PT1742608E - Novos compostos biaromáticos que activam receptores do tipo pparγ, o processo para sua preparação e sua utilização em composições cosméticas ou farmacêuticas - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

NOVOS COMPOSTOS BIAROMÁTICOS QUE ACTIVAM RECEPTORES DO TIPO

PPARy, o processo para sua preparação e sua utilização em COMPOSIÇÕES COSMÉTICAS OU FARMACÊUTICAS A invenção refere-se, na qualidade de produtos industriais novos e úteis, a uma nova classe de compostos biaromáticos que são activadores de receptores do tipo "Receptor Activado pelo Proliferador do Peroxissoma" do subtipo γ (PPARy). Também se refere ao seu processo de preparação e à sua utilização em composições farmacêuticas para utilização em medicina humana e veterinária ou alternativamente em composições cosméticas. A actividade dos receptores do tipo PPAR constituiu o objecto de diversos estudos. Pode-se mencionar, a titulo de exemplo, a publicação intitulada "Differential Expression of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Subtypes During the Differentiation of Human Keratinocytes", Michel Rivier et al., J. Invest. Dermatol., 1998, 111, 1116-1121, na qual se lista uma grande quantidade de referências bibliográficas relacionadas com os receptores do tipo PPAR. Também se pode mencionar, a titulo de exemplo, o registo intitulado "The PPARs: From Orphan Receptors to Drug Discovery", Timothy M. Willson et al., J. Med. Chem., 2000, 43, 527-550.

Os receptores PPAR activam a transcrição através da sua ligação a elementos das sequências de ADN, conhecidas como elementos de resposta do proliferador do peroxissoma (PPRE), na forma de um heterodimero com receptores do retinóide X (conhecidos como RXRs). 1

Identificaram-se e descreveram-se três subtipos de PPARs humanos: PPARa, PPARy e PPARõ (ou NUC1). PPARa é principalmente expresso no figado, enquanto que PPARõ é ubíquo. 0 PPARy é o mais estudado dos três subtipos. Todas as referências sugerem um papel crítico para o PPARy na regulação da diferenciação de adipócitos, onde é fortemente expresso. Também desempenha um papel chave na homeostasia sistémica dos lípidos.

Além disso, a Empresa Requerente já apresentou, no Pedido de Patente FR98/02894, a utilização de compostos activadores de PPARy para a preparação de uma composição farmacêutica, sendo esta composição destinada ao tratamento de distúrbios da pele relacionados com uma anomalia na diferenciação das células da epiderme. A Empresa Requerente também apresentou uma classe de compostos biaromáticos que são activadores de receptores PPARy na sua Patente FR 2 812 876.

Um dos objectivos da presente invenção é proporcionar uma nova classe de compostos activadores de PPARy que apresentem actividades biológicas que são significativamente melhoradas em relação àqueles compostos conhecidos no estado da técnica e em particular em relação àqueles apresentados na Patente FR 2 812 876.

De acordo com a presente invenção, a Empresa Requerente descobriu um grupo restrito de compostos, correspondendo à fórmula (I) apresentada abaixo, que apresenta uma actividade 2 biológica surpreendente, em particular uma afinidade de ligação para receptores PPARy que é significativamente aumentada em relação àquela dos compostos da Patente FR 2 812 876. Esta afinidade de ligação acrescida revela-se em particular nos valores de constante de dissociação (KdApp) que são surpreendentemente diminuídos, tal como explicado abaixo.

Assim, a presente invenção refere-se a compostos que correspondem à fórmula geral (I) seguinte:

na qual: - RI representa um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono escolhidos dos radicais metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo e iso-hexilo, um radical ciclopropilo, ciclo-hexilo, etilenilo, alilo, propenilo, butenilo, pentenilo ou hexenilo, um grupo acetilo, um grupo metilciclopropano, um grupo aralquilo ou um grupo arilo, sendo o grupo arilo escolhido de um radical bifenilo, cinamilo ou naftilo que pode ser mono- ou dissubstituído por um átomo de halogéneo, um radical CF3, um radical alquilo com desde 1 a 6 átomos de carbono, um radical alcoxilo com desde 1 a 6 átomos de carbono, um grupo 3 funcional nitro, um radical poliéter, um radical arilo, um radical benzoílo, um grupo éster alquilo, um ácido carboxílico, um radical hidroxilo opcionalmente protegido por um grupo acetilo ou benzoílo, ou um grupo funcional amino opcionalmente protegido por um grupo acetilo ou benzoílo ou opcionalmente substituído por pelo menos um alquilo tendo desde 1 a 6 átomos de carbono, e sendo o grupo aralquilo escolhido de um radical fenetilo ou naft-2-ilmetilo que é não substituído ou é substituído por um ou mais radicais escolhidos de um átomo de halogéneo, um radical CF3, um radical alquilo com desde 1 a 6 átomos de carbono, um radical alcoxilo com desde 1 a 6 átomos de carbono, um radical hidroxilo ou um grupo amino funcional que é não protegido ou não substituído ou opcionalmente substituído por pelo menos um alquilo com desde 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo funcional carboxilo; - R2 representa um grupo alquilo com 3 a 8 átomos de carbono ou um radical ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, alilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo ou octenilo; - R3 é um átomo de hidrogénio; - R4 e R5 representam um átomo de hidrogénio; e os possíveis isómeros, ópticos e/ou geométricos, puros ou na forma de mistura, em todas as proporções, dos referidos compostos de fórmula (I) e as possíveis formas tautoméricas, e também os sais dos referidos compostos de fórmula (I).

Para os compostos da fórmula (I) que é apresentada acima, o termo "isómero geométrico" significa isomerismo cis/trans ou E/Z. Mais particularmente, a possível ou possíveis ligações duplas presentes nos vários substituintes dos compostos de fórmula geral (I) podem ter a configuração E ou Z. Estes 4 isómeros geométricos, puros ou impuros, isolados ou na forma de uma mistura, formam uma parte integral dos compostos de fórmula (I). 0 termo "isómero óptico" abrange todas as formas de isómeros, isoladamente ou como uma mistura, a presença das quais resulta de um ou mais eixos e/ou centros de simetria na molécula que resultam na rotação de um feixe de luz polarizada. 0 termo "isómero óptico" compreende mais particularmente os enantiómeros e os diaestereoisómeros, na forma pura ou como uma mistura.

Quando os compostos de acordo com a invenção são proporcionados na forma de um sal, é preferentemente um sal de um metal alcalino, preferentemente o sal de sódio, ou um sal de metal alcalino terroso ou um sal de amina orgânica, mais particularmente de aminoácidos, tais como a arginina ou a lisina.

De acordo com a presente invenção, o termo "radical alquilo tendo de 1 a 6 átomos de carbono" entende-se como significando, preferentemente, um radical alquilo linear, saturado, opcionalmente ramificado seleccionado dos radicais metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, e iso-hexilo.

De acordo com a presente invenção, o termo "radical alquilo com desde 3 a 8 átomos de carbono" entende-se como significando, preferentemente, um radical alquilo linear, saturado, opcionalmente ramificado, compreendendo 3 a 8 átomos de carbono e preferentemente os radicais n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tert-butilo, n-pentilo, 5 isopentilo, n-hexilo, iso-hexilo, n-heptilo, iso-heptilo, n-octilo, e iso-octilo. 0 termo "átomo de halogéneo" entende-se como significando, preferentemente, um átomo de flúor, de cloro ou de bromo. 0 termo "radical aralquilo" entende-se como significando, preferentemente, um radical benzilo, fenetilo ou nafti-2-il-metilo que é não substituído ou substituído por um ou mais radicais escolhidos de um átomo de halogéneo, um radical CF3, um radical alquilo com desde 1 a 6 átomos de carbono, um radical alcoxilo com desde 1 a 6 átomos de carbono, um radical hidroxilo ou um grupo funcional amino que é não protegido ou não substituído ou opcionalmente substituído por pelo menos um alquilo com desde 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo funcional carboxilo. 0 termo "radical arilo" é entendido como significando, preferentemente, um radical fenilo, bifenilo, cinamilo ou naftilo que pode ser mono- ou dissubstituído por um átomo de halogéneo, um radical CF3, um radical alquilo com desde 1 a 6 átomos de carbono, um radical alcoxilo, um grupo funcional nitro, um radical poliéter, um radical arilo, um radical benzoílo, um grupo éster alquilo, um ácido carboxílico, um radical hidroxilo opcionalmente protegido por um grupo acetilo ou benzoílo, ou um grupo funcional amino opcionalmente protegido por um grupo acetilo ou benzoílo ou opcionalmente substituído por pelo menos um alquilo com desde 1 a 6 átomos de carbono. 0 termo "radical alcoxilo" é entendido como significando, preferentemente, um radical metoxilo, etoxilo, hexiloxilo, benziloxilo ou isopropiloxilo, tert-butoxilo, 6 fenoxilo que pode ser opcionalmente substituído por um radical alquilo com desde 1 a 6 átomos de carbono. 0 termo "radical poliéter" é entendido como siqnifiçando, preferentemente, um radical com desde 1 a 6 átomos de carbono que é interrompido por pelo menos um átomo de oxiqénio, tal como os radicais metoximetoxilo, metoximetileno, etoximetoxilo, etoximetileno ou metoxietoximetoxilo. 0 termo "radical éster alquilo" é entendido como significando um grupo funcional carboxilato substituído por um radical alquilo com desde 1 a 6 átomos de carbono.

Pode-se mencionar em particular, entre os compostos de fórmula (I) acima no âmbito da presente invenção, os seguintes compostos (isoladamente ou como uma mistura): 1. Ácido 2(S)-etoxi-3-[3(3-heptil-l-metilureido)-bifenil-4-il] propanóico, 2. Ácido 2(S)-etoxi-3-[3'-(1-metil-3-pentilureido)-bifenil-4-il] propanóico, 3. Ácido 2(S)-ciclopropilmetoxi-3-[3(3-heptil-l-metilureido) bifenil-4-il]propanóico, 4. Ácido 2(S)-propiloxi-3-[3'-(3-heptil-l-metilureido)-bife-nil-4-il]propanóico, 6. Ácido 2(S)-aliloxi-3-[3'-(3-heptil-l-metilureido)-bifenil-4-il]propanóico, 7. Ácido 2(S)-ciclopropilmetoxi-3-[3'-(1-metil-3-pentilureido) bifenil-4-il]propanóico, 8. Ácido 3-[3'-(l-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]-2(S)-propoxipropanóico, 9. Ácido 2(S)-aliloxi-3-[3'-(1-meti1-3-pentilureido)-bifenil-4-il]propanóico, 7 11. Ácido 2(S)-metoxi-3-[3'- (1-meti1-3-pentilureido)-bifenil-4-il]propanóico, 12. Ácido 3-[3'-(3-heptil-l-metilureido)bifenil-4-il]-2(S) -metoxipropanóico, 13. Ácido 2(S)-etoxi-3-[3'-(1-metil-3-propilureido)-bifenil-4-il]propanóico, 14. Ácido 3-[3(3-ciclopropilmetil-l-metilureido)-bifenil-4-il]-2(S)-etoxipropanóico, 15. Ácido 3-[3(3-ciclopentilmetil-l-metilureido)-bifenil-4-il]-2(S)-etoxipropanóico, 21. Ácido 2(S)-ciclopropilmetoxi-3-[3(3-ciclopropilmetil-l-metilureido)bifenil-4-il]propanóico, 22. Ácido 3 —{3 '-[3-(2-ciclo-hexiletil)-1-metilureido]-bife- nil-4-il}-2 (S)-etoxipropanóico, 23. Ácido 2 (R)-etoxi-3-[3(1-metil-3-pentilureido)-bifenil- 4—i1]propanóico, 24. Ácido 2(R)-etoxi-3-[3' -(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanóico, 25. Ácido 2-etoxi-3-[3(3-heptil-l-metilureido)bifenil-4-il] propanóico, 26. Ácido 2(R)-aliloxi-3 [3(3-heptil-l-metilureido)-bife-nil-4-il]propanóico, 27. Ácido 3-[3(3-alil-l-metilureido)bifenil-4-il]-2(S)-etoxipropanóico .

De acordo com a presente invenção, os compostos de fórmula (I) que são mais particularmente preferidos são aqueles que apresentam pelo menos uma das seguintes características: - RI é escolhido de um radical alquilo escolhido dos radicais metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo ou tert-butilo, um grupo ciclopropilo ou um grupo metilciclopropano, - R2 representa um radical alquilo escolhido dos radicais n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, iso-hexilo, n-heptilo ou iso-heptilo, ou um radical ciclopentilo ou ciclo-hexilo, - R3 representa um átomo de hidrogénio, - R4 e/ou R5 são um átomo de hidrogénio.

Em particular, de acordo com a presente invenção, dar-se-á preferência aos compostos de fórmula (I) que apresentam todas as características seguintes: - RI é escolhido de um radical alquilo escolhido dos radicais metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo ou tert-butilo, um grupo ciclopropilo ou um grupo metilciclopropano, - R2 representa um radical alquilo escolhido dos radicais n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, iso-hexilo, n-heptilo ou iso-heptilo, ou um radical ciclopentilo ou ciclo-hexilo, - R3 representa um átomo de hidrogénio, - R4 e/ou R5 são um átomo de hidrogénio.

Mais particularmente, a presente invenção refere-se a um processo para a síntese dos compostos correspondentes à fórmula geral (I) ou dos possíveis isómeros ópticos e/ou geométricos, puros ou como uma mistura, em todas as proporções, dos referidos compostos de fórmula (I), das possíveis formas tautoméricas, ou dos sais dos referidos compostos de fórmula (I), caracterizado por compreender os seguintes passos: nos passos descritos abaixo, que são lidos em relação à Figura 1, excepto se indicado de outro modo, os radicais Rl, R2, R3, R4 e R5 dos compostos 1 a 20 são os mesmos que aqueles definidos para os compostos de fórmula geral (I). 9 a) Preparação do composto de fórmula 1: 8r R5

a partir da 3-bromoanilina comercial opcionalmente substituída por um grupo R5, através da protecção da amina com um dicarbonato de di(tert-butilo) e depois realizando uma metilação, por exemplo com iodeto de metilo, na presença de hidreto de sódio; b) Preparação do composto 2: R5

Br através do tratamento do composto 1 com um ácido, tal como, por exemplo, ácido trifluoroacético; c) Preparação do composto 3:

^NH 3 10 através da reacção do composto 2 com pinacolborano na presença de um catalisador, tal como dicloreto de paládio difenilfosfinopropano ferroceno; d) Preparação do composto 5:

através do tratamento do epóxido comercial 4:

O

com um cuprato de arilo através da reacção de um halogeneto de arilo, tal como, por exemplo, 1,4-dibromobenzeno, na presença de tert-butil-lítio e de cianeto de cobre; e) Preparação do composto 6:

através da reacçao do composto 5 com um halogeneto de alquilo, tal como iodeto de etilo, por exemplo, na presença 11 de óxido de prata, para evitar qualquer problema de racemizaçao; f) Preparação do composto 7:

através do acoplamento do composto 6 e do composto 3 de acordo com uma reacção do tipo Suzuki na presença de tetraquis (trifenilfosfina)paládio; g) Preparação do composto 8:

O através da reacção entre o composto 7 e um isocianato de alquilo, tal como, por exemplo, isocianato de heptilo; h) Preparação do composto (I):

0R3

O 12 quando R3 é um átomo de hidrogénio: por saponificação do composto 8 na presença de uma base, tal como, por exemplo, hidróxido de sódio.

De acordo com outro processo vantajoso para a síntese dos compostos de fórmula (I), os passos para a preparação do composto 3 são repetidos tal como definidos nas partes a) a c) e os passos para a preparação do composto 5 são repetidos tais como definidos na parte d) e são seguidos pelos passos apresentados abaixo: i) Preparação do composto 10:

através do tratamento do composto 5 com halogeneto de benzilo, tal como, por exemplo, brometo de benzilo, na presença de óxido de prata; j) Preparação do composto 11:

10 com o composto 3 Suzuki utilizando um através do acoplamento do composto através de uma reacção do tipo 13 catalisador de paládio, tal como, por exemplo, tetraquis(trifenilfosfina) paládio; k) Preparação do composto 12:

O através da reacção entre o composto 11 e um isocianato de alquilo, tal como, por exemplo, isocianato de heptilo; 1) Preparação do álcool 13:

O através da hidrogenólise do composto 12 com hidrogénio na presença de paládio em carvão; m) Preparação do composto 8: 14

ο através da reacção do composto 13 com um halogeneto de alquilo, tal como brometo de alilo, por exemplo, na presença de óxido de prata; n) Preparação do composto (I) a partir do composto 8 tal como definido no passo h).

Os compostos de fórmula (I) podem também ser obtidos de acordo com o esquema reaccional apresentado pela via sintética 2a da Figura 2 a partir de derivados aldeído 15 de acordo com uma reacção do tipo Horner com um fosfonato 16 na presença de uma base, tal como hidreto de sódio, butil-lítio ou tert-butóxido de potássio, e depois hidrogenação na presença de paládio em carvão e opcionalmente resolução enzimática, por exemplo, na presença da enzima proteinase 2A, para obter o enantiómero (S) . De acordo com este método de síntese Rl, R2, R3, R4 e R5 são tais como definidos acima.

Os compostos de fórmula (I) podem também ser obtidos de acordo com o esquema reaccional apresentado pela via sintética 2b da Figura 2 pela reacção de 4(S)-benziloxazolidin-2-ona e de um cloreto de ácido 2-acloxiacético para a preparação de um derivado de Evans, seguida pela condensação de um tal derivado de Evans, de quiralidade bem definida, com o derivado aldeído 15 na 15 presença de triflato de dibutilboro, por exemplo, o que resulta no derivado 19. A desoxigenação do composto 19 através da reacção de Barton resulta no composto 20. 0 composto (I) é obtido a partir do composto 20 por saponificação, por exemplo, na presença de hidróxido de litio, ou por transesterificação, por exemplo com metóxido de sódio em metanol. De acordo com este método de síntese, Rl, R2, R3, R4 e R5 são tais como definido acima.

De acordo com a presente invenção, o termo "derivado de Evans" é entendido como significando, preferentemente, um derivado oxazolidin-2-ona de quiralidade bem definida, tal como um derivado 4(S)-benziloxazolidin-2-ona.

De acordo com a presente invenção, o termo "reacção de Barton" é entendido como significando a reacção de clorotionoformato de fenilo com o grupo hidroxilo do composto 19, no caso da via sintética 2b considerada na Figura 2, seguida por uma reacção de radical na presença de hidreto de tributil-estanho.

Os compostos de acordo com a invenção apresentam propriedades moduladoras relativamente aos receptores do tipo PPAR. Esta actividade nos receptores PPARoí, δ e γ é medida num teste de transactivação e quantificada pela constante de dissociação aparente (KdApp), tal como descrito no Exemplo 7 abaixo.

De um modo não óbvio para uma pessoa perita na técnica à luz da técnica anterior, os compostos preferidos de acordo com a invenção apresentam uma actividade biológica surpreendente, em particular uma afinidade de ligação para receptores PPARõ que é significativamente aumentada em relação àquela dos compostos de acordo com a Patente FR 2 812 876. Os valores 16

KdApp dos compostos de acordo com a presente invenção para os receptores PPARy são listados no Exemplo 7 e são ilustrados na Tabela 1, onde são comparados com aqueles dos compostos do Pedido de Patente FR 2 812 876: é visivel que são inferiores a 1 nM e com vantagem inferiores a 0,1 nM, ou seja, pelo menos 120 vezes inferiores e até vários milhares de vezes inferiores aos valores KdApp descritos para os compostos da Patente FR 2 812 876 (Tabela 1), reflectindo uma afinidade consideravelmente acrescida para os compostos de acordo com a presente invenção para os receptores PPARy. Na Tabela 1, os valores KdApp, com os receptores PPARy, de alguns compostos de acordo com a invenção são alinhados com alguns compostos de acordo com a técnica anterior, sendo considerados os compostos que apresentam substituintes similares. Em particular, o radical RI de acordo com a invenção é equivalente ao radical R10 dos compostos de acordo com FR 2 812 876 e o radical R2 de acordo com a invenção é equivalente ao radical R4 dos compostos de acordo com FR 2 812 876. Em particular, os compostos de acordo com a invenção são moduladores de receptores específicos do tipo PPARy, ou seja, que apresentam uma razão de KdApp para os receptores PPARa ou PPARõ em relação a KdApp para os receptores PPARy superior ou igual a 10. Preferentemente, esta razão PPARa/PPARy ou PPARõ/PPARy é superior ou igual a 50 e com mais vantagem superior ou igual a 100.

Outro objecto relativo à presente invenção são os compostos de fórmula (I) tais como descritos acima como medicamento.

Os compostos de acordo com a invenção são particularmente adequados para os seguintes tratamentos: 17 1) de doenças dermatológicas associadas a um distúrbio da queratinização envolvendo diferenciação e proliferação, em particular para o tratamento da acne vulgar, acne comedónica ou polimórfica, acne rosácea, acne nódulo-quística, acne conglobata, acne senil e acnes secundárias, tais como acne solar, associada a fármacos ou ocupacional, 2) de outros tipos de distúrbios de queratinização, em particular ictioses, doenças ictiosiformes, doença de Darier, queratodermia palmoplantar, leucoplaquia e doenças leucoplaquiformes ou líquen cutâneo ou da mucosa (oral), 3) de outras doenças dermatológicas com uma componente inflamatória imunoalérgica, com ou sem distúrbio da proliferação celular, e, em particular, todas as formas de psoríase, seja cutânea, da mucosa ou ungueal, e mesmo reumatismo psoriático, ou alternativamente, atopia cutânea, tal como eczema, ou atopia respiratória ou alternativamente hipertrofia gengival, 4) de todas as proliferações dérmicas ou epidérmicas, quer sejam benignas ou malignas e que sejam ou não de origem virai, tais como verrugas comuns, verrugas planares e epidermodisplasia verruciforme, papilomatoses florida ou oral, linfoma T, e as proliferações que podem ser induzidas pela radiação ultravioleta, em particular no caso de epitelioma de células basais ou das células espinhosas, e também todas as lesões pré-cancerosas da pele, tais como queratoacantornas, 5) de outros distúrbios dermatológicos, tais como dermatoses de origem imunitária, tais como o lúpus eritematoso, doenças imunitárias bolhosas e doenças do colagénio, tais como escleroderma, 6) de doenças dermatológicas ou gerais com uma componente imunológica, 18 7) de doenças da pele devidas à exposição a radiação UV, e também para a reparação ou o combate ao envelhecimento da pele, seja ele foto-induzido ou cronológico, ou para a redução de pigmentações e queratoses actinicas ou qualquer patologia associada com o envelhecimento cronológico ou actinico, tais como a xerose, 8) de distúrbios da função sebácea, tais como a hiperseborreia do acne ou seborreia simples, 9) ou a prevenção de distúrbios da cicatrização ou a prevenção ou reparação de estrias, 10) de distúrbios da pigmentação, tais como hiperpigmentação, melasma, hipopigmentação ou vitiligo, 11) de doenças do metabolismo de lípidos, tais como obesidade, hiperlipidemia ou diabetes não insulino-dependente, 12) de doenças inflamatórias, tais como artrite, 13) ou a prevenção de doenças cancerosas ou pré-cancerosas, 14) ou a prevenção de alopécia de diversas origens, em particular alopécia devida a quimioterapia ou a radiação, 15) de distúrbios do sistema imunitário, 16) de doenças do sistema cardiovascular, tais como arteriosclerose ou hipertensão.

Outro objecto da presente invenção é uma composição farmacêutica ou cosmética compreendendo, num meio fisiologicamente aceitável, pelo menos um composto de fórmula (I) tal como definido acima.

Outro objecto da presente invenção é a utilização de compostos de fórmula (I) no fabrico de uma composição destinada ao tratamento das doenças acima mencionadas, em particular para regular e/ou restaurar o metabolismo dos lipidos da pele. 19 A composição de acordo com a invenção pode ser administrada oralmente, parenteralmente, topicamente ou por via ocular. Preferentemente, a composição farmacêutica é embalada numa forma adequada para aplicação tópica.

Oralmente, a composição, mais particularmente, a composição farmacêutica, pode ser proporcionada na forma de comprimidos, incluindo comprimidos revestidos com açúcar, cápsulas rígidas de gelatina, xaropes, suspensões, soluções, pós, grânulos, emulsões ou vesículas ou nanoesferas ou microesferas lipídicas ou poliméricas que possibilitam a libertação controlada. Parenteralmente, a composição pode ser administrada na forma de soluções ou suspensões para infusão ou para injecção.

Os compostos de acordo com a invenção são geralmente administrados numa dose diária de aproximadamente 0,001 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, tomada 1 a 3 vezes.

Os compostos são usados sistemicamente numa concentração geralmente de entre 0,001% e 10% em peso, preferentemente entre 0,01% e 1% em peso, em relação ao peso da composição.

Topicamente, a composição farmacêutica de acordo com a invenção é mais particularmente destinada para o tratamento da pele e das membranas mucosas e pode ser proporcionada na forma de pomadas, cremes, leites, unguentos, pós, pensos impregnados, soluções, geles, sprays, loções ou suspensões. Pode também ser proporcionada na forma de vesículas ou nanoesferas ou microesferas poliméricas ou lipídicas ou de emplastros poliméricos e de hidrogeles que possibilitam a libertação controlada. Esta composição tópica pode ser 20 proporcionada em forma anidra, em forma aquosa ou na forma de uma emulsão.

Os compostos são utilizados topicamente numa concentração geralmente de entre 0,001% e 10% e peso, preferentemente entre 0,01% e 1% em peso, em relação ao peso total da composição.

Os compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção também têm aplicação no campo cosmético, em particular na higiene corporal e dos cabelos e mais particularmente para regular e/ou restaurar o metabolismo dos lipidos da pele. Em comparação com os produtos conhecidos anteriormente, estes compostos de fórmula (I) têm a vantagem de apresentar adicionalmente outras propriedades vantajosas, em particular propriedades anti-inflamatórias ou tranquilizantes, o que os torna compostos menos irritantes e portanto melhor tolerados.

Outro objecto da invenção é assim a utilização cosmética de uma composição compreendendo, num veiculo fisiologicamente aceitável, pelo menos um dos compostos de fórmula (I) para a higiene corporal ou dos cabelos. A composição cosmética de acordo com a invenção, compreendendo, num veiculo cosmeticamente aceitável, pelo menos um composto de fórmula (I) ou um dos seus isómeros ópticos ou geométricos ou um dos seus sais, pode ser proporcionada em particular na forma de um creme, um leite, uma loção, um gel, vesículas ou nanoesferas ou microesferas lipídicas ou poliméricas, um sabonete ou um champô. 21 A concentração do composto de fórmula (I) na composição cosmética é entre 0,001% e 3% em peso, em relação ao peso total da composição.

As composições tais como descritas acima podem, naturalmente, compreender adicionalmente aditivos inertes ou mesmo farmacodinamicamente activos ou combinações destes aditivos e em particular: agentes molhantes; agentes despigmentantes, tais como hidroquinona, ácido azeláico, ácido cafeico ou ácido kójico; emolientes; agentes humectantes, tais como glicerol, polietileno glicol (PEG) 400, tiamorfolinona e os seus derivados, ou ureia; agentes anti-seborreicos ou anti-acne, tais como S-carboximetilcisteína, S-benzilcisteamina, os seus sais ou os seus derivados, ou peróxido de benzoílo; agentes anti-fúngicos, tais como cetoconazole ou 4,5-polimetileno-3-isotiazolidonas; antibacterianos; carotenóides e em particular β-caroteno; agentes antipsoriáticos, tais como a antralina e os seus derivados; ácidos eicosa-5, 8, 11,15-tetrainóico e eicosa-5,8,11-trinóicos, os seus ésteres e amidas; e, finalmente, retinóides. Os compostos de fórmula (I) podem também ser combinados com vitaminas D ou os seus derivados, com corticoesteróides, com agentes para combater radicais livres, com α-hidroxi ou a-ceto ácidos ou os seus derivados, ou com bloqueadores dos canais iónicos.

Estas composições podem também compreender intensificadores do sabor, conservantes, tais como ésteres de ácido para-hidroxibenzóico, agentes estabilizantes, agentes reguladores da humidade, agentes reguladores do pH, agentes para a modificação da pressão osmótica, agentes emulsionantes, agentes de protecção contra UV-A e UV-B, ou antioxidantes, tais como oí-tocof erol, hidroxianisole butilado ou hidroxitolueno butilado. 22

Naturalmente, um perito na técnica terá a preocupação em escolher o ou os compostos opcionais a serem adicionados a estas composições de tal modo que as propriedades vantajosas intrinsecamente ligadas à presente invenção não sejam, pelo menos substancialmente, prejudicialmente afectadas pela adição considerada.

Outro objecto da invenção refere-se a um processo cosmético para tornar a pele mais atraente, caracterizado pela composição compreender pelo menos um composto de fórmula (I) tal como definido acima ser aplicada à pele. A regulação e/ou o restauro do metabolismo dos lípidos da pele possibilita a obtenção de uma pele com uma aparência à superfície que foi tornada mais atraente.

Serão agora apresentados vários exemplos, para efeitos de ilustração e sem qualquer natureza limitativa, de preparação dos compostos activos de fórmula (I) de acordo com a invenção, em conjunto com resultados das actividades biológicas de tais compostos e várias formulações práticas baseadas nestes compostos.

Exemplo 1: Ácido 2(S) -etoxi-3-[3'-(3-heptil-l-metilureido) bifenil-4-il]propanóico a) tert-Butil (3-bromofenil)carbamato

Adiciona-se 120 g (549 mmol) de dicarbonato de di(tert-butilo) em pequenas quantidades à temperatura ambiente a uma mistura de 94 g (549 mmol) de 3-bromoanilina e 1 L de diclorometano. Após se agitar durante 18 horas, a mistura reaccional é vertida em água gelada e extraída com diclorometano. A fase orgânica é separada deixando-se 23 depositar, é seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. Obtêm-se 138 g de tert-butil (3-bromobenzil] \carbamato. Rendimento = 98%. b) tert-Butil (3-bromofenil)-N-metilcarbamato

Adiciona-se 19 g (475 mmol) de hidreto de sódio (60% em óleo) em pequenas quantidades a uma solução de 114 g (447 mmol) de tert-butil (3-bromobenzil)carbamato em 800 mL de dimetilformamida e o meio reaccional é agitado até terminar a formação de gás. Adiciona-se gota a gota 29,3 mL (470 mmol) de iodeto de metilo e mantém-se a agitação durante 18 horas. O meio reaccional é vertido em água gelada e extraído com acetato de etilo. A fase orgânica é separada deixando-se depositar, é seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. Obtêm-se 115 g de tert-butil (3-bromobenzil)-N-metilcarbamato. Rendimento = 95%. c) tert-Butil (4'-formilbifenil-3-il)metilcarbamato

Adiciona-se gota a gota 370 mL (615 mmol) de solução aquosa de carbonato de potássio a uma mistura de 61,5 g (205 mmol) de tert-butil (3-bromobenzil)-N-metilcarbamato, 46 g (307 mmol) de ácido 4-formilbenzeno-borónico e 500 mL de tolueno. O meio reaccional é subsequentemente desgaseifiçado com árgon e adiciona-se 7 g (6,2 mmol) de tetraquis(trifenil-fosfina)paládio (0) . Após se aquecer a 90°C durante 24 horas, a mistura reaccional é vertida em água e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é separada deixando-se depositar, é seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. 0 resíduo obtido é purificado por cromatografia numa coluna de sílica eluída com uma mistura de heptano e acetato de etilo (70/30) . Após se evaporar os solventes, recolhe-se 67 g de tert-butil (4'-formilbifenil-3-il)metilcarbamato. Rendimento = 60%. d) tert-Butil {4'-[3-(4 (S)-benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)- 2(S)-etoxi-1(R)-hidroxi-3-oxopropil]-bifenil-3-il}-metilcarbamato

Adiciona-se gota a gota 72,3 mL (72,3 iranol) de triflato de dibutilboro e depois 12,6 mL (72,3 iranol) de di- isopropiletilamina a uma solução, arrefecida a 0°C, de 15,2 g (57,8 iranol) de (S)-4-benzil-3-(2-etoxiacetil)-oxazolidin-2-ona, preparada como descrito na publicação por Bernard Hulin et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 3897-3907, a partir de (S)-4-benzil-oxazolidin-2-ona comercial, em 150 mL de diclorometano. O meio reaccional é agitado a 0°C durante 30 min e depois arrefecido a -78°C. Adiciona-se então gota a gota uma solução de 15 g (48,2 mmol) de tert-butil (4'-formilbifenil-3-il)metilcarbamato em 70 mL de diclorometano. Após se agitar de -78 °C até à temperatura ambiente ao longo de 4 horas, o meio reaccional é arrefecido a 0°C e adiciona-se gota a gota uma mistura de 130 mL de uma solução tampão, pH = 7, e 100 mL de metanol, seguindo-se a adição gota a gota de uma mistura de uma solução aquosa de peróxido de hidrogénio e de 100 mL de metanol. O meio reaccional é agitado a 0°C durante 1 hora e depois à temperatura ambiente durante 3 horas. Após adição de água, o meio reaccional é extraído com diclorometano. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob vácuo. O resíduo obtido é purificado por cromatografia numa coluna de sílica eluída com uma mistura de heptano e acetato de etilo (70/30) e depois aumento na polaridade até uma mistura de 50/50 de heptano/acetato de etilo. Após evaporação dos solventes, recolhe-se 28 g de tert-butil {4[3-(4(S)-benzil- 25 2- oxo-oxazolidin-3-il)-2(5)-etoxi-1(R)-hidroxi-3-oxopropil]bifenil-3-il}-metil-carbamato. Rendimento = 81%. e) tert-Butil (S)-{4'-[3-(4-benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-2-etoxi-3-oxopropil]bifenil-3-il}-metilcarbamato

Adiciona-se gota a gota 4,8 mL (9,6 mmol) de bis(trimetilsililamida) de sódio a uma solução, previamente arrefecida a 0°C, de 5 g (8,7 mmol) de tert-butil {4'-[3-(4(S)-benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-2(S)-etoxi-1(R)-hidroxi- 3- oxopropil]bifenil-3-il}-metil-carbamato, em 70 mL de tetra- hidrofurano. O meio reaccional é agitado a -78°C durante 1 hora, depois adiciona-se 1,3 mL (9,6 mmol) de clorot ionof ormato de fenilo e o meio é agitado a -78°C durante 1 hora e depois à temperatura ambiente durante 1 hora 30 min. Após a evaporação do tetra-hidrofurano, o meio reaccional é extraído com diclorometano e lavado com água. A fase orgânica é separada deixando-se depositar, é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob vácuo. Os 9 g (8,7 mmol) de resíduo obtidos são colocados em 100 mL de tolueno e 71 mg (0,4 mmol) de 2,2'-azobis (2- metilpropionitrilo) e depois adiciona-se 3,5 mL (13,1 mmol) de hidreto de tributil-estanho. O meio reaccional é aquecido a 110°C durante 20 minutos. Após se adicionar água, o meio reaccional é extraído com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O resíduo obtido é purificado por cromatografia numa coluna de sílica eluída com uma mistura de heptano e acetato de etilo (90/10) e depois aumento na polaridade até uma mistura de 70/30 de heptano/acetato de etilo. Após evaporação dos solventes, obtém-se 2,85 g de tert-butil (S)- 26 { 4 ' -[3-(4-benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-2-etοχi-3-oxopropil]bifenil-3-il}-metilcarbamato. Rendimento = 60%. f) 4 (S) -Benzil-3- [2 (S) -etoxi-3- (3' - (metilamino)bifenil-4-il)propionil]oxazolidin-2-ona

Adiciona-se gota a gota 9 mL (114 mmol) de ácido trifluoroacético a uma solução de 8,5 g (15,2 mmol) de (S)-{4'-[3-(4-benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-2-etoxi-3-oxopropil] bifenil-3-il}-metilcarbamato em 150 mL de diclorometano. O meio reaccional é agitado à temperatura ambiente durante 24 h, adicionado a água e extraído com diclorometano. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. Obtém-se 8,7 g de 4(S)-benzil-3-[2(S)-etoxi-3-(3'-(metilamino)bifenil-4-il)propionil]oxazolidin-2-ona na forma de um sal trifluoroacetato. Rendimento = 100%. g) 1-{4'[3- (4 (S)-Benzi 1-2-oxo-oxazolidin-3-il)-2(S)-etoxi-3-oxo-propil]bifenil-3-il}-3-heptil-l-metilureia

Adiciona-se gota a gota 1,1 mL (7,7 mmol) de trietilamina e depois 2,25 mL (14,0 mmol) de isocianato de heptilo a uma solução de 4 g (7,0 mmol) de 4(S)-benzil-3-[2(S)-etoxi-3-(3'-(metilamino)bifenil-4-il)propionil]oxazolidin-2-ona em 50 mL de diclorometano. Após se agitar à temperatura ambiente durante 20 horas, o meio reaccional é colocado em água e extraído com diclorometano. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica eluída com uma mistura de heptano e acetato de etilo (50/50) . Após evaporação dos solventes, recolhe-se 3,6 g de l-{4'[3-(4(S)-benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-2(S)-etoxi-3-oxo- 27 propil]bifenil-3-il}-3-heptil-l-metilureia na forma de um óleo incolor. Rendimento = 86%. h) Ácido 2(S)-etoxi-3-[3(3-heptil-l-metilureido)bifenil-4-il]propiónico

Adiciona-se 18 mL (9,0 mmol) de uma solução aquosa de hidróxido de litio a 0,5 M a uma solução, previamente arrefecida a 0°C, de 3,6 g (6,0 mmol) de l-{ 4' [3-(4 (5) -benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-2(5)-etoxi-3-oxo-propil]bifenil-3-il}-3-heptil-l-metilureia em 80 mL de tetra-hidrofurano. 0 meio reaccional é agitado a 0°C durante 2 horas, depois uma porção do tetra-hidrofurano é evaporada, e adicionam-se água e n-butanol. O meio reaccional é

acidificado com uma solução de ácido clorídrico a 1 N até pH 3 e extraído com n-butanol. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob vácuo. O resíduo obtido é purificado por cromatografia numa coluna de sílica eluída com uma mistura de heptano e acetato de etilo (70/30) e depois aumento da polaridade até uma mistura de 50/50 de heptano/acetato de etilo. Após evaporação dos solventes, recolhe-se 1,5 g de ácido 2(S)-etoxi-3-[3'-(3-heptil-l-metilureido)bifenil-4-il]propiónico na forma de um óleo incolor. Rendimento = 57%. ΧΗ RMN (δ, CDC13) : 0,87 (t, J= 7 Hz, 3H); 1,20-1,24 (m, 8H), 1,43 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,49 (m, 1H) , 3,69 (m, 1H) , 4,15 (m, 1H) , 4,43 (m, 1H), 7,22-7,56 (m, 8H). i) Sal de L-arginina do ácido 2(S)-etoxi-3-[3'-(3-heptil-l-metilureido) bifeni1-4-il]propanóico 28

Uma solução aquosa de 0,4 g (2,3 mmol) de L-arginina é adicionada gota a gota a uma solução, previamente aquecida a 78°C, de 1 g (2,3 mmol) de ácido 2(S)-etoxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propiónico em 22 mL de etanol. O meio reaccional é aquecido a 78°C durante 1 hora, depois é levado de volta à temperatura ambiente durante a noite e evaporado à secura sob vácuo. O resíduo obtido é tomado em 15 mL de éter etílico, agitado à temperatura ambiente durante 30 min e separado por filtração. O sólido obtido é enxaguado com éter etílico e seco sob vácuo num forno. Obtêm-se 1,3 g do sal de L-arginina do ácido 2 (S) -etoxi-3-[3(3-heptil-l-metilureido) bifenil-4-il]propanóico na forma de um pó branco. Rendimento = 100%. RMN (δ, r d6- DMSO) : : 0, 84 (m, 3H) , 1, 00 (m, 3H) , 1, 22 (m, 8H) , 1, 37 (m, 2H) , 1,27- -1,39 (m, 4H) , 2, 90 (m, 1H) , 2, 97- to +> o (m, 3H ) , 3,18 (s, 3H) , 3,20 (m, 1H) , 3,60 (m, 1H) , 3, 67 (m, 1H) , 6, 05 (m, 1H) , 7, 18- 7,54 (m, 8H) .

Exemplo 2: Ácido 2(S) -etoxi-3-[3'-(l-metil-3-pentilureido) bifenil-4-il]propanóico a) 1-{4'-[3- (4 (S)-Benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-2 (S)-etoxi-3-oxopropil]bifenil-3-il}-l-metil-3-pentilureia

De um modo análogo ao Exemplo lg) , de 0,8 g (1,4 mmol) de 4(S)-benzi1-3-[2(S)-etoxi-3-(3(metilamino)bifenil-4-il)propionil]oxazolidin-2-ona e 0,35 mL (2,8 mmol) de isocianato de pentilo, obtém-se 0,53 g de 1-{ 4 ' - [3-(4 (S) -benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-2(S)-etoxi-3-oxopropil]bifenil-3-il}-1-metil-3-pentilureia na forma de um óleo incolor. Rendimento = 67%. 29 b) Ácido 2 (S)-etoxi-3-[3'-(l-metil-3-pentil-ureido)bifenil-4-il]propanóico

De um modo análogo ao Exemplo lh) , de 0,53 g (0,93 mmol) de l-{4'-[3-(4(S)-benzi1-2-oxo-oxazolidin-3-il)-2(S)-etoxi-3-oxopropil]bifenil-3-il}-l-metil-3-pentilureia e 2,8 mL (1,4 mmol) de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 0,5 N, obtém-se 0,32 g de ácido 2(S)-etoxi-3-[3'-(l-metil-3- pentilureido)bifenil-4-il]propanóico na forma de um óleo incolor. Rendimento = 84%. RMN (δ, CDC13) : 0,87 (t, J = 7 Hz, 3 H) , 1,21 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1,25- -1,37 (m, 8H) , 1,6( 0 (m, 2H) , 3,11 (dd, J = 7, 8 H z, J = 14 Hz, 1H) , 3,3( 3 (dd, J = 7 Hz, J = 14 Hz, 1H) , 3, 40 (m, 2H) , 3,47 (m, 3H) , 3,50 (m, 1H), 3,65 (m, 1H) , 4, 15 (m, 1H) , 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,35-7,40 (m, 3H) , 7, 75 -7, 82 (m, 3H) . c) Sal de L-arginina do ácido 2 (S)-etoxi-3-[3'- (l-metil-3-pentil-ureido)bifenil-4-il]propanóico

De um modo análogo ao Exemplo li), de 0,32 g (0,8 mmol) de ácido 2(S)-etoxi-3-[3'-(1-meti1-3-pentilureido)bifenil-4-il] própanóico e 0,13 g (0,8 mmol) de arginina, obtém-se 0,45 g do sal de L-arginina do ácido 2(S)-etoxi-3-[3'-(l-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanóico na forma de um sólido branco. Rendimento = 100%. ΧΗ RMN (δ , όε- -DMSO) : 0, ,86 (t, J = = 7 Hz, 3H) , 1 ,01 (t, < 7=1 Hz , 3H), Ι, 20- OO CM 1—1 (m, 1—1 D? OO 30 (m, 2H) , 1,40 (m, 2H) , 1 \—1 \—1 1, 57 (m, 2H) , 2,8 (m, 1H), 3, 00- -3,10 (m, 4H) , 3,2 0 (s, 3H) , 3, 22 (m, 1H) , 3,33 (m, 1H) , 3 ,42 (m, 1H) , 3,67 (m, 1H) , 6,06 (m , 1H) , 7, 19- -7, 55 (m, 8H) . 30

Exemplo 3: Ácido 2(S)-ciclopropilmetoxi-3-[3'-heptil-l-metil-ureido)bifenil-4-il]propanóico a) Dissolve-se 3,6 g (12,7 mmol) de tert-butil (3-bromofenil)-N-metilcarbamato, preparado de um modo análogo ao Exemplo lb) , em 15 mL de diclorometano. Adiciona-se 5 mL de ácido trifluoroacético e a mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reacção é parada através da adição de 50 mL de uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e depois a extracção é levada a cabo com acetato de etilo. As fases orgânicas são combinadas e secas sobre sulfato de sódio. Os solventes são evaporados e depois o resíduo é processado por cromatografia em sílica gel (heptano/acetato de etilo 50/50). Obtém-se 2,14 g de 3-bromo-N-metilanilina sob a forma de um óleo. Rendimento = 90%. b) Adiciona-se 890 mg (3,5 mmol) de pinacolborano a uma mistura de 600 mg (3,2 mmol) de 3-bromo-N-metilanilina e 1 g (10,2 mmol) de acetato de potássio na presença de 130 mg (0,16 mmol, 5 %mol) de dicloreto de paládio dif enilf osf inopropano ferroceno (PdCl2dppf) em 10 mL de dimetilformamida. A mistura é agitada a 90°C durante 2 horas. A reacção é parada através da adição de 20 mL de água e depois a extracção é levada a cabo com acetato de etilo. As fases orgânicas são combinadas e secas sobre sulfato de sódio. Os solventes são evaporados e depois o resíduo é submetido a cromatografia em sílica gel (heptano/acetato de etilo 80/20). Obtém-se 420 mg de metil[3-(4,4,5,5-tetramietl-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]amina na forma de um óleo. Rendimento = 57%. c) Adiciona-se lentamente utilizando uma agulha 72 mL (0,122 mol, 2,5 eq) de tert-butil-lítio (1,7 M/pentano) a uma suspensão de 35 g (0ml48 mol, 3 eq) de 1, 4-dibromobenzeno em 100 mL de tert-butil metil éter a -30°C. A mistura é agitada 31 a -30°C durante 10 min e depois introduz na solução acima 5,3 g (0,059 mol) de cianeto de cobre(I). A mistura reaccional é agitada a -30°C durante 20 min. Adiciona-se uma solução de 5 g (0, 049 mmol) de (S) -glicidato de metilo em 10 mL de tert-butil metil éter enquanto se mantém a temperatura abaixo de -20°C. A mistura é agitada a -30°C durante 20 min e depois a reacção é parada através da adição de uma solução saturada de cloreto de amónio. A mistura é extraída com 3 x 300 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas são combinadas s secas sobre sulfato de sódio. Os solventes são evaporados e depois o resíduo é processado por cromatografia em sílica gel (heptano 100% até heptano/acetato de etilo 60/40) . Obtém-se 7,2 g de (S)-3-(4-bromofenil)-2-hidroxipropionato de metilo na forma de um sólido. Rendimento = 56%. d) Adiciona-se 0,11 mL (1,15 mmol) de bromometilciclopropano à mistura de 267 mg (3,48 mmol) de óxido de prata e 100 mg (0,38 mmol) de (S) -3-(4-bromofenil )-2-hidroxipropionato de metilo em 2 mL de éter dietílico. A mistura reaccional é agitada a 50 °C durante 24 horas. A mistura é filtrada e depois os solventes sao evaporados. 0 resíduo é processado por cromatografia em sílica gel (heptano/acetato de etilo 85/15). Obtém-se 145 mg de (S) -3-(4-bromofenil)-2- (ciclopropilmetoxi)-propanoato de metilo na forma de um óleo. Rendimento = 50%. e) Adiciona-se 53 mg (0,046 mmol) de tetraquis (trife-nilfosfina) paládio a uma solução de 145 mg (0,46 mmol) de (S)-3-(4-bromofenil)-2-(ciclopropilmetoxi) propionato de metilo e 129 mg (0,55 mmol) de metil[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]amina em 3 mL de dimetil-formamida. Adiciona-se 0,3 mL de solução de fosfato de potássio a 2 M e a mistura reaccional é agitada a 90°C durante 2 horas. A reacção é parada através da adição de 10 mL de água e depois a extracção é levada a cabo com acetato 32 de etilo. As fases orgânicas são combinadas e secas sobre sulfato de sódio. Os solventes são evaporados e depois o resíduo é processado por cromatografia em sílica gel (heptano/acetato de etilo 80/20). Obtém-se 70 mg de (5)-2-ciclopropilmetoxi-3-[3'-(metilamino)bifenil-4-il]propanoato de metilo na forma de um óleo. Rendimento = 45%. f) Adiciona-se 40 pL (0,25 mmol) de isocianato de heptilo a uma solução de 70 g (0,2 mmol) de (5)-2-ciclopropil-metoxi-3-[ 3 ' - (metilamino)bifenil-4-il]-propionato de metilo em 2 mL de diclorometano. A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. A reacção é parada através da adição de 2 mL de água e depois a extracção é levada a cabo com acetato de etilo. As fases orgânicas são combinadas e secas sobre sulfato de sódio. Os solventes são evaporados e depois o resíduo é processado por cromatografia em sílica gel (heptano/acetato de etilo 70/30). Obtém-se 86 mg de (5)-2-ciclopropilmetoxi-3-[3'-(3-heptil-l-metilureido)bifenil-4- il]propanoato de metilo na forma de um óleo. Rendimento = 87%. g) Adiciona-se 21 mg (0,54 mmol) de hidróxido de sódio a uma solução de 86 mg (0,18 mmol) de (5)-2-ciclopropilmetoxi-3-[3'-(3-heptil-l-metilureido)bifenil-4-il]propionato de metilo em 2 mL de 9/1 tetra-hidrofurano/metanol. A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reacção é parada através da adição de 2 mL de água e 0,5 mL de ácido acético, e depois a extracção é levada a cabo com acetato de etilo. As fases orgânicas são combinadas e secas sobre sulfato de sódio. Os solventes são evaporados e depois o resíduo é processado por cromatografia em sílica gel (diclorometano/metanol 90/10). Obtém-se 70 mg de ácido 2(5)-ciclopropilmetoxi-3-[3'-(3-heptil-l-metilureido)bifenil-4- il]propanóico na forma de um óleo. Rendimento = 84%. 33 RMN (CDC13, 400 MHz): 0,20 (m, 2H) , 0,56 (m, 2H) , 0,86 (t, J = 6, 8 Hz, 3H), 1,05 (m, 1H) , 1,24 (m, 8H) , 1, 42 (m, 2H) , 3, 07-3, ,25 (m, 4H) , 3,32 (s, 3H), 3,39 (m, 2H) , 4,20 (dd, J = 4, 7,6 Hz, 1H), 4 , 40 (t, J = 5, 6 Hz, 1H) , 7,2, 2 (d, J = 7,6 Hz , 1H) , 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,4 7-7, 54 (m, 5H) .

Exemplo_4j_Ácido_2- (S) -propiloxi-3- [3' - (3-heptil-l- metilureido) bifenil-4-il]propiónico a) Adiciona-se 0,22 mL (2,31 mmol) de iodeto de propilo a uma mistura de 793 mg (3,48 mmol) de óxido de prata e 300 mg (1,16 mmol) de (S)-(4- -bromofenil) 1 -2 -hidroxipropionato de metilo em 3 mL de éter dietílico. A mistura reaccional é agitada a 50 °C durante 12 horas. A mistura é filtrada e depois os solventes são evaporados. 0 resíduo é processado por cromatografia em sílica gel (heptano/acetato de etilo 80/20). Obtém-se 291 mg de (S) -3-(4-bromofenil)-2-(propiloxi)propanoato de metilo na forma de um óleo. Rendimento = 83%. b) Adiciona-se 38 mg (0,033 mmol) de tetraquis (trifenilfosfina) paládio a uma solução de 100 mg (0,33 mmol) de (S)-3-(4-bromofenil)-2-(propiloxi)propionato de metilo e 90 mg (0,39 mmol) de metil[3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-amina em 1 mL de dimetilformamida. Adiciona-se 0,2 mL de uma solução de fosfato de potássio a 2 M e a mistura reaccional é agitada a 90°C durante 2 horas. A reacção é parada através da adição de 10 mL de água e depois a extracção é levada a cabo com acetato de etilo. As fases orgânicas são combinadas e secas sobre sulfato de sódio. Os solventes são evaporados e depois o resíduo é processado por cromatografia sobre sílica gel (heptano/acetato de etilo 80/20). Obtém-se 76 mg de (S)-2-propiloxi-3-[3 '- 34 (metilamino)bifenil-4-il]propanoato de metilo na forma de um óleo. Rendimento = 70%. c) Adiciona-se 150 pL (0,96 mmol) de isocianato de heptilo a uma solução de 210 mg (0,64 mmol) de (S)-2-propiloxi-3-[3'-(metilamino)bifenil-4-il]-propanoato de metilo em 3 mL de diclorometano. A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. A reacção é parada através da adição de 2 mL de água e depois a extracção é levada a cabo com acetato de etilo. As fases orgânicas são combinadas e secas sobre sulfato de sódio. Os solventes são evaporados e depois o residuo é processado por cromatografia sobre sílica gel (heptano/acetato de etilo 70/30). Obtém-se 200 mg de (S)-2-propiloxi-3-[3'-(3-heptil-l-metilureido)bifenil-4- il]propanoato de metilo na forma de um óleo. Rendimento = 66%. d) Adiciona-se 51 mg (1,28 mmol) de hidróxido de sódio a uma solução de 200 mg (0,42 mmol) de (S) -2-propiloxi-3-[3'-(3-heptil-l-metilureido)-bifenil-4-il]propanoato de metilo em 2 mL de 9/1 tetra-hidrofurano/metanol. A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reacção é parada através da adição de 2 mL de água e 0,5 mL de ácido acético, e depois a extracção é levada a cabo com acetato de etilo. As fases orgânicas sao combinadas e secas sobre sulfato de sódio. Os solventes sao evaporados e depois o resíduo é processado por cromatografia em sílica gel (diclorometano/metanol 90/10) Obtém-se 147 mg de ácido 2(S)-propiloxi-3-[3'-(3-heptil-l-metilureido)bifenil-4-il] própanóico na forma de um óleo. Rendimento = 76%. ΧΗ RMN (CDCls, 400 MHz) : 0,86 (t, J= 7,1 Hz, 3H) , 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,24 (m, 8H), 1,43 (m, 2H), 1,61 (sext, J= 1 Hz, 2H), 3, 07-3,22 (m, 4H) , 3,32 (s, 3H) , 3,38 e 3,57 (2q, J = 7,7 Hz, 2H) , 4,13 (m, 1H) , 4,41 (t, J = 5,6 Hz, 1H) , 7,22 35 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,47-7,55 (m, 5H) .

Exemplo 6: Ácido 2(S)-aliloxi-3-[3'-heptil-l-metilureido) bifenil-4-il]propanóico

Adiciona-se 100 mg de paládio em carvão a 10% a uma solução de 2,4 g (4,66 mmol) de (S)-2-benziloxi-3-[3(3-heptil-l-metilureido ) bif enil-4-il ] propanoato de metilo em 10 mL de metanol. A mistura reaccional é agitada durante a noite sob uma atmosfera de hidrogénio. A mistura reaccional é filtrada e depois os solventes são evaporados. 0 resíduo é filtrado através de sílica gel (acetato de etilo). Recolhe-se 1,61 g de (S)-3-[3(3-heptil-l-metilureido)bifenil-4-il]-2-hidroxi-propionato de metilo na forma de um óleo incolor. Rendimento = 81%. b) Adiciona-se 58 pL (0,70 mmol) de brometo de alilo a uma mistura de 162 mg (0,70 mmol) de óxido de prata e 200 mg (0m47 mmol) de (S) -3-[3 (3-heptil-l-metilureido)bifenil-4-il]-2-hidroxi-propanoato de metilo em 3 mL de éter dietílico. A mistura reaccional é agitada a 40°C durante 24 horas. A mistura é filtrada e depois os solventes são evaporados. O resíduo é processado por cromatografia em sílica gel (heptano/acetato de etilo 80/20 até 60/40). Obtém-se 180 mg de (S)-2-aliloxi-3-[3'-(3-hetpil-l-metilureido)bifenil-4-il]-propanoato de metilo na forma de um óleo. Rendimento = 82%. c) Adiciona-se 56 mg (1,4 mmol, 3 eq) de hidróxido de sódio a uma solução de 200 mg (0,47 mmol, 1 eq) de (S)-2-aliloxi-3-[3'-(3-heptil-l-metilureido)-bifenil-4-il]propanoato de metilo em 2 mL de 9/1 THF/metanol. A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A reacção é parada através da adição de 2 mL de água e 0,5 mL de ácido acético, e depois a extracção é levada a cabo com acetato de etilo. As 36 fases orgânicas são combinadas e secas sobre sulfato de sódio. Os solventes são evaporados e depois o resíduo é processado por cromatografia em sílica gel (diclorometano/metanol 90/10). Obtém-se 152 mg de ácido 2(5)-aliloxi-3-[3' -(3-heptil-l-metilureido)bifenil-4-il]pro-panóico na forma de um óleo. Rendimento = 78%. XH RMN (CDCls, 400 MHz) : 0, 8 6 (t , J - = 6,8 Hz, 3H) , 1,26 (m 8H) , 1, 42 (m, 2H) , 3, 09- 3,2 5 (m, 4H) , 3,32 (S, 3H) , i—1 O (dd. J= 5 ,8, 12,6 Hz, 1H) , 4 ,16 (dd, J = 5, 7, 12,6 Hz, 1H) , 4,2; (dd, J = 4,3, 7,6 Hz, 1H ) , 4 , 41 (t, J = 5, 6 Hz, 1H) , 5,22 (d J = 10, , 4 Hz, 1H) , 5, 25 (d, J = oo oo \—1 Hz, 1H) , 5, 83 (m, 1H) , 7,22 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,52 (m, 5H) .

Exemplo 7; Teste de transactivação de PPAR por curvas cruzadas A activação dos receptores PPAR por um agonista (activador) em células HeLN conduz à expressão de um gene repórter, luciferase, que, na presença de um substrato, produz luz. A modulação dos receptores PPAR é medida através da quantificação da luminescência produzida após incubação das células na presença de um agonista de referência. Os ligandos deslocarão o agonista do seu local. A medição da actividade é levada a cabo através da quantificação da luz produzida. Esta medição possibilita a determinação da actividade moduladora dos compostos de acordo com a invenção através da determinação da constante que representa a afinidade da molécula para o receptor PPAR. Uma vez que este valor pode flutuar dependendo da actividade basal e da expressão do receptor, é referido como Kd aparente (KdApp em nM). 37

Para determinar esta constante, preparam-se “curvas cruzadas" para o produto em teste, relativamente a um agonista de referência, utilizando uma placa de 96 poços: 10 concentrações do produto em teste mais uma concentração 0 são distribuídas numa linha, e 7 concentrações do agonista mais uma concentração 0 são distribuídas numa coluna. Isto representa 88 pontos de medição para 1 produto e 1 receptor. Os restantes 8 poços são utilizados para controlos de reprodutibilidade.

Em cada poço, as células estão em contacto com uma concentração do produto em teste e uma concentração do agonista de referência, ácido 2-(4-{2-[3-(2,4-difluorofenil)-1-heptilureido]etil}fenilsulfanil)-2-metil-propiónico para PPARa, ácido {2-metil-4-[4-metil-2-(4-(trifluorometil) fenil)tiazol-5-ilmetilsulfanil]-fenoxi}acético para PPARõ e 5-{4-[2-(metil (pirid-2-il)amino)etoxi]benzi1}tiazolidina-2,4-diona para PPARy. São também realizadas medições para controlos agonistas totais como os mesmos produtos.

As linhas celulares HeLN utilizadas são transfectadas de forma estável e contêm os plasmídeos ERE-pGlob-Luc-SV-Neo (gene repórter) e PPAR (α,δ, γ) Gal-hPPAR. Estas células são inoculadas em placas de 96 poços à razão de 10 000 células por poço em 10 0 pL de meio DMEM sem vermelho de fenol e suplementado com 10% de soro de vitela deslipidado. As placas foram então incubadas durante 16 horas a 37°C e 7% de C02.

As várias diluições dos produtos em teste e do ligando de referência são adicionadas à razão de 5 pL por poço. As placas são subsequentemente incubadas durante 18 horas a 37°C e 7% de C02. O meio de cultura é removido vertendo-o e adiciona-se a cada poço 100 pL de uma mistura 1:1 de 38 PBS/luciferina. Após 5 minutos, as placas são lidas utilizando o leitor de luminescência.

Estas curvas cruzadas permitem determinar os valores AC50 (concentração à qual se observa 50% da activação) do ligando de referência a várias concentrações do produto em teste. Estes valores AC50 são utilizados para calcular a regressão de Schild traçando a linha recta correspondente à equação de Schild ("Quantitation in Receptor Pharmacology", Terry P. Kenakin, Receptors and Channels, 2001, 7, 371-385) que permite a obtenção dos valores KdApp (em nM).

Resultados de transactivação:

Compostos KdApp de PPARa (em nM) KdApp de PPARõ (em nM) KdApp de PPARy (em nM) Referência 1: ácido 2—(4—{2— [3-(2,4-difluorofenil)-1-heptilureido] etiljfenilsulfanil)-2-metil propiónico 200 n. a. n. a. Referência 2: ácido {2-metil- 4-[4-metil-2-(4- (trifluorometil) fenil)tiazol-5- ilmetilsulfanil]- fenoxi}acético n. a. 10 n. a. Referência 3: 5-{4-[2-(metil (pirid-2- il)amino)etoxijbenzil} n. a. n. a. 39 39 tiazolidina-2,4-diona Exemplo 1: Ácido 2(S)-etoxi-3- [3(3-heptil-l-metilureido) bifenil-4-il]propiónico 30 250 < 1 Exemplo 2: Ácido 2(S)-etoxi-3-[3'-(1-meti1-3-fenilureido) bifenil-4-il]propiónico 250 2000 0, 03 Exemplo 4: Ácido 2(S)— propiloxi-3-[3'-(3-hepti1-1-metilureido) bifenil-4-il]propiónico 30 500 0, 025 Exemplo 6: Ácido 2 (S) — aliloxi-3-[3'-(3-hepti1-1-metilureido) bifenil-4-il]propiónico 2 50 0, 003 n.a. significa não activo

Estes resultados mostram a afinidade dos compostos para PPARy e mais particularmente a especificidade da afinidade dos compostos da invenção para o subtipo PPARy, em comparação com a afinidade dos compostos para o subtipo PPARa ou para o subtipo PPARõ.

Exemplo 8: Composições Vários tipos de formulações práticas baseadas nos compostos de acordo com a invenção foram ilustrados neste exemplo. 40

A- VIA ORAL 2 g 0, 001 g 0, 114 g 0, 020 g 0, 020 g 0, 030 g 0, 010 g 0, 005 g - Amido - Fosfato dicálcico - Sílica - Lactose - Talco - Estearato de magnésio 0,005 g

(b) Suspensão para ser tomada oralmente em frascos de 5 mL - Composto do Exemplo 5 0,001 g - Glicerol 0,005 g - Sorbitol a 70% 0,500 g - Sacarinato de sódio 0,010 g - Para-hidroxibenzoato de metilo 0,040 g - Aromatizante q.b.

q.b. para 5 mL - Água purificada (c) Comprimido de 0,8 g - Composto do Exemplo 2 0,500 g - Amido pré-gelatinizado 0,114 g - Celulose microcristalina 0,020 g - Lactose 0,075 g - Estearato de magnésio 0,010 g

(d) Suspensão para ser tomada oralmente em frascos de 10 mL - Composto do Exemplo 4 0,200 g - Glicerol 1,000 g - Sorbitol a 70% 1,000 g - Para-hidroxibenzoato de metilo 0,080 g - Aromatizante q.b. 41

Água purificada q.b. para 10 mL

B- VIA TÓPICA (a) Pomada 0,020 g 81,700 g 9,100 g Degussa) 9,180 g - Composto do Exemplo 6 - Miristato de isopropilo - Petrolatum liquida - Sílica ("Aerosil 200", vendida por (b) Pomada - Composto do Exemplo 2 0,300 g - Petrolatum branca, grau farmacêutico q.b. para 100 g (c) Creme água-em-óleo não iónico - Composto do Exemplo 1 0,100 g - Mistura de álcoois de lanolina emulsivos, de ceras e de óleos ("Anhydrous eucerin", vendida pela BDF) 39,900 g - Para-hidroxibenzoato de metilo 0,075 g - Para-hidroxibenzoato de propilo 0,075 g - Água desmineralizada estéril q.b. para 100 g (d) Loção 0,100 g 69,900 g 30,000 g - Composto do Exemplo 3 - Polietileno glicol (PEG) 400 - Etanol a 95% (e) Pomada hidrofóbica

Composto do Exemplo 5 0,300 g Miristato de isopropilo 36,400 g Óleo de silicone ("Rhodorsil 47 V300", vendido por Rhône-Poulenc) 36,400 g Cera de abelha 13,600 g 42 q.b. para 100 g Óleo de silicone ("Abil 300,000 cSt" vendido por Goldschmidt) (f) Creme óleo-em-água nao iónico - Composto do Exemplo 2 1, 000 g - Álcool cetílico 4, 000 g - Monoestearato de gli cerilo 2, 500 g - Estearato de PEG 50 2, 500 g - Manteiga de carité 9, 200 g - Propileno glicol 2, 000 g - Para-hidroxibenzoato de metilo 0, 075 g - Para-hidroxibenzoato de propilo 0, 075 g - Água desmineralizada estéril q.b. para 100 g 21-04-2010 43

Claims (25)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I):

   na qual: - RI representa um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono escolhido dos radicais metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo e iso-hexilo; um radical ciclopropilo, ciclo-hexilo, etilenilo, alilo, propenilo, butenilo, pentenilo ou hexenilo, um grupo acetilo, um grupo metilciclopropano, um grupo aralquilo ou um grupo arilo, sendo o grupo arilo escolhido de um radical bifenilo, cinamilo ou naftilo que pode ser mono- ou dissubstituido por um átomo de halogéneo, um radical CF3, um radical alquilo com desde 1 a 6 átomos de carbono, um radical alcoxilo com desde 1 a 6 átomos de carbono, um grupo funcional nitro, um radical poliéter, um radical arilo, um radical benzoílo, um grupo éster alquilo, um ácido carboxílico, um radical hidroxilo opcionalmente protegido por um grupo acetilo ou benzoílo, ou um grupo funcional amino opcionalmente protegido por um grupo acetilo ou benzoílo ou opcionalmente substituído por pelo menos um alquilo tendo desde 1 a 6 átomos de carbono, e sendo o grupo aralquilo 1 escolhido de um radical fenetilo ou naft-2-ilmetilo que é não substituído ou é substituído por um ou mais radicais escolhidos de um átomo de halogéneo, um radical CF3, um radical alquilo com desde 1 a 6 átomos de carbono, um radical alcoxilo com desde 1 a 6 átomos de carbono, um radical hidroxilo ou um grupo amino funcional que é não protegido ou não substituído ou opcionalmente substituído por pelo menos um alquilo com desde 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo funcional carboxilo; - R2 representa um grupo alquilo com 3 a 8 átomos de carbono ou um radical ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, alilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo ou octenilo; - R3 é um átomo de hidrogénio; - R4 e R5 representam um átomo de hidrogénio; e os possíveis isómeros, ópticos e/ou geométricos, puros ou na forma de mistura, em todas as proporções, do referido composto de fórmula (I) e as possíveis formas tautoméricas, e também os sais do referido composto de fórmula (I).
2. 2. Composto de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por ser proporcionado na forma de um sal de metal alcalino ou de um sal de metal alcalino terroso ou de uma sal de amina orgânica.
3. 3. Composto de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por ser proporcionado na forma de um sal de sódio.
4. 4. Composto de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por ser proporcionado na forma de um sal de aminoácido. 2
5. 5. Composto de acordo com a Reivindicação 4, caracterizado por ser proporcionado na forma de um sal de arginina ou de um sal de lisina.
6. 6. Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 5, caracterizado pelos radicais alquilo com desde 1 a 6 átomos de carbono serem escolhidos dos radicais metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, e iso-hexilo.
7. 7. Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 5, caracterizado pelos radicais alquilo com desde 3 a 8 átomos de carbono serem escolhidos dos radicais n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, iso-hexilo, n-heptilo, iso-heptilo, n-octilo, e iso-octilo.
8. 8. Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo átomo de halogéneo ser um átomo de flúor, de bromo ou de cloro.
9. 9. Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo radical alcoxilo ser um radical metoxilo, etoxilo, isopropiloxilo, tert-butoxilo, hexiloxilo, benziloxilo ou fenoxilo que pode ser opcionalmente substituído por um radical alquilo com desde 1 a 6 átomos de carbono.
10. 10. Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo radical poliéter ser um radical com desde 1 a 6 átomos de carbono que é interrompido por pelo menos um átomo de oxigénio, tal como os radicais 3 metoximetoxilo, metoximetileno, etoximetoxilo, etoximetileno ou metoxietoximetoxilo.
11. 11. Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo radical éster alquilo ser um grupo funcional carboxilato substituído por um radical alquilo com desde 1 a 6 átomos de carbono.
12. 12. Composto de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por ser tomado, isoladamente ou como uma mistura, do grupo que consiste em 1. Ácido 2(S)-etoxi-3-[ 3' -(3-heptil-l-metilureido)-bifenil-4-il] propanóico, 2. Ácido 2(S)-etoxi-3-[3’-(1-meti1-3-pentilureido)-bifenil-4-il] propanóico, 3. Ácido 2(S)-ciclopropilmetoxi-3-[3'-(3-heptil-l-metilureido) bifenil-4-il]propanóico, 4. Ácido 2(S)-propiloxi-3-[3'-(3-heptil-l-metilureido)-bife-nil-4-il]propanóico, 6. Ácido 2(S)-aliloxi-3-[3'-(3-heptil-l-metilureido)-bifenil-4-il]propanóico, 7. Ácido 2(S)-ciclopropilmetoxi-3-[3(l-metil-3-pentilurei-do) bifenil-4-il]propanóico, 8. Ácido 3-[3'-(l-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]-2(S)-propoxipropanóico, 9. Ácido 2(S)-aliloxi-3-[3(l-metil-3-pentilureido)-bifenil-4-il]propanóico, 11. Ácido 2(S)-metoxi-3-[ 3 ' - (1-meti1-3-pentilureido)-bifenil-4 — i1]propanóico, 12. Ácido 3-[3'-(3-heptil-l-metilureido)bifenil-4-il]-2(S)-metoxipropanóico, 4 13. Ácido 2(S)-etoxi-3-[3'-(1-metil-3-propilureido)-bifenil-4-il]propanóico, 14. Ácido 3-[3(3-ciclopropilmetil-l-metilureido)-bifenil-4-il]-2(S)-etoxipropanóico, 15. Ácido 3- [3(3-ciclopentilmetil-l-metilureido)-bifenil-4-il]-2(S)-etoxipropanóico, 21. Ácido 2(S)-ciclopropilmetoxi-3-[3'-(3-ciclopropilmetil-l-metilureido)bifenil-4-il]propanóico, 22. Ácido 3 —{3 [3-(2-ciclo-hexiletil)-1-metilureido]-bife- nil-4-il}-2 (S)-etoxipropanóico, 23. Ácido 2 (R)-etoxi-3-[3' - (1-meti1-3-pentilureido)-bifenil- 4 — i1]propanóico, 24. Ácido 2(R)-etoxi-3-[3'-(3-heptil-l-metilureido)bifenil-4-il]propanóico, 25. Ácido 2-etoxi-3-[3(3-heptil-l-metilureido)bifenil-4-il] propanóico, 26. Ácido 2(R)-aliloxi-3 [3'-(3-heptil-l-metilureido)-bife-nil-4-il]propanóico, 27. Ácido 3-[3(3-alil-l-metilureido)bifenil-4-il]-2(S)-etoxipropanóico .
13. 13. Composto de acordo com uma das Reivindicações 1 a 5, caracterizado por apresentar pelo menos uma das seguintes caracteristicas: - RI é escolhido de um radical alquilo escolhido dos radicais metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo ou tert- butilo, um radical ciclopropilo ou um radical metilciclopropano, - R2 representa um radical alquilo escolhido dos radicais n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, iso-hexilo, n-heptilo ou iso-heptilo, ou um radical ciclopentilo ou ciclo-hexilo, - R3 representa um átomo de hidrogénio, 5 - R4 e R5 são um átomo de hidrogénio.
14. 14. Composição cosmética, caracterizada por compreender, num veiculo fisiologicamente aceitável, pelo menos um dos compostos tais como definidos em qualquer uma das Reivindicações 1 a 13.
15. 15. Composição de acordo com a Reivindicação 14, caracterizada pela concentração do(s) composto(s) de acordo com uma das Reivindicações 1 a 13 situar-se entre 0,001% e 3% em peso, em relação ao peso total da composição.
16. 16. Utilização cosmética de uma composição tal como definida em qualquer uma das Reivindicações 14 e 15 para a higiene corporal ou dos cabelos.
17. 17. Compostos de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 13, a titulo de medicamento.
18. 18. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 13 no fabrico de uma composição destinada à regulação e/ou ao restauro do metabolismo dos lípidos da pele.
19. 19. Utilização de um ou mais compostos de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 13 no fabrico de uma composição farmacêutica destinada ao tratamento de: 1) de doenças dermatológicas associadas a um distúrbio da queratinização envolvendo diferenciação e proliferação, 2) de outros tipos de distúrbios de queratinização, 6 3) de outras doenças dermatológicas com uma componente inflamatória imunoalérgica, com ou sem distúrbio da proliferação celular, 4) de todas as proliferações dérmicas ou epidérmicas, quer sejam benignas ou malignas e que sejam ou não de origem virai, e as proliferações que podem ser induzidas pela radiação ultravioleta, 5) de outros distúrbios dermatológicos, 6) de doenças dermatológicas ou gerais com uma componente imunológica, 7) de doenças da pele devidas à exposição a radiação UV, e também para a reparação ou o combate ao envelhecimento da pele, seja ele foto-induzido ou cronológico, ou para a redução de pigmentações e queratoses actinicas ou qualquer patologia associada com o envelhecimento cronológico ou actinico, 8) de distúrbios da função sebácea, 9) ou a prevenção de distúrbios da cicatrização ou a prevenção ou reparação de estrias, 10) de distúrbios da pigmentação, 11) de doenças do metabolismo de lípidos, 12) de doenças inflamatórias, 13) ou a prevenção de doenças cancerosas ou pré-cancerosas, 14) ou a prevenção de alopécia de diversas origens, 15) de distúrbios do sistema imunitário, 16) de doenças do sistema cardiovascular.
20. 20. Utilização de acordo com a reivindicação 19 caracterizada por: 1) as doenças dermatológicas associadas a um distúrbio da queratinização envolvendo diferenciação e proliferação serem escolhidas da acne vulgar, acne comedónica ou polimórfica, 7 acne rosácea, acne nódulo-quística, acne conglobata, acne senil ou acne solar, associada a fármacos ou ocupacional, 2) os outros tipos de distúrbios de queratinização serem escolhidos de ictioses, doenças ictiosiformes, doença de Darier, queratodermia palmoplantar, leucoplaquia e doenças leucoplaquiformes ou líquen cutâneo ou da mucosa (oral), 3) as outras doenças dermatológicas com uma componente inflamatória imunoalérgica, com ou sem distúrbio da proliferação celular, serem escolhidas de todas as formas de psoríase, seja cutânea, da mucosa ou ungueal, e mesmo reumatismo psoriático, ou alternativamente eczema, ou atopia respiratória ou alternativamente hipertrofia gengival, 4) as proliferações dérmicas ou epidérmicas, quer sejam benignas ou malignas e que sejam ou não de origem virai, serem escolhidas de verrugas comuns, verrugas planares e epidermodisplasia verruciforme, papilomatoses florida ou oral, linfoma T, epitelioma de células basais ou das células espinhosas, ou queratoacantomas, 5) os outros distúrbios dermatológicos serem escolhidos de dermatoses de origem imunitária, lúpus eritematoso, doenças imunitárias bolhosas e doenças do colagénio, ou escleroderma, 7) as doenças da pele devidas à exposição a radiação UV, e também para a reparação ou o combate ao envelhecimento da pele, ser a xerose, 8) os distúrbios da função sebácea serem escolhidos da hiperseborreia do acne ou da seborreia simples, 10) os distúrbios da pigmentação serem escolhidos da hiperpigmentação, melasma, hipopigmentação ou vitiligo, 11) as doenças do metabolismo de lípidos serem escolhidas da obesidade, hiperlipidemia ou diabetes não insulino-dependente, 12) as doenças inflamatórias serem a artrite, 8 14) a prevenção de alopécia de diversas origens ser a alopécia devida a quimioterapia ou a radiação, 15) os distúrbios do sistema imunitário serem escolhidos de asma, diabetes mellitus do tipo I, esclerose múltipla ou outras disfunções selectivas do sistema imunitário, 16) a doença do sistema cardiovascular ser a arteriosclerose ou a hipertensão.
21. 21. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender, num veiculo fisiologicamente aceitável, pelo menos um dos compostos tais como definidos em qualquer uma das Reivindicações 1 a 13.
22. 22. Composição de acordo com a Reivindicação 21, caracterizada pela concentração do(s) composto(s) de acordo com uma das Reivindicações 1 a 13 ser entre 0,001% e 10% em peso, em relação ao peso total da composição.
23. 23. Composição de acordo com a Reivindicação 22, caracterizada pela concentração do(s) composto(s) de acordo com uma das Reivindicações 1 a 13 ser entre 0,01% e 1% em peso, em relação ao peso total da composição.
24. 24. Processo para a síntese dos compostos de fórmula (I) ou dos possíveis isómeros, ópticos e/ou geométricos, puros ou na forma de mistura, em todas as proporções, dos referidos compostos de fórmula (I), das possíveis formas tautoméricas, ou dos sais dos referidos compostos de fórmula (I), caracterizado por compreender os passos seguintes: a) Preparação do composto de fórmula 1: 9

    com uma em que R5 representa um átomo de hidrogénio, a partir da 3-bromoanilina, através da protecção da amina um dicarbonato de di(tert-butilo) e depois realizando metilação na presença de hidreto de sódio; b) Preparação do composto 2:

    em que R5 é tal como definido acima através do tratamento do composto 1 com um ácido; c) Preparação do composto 3:

    em que R5 é tal como definido acima na através da reacção do composto 2 com pinacolborano presença de um catalisador; d) Preparação do composto 5: 10

    em que R4 representa um átomo de hidrogénio, através do tratamento do epóxido

    com um cuprato de arilo; e) Preparação do composto 6:

    O 6 em que RI representa um grupo alquilo com desde 1 a 6 átomos de carbono escolhidos dos radicais metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, n- hexilo e iso-hexilo; um radical ciclopropilo, ciclo-hexilo, etilenilo, alilo, propenilo, butenilo, pentenilo ou hexenilo, um grupo acetilo, um grupo metilciclopropano, um grupo aralquilo ou um grupo arilo, sendo o grupo arilo escolhido de um radical bifenilo, cinamilo ou naftilo que pode ser mono- ou dissubstituido por um átomo de halogéneo, um radical CF3, 11 um radical alquilo com desde 1 a 6 átomos de carbono, um radical alcoxilo com desde 1 a 6 átomos de carbono, um grupo funcional nitro, um radical poliéter, um radical arilo, um radical benzoilo, um grupo éster alquilo, um ácido carboxilico, um radical hidroxilo opcionalmente protegido por um grupo acetilo ou benzoilo, ou um grupo funcional amino opcionalmente protegido por um grupo acetilo ou benzoilo ou opcionalmente substituído por pelo menos um alquilo tendo desde 1 a 6 átomos de carbono, e sendo o grupo aralquilo escolhido de um radical fenetilo ou naft-2-ilmetilo que é não substituído ou é substituído por um ou mais radicais escolhidos de um átomo de halogéneo, um radical CF3, um radical alquilo com desde 1 a 6 átomos de carbono, um radical alcoxilo com desde 1 a 6 átomos de carbono, um radical hidroxilo ou um grupo amino funcional que é não protegido ou não substituído ou opcionalmente substituído por pelo menos um alquilo com desde 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo funcional carboxilo, e R4 é tal como definido acima; através da reacção do composto 5 com um halogeneto de alquilo na presença de óxido de prata; f) Preparação do composto 7: O

    em que Rl, R4 e R5 são tais como definidos acima 12 através do acoplamento do composto 6 e do composto 3 de acordo com uma reacção do tipo Suzuki na presença de tetraquis (trifenilfosfina)paládio; g) Preparação do composto 8:

    O em que R2 representa um grupo alquilo com 3 a 8 átomos de carbono ou um radical ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, alilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo ou octenilo, e Ri, R4 e R5 tais como definidos acima, através da reacção entre o composto 7 e um isocianato de alquilo; h) Preparação do composto (I):

    OR3 O em que R3 é um átomo de hidrogénio: por saponif icaçao do composto 8 na presença de uma base. 13
25. 25. Processo para a síntese dos compostos de fórmula (I) ou dos possíveis isómeros, ópticos e/ou geométricos, puros ou na forma de mistura, em todas as proporções, dos referidos compostos de fórmula (I), das possíveis formas tautoméricas, ou dos sais dos referidos compostos de fórmula (I), caracterizado por compreender os passos seguintes: a) Preparação do composto de fórmula 1: R5

    em que R5 representa um átomo de hidrogénio, a partir da 3-bromoanilina, através da protecção da amina com um dicarbonato de di(tert-butilo) e depois realizando uma metilação na presença de hidreto de sódio; b) Preparação do composto 2: R5

    Br em que R5 é tal como definido acima através do tratamento do composto 1 com um ácido; c) Preparação do composto 3: 14

    em que R5 é tal como definido acima na através da reacção do composto 2 com pinacolborano presença de um catalisador; d) Preparação do composto 5:

    em que R4 representa um átomo de hidrogénio, através do tratamento do epóxido O 0 4 o o e com um halogeneto de arilo na presença de tert-butil líti de cianeto de cobre; i) Preparação do composto 10: 15 ο

    em que R4 é tal como definido acima, através do tratamento do composto 5 com halogeneto de benzilo, na presença de óxido de prata; j) Preparação do composto 11:

    o composto 3 utilizando um e R5 são tais em que R4 e R5 são tais como definidos acima, através do acoplamento do composto 10 com através de uma reacção do tipo Suzuki catalisador de paládio; k) Preparação do composto 12, em que R2, R4 como definidos na fórmula (I),

    O 16 em que R2 representa um grupo alquilo com 3 a 8 átomos de carbono ou um radical ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, alilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo ou octenilo, e R4 e R5 tais como definidos acima, através da reacção entre o composto 11 e um isocianato de alquilo; 1) Preparação do álcool 13: RS O

    O em que R2, R4 e R5 são tais como definidos acima, através da hidrogenólise do composto 12 com hidrogénio na presença de paládio em carvão; m) Preparação do composto 8, em que Ri, R2, R4 e R5 são tais como definidos na fórmula (I), O R5

    O 17 em que RI representa um grupo alquilo com desde 1 a 6 átomos de carbono escolhidos dos radicais metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo e iso-hexilo; um grupo acetilo, um grupo metilciclopropano, um grupo aralquilo ou um grupo arilo, sendo o grupo arilo escolhido de um radical bifenilo, cinamilo ou naftilo que pode ser mono- ou dissubstituido por um átomo de halogéneo, um radical CF3, um radical alquilo com desde 1 a 6 átomos de carbono, um radical alcoxilo com desde 1 a 6 átomos de carbono, um grupo funcional nitro, um radical poliéter, um radical arilo, um radical benzoilo, um grupo éster alquilo, um ácido carboxilico, um radical hidroxilo opcionalmente protegido por um grupo acetilo ou benzoilo, ou um grupo funcional amino opcionalmente protegido por um grupo acetilo ou benzoilo ou opcionalmente substituído por pelo menos um alquilo tendo desde 1 a 6 átomos de carbono, e sendo o grupo aralquilo escolhido de um radical fenetilo ou naft-2-ilmetilo que é não substituído ou é substituído por um ou mais radicais escolhidos de um átomo de halogéneo, um radical CF3, um radical alquilo com desde 1 a 6 átomos de carbono, um radical alcoxilo com desde 1 a 6 átomos de carbono, um radical hidroxilo ou um grupo amino funcional que é não protegido ou não substituído ou opcionalmente substituído por pelo menos um alquilo com desde 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo funcional carboxilo, e R2, R4 e R5 tais como definidos acima; através da reacção do composto 13 com um halogeneto de alquilo, na presença de óxido de prata; n) Preparação do composto (I): 18

    ο em que R3 é um átomo de hidrogénio: por saponif icaçao do composto 8 na presença de uma base. 21-04-2010 19