y se concentra
después. Se cromatografía el residuo en gel de sílice
(heptano/acetato de etilo: gradiente de 70/30 a 50/50). Tras la
concentración, se obtienen 427 mg (92%) del compuesto
esperado.
esperado.
^{1}H RMN/DMSO_{D6}, 400 MHz: \delta =
0,82-0,87 (m, 6H), 1,18-1,33 (m,
17H), 1,64-1,68 (m, 4H), 2,75 (t, J = 7,5 Hz, 2H),
3,49 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,95 (t, J = 6,3 Hz, 2H),
3,98 (s, 2H), 6,70 (dd, J1 = 1,7 Hz, J2 = 7,9 Hz, 1H), 6,86 (d, J =
1,6 Hz, 1H), 6,90 (dd, J1 = 2,0 Hz, J2 = 8,6 Hz, 2H), 7,16 (d, J =
8,6 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H).
^{13}C RMN/DMSO_{D6}, 400 MHz: \delta =
14,26 (CH_{3}), 14,27 (CH_{3}), 22,33 (CH_{2}), 22,41
(CH_{2}), 24,97 (CH_{2}), 25,73 (CH_{2}), 26,44 (CH_{2}),
28,70 (CH_{2}), 28,82 (CH_{2}), 28,84 (CH_{2}), 30,69
(CH_{3}), 31,53 (CH_{2}), 39,26 (C), 39,47 (CH_{2}), 51,94
(CH_{3}), 64,54 (CH_{2}), 68,30 (CH_{2}), 111,68 (CH), 114,81
(2CH), 120,10 (CH), 124,64 (C), 126,82 (C), 130,56 (CH), 130,69
(2CH), 133,92 (C), 146,04 (C), 157,23 (C), 157,64 (C), 157,69 (C),
172,16 (C).
HPLC/MS: 89% [582].
\newpage
Ejemplo
30
Mismo procedimiento que para el Ejemplo 2. Tras
la evaporación de los solventes, se recuperan 0,177 g (38%) del
compuesto esperado.
^{1}H RMN (DMSO_{D6}, 400 MHz): \delta =
0,90 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 6,8 Hz, 3H),
1,28-1,39 (m, 16H), 1,72-1,75 (m,
4H), 2,81 (t, J = 7,7 Hz), 3,54 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 4,01 (t, J =
6,3 Hz, 2H), 5,04 (s, 2H), 6,76 (dxd, J = 7,9 Hz - J = 1,7 Hz, 1H),
6,91 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,94-6,97 (m, 2H), 7,21
(d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 7,9 Hz, 1H).
HPLC/MS 98% [568]
Ejemplo
31
Se añaden 1,50 g (5,17 mmol, 1 eq.) de
4-yodo-2-propoxibenzaldehído
en solución en 40 ml de dimetilformamida suplementados con un 1% de
ácido acético a una solución en 40 ml de dimetilformamida
suplementados con un 1% de ácido acético. Se agita la mezcla de
reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se añaden 50 g
(5,17 mmol, 1 eq.) de cianoborohidruro de sodio. Se calienta el
medio de reacción a 60ºC durante 4 horas. Después de volver a la
temperatura ambiente, se suplementa el medio de reacción con agua y
se extrae luego con éter. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de
magnesio, se filtra y se concentra después. Se cromatografía el
residuo en gel de sílice (heptano/acetato de etilo 80/20). Se
obtienen 2,00 g (85%) del compuesto esperado.
^{1}H RMN/DMSO_{D6}, 400 MHz: \delta =
1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,76 (m, 2H),
3,42 (s, 2H), 3,98-4,17 (m, 2x2H), 4,16 (d, J = 6
Hz, 2H), 6,04 (t, J = 6 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,92 (d,
J = 8,5 Hz, 2H), 7,23 (dd, J1 = 7,9 Hz, J2 = 1,5 Hz, 1H), 7,27 (d, J
= 1,5 Hz, 1H).
Se añaden 2,647 g (6,62 mmol, 3 eq.) de
borohidruro soportado en resina y 30 mg (0,06 mmol, 0,03 eq.) de
bis(bipiridina)dibromoníquel (II) a una solución de
0,706 g (3,31 mmol, 1,5 eq.) de
5-heptil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
en 10 ml de tetrahidrofurano/etanol 5/5. Se añade a la suspensión
obtenida una solución de 100 mg (0,22 mmol, 1 eq.) de
[4-(4-yodo-2-propoxibencilamino)fenil]acetato
de etilo en 10 ml de tetrahidrofurano/etanol 5/5. Se agita la
mezcla de reacción durante la noche a reflujo. Después de volver a
la temperatura ambiente, se filtra el medio de reacción, se
concentra y se cromatografía después sobre gel de sílice
(heptano/acetato de etilo 40/60). Tras la evaporación de los
solventes, se recuperan 0,750 g (63%) del compuesto esperado.
^{1}H RMN/DMSO_{D6}, 400 MHz: \delta =
0,91-0,94 (m, 3H), 1,06 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,22
(t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,31-1,38 (m, 8H),
1,67-1,87 (m, 4H), 2,79 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,47
(s, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,98 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,09 (c, J = 7,1
Hz, 2H), 4,22 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,08 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,51
(d, J = 8,5, 2H), 6,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 1,6 Hz,
1H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 1H).
^{13}C RMN/DMSO_{D6}, 400 MHz: \delta =
10,81 (CH_{3}), 14,28 (CH_{3}), 14,44 (CH_{3}), 22,32
(CH_{2}), 22,40 (CH_{2}), 24,96 (CH_{2}), 26,42 (CH_{2}),
28,68 (CH_{2}), 28,83 (CH_{2}), 30,66 (CH_{3}), 31,52
(CH_{2}), 39,86 (CH_{2}), 41,22 (CH_{2}), 60,33 (CH_{2}),
69,58 (CH_{2}), 111,74 (CH), 112,32 (2CH), 120,55 (CH), 121,64
(C), 127,80 (C), 129,06 (CH), 130,06 (2CH), 131,68 (C), 146,37 (C),
147,76 (C), 157,04 (C), 157,49 (C), 172,06 (C).
Ejemplo
32
Se añaden 265 mg (0,66 mmol, 3 eq.) de
borohidruro soportado en resina y 3 mg (0,01 mmol, 0,03 eq.) de
bis(bipiridina)dibromoníquel (II) a una solución de
69 mg (0,33 mmol, 1,5 eq.) de
5-(3-fluorofenil)-1H-[1,2,4]-triazol-3-tío
en 1,5 ml de tetrahidrofurano/etanol 5/5. Se añade a la suspensión
obtenida una solución de 100 mg (0,22 mol, 1 eq.) de
[4-(4-yodo-2-propoxibencilamino)fenil]acetato
de etilo en 1,5 ml de tetrahidrofurano/etanol 5/5. Se agita la
mezcla de reducción a reflujo. Después de regresar a la temperatura
ambiente, se filtra el medio de reacción y se concentra luego. Se
recuperan 0,115 g (97%) del compuesto esperado.
^{1}H RMN (DMSO_{D6}, 400 MHz): \delta =
1,06 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H),
1,79-1,84 (m, 2H), 3,73 (s, 3H),
4,02-4,11 (m, 4H), 4,24 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 6,08
(t, J = 6,1 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,87 (dd, J1 = 1,7
Hz, J2 = 7,9 Hz, 1H), 6,97 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,07 (d, J= 1,7 Hz,
1H), 7,26 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,48-7,50 (m, 1H),
7,66-7,70 (m, 3H).
^{13}C RMN/DMSO_{D6}, 400 MHz: \delta =
10,83 (CH_{3}), 12,04 (CH_{3}), 19,93 (CH_{2}), 30,21
(CH_{3}), 36,85 (CH_{2}), 38,86 (CH_{2}), 57,92 (CH_{2}),
67,27 (CH_{2}), 109,93 (CH), 110,18 (CH), 113,20 (CH), 113,44
(CH), 118,98 (CH), 119,26 (C), 122,72 (CH), 125,84 (C), 126,73 (CH),
127,04-127,18 (C), 127,67 (CH), 128,41 (C), 129,01
(CH), 129,10 (CH), 145,36 (C), 146,43 (C), 152,86 (C), 154,66 (C),
158,74 (C), 169,66 (C).
Ejemplo
33
Se añaden 265 mg (0,66 mmol, 3 eq.) de
borohidruro soportado en resina y 3 mg (0,01 mmol, 0,03 eq.) de
bis(bipiridina)dibromoníquel (II) a una solución de
64 mg (0,33 mmol, 1,5 eq.) de
4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
en 1,5 ml de tetrahidrofurano/etanol 5/5. Se añade a la suspensión
obtenida una solución de 100 mg (0,22 mmol, 1 eq.) de
[4-(4-yodo-2-propoxibencilamino)fenil]acetato
de etilo en 1,5 ml de tetrahidrofurano/etanol 5/5. Se agita la
mezcla de reacción durante la noche a reflujo. Después de regresar a
la temperatura ambiente, se filtra el medio de reacción y luego se
concentra. Se recuperan 0,111 g (97%) del compuesto esperado.
^{1}H RMN (DMSO_{D6}, 400 MHz): \delta =
1,06 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,81 (c, J =
6,5 Hz, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,02-4,20
(m, 4H), 4,24 (d, J = 6 Hz, 2H), 6,08 (t, J = 6 Hz, 1H), 6,51 (d, J
= 8,5 Hz, 2H), 6,89 (dd, J1 = 1,69 Hz, J2 = 7,9 Hz, 1H), 6,97 (d, J
= 8,5 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 1,69 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,9 Hz, 1H),
7,85 (dd, J1 = 1,33 J2 = 4,25 Hz, 2H), 8,83 (dd, J1 = 1,33, J2 =
4,25 Hz, 2H).
HPLC/MS 97% [519].
Ejemplo
34
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta una solución del éster etílico del
ácido
{4-[4-(5-heptil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il-sulfanil)-2-propoxibencilamino]fenil}acético
obtenido en el Ejemplo 31 (0,7 g, 2,39 mmol) y carbonato de potasio
acuoso 2M (9 ml) en metanol (20 ml) a reflujo durante 3 horas. Se
acidifica el medio de reacción a temperatura ambiente con una
solución de ácido clorhídrico 2N a pH 5. Se extrae el producto
deseado por adición de acetato de etilo. Se lava la fase orgánica
con agua y se seca sobre sulfato de magnesio. Tras la evaporación de
los solventes, se recuperan 0,592 g (89%) del compuesto esperado en
forma de un sólido amorfo amarillo.
^{1}H RMN (DMSO_{D6}, 400 MHz): \delta =
0,93 (t, J = 4,4 Hz, 3H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H),
1,31-1,37 (m, 8H), 1,70-1,81 (m,
4H), 2,78 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,98 (t,
J = 6,4 Hz, 2H), 4,22 (s, 2H), 6,04 (s amplio, 1H), 6,50 (d, J =
8,5 Hz, 2H), 6,73 (dd, J1 = 8,0 Hz, J2 = 1,6 Hz, 1H), 6,89 (d, J =
1,6 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 1H),
12,17 (s amplio, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
35
\vskip1.000000\baselineskip
Mismo procedimiento que el seguido en el Ejemplo
34, usando el éster obtenido en el Ejemplo 32. Tras la evaporación
de los solventes, se recuperan 0,043 g (47%) del compuesto
esperado.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta =
0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,69-1,76 (m, 2H), 3,42
(s, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,82 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,22 (s, 2H), 6,54
(d, J = 7,7 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,98
(d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,11-7,19 (m, 2H),
7,29-7,43 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
36
Mismo procedimiento que el seguido en el Ejemplo
33. Tras la evaporación de los solventes, se recuperan 0,070 g
(74%) del compuesto esperado.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta =
1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,80 (c, J = 6,5 Hz, 2H), 3,52 (s, 2H),
3,69 (s, 3H), 3,93 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,30 (s, 2H), 6,56 (d, J =
6,4 Hz, 2H), 6,91 (dd, J1 = 1,68 Hz, J2 = 7,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J =
7,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,8 Hz, 1H),
7,63 (dd, J1 = 1,64, J2 = 4,48 Hz, 2H), 8,78 (dd, J1 = 1,64, J2 =
4,48 Hz, 2H).
Ejemplo
37
La activación de receptores con un agonista
(activador) en células HeLN conduce a la expresión de un gen
informador, el de la luciferasa, la cual, en presencia de un
substrato, genera luz. Se mide la modulación de los receptores como
cantidad de luminiscencia producida después de incubar las células
en presencia de un agonista de referencia. Los ligandos desplazarán
el agonista de su sitio. Se realiza la medición de la actividad por
cuantificación de la luz producida. Esta medición hace posible
determinar la actividad moduladora de los compuestos según
invención determinando la constante que representa la afinidad de la
molécula por el receptor. Como este valor puede fluctuar según la
actividad basal y la expresión del receptor, se le llama Kd aparente
(Kd app en nM).
Para determinar esta constante, las células
están en contacto con una concentración del producto que se ha de
estudiar y una concentración del agonista de referencia, el ácido
2-(4-{2-[3-(2,4-difluorofenil)-1-heptilureido]etil}fenilsul-
fanil)-2-metilpropiónico para PPAR\alpha, el ácido {2-metil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)tiazol-5-ilmetilsulfanil]fenoxi}acético para PPAR\delta y la 5-{4-[2-(metilpiridin-2-ilamino)etoxi]bencil}tiazo-lidina-2,4-diona para PPAR\gamma. También se realizan mediciones para los controles de agonista total con los mismos productos.
fanil)-2-metilpropiónico para PPAR\alpha, el ácido {2-metil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)tiazol-5-ilmetilsulfanil]fenoxi}acético para PPAR\delta y la 5-{4-[2-(metilpiridin-2-ilamino)etoxi]bencil}tiazo-lidina-2,4-diona para PPAR\gamma. También se realizan mediciones para los controles de agonista total con los mismos productos.
Las líneas celulares HeLN usadas son
transfectantes estables que contienen los plásmidos
ERE-\betaGlob-Luc-SV-Neo
(gen informador) y PPAR (\alpha, \delta, \gamma)
Gal-hPPAR. Estas células son inoculadas en placas de
96 pocillos en una cantidad de 10.000 células por pocillo en 100
\mul de medio DMEM libre de rojo fenol y suplementado con un 10%
de suero de ternera libre de lípidos. Se incuban entonces las placas
a 37ºC con un 7% de CO_{2} durante 16 horas.
Se añaden las diversas diluciones de los
productos de ensayo y del ligando de referencia en una cantidad de
5 \mul por pocillo. Se incuban entonces las placas durante 18
horas a 37ºC con un 7% de CO_{2}. Se retira el medio de cultivo
volcando y se añaden 100 \mul de una mezcla de PBS/Luciferina 1:1
a cada pocillo. Al cabo de 5 minutos, se leen las placas mediante
el lector de luminiscencia.
Estas curvas cruzadas hacen posible determinar
los valores de las CA_{50} (concentraciones a las cuales se
observa el 50% de activación) para el ligando de referencia a
diversas concentraciones del producto de ensayo. Se usan estos
valores de CA_{50} para calcular la regresión de Schild trazando
una línea recta correspondiente a la ecuación de Schild
("Quantitation in Receptor Pharmacology", Terry P.
Kenakin, Receptors and Channels, 2001, 7,
371-385), que da lugar a la obtención de los
valores de la Kd app (en nM).
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0.5cmn.a. significa no activo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados obtenidos con los compuestos
según la invención muestran ciertamente valores de Kd app \leq
100 nM para al menos uno de los subtipos de receptor. Los compuestos
según la invención son, por lo tanto, ciertamente moduladores de
los receptores PPAR.
\newpage
Ejemplo
38
Se han ilustrado en este ejemplo varias
formulaciones concretas basadas en los compuestos según la
invención.
Claims (44)
1. Compuestos caracterizados por
corresponder a la fórmula (I) siguiente:
donde:
- R_{1} es seleccionado entre un átomo de
hidrógeno, un radical alquilo, un radical arilo o heteroarilo o un
aralquilo;
- R_{2} es seleccionado entre un átomo de
hidrógeno, un radical alquilo eventualmente substituido con un
radical arilo o con un radical heteroarilo, un radical
-CH_{2}OR_{6} o un radical arilo;
\vskip1.000000\baselineskip
teniendo R_{6} los significados dados a
continuación;
- X es seleccionado entre -S-, -Se-, -O- o
-N-R_{7};
\vskip1.000000\baselineskip
teniendo R_{7} los significados dados a
continuación;
- R_{3} representa un radical alquilo o un
radical aralquilo;
- R_{4} representa un radical hidroxilo, un
radical alcoxilo o el radical -N(R_{8},R_{9});
\vskip1.000000\baselineskip
teniendo R_{8} y R_{9} los significados
dados a continuación;
- R_{5} representa un átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno, un radical alquilo, un radical alcoxilo o un
radical hidroxilo;
- R_{6} representa un radical arilo o un
radical heteroarilo;
- R_{7} es seleccionado entre un átomo de
hidrógeno, un radical alquilo, un radical aralquilo o un radical
-C(Y)R_{10};
\vskip1.000000\baselineskip
teniendo R_{10} los significados dados a
continuación;
- R_{8} y R_{9}, idénticos o diferentes, son
seleccionados independientemente el uno del otro entre un átomo de
hidrógeno o un radical alquilo, o forman junto con el nitrógeno un
grupo morfolino, piperidino o pirrolidino;
- R_{10} representa un átomo de hidrógeno, un
radical alquilo, un radical alcoxilo o un radical -NR_{11};
\vskip1.000000\baselineskip
teniendo R_{11} los significados dados a
continuación;
- R_{11} representa un átomo de hidrógeno, un
radical alquilo o un radical aralquilo;
- Y representa un átomo de oxígeno o de
azufre;
- n es un número entero de 0 a 2;
- m es 0 ó 1;
y, cuando X representa S o Se y m representa 0,
entonces n representa 0,
y los posibles isómeros ópticos y/o geométricos,
puros o en forma de una mezcla, en cualquier proporción, de dichos
compuestos de fórmula (I), las posibles formas tautoméricas y
N-óxido y las sales de dichos compuestos de fórmula (I).
2. Compuestos según la Reivindicación 1,
caracterizados por seleccionar los radicales alquilo entre un
radical alquilo lineal o cíclico, eventualmente ramificado y
eventualmente fluorado o perfluorado que contiene de 1 a 12 átomos
de carbono, y, preferiblemente, los radicales alquilo que tienen de
1 a 12 átomos de carbono son radicales metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, hexilo,
octilo, decilo, dodecilo o ciclohexilo.
3. Compuestos según cualquiera de las
Reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados por seleccionar los
radicales alcoxilo entre radicales metoxilo, etoxilo,
isopropiloxilo, terc-butoxilo, hexiloxilo,
benciloxilo o fenoxilo, estando cada uno eventualmente substituido
con uno (o más) radicales alquilo.
4. Compuestos según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizados por seleccionar
los radicales arilo entre radicales fenilo, bifenilo o naftilo,
eventualmente fusionados con uno o más anillos diferentes y
eventualmente mono- o disubstituidos con uno o más átomos, grupos,
grupos funcionales o radicales seleccionados entre un átomo de
halógeno, un radical CF_{3}, un radical alquilo, un radical
alcoxilo o un grupo funcional nitro.
5. Compuestos según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizados por seleccionar
los radicales aralquilo entre radicales bencilo, fenetilo o
naftilen-2-ilmetilo eventualmente
mono- o substituidos con uno o más átomos, grupos, grupos
funcionales o radicales seleccionados entre un átomo de halógeno, un
radical CF_{3}, un radical alquilo, un radical alcoxilo, un grupo
funcional nitro, un grupo éster alquílico, un grupo funcional
carboxilo, un radical hidroxilo o un grupo funcional amino que está
eventualmente substituido con al menos un radical
alquilo.
alquilo.
6. Compuestos según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizados por seleccionar
los radicales heteroarilo entre radicales arilo interrumpidos por
uno o más heteroátomos O, N, S o Se, tales como un radical
piridilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo,
imidazolilo, isotiazolilo, quinazolinilo, benzotiadiazolilo,
bencimidazolilo, indolilo o benzofurilo, eventualmente substituido
con uno o más átomos, grupos, grupos funcionales o radicales
seleccionados entre un átomo de halógeno, un radical CF_{3}, un
radical alquilo, un radical alcoxilo, un radical funcional nitro,
un grupo éster alquílico, un grupo funcional carboxilo, un radical
hidroxilo o un grupo funcional amino eventualmente substituido con
al menos un radical alquilo.
7. Compuestos según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizados por el hecho de
que se entiende que la expresión radical hidroxilo significa el
radical -OH.
8. Compuestos según la Reivindicación 1,
caracterizados por tener una de las siguientes
características:
- X representa un átomo de nitrógeno,
- R1 representa un radical alquilo o un radical
arilo,
- R2 representa un átomo de hidrógeno, un
radical alquilo o un radical arilo,
- R7 representa un átomo de hidrógeno o un
radical alquilo,
- m es igual a 0 y
- n es igual a 0,
y los posibles isómeros ópticos y/o geométricos,
puros o en forma de mezcla, en cualquier proporción, de estos
compuestos y sus posibles formas tautoméricas y N-óxido y las sales
de dichos compuestos.
9. Compuestos según la Reivindicación 1,
caracterizados por ser seleccionados, solos o en forma de una
mezcla, entre el grupo consistente en:
1.
(4-{4-[5-(4-terc-Butilfenil)-4-metil-4H-[1,2,4]-triazol-3-ilsulfanil]-2-heptiloxibencilamino}fenil)acetato
de
etilo,
etilo,
2. Ácido
(4-{4-[5-(4-terc-butilfenil)-4-metil-4H-[1,2,4]-triazol-3-ilsulfanill-2-heptiloxibencilamino}fenil)acético,
3a. Ácido
(4-{4-[5-(4-terc-butilfenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-fenetiloxibencilamino}fenil)
acético,
acético,
3b.
(4-{4-[5-(4-terc-Butilfenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-fenetiloxibencilamino}fenil)acetato
de
etilo,
etilo,
4a. Ácido
(4-{4-[5-(4-terc-butilfenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-benciloxibencilamino}fenil)acético,
4b.
(4-{4-[5-(4-terc-Butilfenil)-4-metil-4H-[1,2,4]-triazol-3-ilsulfanil]-2-benciloxibencilamino}fenil)acetato
de
etilo,
etilo,
5a. Ácido
(4-{4-[5-(4-terc-butilfenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-propoxibencilamino}fenil)-acético,
5b.
(4-{4-[5-(4-terc-Butilfenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-propoxibencilamino}fenil)acetato
de
etilo,
etilo,
6a. Ácido
{4-[4-(4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-2-heptiloxibencilamino]fenil}acético,
6b.
{4-[4-(4-Metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-2-heptiloxibencilamino)fenil}acetato
de etilo,
7a. Ácido
{4-[4-(4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-2-fenetiloxibencilamino]fenil}acético,
7b.
{4-[4-(4-Metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-2-fe-netiloxibencilamino]fenil}acetato
de etilo,
8a. Ácido
{4-[4-(4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-2-benciloxibencilamino]fenil}acético,
8b.
{4-[4-(4-Metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-2-benciloxibencilamino]fenil}acetato
de etilo,
9a. Ácido
{4-[4-(4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-2-propoxibencilamino]fenil}acético,
9b.
{4-[4-(4-Metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-2-propoxibencilamino]fenil}acetato
de etilo,
10a. Ácido
(4-{4-[5-(4,5-dicloroimidazol-1-ilmetil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-heptiloxibencilamino}fenil)acético,
10b.
(4-{4-[5-(4,5-Dicloroimidazol-1-ilmetil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-heptiloxibencilamino}
fenil)acetato de etilo,
fenil)acetato de etilo,
11a. Ácido
(4-{4-[5-(4,5-dicloroimidazol-1-ilmetil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-fenetiloxibencilamino}fenil)acético,
11b.
(4-{4-[5-(4,5-Dicloroimidazol-1-ilmetil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-fenetiloxibencilamino}
fenil)acetato de etilo,
fenil)acetato de etilo,
12a. Ácido
(4-{4-[5-(4,5-dicloroimidazol-1-ilmetil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-benciloxibencilamino}fenil)acético,
12b.
(4-{4-[5-(4,5-Dicloroimidazol-1-ilmetil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-benciloxibencilamino}
fenil)acetato de etilo,
fenil)acetato de etilo,
13a. Ácido
(4-{4-[5-(4-terc-butilfenil)-4-(4-clorofenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-benciloxibencilamino}
fenil)acético,
fenil)acético,
13b.
(4-{4-[5-(4-terc-Butilfenil)-4-(4-clorofenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-benciloxibencilamino}fenil)acetato
de etilo,
14a. Ácido
(4-{4-[5-(4-terc-butilfenil)-4-(4-clorofenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-fenetiloxibencilamino}
fenil)acético,
fenil)acético,
14b.
(4-{4-[5-(4-terc-Butilfenil)-4-(4-clorofenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-fenetiloxibencilamino}fenil)acetato
de etilo,
15a. Ácido
(4-{4-[5-(4-terc-butilfenil)-4-(4-clorofenil)-
4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-propoxibencilamino}fe-
nil)acético,
nil)acético,
15b.
(4-{4-[5-(4-terc-Butilfenil)-4-(4-clorofenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-propoxibencilamino}fenil)-acetato
de etilo,
16a. Ácido
{4-[4-(4-metil-5-tiofen-3-ilmetil-4H-[1,2,4]-triazol-3-ilsulfanil)-2-heptiloxilbencilamino]fenil}acético,
\newpage
16b.
{4-[4-(4-Metil-5-tiofen-3-ilmetil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-2-heptiloxibencilamino]fenil}acetato
de
etilo,
etilo,
17a. Ácido
{4-[4-(4-metil-5-tiofen-3-ilmetil-4H-[1,2,4]-triazol-3-ilsulfanil)-2-benciloxibencilamino]fenil}acético,
17b.
{4-[4-(4-Metil-5-tiofen-3-ilmetil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-2-benciloxibencilamino]fenil}acetato
de
etilo,
etilo,
18a. Ácido
{4-[4-(4-metil-5-tiofen-3-ilmetil-4H-[1,2,4]-triazol-3-ilsulfanil)-2-fenetiloxibencilamino]fenil}
acético,
acético,
18b.
{4-[4-(4-Metil-5-tiofen-3-ilmetil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-2-fenetiloxibencilamino]fenil)acetato
de
etilo,
etilo,
19a. Ácido
{4-[4-(4-metil-5-tiofen-3-ilmetil-4H-[1,2,4]-triazol-3-ilsulfanil)-2-propoxibencilamino]fenil}acético,
19b.
{4-[4-(4-Metil-5-tiofen-3-ilmetil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-2-propoxibencilamino]fenil}acetato
de etilo,
20a. Ácido
(4-{4-[5-(7-metilindan-4-iloximetil)-4-fenil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-heptiloxibencilamino}
fenil)acético,
fenil)acético,
20b.
(4-{4-[5-(7-Metilindan-4-iloximetil)-4-fenil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-heptiloxibencilamino}fenil)acetato
de etilo,
21a. Ácido
(4-{4-[5-(7-metilindan-4-iloximetil)-4-fenil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-benciloxibencilamino}
fenil)acético,
fenil)acético,
21b.
(4-{4-[5-(7-Metilindan-4-iloximetil)-4-fenil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-benciloxibencilamino}fenil)
acetato de etilo,
acetato de etilo,
22a. Ácido
(4-{4-[5-(7-metilindan-4-iloximetil)-4-fenil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-fenetiloxibencilamino}
fenil)acético,
fenil)acético,
22b.
(4-{4-[5-(7-Metilindan-4-iloximetil)-4-fenil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-fenetiloxibencilamino}fenil)
acetato de etilo,
acetato de etilo,
23a. Ácido
(4-{4-[5-(7-metilindan-4-iloximetil)-4-fenil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-propoxibencilamino}
fenil)acético,
fenil)acético,
23b.
(4-{4-[5-(7-Metilindan-4-iloximetil)-4-fenil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-propoxibencilamino}fenil)-acetato
de etilo,
24.
(4-{4-[5-(4-terc-Butilfenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-heptiloxibencilamino}fenil)acetato
de metilo,
25.
2-(4-{4-[5-(4-terc-Butilfenil)-4-metil-4H-[1,2,4]-triazol-3-ilsulfanil]-2-heptiloxibencilamino}fenil)-N-hexilacetamida,
26.
2-(4-{4-[5-(4-terc-Butilfenil)-4-metil-4H-[1,2,4]-triazol-3-ilsulfanil]-2-heptiloxibencilamino}fenil)-1-morfolin-4-iletanona,
27.
2-(4-{4-[5-(4-terc-Butilfenil)-4-metil-4H-[1,2,4]-triazol-3-ilsulfanil]-2-heptiloxibencilamino}fenilacetamida,
28.
2-(4-{4-[5-(4-terc-Butilfenil)-4-metil-4H-[1,2,4]-triazol-3-ilsulfanil]-2-heptiloxibencilamino}fenil)-N-etilacetamida,
29. Éster metílico del ácido
{4-[4-(5-heptil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-2-heptiloxibenciloxi]fenil}
acético,
acético,
30. Ácido
{4-[2-heptiloxi-4-(5-hexil-4-metil-4H-[1,2,4]-triazol-3-ilsulfanil)benciloxi]fenil}acético,
31. Éster etílico del ácido
{4-[4-(5-heptil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-2-propoxibencilamino]fenil}
acético,
acético,
32. Éster etílico del ácido
{4-[2-propoxi-4-(5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)bencilamino]fenil}acético,
33. Éster etílico del ácido
{4-[4-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1,2.4]triazol-3-ilsulfanil)-2-propoxibencilamino]-fenil}acético,
34. Ácido
{4-[4-(5-heptil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il-sulfanil)-2-propoxibencilamino]fenil}acético,
35. Ácido
{4-[2-propoxi-4-(5-piridin-4-il-4H-[1,2,41triazol-3-ilsulfanil)bencilamino]fenil}acético,
36. Ácido
{4-[4-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-2-propoxibencilamino]fenil}acético,
37.
(4-{4-[5-(4-terc-Butilfenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-2-heptiloxibencilamino}fenil)acetato
de
butilo,
butilo,
38.
(4-{4-[5-(4-terc-Butilfenil)-4-metil-4H-(1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-2-heptiloxibencilamino}fenil)acetato
de
octilo,
octilo,
39.
(4-{4-[5-(4-terc-Butilfenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-2-heptiloxibencilamino}fenil)acetato
de
nonilo,
nonilo,
40.
2-(4-{4-[5-(4-terc-Butilfenil)-4-metil-4H-[1,2,4]-triazol-3-ilsulfanil)-2-heptiloxibencilamino}fenil)-N-metilacetamida,
41.
2-(4-{4-[5-(4-terc-Butilfenil)-4-metil-4H-[1,2,4]-triazol-3-ilsulfanil)-2-heptiloxibencilamino}fenil)-N-etilacetamida,
42.
2-(4-{4-[5-(4-terc-Butilfenil)-4-metil-4H-(1,2,4]-triazol-3-ilsulfanil]-2-heptiloxibencilamino}fenil)-N-pentilacetamida,
43.
2-(4-{4-[5-(4-terc-Butilfenil)-4-metil-4H-[1,2,4]-triazol-3-ilsulfanil]-2-heptiloxibencilamino}fenil)-N-heptilacetamida,
44. Ácido
(4-{4-[5-(4-terc-Butilfenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-heptiloxibenciloxi)fenil)-acético,
45.
(4-{4-[5-(4-terc-Butilfenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-heptiloxibenciloxi}fenil)acetato
de
metilo,
metilo,
46.
(4-{4-[5-(4-terc-Butilfenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-heptiloxibencilsulfanil}fenil)acetato
de
metilo,
metilo,
47. Ácido
(4-{4-[5-(4-terc-butilfenil)-4-metil-4H-(1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-2-heptiloxibencilsulfanil}fenil)
acético,
acético,
48.
2-(4-{4-[5-(4-terc-Butilfenil)-4-metil-4H-[1,2,4]-triazol-3-ilsulfanil]-2-heptiloxibencilamino}fenil)-N-octilacetamida.
10. Compuestos según cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 9 como medicamento.
11. Uso de un compuesto según cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 9 en la fabricación de una composición
destinada al tratamiento:
de condiciones dermatológicas ligadas a un
trastorno de la queratinización relacionado con la diferenciación y
proliferación celular, en particular para tratar el acné vulgar, el
acné de tipo comedón, el acné polimórfico, el acné rosácea, el acné
noduloquístico, el acné conglobata, el acné senil y el acné
secundario, tal como el acné solar, el acné medicamentoso o el acné
ocupacional;
de la ictiosis, los estados ictiosiformes, la
enfermedad de Darrier, la queratosis palmar y plantar, la
leucoplasia y los estados leucoplasiformes y el liquen cutáneo o
mucosal (bucal);
de condiciones dermatológicas con un componente
inmunoalérgico inflamatorio, con o sin trastorno de la proliferación
celular, en particular la psoriasis cutánea, mucosal o ungueal, el
reumatismo psoriásico, o la atopia cutánea, tal como el eczema, o
la atopia respiratoria, o la hipertrofia gingival;
de proliferaciones dérmicas o epidérmicas, ya
sean benignas o malignas y ya sean de origen vírico o no, tales
como la verruga vulgar, la verruga plana y la epidermodisplasia
verruciforme, las papilomatosis orales o floridas y el linfoma
T;
de proliferaciones que pueden estar inducidas
por la radiación ultravioleta, en particular en el caso del
epitelioma baso- y espinocelular;
de lesiones precancerosas cutáneas, en
particular los queratoacantomas;
de las dermatosis inmunes, en particular el
lupus eritematoso;
de las enfermedades inmunes bullosas;
de las enfermedades del colágeno, en particular
la esclerodermia;
de condiciones dermatológicas o generales con un
componente inmunológico;
de trastornos cutáneos debidos a exposición a la
radiación UV, al envejecimiento de la piel, fotoinducido o
cronológico, o a las pigmentaciones y queratosis actínicas, o
cualquier patología asociada al envejecimiento cronológico o
actínico, en particular la xerosis;
de los trastornos de la función sebácea, en
particular el acné con hiperseborrea, la seborrea simple o la
dermatitis seborreica;
de los trastornos de la cicatrización o de las
marcas de estiramiento;
de los trastornos de la pigmentación, tales como
la hiperpigmentación, el melasma, la hipopigmentación o el
vitíligo;
de condiciones del metabolismo de los lípidos,
tales como la obesidad, la hiperlipidemia, la diabetes no
insulino-dependiente o el síndrome X;
de condiciones inflamatorias, tales como la
artritis;
de estados cancerosos o precancerosos;
de la alopecia de diversos orígenes, en
particular la alopecia debida a quimioterapia o radiación;
de trastornos del sistema inmune, tales como el
asma, la diabetes mellitus de tipo I, la esclerosis múltiple u
otras disfunciones selectivas del sistema inmune, y
de afecciones del sistema cardiovascular, tales
como la arteriosclerosis o la hipertensión.
12. Composición farmacéutica,
caracterizada por incluir, en un soporte fisiológicamente
aceptable, al menos uno de los compuestos definidos en una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9.
13. Composición según la Reivindicación 12,
caracterizada por ser la concentración de compuesto(s)
según una de las Reivindicaciones 1 a 9 de entre un 0,001% y un 10%
en peso en relación al peso total de la composición.
14. Composición según la Reivindicación 13,
caracterizada por ser la concentración de compuesto(s)
según una de las Reivindicaciones 1 a 9 de entre un 0,01% y un 1%
en peso en relación al peso total de la composición.
15. Composición cosmética, caracterizada
por incluir, en un soporte cosméticamente aceptable, al menos uno
de los compuestos definidos en cualquiera de las Reivindicaciones 1
a 9.
16. Composición según la Reivindicación 15,
caracterizada por ser la concentración de compuesto(s)
según una de las Reivindicaciones 1 a 9 de entre un 0,001% y un 3%
en peso en relación al peso total de la composición.
17. Uso cosmético de una composición según se ha
definido en una cualquiera de las Reivindicaciones 15 y 16 para la
prevención y/o el tratamiento de los signos del envejecimiento y/o
de la piel seca.
18. Uso cosmético de una composición según se ha
definido en una cualquiera de las Reivindicaciones 15 y 16 para el
cuidado corporal o capilar.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0314535 | 2003-12-11 | ||
| FR0314535A FR2863610B1 (fr) | 2003-12-11 | 2003-12-11 | NOUVEAUX COMPOSES MODULATEURS DES RECEPTEURS DE TYPE PPARs ET LEUR UTILISATION DANS DES COMPOSITIONS COSMETIQUES OU PHARMACEUTIQUES |
| US53023403P | 2003-12-18 | 2003-12-18 | |
| US530234P | 2003-12-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2285554T3 true ES2285554T3 (es) | 2007-11-16 |
Family
ID=34702476
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES04804396T Active ES2285554T3 (es) | 2003-12-11 | 2004-12-08 | Nuevos compuestos que son moduladores de receptores de tipo ppar y su uso en composiciones cosmeticas o farmaceuticas. |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7829588B2 (es) |
| EP (1) | EP1694669B1 (es) |
| AT (1) | ATE359284T1 (es) |
| CA (1) | CA2545767A1 (es) |
| DE (1) | DE602004005892T2 (es) |
| ES (1) | ES2285554T3 (es) |
| WO (1) | WO2005058844A2 (es) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005087710A1 (ja) * | 2004-03-15 | 2005-09-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | アミノフェニルプロパン酸誘導体 |
| EP2589292A1 (en) | 2011-11-02 | 2013-05-08 | Bayer CropScience AG | Compounds with nematicidal activity |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU5928898A (en) * | 1997-01-24 | 1998-08-18 | Regents Of The University Of California, The | Use of fxr, pparalpha and lxralpha activators to restore barrier function, promote epidermal differentiation and inhibit proliferation |
| HUP0401620A2 (hu) * | 2001-08-29 | 2004-11-29 | Warner-Lambert Company Llc | Orális antidiabetikus hatóanyagok és eljárás előállításukra |
| ES2249636T3 (es) * | 2001-12-20 | 2006-04-01 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Triazoles como antagonistas de la oxitocina. |
-
2004
- 2004-12-08 AT AT04804396T patent/ATE359284T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-12-08 WO PCT/EP2004/014810 patent/WO2005058844A2/en active IP Right Grant
- 2004-12-08 ES ES04804396T patent/ES2285554T3/es active Active
- 2004-12-08 CA CA002545767A patent/CA2545767A1/en not_active Abandoned
- 2004-12-08 EP EP04804396A patent/EP1694669B1/en not_active Not-in-force
- 2004-12-08 DE DE602004005892T patent/DE602004005892T2/de active Active
-
2006
- 2006-06-12 US US11/450,392 patent/US7829588B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2005058844A3 (en) | 2005-09-29 |
| EP1694669A2 (en) | 2006-08-30 |
| DE602004005892T2 (de) | 2007-12-20 |
| WO2005058844A2 (en) | 2005-06-30 |
| DE602004005892D1 (de) | 2007-05-24 |
| EP1694669B1 (en) | 2007-04-11 |
| CA2545767A1 (en) | 2005-06-30 |
| US7829588B2 (en) | 2010-11-09 |
| ATE359284T1 (de) | 2007-05-15 |
| US20070054907A1 (en) | 2007-03-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1781274B1 (en) | Novel biaromatic compounds which activate receptors of ppar type and their use in cosmetic or pharmaceutical compositions | |
| US7452878B2 (en) | Biaromatic compounds which activate PPARγ type receptors and cosmetic/pharmaceutical compositions comprised thereof | |
| ES2380777T3 (es) | Nuevos ligandos que modulan los receptores RAR y su uso en la medicina humana y en la cosmética | |
| US7307078B2 (en) | Polycyclic compounds which modulate PPARγ type receptors and cosmetic/pharmaceutical compositions comprised thereof | |
| CA2545296C (en) | Biphenyl derivatives useful as ligands that activate the rar receptors, process for preparing them and use thereof in human medicine and in cosmetics | |
| US7582663B2 (en) | Biaromatic compounds which activate PPARγ type receptors and cosmetic/pharmaceutical compositions comprised thereof | |
| ES2340178T3 (es) | Compuestos biaromaticos que son activadores de los receptores astivados tipo ppar (gamma), su proceso de preparacion y su utilizacion en composiciones cosmeticas o farmaceuticas. | |
| ES2285554T3 (es) | Nuevos compuestos que son moduladores de receptores de tipo ppar y su uso en composiciones cosmeticas o farmaceuticas. | |
| ZA200504263B (en) | Compounds which modulate pparytype receptors, and use thereof in cosmetic or pharmaceutical. | |
| WO2006063863A1 (en) | Biaromatic compounds that modulate ppar type receptors, process for preparing them and use thereof in cosmetic or pharmaceutical compositions | |
| ES2357183T3 (es) | Nuevos derivados de ácido 3-fenil propanoico activadores de los receptores de tipo ppar, su método de preparaciòn y su utilización en composiciones cosméticas o farmacéuticas. | |
| US20060004048A1 (en) | Novel biaromatic compounds which activate PPARgamma type receptors and cosmetic/pharmaceutical compositions comprised thereof | |
| US20060035969A1 (en) | Novel modulators of the PPAR-type receptors and cosmetic/pharmaceutical compositions comprised thereof | |
| FR2863610A1 (fr) | NOUVEAUX COMPOSES MODULATEURS DES RECEPTEURS DE TYPE PPARs ET LEUR UTILISATION DANS DES COMPOSITIONS COSMETIQUES OU PHARMACEUTIQUES | |
| FR2850967A1 (fr) | NOUVEAUX COMPOSES MODULATEURS DES RECEPTEURS DE TYPE PPARs ET LEUR UTILISATION DANS DES COMPOSITIONS COSMETIQUES OU PHARMACEUTIQUES |