FR2847255A1 - Nouveaux ligands antagonistes des recepteurs rars, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique - Google Patents

Nouveaux ligands antagonistes des recepteurs rars, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique Download PDF

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Abstract

L'invention se rapporte à de nouveaux composés répondant à la formule (I) suivante :ainsi qu'à leur méthode de préparation, et leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire, ou bien encore dans des compositions cosmétiques.

Description

<Desc/Clms Page number 1>
L'invention se rapporte, à titre de produits industriels nouveaux et utiles, à de nouveaux composés. Elle se rapporte également à leur procédé de préparation et à leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire, ou bien encore dans des compositions cosmétiques.
Les composés ayant une activité de type rétinoide (vitamine A et ses dérivés) sont largement décrits dans la littérature, comme ayant des activités dans les processus de prolifération et différentiation cellulaire. Ces propriétés confèrent à cette classe de composés, un fort potentiel dans le traitement ou la prévention de nombreuses pathologies, et plus particulièrement en dermatologie et les cancers. Beaucoup d'effets biologiques des rétinoides sont médiés par la modulation des récepteurs nucléaires de l'acide rétinoique (RAR).
Les récepteurs RARs activent la transcription en se liant à des éléments de séquences d'ADN, appelés les éléments de réponse des RAR Element (RARE), sous forme d'un hétérodimère avec les récepteurs X des rétinoides (appelés les RXRs).
Trois sous-types de RARs humains ont été identifiés et décrits : les RARa, RARss et
RARy.
L'art antérieur contient un grand nombre de composés chimiques ayant une activité inhibitrice des récepteurs de type RAR. Parmi les documents de l'art antérieur, on peut citer plus particulièrement le brevet EP 0 986 537 qui décrit des composés hétéroéthynylénés, le brevet US 6,103,762 décrivant des composés bi-aromatiques dont les noyaux aromatiques sont reliés par un radical divalent propynylène ou allénylène, le brevet US 6,150,413 décrit des composés triaromatiques, le brevet US 5,723,499 décrit des composés aromatiques polycycliques, le brevet US 6,214,878 décrit des composés stilbéniques. Le brevet US 6,218,128 décrit quant à lui une famille de molécules bicycliques ou tricycliques.
La Demanderesse a inventé de nouveaux composés antagnosites des récepteurs de l'acide rétinoique.
Ainsi, la présente invention concerne des composés répondant à la formule (I) suivante :
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Figure img00020001

dans laquelle : - A représente un radical CH2, CHOH, C=O, C=N-OH, un atome de soufre ou de sélénium ; - B est choisi parmi les formules (a) à (f) :
Figure img00020002

Ar étant défini ci-après, - Ar est choisi parmi les formules (g) à (i) :
Figure img00020003
R3 étant défini ci-après, - R1 représente le radical -OH,-OR4, -NHR5 ou NR5R6 ;
R4, R5 et R6 étant définis ci-après, - R2 représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, de brome, un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone, un radical CF3, OR7, SR7, NHR8,
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NReR9, 2-naphtyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-thiophenyl, CH2OR10, CH2NR11R12 ou un radical phényle substitué ou non par au moins un atome de fluor ou un radical méthyle, éthyle, isopropyle, tertButyle ou CF3 ;
R7, R8, R9, R10, R11 et R12 étant définis ci-après, - R3 réprésente une atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou un radical OH, OR13, CF3 ou NR14R15
R13, R14 et R15 étant définis ci-après, - R4 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone ; - R5 représente un atome d'hydrogène, un groupement OH ou un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone ; - R6 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone ; - R7 représente un atome d'hydrogène, un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, un radical CH2OR16 ou benzyle substitué ou non par au moins un radical méthyle, éthyle, isopropyle, tertButyle ou CF3 ; R16 étant défini ci-après, - R8, Rg, R11, R12, R14 et R15, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone, (C=O)-R17 ou (C=O)-OR17 ; R17 étant défini ci-après, - R10 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone, benzyle ou phenyle ; - R13 représente un radical méthyle, éthyle ou acétyle ; - R16 représente un radical méthyle, éthyle ou CH2CH20CH3 ; - Ri7 représente un atome d'hydrogène, un groupement OH ou un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone ;
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et les isomères optiques, les sels obtenus avec un sel ou une base pharmaceutiquement acceptable, ainsi que les mélanges, desdits composés de formule (1), à l'exception de la combinaison suivante : - R2 est un méthyle et - A est C=O et - B est (d) :
Figure img00040001

avec Ar étant (i) et R3 étant un atome d'hydrogène.
Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme d'un sel, il s'agit de préférence d'un sel d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, ou encore d'un sel de zinc ou de sels d'une amine organique.
Selon la présente invention : Par radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, on entend de préférence méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle ou isobutyle.
Par radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, on entend de préférence méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, tertiobutyle, isobutyle, n-pentyle ou 2,2dimethylpropyle Par radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on entend de préférence les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, tertiobutyle, isobutyle, npentyle, 2,2-dimethylpropyl, ou n-hexyle.
Parmi les composés répondant à la formule (I) ci-dessus, on peut citer les suivants, seuls ou en mélange : 1. Acide 4-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanylethynyl)-benzoique 2. Acide 5-(8,8-diméthyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanyl)-3-méthyl-pent-2-èn- 4-ynoique 3. Acide 4-[5-(4-tert-Butyl-phenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanylethynyl]benzoïque
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Figure img00050001

4. Acide 5-[5-(4-tert-Butyl-phenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanyl]-3- methyl-ent-2-en-4-ynoique 5. Acide 4-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanylethynyl)-2-methoxybenzoique 6. Acide 4-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanylethynyl)-2-hydroxy- benzoique 7. Acide 4-[5-(4-Methoxy-phenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanylethynyl]benzoique 8. Acide 6-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanylethynyl)-nicotinique 9. Acide 4-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanylethynyl)-2-fluorobenzoique 10. Acide (E)-3-[4-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanyl)-phenyl]acrylique 11. Acide (Z)-3-[3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanyl)-phenyl]- acrylique 12. Acide 3-{4-[5-(4-tert-Butyl-phenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanyl]- phenyl}-acrylique 13. Acide 3-{3-[5-(4-tert-Butyl-phenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanyl]- phenyl}-acrylique
14. Acide 6-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanyl)-naphtalène-2carboxylique
15. Acide 4-[3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]benzoique
16. Acide 4-[3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]- 2-hydroxy-benzoique
17. Acide 4-{3-[5-(4-Ethoxymethoxy-phenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-yl]-3- hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoique
18. Acide 4-{3-[5-(4-Benzyloxy-phenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-yl]-3- hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoique
19. Acide 4-{3-[5-(4-Dimethylamino-phenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-yl]-3- hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoique
20. Acide 4-[3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-yl)-3-oxo-prop-1-ynyl]- benzoique
21. Acide 4-[3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-yl)-3-hydroxy-propenyl]- benzoique
22. Acide 6-[(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-yl)-hydroxy-methyl]- naphtalène-2-carboxylique
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23. Acide 6-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalène-2-carbonyl)-naphtalène-2carboxylique 24. Acide 4-[2-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-yl)-2-oxo-acetylamino]benzoique 25. Acide 4-[2-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-yl)-2-hydroxyacetylamino]-benzoique 26. 4-[3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]benzoate d'éthyle 27. 4-[3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]benzoate d'isobutyle 28. 4-[3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]-Nhydroxy-benzamide 29. 4-[3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]-N,Ndimethyl-benzamide 30. 4-[3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]-Nmethyl-benzamide 31. 4-[3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-yl)-3-hydroxy-prop-1 -ynyl]-Nisobutyl-benzamide 32. 4-[3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-yl)-3-hydroxy-prop-1 -ynyl]-N- isobutyl-N-methyl-benzamide 33. 4-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanylethynyl)-benzoate d'isobutyle 34. Acide 4-(5-biphenyl-4-yl-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanylethynyl)benzoique 35. Acide 4-[3-(5-biphenyl-4-yl-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-yl)-3-hydroxy-prop- 1-ynyl]-benzoique 36. Acide 4-{3-[8,8-dimethyl-5-(4-pyridin-2-yl-phenyl)-7,8-dihydro-naphtalèn-2-yl]-3- hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoique 37. Acide 4-[8,8-dimethyl-5-(4-pyridin-2-yl-phenyl)-7,8-dihydro-naphtalèn-2ylselanylethynyl]-benzoique 38. Acide 4-[8,8-dimethyl-5-(4-thiophen-2-yl-phenyl)-7,8-dihydro-naphtalèn-2ylselanylethynyl]-benzoique 39. Acide 4-{3-hydroxy-3-[5-(4-methoxymethyl-phenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydronaphtalèn-2-yl]-prop-1-ynyl}-benzoique 40. Acide 4-[5-(4-methoxymethyl-phenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2ylselanylethynyl]-benzoique
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41. Acide 4-[8,8-dimethyl-5-(4-phenoxymethyl-phenyl)-7,8-dihydro-naphtalèn-2ylselanylethynyl]-benzoique 42. Acide 4-{3-[8,8-dimethyl-5-(4-phenoxymethyl-phenyl)-7,8-dihydro-naphtalèn-2-yl]-3- hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoique 43. Acide 4-(3-{5-[4-(4-fluoro-phenoxymethyl)-phenyl]-8,8-dimethyl-7,8-dihydro- naphtalèn-2-yl}-3-hydroxy-prop-1-ynyl)-benzoique 44. Acide 4-{5-[4-(4-fluoro-phenoxymethyl)-phenyl]-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2ylselanylethynyl}-benzoique 45. Acide 4-[5-(4-dimethylaminomethyl-phenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2ylselanylethynyl]-benzoique 46. Acide 4-{3-[5-(4-dimethylaminomethyl-phenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2- yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoique 47. Acide 4-[3-(5-{4-[(acetyl-methyl-amino)-methyl]-phenyl}-8,8-dimethyl-7,8-dihydro- naphtalèn-2-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]-benzoique 48. Acide 4-(5-{4-[(acetyl-methyl-amino)-methyl]-phenyl}-8,8-dimethyl-7,8-dihydro- naphtalèn-2-ylselanylethynyl)-benzoique 49. Acide 4-[5-(4-acetylamino-phenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2ylselanylethynyl]-benzoique 50. Acide 4-{3-[5-(4-tert-butoxycarbonylamino-phenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-
Figure img00070001

naphtalèn-2-yl]-3-hyd roxy-prop-1-ynyl}-benzoiq ue 51. Acide 4-(3-{5-[4-(tert-butoxycarbonyl-methyl-amino)-phenyl]-8,8-dimethyl-7,8-dihydronaphtalèn-2-yl}-3-hydroxy-prop-1-ynyl)-benzoique 52. Acide 4-{5-[4-(tert-butoxycarbonyl-methyl-amino)-phenyl]-8,8-dimethyl-7,8-dihydro- naphtalèn-2-ylselanylethynyl}-benzoique 53. Acide 4-[5-(4-tert-butoxycarbonylamino-phenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-naphtalèn- 2-ylselanylethynyl]-benzoique 54. Acide 4-{5-[4-(4-fluoro-benzyloxy)-phenyl]-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2ylselanylethynyl}-benzoique 55. Acide 4-(3-{5-[4-(4-fluoro-benzyloxy)-phenyl]-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2- yl}-3-hydroxy-prop-1-ynyl)-benzoique 56. Acide 4-{3-[5-(4-benzylsulfanyl-phenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-yl]-3- hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoique 57. Acide 4-[5-(4-benzylsulfanyl-phenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2ylselanylethynyl]-benzoique.
La présente invention a également pour objet les procédés de préparation des composés de formule (1), en particulier selon les schémas réactionnels donnés à la figure 1.
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La 6-bromo-4,4-dimethyltetralone 1 est obtenue par cyclisation électrophile du 4-(4bromophenyl)-2-méthylpentanol puis oxydation de la position benzylique. L'addition d'un réactif organométallique de type halogénures d'arylmagnesium par exemple, suivie d'une réaction de déshydratation, permet d'obtenir les composés de structure générale 2. La formation d'un réactif lithié ou d'un réactif de grignard permet d'accéder aux produits de formule générale 3, par piégeage de l'anion avec du soufre ou du sélénium (R = S, Se), du diméthylformamide (R = CHO) ou du dioxyde de carbone (R = COOH).
Les composés de structure 4 sont alors obtenus, à partir des disulfures ou disélénures 3 correspondants, par réduction en sulfure ou séléniure par exemple à l'aide de borohydrure de sodium, puis couplage avec un iodure d'aryle correspondant à la partie acide en présence de dibromure de nickel di-bipyridyle, puis saponification des esters obtenus. Les composés de structure 5 sont obtenus après bromation de la fonction disulfure ou disélénure, puis addition d'une fonction alcyne vrai en présence d'iodure de cuivre. Les esters obtenus sont ensuite saponifiés.
Les composés de structure 6 sont obtenus par addition nucléophile d'ion cyanure ou d'ion éthynyl sur la fonction aldéhyde de 3, puis formation d'une liaison amide (P-Q= (C=O)-NH) ou bien par couplage de type Sonogashira avec un halogénure d'aryle correspondant (P-Q = alcyne). Les composés de structure 7 peuvent alors être obtenus par désoxygénation, avec de l'hydrure de triéthylsilane par exemple, et les composés de formule 8 par oxydation de la fonction alcool en carbonyle, par exemple à l'aide d'oxyde de manganèse.
Les cétones méthyliques de type 9 peuvent être obtenues après réaction des acides carboxyliques 3 avec du méthyllithium. Les chalcones de structure générale 10 peuvent alors être produits après réaction des composés de type 9 avec des benzaldéhydes correspondants en présence des bases fortes comme par exemple l'hydroxyde de potassium. La réduction du groupement carbonyle permet alors d'accéder aux composés de structure 11(U = OH), et désoxygénation de ces derniers peut mener aux composés de type 11 (U = H).
Les composés de structure générale 12 peuvent être obtenus après génération d'un réactif organométallique, comme par exemple organozincique, à partir des bromures d'aryle de structure 2, et attaque nucléophile sur un chlorure d'acide correspondant.
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Réduction du groupement carbonyle permet alors d'accéder aux composés de structure 13 (U = OH), et désoxygénation de ces derniers peut mener aux composés de type 13 (U = H).
Les composés selon l'invention présentent des propriétés inhibitrices des récepteurs de type RARs. Cette activité inhibitrice des récepteurs RAR est mesurée dans un test de transactivation par la constante de dissociation Kdapp (apparent) et l'IC50 (concentration inhibant 50% de l'activité de l'agoniste de référence).
Par inhibiteur des récepteurs de type RARs, on entend selon l'invention tout composé qui pour au moins un des sous-types RARs présente une constante de dissociation Kdapp inférieure ou égale à 1 M, et une IC50 # 100 nM, dans un test de transactivation tel que décrit dans l'exemple 26.
Les composés préférés de la présente invention présentent pour au moins un des soustypes RARs, une constante de dissociation Kdapp inférieure ou égale à 500 nM, et avantageusement inférieure ou égale à 100 nM, et une IC50 # 25 nM.
La présente invention a également pour objet les composés de formule (1) tels que décrits ci-dessus à titre de médicament.
Les composés selon l'invention conviennent particulièrement bien dans les domaines de traitement suivants :
1) pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération cellulaire notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle ;
2) pour traiter d'autres types de troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darrier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal) ;
3) pour traiter d'autres affections dermatologiques avec une composante immuno- allergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, et notamment toutes les formes de psoriasis, qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriasique, ou encore l'atopie cutanée, telle que l'eczéma ou l'atopie respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale ;
4) pour traiter toutes les proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que verrues vulgaires,
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es verrues planes et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides, le lymphome T, et les proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment dans le cas des épithélioma baso et spinocellulaires, ainsi que toute lésion précancéreuse cutanée telle que les kératoacanthomes ; 5) pour traiter d'autres désordres dermatologiques tels que les dermatoses immunes telles le lupus érythémateux, les maladies immunes bulleuses et les maladies du collagène, telle la sclérodermie ; 6) dans le traitement d'affections dermatologiques ou générales à composante immunologique ; 7) pour traiter certains troubles ophtalmologiques, notamment les cornéopathies, 8) pour prévenir ou guérir les stigmates de l'atrophie épidermique et/ou dermique induite par les corticostéroïdes locaux ou systémiques, ou toute autre forme d'atrophie cutanée, 9) dans le traitement de toute affection d'origine virale au niveau cutané ou général, 10) dans le traitement de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V. ainsi que pour réparer ou lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photoinduit ou chronologique ou pour réduire les pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique, telle la xérose ; 11) pour lutter contre les troubles de la fonction sébacée tels que l'hyperséborrhée de l'acné ou la séborrhée simple ; 12) pour prévenir ou traiter les troubles de la cicatrisation, ou pour prévenir ou pour réparer les vergetures, ou encore pour favoriser la cicatrisation,
13) dans le traitement des désordres de la pigmentation, tel l'hyperpigmentation, le mélasma, l'hypopigmentation ou le vitiligo ;
14) dans le traitement des affections du métabolisme des lipides, tel l'obésité, l'hyperlipidémie, ou le diabète non insulino-dépendant ;
15) dans le traitement d'affections inflammatoires telles que l'arthrite ;
16) dans le traitement ou la prévention des états cancéreux ou précancéreux ;
17) dans la prévention ou le traitement de l'alopécie de différentes origines, notamment l'alopécie due à la chimiothérapie ou aux rayonnements ;
18) dans le traitement des troubles du système immunitaire, tel l'asthme, le diabète sucré de type I, la sclérose en plaque, ou autres disfonctionnements sélectifs du système immunitaire ; et
19) dans le traitement d'affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose ou l'hypertension.
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La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus.
La présente invention a aussi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, et qui est caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support pharmaceutiquement acceptable et compatible avec le mode d'administration retenu pour cette dernière, au moins un composé de formule (1), l'un de ses isomères optiques ou un de ses sels.
L'administration de la composition selon l'invention peut être effectuée par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique.
Par voie entérale, la composition peut se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection.
Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,01 mg/kg à 100 mg/kg de poids corporel, en 1 à 3 prises.
Les composés sont utilisés par voie systémique à une concentration généralement comprise entre 0,001% et 10% en poids, de préférence entre 0,01% et 1% en poids, par rapport au poids de la composition.
Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme liquide, pâteuse, ou solide, et plus particulièrement sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques ou gélifiés permettant une libération contrôlée.
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Les composés sont utilisés par voie topique à une concentration généralement comprise entre 0,001 % et 10% en poids, de préférence entre 0,01 % et 1 % en poids, par rapport au poids total de la composition.
Les composés de formule (I) selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et notamment pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour la repousse des cheveux, l'antichute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, dans la protection contre les aspects néfastes du soleil ou dans le traitement des peaux physiologiquement sèches, pour prévenir et/ou pour lutter contre le vieillissement photo-induit ou chronologique.
L'invention a donc également pour objet une composition comprenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un des composés de formule (1).
L'invention a également pour objet l'utilisation cosmétique d'une composition comprenant au moins un composé de formule (I) pour prévenir et/ou traiter les signes du vieillissement et/ou la peau sèche.
L'invention a aussi pour objet l'utilisation cosmétique d'une composition comprenant au moins un composé de formule (I) pour l'hygiène corporelle ou capillaire.
La composition cosmétique selon l'invention contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (1) ou l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou l'un de ses sels, peut se présenter notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'un gel, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, de tampons imbibés, de solutions, de sprays, de mousses, de sticks, de savons, de bases lavantes ou de shampooings ou de bases lavantes.
La concentration en composé de formule (I) dans la composition cosmétique est de préférence comprise entre 0,001% et 3% en poids, par rapport au poids total de la composition.
Les compositions pharmaceutiques et cosmétiques telles que décrites précédemment peuvent en outre contenir des additifs inertes, ou même pharmacodynamiquement actifs pour ce qui concerne les compositions pharmaceutiques, ou des combinaisons de ces additifs, et notamment :
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- des agents mouillants ; - des agents d'amélioration de la saveur ; - des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque ; - des agents stabilisants ; - des agents régulateurs d'humidité ; - des agents régulateurs de pH ; - des agents modificateurs de pression osmotique ; - des agents émulsionnants ; - des filtres UV-A et UV-B ; - des antioxydants, tels que l'[alpha]-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène, la Super Oxyde Dismutase, l'Ubiquinol ou certains chélatants de métaux ; - des agents dépigmentants tels que l'hydroquinone, l'acide azélaïque, l'acide caféïque ou l'acide kojique ; - des émollients ; - des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou l'urée ; - des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels ou leurs dérivés, ou le peroxyde de benzoyle ; - des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, la clindamycine et ses esters, les tétracyclines ; - des agents antifongiques tels que le kétoconazole ou les polyméthylène-4,5 isothiazolidones-3 ; - des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le Minoxidil (2,4-diamino-6- pipéridino-pyrimidine-3-oxyde) et ses dérivés, le Diazoxide (7-chloro 3-méthyl 1,2,4- benzothiadiazine 1,1-dioxyde) et le Phénytoïne (5,4-diphényl-imidazolidine 2,4-dione) ; - des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens ; - des caroténoïdes et, notamment, le (3-carotène ; - des agents anti-psoriatiques tels que l'anthraline et ses dérivés; - des acides eicosa-5,8,11,14-tétraynoïque et eicosa-5,8,11-triynoïque, leurs esters et amides ; - des rétinoides, c'est à dire des ligands des récepteurs RXR, naturels ou synthétiques ; - des corticostéroïdes ou des #strogènes ; - des a-hydroxy acides et des a-céto acides ou leurs dérivés, tels que les acides lactique, malique, citrique, glycolique, mandélique, tartrique, glycérique, ascorbique, ainsi que
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leurs sels, amides ou esters, ou des p-hydroxy acides ou leurs dérivés, tels que l'acide salicylique ainsi que ses sels, amides ou esters ; - des bloqueurs de canaux ioniques tels que les canaux potassiques ; - ou encore, plus particulièrement pour les compositions pharmaceutiques, en association avec des médicaments connus pour interférer avec le système immunitaire (par exemple, la cyclosporine, le FK 506, les glucocorticoïdes, les anticorps monoclonaux, les cytokines ou les facteurs de croissance...).
Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée.
On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples d'obtention de composés actifs de formule (1) selon l'invention, des résultats d'activité biologique ainsi que diverses formulations concrètes à base de tels composés.
Figure img00140001

EXEMPLE 1: Acide 4-(8,8-Dimethyl-5-o-toivi-7,8-dihydro-naphtalèn-2- ylselanylethynyl) -benzoique a. 4-éthynylbenzoate de méthyle 3,3 g (14,5 mmol) de 4-iodobenzoate de méthyle et 4,1 ml (29 mmol) de triméthyl silylacétylène sont dissous dans 20 ml de triéthylamine puis 1 g (1,4 mmol) de transdichlorobis (triphenylphosphine) palladium et 0,55 g (2,8 mmol) d'iodure de cuivre sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité pendant 24 heures, filtré sur célite et rincé à l'acétate d'éthyle. L'huile marron obtenue (2,8 g ; = 96%) est dissoute dans 30 ml de méthanol et 6,6 g (48 mmol) de carbonate de potassium sont ajoutés. Le milieu est agité pendant 48 heures puis concentré à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie (éluant heptane 8/ dichlorométhane 2). Une huile orange est obtenue (1,8 g ; r= 91%).
Figure img00140002

b. 7-bromo-1,1-diméthyl-1,2,3,4-tétrahydro-naphtalène 21,5 g (84 mmol) de 2-méthyl-5-(4-bromophényl)-2-pentanol sont dissous dans 42 g d'acide polyphosphorique. Le milieu réactionnel est chauffé à 60 C pendant 9 heures puis hydrolysé et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est traitée par
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une solution saturée de carbonate de sodium puis par une solution de chlorure de sodium. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie (éluant heptane 9/ acétate d'éthyle 1). Une huile visqueuse rouge est obtenue (19,2 g ; = 77%). c. 6-bromo-4, 4-diméthyl-3, 4-dihydro-2H-naphtalèn-1-one Une solution de 8,1 g (81 mmol) de trioxyde de chrome dans 74 ml d'acide acétique et 3,9 ml d'eau est lentement additionnée à 14,3 g (60 mmol) de 7-bromo-1,1-diméthyl- 1,2,3,4-tétrahydro-naphtalène dissous dans 1,5 1 d'acide acétique. Le milieu réactionnel est agité pendant 15 heures, ramené à un volume de 500 ml par concentration, hydrolysé par de la glace, extrait avec de l'éther éthylique et neutralisé par une solution de soude à 35%. Le solide obtenu est lavé à l'heptane. Une poudre blanc rosé est obtenue ( 8g ;
Figure img00150001

d. 7-bromo-1, 1-diméthyl-4-para-toly-1, 2-dihydro-naphtalène 53%).5 g (20 mmol) de 6-bromo-4,4-diméthyl-3,4-dihydro-2H-naphtalèn-1-one et 5,1 g (20 mmol) de bromure de diéthyl éthérate de magnésium sont dissous dans 130 ml de tétrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux jusqu'à disparition du précipité puis 30 ml (30 mmol) d'une solution de bromure de para-tolylmagnésium 1 M dans l'éther éthylique est ajoutée goutte à goutte. Le milieu réactionnel est chauffé quatre heures au reflux, hydrolysé par une solution d'acide chlorhydrique 1 N puis extrait avec de l'éther éthylique. La pâte brunâtre obtenue est dissoute dans 65 ml de toluène puis 0,14 g (0,73 mmol) d'acide para- toluène sulfonique sont ajoutés. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux 45 minutes puis hydrolysé et extrait avec de l'éther éthylique. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie (éluant heptane 7 dichlorométhane 3). Une huile brune est obtenue (3,2 g ; = 50%). e. di- (8, 8-diméthyl-5-para-tolyl-7, 8-dihydro-naphtalèn-2-disélénure) 1,5 g (4,9 mmol) de 7-bromo-1,1-diméthyl-4-p-toly-1,2-dihydro-naphtalène sont dissous dans 30 ml de tétrahydrofuranne à -78 C. 6,9 ml (11,6 mmol) d'une solution de tertbutyllithium 1,7 M sont ajoutés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité 30 minutes en laissant remonter la température à 0 C. 0,42 g (5,3 mmol) de sélénium sont ajoutés par fraction. Le milieu réactionnel est agité 15 minutes à 0 C puis 30 minutes en laissant remonter la température à température ambiante. 6 ml d'acide chlorhydrique 1 N sont ajoutés puis le milieu est extrait avec de l'éther éthylique. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie (éluant heptane 95/ dichlorométhane 5). Un solide jaune est obtenu (0,8 g ; = 50%).
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f. 4-(8, 8-diméthyl-5-p-tolyl-7, 8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanyléthynyl)-benzoate de méthyle 0,785 g (1,2 mmol) de di-(8,8-diméthyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-disélénure) sont dissous dans 8 ml de tétrahydrofuranne puis 1,2 ml (1,2 mmol) d'une solution de dibrome 1 M dans le tétrahydrofuranne sont ajoutés goutte à goutte à -78 C. 15 minutes après, 1,4 g (7,3 mmol) d'iodure de cuivre et 17 ml de diméthylformamide sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité 20 minutes en laissant remonter la température à 20 C. 0,32 g (2 mmol) de 4-éthynylbenzoate de méthyle (décrit à l'exemple 1a) sont ajoutés par portions. Le milieu réactionnel est agité 24 heures, traité par une solution de chlorure d'ammonium et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie (éluant heptane 8/ dichlorométhane 2). Un solide jaune est obtenu (0,46 g ; = 47%). g. acide 4-(8, 8-diméthyl-5-p-tolyl-7, 8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanyléthynyl)-benzoique 0,46 g (0,95 mmol) de 4-(8,8-diméthyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanyléthynyl)- benzoate de méthyle sont dissous dans 20 ml de tétrahydrofuranne, 2 ml d'éthanol, 1 ml d'eau puis 0,46 g (11 mmol) de lithium hydroxyde mono hydrate sont ajoutés. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux 15 heures, acidifié par une solution d'acide chlorhydrique 2N puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. Le solide obtenu est lavé par un mélange heptane/ éther éthylique (90/10) puis purifié par chromatographie (éluant dichlorométhane ). Une poudre blanc cassé est obtenue (0,2 g ; = 45%).
RMN 1H (CDCI3) 1,35 (s, 6H); 2,35 (d, 2H, 7,6Hz); 2,39 (s, 3H); 5,97 (t, 1 H, 7,6Hz); 7,02 (d, 1H, 13,2Hz); 7,34-7,17 (M, 5H); 7,57-7,51 (M, 3H); 8,06 (d, 2H, 16Hz).
Figure img00160001
EXEMPLE 2: Acide 5-(8,8-diméthyl-5-p-tolyl-7.8-dihydro-naphtalèn-2-vlselanvl)-3- méthyl-pent-2-èn-4-ynoique a. 3-méthyl-pènt-2-èn-4-ynoate de méthyle 0,67 g (3 mmol) de diacétate de palladium et 1,3 g (3 mmol) de tris(2,6-diméthoxyphényl) phosphine sont dissous dans 300 ml de tétrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est agité pendant 40 minutes puis 11,4 g (102 mmol) d'éthylbutynoate sont ajoutés goutte à goutte. Après 30 minutes, 11 g (112 mmol) de (triméthylsilyl)acétylène sont ajoutés puis le milieu est agité 15 heures et concentré à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie (éluant heptane 7/ dichlorométhane 3). Le liquide orange obtenu (22,4 g ; = 100%) est dissous dans 200 ml d'éthanol, 200 ml de tétrahydrofuranne et
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20 ml d'eau. 11,9 g (204 mmol) de fluorure de potassium sont ajoutés par portions puis le milieu est agité 15 heures, traité par une solution de chlorure d'ammonium et extrait par de l'éther éthylique. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie (éluant pentane 7/ dichlorométhane 3). Un liquide jaune est obtenu (10,4 g ; r = 74%).
Figure img00170001

b.5-(8, 8-diméthyl-5-p-tolyl-7, 8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanyl)-3-méthyl-pent-2-èn-4- ynoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 1f, par réaction de 0,3 g (0,46 mmol) de di-(8,8diméthyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-disélénure) avec 0,46 ml (0,46 mmol) d'une solution de dibrome 1 M dans le tétrahydrofuranne, 0,7 g ( 3,7 mmol) d'iodure de cuivre, 7,5 ml de diméthylformamide et 0,13 g (0,92 mmol) de 3-méthyl-pent-2-èn-4-ynoate de méthyle (décrit ci-dessus). Une huile jaune est obtenue (0,24 g ; r = 55%). c. acide 5-(8, 8-diméthyl-5-p-tolyl-7, 8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanyl)-3-méthyl-pent-2-èn- 4-ynoique De manière analogue à l'exemple 1g, par réaction de 0,23 g (0,5 mmol) de 5-(8,8diméthyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanyl)-3-méthyl-pent-2-èn-4-ynoate de méthyle avec 0,23 g (5,5 mmol) de lithium hydroxyde mono hydrate. Un solide jaune pâle est obtenu (0,05 g ; r = 23 % ; = 166 C).
RMN 1H (DMSO) 1,20 (s, 6H); 2,18 (s, 3H); 2,24 (s, 3H); 5,87 (s, 1 H); 5,91 (s, 1 H); 6,82 (d, 1 H, 13,2Hz); 7,14-7,06 (M, 4H); 7,26 (d, 1 H, 12,8Hz); 7,50 (s, 1 H); 12,4 (s, 1 H).
Figure img00170002
EXEMPLE 3 : Acide 4-r5-(4-tert-Butvl-phenvn-8,8-dimethvl-7.8-dihvdro-naphtalèn-2- ylselanylethynyl] -benzoïque a. 7-bromo-4-(4-tert-butyl-phényl)-1,1-diméthyl-1,2-dihydro-naphtalène De manière analogue à l'exemple 1d, par réaction de 3,4 g (13,6 mmol) de 6-bromo-4,4diméthyl-3,4-dihydro-2H-naphtalen-1-one avec 3,5 g (13,6 mmol) de bromure de diéthyl éthérate de magnésium, 10,2 ml (20,4 mmol) d'une solution de bromure de 4-tertbutylphényl magnésium 2M dans l'éther éthylique et 96 mg (0,5 mmol) d'acide paratoluène sulfonique. Une solide brun est obtenu ( 3,5 g ;
Figure img00170003

b. di-(5-(4-tert-butyl-phenyl)-8, 8-diméthyl-7, 8-dihydro-naphtalèn-2-disélénureJ De manière analogue à l'exemple 1e, par réaction de 2 g (5,4 mmol) de 7-bromo-4-(4- tert-butyl-phenyl)-1,1-diméthyl-1,2-dihydro-naphtalène avec 7,6 ml (13 mmol) d'une
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solution de tert-butyllithium 1,7 M et 0,47 g (5,9 mmol) de sélénium. Un solide jaune est obtenu (0,92 g ; r = 46%).
Figure img00180001

c. 4-j5-(4-tert-Butyl-phényl)-8, 8-diméthyl-7, 8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanylethynylJ- benzoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 1f, par réaction de 0,30 g (0,41 mmol) de di-[5-(4-tertButyl-phenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-naphtalene-2-selenure] avec 0,4 ml (0,41 mmol) d'une solution de dibrome 1 M dans le tétrahydrofuranne, 0,46 g (2,4 mmol) d'iodure de cuivre, 6 ml de diméthylformamide et 0,11 g (0,68 mmol) de 4-éthynylbenzoate de méthyle (décrit à l'exemple la). Une huile jaune est obtenue (0,28 g ; r = 78%).
Figure img00180002

d. acide 4-j5-(4-tert-butyl-phényl)-8, 8-diméthyl 7, 8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanyléthynylJ- benzoique De manière analogue à l'exemple 1g, par réaction de 0,28 g (0,5 mmol) de 4-[5-(4-tert- butyl-phényl)-8,8-diméthyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanylethynyl]-benzoate de méthyle avec 0,28 g (6,6 mmol) de lithium hydroxyde mono hydrate. Une poudre crème est obtenue (0,08 g ; r = 30 % ; = 231 C).
RMN 1H (CDCI3) 1,36 (s, 15H); 2,35 (d, 2H,7,6Hz) ; (t, 1H, 7,6Hz); 7,07 (d, 1H, 13,2Hz); 7,57-7,26 (M, 8H); 8,06 (d, 1 H, 13,6Hz).
Figure img00180003
EXEMPLE 4 : Acide 5-5-(4-tert-Butvl-phenvl)-8.8-dimethvl-7.8-dihvdro-naphtalèn-2vlselanvl-3-methyl-ent-2-en-4-vnoiaue a. 5-j5-(4-tert-Butyl-phényl)-8, 8-diméthyl-7, 8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanylJ-3-méthyl-ent- 2-en-4-ynoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 3c, par réaction de 0,30 g (0,41 mmol) de di-[5-(4-tertbutyl-phényl)-8,8-diméthyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-disélénure] avec 0,4 ml (0,41 mmol) d'une solution de dibrome 1 M dans le tétrahydrofuranne, 0,46 g (2,4 mmol) d'iodure de cuivre, 6 ml de diméthylformamide et 0,11 g (0,68 mmol) de 3-méthyl-pent-2-èn-4-ynoate de méthyle (décrit à l'exemple 2a). Une huile jaune est obtenue (0,19 g ; r = 52%).
Figure img00180004

b. acide 5-j5-(4-tert-butyl-phényl)-8, 8-diméthyl-7, 8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanylJ-3- méthyl-ent-2-en-4-ynoique De manière analogue à l'exemple 3d, par réaction de 0,19 g (0,37 mmol) de 5-[5-(4-tertbutyl-phényl)-8,8-diméthyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanyl]-3-méthyl-ent-2-èn-4-
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ynoate de méthyle avec 0,19 g (4,5 mmol) de lithium hydroxyde mono hydrate. Une poudre crème est obtenue (0,06 g ; r = 33 % ; = 231 C).
RMN 1H (CDCI3) 1,36 (s, 15H); 2,34 (m, 5H); 5,99 (t, 1 H, 7,6Hz); 6,04 (m, 1 H); 7,06 (d, 1 H, 13,2Hz); 7,27 (m, 3H); 7,39 (d, 2H, 13,6Hz); 7,50 (m, 1 H).
Figure img00190001
EXEMPLE 5: Acide 4-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2- ylselanylethynyl) -2-methoxy-benzoique a. 4-Ethynyl-2-hydroxy-benzoate de méthyle
5,5 g (20 mmol) de 4-iodosalicylate de méthyle et 2,3 g (24 mmol) de triméthylsilyacétylene sont dissous dans 50 ml de triéthylamine puis 0,7 g (1 mmol) de trans-dichlorobis (triphenylphosphine) palladium et 0,28 g (2 mmol) d'iodure de cuivre sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité pendant 24 heures, traité par un solution de chlorure d'ammonium et extrait avec de l'éther éthylique. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie (éluant heptane 8/ dichlorométhane 2). L'huile jaune obtenue (5,1 g ; r = 100%) est dissoute dans 100 ml de tétrahydrofuranne et 22 ml (22 mmol) d'une solution de fluorure de tétrabutylammonium 1 M dans le tétrahydrofuranne sont ajoutés.
Le milieu est agité pendant une heure, acidifié avec une solution d'acide chlorhydrique 1 N puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. Un solide beige est obtenu (3,1 g ; = 89 % ; = 85 C). b. 4-(8, 8-Dimethyl-5-p-tolyl-7, 8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanylethynyl)-2-hydroxy- benzoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 1f, par réaction de 1,3 g (2 mmol) de di-[8,8-diméthyl- 5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-sélénure] avec 2 ml (2 mmol) d'une solution de dibrome 1 M dans le tétrahydrofuranne, 2,29 g (12 mmol) d'iodure de cuivre, 150 ml de diméthylformamide et 0,163 g (3,6 mmol) de 4-Ethynyl-2-hydroxy-benzoate de méthyle.
Un solide jaune est obtenu (1,85 g ; r = 93% ; = 98 C). c. 4-(8, 8-Dimethyl-5-p-tolyl-7, 8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanylethynyl)-2-methoxy- benzoate de méthyle 1,2 g (2,4 mmol) de 4-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanylethynyl)-2- hydroxy-benzoate de méthyle sont dissous dans 15 ml de diméthylformamide puis 0,3 ml (4,8 mmol) d'iodure de méthyle sont ajoutés. Le milieu réactionnel est refroidi à 0 C puis 0,12 g (2,9 mmol) d'hydrure de sodium sont ajoutés par portions. Après 30
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minutes, le milieu est hydrolysé par une solution de chlorure d'ammonium et extrait avec de l'éther éthylique. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie (éluant heptane 9 acétate d'éthyle 1). Un solide blanc est obtenu (1,1 g ; r = 91 % ; pf = 88 C). d. Acide 4-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanylethynyl)-2-methoxybenzoique 0,55 g (1,1 mmol) de 4-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanylethynyl)- 2-methoxy-benzoate de méthyle sont dissous dans 15 ml de tétrahydrofuranne et 2 gouttes d'eau. 0,26 g (6,4 mmol) d'hydroxyde de sodium sont ajoutés. Le milieu est agité 15 heures, acidifié avec une solution d'acide chlorhydrique 2N puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. Le solide obtenu est purifié par chromatographie (éluant heptane 3 @ acétate d'éthyle 7). Un solide blanc est obtenu (0,53 g ; = 99% ; = 150 C).
RMN 1H (DMSO) 1,36 (s, 6H); 2,40 (m, 5H); 3,89 (s, 3H); 6,03 (t, 1H, 4,80Hz); 6,98 (d, 1 H, 8,4Hz); 7,19 (dd, 1 H, 1,6 et 8,4Hz); 7,29-7,23 (M, 5H); 7,49 (dd, 1 H, 1,6 et 8,OHz); 7,72 (m, 2H).
Figure img00200001
EXEMPLE 6: Acide 4-(8,8-Diniethyl-5-i>tolyl-7.8-dihydro-naphtalèn-2- ylselanylethynyl)-2-hydroxy- benzoique 1,1 g (2 mmol) de 4-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanylethynyl)-2- hydroxy-benzoate de méthyle (décrit à l'exemple 5b) sont dissous dans 10 ml de tétrahydrofuranne puis 0,96 g (24 mmol) d'hydroxyde de sodium sont ajoutés. Le milieu réactionnel est chauffé à 100 C pendant 14 heures, acidifié avec une solution d'acide chlorhydrique 2N puis extrait avec de l'éther éthylique. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie (éluant heptane 7 / acétate d'éthyle 3). Après recristallisation dans un mélange heptane / éther éthylique, un solide blanc est obtenu (0,65 g ; = 61% ; pf = 201 C).
RMN 1H (DMSO) 1,11 (s, 6H); 2,15 (m, 5H); 5,78 (t, 1H, 4,80Hz); 6,74 (d, 1H, 8,4Hz); 6,87-6,83 (M, 2H); 7,04-6,98 (M, 4H); 7,24 (dd, 1 H, 1,6 et 6,4Hz); 7,46 (s, 1 H); 7,59 (d, 1 H, 8,4Hz).
Figure img00200002
EXEMPLE 7 : Acide 4-r5-(4-Methoxv-phenvn-8.8-dimethvl-7.8-dihvdro-naphtalèn-2- ylselanylethynyl] -benzoique a. 7-Bromo-4-(4-methoxy-phenyl)-1,1-dimethyl-1,2-dihydro-naphtalène
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1,77 ml (14,1 mmol) de 4-bromo-anisole sont dissous dans 5 ml de tétrahydrofuranne et ajoutés goutte à goutte à une suspension de 0,37 g (15,3 mmol) de magnésium dans 5 ml de tétrahydrofuranne. Une fois la formation de l'organomagnésien complète, la solution est diluée avec 10 ml de tétrahydrofuranne puis lentement ajoutée à une solution de 3 g (11,8 mmol) de 6-bromo-4,4-diméthyl-3,4-dihydro-2H-naphtalèn-1-one (décrit à l'exemple 1 c) dans 100 ml d'éther éthylique. Le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures puis traité par une solution de chlorure d'ammonium et extrait à l'acétate d'éthyle. Le résidu obtenu est dissous dans 70 ml de toluène et 0,1 g (0,52 mmol) d'acide paratoluènesulfonique sont ajoutés. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux une heure puis traité par une solution bicarbonate de sodium et extrait avec de l'éther éthylique. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie (éluant heptane 98/ acétate d'éthyle 2).
Un solide est obtenu (3,1 g ; r = 68% ; = 48 C).
Figure img00210001

b. di-[5-(4-Methoxy-phenyl)-8, 8-dimethyl-7, 8-dihydro-naphtalène-2-diselenureJ 3,1 ml (9 mmol) de 7-Bromo-4-(4-methoxy-phenyl)-1,1-dimethyl-1,2-dihydro-naphtalène sont dissous dans 5 ml de tétrahydrofuranne et ajoutés goutte à goutte à une suspension de 0,24 g (9,9 mmol) de magnésium dans 5 ml de tétrahydrofuranne. Une fois la formation du grignard complète, la solution est lentement ajoutée à une suspension de 0,67 g (8,5 mmol) de sélénium dans 5 ml de tétrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est agité pendant une heure puis traité par 30 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N et extrait à l'acétate d'éthyle. Le résidu obtenu est dissous dans 15 ml d'éthanol et 0,04 g (1 mmol) d'hydroxyde de sodium sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité 15 heures, concentré, repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par une solution de bicarbonate de sodium. Une huile orange est obtenue (2,7 g ; r = 90%).
Figure img00210002

c.4-[5-(4-Methoxy phenyl)-8, 8-dimethyl-7, 8-dihydro-naphtalén-2-ylselanylethynylJ- benzoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 1f, par réaction de 1,4 g (2 mmol) de di-[5-(4-Methoxyphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-naphtalène-2-diselenure] avec 2 ml (2 mmol) d'une solution de dibrome 1 M dans le tétrahydrofuranne, 2,28 g (12 mmol) d'iodure de cuivre, 150 ml de diméthylformamide et 0,63 g (3,6 mmol) de 4-éthynylbenzoate de méthyle (décrit à l'exemple 1a). Un solide est obtenu (1,4 g ; r = 69% ; = 117 C).
Figure img00210003

d. Acide 4-[5-(4-Mefhoxy-phenyl)-8, 8-dimethyl-7, 8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanylethynylJ- benzoique 0,31 g (0,62 mmol) de 4-[5-(4-Methoxy-phenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2ylselanylethynyl]-benzoate de méthyle sont dissous dans 10 ml de tétrahydrofuranne et 2
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gouttes d'eau. 0,075 g (1,86 mmol) d'hydroxyde de sodium sont ajoutés. Le milieu est agité 2 heures, acidifié avec une solution d'acide chlorhydrique 2N puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. Le solide obtenu est purifié par chromatographie (éluant heptane 3 acétate d'éthyle 7). Un solide blanc est obtenu (0,28 g ; r = 94% ; = 167 C).
RMN 1H (CDCI3) 1,35 (s, 6H); 2,35 (d, 2H, 4,4Hz); 3,85 (s, 3H); 5,95 (t, 1H, 4,4Hz); 6,92 (dd, 2H, 2 et 6,4Hz); 7,02 (d, 1 H, 8Hz); 7,25 (m, 2H); 7,33 (dd, 1 H, 1,6 et 8,OHz); 7,57- 7,52 (M, 3H); 8,05 (d, 2H, 8,OHz).
Figure img00220001
EXEMPLE 8: Acide 6-(8.8-Dimethvl-5-p-tolvl-7,8-dihvdro-naphtalèn-2- ylselanylethynyl) -nicotinique a. 6-iodo-nicotinate d'éthyle 112 g (450 mmol) d'acide 6-iodo-nicotinique sont dissous dans 1,3 # de diclorométhane et 40 ml (670 mmol) d'éthanol. 102 g (495 mmol) de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide et 16,5 g (1,345 mol) de diméthylaminopyridine sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité une heure, filtré sur célite et concentré. Le résidu obtenu est repris dans l'heptane et filtré pour obtenir une poudre (116g ; r = 93%). b. 6-ethynyl-nicotinate d'éthyle 5 g (18 mmol) de 6-iodo-nicotinate d'éthyle sont dissous dans 50 ml de triéthylamine.
0,34 g (1,8 mmol) d'iodure de cuivre, 1,04 g (0,9 mmol) de palladium tétrakis(triphénylphosphine) et 2,6 ml (19 mmol) de triméthylsilyacétylène sont ajoutés.
Le milieu est agité 2 heures, hydrolysé puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie (éluant heptane 85/ acétate d'éthyle 15). Le solide obtenu (3,55 g ; r = 80% ) est dissous dans 50 ml de tétrahydrofuranne et 17,2 ml (17 mmol) d'une solution de fluorure de tétrabutylammonium 1M dans le tétrahydrofuranne est ajoutée goutte à goutte. Le milieu est agité 2 heures, traité par une solution de chlorure d'ammonium puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. Un solide est obtenu (1,74 g ; r = 71%). c. 6-(8, 8-Dimethyl-5-p-tolyl-7, 8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanylethynyl)-nicotinate d'éthyle De manière analogue à l'exemple 1f, par réaction de 1,5 g (2,3 mmol) de di-(8,8diméthyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-disélénure) (décrit à l'exemple 1e) avec 4,2 ml (2,1 mmol) d'une solution de dibrome 1 M dans le tétrahydrofuranne, 2,63 g
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(14 mmol) d'iodure de cuivre, 20 ml de diméthylformamide et 0,64 g (3,7 mmol) de 6- ethynyl-nicotinate d'éthyle. Une huile jaune est obtenue (1,4 g ; r = 76%). d. Acide 6-(8, 8-Dimethyl-5-p-tolyl-7, 8-dihydro-naphtalen-2-ylselanylethynyl)-nicotinique De manière analogue à l'exemple 7d, par réaction de 0,9 g (1,8 mmol) d'ester éthylique de l'acide 6-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanylethynyl)-nicotinique avec 0,36 g (9 mmol) d'hydroxyde de sodium. Un solide jaune est obtenu (0,60 g ; r = 71% ; pf = 171 C).
RMN 1H (DMSO) 1,24(s, 6H); 2,24 (d, 4Hz); 2,28(s, 3H); 5,54(s,1H); 5,89 (t, 1 H, 4,8Hz); 6,84(d, 1H, 4,8Hz); 6,89 (m,2H); 7,13(m,4H); 7,22 (dd, 1,6Hz, 8Hz, 1H); 7,47 (d, 1H, 1,6Hz); 7,70(d, 1H, 8Hz)
Figure img00230001

EXEMPLE 9: acide 4-(8,8-Dirnethyl-5-j>tolyl-7.8-dihydro-naphtalèn-2- ylselanylethynyl) -2-fluoro-benzoique a. 4-Bromo-2-flurobenzoate de méthyle 5 g (23 mmol) d'acide 4-bromo-2-flurobenzoique sont dissous du méthanol avec quelques gouttes d'acide sulfurique. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux 20 heures, hydrolysé et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Un solide blanc est obtenu (5,6 g ; r = 100%). b. 4-Ethynyl-2-fluorobenzoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 8b, par réaction de 4,9 g (21 mmol) de 4-bromo-2flurobenzoate de méthyle avec 0,4 g (2,1 mmol) d'iodure de cuivre, 1,21 g (1 mmol) de palladium tétrakis(triphénylphosphine), 3 ml (22 mmol) de triméthylsilyacétylène et 25 ml (25 mmol) d'une solution de fluorure de tétrabutylammonium 1 M dans le tétrahydrofuranne. Un solide est obtenu (1,25 g ; r = 33%). c. 4-(8, 8-Dimethyl-5-p-tolyl-7, 8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanylethynyl)-2-fluoro-benzoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 1f, par réaction de 1,5 g (2,3 mmol) de di-(8,8diméthyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-disélénure) (décrit à l'exemple 1e) avec 4,2 ml (4,2 mmol) d'une solution de dibrome 1M dans le tétrahydrofuranne, 2,63 g (14 mmol) d'iodure de cuivre, 20 ml de diméthylformamide et 0,66 g (3,7 mmol) de 4-ethynyl-2fluorobenzoate de méthyle (décrit à l'exemple 8b). Une solide est obtenu (1,28 g ; r = 69%).
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d. acide 4-(8, 8-Dimethyl-5-p-tolyl-7, 8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanylethynyl)-2-fluorobenzoique De manière analogue à l'exemple 7d, par réaction de 1,28 g (2,5 mmol) de 4-(8,8Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanylethynyl)-2-fluoro-benzoate de méthyle avec 0,51 g (13 mmol) d'hydroxyde de sodium. Un solide jaune est obtenu (0,77 g ; r = 63% ; pf = 145 C).
RMN 1H (CDCI3) 1,35 (s, 6H); 2,35 (d, 2H, 4,8Hz); 2,39 (s,3H); 5,98 (t, 1H, 4,4Hz); 7,02 (d, 1H, 8,OHz); 7,18-7,23 (M, 5H); 7,28-7,32 (m, 2H); 7,55 (d, 1H, 2Hz); 7,97 (t, 1H, 7,6Hz).
Figure img00240001
EXEMPLE 10: Acide (E)-3-r4-(8.8-Dimethvl-5-o-tolvl-7.8-dihvdro-naphtatèn-2- ylselanyl) -phenyl]-acrylique a. 2-(4-lodo-phenyl)-ethanol 12,5 g (50,4 mmol) d'acide 4-iodobenzoique sont dissous dans 125 ml de tétrahydrofuranne puis 112 ml (122 mmol) d'une solution de borane 1 M dans le tétrahydrofuranne est ajoutée goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité 4 heures, acidifié avec une solution d'acide chlorhydrique 2N puis extrait avec de l'acétate d'éthyle.
Un solide blanc est obtenu (11,49 g ; r = 97%). b. 4-lodobenzaldehyde 11,49 g (49,1 mmol) de 2-(4-lodo-phenyl)-ethanol sont dissous dans 375 ml de dichlorométhane puis 37 g (98,2 mmol) de dichromate de pyridinium sont ajoutés par portions. Le milieu réactionnel est agité 15 heures, filtré sur silice et élué avec du diclorométhane. Un solide jaune est obtenu (10,4 g ; r = 91 %). c. (E)-3-(4-lodo-phenyl)-acrylate d'éthyle 2,15 g (53,8 mmol) d'hydrure de sodium sont ajoutés par portions sur une solution de 10,7 ml (53,8 mmol) de triéthylphosphonoacétate dans 50 ml de tétrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est agité une heure puis est ajouté à une solution de 10,4 g (44,8 mmol) de 4-lodobenzaldehyde dans 40 ml de tétrahydrofuranne. Le milieu est agité 15 heures et concentré. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie (éluant heptane 95 / acétate d'éthyle 5). Un solide jaune est obtenu (12,2 g ;r = 90%).
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Figure img00250001

d. (E)-3-[4-(8, 8-Dimethyl-5-p-tolyl-7, 8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanyl)-phenylJ acrylate d'éthyle 0,265 g (0,406 mmol) de di-(8,8-diméthyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-disélénure) (décrit à l'exemple 1e) sont dissous dans 10 ml de tétrahyrofuranne et 2,5 ml d'éthanol.
0,046 g (1,2 mol) de borohydrure de sodium, 0,011g (0,02 mmol) de dibromure de nickel di-bipyridyle et 0,245 g (0,81 mmol) de 3-(4-lodo-phenyl)-acrylate d'éthyle (décrit cidessus) sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité 15 heures, filtré et concentré. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie (éluant heptane 95 / acétate d'éthyle 5).
Un solide jaune est obtenu (0,11g ; r = 30%).
Figure img00250002

e. Acide (E)-3-[4-(8, 8-Dimethyl-5-p-tolyl-7, 8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanyl)-phenylJ- acrylique De manière analogue à l'exemple 1 g, par réaction de 0,11 g (0,23 mmol) de (E)-3-[4- (8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanyl)-phenyl]-acrylate d'éthyle avec 0,11g (2,6 mmol) d'hydrate d'hydroxyde de lithium. Un solide jaune est obtenu (0,08 g ; r = 78%).
RMN 1H (CDCI3) 1,30 (s, 6H); 2,35 (d, 2H, 4,8Hz); 2,38 (s, 3H); 5,98 (t, 1 H, 7,6Hz); 6,40 (d, 1 H, 25,6Hz); 7,00 (d, 1 H, 12,8Hz); 7,28-7,16 (M, 5H); 7,42-7,35 (M, 4H); 7,54 (s, 1 H); 7,71 (d, 1 H, 25,6Hz).
Figure img00250003
EXEMPLE 11: Acide (Z)-3-r3-(8.8-Dirnethyl-5-j>tolyl-7,8-dihvdro-naphtalèn-2- ylselanyl) -phenyl]acrylique a. 2-(3-lodo-phenyl)-ethanol De manière analogue à l'exemple 10a, par réaction de 12,5 g (50,4 mmol) d'acide 3iodobenzoique avec 112 ml (122 mmol) d'une solution de borane 1M dans le tétrahydrofuranne. Une huile jaune est obtenue (10,22 g ; r = 87%). b. 3-lodobenzaldehyde De manière analogue à l'exemple 10b, par réaction de 10,22 g (43,6 mmol) de 2-(3-lodophenyl)-ethanol avec 32,8 g (87,2 mmol) de dichromate de pyridinium. Un solide jaune est obtenu (9,3 g ; r = 91 %). c. (E)-3-(3-lodo-phenyl)-acrylate d'éthyle
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De manière analogue à l'exemple 10c, par réaction de 1,92 g (48 mmol) d'hydrure de sodium avec 9,5 ml (48 mmol) de triéthylphosphonoacétate et 9,3 g (40 mmol) de 3lodobenzaldehyde. Un solide jaune est obtenu (12,2 g ; r = 90%).
Figure img00260001

d. (E)-3-[3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanyl)-phenylJ-acrylate d'éthyle De manière analogue à l'exemple 10d, par réaction de 0,265 g (0,406 mmol) de di-(8,8diméthyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-disélénure) (décrit à l'exemple 1e) avec 0,046 g (1,2 mol) de borohydrure de sodium, 0,011g (0,02 mmol) de dibromure de nickel di-bipyridyle et 0,245 g (0,81 mmol) d'ester éthylique de l'acide (E)-3-(3-lodo-phenyl)acrylique (décrit ci-dessus). Un solide jaune est obtenu (0,88 g ; r = 22%).
Figure img00260002

e. Acide (E)-3-[3-(8, 8-Dimethyl-5-p-tolyl-7, 8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanyl) phenyl)- acrylique De manière analogue à l'exemple 1g, par réaction de 0,088 g (0,18 mmol) de (E)-3-[3- (8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanyl)-phenyl]-acrylate d'éthyle avec 0,09 g (2,14 mmol) d'hydrate d'hydroxyde de lithium. Un solide jaune est obtenu (0,06 g ; r = 73%).
RMN 1H (CDCI3) 1 ,28 (s, 6H); 2,35 (d, 2H, 4,4Hz); 2,38 (s, 3H); 5,97 (t, 1H, 7,6Hz); 6,39 (d, 1 H, 25,6Hz); 6,96 (d, 1 H, 12,8Hz); 7,50-7,14 (M, 9H); 7,61 (s, 1 H); 7,69 (d, 1 H, 25,6Hz).
Figure img00260003
EXEMPLE 12: Acide 3-f4-r5-(4-tert-Butvl-phenvn-8.8-dimethvl-7.8-dihvdronaphtalèn-2-ylselanyll-phenyl}-acrvliaue a. 3-f4-[5-(4-tert-Butyl-phenyl)-8, 8-dimethyl-7, 8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanylJ-phenyl}- acrylate d'éthyle De manière analogue à l'exemple 10e, par réaction de 0,039 g (0,053 mmol) de di-[5-(4tert-butyl-phenyl)-8,8-diméthyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-disélénure] (décrit à l'exemple 3b) avec 0,007 g (0,16 mmol) de borohydrure de sodium, 0,005 g (0,009 mmol) de dibromure de nickel di-bipyridyle et 0,02 g (0,07 mmol) de(E)-3-(4-lodo-phenyl)-acrylate d'éthyle (décrit à l'exemple 10c). Une huile jaune est obtenue.
Figure img00260004

b. Acide 3-{4-[5-(4-tert-Butyl-phenyl)-8, 8-dimethyl-7, 8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanyl) phenyl}-acrylique
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De manière analogue à l'exemple 1g, une saponification est réalisée sur le produit précédent.
RMN 1H (CDCI3) 1,30 (s, 15H); 2,35 (d, 2H, 4,8Hz); 5,98 (t, 1H, 7,6Hz); 6,40 (d, 1H, 25,6Hz); 7,00 (d, 1H, 12,8Hz); 7,28-7,16 (M, 5H); 7,42-7,35 (M, 4H); 7,54 (s, 1H); 7,71 (d, 1 H, 25,6Hz).
Figure img00270001
EXEMPLE 13: Acide 3-f3-[5-(4-tert-Butyl-phenvl)-8,8-dimethyl-7.8-dihydronaahtalèn-2-ylseianyll-ahenyl-acrylictue a. 3-{3-(5-(4-tert-Butyl-phenyl)-8, 8-dimethyl-7, 8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanylJ-phenylj- acrylate d'éthyle De manière analogue à l'exemple 10d, par réaction de 0,039 g (0,053 mmol) de di-[5-(4tert-butyl-phenyl)-8,8-diméthyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-disélénure] (décrit à l'exemple 3b) avec 0,007 g (0,16 mmol) de borohydrure de sodium, 0,005 g (0,009 mmol) de dibromure de nickel di-bipyridyle nickel et 0,02 g (0,07 mmol) de (E)-3-(3-lodo-phenyl)acrylate d'éthyle (décrit à l'exemple 11c). Une huile jaune est obtenue.
Figure img00270002

b. acide 3-{3-(5-(4-tert-Butyl-phenyl)-8, 8-dimethyl-7, 8-dihydro-naphtalen-2-ylselanyl]- phenyl}-acrylique De manière analogue à l'exemple 1g, une saponification est réalisée sur le produit précédent.
RMN 1H (CDCI3) 1,28 (s, 15H); 2,35 (d, 2H, 4,4Hz); 5,97 (t, 1 H, 7,6Hz); 6,39 (d, 1 H, 25,6Hz); 6,96 (d, 1 H, 12,8Hz); 7,50-7,14 (M, 9H); 7,61 (s, 1 H); 7,69 (d, 1 H, 25,6Hz).
Figure img00270003
EXEMPLE 14: Acide 6-(8.8-Pimethvl-5-p-tolvl-7.8-dihvdro-naphtalèn-2-vlselanvn- naphtalene-2-carboxylique a. 2-(6-Bromo-naphtalèn-2-yl)-4, 4-dimethyl-4, 5-dihydro-oxazole 11 g (43,8 mmol) d'acide 6-bromo-2-naphtoique sont dissous dans 300 ml de dicholorométhane et 5 ml de pyridine. Le milieu est refroidi à 0 C et 4,7 ml de chlorure de thionyle sont ajoutés goutte à goutte puis le milieu est agité 2 heures en laissant remonter la température. Après concentration, le résidu est dissous dans 150 ml de toluène et 27,3 g (307 mmol) de 2-amino-2-méthyl-1-propanol sont ajoutés. Le milieu est chauffé 4 heures à 50 C, traité par une solution d'acide chlorhydrique 1 N et extrait à
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l'acétate d'éthyle. Le résidu obtenu est dissous dans du dichlorométhane et le milieu est refroidi à 0 C. 3,8 ml de chlorure de thionyle sont ajoutés goutte à goutte et le milieu est agité 6 heures puis hydrolysé et extrait au dichlorométhane. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie (éluant heptane 90/ acétate d'éthyle 10). Un solide est obtenu (8,1 g ; r = 61 %).
Figure img00280001

b. 1,1-Dimethyl-7-selenocyanato-4-p-tolyl-1,2-dihydro-naphtalène 3,2 g (4,9 mmol) de di-[8,8-diméthyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-sélénure] (décrit à l'exemple 1e) sont dissous dans 100 ml de tétrahydrofuranne à -78 C puis 4,9 ml (4,9 ml) d'une solution de dibrome 1 M dans le tétrahydrofuranne sont ajoutés goutte à goutte. Après 30 minutes, le milieu réactionnel est ajouté goutte à goutte à une solution de 1,6 ml (12 mmol) de cyanure de triméthylsilyle dans 40 ml de tétrahydrofuranne à température ambiante. Après 30 minutes, le milieu est concentré à sec.
Figure img00280002

c. 2-6-(8, 8-Dimethyl-5 p-tolyl-7, 8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanyl)-naphtalèn-2-yl)-4,4- dimethyl-4, 5-dihydro-oxazole 1,52 g (5 mmol) de 2-(6-Bromo-naphtalèn-2-yl)-4,4-dimethyl-4,5-dihydro-oxazole sont dissous dans 50 ml de tétrahydrofuranne à -78 C puis 2,1 ml (5,25 mmol) de butyllithium 2,5M sont ajoutés goutte à goutte. Après 30 minutes, le milieu réactionnel est ajouté goutte à goutte à une solution de 1,94 g (5,5 mmol) de 1,1-Dimethyl-7-selenocyanato-4p-tolyl-1,2-dihydro-naphtalène dissous dans du tétrahydrofuranne à - 78 C. Le milieu est ramené à 0 C, agité pendant 2 heures, traité par une solution de chlorure d'ammonium et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie (éluant heptane 90/ acétate d'éthyle 10). Un solide est obtenu (2,75 g ; = 70%). d. Acide 6-(8, 8-Dimethyl-5-p-tolyl-7, 8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanyl)-naphtalène-2carboxylique 1 g (1,81 mmol) de 2-[6-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanyl)naphtalèn-2-yl]-4,4-dimethyl-4,5-dihydro-oxazole sont dissous dans 10 ml de tétrahydrofuranne puis 15 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 5N sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité 4 heures à reflux, hydrolysé et extrait à l'éther éthylique. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie (éluant heptane 4/ acétate d'éthyle 6). Un solide est obtenu (0,55 g ; = 61 % ; 207 C).
RMN 1H (CDCI3) 1,30 (s, 6H); 2,37 (d, 2H, 4,8Hz); 2,38 (s, 3H); 5,99 (t, 1 H, 7,6Hz); 7,00 (d, 1 H, 8Hz); 7,29-7,18 (M, 5H); 7,52 (dd, 1 H, 1,6 et 8,4Hz); 7,58 (d, 1 H, 2Hz); 7,75 (d, 1 H, 8,4Hz); 7,82 (d, 1 H, 8,4Hz); 7,89 (s, 1 H); 8,05 (dd, 1 H, 1,6 et 8,4Hz); 8,60 (s, 1 H).
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Figure img00290001

EXEMPLE 15: Acide 4-r3-(8,8-Dimethvl-5-p-tolvl-7.8-dihvdro-naphtalèn-2-vn-3- hydroxy-prop-1-ynyl] -benzoique a. 8, 8-Dimethyl-5-p-tolyl-7, 8-dihydro-naphtalène-2-carbaldehyde 53,3 g (162 mmol) de 7-bromo-1,1-diméthyl-4-p-toly-1,2-dihydro-naphtalène (décrit à l'exemple 1d) sont dissous dans 320 ml de tétrahydrofuranne à -65 C puis 72 ml (180 mmol) de buthyllithium 2,5M sont ajoutés goutte à goutte. Après une heure, 14 ml (180 mmol) de diméthylformamide sont ajoutés goutte à goutte en maintenant -65 C. Le milieu réactionnel est agité 2 heures en laissant remonter la température puis le milieu est hydrolysé et extrait avec du toluène. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie (éluant heptane 95/ acétate d'éthyle 5). Un solide jaune est obtenu (27 g ; = 60%). b. 1-(8, 8-Dimethyl-5-p-tolyl-7, 8-dihydro-naphtalèn-2-yl)-3-trimethylsilanyl-propynone 8 ml (19,9 mmol) de butyllithium 2,5M sont ajoutés goutte à goutte à 2,8 ml (19,9 mmol) de triméthylsilylacetylene dissous dans 10 ml de tétrahydrofuranne à 78 C. Après 2 heures le milieu réactionnel est ajouté goutte à goutte à 5 g (18,1 mmol) de 8,8-Dimethyl- 5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalène-2-carbaldehyde dissous dans 20 ml de tétrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est agité 2 heures en laissant remonter la température puis le milieu est traité par une solution d'acide chlorhydrique 2N et extrait avec de l'éther éthylique. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie (éluant heptane 95/ acétate d'éthyle 5). Un huile jaune est obtenue (6,1 g ; = 90%). c. 1-(8, 8-Dimethyl-5-p-tolyl-7, 8-dihydro-naphtalèn-2-yl)-propynone 6,1 g (16,3 mmol) de 1-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-yl)-3trimethylsilanyl-propynone et 4,73 g (32,6 mmol) de fluorure de potassium sur alumine (40%) sont dissous dans 35 ml de tétrahydrofuranne, 35 ml d'éthanol et 3,5 ml d'eau. Le milieu réactionnel est agité pendant deux heures, traité par une solution d'acide chlorhydrique 1 N et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie (éluant heptane 95/ acétate d'éthyle 5). Un huile jaune est obtenue (4,6 g ; r = 93%).
Figure img00290002

d. acide 4-[3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]- benzoique 1,5 g (5 mmol) de 1-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-yl)-propynone et 0,831 g (3,35 mmol) de d'acide 4-iodobenzoique sont dissous dans 15 ml de
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tétrahydrofuranne et 15 ml de triéthylamine. Le milieu est dégazé à l'azote puis 0,065 g (0,084 mmol) de trans-dichlorobis(triphénylphosphine)palladium et 0,045 g (0,218 mmol) d'iodure de cuivre sont ajoutés. Après 3 heures, le milieu est traité par une solution d'acide chlorhydrique 1 N et extrait avec de l'éther éthylique. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie (éluant heptane 7/ acétate d'éthyle 3). Un solide jaune est obtenu (1,2 g ; r = 86% ; 111 C).
RMN 1H (CDCI3) 1 ,36 (s, 6H); 2,35 (d, 2H, 8,4Hz); 2,39 (s, 3H); 5,70 (s, 1 H); 5,98 (m, 1 H); 7,09 (d, 8Hz); 7,27-7,18 (M, 4H); 7,35-7,33 (M, 1 H); 7,68-7,52 (M, 3H); 8,04 (d, 2H, 8Hz).
Figure img00300001
EXEMPLE 16: Acide 443-(8.8-Dimethvl-5-p-tolvl-7.8-dihvdro-naphtalèn-2-vn-3- hydroxy-prop-1-ynyl] -2-hydroxy-benzoique a. 1-(8, 8-Dimethyl-5-p-tolyl-7, 8-dihydro-naphtalèn-2-yl)-propynone 6,66 g (24 mmol) de 8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalène-2-carbaldehyde (décrit à l'exemple 15a) sont dissous dans 100 ml de tétrahydrofuranne à 0 C puis 62 ml (31 mmol) d'une solution de bromure d'éthynylmagnésium 0,5M dans le tétrahydrofuranne sont ajoutés goutte à goutte. Après 2 heures, le milieu est traité par une solution de chlorure d'ammonium et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie (éluant heptane 85/ acétate d'éthyle 15). Une huile jaune est obtenu (1,2 g ; r = 86%).
Figure img00300002

b. Acide 4-[3-(8, 8-Dimethyl-5-p-tolyl-7, 8-dihydro-naphtalèn-2-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynylJ- 2-hydroxy-benzoique De manière analogue à l'exemple 15d, avec 0,6 g (2 mmol) de 1-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl- 7,8-dihydro-naphtalèn-2-yl)-propynone, 0,449 g (1,7 mmol) d'acide 2-hydroxy-4- iodobenzoique, 0,03 g (0,042 mmol) de trans-dichlorobis (triphénylphosphine)palladium et 0,016 g (0,085 mmol) d'iodure de cuivre. Une huile marron est obtenue (0,418 g ; r = 56% ; 228 C).
RMN 1H (DMSO) 1,24(s, 6H); 2,24 (d, 4Hz); 2,28(s, 3H); 5,54(s,1H); 5,89 (t, 1H, 4,8Hz); 6,84(d, 1H, 4,8Hz); 6,89 (m,2H); 4H); 7,22(dd, 1,6Hz, 8Hz, 1H); 7,47 (d, 1H, 1,6Hz); 7,70(d, 1 H, 8Hz)
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Figure img00310001

EXEMPLE 17: Acide 4-f3-F5-(4-Ethoxymethoxy-phenvi)-8.8-dimethyl-7,8-dihydronaphtalèn-2-vn-3-hvdroxv-prop-1-vnyl)-benzoique a. 1-Bromo-4-ethoxymethoxy-benzene 20 g (116 mmol) de 4-bromophénol dissous dans 20 ml de diméthylformamide sont ajoutés goutte à goutte sur une suspension de 5,6 g (139 mmol) d'hydrure de sodium dans 200 ml de diméthylformamide à 0 C. Après 40 minutes, 12,9 ml (139 mmol) de chloromethoxy-ethane sont ajoutés goutte à goutte. Le milieu est ramené à température ambiante, agité 15 heures, hydrolysé et extrait à l'acétate d'éthyle. Une huile est obtenue (27 g ; r = 100%).
Figure img00310002

b. 4-(6-Bromo-4, 4dimethyl-3, 4-dihydro-naphtalèn-1-yl)-phenol 23,27 g (100 mmol) de 1-Bromo-4-ethoxymethoxy-benzene dissous dans 50 ml de tétrahydrofuranne sont ajoutés goutte à goutte sur 3,14 g (130 mmol) de magnésium en suspension dans 50 ml de tétrahydrofuranne. Après 15 minutes, la solution obtenue est ajoutée sur une solution de 21 g (83 mmol) de 6-bromo-4,4-diméthyl-3,4-dihydro-2Hnaphtalèn-1-one (décrit à l'exemple 1c) dans 150 ml d'éther éthylique à 0 C. Après 3 heures, le milieu est traité par une solution de chlorure d'ammonium et extrait avec de l'éther éthylique L'huile jaune obtenue est dissoute dans 150 ml de toluène puis 0,713 g (3,75 mmol) d'acide para toluène sulfonique sont ajoutés. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux une heure puis après refroidissement, 200 ml de méthanol et quelques gouttes d'acide sulfurique sont ajoutés. Le milieu est agité 15 heures, traité par une solution de bicarbonate de sodium et extrait avec de l'éther éthylique. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie (éluant heptane 90 / acétate d'éthyle 10). Une huile est obtenue (19,2 g ; r = 70%).
Figure img00310003

c. 7 -Bromo-4-( 4-ethoxymethoxy-phenyl)-1, 1-dimethyl-1, 2-dihydro-naphtalène De manière analogue à l'exemple 17a, par réaction de 15 g (46 mmol) de 4-(6-Bromo- 4,4-dimethyl-3,4-dihydro-naphtalèn-1-yl)-phenol avec 2,2 g (55 mmol) d'hydrure de sodium et 5,1 ml (55 mmol) de chloromethoxyethane. Une huile est obtenue (11 g ; = 62%). d. 5-(4-Ethoxymethoxy-phenyl)-8, 8-dimethyl-7, 8-dihydro-naphtalène-2-carbaldehyde De manière analogue à l'exemple 15a, par réaction de 11 g (28 mmol) de 7-Bromo-4-(4- ethoxymethoxy-phenyl)-1,1-dimethyl-1,2-dihydro-naphtalène avec 17 ml (43 mmol) de
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buthyllithium 2,5M et 3,34 ml (43 mmol) de diméthylformamide. Une huile jaune est obtenue (2,7 g ; r = 29%).
Figure img00320001

e. 1-(5-(4-Ethoxymethoxy-phenyl)-8, 8-dimethyl-7, 8-dihydro-naphtalèn-2-ylJ-propynone De manière analogue à l'exemple 16a, par réaction de 0,5 g (1,5 mmol) de 5-(4Ethoxymethoxy-phenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-naphtalène-2-carbaldehyde avec 3,9 ml (1,9 mmol) d'une solution de bromure d'éthynylmagnésium 0,5M dans le tétrahydrofuranne. Une huile jaune est obtenu (0,44 g ; r = 81 %).
Figure img00320002

f. Acide 4-(3-(5-(4-Ethoxymethoxy-phenyl)-8, 8-dimethyl-7, 8-dihydro-naphtalèn-2-yIJ 3- hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoique De manière analogue à l'exemple 16b, par réaction de 0,44 g (1,2 mmol) de 1-[5-(4-
Figure img00320003

Ethoxymethoxy-phenyl )-8, 8-dimethyl-7, 8-dihydro-naphtalèn-2-yl]-propynone, avec 0,248 g (1 mmol) d'acide 4-iodobenzoique, 0,021 g (0,03 mmol) de trans-dichlorobis (triphénylphosphine)palladium et 0,011g (0,006 mmol) d'iodure de cuivre. Un solide jaune est obtenu (0,352 g ; r = 61 % ; 89 C).
RMN 1H (CDCI3) 1 ,29 (s, 3H); 1,38 (s, 6H); 2,37 (d, 2H, 4,8Hz); 3,79 (q, 2H, 6,8Hz); 5,28 (s, 2H); 5,72 (s, 1 Hz); 5,99 (t, 1 H, 4,8Hz), 7,08 (dd, 2H, 2,4 et 6,8Hz); 7,12 (d, 1 H, 8Hz); 7,29-7,26 (M, 2H); 7,37 (dd, 1 H, 1,6H et 8Hz); 7,57 (d, 1 H, 8,4Hz); 7,61 (d, 2H, 1,6Hz); 8,07(d, 2H, 7,4 Hz).
Figure img00320004
EXEMPLE 18: Acide 4-l3-r5-(4-Benzvloxv-phenvn-8.8-dimethvl-7,8-dihvdronaahtalèn-2-yll-3-hydroxy-aroa-1-ynyl-benzoiaue a. 1-(5-(4-Ethoxymethoxy phenyl)-8, 8-dimethyl-7, 8-dihydro-naphtalèn-2-ylj-propynone 2,18 g (6,5 mmol) de 5-(4-Ethoxymethoxy-phenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-naphtalène- 2-carbaldehyde (décrit à l'exemple 17d) sont dissous dans 20 ml de méthanol et quelques gouttes d'acide sulfurique sont ajoutées. Après deux heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est hydrolysé et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie (éluant heptane 85/ acétate d'éthyle 15). Une solide blanc est obtenu (1,2 g ; r = 66%).
Figure img00320005

b. 5-( 4-Benzyloxy-phenyl)-8, 8-dimethyl-7, 8-dihydro-naphtalène-2-carbaldehyde De manière analogue à l'exemple 17a, par réaction de 0,3 g (1,1 mmol) de 1-[5-(4Ethoxymethoxy-phenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-yl]-propynone avec
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0,052 g (1,3 mmol) d'hydrure de sodium et 0,14 ml (1,2 mmol) de bromure de benzyle. Une huile est obtenue (0,29 g ; r = 73%).
Figure img00330001

c. 1- j5-(4-Benzyloxy-phenyl)-8, 8-dimethyl-7, 8-dihydro-naphtalèn-2-yIJ-prop-2-yn-1-ol De manière analogue à l'exemple 16a, par réaction de 0,29 g (0,79 mmol) de 5-(4Benzyloxy-phenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-naphtalène-2-carbaldehyde avec 2 ml (1 mmol) d'une solution de bromure d'éthynylmagnésium 0,5M dans le tétrahydrofuranne. Une huile incolore est obtenue (0,28 g ; r = 90%).
Figure img00330002

d. Acide 4-j3-j5-(4-Benzyloxy-phenyl)-8, 8-dimethyl-7, 8-dihydro-naphtalèn-2-yl)-3- hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoique De manière analogue à l'exemple 16b, par réaction de 0,28 g (0,71 mmol) de 1-[5-(4Benzyloxy-phenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-yl]-prop-2-yn-1-ol, avec 0,146 g (0,6 mmol) d'acide 4-iodobenzoique, 0,010 g (0,015 mmol) de trans-dichlorobis (triphénylphosphine)palladium et 0,006 g (0,003 mmol) d'iodure de cuivre. Un solide jaune est obtenu (0,03 g ; r = 10% ; pf = 171 C).
RMN 1H (DMSO) 1,30 (s, 6H); 2,30 (d, 2H, 4Hz); 5,14 (s, 2H); 5,62 (d, 1H, 5,2Hz); 5,75 (m, 1 H); 6,20 (d, 1 Hz, 5,6Hz); 6,93 (d, 1 H, 8,OHz); 7,04 (d, 2H, 8,OHz); 7,22 (d, 2H, 8,OHz); 7,30 (d, 2H, 8,OHz); 7,35 (d, 2H, 8,OHz); 7,41 (t, 2H, 8,OHz); 7,47 (d, 2H, 8,OHz); 7,55 (d, 3H, 1,6Hz); 7,92 (d, 8,0 Hz).
Figure img00330003
EXEMPLE 19: Acide 4-3-[5-(4-Dimethylamino-phenvl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydronaphtalèn-2-yll-3-hydroxy-arop-1-ynyl-benzoiaue a. [4-(6-Bromo-4, 4-dimethyl-3, 4-dihydro-naphtalèn- 1-yl)-phenyl]-dimethyl-amine De manière analogue à l'exemple 7a, par réaction de 19 g (95 mmol) de 4-bromoaniline avec 2,5 g (104 mmol) de magnésium, 20 g (79 mmol) de 6-bromo-4,4-diméthyl-3,4dihydro-2H-naphtalèn-1-one (décrit à l'exemple 1c) et 0,677 g (3,56 mmol) d'acide paratoluènesulfonique. Un solide est obtenu (21,6 g ; r = 77% ; pf = 104 C). b. 5-(4-Dimethylamino-phenyl)-8, 8-dimethyl-7, 8-dihydro-naphtalène-2-carbaldehyde De manière analogue à l'exemple 15a, par réaction de 16 g (45 mmol) de [4-(6-Bromo- 4,4-dimethyl-3,4-dihydro-naphtalèn-1-yl)-phenyl]-dimethyl-amine avec 27 ml (67 mmol) de buthyllithium 2,5M et 5,2 ml (67 mmol) de diméthylformamide. Un solide jaune est obtenu (7 g ; r = 50% ; pf = 108 C).
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Figure img00340001

c. 1-[5-(4-Dimethylamino-phenyl)-8, 8-dimethyl-7, 8-dihydro-naphtalèn-2-yl]-prop-2-yn-1- ol De manière analogue à l'exemple 16a, par réaction de 1 g (3,3 mmol) de 5-(4Dimethylamino-phenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-naphtalène-2-carbaldehyde avec 8,5 ml (4,2 mmol) d'une solution de bromure d'éthynylmagnésium 0,5M dans le tétrahydrofuranne. Une huile incolore est obtenue (0,81 g ; r = 74%).
Figure img00340002

d. Acide 4-[3-[5-(4-Dimethylamino-phenyl)-8, 8-dimethyl-7, 8-dihydro-naphtalèn-2-yl]-3- hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoique De manière analogue à l'exemple 16b, par réaction de 0,81 g (2,4 mmol) de 1-[5-(4Dimethylamino-phenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-yl]-prop-2-yn-1-ol, avec 0,496 g (2 mmol) d'acide 4-iodobenzoique, 0,035 g (0,05 mmol) de trans-dichlorobis (triphénylphosphine)palladium et 0,019 g (0,1mmol) d'iodure de cuivre. Un solide beige est obtenu (0,65 g ; r = 72% ; = 91 C).
RMN 1H (CDCI3) 1,38 (s, 6H); 2,35 (d, 2H, 4,8Hz); 3,00 (s, 6H); 5,72 (s, 1H); 5,97 (t, 1H, 4,8Hz); 6,80 (d, 2H, 8Hz); 7,19 (d, 1 H, 8Hz); 7,26 (m, 2H); 7,37 (dd, 1 H, 4,0 et 8,OHz); 7,59 (m, 3H); 8,07 (d, 2H, 8,0 Hz).
Figure img00340003
EXEMPLE 20 : Acide 4-f3-f8.8-Dimethvl-5-p-tolvl-7.8-dihvdro-naphtalèn-2-vl)-3-oxo- prop-1-ynyl] -benzoique 0,1 g (0,237 mmol) d'acide 4-[3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-yl)-3hydroxy-prop-1-ynyl]-benzoique (décrit à l'exemple 15d) sont dissous dans 2 ml de pentane et 2 ml de dichlorométhane puis 0,31 g (3,55 mmol) de dioxyde de manganèse sont ajoutés et le milieu est chauffé à 37 C pendant 24 heures. Le milieu est filtré, concentré et le résidu obtenu est purifié par chromatographie (éluant heptane 85 acétate d'éthyle 15). Une solide blanc est obtenu (0,02 g ; r = 20%).
RMN 'H (CDCI3) 1 ,36 (s, 6H); 2,35 (d, 2H, 8,4Hz); 2,39 (s, 3H); 5,98 (m, 1 H); 7,09 (d, 8Hz); 7,27-7,18 (M, 4H); 7,35-7,33 (M, 1H); 7,68-7,52 (M, 3H); 8,04 (d, 2H, 8Hz).
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EXEMPLE 21 : Acide4-[3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-yl)- 3-hvdroxv-propenvn-benzoique a. 1-(8, 8-Dimethyl-5-p-tolyl-7, 8-dihydro-naphtalèn-2-yl)-ethanone 5 g (18,1 mmol) de 8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalène-2-carbaldehyde (décrit à l'exemple 15a) sont dissous dans du tétrahydrofuranne à 0 C puis 7,2 ml (21,7 mmol) de bromure de méthylmagnésium sont ajoutés. Le milieu est agité 1 heure en laissant remonter la température puis le milieu est traité par une solution de chlorure d'ammonium, extrait avec de l'éther éthylique et filtré sur silice. Le résidu obtenu est dissous dans du dichlorométhane et 15,7 g (181 mmol) de dioxyde de manganèse sont ajoutés. Le milieu est chauffé à 50 C pendant 15 heures, filtré, concentré et le résidu obtenu est purifié par chromatographie (éluant heptane 85/ acétate d'éthyle 15). Une solide est obtenu (5 g ; r = 96%). b. acide 4-[3-(8, 8-Dimethyl-5-p-tolyl-7, 8-dihydro-naphtalèn-2-yl)-3-oxo-propenyl]- benzoique 5 g (17,2 mmol) de 1-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-yl)-ethanone sont dissous dans 150 ml de méthanol puis 2,86 g (17,2 mmol) de 4-formylbenzoate de méthyle et 100 ml d'hydroxyde de sodium 1 N sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité 13 heures, concentré, traité par de l'acide chlorhydrique concentré et extrait avec de l'éther éthylique. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie (éluant heptane 4 / acétate d'éthyle 6). Une solide est obtenu (3,5 g ; r = 46% ; = 245 C).
Figure img00350001

c. Acide 4-3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-yl)-3-hydroxy-propenyl] benzoique 2 g (4,7 mmol) de acide 4-[3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-yl)-3-oxopropenyl]-benzoique sont dissous dans 50 ml de méthanol puis 2,1 g (5,6 mmol) de chlorure de césium sont ajoutés. Après 30 minutes, 0,18 g (4,8 mmol) de borohydrure de sodium sont ajoutés. Après 30 minutes, le milieu est traité par une solution de chlorure d'ammonium et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie (éluant heptane 50/ acétate d'éthyle 50). Une solide est obtenu (0,42 g ; r = 21 % ; pf > 300 C, dec).
RMN 'H (DMSO) 1,26 (s, 6H); 2,25 (m, 2H); 2,28 (s, 3H); 5,26 (d, 1 H, 6,7Hz); 5,66 (d, 1H, 5,9Hz); 5,87 (m, 1H); 6,61 (m, 1H); 6,84 (m, 2H); 7,15 (m, 6H); 7,44 (m, 1); 7,74 (m, 2H).
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Figure img00360001

EXEMPLE 22 : Acide 6-f(8.8-Dimethvl-5-D-tolvl-7.8-dihvdro-naphtalèn-2-vl)-hvdroxv- methyl] -naphtalène-2-carboxylique a. Ester mono méthylique de l'acide Naphtalène-2, 6-dicarboxylique 49 g (200 mmol) de diméthyl-2,6-naphtalène dicarboxylate et 42,2 g (1 mol) de lithium hydroxyde monohydrate sont dissous dans 750 ml de tétrahydrofuranne. Le milieu est chauffé au reflux 26 heures, concentré à sec, trituré dans 2 litres d'acide chlorhydrique 2N, filtré et lavé à neutralité. Un solide est obtenu (43 g ; r = 94% ; = 265 C). b. 6-Formyl-naphtalène-2-carboxylate de méthyle 5,5 g (24 mmol) d'ester mono méthyle de l'acide naphtalène-2,6-dicarboxylique sont dissous dans du tétrahydrofuranne puis 36 ml (36 mmol) d'une solution de borane 1 M dans le tétrahydrofuranne sont ajoutés goutte à goutte. Le milieu est agité 15 heures, hydrolysé par de la glace et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Le solide blanc obtenu est dissous dans du dichlorométhane puis 20 g (230 mmol) de dioxyde de manganèse sont ajoutés. Le milieu est agité 15 heures et filtré. Le résidu obtenu est recristallisé dans un mélange acétate d'éthyle / heptane. Un solide blanc est obtenu.(3,9 g ; r = 68% ; = 125 C). c. 6-Chlorocarbonyl-naphtalène-2-carboxylate de méthyle 3,9 g (16,8 mmol) de 6-Formyl-naphtalène-2-carboxylate de méthyle sont dissous dans 70 ml de chlorure de thionyle puis le milieu est chauffé au reflux deux heures et concentré à sec. d. 6-(8, 8-Dimethyl-5-p-tolyl-7, 8-dihydro-naphtalène-2-carbonyl)-naphtalène-2-carboxylate de méthyle 5 g (15,3 mmol) de 7-bromo-1,1-diméthyl-4-p-toly-1,2-dihydro-naphtalène (décrit à l'exemple 1d) sont dissous dans du tétrahydrofuranne puis 9,5 ml (16 mmol) de tertbutyllithium 1,7 M sont ajoutés. Après 15 minutes, 16 ml (16 mmol) d'une solution de chlorure de zinc 1 M sont ajoutés et après 30 minutes, le 6-Chlorocarbonyl-naphtalène-2carboxylate de méthyle précédemment préparé est ajouté ainsi que 0,88 g (0,765 mmol) de palladium tétrakis(triphénylphosphine). Le milieu est chauffé au reflux 24 heures, traité par une solution de chlorure d'ammonium et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie (éluant heptane). Un solide est obtenu (4,8 g ; r = 38%).
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Figure img00370001

e. 6-[(8, 8-Dimethyl-5-p-tolyl-7, 8-dihydro-naphtalèn-2-yl)-hydroxy-methyl}-naphtalène-2- carboxylate de méthyle 0,7 g (1,52 mmol) de 6-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalène-2-carbonyl)naphtalène-2-carboxylate de méthyle sont dissous dans du méthanol à 0 C puis 0,115 g (3 mmol) de borohydrure de sodium sont ajoutés. Le milieu est agité 2 heures, traité par une solution de chlorure d'ammonium et extrait avec de l'éther éthylique. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie. Un solide est obtenu (0,7 g ; r = 100%).
Figure img00370002

f. Acide 6-((8, 8-Dimethyl-5 p-tolyl-7, 8-dihydro-naphtalèn-2 yl)-hydroxy-methylj- naphtalène-2-carboxylique 0,5 g (1,08 mmol) de 6-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalène-2-carbonyl)naphtalène-2-carboxylate de méthyle sont dissous dans 15 ml de tétrahydrofuranne, 15 ml d'eau et 5 ml de méthanol puis 0,14 g (3,25 mmol) d'hydroxyde monohydrate sont ajoutés. Le milieu est chauffé au reflux 2 heures, traité par une solution d'acide chlorhydrique 1 N et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Le résidu obtenu est recristallisé dans un mélange éther éthylique / heptane. Un solide blanc est obtenu (0,45 g ; r = 94% ; 110 C).
RMN 1H (DMSO) 1,06 (s, 6H); 2,07 (d, 2H, 4,4Hz); 2,12 (s, 3H); 5,70 (m, 2H); 6,63 (d, 1H, 8,OHz); 6,96 (m, 4H); 7,31 (s, 1H); 7,39 (d, 2H, 8,4Hz); 7,84-7,74 (M, 5H); 8,34 (s, 1 H).
Figure img00370003
EXEMPLE 23: Acide 6-(8.8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naahtalène-2-carbonyl)- naphtalène-2-carboxylique De manière analogue à l'exemple 22e, par réaction de 0,5 g (1 mmol) de 6-(8,8- Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalène-2-carbonyl)-naphtalène-2-carboxylate de méthyle (décrit à l'exemple 22c) avec 0,126 g (3 mmol) d'hydrate d'hydroxyde de lithium.
Un solide est obtenu (0,48 g ; r = 98% ; = 267 C).
RMN 'H (DMSO) 1,58 (s, 6H); 2,59 (s,3H); (d, 2H, 4,8Hz); 6,40 (t, 1H, 4,8 Hz); 7,32 (d, 1 H, 8,OHz); 7,49 (s, 4H); 7,83 (dd, 1 H, 1,6 et 8Hz); 8,10 (d, 1 H, 1,6Hz); 8,16 (dd, 1 H, 1,6 et 8,4 Hz); 8,30 (dd, 1 H, 1,6 et 8,6 Hz); 8,47(d, 1 H, 8,4Hz); 8,53 (d, 1 H, 8,8Hz), 8,64 (s,1 H); 8,94 (s, 1 H).
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Figure img00380001

EXEMPLE 24 : Acide 4-r2-(8.8-Dimethvl-5-p-tolvl-7.8-dihvdro-naphtalèn-2-vn-2-oxo- acetylamino] -benzoique a. acide (8, 8-Dimethyl-5-p-tolyl-7, 8-dihydro-naphtalèn-2-yl)-oxo-acetique 23 g (16 mmol) de 7-bromo-1,1-diméthyl-4-p-toly-1,2-dihydro-naphtalène (décrit à l'exemple 1d) sont dissous dans du tétrahydrofuranne à -78 C puis 7,04 ml (17,6 mmol) de butyllithium 2,5 M sont ajoutés. Après 30 minutes, 4,96 g (19,2 mmol) de bromure de diéthyle éthérate de magnésium sont ajoutés. Après 15 minutes, le milieu est canulé sur un mélange de 2,87 g (20 mmol) de bromure de cuivre et 3,47 g (40 mmol) de bromure de lithium dans du tétrahydrofuranne à 0 C. Après 10 minutes, 1,97 ml (17,6 mmol) de chlorure d'oxalate d'éthyle sont ajoutés goutte à goutte. Le milieu est agité 1 heure, traité par une solution de chlorure d'ammonium et extrait avec de l'éther éthylique. Le résidu obtenu est dissous dans 50 ml de tétrahydrofuranne et 1 ml d'eau puis 2,5 g (64 mmol) de sodium hydroxyde sont ajoutés. Le milieu est agité 15 heures traité par une solution d'acide chlorhydrique concentré, extrait avec de l'éther éthylique. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie (éluant heptane 60 / acétate d'éthyle 40). Un solide est obtenu (2,3 g ; = 45%).
Figure img00380002

b. 4-j2-(8, 8-Dimethyl-5-p-tolyl-7, 8-dihydro-naphtalèn-2-yl)-2-oxo-acefylaminoJ-benzoate de méthyle 1,2 g (3,75 mmol) d'acide (8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-yl)-oxoacetique sont dissous dans du dichlorométhane puis 0,33 ml (3,75 mmol) de chlorure d'oxalyle et 0,5 ml (3,75 mmol) de triéthylamine sont ajoutés. Le milieu est agité 30 minutes, concentré, dilué dans du dioxane et ajouté à une solution de 0,625 g (4,12 mmol) de 4-aminobenzoate de méthyle et 1 ml (7,5 mmol) de triéthylamine dans le dioxane. Le milieu réactionnel est chauffé à 100 C pendant 12 heures, traité par une solution d'acide chlorhydrique 1 N et extrait avec de d'éther éthylique. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie (éluant heptane 80 / acétate d'éthyle 20). Un solide est obtenu (0,73 g ; = 43% ; = 147 C). c. acide 4-[2-(8, 8-Dimethyl-5-p-tolyl-7, 8-dihydro-naphtalèn-2-yl)-2-oxo-acetylamino]benzoique De manière analogue à l'exemple 22e, par réaction de 0,4 g (0,88 mmol) de 4-[2-(8,8Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-yl)-2-oxo-acetylamino]-benzoate de méthyle avec 0,074 g (1,77 mmol) d'hydrate d'hydroxyde de lithium. Un solide jaune est obtenu (0,21 g r = 56% ; pf = 255 C).
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De manière analogue à l'exemple 22e, par réaction de 0,7 g (1,54 mmol) de 4-[2-(8,8Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-yl)-2-hydroxy-acetylamino]-benzoate de méthyle avec 0,25 g (6 mmol) d'hydrate d'hydroxyde de lithium. Un solide est obtenu (0,68 g ; r = 91% ;pf = 145 C).
RMN 1H (DMSO) 1,21 (s, 6H); 2,23 (d, 2H, 4,4Hz); 2,26 (s, 3H); 5,05 (s, 1 H); 5,86 (m, 1H); 6,39 (m, 1H); 6,80 (d,1H, 8Hz); 7,19-7,08 (M, 5H); 7,49 (s, 1H); 7,81-7,75 (M, 4H); 11,00 (s, 1 H); 12,60 (s, 1 Hz).
EXEMPLE 26 : TEST DE TRANSACTIVATION L'activation des récepteurs par un agoniste (activateur) dans des cellules HeLa conduit à l'expression d'un gène reporter, la luciférase, qui, en présence d'un substrat génère de la lumière. On peut donc mesurer l'activation des récepteurs en quantifiant la luminescence produite après incubation des cellules en présence d'un agoniste de référence. Les produits inhibiteurs vont déplacer l'agoniste de son site empêchant ainsi l'activation du récepteur. La mesure de l'activité se fait par la quantification de la baisse de la lumière produite. Cette mesure permet de déterminer l'activité inhibitrice des composés selon l'invention.
Dans cette étude, nous déterminons une constante qui représente l'affinité de la molécule pour le récepteur. Cette valeur pouvant fluctuer selon l'activité basale et l'expression du récepteur, on la dénomine Kd apparent (KdApp).
Pour déterminer cette constante, des courbes croisées du produit à tester contre un agoniste de référence, l'acide 4-[2-(5,5,8,8 tetramethyl-5,6,7,8 tetrahydronaphtalène-2yl)propenyl]-benzoique sont réalisées en plaque 96 puits. Le produit à tester est utilisé à 10 concentrations et l'agoniste de référence à 7 concentrations. Dans chaque puit, les cellules sont en contact d'une concentration du produit à tester et d'une concentration de l'agoniste de référence, l'acide 4-[2-(5,5,8,8 tetramethyl-5,6,7,8 tetrahydronaphtalène-2yl)propenyl]-benzoique. Des mesures sont également réalisées pour les témoins agoniste total (l'acide 4-[2-(5,5,8,8 tetramethyl-5,6,7,8 tetrahydronaphtalène-2yl)propenyl]-benzoique) et agoniste inverse, l'acide 4-{(E)-3-[4-(4-tert-Butyl-phenyl)-
Figure img00400001

5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalèn-2-yl]-3-oxo-propenyl)-benzoïque.
Ces courbes croisées nous permettent de déterminer les AC50 (concentration à laquelle on observe 50% d'activation) du ligand de référence à différentes concentrations de produit à tester. Ces AC50 sont utilisées pour calculer la régression de Schild en traçant
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une droite répondant à l'équation de Schild ( quantitation in receptor pharmacology Terry P.Kenakin, Receptors and Channels, 2001,7, 371-385).
Dans le cas d'un antagoniste, nous calculons une IC50 (concentration inhibant 50% de l'activité) en traçant la courbe du produit à la concentration du ligand de référence donnant 80% d'activation.
Les lignées cellulaires HeLa utilisées sont des transfectants stables contenant les plasmides ERE-ssGlob-Luc-SV-Neo (gène reporter) et RAR (a, ss, ? ) ER-DBD-puro. Ces cellules sont ensemencées en plaques 96 puits à raison de 10 000 cellules par puit dans 100 l de milieu DMEM sans rouge de phénol et supplémenté par 10% de sérum de veau délipidé. Les plaques sont ensuite incubées à 37 C, 7% CO2 pour 4 H.
Les différentes dilutions des produits à tester, du ligand de référence (l'acide 4-[2- (5,5,8,8 tetramethyl-5,6,7,8 tetrahydronaphtalene-2-yl)propenyl]-benzoïque), du témoin 100% (l'acide 4-[2-(5,5,8,8 tetramethyl-5,6,7,8 tetrahydronaphtalene-2-yl)propenyl]benzoïque 100 nM) et du témoin 0% (l'acide 4-{(E)-3-[4-(4-tert-Butyl-phenyl)-5,5,8,8- tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl]-3-oxo-propenyl}-benzoïque 500 nM) sont rajoutées à raison de 5 l par puits. Les plaques sont ensuite incubées 18 heures à 37 C, 7% C02.
Le milieu de culture est éliminé par retournement et 100 l d'un mélange 1 :1 PBS/Luciferine est ajouté à chaque puit. Après 5 minutes, les plaques sont lues par le lecteur de luminescence.
Figure img00410001
<tb>
<tb>
RARalpha <SEP> bzz <SEP> RARbeta <SEP> RARcj. <SEP> imma
<tb> Kd <SEP> app <SEP> IC50 <SEP> (nM) <SEP> Kd <SEP> app <SEP> IC50 <SEP> (nM) <SEP> Kd <SEP> app <SEP> IC50 <SEP> (nM)
<tb> (nM) <SEP> (nM) <SEP> (nM)
<tb> Exemple <SEP> 1 <SEP> 30 <SEP> 52.5 <SEP> 8 <SEP> 12.8 <SEP> 2 <SEP> 5
<tb> Exemple <SEP> 9 <SEP> 120 <SEP> 210 <SEP> 8 <SEP> 12.8 <SEP> 2 <SEP> 5
<tb> Exemple <SEP> 19 <SEP> 500 <SEP> 875 <SEP> 120 <SEP> 192 <SEP> 60 <SEP> 150
<tb>
Les résultats obtenus avec les composés selon l'invention montrent bien des Kdapp = 100 nM et une IC50 = 150 nM pour au moins un des sous-types de récepteur ceci démontrant bien une baisse du signal, de la luminescence en présence de l'agoniste de référence. Les composés selon l'invention sont donc bien inhibiteurs des récepteurs de l'acide rétinoique (RAR).
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EXEMPLE 27 : EXEMPLES DE FORMULATION Dans cet exemple, on a illustré diverses formulations concrètes à base des composés selon l'invention.
A- VOIE ENTERALE (a) Comprimé de 0,2 g - Composé de l'exemple 16 0,001 g - Amidon 0,114 g - Phosphate bicalcique 0,020 g - Silice 0,020 g - Lactose 0,030 g - Talc 0,010 g - Stéarate de magnésium 0,005 g (b) Suspension buvable en ampoules de 5 ml - Composé de l'exemple 17 0,001 g - Glycérine 0,500 g - Sorbitol à 70% 0,500 g - Saccharinate de sodium 0,010 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,040 g - Arome qs - Eau purifiée qsp 5 ml (c) Comprimé de 0,8 g - Composé de l'exemple 9 0,500 g - Amidon prégélatinisé 0,100 g - Cellulose microcristalline 0,115 g - Lactose 0,075 g - Stéarate de magnésium 0,010 g (d) Suspension buvable en ampoules de 10 ml - Composé de l'exemple 2 0,200 g - Glycérine 1,000 g - Sorbitol à 70% 1,000 g
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- Saccharinate de sodium 0,010 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,080 g - Arome qs - Eau purifiée qsp 10 ml B- VOIE PARENTERALE (a) Composition - Composé de l'exemple 3 0,002 g - Oléate d'éthyle qs 10 g (b) Composition - Composé de l'exemple 1 0.05 % - Polyéthylène glycol 20% - Solution de NaCI à 0.9% qs 100 (c) Composition - Composé de l'exemple 3 2.5 % - Polyéthylène glycol 400 20% - Solution de NaCI à 0.9% qs 100 (d) Composition de cyclodextrine injectable
Composé de l'exemple 3 0,1 mg ss- cyclodextrine 0,10 g
Eau pour injectable q.s.p.10,00 g C- VOIE TOPIQUE (a) Onguent - Composé de l'exemple 12 0,020 g - Myristate d'isopropyle 81,700 g - Huile de vaseline fluide 9,100 g - Silice ("Aérosil 200" vendue par DEGUSSA) 9,180 g (b) Onguent - Composé de l'exemple 15 0,300 g
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- Vaseline blanche codex qsp 100 g (c) Crème Eau-dans-Huile non ionique - Composé de l'exemple 10 0,100 g - Mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires et d'huiles ("Eucerine anhydre" vendu par BDF) 39,900 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g (d) Lotion - Composé de l'exemple 9 0,100 g - Polyéthylène glycol (PEG 400) 69,900 g - Ethanol à 95% 30,000 g (e) Onguent hydrophobe - Composé de l'exemple 4 0,300 g - Miristate d'isopropyle 36,400 g - Huile de silicone ("Rhodorsil 47 V 300" vendu par RHONE-POULENC) 36,400 g - Cire d'abeille 13,600 g - Huile de silicone ("Abil 300. 000 cst" vendu par GOLDSCHMIDT) qsp 100 g (f) Crème Huile-dans-Eau non ionique - Composé de l'exemple 6 1,000 g - Alcool cétylique 4,000 g - Monostéarate de glycérole 2,500 g - Stéarate de PEG 50 2,500 g - Beurre de karité 9,200 g - Propylène glycol 2,000 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g

Claims (26)

  1. R3 étant défini ci-après,
    Figure img00450003
    Ar étant défini ci-après, - Ar est choisi parmi les formules (g) à (i) :
    Figure img00450002
    dans laquelle : - A représente un radical CH2, CHOH, C=O, C=N-OH, un atome de soufre ou de sélénium ; - B est choisi parmi les formules (a) à (f) :
    Figure img00450001
    REVENDICATIONS 1. Composés caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule (I) suivante :
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    R16 étant défini ci-après, - R8, Rg, R11, R12, R14 et R15, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone, (C=O)-R17 ou (C=O)-OR17 ; R17 étant défini ci-après, - R10 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone, benzyle ou phenyle ; - R13 représente un radical méthyle, éthyle ou acétyle ; - R16 représente un radical méthyle, éthyle ou CH2CH20CH3 ;
    R13, R14 et R15 étant définis ci-après, - R4 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone ; - R5 représente un atome d'hydrogène, un groupement OH ou un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone ; - R6 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone ; - R7 représente un atome d'hydrogène, un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, un radical CH2OR16 ou benzyle substitué ou non par au moins un radical méthyle, éthyle, isopropyle, tertButyle ou CF3 ;
    R7, R8, R9, R10, R11 et R12 étant définis ci-après, - R3 réprésente une atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou un radical OH, OR,3, CF3 ou NR14R15 ;
    R4, R5 et R6 étant définis ci-après, - R2 représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, de brome, un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone, un radical CF3, OR7, SR7, NHR8, NRBR9, 2-naphtyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-thiophenyl, CH2OR10, CH2NR11R12 ou un radical phényle substitué ou non par au moins un atome de fluor ou un radical méthyle, éthyle, isopropyle, tertButyle ou CF3 ;
    - R1 représente le radical -OH,-OR4, -NHR5 ou NR5R6 ;
    <Desc/Clms Page number 47>
    avec Ar étant (i) et R3 étant un atome d'hydrogène.
    Figure img00470001
    - R17 représente un atome d'hydrogène, un groupement OH ou un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone ; et les isomères optiques, les sels obtenus avec un sel ou une base pharmaceutiquement acceptable, ainsi que les mélanges, desdits composés de formule (1), à l'exception de la combinaison suivante : - R2 est un méthyle et - A est C=O et - B est (d)
  2. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils se présentent sous forme de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, de sels de zinc, ou de sels d'une amine organique.
  3. 3. Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés par le fait que les radicaux alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone sont choisis parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle ou isobutyle.
  4. 4. Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés par le fait que les radicaux alkyles ayant de 1 à 5 atomes de carbone sont choisis parmi les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, tertiobutyle, isobutyle, n-pentyle ou 2,2dimethylpropyle.
  5. 5. Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés par le fait que les radicaux alkyles ayant de 1 à 6 atomes de carbone sont choisis parmi les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, tertiobutyle, isobutyle, n-pentyle, 2,2dimethylpropyl ou n-hexyle.
    <Desc/Clms Page number 48>
  6. 6. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils sont pris, seuls ou en mélange, dans le groupe constitué par : 1. Acide 4-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanylethynyl)-benzoique 2. Acide 5-(8,8-diméthyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanyl)-3-méthyl-pent-2-èn- 4-ynoique 3. Acide 4-[5-(4-tert-Butyl-phenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanylethynyl]benzoïque 4. Acide 5-[5-(4-tert-Butyl-phenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanyl]-3methyl-ent-2-en-4-ynoique 5. Acide 4-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanylethynyl)-2-methoxy- benzoique 6. Acide 4-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanylethynyl)-2-hydroxybenzoique 7. Acide 4-[5-(4-Methoxy-phenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanylethynyl]benzoique 8. Acide 6-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanylethynyl)-nicotinique 9. Acide 4-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanylethynyl)-2-fluorobenzoique 10. Acide (E)-3-[4-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanyl)-phenyl]- acrylique 11. Acide (Z)-3-[3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanyl)-phenyl]acrylique 12. Acide 3-{4-[5-(4-tert-Butyl-phenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanyl]- phenyl}-acrylique 13. Acide 3-{3-[5-(4-tert-Butyl-phenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanyl]- phenyl}-acrylique 14. Acide 6-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanyl)-naphtalène-2- carboxylique 15. Acide 4-[3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]benzoique
    Figure img00480001
    16. Acide 4-[3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-yl)-3-hydroxy-prop-1 -ynyl]- 2-hydroxy-benzoique 17. Acide 4-{3-[5-(4-Ethoxymethoxy-phenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-yl]-3- hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoique 18. Acide 4-{3-[5-(4-Benzyloxy-phenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-yl]-3- hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoique
    <Desc/Clms Page number 49>
    Figure img00490001
    1-ynyl]-benzoique 36. Acide 4-{3-[8,8-dimethyl-5-(4-pyridin-2-yl-phenyl)-7,8-dihydro-naphtalèn-2-yl]-3- hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoique
    19. Acide 4-{3-[5-(4-Dimethylamino-phenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-yl]-3hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoique 20. Acide 4-[3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-yl)-3-oxo-prop-1-ynyl]- benzoique 21. Acide 4-[3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-yl)-3-hydroxy-propenyl]benzoique 22. Acide 6-[(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-yl)-hydroxy-methyl]naphtalène-2-carboxylique 23. Acide 6-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalène-2-carbonyl)-naphtalène-2carboxylique 24. Acide 4-[2-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-yl)-2-oxo-acetylamino]benzoique 25. Acide 4-[2-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-yl)-2-hydroxyacetylamino]-benzoique 26. 4-[3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]benzoate d'éthyle 27. 4-[3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]benzoate d'isobutyle 28. 4-[3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]-Nhydroxy-benzamide 29. 4-[3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7, 8-dihydro-naphtalèn-2-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]-N, Ndimethyl-benzamide 30. 4-[3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]-Nmethyl-benzamide 31. 4-[3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]-Nisobutyl-benzamide 32. 4-[3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]-Nisobutyl-N-methyl-benzamide 33. 4-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanylethynyl)-benzoate d'isobutyle 34. Acide 4-(5-biphenyl-4-yl-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-ylselanylethynyl)benzoique 35. Acide 4-[3-(5-biphenyl-4-yl-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-yl)-3-hydroxy-prop-
    <Desc/Clms Page number 50>
    Figure img00500001
    37. Acide 4-[8,8-dimethyl-5-(4-pyridin-2-yl-phenyl)-7,8-dihydro-naphtalèn-2- ylselanylethynyl]-benzoique 38. Acide 4-[8,8-dimethyl-5-(4-thiophen-2-yl-phenyl)-7,8-dihydro-naphtalèn-2ylselanylethynyl]-benzoique 39. Acide 4-{3-hydroxy-3-[5-(4-methoxymethyl-phenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro- naphtalèn-2-yl]-prop-1-ynyl}-benzoique 40. Acide 4-[5-(4-methoxymethyl-phenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2ylselanylethynyl]-benzoique 41. Acide 4-[8,8-dimethyl-5-(4-phenoxymethyl-phenyl)-7,8-dihydro-naphtalèn-2ylselanylethynyl]-benzoique 42. Acide 4-{3-[8,8-dimethyl-5-(4-phenoxymethyl-phenyl)-7,8-dihydro-naphtalèn-2-yl]-3- hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoique 43. Acide 4-(3-{5-[4-(4-fluoro-phenoxymethyl)-phenyl]-8,8-dimethyl-7,8-dihydronaphtalèn-2-yl}-3-hydroxy-prop-1-ynyl)-benzoique 44. Acide 4-{5-[4-(4-fluoro-phenoxymethyl)-phenyl]-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2- ylselanylethynyl}-benzoique 45. Acide 4-[5-(4-dimethylaminomethyl-phenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2ylselanylethynyl]-benzoique 46. Acide 4-{3-[5-(4-dimethylaminomethyl-phenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2- yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoique 47. Acide 4-[3-(5-{4-[(acetyl-methyl-amino)-methyl]-phenyl}-8,8-dimethyl-7,8-dihydro- naphtalèn-2-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]-benzoique 48. Acide 4-(5-{4-[(acetyl-methyl-amino)-methyl]-phenyl}-8,8-dimethyl-7,8-dihydro- naphtalèn-2-ylselanylethynyl)-benzoique 49. Acide 4-[5-(4-acetylamino-phenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2ylselanylethynyl]-benzoique 50. Acide 4-{3-[5-(4-tert-butoxycarbonylamino-phenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydronaphtalèn-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoique 51. Acide 4-(3-{5-[4-(tert-butoxycarbonyl-methyl-amino)-phenyl]-8,8-dimethyl-7,8-dihydronaphtalèn-2-yl}-3-hydroxy-prop-1-ynyl)-benzoique 52. Acide 4-{5-[4-(tert-butoxycarbonyl-methyl-amino)-phenyl]-8,8-dimethyl-7,8-dihydronaphtalèn-2-ylselanylethynyl}-benzoique
    53. Acide 4-[5-(4-tert-butoxycarbonylamino-phenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydo-naphtalèn- 2-ylselanylethynyl]-benzoique 54. Acide 4-{5-[4-(4-fluoro-benzyloxy)-phenyl]-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2- ylselanylethynyl}-benzoique
    <Desc/Clms Page number 51>
    55. Acide 4-(3-{5-[4-(4-fluoro-benzyloxy)-phenyl]-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2yl}-3-hydroxy-prop-1-ynyl)-benzoique 56. Acide 4-{3-[5-(4-benzylsulfanyl-phenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2-yl]-3- hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoique 57. Acide 4-[5-(4-benzylsulfanyl-phenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-naphtalèn-2ylselanylethynyl]-benzoique.
  7. 7. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 à titre de médicament.
  8. 8. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 dans la fabrication d'une composition destinée au traitement : - des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération cellulaire ; - des ichtyoses, des états ichtyosiformes, de la maladie de Darrier, des kératodermies palmoplantaires, des leucoplasies et des états leucoplasiformes, du lichen cutané ou muqueux (buccal) ; - des affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire ; - des proliférations dermiques ou épidermiques bénignes ou malignes, d'origine virale ou non ; - des proliférations pouvant être induites par les ultra-violets ; - des lésions précancéreuses cutanées ; - des dermatoses immunes ; - des maladies immunes bulleuses ; - des maladies du collagène ; - des affections dermatologiques à composante immunologique ; - des troubles ophtalmologiques ; - des stigmates de l'atrophie épidermique et/ou dermique induite par les corticostéroïdes locaux ou systémiques, ou toute autre forme d'atrophie cutanée ; - des affections d'origine virale au niveau cutané ; - de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U. V, du vieillissement de la peau, photo-induit ou chronologique ou des pigmentations et des kératoses actiniques ; - des pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique de la peau ; - des troubles de la fonction sébacée ; - des troubles de la cicatrisation ou des vergetures ; ou - des désordres de la pigmentation.
    <Desc/Clms Page number 52>
  9. 9. Utilisation selon la revendication 8, caractérisée en ce que les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation sont les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles ou les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle.
  10. 10. Utilisation selon la revendication 8, caractérisée en ce que les affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique inflammatoire sont le psoriasis cutané, muqueux ou unguéal, le rhumatisme psoriasique ou l'atopie cutanée, telle que l'eczéma, l'atopie respiratoire ou l'hypertrophie gingivale.
  11. 11. Utilisation selon la revendication 8, caractérisée en ce que les proliférations dermiques ou épidermiques sont les verrues vulgaires, les verrues planes l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides ou le lymphome T.
  12. 12. Utilisation selon la revendication 8, caractérisée en ce que les proliférations pouvant être induites par les ultra-violets sont des épithélioma baso et spinocellulaires.
  13. 13. Utilisation selon la revendication 8, caractérisée en ce que les lésions précancéreuses cutanées sont les kératoacanthomes.
  14. 14. Utilisation selon la revendication 8, caractérisée en ce que les dermatoses immunes sont le lupus érythémateux.
  15. 15. Utilisation selon la revendication 8, caractérisée en ce que les maladies du collagène sont la sclérodermie.
  16. 16. Utilisation selon la revendication 8, caractérisée en ce que les troubles ophtalmologiques sont les cornéopathies.
  17. 17. Utilisation selon la revendication 8, caractérisée en ce que les pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique sont la xérose.
  18. 18. Utilisation selon la revendication 8, caractérisée en ce que les troubles de la fonction sébacée sont l'hyperséborrhée de l'acné ou la séborrhée simple.
    <Desc/Clms Page number 53>
  19. 19. Utilisation selon la revendication 8, caractérisée en ce que les désordres de la pigmentation sont l'hyperpigmentation, le mélasma, l'hypopigmentation ou le vitiligo.
  20. 20. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support physiologiquement acceptable, au moins l'un des composés tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 6.
  21. 21. Composition selon la revendication 20, caractérisée en ce que la concentration en composé (s) selon l'une des revendications 1 à 6 est comprise entre 0,001 % et 10% en poids par rapport au poids total de la composition.
  22. 22. Composition selon la revendication 20, caractérisée en ce que la concentration en composé (s) selon l'une des revendications 1 à 6 est comprise entre 0,01% et 1% en poids par rapport au poids total de la composition.
  23. @ 23. Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un des composés tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 6.
  24. 24. Composition selon la revendication 23, caractérisée en ce que la concentration en composé (s) selon l'une des revendications 1 à 3 est comprise entré 0,001% et 3% en poids par rapport au poids total de la composition.
  25. 25. Utilisation cosmétique d'une composition telle que définie à l'une des revendications 23 ou 24 pour prévenir et/ou traiter les signes du vieillissement et/ou la peau sèche.
  26. 26. Utilisation cosmétique d'une composition telle que définie à l'une des revendications
    23 ou 24 pour l'hygiène corporelle ou capillaire.
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