ES2340178T3 - Compuestos biaromaticos que son activadores de los receptores astivados tipo ppar (gamma), su proceso de preparacion y su utilizacion en composiciones cosmeticas o farmaceuticas. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** donde: - R1 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono seleccionado entre los radicales metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo e isohexilo, un radical ciclopropilo, ciclohexilo, etilenilo, alilo, propenilo, butenilo, pentenilo o hexenilo, un grupo acetilo, un grupo metilciclopropano, un grupo aralquilo o un grupo arilo, siendo seleccionado el grupo arilo entre un radical bifenilo, cinamilo o naftilo, que puede estar mono- o disubstituido por un átomo de halógeno, un radical CF3, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un radical alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo funcional nitro, un radical poliéter, un radical arilo, un radical benzoilo, un grupo éster de alquilo, un ácido carboxílico, un radical hidroxilo eventualmente protegido por un grupo acetilo o benzoilo, o un grupo funcional amino eventualmente protegido mediante un grupo acetilo o benzoilo o eventualmente substituido por al menos un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y siendo seleccionado el grupo aralquilo entre un radical fenetilo o naft-2-ilmetilo que está sin substituir o substituido por uno o más radicales seleccionados entre un átomo de halógeno, un radical CF3, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un radical alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un radical hidroxilo o un grupo funcional amino que está sin proteger o sin substituir o eventualmente substituido por al menos un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo funcional carboxilo; - R2 representa un grupo alquilo de 3 a 8 átomos de carbono o un radical ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, alilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo u octenilo; - R3 es un átomo de hidrógeno; - R4 y R5 representan un átomo de hidrógeno; y los posibles isómeros, ópticos y/o geométricos, puros o como mezcla, en cualquier proporción, de dicho compuesto de fórmula (I) y las posibles formas tautoméricas, y también las sales de dicho compuesto de fórmula (I).
Description
Compuestos biaromáticos que son activadores de
los receptores activados tipo PPAR (\gamma), su proceso de
preparación y su utilización en composiciones cosméticas o
farmacéuticas.
La invención se relaciona, como productos
industriales nuevos y útiles, con una nueva clase de compuestos
biaromáticos que son activadores de los receptores del tipo receptor
activado por proliferadores de peroxisomas ("Peroxisome
Proliferator-Activated Receptor") de subtipo
\gamma (PPAR\gamma). También se relaciona con su procedimiento
de preparación y con su utilización en composiciones farmacéuticas
destinadas a uso en medicina humana o veterinaria, o
alternativamente en composiciones cosméticas.
La actividad de los receptores de tipo PPAR ha
constituido el objeto de muchos estudios. Se puede mencionar, a
modo de indicación, la publicación titulada "Differential
Expression of Peroxisome Proliferator-Activated
Receptor Subtypes During the Differentiation of Human
Keratinocytes", Michel Rivier et al., J. Invest.
Dermatol., 1998, 111, 1116-1121, en donde se cita
un gran número de referencias bibliográficas relacionadas con
receptores de tipo PPAR. También se puede mencionar, a modo de
indicación, la publicación titulada "The PPARs: From Orphan
Receptors to Drug Discovery", Timothy M. Willson et al.,
J. Med. Chem., 2000, 43, 527-550.
Los receptores PPAR activan la transcripción
uniéndose a elementos de secuencias de ADN, conocidos como
elementos de respuesta a los proliferadores de peroxisomas (PPRE),
en forma de un heterodimero con los receptores de retinoides X
(conocidos como RXRs).
Se han identificado y descrito tres subtipos de
PPARs humanos: PPAR\alpha, PPAR\gamma y PPAR\delta (o
NUC1).
El PPAR\alpha se expresa principalmente en el
hígado, mientras que el PPAR\delta es ubicuo.
El PPAR\gamma el más ampliamente estudiado de
los tres subtipos. Todas las referencias sugieren un papel critico
para PPAR\gamma en la regulación de la diferenciación de los
adipocitos, donde se expresa en un elevado nivel. También tiene un
papel clave en la homeostasis de los lípidos sistémicos.
Más aún, la Compañía Solicitante ha descrito ya,
en la Solicitud de Patente FR98/02894, el uso de compuestos
activadores de PPAR\gamma en la preparación de una composición
farmacéutica, cuya composición está destinada al tratamiento de
trastornos cutáneos relacionados con una anomalía en la
diferenciación de las células epidérmicas.
La Compañía Solicitante ha descrito también una
clase de compuestos biaromáticos que son activadores de los
receptores PPAR\gamma en su Patente FR 2.812.876.
Uno de los objetivos de la presente invención es
proporcionar una nueva clase de compuestos activadores de
PPAR\gamma que exhiban actividades biológicas significativamente
mejoradas con respecto a las de los compuestos conocidos en el
estado de la técnica, y en particular con respecto a las descritas
en la Patente FR 2.812.876.
Según la presente invención, la Compañía
Solicitante ha descubierto un grupo restringido de compuestos,
correspondientes a la fórmula (I) expuesta a continuación, que
exhiben una actividad biológica sorprendente, en particular una
afinidad de unión por los receptores PPAR\gamma, que está
significativamente aumentada con respecto a la de los compuestos de
la Patente FR 2.812.876. Esta mayor afinidad de unión surge en
particular de valores de constante de disociación aparente (KdApp)
que están sorprendentemente disminuidos, como se explica a
continuación.
Así, la presente invención se relaciona con
compuestos correspondientes a la siguiente fórmula general (I):
donde:
- R1 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos
de carbono seleccionado entre los radicales metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, isobutilo,
terc-butilo, n-pentilo, isopentilo,
n-hexilo e isohexilo, un radical ciclopropilo,
ciclohexilo, etilenilo, alilo, propenilo, butenilo, pentenilo o
hexenilo, un grupo acetilo, un grupo metilciclopropano, un grupo
aralquilo o un grupo arilo, siendo seleccionado el grupo arilo entre
un radical bifenilo, cinamilo o naftilo, que puede estar mono- o
di- substituido por un átomo de halógeno, un radical CF_{3}, un
radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un radical alcoxi de 1
a 6 átomos de carbono, un grupo funcional nitro, un radical
poliéter, un radical arilo, un radical benzoílo, un grupo éster de
alquilo, un ácido carboxílico, un radical hidroxilo eventualmente
protegido por un grupo acetilo o benzoílo, o un grupo funcional
amino eventualmente protegido mediante un grupo acetilo o benzoílo
o eventualmente substituido por al menos un alquilo de 1 a 6 átomos
de carbono, y siendo seleccionado el grupo aralquilo entre un
radical fenetilo o naft-2-ilmetilo
que está sin substituir o substituido por uno o más radicales
seleccionados entre un átomo de halógeno, un radical CF_{3}, un
radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un radical alcoxi de 1 a
6 átomos de carbono, un radical hidroxilo o un grupo funcional
amino que está sin proteger o sin substituir o eventualmente
substituido por al menos un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un
grupo funcional carboxilo;
- R2 representa un grupo alquilo de 3 a 8 átomos
de carbono o un radical ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
alilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo u
octenilo;
- R3 es un átomo de hidrógeno;
- R4 y R5 representan un átomo de hidrógeno;
y los posibles isómeros, ópticos y/o
geométricos, puros o como mezcla, en cualquier proporción, de dichos
compuestos de fórmula (I) y las posibles formas tautoméricas, y
también las sales de dichos compuestos de fórmula (I).
Para los compuestos de la fórmula (I) presentada
anteriormente, el término "isómero geométrico" significa
isomerismo cis/trans o E/Z. Más particularmente, el/los
posible(s) doble(s) enlace(s)
presente(s) en los diversos substituyentes de los compuestos
de fórmula general (I) puede(n) ser de configuración E o Z.
Estos isómeros geométricos, puros o impuros, solos o como mezcla,
forman una parte integral de los compuestos de fórmula (I).
El término "isómero óptico" abarca todas
las formas de isómeros, solos o como mezcla, cuya presencia es el
resultado de uno o más ejes y/o centros de simetría en la molécula,
lo que da lugar a la rotación de un haz de luz polarizada. El
término "isómero óptico" comprende más particularmente los
enantiómeros y los diastereoisómeros, en forma pura o como
mezcla.
Cuando los compuestos según la invención son
presentados en forma de sal, ésta es preferiblemente una sal de
metal alcalino, en particular la sal de sodio, o una sal de metal
alcalinotérreo o una sal de amina orgánica, más particularmente de
aminoácidos, tales como la arginina o la lisina.
Según la presente invención, se entiende que el
término "radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono"
significa, preferiblemente, un radical alquilo lineal saturado,
eventualmente ramificado, seleccionado entre los radicales metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, terc-butilo,
n-pentilo, isopentilo, n-hexilo e
isohexilo.
Según la presente invención, se entiende que el
término "radical alquilo de 3 a 8 átomos de carbono"
significa, preferiblemente, un radical alquilo lineal saturado,
eventualmente ramificado, de 3 a 8 átomos de carbono, y
preferiblemente los radicales n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, terc-butilo,
n-pentilo, isopentilo, n-hexilo,
isohexilo, n-heptilo, isoheptilo,
n-octilo e isooctilo.
Se entiende que el término "átomo de
halógeno" significa, preferiblemente, un átomo de flúor, cloro o
bromo.
Se entiende que el término "radical
aralquilo" significa, preferiblemente, un radical bencilo,
fenetilo o naft-2-ilmetilo que está
sin substituir o substituido por uno o más radicales seleccionados
entre un átomo de halógeno, un radical CF_{3}, un radical alquilo
de 1 a 6 átomos de carbono, un radical alcoxi de 1 a 6 átomos de
carbono, un radical hidroxilo o un grupo funcional amino que está
sin proteger o sin substituir o eventualmente substituido por al
menos un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo funcional
carboxilo.
Se entiende que el término "radical arilo"
significa, preferiblemente, un radical fenilo, bifenilo, cinamilo o
naftilo que puede estar mono- o disubstituido por un átomo de
halógeno, un radical CF_{3}, un radical alquilo de 1 a 6 átomos
de carbono, un radical alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo
funcional nitro, un radical poliéter, un radical arilo, un radical
benzoílo, un grupo éster de alquilo, un ácido carboxílico, un
radical hidroxilo eventualmente protegido por un grupo acetilo o
benzoilo, o un grupo funcional amino eventualmente protegido por un
grupo acetilo o benzoilo o eventualmente substituido por al menos un
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Se entiende que el término "radical alcoxi"
significa, preferiblemente, un radical metoxi, etoxi, isopropiloxi,
terc-butoxi, hexiloxi, benciloxi o fenoxi que puede
estar eventualmente substituido por un radical alquilo de 1 a 6
átomos de carbono.
Se entiende que el término "radical
poliéter" significa, preferiblemente, un radical de 1 a 6 átomos
de carbono que está interrumpido por al menos un átomo de oxigeno,
tal como los radicales metoximetoxi, metoximetileno, etoximetoxi,
etoximetileno o metoxietoximetoxi.
Se entiende que el término "radical éster de
alquilo" significa un grupo funcional carboxilato substituido por
un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Se pueden mencionar, en particular, entre los
compuestos de la fórmula (I) anterior que entran en el alcance de
la presente invención los siguientes compuestos (solos o como
mezcla):
1. Ácido
2(S)-etoxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico,
2. Ácido
2(S)-etoxi-3-[3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico,
3. Ácido
2(S)-ciclopropilmetoxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico,
4. Ácido
2(S)-propiloxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico,
6. Ácido
2(S)-aliloxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico,
7. Ácido
2(S)-ciclopropilmetoxi-3-[3'-(1-metil-3-pentil-ureido)bifenil-4-il]propanoico,
8. Ácido
3-[3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]-2(S)-propoxipropanoico,
9. Ácido
2(S)-aliloxi-3-[3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico,
11. Ácido
2(S)-metoxi-3-[3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico,
12. Ácido
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]-2(S)-metoxipropanoico,
13. Ácido
2(S)-etoxi-3-[3'-(1-metil-3-propilureido)bifenil-4-il]propanoico,
14. Ácido
3-[3'-(3-ciclopropilmetil-1-metilureido)bifenil-4-il]-2(S)-etoxipropanoico,
15. Ácido
3-[3'-(3-ciclopentilmetil-1-metilureido)bifenil-4-il]-2(S)-etoxipropanoico,
21. Ácido
2(S)-ciclopropilmetoxi-3-[3'-(3-ciclopropilmetil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico,
22. Ácido
3-{3'-[3-(2-ciclohexiletil)-1-metilureido]bifenil-4-il}-2(S)-etoxipropanoico,
23. Ácido
2(R)-etoxi-3-[3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico,
24. Ácido
2(R)-etoxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico,
25. Ácido
2-etoxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico,
26. Ácido
2(R)-aliloxi-3[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico,
27. Ácido
3-[3'-(3-alil-1-metilureido)bifenil-4-il]-2(S)-etoxipropanoico.
\vskip1.000000\baselineskip
Según la presente invención, los compuestos de
fórmula (I) más particularmente preferidos son los que exhiben al
menos una de las siguientes características:
- R1 es seleccionado entre un radical alquilo
escogido entre los radicales metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, isobutilo o
terc-butilo o un grupo ciclopropilo o
metilciclopropano;
- R2 representa un radical alquilo seleccionado
entre los radicales n-pentilo, isopentilo,
n-hexilo, isohexilo, n-heptilo o
isoheptilo o un radical ciclopentilo o ciclohexilo;
- R3 representa un átomo de hidrógeno;
- R4 y/o R5 son un átomo de hidrógeno.
En particular, según la presente invención, se
dará preferencia a los compuestos de fórmula (I) que exhiben la
totalidad de las características siguientes:
- R1 es seleccionado entre un radical alquilo
escogido entre los radicales metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, isobutilo o
terc-butilo o un radical ciclopropilo o
metilciclopropano;
- R2 representa un radical alquilo seleccionado
entre los radicales n-pentilo, isopentilo,
n-hexilo, isohexilo, n-heptilo o
isoheptilo o un radical ciclopentilo o ciclohexilo;
- R3 representa un átomo de hidrógeno,
- R4 y/o R5 son un átomo de hidrógeno.
Más particularmente, la presente invención se
relaciona con un procedimiento para la síntesis de los compuestos
correspondientes a la fórmula general (I) o de los posibles
isómeros, ópticos y/o geométricos, puros o como mezcla, en
cualquier proporción, de dichos compuestos de fórmula (I), de las
posibles formas tautoméricas o de las sales de dichos compuestos de
fórmula (I), caracterizado por consistir en las siguientes
etapas:
En las etapas que se describen a continuación, y
que se leen en relación a la Figura 1, a menos que se indique en
contrario, los radicales R1, R2, R3, R4 y R5 de los compuestos 1 a
20 son los mismos que los definidos para los compuestos de fórmula
general (I).
a) Preparación del compuesto de fórmula 1:
a partir de
3-bromoanilina comercial eventualmente substituida
por un grupo R5, por protección de la amina con dicarbonato de
di(terc-butilo) y realizando luego una
metilación, por ejemplo con yoduro de metilo, en presencia de
hidruro de
sodio.
b) Preparación del compuesto 2:
por tratamiento del compuesto 1 con
ácido, tal como, por ejemplo, el ácido
trifluoroacético.
c) Preparación del compuesto 3:
por reacción del compuesto 2 con
pinacolborano en presencia de un catalizador, tal como dicloruro de
paladio difenilfosfinopropano
ferroceno.
d) Preparación del compuesto 5:
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por tratamiento del epóxido
comercial
4:
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con un cuprato de arilo obtenido
por reacción de un haluro de arilo, tal como, por ejemplo,
1,4-dibromobenceno, en presencia de
terc-butillitio y de cianuro de
cobre.
e) Preparación del compuesto 6:
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\vskip1.000000\baselineskip
por reacción del compuesto 5 con un
haluro de alquilo, tal como yoduro de etilo, por ejemplo, en
presencia de óxido de plata, para evitar cualquier problema de
racemización;
f) Preparación del compuesto 7:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
mediante copulación del compuesto 6
y del compuesto 3 según una reacción de tipo Suzuki en presencia de
tetrakis(trifenilfosfino)paladio.
\newpage
g) Preparación del compuesto 8:
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por reacción entre el compuesto 7 y
un isocianato de alquilo, tal como, por ejemplo, isocianato de
heptilo.
h) Preparación del compuesto (I):
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cuando R3 es un átomo de hidrógeno:
por saponificación del compuesto 8 en presencia de a base, tal como,
por ejemplo, hidróxido de
sodio.
\vskip1.000000\baselineskip
Según otro procedimiento ventajoso para la
síntesis de los compuestos de fórmula (I), se repiten las etapas
para la preparación del compuesto 3 según se define en las partes
a) a c) y se repiten las etapas para la preparación del compuesto 5
según se define en la parte d), y se continúa con las etapas
expuestas a continuación:
i) Preparación del compuesto 10:
\vskip1.000000\baselineskip
por tratamiento del compuesto 5 con
un haluro de bencilo, tal como, por ejemplo, bromuro de bencilo, en
presencia de óxido de
plata.
\newpage
j) Preparación del compuesto 11:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
por copulación del compuesto 10 con
el compuesto 3 mediante una reacción de tipo Suzuki usando un
catalizador de paladio, tal como, por ejemplo,
tetrakis(trifenilfosfino)paladio.
k) Preparación del compuesto 12:
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\vskip1.000000\baselineskip
por reacción entre el compuesto 11
y un isocianato de alquilo, tal como, por ejemplo, isocianato de
heptilo.
l) Preparación del alcohol 13:
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\vskip1.000000\baselineskip
por hidrogenolisis del compuesto 12
con hidrógeno en presencia de paladio sobre
carbón.
\newpage
m) Preparación del compuesto 8:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
por reacción del compuesto 13 con
un haluro de alquilo, tal como bromuro de alilo, por ejemplo, en
presencia de óxido de
plata.
n) Preparación del compuesto (I) a partir del
compuesto 8 como se define en la etapa h).
\vskip1.000000\baselineskip
También se pueden obtener los compuestos de
fórmula (I) según el esquema de reacción presentado por la ruta
sintética 2a de la Figura 2 a partir de derivados aldehído 15 según
una reacción de tipo Horner con un fosfonato 16 en presencia de una
base, tal como hidruro de sodio, butillitio o
terc-butóxido de potasio, y luego hidrogenación en
presencia de paladio sobre carbón y eventualmente resolución
enzimática, por ejemplo en presencia de la enzima proteinasa 2A,
para obtener el enantiómero (S). Según este método de síntesis, R1,
R2, R3, R4 y R5 son como se ha definido anteriormente.
Los compuestos de fórmula (I) pueden ser también
obtenidos según el esquema de reacción presentado por la ruta
sintética 2b de la Figura 2 por reacción de
4(S)-benciloxazolidin-2-ona
y de un cloruro de ácido 2-alcoxiacético para la
preparación de un derivado de Evans, seguido de condensación de
dicho derivado de Evans, de quiralidad bien definida, con el
derivado aldehído 15 en presencia de triflato de dibutilboro, por
ejemplo, que da lugar al derivado 19. La desoxigenación del
compuesto 19 por la reacción de Barton da lugar al compuesto 20. Se
obtiene el compuesto (I) a partir del compuesto 20 por
saponificación, por ejemplo en presencia de hidróxido de litio, o
por transesterificación, por ejemplo con metóxido de sodio en
metanol. Según este método de síntesis, R1, R2, R3, R4 y R5 son
como se ha definido anteriormente.
Según la presente invención, se entiende que el
término "derivado de Evans" significa, preferiblemente, un
derivado oxazolidin-2-ona de
quiralidad bien definida, tal como un derivado
4(S)-benciloxazolidin-2-ona.
Según la presente invención, se entiende que el
término "reacción de Barton" significa la reacción de
clorotionoformiato de fenilo con el grupo hidroxilo del compuesto
19, en el caso de la ruta sintética 2b considerada en la Figura 2,
seguida de una reacción de radicales en presencia de hidruro de
tributilestaño.
Los compuestos según la invención exhiben
propiedades moduladoras con respecto a los receptores de tipo PPAR.
Esta actividad sobre los receptores PPAR\alpha, \delta y
\gamma es medida en una prueba de transactivación y cuantificada
por la constante de disociación aparente (KdApp), como se describe
en el Ejemplo 7 más adelante.
De un modo que no es obvio para un experto en la
materia a la luz de la técnica anterior, los compuestos preferidos
según la invención exhiben una actividad biológica sorprendente, en
particular una afinidad de unión por los receptores PPAR\delta,
que está significativamente aumentada con respecto a la de los
compuestos según la Patente FR 2.812.876. Los valores de KdApp de
los compuestos según la presente invención para los receptores
PPAR\gamma están indicados en el Ejemplo 7 e ilustrados en la
Tabla 1, donde se comparan con los de los compuestos de la
Solicitud de Patente FR 2.812.876: es evidente que inferiores a 1 nM
y ventajosamente inferiores a 0,1 nM, es decir, al menos 120 veces
inferiores y hasta varios miles de veces inferiores a los valores
de KdApp descritos para los compuestos de la Patente FR 2.812.876
(Tabla 1), lo que refleja una afinidad considerablemente mayor de
los compuestos según la presente invención por los receptores
PPAR\gamma. En la Tabla 1, los valores de KdApp, con los
receptores PPAR\gamma, de algunos compuestos según la invención
están alineados con algunos compuestos según la técnica anterior,
considerando los compuestos que exhiben substituyentes similares.
En particular, el radical R1 según la invención es equivalente al
radical R10 de los compuestos según FR 2.812.876 y el radical R2
según la invención es equivalente al radical R4 de los compuestos
según FR 2.812.876.
\newpage
En particular, los compuestos según la invención
son moduladores de receptores específicos de tipo PPAR\gamma, es
decir, que exhiben una razón de la KdApp para los receptores
PPAR\alpha o PPAR\delta con respecto a la KdApp para los
receptores PPAR\gamma superior o igual a 10. Preferiblemente, esta
razón PPAR\alpha/PPAR\gamma o PPAR\delta/PPAR\gamma es
superior o igual a 50 y más ventajosamente superior o igual a
100.
Otra materia objeto de la presente invención son
los compuestos de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente
como medicamentos.
Los compuestos según la invención resultan
particularmente bien adecuados para los siguientes tratamientos:
1) de condiciones dermatológicas ligadas a un
trastorno de la queratinización en el que están implicadas la
diferenciación y la proliferación, en particular para el tratamiento
del acné vulgar, del acné comedoniano o polimórfico, del acné
rosácea, del acné noduloquistico, del acné conglobata, del acné
senil y los acnés secundarios, tales como el acné solar, el
producido por fármacos o el ocupacional;
2) de otros tipos de trastornos de la
queratinización, en particular las ictiosis, las condiciones
ictiosiformes, la enfermedad de Darier, la queratodermia
palmoplantar, la leucoplaquia y las condiciones leucoplaquiformes o
el liquen cutáneo o mucoso (oral);
3) de otras condiciones dermatológicas con un
componente inmunoalérgico inflamatorio, con o sin trastorno de la
proliferación celular, y, en particular, todas las formas de
psoriasis, ya sean cutáneas, mucosas o ungueales, e incluso el
reumatismo psoriásico, o alternativamente la atopia cutánea, tal
como el eczema, o la atopia respiratoria, o alternativamente la
hipertrofia gingival;
4) de todas las proliferaciones dérmicas o
epidérmicas, ya sean benignas o malignas y ya sean o no de origen
vírico, tales como las verrugas comunes, las verrugas planas y la
epidermodisplasia verruciforme, las papilomatosis floridas u
orales, el linfoma T y las proliferaciones que puedan estar
inducidas por la radiación ultravioleta, en particular en el caso
del epitelioma de células basales y de células espinosas, y también
todas las lesiones cutáneas precancerosas, tales como los
queratoacantomas;
5) de otros trastornos dermatológicos, tales
como las dermatosis inmunes, como el lupus eritematoso, las
enfermedades bullosas inmunes y las enfermedades del colágeno,
tales como la esclerodermia;
6) de condiciones dermatológicas o generales con
un componente inmunológico;
7) de trastornos cutáneos debidos a exposición a
la radiación UV, y también para reparar o combatir el envejecimiento
cutáneo, ya sea fotoinducido o cronológico, o para reducir las
queratosis y pigmentaciones actínicas o cualquier patología
asociada al envejecimiento cronológico o actínico, tal como la
xerosis;
8) de trastornos de la función sebácea, tales
como la hiperseborrea del acné o la seborrea simple;
9) o la prevención de trastornos de la
cicatrización o la prevención o la reparación de las estrías;
10) de trastornos de la pigmentación, tales como
la hiperpigmentación, el melasma, la hipopigmentación o el
vitíligo;
11) de condiciones del metabolismo de los
lípidos, tales como la obesidad, la hiperlipemia o la diabetes no
dependiente de insulina;
12) de condiciones inflamatorias, tales como la
artritis;
13) o la prevención de condiciones cancerosas o
precancerosas;
14) o la prevención de la alopecia de diversos
orígenes, en particular la alopecia debida a la quimioterapia o a
la radiación;
15) de trastornos del sistema inmune, tales como
el asma, la diabetes mellitus de tipo I, la esclerosis múltiple u
otras disfunciones selectivas del sistema inmune;
16) de condiciones del sistema cardiovascular,
tales como la arteriosclerosis o la hipertensión.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra materia objeto de la presente invención es
una composición farmacéutica o cosmética que contiene, en un medio
fisiológicamente aceptable, al menos un compuesto de fórmula (I)
como se ha definido anteriormente.
Otra materia objeto de la presente invención es
el uso de los compuestos de fórmula (I) en la fabricación de una
composición destinada al tratamiento de las condiciones antes
mencionadas, en particular para regular y/o restaurar el
metabolismo de los lípidos cutáneos.
La composición según la invención puede ser
administrada oral, parenteral, tópica u ocularmente.
Preferiblemente, la composición farmacéutica está empaquetada en una
forma adecuada para aplicación tópica.
Para la vía oral, la composición, más
particularmente la composición farmacéutica, puede ir presentada en
forma de tabletas, incluyendo tabletas revestidas de azúcar,
cápsulas duras de gelatina, jarabes, suspensiones, soluciones,
polvos, gránulos, emulsiones o microesferas o nanoesferas o
vesiculas lipídicas o poliméricas que posibilitan una liberación
controlada. Para la vía parenteral, la composición puede ir
presentada en forma de soluciones o suspensiones para infusión o
para inyección.
Los compuestos según la invención son
generalmente administrados a una dosis diaria de aproximadamente
0,001 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, tomada de 1 a 3 veces.
Los compuestos son utilizados sistémicamente a
una concentración generalmente de entre el 0,001% y el 10% en peso,
preferiblemente de entre el 0,01% y el 1% en peso, con respecto al
peso de la composición.
Para la vía tópica, la composición farmacéutica
según la invención está más particularmente destinada al tratamiento
de la piel y de las membranas mucosas y puede ir presentada en forma
de bálsamos, cremas, leches, ungüentos, polvos, torundas
impregnadas, soluciones, geles, sprays, lociones o suspensiones.
También puede ir presentada en forma de microesferas o nanoesferas
o vesículas lipídicas o poliméricas o de parches poliméricos y de
hidrogeles que hacen posible una liberación controlada. Esta
composición tópica puede ser presentada en forma anhidra, en forma
acuosa o en forma de emulsión.
Los compuestos son usados tópicamente a una
concentración generalmente de entre un 0,001% y un 10% en peso,
preferiblemente de entre un 0,01% y un 1% en peso, con respecto al
peso total de la composición.
Los compuestos de fórmula (I) según la invención
tienen también una aplicación en el ámbito cosmético, en particular
en la higiene corporal y capilar, y más particularmente para regular
y/o restaurar el metabolismo de los lípidos cutáneos. En
comparación con los productos conocidos previamente, estos
compuestos de fórmula (I) tienen la ventaja de exhibir
adicionalmente otras propiedades ventajosas, en particular
propiedades antiinflamatorias o calmantes, lo que hace de ellos
compuestos menos irritantes y, por lo tanto, mejor tolerados.
Otra materia objeto de la invención es, por lo
tanto, el uso cosmético de una composición que contiene, en un
vehículo fisiológicamente aceptable, al menos uno de los compuestos
de fórmula (I) para la higiene corporal o capilar.
La composición cosmética según la invención, que
contiene, en un vehículo cosméticamente aceptable, al menos un
compuesto de fórmula (I) o uno de sus isómeros ópticos o geométricos
o una de sus sales, puede ser presentada, en particular, en forma
de crema, de leche, de loción, de gel, de microesferas o nanoesferas
o vesículas lipídicas o poliméricas, de jabón o de champú.
La concentración de compuesto de fórmula (I) en
la composición cosmética es de entre un 0,001% y un 3% en peso con
respecto al peso total de la composición.
Las composiciones antes descritas pueden, por
supuesto, incluir adicionalmente aditivos inertes o incluso
farmacodinámicamente activos o combinaciones de estos aditivos, y en
particular: agentes hidratantes; agentes despigmentantes, tales
como la hidroquinona, el ácido azelaico, el ácido cafeico o el ácido
cójico; emolientes; agentes humectantes, tales como el glicerol, el
polietilenglicol (PEG) 400, la tiamorfolinona y sus derivados o la
urea; agentes antiseborreicos o antiacné, tales como la
S-carboximetilcisteina o la
S-bencilcisteamina, sus sales o sus derivados, o el
peróxido de benzoilo; agentes antifúngicos, tales como el
ketoconazol o las
4,5-polimetilen-3-isotiazolidonas;
antibacterianos; carotenoides y en particular el
\beta-caroteno; agentes antipsoriásicos, tales
como la antralina y sus derivados; los ácidos
eicosa-5,8,11,14-tetrainoico y
eicosa-5,8,11-triinoico y sus
ésteres y amidas; y finalmente retinoides. Los compuestos de fórmula
(I) pueden ser también combinados con las vitaminas D o sus
derivados, con corticosteroides, con agentes para combatir los
radicales libres, con \alpha-hidroxi- o
\alpha-cetoácidos o sus derivados, o con
bloqueantes de canales iónicos.
Estas composiciones pueden incluir también
potenciadores del sabor, conservantes, tales como ésteres de ácido
parahidroxibenzoico, agentes estabilizantes, agentes reguladores de
la humedad, agentes reguladores del pH, agentes para modificar la
presión osmótica, agentes emulsionantes, agentes filtrantes del
UV-A y del UV-B o antioxidantes,
tales como el \alpha-tocoferol, el
hidroxi-anisol butilado o el hidroxitolueno
butilado.
Por supuesto, un experto en la técnica cuidará
de seleccionar el o los eventuales compuestos que se han de añadir
a estas composiciones de tal forma que las propiedades ventajosas
intrinsecamente ligadas a la presente invención no resulten
perjudicialmente afectadas, o no lo sean substancialmente, por la
adición contemplada.
Otra materia objeto de la invención se relaciona
con un procedimiento cosmético para hacer que la piel resulte más
atractiva, caracterizado por aplicar una composición que
contiene al menos un compuesto de fórmula (I) como se ha definido
anteriormente a la piel. La regulación y/o la restauración del
metabolismo de los lípidos cutáneos hace posible obtener una piel
con un aspecto superficial que se ha hecho más atractivo.
\newpage
Se darán ahora varios ejemplos de la preparación
de compuestos activos de fórmula (I) según la invención, junto con
resultados de actividades biológicas de dichos compuestos y diversas
formulaciones prácticas basadas en estos compuestos, a modo de
ilustración y sin naturaleza limitante alguna.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 120 g (549 mmol) de dicarbonato de
di(terc-butilo) en pequeñas cantidades a
temperatura ambiente a una mezcla de 94 g (549 mmol) de
3-bromoanilina y 11 de diclorometano. Después de
agitar durante 18 horas, se vierte la mezcla de reacción en agua
helada y se extrae con diclorometano. Se separa la fase orgánica
por sedimentación, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora.
Se obtienen 138 g de (3-bromobencil)carbamato
de terc-butilo. Rendimiento = 98%.
Se añaden 19 g (475 mmol) de hidruro de sodio
(60% en aceite) en pequeñas cantidades a una solución de 114 g (447
mmol) de (3-bromobencil)carbamato de
terc-butilo en 800 ml de dimetilformamida y se agita
el medio de reacción hasta cesar el desprendimiento de gas. Se
añaden 29,3 ml (470 mmol) de yoduro de metilo gota a gota y se
mantiene la agitación durante 18 horas. Se vierte el medio de
reacción en agua helada y se extrae con acetato de etilo. Se separa
la fase orgánica por sedimentación, se seca sobre sulfato de
magnesio y se evapora. Se obtienen 115 g de
(3-bromobencil)-N-metilcarbamato
de terc-butilo. Rendimiento = 95%.
Se añaden 307 ml (615 mmol) de una solución
acuosa de carbonato de potasio (2M) gota a gota a una mezcla de
61,5 g (205 mmol) de
(3-bromobencil)-N-metil-carbamato
de terc-butilo, 46 g (307 mmol) de ácido
4-formilbencenoborónico y 500 ml de tolueno. Se
desgasifica a continuación el medio de reacción con argón y se
añaden 7 g (6,2 mmol) de
tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0). Después de
calentar a 90ºC durante 24 horas, se vierte el medio de reacción en
agua y se extrae con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica
por sedimentación, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora.
Se purifica el residuo obtenido por cromatografía en columna de
sílice eluida con una mezcla de heptano y acetato de etilo (70/30).
Tras evaporar los solventes, se recogen 67 g de
(4'-formilbifenil-3-il)metilcarbamato
de terc-butilo. Rendimiento = 60%.
Se añaden 72,3 ml (72,3 mmol) de triflato de
dibutilboro y luego 12,6 ml (72,3 mmol) de diisopropiletilamina
gota a gota a una solución, enfriada a 0ºC, de 15,2 g (57,8 mmol) de
(S)-4-bencil-3-(2-etoxiacetil)oxazolidin-2-ona,
preparada como se describe en la publicación de Bernard Hulin et
al., J. Med. Chem., 1996, 39, 3897-3907, a
partir de
(S)-4-benciloxazolidin-2-ona
comercial, en 150 ml de diclorometano. Se agita el medio de reacción
a 0ºC durante 30 min. y se enfria luego a -78ºC. Se añade entonces
gota a gota una solución de 15 g (48,2 mmol) de
(4'-formilbifenil-3-il)metilcarbamato
de terc-butilo en 70 ml de diclorometano. Después de
agitar desde -78ºC hasta la temperatura ambiente a lo largo de 4
horas, se enfría el medio de reacción a 0ºC y se añade una mezcla
de 130 ml de una solución tampón, pH = 7, y de 100 ml de metanol
gota a gota, seguido de adición gota a gota de una mezcla de 130 ml
de una solución acuosa de peróxido de hidrógeno y de 100 ml de
metanol. Se agita el medio de reacción a 0ºC durante 1 hora y luego
a temperatura ambiente durante 3 horas. Tras la adición de agua, se
extrae el medio de reacción con diclorometano. Se seca la fase
orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a vacío.
Se purifica el residuo obtenido por cromatografía en columna de
sílice eluida con una mezcla de heptano y acetato de etilo (70/30) y
luego aumento en la polaridad hasta una mezcla 50/50 de
heptano/acetato de etilo. Tras la evaporación de los solventes, se
recogen 28 g de
{4'-[3-(4(S)-bencil-2-oxooxazolidin-3-il)-2(S)-etoxi-1(R)-hidroxi-3-oxopropil]bifenil-3-il}metilcarbamato
de terc-butilo. Rendimiento = 81%.
Se añaden 4,8 ml (9,6 mmol) de
bis(trimetilsililamiduro) de sodio gota a gota a una
solución, enfriada previamente a 0ºC, de 5 g (8,7 mmol) de
{4'-[3-(4(S)-bencil-2-oxooxazolidin-3-il)-2(S)-etoxi-1(R)-hidroxi-3-oxopropil]bifenil-3-il}metilcarbamato
de terc-butilo en 70 ml de tetrahidrofurano. Se
agita el medio de reacción a -78ºC durante 1 hora, se añaden
entonces 1,3 ml (9,6 mmol) de clorotionoformiato de fenilo y se
agita el medio a -78ºC durante 1 hora y luego a temperatura
ambiente durante 1 hora 30 min. Tras la evaporación del
tetrahidrofurano, se extrae el medio de reacción con diclorometano
y se lava con agua. Se separa la fase orgánica por sedimentación, se
seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a vacío. Se
ponen los 9 g (8,7 mmol) de residuo obtenidos en 100 ml de tolueno
y se añaden 71 mg (0,4 mmol) de
2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo)
y luego 3,5 ml (13,1 mmol) de hidruro de tributilestaño. Se
calienta el medio de reacción a 110ºC durante 20 minutos. Tras la
adición de agua, se extrae el medio de reacción con acetato de
etilo. Se lava la fase orgánica con agua y con una solución acuosa
saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se
filtra y se evapora. Se purifica el residuo obtenido por
cromatografía en columna de sílice eluida con una mezcla de heptano
y acetato de etilo (90/10) y aumento luego en la polaridad hasta una
mezcla 70/30 de heptano/acetato de etilo. Después de evaporar los
solventes, se obtienen 2,85 g de
(S)-{4'-[3-(4-bencil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-etoxi-3-oxopropil]bifenil-3-il}metilcarbamato
de terc-butilo. Rendimiento = 60%.
Se añaden 9 ml (114 mmol) de ácido
trifluoro-acético gota a gota a una solución de 8,5
g (15,2 mmol) de
(S)-{4'-[3-(4-bencil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-etoxi-3-oxopropil]bifenil-3-il}metilcarbamato
en 150 ml de diclorometano. Se agita el medio de reacción a
temperatura ambiente durante 24 h, se añade a agua y se extrae con
diclorometano. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio,
se filtra y se evapora. Se obtienen 8,7 g de
4(S)-bencil-3-[2(S)-etoxi-3-(3'-(metilamino)bifenil-4-il)propionil]oxazolidin-2-ona
en forma de una sal tri-fluoroacetato. Rendimiento
= 100%.
Se añaden 1,1 ml (7.7 mmol) de trietilamina y
luego 2,25 ml (14,0 mmol) de isocianato de heptilo gota a gota a
una solución de 4 g (7,0 mmol) de
4(S)-bencil-3-[2(S)-etoxi-3-(3'-(metilamino)bifenil-4-il)propionil]oxazolidin-2-ona
en 50 ml de diclorometano. Después de agitar a temperatura ambiente
durante 20 horas, se pone el medio de reacción en agua y se extrae
con diclorometano. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de
magnesio, se filtra y se evapora. Se purifica el residuo obtenido
por cromatografía en columna de sílice eluida con una mezcla de
heptano y acetato de etilo (50/50). Tras la evaporación de los
solventes, se recogen 3,6 g de
1-{4'-[3-(4(S)-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-2(S)-etoxi-3-oxopropil]bifenil-3-il}-3-heptil-1-metilurea
en forma de un aceite incoloro. Rendimiento = 86%.
Se añaden 18 ml (9,0 mmol) de una solución
acuosa 0,5M de hidróxido de litio a una solución, enfriada
previamente a 0ºC, de 3,6 g (6,0 mmol) de
1-{4'-[3-(4(S)-bencil-2-oxooxazolidin-3-il)-2(S)-etoxi-3-oxopropil]bifenil-3-il}-3-heptil-1-metilurea
en 80 ml de tetrahidrofurano. Se agita el medio de reacción a 0ºC
durante 2 horas, se evapora entonces una porción del
tetrahidrofurano y se añaden agua y n-butanol. Se
acidifica el medio de reacción con una solución 1N de ácido
clorhídrico a pH 3 y se extrae con n-butanol. Se
seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se
evapora a vacío. Se purifica el residuo obtenido por cromatografía
en columna de sílice eluida con una mezcla de heptano y acetato de
etilo (70/30) y luego aumento en la polaridad hasta una mezcla
50/50 de heptano/acetato de etilo. Tras la evaporación de los
solventes, se recogen 1,5 g de ácido
2(S)-etoxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
en forma de un aceite incoloro. Rendimiento = 57%.
^{1}H RMN (\delta, CDCl_{3}): 0,87 (t, J =
7 Hz, 3H); 1, 20-1, 24 (m, 8H), 1,43 (m, 2H), 3,12
(m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,49 (m, 1H),
3,69 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 7,22-7,56
(m, 8H).
Se añade una solución acuosa de 0,4 g (2,3 mmol)
de L-arginina gota a gota a una solución, calentada
previamente a 78ºC, de 1 g (2,3 mmol) de ácido
2(S)-etoxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
en 22 ml de etanol. Se calienta el medio de reacción a 78ºC durante
1 hora, se lleva entonces de nuevo a la temperatura ambiente
durante la noche y se evapora a sequedad a vacío. Se recoge el
residuo obtenido en 15 ml de éter etílico, se agita a temperatura
ambiente durante 30 min. y se filtra. Se aclara el sólido obtenido
con éter etílico y se seca a vacío en un horno. Se obtienen 1,3 g de
la sal de L-arginina del ácido
2(S)-etoxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
en forma de un polvo blanco. Rendimiento = 100%.
^{1}H RMN (\delta,
d_{6}-DMSO): 0,84 (m, 3H), 1,00 (m, 3H), 1,22 (m,
8H), 1,37 (m, 2H), 1,27-1,39 (m, 4H), 2,90 (m, 1H),
2, 97-3, 07 (m, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,20 (m, 1H),
3,60 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 6,05 (m, 1H), 7,18-7,54
(m, 8H).
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo análogo al Ejemplo 1g), a partir de
0,8 g (1,4 mmol) de
4(S)-bencil-3-[2(S)-etoxi-3-(3'-(metilamino)bifenil-4-il)propionil]oxazolidin-2-ona
y 0,35 ml (2,8 mmol) de isocianato de pentilo, se obtienen 0,54 g
de
1-{4'-[3-(4(S)-bencil-2-oxooxazolidin-3-il)-2(S)-etoxi-3-oxopropil]bifenil-3-il}-1-metil-3-pentilurea
en forma de un aceite incoloro. Rendimiento = 67%.
De un modo análogo al Ejemplo 1h), a partir de
0,53 g (0,93 mmol) de
1-{4'-[3-(4(S)-bencil-2-oxooxa-zolidin-3-il)-2(S)-etoxi-3-oxopropil]bifenil-3-il}-1-metil-3-pentilurea
y 2,8 ml (1,4 mmol) de una solución acuosa 0,5N de hidróxido de
sodio, se obtienen 0,32 g de ácido
2(S)-etoxi-3-[3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico
en forma de un aceite incoloro. Rendimiento = 84%.
^{1}H RMN (\delta, CDCl_{3}): 0,87 (t, J =
7 Hz, 3H), 1,21 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,25-1,37 (m,
8H), 1,60 (m, 2H), 3,11 (dd, J = 7,8 Hz, J = 14 Hz, 1H), 3,38 (dd, J
= 7 Hz, J = 14 Hz, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,47 (m, 3H), 3,50 (m, 1H),
3,65 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
7,35-7,40 (m, 3H), 7,75-7,82 (m,
3H).
De un modo análogo al Ejemplo 1i), a partir de
0,32 g (0,8 mmol) de ácido
2(S)-etoxi-3-[3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico
y 0,13 g (0,8 mmol) de arginina, se obtienen 0,45 g de la sal de
L-arginina del ácido
2(S)-etoxi-3-[3'-(1-metil-3-pentil-ureido)bifenil-4-il]propanoico
en forma de un sólido blanco. Rendimiento = 100%.
^{1}H RMN (\delta,
d_{6}-DMSO): 0,86 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,01 (t, J =
7 Hz, 3H), 1,20-1,28 (m, 8H), 1,30 (m, 2H), 1,40
(m, 2H), 1,41-1,57 (m, 2H), 2,8 (m, 1H),
3,00-3,10 (m, 4H), 3,20 (s, 3H), 3,22 (m, 1H), 3,33
(m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 6,06 (m, 1H),
7,19-7,55 (m, 8H).
\vskip1.000000\baselineskip
a) Se disuelven 3,6 g (12,7 mmol) de
(3-bromofenil)-N-metilcarbamato
de terc-butilo, preparado de un modo análogo al
Ejemplo 1b), en 15 ml de diclorometano. Se añaden 5 ml de ácido
trifluoroacético y se agita la mezcla de reacción a temperatura
ambiente durante 1 hora. Se detiene la reacción por adición de 50 ml
de una solución saturada de hidrógeno carbonato de sodio y se lleva
a cabo luego la extracción con acetato de etilo. Se combinan las
fases orgánicas y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los
solventes y se cromatografía luego el residuo en gel de sílice
(heptano/acetato de etilo 50/50). Se obtienen 2,14 g de
3-bromo-N-metilanilina
en forma de aceite. Rendimiento = 90%.
b) Se añaden 890 mg (3,5 mmol) de pinacolborano
a una mezcla de 600 mg (3,2 mmol) de
3-bromo-N-metilanilina
y 1 g (10,2 mmol) de acetato de potasio en presencia de 130 mg
(0,16 mmol, 5% molar) de dicloruro de paladio difenilfosfinopropano
ferroceno (PdCl_{2}dppf) en 10 ml de dimetilformamida. Se agita la
mezcla a 90ºC durante 2 horas. Se detiene la reacción por adición
de 20 ml de agua y se realiza luego la extracción con acetato de
etilo. Se combinan las fases orgánicas y se secan sobre sulfato de
sodio. Se evaporan los solventes y se cromatografía luego el
residuo en gel de sílice (heptano/acetato de etilo 80/20). Se
obtienen 420 mg de
metil[3-(4,4,5,5-te-trametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]amina
en forma de aceite. Rendimiento = 57%.
c) Se añaden lentamente 72 ml (0,122 mol, 2,5
eq.) de terc-butillitio (1,7 M/pentano) usando una
aguja a una suspensión de 35 g (0,148 mol, 3 eq.) de
1,4-dibromo-benceno en 100 ml de
terc-butil metil éter a -30ºC. Se agita la mezcla a
-30ºC durante 10 min. y se introducen después 5,3 g (0, 059 mol) de
cianuro de cobre (I) en la anterior solución. Se agita la mezcla de
reacción a -30ºC durante 20 min. Se añade una solución de 5 g
(0,049 mol) de (S)-glicidato de metilo en 10 ml de
terc-butil metil éter mientras se mantiene la
temperatura por debajo de -20ºC. Se agita la mezcla a -30ºC durante
20 min. y se detiene entonces la reacción por adición de una
solución saturada de cloruro de amonio. Se extrae la mezcla con 3 x
300 ml de acetato de etilo. Se combinan las fases orgánicas y se
secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes y se
cromatografía después el residuo en gel de sílice (heptano 100%
hasta heptano/acetato de etilo 60/40). Se obtienen 7,2 g de
(S)-3-(4-bromofenil)-2-hidroxipropionato
de metilo en forma de sólido. Rendimiento = 56%.
d) Se añaden 0,11 ml (1,15 mmol) de
bromometilciclopropano a una mezcla de 267 mg (3,48 mmol) de óxido
de plata y 100 mg (0,38 mmol) de
(S)-3-(4-bromofenil)-2-hidroxipropionato
de metilo en 2 ml de éter dietílico. Se agita la mezcla de reacción
a 50ºC durante 24 horas. Se filtra la mezcla y se evaporan después
los solventes. Se cromatografía el residuo en gel de sílice
(heptano/acetato de etilo 85/15). Se obtienen 145 mg de
(S)-3-(4-bromofenil)-2-(ciclopropilmetoxi)propanoato
de metilo en forma de aceite. Rendimiento = 50%.
e) Se añaden 53 mg (0,046 mmol) de
tetrakis-(trifenilfosfino)paladio a una solución de 145 mg
(0,46 mmol) de
(S)-3-(4-bromofenil)-2-(ciclopropilmetoxi)propionato
de metilo y 129 mg (0,55 mmol) de
metil[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]amina
en 3 ml de dimetilformamida. Se añaden 0,3 ml de una solución 2M de
fosfato de potasio y se agita la mezcla de reacción a 90ºC durante
2 horas. Se detiene la reacción por adición de 10 ml de agua y se
realiza entonces la extracción con acetato de etilo. Se combinan
las fases orgánicas y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan
los solventes y se cromatografía luego el residuo en gel de sílice
(heptano/acetato de etilo 80/20). Se obtienen 70 mg de
(S)-2-ciclopropilmetoxi-3-[3'-(metilamino)bifenil-4-il]propanoato
de metilo en forma de aceite. Rendimiento = 45%.
f) Se añaden 40 \mul (0,25 mmol) de isocianato
de heptilo a una solución de 70 g (0,2 mmol) de
(S)-2-ci-clopropilmetoxi-3-[3'-(metilamino)bifenil-4-il]propionato
de metilo en 2 ml de diclorometano. Se agita la mezcla de reacción
a temperatura ambiente durante 48 horas. Se detiene la reacción por
adición de 2 ml de agua y se realiza luego la extracción con
acetato de etilo. Se combinan las fases orgánicas y se secan sobre
sulfato de sodio. Se evaporan los solventes y se cromatografía
después el residuo en gel de sílice (heptano/acetato de etilo
70/30). Se obtienen 86 mg de
(S)-2-ciclopropilmetoxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo en forma de aceite. Rendimiento = 87%.
g) Se añaden 21 mg (0,54 mmol) de hidróxido de
sodio a una solución de 86 mg (0,18 mmol) de
(S)-2-ciclopropilmetoxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propionato
de metilo en 2 ml de tetrahidrofurano/metanol 9/1. Se agita la
mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se
detiene la reacción por adición de 2 ml de agua y 0,5 ml de ácido
acético y se realiza después la extracción con acetato de etilo. Se
combinan las fases orgánicas y se secan sobre sulfato de sodio. Se
evaporan los solventes y se cromatografía entonces el residuo en gel
de sílice (diclorometano/metanol 90/10). Se obtienen 70 mg de ácido
2(S)-ciclopropilmetoxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
en forma de aceite. Rendimiento = 84%.
^{1}H RMN: (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,20 (m,
2H), 0,56 (m, 2H), 0,86 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,05 (m, 1H), 1,24 (m,
8H), 1,42 (m, 2H), 3,07-3,25 (m, 4H), 3,32 (s, 3H),
3,39 (m, 2H), 4,20 (dd, J = 4, 7,6 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 5,6 Hz,
1H), 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H),
7,47-7,54 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
a) Se añaden 0,22 ml (2,31 mmol) de yoduro de
propilo a una mezcla de 793 mg (3,48 mmol) de óxido de plata y 300
mg (1,16 mmol) de
(S)-3-(4-bromofenil)-2-hidroxipropionato
de metilo en 3 ml de éter dietílico. Se agita la mezcla de reacción
a 50ºC durante 12 horas. Se filtra la mezcla y se evaporan luego los
solventes. Se cromatografía el residuo en gel de sílice
(heptano/acetato de etilo 80/20). Se obtienen 291 mg de
(S)-3-(4-bromofenil)-2-(propiloxi)propanoato
de metilo en forma de aceite. Rendimiento = 83%.
b) Se añaden 38 mg (0,033 mmol) de
tetrakis-(trifenilfosfino)paladio a una solución de 100 mg
(0,33 mmol) de
(S)-3-(4-bromofenil)-2-(propiloxi)propionato
de metilo y 90 mg (0,39 mmol) de
metil[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]amina
en 1 ml de dimetilformamida. Se añaden 0,2 ml de una solución 2M de
fosfato de potasio y se agita la mezcla de reacción a 90ºC durante
2 horas. Se detiene la reacción por adición de 10 ml de agua y se
realiza luego la extracción con acetato de etilo. Se combinan las
fases orgánicas y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los
solventes y se cromatografía después el residuo en gel de sílice
(heptano/acetato de etilo 80/20). Se obtienen 76 mg de
(S)-2-propiloxi-3-[3'-(metilamino)bifenil-4-il]propanoato
de metilo en forma de aceite. Rendimiento = 70%.
c) Se añaden 156 \mul (0,96 mmol) de
isocianato de heptilo a una solución de 210 mg (0,64 mmol) de
(S)-2-propiloxi-3-[3'-(metilamino)bifenil-4-il]-propanoato
de metilo en 3 ml de diclorometano. Se agita la mezcla de reacción
a temperatura ambiente durante 48 horas. Se detiene la reacción por
adición de 2 ml de agua y se realiza luego la extracción con acetato
de etilo. Se combinan las fases orgánicas y se secan sobre sulfato
de sodio. Se evaporan los solventes y se cromatografía después el
residuo en gel de sílice (heptano/acetato de etilo 70/30). Se
obtienen 200 mg de
(S)-2-propiloxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo en forma de aceite. Rendimiento = 66%.
d) Se añaden 51 mg (1,28 mmol) de hidróxido de
sodio a una solución de 200 mg (0,42 mmol) de
(S)-2-propiloxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo en 2 ml de tetrahidrofurano/metanol 9/1. Se agita la
mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se
detiene la reacción por adición de 2 ml de agua y 0,5 ml de ácido
acético y se realiza luego la extracción con acetato de etilo. Se
combinan las fases orgánicas y se secan sobre sulfato de sodio. Se
evaporan los solventes y se cromatografía después el residuo en gel
de sílice (diclorometano/metanol 90/10). Se obtienen 147 mg de
ácido
2-(S)-propiloxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
en forma de aceite. Rendimiento = 76%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,86 (t, J =
7,1 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,24 (m, 8H), 1,43 (m, 2H),
1,61 (sext., J = 7 Hz, 2H), 3,07-3,22 (m, 4H), 3,32
(s, 3H), 3,38 y 3,57 (2c, J = 7,7 Hz, 2H), 4,13 (m, 1H), 4,41 (t, J
= 5,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H),
7,47-7,55 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
a) Se añaden 100 mg de paladio sobre carbón al
10% a una solución de 2,4 g (4,66 mmol) de
(S)-2-benciloxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo en 10 ml de metanol. Se agita la mezcla de reacción
durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno. Se filtra la
mezcla de reacción y se evaporan después los solventes. Se filtra el
residuo a través de gel de sílice (acetato de etilo). Se recogen
1,61 g de
(S)-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]-2-hidroxipropionato
de metilo en forma de un aceite incoloro. Rendimiento = 81%.
\newpage
b) Se añaden 58 \mul (0,70 mmol) de bromuro de
alilo a una mezcla de 162 mg (0,70 mmol) de óxido de plata y 200 mg
(0,47 mmol) de
(S)-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]-2-hidroxipropanoato
de metilo en 3 ml de éter dietílico. Se agita la mezcla de reacción
a 40ºC durante 24 horas. Se filtra la mezcla y se evaporan después
los solventes. Se cromatografía el residuo en gel de sílice
(heptano/acetato de etilo 80/20 hasta 60/40). Se obtienen 180 mg de
(S)-2-aliloxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo en forma de aceite. Rendimiento = 82%.
c) Se añaden 56 mg (1,4 mmol, 3 eq.) de
hidróxido de sodio a una solución de 200 mg (0,47 mmol, 1 eq.) de
(S)-2-aliloxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo en 2 ml de THF/metanol 9/1. Se agita la mezcla de
reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. Se detiene la
reacción por adición de 2 ml de agua y 0,5 ml de ácido acético y se
realiza luego la extracción con acetato de etilo. Se combinan las
fases orgánicas y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los
solventes y se cromatografía después el residuo en gel de sílice
(diclorometano/metanol 90/10). Se obtienen 152 mg de ácido
2(S)-aliloxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
en forma de aceite. Rendimiento = 78%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,86 (t, J =
6,8 Hz, 3H), 1,26 (m, 8H), 1,42 (m, 2H), 3,09-3,25
(m, 4H), 3,32 (s, 3H), 4,01 (dd, J= 5,8, 12,6 Hz, 1H), 4,16 (dd, J =
5,7, 12,6 Hz, 1H), 4,22 (dd, J = 4,3, 7,6 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 5,6
Hz, 1H), 5,22 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 5,25 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 5,83
(m, 1H), 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52
(m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
La activación de los receptores PPAR por un
agonista (activador) en células HeLN da lugar a la expresión de un
gen indicador, la luciferasa, el cual, en presencia de un substrato,
genera luz. Se mide la modulación de los receptores PPAR
cuantificando la luminiscencia producida tras la incubación de las
células en presencia de un agonista de referencia. Los ligandos
desplazarán el agonista de su sitio. Se realiza la medición de la
actividad cuantificando la luz producida. Esta medición posibilita
la determinación de la actividad moduladora de los compuestos según
la invención mediante la determinación de la constante que
representa la afinidad de la molécula por el receptor PPAR. Dado
que este valor puede fluctuar dependiendo de la actividad basal y
de la expresión del receptor, se le hace referencia como Kd aparente
(KdApp en nM).
Para determinar esta constante, se preparan
"curvas cruzadas" para el producto de ensayo frente a un
agonista de referencia usando una placa de 96 pocillos: se disponen
10 concentraciones del producto de ensayo más una concentración 0
en una fila, y se disponen 7 concentraciones del agonista más una
concentración 0 en una columna. Esto representa 88 puntos de
medición para 1 producto y 1 receptor. Se usan los 8 pocillos
restantes para controles de repetibilidad.
En cada pocillo, las células están en contacto
con una concentración del producto de ensayo y una concentración
del agonista de referencia, el ácido
2-(4-{2-[3-(2,4-difluorofenil)-1-heptilureido]etil}fenilsulfanil)-2-metilpropiónico
para PPAR\alpha, el ácido
{2-metil-4-[4-metil-2-(4-(trifluorome-til)fenil)tiazol-5-ilmetilsulfanil]fenoxi}acético
para PPAR\delta y la
5-{4-[2-(metil(pirid-2-il)amino)etoxi]bencil}-tiazolidino-2,4-diona
para PPAR\gamma. También se toman mediciones para los controles
de agonistas totales con los mismos productos.
Las lineas de células HeLN usadas son
transfectantes estables que contienen los plásmidos
ERE-\betaGlob-Luc-SV-Neo
(gen indicador) y PPAR (\alpha, \delta, \gamma)
Gal-hPPAR. Se siembran estas células en placas de 96
pocillos a razón de 10.000 células por pocillo en 100 \mul de
medio DMEM sin rojo fenol y suplementado con un 10% de suero de
ternera desengrasado. Se incuban entonces las placas durante 16
horas a 37ºC y con un 7% de CO_{2}.
Se añaden las diversas diluciones de los
productos de ensayo y del ligando de referencia a razón de 5 \mul
por pocillo. Se incuban a continuación las placas durante 18 horas a
37ºC y con un 7% de CO_{2}, se elimina el medio de cultivo
volteándolas y se añaden 100 \mul de una mezcla 1:1 de
PBS/luciferina a cada pocillo. Después de 5 minutos, se leen las
placas usando el lector de luminiscencia.
Estas curvas cruzadas hacen posible la
determinación de los valores de la CA50 (concentración a la cual se
observa un 50% de activación) del ligando de referencia a diversas
concentraciones de producto de ensayo. Estos valores de CA50 son
utilizados para calcular la regresión de Schild representando una
linea recta correspondiente a la ecuación de Schild
("Quantitation in Receptor Pharmacology", Terry P. Kenakin,
Receptors and Channels, 2001, 7, 371-385), que
permite obtener los valores de la KdApp (en nM).
\newpage
Resultados de transactivación:
Estos resultados muestran la afinidad de los
compuestos por PPAR\gamma y más particularmente la especificidad
de la afinidad de los compuestos de la invención por el subtipo
PPAR\gamma, en comparación con la afinidad de los compuestos por
el subtipo PPAR\alpha o por el subtipo PPAR\delta.
\newpage
Se han ilustrado en este ejemplo varias
formulaciones prácticas basadas en los compuestos según la
invención.
(a) Tableta de 0,2 g
\vskip1.000000\baselineskip
(b) Suspensión para ser tomada por vía oral en
viales de 5 ml
\vskip1.000000\baselineskip
(c) Tableta de 0,8 g
\vskip1.000000\baselineskip
(d) Suspensión para ser tomada por vía oral en
viales de 10 ml
\vskip1.000000\baselineskip
(a) Bálsamo
\vskip1.000000\baselineskip
(b) Bálsamo
\vskip1.000000\baselineskip
(c) Crema de
agua-en-aceite no iónica
\vskip1.000000\baselineskip
(d) Loción
\newpage
(e) Bálsamo hidrofóbico
\vskip1.000000\baselineskip
(f) Crema de
aceite-en-agua no iónica
Claims (44)
1. Compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
- R1 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos
de carbono seleccionado entre los radicales metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, isobutilo,
terc-butilo, n-pentilo, isopentilo,
n-hexilo e isohexilo, un radical ciclopropilo,
ciclohexilo, etilenilo, alilo, propenilo, butenilo, pentenilo o
hexenilo, un grupo acetilo, un grupo metilciclopropano, un grupo
aralquilo o un grupo arilo, siendo seleccionado el grupo arilo entre
un radical bifenilo, cinamilo o naftilo, que puede estar mono- o
disubstituido por un átomo de halógeno, un radical CF_{3}, un
radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un radical alcoxi de 1
a 6 átomos de carbono, un grupo funcional nitro, un radical
poliéter, un radical arilo, un radical benzoilo, un grupo éster de
alquilo, un ácido carboxílico, un radical hidroxilo eventualmente
protegido por un grupo acetilo o benzoilo, o un grupo funcional
amino eventualmente protegido mediante un grupo acetilo o benzoilo
o eventualmente substituido por al menos un alquilo de 1 a 6 átomos
de carbono, y siendo seleccionado el grupo aralquilo entre un
radical fenetilo o naft-2-ilmetilo
que está sin substituir o substituido por uno o más radicales
seleccionados entre un átomo de halógeno, un radical CF_{3}, un
radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un radical alcoxi de 1 a
6 átomos de carbono, un radical hidroxilo o un grupo funcional
amino que está sin proteger o sin substituir o eventualmente
substituido por al menos un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un
grupo funcional
carboxilo;
carboxilo;
- R2 representa un grupo alquilo de 3 a 8 átomos
de carbono o un radical ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
alilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo u
octenilo;
- R3 es un átomo de hidrógeno;
- R4 y R5 representan un átomo de hidrógeno;
y los posibles isómeros, ópticos y/o
geométricos, puros o como mezcla, en cualquier proporción, de dicho
compuesto de fórmula (I) y las posibles formas tautoméricas, y
también las sales de dicho compuesto de fórmula (I).
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto según la Reivindicación 1,
caracterizado por presentarse en forma de una sal de metal
alcalino o de una sal de metal alcalinotérreo o de una sal de amina
orgánica.
3. Compuesto según la Reivindicación 2,
caracterizado por presentarse en forma de una sal de
sodio.
4. Compuesto según la Reivindicación 2,
caracterizado por presentarse en forma de una sal de
aminoácido.
5. Compuesto según la Reivindicación 4,
caracterizado por presentarse en forma de una sal de arginina
o de una sal de lisina.
6. Compuesto según una de las Reivindicaciones 1
a 5, caracterizado por seleccionar los radicales alquilo de
1 a 6 átomos de carbono entre los radicales metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo,
isopentilo, n-hexilo e isohexilo.
\newpage
7. Compuesto según una de las Reivindicaciones 1
a 5, caracterizado por seleccionar los radicales alquilo de
3 a 8 átomos de carbono entre los radicales
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo,
isopentilo, n-hexilo, isohexilo,
n-heptilo, isoheptilo, n-octilo e
isooctilo.
8. Compuesto según una de las Reivindicaciones 1
a 5, caracterizado por ser el átomo de halógeno un átomo de
flúor, bromo o cloro.
9. Compuesto según una de las Reivindicaciones 1
a 5, caracterizado por ser el radical alcoxi un radical
metoxi, etoxi, isopropiloxi, terc-butoxi, hexiloxi,
benciloxi o fenoxi, que puede estar eventualmente substituido por un
radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
10. Compuesto según una de las Reivindicaciones
1 a 5, caracterizado por ser el radical poliéter un radical
de 1 a 6 átomos de carbono que está interrumpido por al menos un
átomo de oxigeno, tal como los radicales metoximetoxi,
metoximetileno, etoximetoxi, etoximetileno o metoxietoximetoxi.
11. Compuesto según una de las Reivindicaciones
1 a 5, caracterizado por ser el radical éster de alquilo un
grupo funcional carboxilato substituido por un radical alquilo de 1
a 6 átomos de carbono.
12. Compuesto según la Reivindicación 1,
caracterizado por ser tomado, solo o como mezcla, entre el
grupo consistente en:
1. Ácido
2(S)-etoxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico,
2. Ácido
2(S)-etoxi-3-[3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico,
3. Ácido
2(S)-ciclopropilmetoxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico,
4. Ácido
2(S)-propiloxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico,
6. Ácido
2(S)-aliloxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico,
7. Ácido 2
(S)-ciclopropilmetoxi-3-[3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico,
8. Ácido
3-[3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]-2(S)-propoxipropanoico,
9. Ácido
2(S)-aliloxi-3-[3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico,
11. Ácido
2(S)-metoxi-3-[3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico,
12. Ácido
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]-2(S)-metoxipropanoico,
13. Ácido
2(S)-etoxi-3-[3'-(1-metil-3-propilureido)bifenil-4-il]propanoico,
14. Ácido
3-[3'-(3-ciclopropilmetil-1-metilureido)bifenil-4-il]-2(S)-etoxipropanoico,
15. Ácido
3-[3'-(3-ciclopentilmetil-1-metilureido)bifenil-4-il]-2(S)-etoxipropanoico,
21. Ácido
2(S)-ciclopropilmetoxi-3-[3'-(3-ciclopropilmetil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico,
22. Ácido
3-{3'-[3-(2-ciclohexiletil)-1-metilureido]bifenil-4-il}-2(S)-etoxipropanoico,
23. Ácido
2(R)-etoxi-3-[3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico,
24. Ácido
2(R)-etoxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico,
25. Ácido
2-etoxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico,
26. Ácido
2(R)-aliloxi-3[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico,
27. Ácido
3-[3'-(3-alil-1-metilureido)bifenil-4-il]-2(S)-etoxipropanoico.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Compuesto según una de las Reivindicaciones
1 a 5, caracterizado por exhibir al menos una de las
siguientes características:
- R1 es seleccionado entre un radical alquilo
escogido entre los radicales metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, isobutilo o
terc-butilo, un radical ciclopropilo o un grupo
metilciclopropano;
- R2 representa un radical alquilo seleccionado
entre los radicales n-pentilo, isopentilo,
n-hexilo, isohexilo, n-heptilo o
isoheptilo, o un radical ciclopentilo o ciclohexilo;
- R3 representa un átomo de hidrógeno;
- R4 y R5 son un átomo de hidrógeno.
14. Composición cosmética, caracterizada
por contener, en un vehículo fisiológicamente aceptable, al menos
uno de los compuestos definidos en cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 13.
15. Composición según la Reivindicación 14,
caracterizada por ser la concentración de compuesto(s)
según una de las Reivindicaciones 1 a 13 de entre el 0,001% y el 3%
en peso con respecto al peso total de la composi-
ción.
ción.
16. Uso cosmético de una composición según se ha
definido en cualquiera de las Reivindicaciones 14 y 15 para la
higiene corporal o capilar.
17. Compuestos según cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 13 como medicamento.
18. Uso de un compuesto según cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 13 en la fabricación de una composición
destinada a la regulación y/o restauración del metabolismo de los
lípidos cutáneos.
19. Uso de uno o más compuestos según cualquiera
de las Reivindicaciones 1 a 13 en la fabricación de una composición
farmacéutica destinada al tratamiento:
1) de condiciones dermatológicas ligadas a un
trastorno de la queratinización en el que están implicadas la
diferenciación y la proliferación;
2) de otros tipos de trastornos de la
queratinización;
3) de otras condiciones dermatológicas con un
componente inmunoalérgico inflamatorio, con o sin trastorno de la
proliferación celular;
4) de todas las proliferaciones dérmicas o
epidérmicas, ya sean benignas o malignas y tanto si son de origen
vírico como si no lo son, y las proliferaciones que pueden estar
inducidas por la radiación ultravioleta;
5) de otros trastornos dermatológicos;
6) de condiciones dermatológicas o generales con
un componente inmunológico;
7) de trastornos cutáneos debidos a exposición a
la radiación UV, y también para reparar o combatir el envejecimiento
cutáneo, ya sea fotoinducido o cronológico, o para reducir las
queratosis y pigmentaciones actinicas o cualquier patologia
asociada al envejecimiento cronológico o actinico;
8) de trastornos de la función sebácea;
9) o la prevención de trastornos de la
cicatrización o la prevención o la reparación de las estrías;
10) de trastornos de la pigmentación;
11) de condiciones del metabolismo de los
lípidos;
12) de condiciones inflamatorias;
13) o la prevención de condiciones cancerosas o
precancerosas;
14) o la prevención de la alopecia de diversos
origenes;
15) de trastornos del sistema inmune;
16) de condiciones del sistema
cardiovascular.
\vskip1.000000\baselineskip
20. Uso según la Reivindicación 19,
caracterizado por:
1) seleccionar las condiciones dermatológicas
ligadas a un trastorno de la queratinización en el que están
implicadas la diferenciación y la proliferación entre el acné
vulgar, el acné comedoniano o el polimórfico, el acné rosácea, el
acné noduloquístico, el acné conglobata, el acné senil o el acné
solar, el producido por fármacos o el ocupacio-
nal;
nal;
2) seleccionar los otros tipos de trastornos de
la queratinización entre ictiosis, condiciones ictiosiformes,
enfermedad de Darier, queratodermia palmoplantar, leucoplaquia y
condiciones leucoplaquiformes o liquen cutáneo o mucoso (oral);
3) seleccionar las otras condiciones
dermatológicas con un componente inmunoalérgico inflamatorio, con o
sin trastorno de la proliferación celular, entre todas las formas de
psoriasis, ya sean cutáneas, mucosas o ungueales, e incluso el
reumatismo psoriásico, o alternativamente el eczema, o la atopia
respiratoria, o alternativamente la hipertrofia gingival;
4) seleccionar las proliferaciones dérmicas o
epidérmicas, ya sean benignas o malignas y ya sean o no de origen
vírico, entre las verrugas comunes, las verrugas planas y la
epidermodisplasia verruciforme, las papilomatosis floridas u
orales, el linfoma T, el epitelioma de células basales y de células
espinosas o los queratoacantomas;
5) seleccionar los otros trastornos
dermatológicos entre las dermatosis inmunes, el lupus eritematoso,
las enfermedades bullosas inmunes y las enfermedades del colágeno,
o la esclerodermia;
7) ser el trastorno cutáneo debido a exposición
a la radiación UV, y también para reparar o combatir el
envejecimiento cutáneo, la xerosis;
8) seleccionar los trastornos de la función
sebácea entre la hiperseborrea del acné o la seborrea simple;
10) seleccionar los trastornos de la
pigmentación entre la hiperpigmentación, el melasma, la
hipopigmentación o el vitiligo;
11) seleccionar las condiciones del metabolismo
de los lípidos entre la obesidad, la hiperlipemia o la diabetes no
dependiente de insulina;
12) ser la condición inflamatoria la
artritis;
14) ser la prevención de la alopecia de diversos
origenes la de la alopecia debida a quimioterapia o a radiación;
15) seleccionar los trastornos del sistema
inmune entre el asma, la diabetes mellitus de tipo I, la esclerosis
múltiple u otras disfunciones selectivas del sistema inmune;
16) ser la condición del sistema cardiovascular
la arteriosclerosis o la hipertensión.
\vskip1.000000\baselineskip
21. Composición farmacéutica,
caracterizada por contener, en un vehículo fisiológicamente
aceptable, al menos uno de los compuestos según se ha definido en
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 13.
22. Composición según la Reivindicación 21,
caracterizada por estar comprendida la concentración de
compues-
to(s) según una de las Reivindicaciones 1 a 13 entre el 0,001% y el 10% en peso con respecto al peso total de la composición.
to(s) según una de las Reivindicaciones 1 a 13 entre el 0,001% y el 10% en peso con respecto al peso total de la composición.
23. Composición según la Reivindicación 22,
caracterizada por estar comprendida la concentración de
compues-
to(s) según una de las Reivindicaciones 1 a 13 entre el 0,01% y el 1% en peso con respecto al peso total de la composición.
to(s) según una de las Reivindicaciones 1 a 13 entre el 0,01% y el 1% en peso con respecto al peso total de la composición.
24. Procedimiento para la síntesis de los
compuestos de fórmula (I) o de los posibles isómeros, ópticos y/o
geométricos, puros o como mezcla, en cualquier proporción, de dichos
compuestos de fórmula (I), de las posibles formas tautoméricas o de
las sales de dichos compuestos de fórmula (I), caracterizado
por consistir en las siguientes
etapas:
etapas:
\newpage
a) Preparación del compuesto de fórmula 1:
donde R5 representa un átomo de
hidrógeno,
a partir de 3-bromoanilina por
protección de la amina con dicarbonato de
di(terc-butilo) y realizando luego una
metilación en presencia de hidruro de sodio;
\vskip1.000000\baselineskip
b) Preparación del compuesto 2:
siendo R5 como se ha definido
anteriormente,
por tratamiento del compuesto 1 con un
ácido;
\vskip1.000000\baselineskip
c) Preparación del compuesto 3:
siendo R5 como se ha definido
anteriormente,
por reacción del compuesto 2 con pinacolborano
en presencia de un catalizador;
\vskip1.000000\baselineskip
d) Preparación del compuesto 5:
representando R4 un átomo de
hidrógeno,
tratando el epóxido 4:
con un cuprato de
arilo;
\vskip1.000000\baselineskip
e) Preparación del compuesto 6:
\vskip1.000000\baselineskip
representando R1 un grupo alquilo
de 1 a 6 átomos de carbono seleccionado entre los radicales metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo,
terc-butilo, n-pentilo, isopentilo,
n-hexilo e isohexilo; un radical ciclopropilo,
ciclohexilo, etilenilo, alilo, propenilo, butenilo, pentenilo o
hexenilo, un grupo acetilo, un grupo metilciclopropano, un grupo
aralquilo o un grupo arilo, siendo seleccionado el grupo arilo entre
un radical bifenilo, cinamilo o naftilo que puede estar mono- o
disubstituido por un átomo de halógeno, un radical CF_{3}, un
radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un radical alcoxi de 1
a 6 átomos de carbono, un grupo funcional nitro, un radical
poliéter, un radical arilo, un radical benzoílo, un grupo éster de
alquilo, un ácido carboxílico, un radical hidroxilo eventualmente
protegido por un grupo acetilo o benzoílo, o un grupo funcional
amino eventualmente protegido por un grupo acetilo o benzoílo o
eventualmente substituido por al menos un alquilo de 1 a 6 átomos
de carbono, y siendo seleccionado el grupo aralquilo entre un
radical fenetilo o naft-2-ilmetilo
que está sin substituir o substituido por uno o más radicales
seleccionados entre un átomo de halógeno, un radical CF_{3}, un
radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un radical alcoxi de 1 a
6 átomos de carbono, un radical hidroxilo o un grupo funcional
amino que está sin proteger o sin substituir o eventualmente
substituido por al menos un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o
un grupo funcional
carboxilo,
y siendo R4 como se ha definido
anteriormente,
por reacción del compuesto 5 con un haluro de
alquilo en presencia de óxido de plata;
f) Preparación del compuesto 7:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
siendo R1, R4 y R5 como se ha
definido
anteriormente,
por copulación del compuesto 6 y del compuesto 3
según una reacción de tipo Suzuki en presencia de
tetrakis(tri-fenilfosfino)paladio;
\newpage
g) Preparación del compuesto 8:
representando R2 un grupo alquilo
de 3 a 8 átomos de carbono, o un radical ciclopropilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, alilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo,
heptenilo u octenilo, y siendo R1, R4 y R5 como se ha definido
anteriormente,
por reacción entre el compuesto 7 y un
isocianato de alquilo;
\vskip1.000000\baselineskip
h) Preparación del compuesto (I):
siendo R3 un átomo de
hidrógeno,
por saponificación del compuesto 8 en presencia
de una base.
25. Procedimiento para la síntesis de los
compuestos de fórmula (I) o de los posibles isómeros, ópticos y/o
geométricos, puros o como mezcla, en cualquier proporción, de dichos
compuestos de fórmula (I), de las posibles formas tautoméricas o de
las sales de dichos compuestos de fórmula (I), caracterizado
por consistir en las siguientes etapas:
a) Preparación del compuesto de fórmula 1:
donde R5 representa un átomo de
hidrógeno,
a partir de 3-bromoanilina por
protección de la amina con dicarbonato de
di(terc-butilo) y realizando luego una
metilación en presencia de hidruro de sodio;
b) Preparación del compuesto 2:
\vskip1.000000\baselineskip
siendo R5 como se ha definido
anteriormente,
tratando el compuesto 1 con un ácido;
\vskip1.000000\baselineskip
c) Preparación del compuesto 3:
\vskip1.000000\baselineskip
siendo R5 como se ha definido
anteriormente,
por reacción del compuesto 2 con pinacolborano
en presencia de un catalizador;
\vskip1.000000\baselineskip
d) Preparación del compuesto 5:
\vskip1.000000\baselineskip
representando R4 un átomo de
hidrógeno,
por tratamiento del epóxido 4:
\vskip1.000000\baselineskip
con un haluro de arilo en presencia
de terc-butillitio y de cianuro de
cobre;
\newpage
i) Preparación del compuesto 10:
\vskip1.000000\baselineskip
siendo R4 como se ha definido
anteriormente,
por tratamiento del compuesto 5 con un haluro de
bencilo en presencia de óxido de plata;
\vskip1.000000\baselineskip
j) Preparación del compuesto 11:
\vskip1.000000\baselineskip
siendo R4 y R5 como se ha definido
anteriormente,
por copulación del compuesto 10 con el compuesto
3 por una reacción de tipo Suzuki usando un catalizador de
paladio;
\vskip1.000000\baselineskip
k) Preparación del compuesto 12, en donde R2, R4
y R5 son como se ha definido en la fórmula (I),
\vskip1.000000\baselineskip
representando R2 un grupo alquilo
de 3 a 8 átomos de carbono o un radical ciclopropilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, alilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo,
heptenilo u octenilo, y siendo R4 y R5 como se ha definido
anteriormente,
por reacción entre el compuesto 11 y un
isocianato de alquilo;
\newpage
l) Preparación del alcohol 13:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
siendo R2, R4 y R5 como se ha
definido
anteriormente,
por hidrogenolisis del compuesto 12 con
hidrógeno en presencia de paladio sobre carbón;
\vskip1.000000\baselineskip
m) Preparación del compuesto 8, en donde R1, R2,
R4 y R5 son como se ha definido en la fórmula (I),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
representando R1 un grupo alquilo
de 1 a 6 átomos de carbono seleccionado entre los radicales metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo,
terc-butilo, n-pentilo, isopentilo,
n-hexilo e isohexilo; un grupo acetilo, un grupo
metilciclopropano, un grupo aralquilo o un grupo arilo, siendo el
grupo arilo seleccionado entre un radical bifenilo, cinamilo o
naftilo que puede estar mono- o disubstituido por un átomo de
halógeno, un radical CF_{3}, un radical alquilo de 1 a 6 átomos
de carbono, un radical alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo
funcional nitro, un radical poliéter, un radical arilo, un radical
benzoílo, un grupo éster de alquilo, un ácido carboxílico, un
radical hidroxilo eventualmente protegido por un grupo acetilo o
benzoílo, o un grupo funcional amino eventualmente protegido por un
grupo acetilo o benzoílo o eventualmente substituido por al menos
un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y siendo el grupo aralquilo
seleccionado entre un radical fenetilo o
naft-2-ilmetilo que está sin
substituir o substituido por uno o más radicales seleccionados entre
un átomo de halógeno, un radical CF_{3}, un radical alquilo de 1
a 6 átomos de carbono, un radical alcoxi de 1 a 6 átomos de
carbono, un radical hidroxilo o un grupo funcional amino que está
sin proteger o sin substituir o eventualmente substituido por al
menos un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo
funcional
carboxilo;
carboxilo;
y siendo R2, R4 y R5 como se ha definido
anteriormente,
por reacción del compuesto 13 con un haluro de
alquilo en presencia de óxido de plata;
\newpage
n) Preparación del compuesto (I):
siendo R3 un átomo de
hidrógeno,
por saponificación del compuesto 8 en presencia
de una base.
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