FR2840300A1 - NOUVEAUX LIGANDS INHIBITEURS DES RECEPTEURS RARs, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN MEDECINE HUMAINE AINSI QU'EN COSMETIQUE - Google Patents

NOUVEAUX LIGANDS INHIBITEURS DES RECEPTEURS RARs, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN MEDECINE HUMAINE AINSI QU'EN COSMETIQUE Download PDF

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Abstract

L'invention se rapporte à de nouveaux composés bi-cycliques répondant à la formule générale (I) suivante :ainsi qu'à leur méthode de préparation, et leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire, ou bien encore dans des compositions cosmétiques.

Description

<Desc/Clms Page number 1>
L'invention se rapporte, à titre de produits industriels nouveaux et utiles, à de nouveaux composés bicycliques. Elle se rapporte également à leur procédé de préparation et à leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire, ou bien encore dans des compositions cosmétiques.
Les composés ayant une activité de type rétinoide (vitamine A et ses dérivés) sont largement décrits dans la littérature, comme ayant des activités dans les processus de prolifération et différentiation cellulaire. Ces propriétés confèrent à cette classe de composés, un fort potentiel dans le traitement ou la prévention de nombreuses pathologies, et plus particulièrement en dermatologie et les cancers. Beaucoup d'effets biologiques des rétinoides sont médiés par la modulation des récepteurs nucléaires de l'acide rétinoique (RAR).
Les récepteurs RARs activent la transcription en se liant à des éléments de séquences d'ADN, appelés les éléments de réponse des RAR Element (RARE), sous forme d'un hétérodimère avec les récepteurs X des rétinoides (appelés les RXRs).
Trois sous-types de RARs humains ont été identifiés et décrits : les RARa, RARss et RARy.
L'art antérieur contient un grand nombre de composés chimiques ayant une activité inhibitrice des récepteurs de type RAR. Parmi les documents de l'art antérieur, on peut citer plus particulièrement le brevet EP 0 986 537 qui décrit des composés hétéroéthynylénés, le brevet US 6,103,762 décrivant des composés bi-aromatiques dont les noyaux aromatiques sont reliés par un radical divalent propynylène ou allénylène, le brevet US 6,150,413 décrit des composés triaromatiques, le brevet US 5,723,499 décrit des composés aromatiques polycycliques, le brevet US 6,214,878 décrit des composés stilbéniques. Le brevet US 6,218,128 décrit quant à lui une famille de molécules bicycliques ou tricycliques.
La Demanderesse a inventé de nouveaux composés bicycliques, inhibiteurs des récepteurs de l'acide rétinoique.
Ainsi, la présente invention concerne des composés bicycliques répondant à la formule générale suivante :
<Desc/Clms Page number 2>
Figure img00020001

dans laquelle : - Ri représente un radical de formules de (a) à (c) suivantes :
Figure img00020002

R7 et R8 ayant les significations données ci-après, - Chacun des R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, - X représente un atome de Se, -CHOH, -CH2, ou -C=O, - Q représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, CH2, - NH, ou -NR9,
R9 ayant les significations données ci-après, - R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou ensemble forment un radical oxo, - R6 représente un radical phényle, un radical naphtyle, ou un radical hétérocyclique, R6 étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis
<Desc/Clms Page number 3>
parmi un alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical -OR10, un atome d'halogène, -CF3,-NH2, et -N(alkyle)1-2.
R10 ayant les significations données ci-après, - R7 représente le radical -CORn,
R11 ayant les significations données ci-après, - R8 représente le radical :
Figure img00030001
Ri2, R13 et R14 ayant les significations données ci-après,
Rg représente un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone,
Rio représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, - R1- représente un radical -OR,5, ou un radical -NR15R16,
R15 et R16 ayant les significations données ci-après, - R12 et R13, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical - OR17, R17 ayant les significations données ci-après, - R14 représente le radical -COR18,
R18 ayant les significations données ci-après, - R15, R16 et Ri7, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, - R18 représente un radical -OR,9, ou un radical -NR19R20,
<Desc/Clms Page number 4>
R19 et R20 ayant les significations données ci-après, - R19 représente un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone,
R20 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou-OH, et les isomères optiques, les sels obtenus avec un sel ou une base pharmaceutiquement acceptable, ainsi que les mélanges, desdits composés de formule (1).
Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme d'un sel, il s'agit de préférence d'un sel d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, ou encore d'un sel de zinc ou de sels d'une amine organique.
Selon la présente invention : Par radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on entend de préférence les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, pentyle, ou hexyle.
Par atome d'halogène, on entend de préférence un atome de fluor, de chlore, ou de brome.
Par hétérocyle, on entend un cycle carboné de 5 à 8 atomes de carbones interrompu par 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi le soufre, azote, oxygène et le sélénium, et de préférence un radical pyridine, pyrimidine, ou thiophène.
Parmi les composés répondant à la formule générale (I) ci-dessus, on peut citer les suivants, seuls ou en mélange : Acide 4-[4-(3-fluoro-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2ylselanylethynyl]-benzoique Acide 4-[5,5,8,8-tetramethyl-4-(4-methyl-benzyloxy)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2ylselanylethynyl]-benzoique Acide 4-[4-(4-tert-butyl-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2ylselanylethynyl]-benzoique
<Desc/Clms Page number 5>
Acide 4-[4-(3,4-difluoro-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- ylselanylethynyl]-benzoique Acide 4-[4-(2,4-difluoro-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2ylselanylethynyl]-benzoique Acide 4-[5,5,8,8-tetramethyl-4-(4-trifluoromethyl-benzyloxy)-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-ylselanylethynyl]-benzoique Acide 4-[5,5,8,8-tetramethyl-4-(naphthalen-2-ylmethoxy)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-ylselanylethynyl]-benzoique
Figure img00050001

Acide 4-[4-(4-chloro-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- ylselanylethynyl]-benzoique Acide 4-[4-(4-bromo-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- ylselanylethynyl]-benzoique Acide 4-[5,5,8,8-tetramethyl-4-(3-methyl-benzyloxy)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- ylselanylethynyl]-benzoique Acide 4-[4-(4-fluoro-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2ylselanylethynyl]-benzoique Acide 4-{3-hydroxy-3-[5,5,8,8-tetramethyl-4-(4-trifluoromethyl-benzyloxy)-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl]-prop-1-ynyl}-benzoique Acide 4-{3-hydroxy-3-[5,5,8,8-tetramethyl-4-(4-tertbutyl-benzyloxy)-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-prop-1-ynyl}-benzoique Acide 4-{3-hydroxy-3-[5,5,8,8-tetramethyl-4-(4-methyl-benzyloxy)-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-prop-1-ynyl}-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-tert-Butyl-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoique Acide 4-{(E)-3-[4-(4-fluoro-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl]-3-oxo-propenyl}-benzoique Acide 6-{1-[4-(4-fluoro-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl]-methanoyl}-naphthalene-2-carboxylique Acide 6-{1-[4-(4-fluoro-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl]-1-hydroxy-methyl}-naphthalene-2-carboxylique Acide 4-{3-[4-(4-fluoro-benzylamino)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl]-3-hydroxy-propenyl}-benzoique Acide 4-(3-{4-[(4-fluoro-benzyl)-methyl-amino]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl}-3-oxo-propenyl)-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-fluoro-benzylamino)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoique
<Desc/Clms Page number 6>
Acide 4-{3-[4-(4-fluoro-benzylamino)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl]-3-oxo-propenyl}-benzoique Acide 4-(3-{4-[(4-fluoro-benzyl)-methyl-amino]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-
Figure img00060001

naphthale n-2-yl}-3-hyd roxy-propenyl)-benzoiq ue Acide 4-(3-{4-[(4-fluoro-benzyl)-methyl-amino]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-prop-1-ynyl)-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-fluoro-benzylsulfanyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl]-3-hydroxy-propenyl}-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-fluoro-benzylsulfanyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl]-3-oxo-propenyl}-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-fluoro-benzylsulfanyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-fluoro-benzylamino)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl]-3-hydroxy-propenyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-(3-{4-[(4-fluoro-benzyl)-methyl-amino]-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl}-oxo-propenyl)-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-fluoro-benzylamino)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-fluoro-benzylamino)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl]-3-oxo-propenyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-(3-{4-[(4-fluoro-benzyl)-methyl-amino]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-propenyl)-2-hydroxy-benzoique Acide 4-(3-{4-[(4-fluoro-benzyl)-methyl-amino]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-prop-1-ynyl)-2-hydroxy-benzoique
Figure img00060002

Acide 4-{3-[4-(4-fluoro-benzylsulfanyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl]-3-hydroxy-propenyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-fluoro-benzylsulfanyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl]-3-oxo-propenyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-fluoro-benzylsulfanyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-fluoro-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl]-3-hydroxy-propenyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-fluoro-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl]-3-oxo-propenyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-fluoro-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-2-hydroxy-benzoique
<Desc/Clms Page number 7>
Figure img00070001

Acide 4-{3-[4-[-(4-fluoro-benzoylamido)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-hydroxy-propenyl}-benzoique Acide 4-(3-{4-[(4-fluoro)-methyl-benzoylamido]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl}-3-oxo-propenyl)-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-fluoro-benzoylamido)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoique Acide -(3-{4-[(4-fluoro)-methyl-benzoylamido]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-
Figure img00070002

naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-propenyl)-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-fluoro-benzoylamido)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl]-3-oxo-propenyl}-benzoique Acide 4-(3-{4-[(4-fluoro)-methyl-benzoylamido]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl}-hydroxy-prop-1-ynyl)-benzoique
Figure img00070003

Acide 4-(3-{4-[1 -(4-f luoro-phenyl)-1 -methyl-ethoxy]-5,5,8,8-tetramethyl-5, 6,7,8tetrahydro-naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-propenyl)-benzoique Acide 4-(3-{4-[1-(4-fluoro-phenyl)-1-methyl-ethoxy]-S,S,8,8-tetramethyl-S,6, 7,8tetrahydro-naphthalen-2-yl}-3-oxo-propenyl)-benzoique Acide 4-(3-{4-[1-( 4-fluoro-phenyl)-1-methyl-ethoxy]-S,S,8,8-tetramethyl-S,6, 7 ,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-prop-1-ynyl)-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-methyl-benzylamino)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl]-3-hydroxy-propenyl}-benzoique Acide 4-(3-{4-[(4-methyl-benzyl)-methyl-amino]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl}-3-oxo-propenyl)-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-methyl-benzylamino)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-methyl-benzylamino)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl]-3-oxo-propenyl}-benzoique Acide 4-(3-{4-[(4-methyl-benzyl)-methyl-amino]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-propenyl)-benzoique Acide 4-(3-{4-[(4-methyl-benzyl)-methyl-amino]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-prop-1-ynyl)-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-methyl-benzylsulfanyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-hydroxy-propenyl}-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-methyl-benzylsulfanyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-oxo-propenyl}-benzoique
Figure img00070004

Acide 4-{3-[4-(4-methyl-benzylsulfanyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoique
<Desc/Clms Page number 8>
Acide 4-{3-[4-(4-methyl-benzylamino)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl]-3-hydroxy-propenyl}-2-hydroxy-benzoique
Figure img00080001

Acide 4-(3-{4-[(4-methyl-benzyl)-methyl-amino]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl}-3-oxo-propenyl)-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-methyl-benzylamino)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-methyl-benzylamino)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl]-3-oxo-propenyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-(3-{4-[(4-methyl-benzyl)-methyl-amino]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-propenyl)-2-hydroxy-benzoique Acide 4-(3-{4-[(4-methyl-benzyl)-methyl-amino]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-prop-1-ynyl)-2-hydroxy-benzoique
Figure img00080002

Acide 4-{3-[4-(4-methyl-benzylsulfanyl)-5,5,8,8-tetramethy!-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-hydroxy-propenyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-methyl-benzylsulfanyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-oxo-propenyl}-2-hydroxy-benzoique
Figure img00080003

Acide 4-{3-[4-(4-methyl-benzylsulfanyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-methyl-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl]-3-hydroxy-propenyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-methyl-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl]-3-oxo-propenyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-methyl-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-2-hydroxy-benzoique
Figure img00080004

Acide 4-[3-(4-{[1-(4-methyl-phenyl)-methanoyl]-amino}-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydro-naphthalen-2-yl)-3-hydroxy-propenyl]-benzoique Acide 4-[3-(4-{[1-(4-methyl-phenyl)-methanoyl]-methyl-amino}-5,5,8,8-tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-3-oxo-propenyl]-benzoique Acide 4-[3-(4-{[1-(4-methyl-phenyl)-methanoyl]-amino}-5,5,8,8-tetramethy(-5,6,7,8tetrahydro-naphthalen-2-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]-benzoique Acide 4-[3-(4-{[1-(4-methyl-phenyl)-methanoyl]-methyl-amino}-5,5,8,8-tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-3-hydroxy-propenyl]-benzoique Acide 4-[3-(4-{[1-(4-methyl-phenyl)-methanoyl]-amino}-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl)-3-oxo-propenyl]-benzoique
Figure img00080005

Acide 4-[3-(4-{[1-(4-4-methyl-phenyl)-methanoyl]-methyl-amino}-5,5,8,8-tetramethyl- 5, 6, 7, 8-tetrahyd ro-naphthalen-2-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]-benzoiq ue
<Desc/Clms Page number 9>
Figure img00090001

Acide 4-(3-{4-[1-(4-methyl-phenyl)-1-methyl-ethoxy]-S,S,8,8-tetramethyl-S,6, 7,8tetrahydro-naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-propenyl)-benzoique Acide 4-(3-{4-[1 -(4-methyi-pheny))-1 -methy)-ethoxy]-5,5,8,8-tetramethyt-5,6,7,8tetrahydro-naphthalen-2-yl}-3-oxo-propenyl)-benzoique Acide 4-(3-{4-[1-(4-methyl-phenyl)-l -methyl-ethoxy]-5,5,8,8-tetramothyl-5,6,7,8tetrahydro-naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-prop-1-ynyl)-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-dimethylamino-benzylamino)-5,5,8,8-tetramethyl-5,5,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-hydroxy-propenyl}-benzoique Acide 4-(3-{4-[(4-dimethylamino-benzyl)-methyl-amino]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl}-3-oxo-propenyl)-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-dimethylamino-benzylamino)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-dimethylamino-benzylamino)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-oxo-propenyl}-benzoique
Figure img00090002

Acide 4-(3-{4-[(4-dimethylamino-benzyl)-methyl-amino]-5,5,8,8-tetramethyl-5,fi,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-propenyl)-benzoique Acide 4-(3-{4-[(4-dimethylamino-benzyl)-methyl-amino]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-prop-1-ynyl)-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-dimethylamino-benzylsulfanyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-hydroxy-propenyl}-benzoique
Figure img00090003

Acide 4-{3-[4-(4-dimethylamino-benzylsulfanyl)-5,5,8,8-tetramethyi-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]-3-oxo-propenyl}-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-dimethylamino-benzylsulfanyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-dimethylamino-benzylamino)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-hydroxy-propenyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-(3-{4-[(4-dimethylamino-benzyl)-methyl-amino]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl}-3-oxo-propenyl)-2-hydroxy-benzoique
Figure img00090004

Acide 4-{3-[4-(4-dimethylamino-benzylamino)-5,5,8,8-tetramethyi-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-dimethylamino-benzylamino)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-y!]-3-oxo-propenyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-(3-{4-[(4-dimethylamino-benzyl)-methyl-amino]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-propenyl)-2-hydroxy-benzoique
Figure img00090005

Acide 4-(3-{4-[(4-dimethylamino-benzyl)-methyl-amino]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-prop-1-ynyl)-2-hydroxy-benzoique
<Desc/Clms Page number 10>
Figure img00100001

Acide 4-{3-[4-(4-dimethylamino-benzylsulfanyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,fi,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-hydroxy-propenyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-dimethylamino-benzylsulfanyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-oxo-propenyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-dimethylamino-benzylsulfanyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-dimethylamino-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-
Figure img00100002

naphthalen-2-yl]-3-hydroxy-propenyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-dimethylamino-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-oxo-propenyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-dimethylamino-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-2-hydroxy-benzoique
Figure img00100003

Acide 4-[3-(4-{[1-(4-dimethylamino-phenyl)-methanoyl]-amino}-5,5,8,8-tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-3-hydroxy-propenyl]-benzoique Acide 4-[3-(4-{[1-(4-dimethylamino-phenyl)-methanoy!]-methyl-amino}-5,5,8,8- tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-3-oxo-propenyl]-benzoique Acide 4-[3-(4-{[1-(4-dimethylamino-phenyl)-methanoyl]-amino}-5,5,8,8-tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]-benzoique Acide 4-[3-(4-{[1-(4-dimethylamino-phenyl)-methanoyl]-methyl-amino}-5,5,8,8-
Figure img00100004

tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-y()-3-hydroxy-propeny!]-benzoique Acide 4-[3-(4-{[1-(4-dimethylamino-phenyl)-methanoyl]-amino}-5,5,8,8-tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-3-oxo-propenyl]-benzoique
Figure img00100005

Acide 4-[3-(4-{[1-(4-dimethylamino-phenyl)-methanoyl]-methyl-amino}-5,5,8,8tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]-benzoique Acide 4-(3-{4-[1-(4-dimethyfamino-phenyl)-1-methyl-ethoxy]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydro-naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-propenyl)-benzoique Acide 4-(3-{4-[1-(4-dimethylamino-phenyl)-1-methyl-ethoxy]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydro-naphthalen-2-yl}-3-oxo-propenyl)-benzoique Acide 4-(3-{4-[1-(4-dimethylamino-phenyl)-1-methyl-ethoxy]-5,5,8,8-tetramethy!-5,6,7,8tetrahydro-naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-prop-1-ynyl)-benzoique Acide 4-(3-{4-[2-(4-fluoro-phenyl)-ethyl]-5,5,8,8-tetramethyl-5,E,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl}-3-hydroxy-propenyl)-benzoique Acide 4-(3-{4-[2-(4-fluoro-phenyl)-ethyl]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl}-3-oxo-propenyl)-benzoique Acide 4-(3-{4-[2-(4-fluoro-phenyl)-ethyl]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-prop-1-ynyl)-benzoique
<Desc/Clms Page number 11>
Figure img00110001

Acide 4-(3-{4-[2-(4-fluoro-phenyl)-2-methyl-propyl]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-propenyl)-benzoique Acide 4-(3-{4-[2-(4-fluoro-phenyl)-2-methyl-propyl]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl}-3-oxo-propenyl)-benzoique
Figure img00110002

Acide 4-{3-{4-[2-(4-fluoro-phenyl)-2-methyl-propyl]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-prop-1-ynyl)-benzoique Acide 4-(3-{4-[2-(4-methyl-phenyl)-ethyl]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-propenyl)-benzoique Acide 4-(3-{4-[2-(4-methyl-phenyl)-ethyl]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl}-3-oxo-propenyl)-benzoique
Figure img00110003

Acide 4-(3-{4-[2-(4-methyl-phenyl)-ethyl]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthafen-2-yl}-3-hydroxy-prop-1-ynyl)-benzoique Acide 4-(3-{4-[2-(4-methyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-propenyl)-benzoique Acide 4-(3-{4-[2-(4-methyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-
Figure img00110004

tetrahydro-naphthalen-2-yl}-3-oxo-propenyl)-benzoique Acide 4-(3-{4-[2-(4-methyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-prop-1-ynyl)-benzoique Acide 4-(3-{4-[2-(4-dim thylamino-phenyl)-ethyl]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-propenyl)-benzoique
Figure img00110005

Acide 4-(3-{4-[2-(4-dim thylamino-phenyl)-ethyl]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl}-3-oxo-propenyl)-benzoique Acide 4-(3-{4-[2-{4-dim thylamino-phenyl)-ethyl]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl}-3-hydroxy-prop-1-ynyl)-benzoique Acide 4-(3-{4-[2-(4-dim thylamino-phenyl)-2-methyl-propyl]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydro-naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-propenyf)-benzoique Acide 4-(3-{4-[2-(4-dim thylamino-phenyl)-2-methyl-propyl]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl}-3-oxo-propenyl)-benzoique Acide 4-(3-{4-[2-(4-dim thylamino-phenyl)-2-methyl-propyl]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-prop-1-ynyl)-benzoique
Figure img00110006

Acide 4-{3-[4-{4-fluoro-benzyloxy)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3-hydroxypropenyl}-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-fluoro-benzyloxy)-8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3- hydroxy-propenyl}-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-fluoro-benzyloxy)-5,5-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3- hydroxy-propenyl}-benzoique
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Figure img00120001

4-(3-{4-[(4-Fluoro-benzyl)-methyl-amino]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl}-3-ydroxy-prop-1-ynyl)-benzamide 4-(3-{4-[(4--Fluoro-benzyl)-methyl-amino]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-
Figure img00120002

naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-prop-1-ynyl)-N hydroxy-benzamide N Ethyl-4-(3-{4-[(4-fluoro-benzyl)-methyl-amino]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-prop-1-ynyl)-benzamide 4-{3-[4-(4-Fluoro-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3hydroxy-prop-1-ynyl}-benzamide 4-{3-[4-(4-Fluoro-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3-
Figure img00120003

hydroxy-prop-1-ynyl}-N hydroxy-benzamide N Ethyl-4-{3-[4-(4-fluoro-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzamide 4-{3-[4-(4-Fluoro-benzylamino)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3hydroxy-prop-1-ynyl}-benzamide 4-{3-[4-(4-Fluoro-benzylamino)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3-
Figure img00120004

hydroxy-prop-1-ynyl}-N hydroxy-benzamide N Ethyl-4-{3-[4-(4-fluoro-benzylamino)-5,5,8,8-tetramethy!-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzamide 4-{3-[4-(4-Fluoro-benzylsulfanyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]- 3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzamide
Figure img00120005

4-{3-[4-{4-Fluoro-benzylsulfanyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]- 3-hydroxy-prop-1-yny!}-/\/-hydroxy-benzamide N Ethyl-4-{3-[4-(4-fluoro-benzylsulfanyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzamide N-Ethyl-4-(3-{4-[(4-fluoro-benzyl)-methyl-amino]- 5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl}-3-hydroxy-prop-1-ynyl)-N methyl-benzamide N-Ethyl-4-{3-[4-(4-fluoro-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-
Figure img00120006

yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-N-methyl-benzamide N Ethyl-4-{3-[4-(4-fluoro-benzylamino)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-N methyl-benzamide N Ethyl-4-{3-[4-(4-fluoro-benzylsulfanyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-N methyl-benzamide 4-(3-{4-[(4--Methyl-benzyl)-methyl-amino]- 5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-prop-1-ynyl)-benzamide 4-(3-{4-[(4- -Methyl-benzyl)-methyl-amino]- 5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-
Figure img00120007

naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-prop-1-ynyl)-N hydroxy-benzamide
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Figure img00130001

N Ethyl-4-(3-{4-[(4Methyl-benzyl)-methyl-amino]- 5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl}-3-hydroxy-prop-1-ynyl)-benzamide 4-{3-[4-(4-Methyl-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3hydroxy-prop-1-ynyl}-benzamide 4-{3-[4-(4-Methyl-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3- hydroxy-prop-1-ynyl}-N-hydroxy-benzamide N-Ethyl-4-{3-[4-(4-Methyl-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzamide
Figure img00130002

4-{3-[4-(4-Methyl-benzylamino)-5,5,8J8-tetramethyl-5!6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3hydroxy-prop-1-ynyl}-benzamide 4-{3-[4-(4-Methyl-benzylamino)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthaien-2-yl]-3hydroxy-prop-1-ynyl}-N hydroxy-benzamide N-Ethyl-4-{3-[4-(4-Methyl-benzylamino}-5,5,8,8-tetramethyl-5,6, 7 ,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzamide 4-{3-[4-(4-Methy!-benzylsulfanyl)-5,5,8,8-tetramethyi-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]- 3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzamide 4-{3-[4-(4-Methy!-benzylsulfanyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6>7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]- 3-hydroxy-prop--ynyl}-N-hydroxy-benzamide N Ethyi-4-{3-[4-(4-Methyl-benzylsulfanyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,ô,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzamide N-Ethyl-4-(3-{4-[(4-Methyl-benzyl)-methy!-amino]- 5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl}-3-hydroxy-prop-1-ynyl)-A/-methyl-benzamide N Ethyf-4-{3-[4-(4-Methyl-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-N methyl-benzamide N Ethyl-4-{3-[4-(4-Methyl-benzylamino)-5,5,8,8-tetramethy!-5,6,7,8-tetrahydronaphtha!en-2-y]-3-hydroxy-prop-1-ynyi}-/\/-methy!-benzamide N-Ethyl-4-{3-[4-(4-Methyl-benzylsulfanyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-N-methyl-benzamide 4-(3-{4-[(4-Diméthylamino-benzyi)-methyl-amino]- 5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-prop-1-ynyl)-benzamide 4-(3-{4-[(4-Diméthylamino-benzyl)-methyl-amino]- 5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-
Figure img00130003

naphthaien-2-y)}-3-hydroxy-prop-1-ynyt)-/\/-hydroxy-benzamide N Ethyl-4-(3-{4-[(4-Diméthy(amino-benzyi)-methyl-amino]- 5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydro-naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-prop-1-ynyl)-benzamide 4-{3-[4-(4-Diméthylamino-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzamide
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Figure img00140001

4-{3-[4-(4-DiméthyIamino-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7>8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-N-hydroxy-benzamide N-Ethyl-4-{3-[4-(4-Diméthylamino-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyV-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzamide 4-{3-[4-(4-Diméthylamino-benzylamino)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzamide 4-{3-[4-(4-Diméthylamino-benzylamino)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-
Figure img00140002

naphtha!en-2-yi]-3-hydroxy-prop-1-yny!}-M-hydroxy-benzamide N Ethy!-4-{3-[4-(4-Diméthylamino-benzylamino)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzamide 4-{3-[4-(4-Diméthy!amino-benzylsulfanyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzamide 4-{3-[4-(4-Diméthylamino-benzylsulfanyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-N-hydroxy-benzamide N-Ethyl-4-{3-[4-(4-Diméthylamino-benzylsulfanyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzamide
Figure img00140003

N Ethyl-4-(3-{4-[(4--Diméthylamino-benzyl)-methyl-amino]-5,5,8,8-tetramethy!-5,6,7,8tetrahydro-naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-prop-1-ynyl)-N-methyl-benzamide N-Ethyl-4-{3-[4-(4-Diméthylamino-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1 -ynyil-N-methyl-benzam ide N Ethyl-4-{3-[4-(4-Diméthylamino-benzylamino)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyL}-N methyl-benzamide ou N-Ethyl-4-{3-[4-(4-Diméthylamino-benzylsulfanyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yi]-3-hydroxy-prop-1 -ynyll-N-methyl-benzamide.
Selon la présente invention les composés de formule (I) plus particulièrement préférés sont ceux pour lesquels : - Ri représente (b), - Q représente un atome d'oxygène, et - Rg représente (i).
La présente invention a également pour objet les procédés de préparation des composés de formule (I), en particulier selon les schémas réactionnels donnés à la figure 1.
Une description générale de la préparation des composés de formule générale 6 à 12 est donnée ci-dessous.
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L'intermédiaire 2 peut être formé à partir du 3-bromophenol, par une réaction de type Friedel et Crafts en présence de chlorure d'aluminium et d'un partenaire correspondant, comme le 2,5 dichloro-2,5-diméthylhexane par exemple. Les composés de structure générale 3 peuvent être obtenus par conversion du bromure de 2 en acide ou en aldéhyde après lithiation avec du butyllithium, ou, dans le cas où R = SH, SeH, les composés de structure générale 3 peuvent être obtenus par lithiation de 3 et attaque de l'anion formé sur du soufre natif ou du sélénium. Ces composés peuvent alors être transformés en disulfures ou disélénures correspondants par oxydation spontanée dans de l'éthanol non dégasé puis les composés 4 peuvent être préparés par formation du bromure de sulfure ou de sélénure par action de brome sur la fonction disulfure ou disélenure, puis par addition d'un alcyne vrai en présence d'iodure de cuivre dans le diméthylformamide par exemple. Après O-alkylation de la fonction phénol des composés de structure 4, par exemple par substitution nucléophile avec un composé halogéné en présence d'hydrure de sodium, les composés de structure 6 sont obtenus après saponification de la fonction ester, par exemple par réaction avec de l'hydroxyde de sodium.
Dans le cas où Q = 0, les composés 5 peuvent être obtenus après O-alkylation de la fonction phénol des composés de structure 3, par exemple par substitution nucléophile avec un composé halogéné en présence d'hydrure de sodium. Dans le cas où Q = S ou N-R, le phénol peut d'abord être converti en trifluorométhanesulfonyle par réaction avec de l'anhydride trifluorométhanesulfonique, puis cet intermédiaire est couplé avec un thiolate ou une amine, respectivement, en présence de complexes de métaux de transition, comme par exemple le bis-pyridyldichloronickel ou le dichlorobisphosphinoferrocenylpalladium, respectivement. Dans le cas où Q= CR11R12 ou C=O, le composé obtenu après réaction de 3 avec de l'anhydride trifluorométhanesulfonique peut être couplé suivant la procédure de Stille avec par exemple des dérivés organostanniques, sans ou avec pression de monoxyde de carbone, respectivement.
Les composés 3 pour lesquels R = COOR' peuvent être convertis en acides par saponification, puis en cétones méthyliques par réaction avec du méthyllithium: les composés 5 où R = COMe seront ainsi obtenus.
Lorsque les composés de structure générale 5 sont obtenus, les composés 7-12 sont obtenus de la manière suivante:
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Les composés 7 peuvent être obtenus par formation des acides correspondant aux esters 5, puis par conversion de ces acides en leurs chlorures d'acide, par exemple par réaction avec le chlorure de thionyle. Ces chlorures d'acide peuvent alors être couplés avec des dérives organométalliques de type naphtyl-zinc, ou avec des acides boroniques naphtoiques, en présence de catalyseurs à base de métaux de transition, par exemple le tetrakis-triphénylphosphinopalladium. Les précurseurs des composés de structure générale 7 sont généralement obtenus sous forme d'esters: les acides de structure 7 peuvent être obtenus par saponification, par réaction avec de l'hydroxyde de sodium par exemple.
Les composés 8 peuvent être préparés par formation d'une liaison chalcone par réaction de la cétone méthylique de 5 avec un aldéhyde aromatique correspondant en présence d'hydroxyde de potassium.
Les composés de structure générale 9 peuvent être préparés depuis l'aldéhyde 5 par création d'une fonction alcool propargylique par addition d'un anion propargyl, par exemple par réaction avec le bromure d'éthynylmagnesium, puis couplage de type Sonogashira avec un halogénure aromatique comme par exemple l'acide 4iodobenzoique en présence de sels de cuivre et d'un catalyseur basé sur un complexe de métal de transition comme par exemple le tetrakis-triphenylphosphinopalladium.
Les composés de structure générale 10 peuvent être obtenu à partir des composés de structure 7, par exemple après réduction ou alkylation de la fonction carbonyle (R,R' = OH, H ou alkyle, respectivement), ou bien par réduction suivie d'une déshydroxylation (R,R' = H, H), ou acétalisation de la fonction carbonyle (R, R' = OR, OR), ou formation d'une oxime sur la fonction carbonyle de 7 par réaction avec une hydroxyl ou alkoxylamine correspondante.
Les composés de structure générale 11 peuvent être obtenu à partir des composés de structure 8, par exemple après réduction ou alkylation de la fonction carbonyle (R,R' = OH, H ou alkyle, respectivement), par exemple réaction avec du borohydrure de sodium ou un halogénure d'alkymagnesium.
Les composés de structure générale 12 peuvent être préparés à partir des composés de structure 9, par oxydation de l'alcool benzylique en cétone (R,R' = C=O), par exemple après réaction avec de l'oxyde de manganèse, ou oxydation suivie de la formation d'une oxime sur la fonction carbonyle de 9 par réaction avec une hydroxyl ou alkoxylamine correspondante (R, R' C=N-OR), ou déshydroxylation de la fonction alcool benzylique (R, R' = H,H) par exemple par réaction avec du triéthylsilane en présence de trifluorure de bore, ou par oxydation et formation d'un acétal (R,R' = OR, OR), ou par oxydation et alkylation de la fonction carbonyle (R, R' = Alkyl, OH) par exemple par addition d'un
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halogènure d'alkylmagnésium, ou par O-alkylation de la fonction alcool de 9 (R, R' = OR, H).
Les composés selon l'invention présentent des propriétés inhibitrices des récepteurs de type RARs. Cette activité inhibitrice des récepteurs RAR est mesurée dans un test de transactivation par la constante de dissociation Kdapp (apparent) et l'IC50 (concentration inhibant 50% de l'activité de l'agoniste de référence).
Par inhibiteur des récepteurs de type RARs, on entend selon l'invention tout composé qui pour au moins un des sous-types RARs présente une constante de dissociation Kdapp inférieure ou égale à 1 uM, et une IC50 # 100 nM, dans un test de transactivation tel que décrit dans l'exemple 19.
Les composés préférés de la présente invention présentent pour au moins un des soustypes RARs, une constante de dissociation Kdapp inférieure ou égale à 500 nM, et avantageusement inférieure ou égale à 100 nM, et une IC50 # 25 nM La présente invention a également pour objet les composés de formule (I) tels que décrits ci-dessus à titre de médicament.
Les composés selon l'invention conviennent particulièrement bien dans les domaines de traitement suivants : 1) pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération cellulaire notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle ; 2) pour traiter d'autres types de troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darrier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal) ; 3) pour traiter d'autres affections dermatologiques avec une composante immunoallergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, et notamment toutes les formes de psoriasis, qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriasique, ou encore l'atopie cutanée, telle que l'eczéma ou l'atopie respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale ; 4) pour traiter toutes les proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou
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florides, le lymphome T, et les proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment dans le cas des épithélioma baso et spinocellulaires, ainsi que toute lésion précancéreuse cutanée telle que les kératoacanthomes ; 5) pour traiter d'autres désordres dermatologiques tels que les dermatoses immunes telles le lupus érythémateux, les maladies immunes bulleuses et les maladies du collagène, telle la sclérodermie ; 6) dans le traitement d'affections dermatologiques ou générales à composante immunologique ; 7) pour traiter certains troubles ophtalmologiques, notamment les cornéopathies, 8) pour prévenir ou guérir les stigmates de l'atrophie épidermique et/ou dermique induite par les corticostéroïdes locaux ou systémiques, ou toute autre forme d'atrophie cutanée, 9) dans le traitement de toute affection d'origine virale au niveau cutané ou général, 10) dans le traitement de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U. V. ainsi que pour réparer ou lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photoinduit ou chronologique ou pour réduire les pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique, telle la xérose ; 11) pour lutter contre les troubles de la fonction sébacée tels que l'hyperséborrhée de l'acné ou la séborrhée simple ; 12) pour prévenir ou traiter les troubles de la cicatrisation, ou pour prévenir ou pour réparer les vergetures, ou encore pour favoriser la cicatrisation, 13) dans le traitement des désordres de la pigmentation, tel l'hyperpigmentation, le mélasma, l'hypopigmentation ou le vitiligo ; 14) dans le traitement des affections du métabolisme des lipides, tel l'obésité, l'hyperlipidémie, ou le diabète non insulino-dépendant ; 15) dans le traitement d'affections inflammatoires telles que l'arthrite ; 16) dans le traitement ou la prévention des états cancéreux ou précancéreux ; 17) dans la prévention ou le traitement de l'alopécie de différentes origines, notamment l'alopécie due à la chimiothérapie ou aux rayonnements ; 18) dans le traitement des troubles du système immunitaire, tel l'asthme, le diabète sucré de type I, la sclérose en plaque, ou autres disfonctionnements sélectifs du système immunitaire ; et 19) dans le traitement d'affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose ou l'hypertension.
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La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus.
La présente invention a aussi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, et qui est caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support pharmaceutiquement acceptable et compatible avec le mode d'administration retenu pour cette dernière, au moins un composé de formule (1), l'un de ses isomères optiques ou un de ses sels.
L'administration de la composition selon l'invention peut être effectuée par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique.
Par voie entérale, la composition, peut se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection.
Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,01 mg/kg à 100 mg/kg de poids corporel, en 1 à 3 prises.
Les composés sont utilisés par voie systémique à une concentration généralement comprise entre 0,001 % et 10% en poids, de préférence entre 0,01 % et 1% en poids, par rapport au poids de la composition.
Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme liquide, pâteuse, ou solide, et plus particulièrement sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques ou gélifiés permettant une libération contrôlée.
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Les composés sont utilisés par voie topique à une concentration généralement comprise entre 0,001 % et 10% en poids, de préférence entre 0,01 % et 1 % en poids, par rapport au poids total de la composition.
Les composés de formule (I) selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et notamment pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour la repousse des cheveux, l'antichute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, dans la protection contre les aspects néfastes du soleil ou dans le traitement des peaux physiologiquement sèches, pour prévenir et/ou pour lutter contre le vieillissement photo-induit ou chronologique.
L'invention a donc également pour objet une composition comprenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un des composés de formule (1).
L'invention a également pour objet l'utilisation cosmétique d'une composition comprenant au moins un composé de formule (I) pour prévenir et/ou traiter les signes du vieillissement et/ou la peau sèche.
L'invention a aussi pour objet l'utilisation cosmétique d'une composition comprenant au moins un composé de formule (I) pour l'hygiène corporelle ou capillaire.
La composition cosmétique selon l'invention contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou l'un de ses sels, peut se présenter notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'un gel, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, de tampons imbibés, de solutions, de sprays, de mousses, de sticks, de savons, de bases lavantes ou de shampooings ou de bases lavantes.
La concentration en composé de formule (1) dans la composition cosmétique est de préférence comprise entre 0,001% et 3% en poids, par rapport au poids total de la composition.
Les compositions pharmaceutiques et cosmétiques telles que décrites précédemment peuvent en outre contenir des additifs inertes, ou même pharmacodynamiquement actifs
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pour ce qui concerne les compositions pharmaceutiques, ou des combinaisons de ces additifs, et notamment : - des agents mouillants ; - des agents d'amélioration de la saveur ; - des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque ; - des agents stabilisants ; - des agents régulateurs d'humidité ; - des agents régulateurs de pH ; - des agents modificateurs de pression osmotique ; - des agents émulsionnants ; - des filtres UV-A et UV-B ; - des antioxydants, tels que l'a-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène, la Super Oxyde Dismutase, l'Ubiquinol ou certains chélatants de métaux ; - des agents dépigmentants tels que l'hydroquinone, l'acide azélaïque, l'acide caféïque ou l'acide kojique ; - des émollients ; - des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou l'urée ; - des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels ou leurs dérivés, ou le peroxyde de benzoyle ; - des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, la clindamycine et ses esters, les tétracyclines ; - des agents antifongiques tels que le kétoconazole ou les polyméthylène-4,5 isothiazolidones-3 ; - des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le Minoxidil (2,4-diamino-6pipéridino-pyrimidine-3-oxyde) et ses dérivés, le Diazoxide (7-chloro 3-méthyl 1,2,4benzothiadiazine 1,1-dioxyde) et le Phénytoïne (5,4-diphényl-imidazolidine 2,4-dione) ; - des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens ; - des caroténoïdes et, notamment, le (3-carotène ; - des agents anti-psoriatiques tels que l'anthraline et ses dérivés; - des acides eicosa-5,8,11,14-tétraynoïque et eicosa-5,8,11-triynoïque, leurs esters et amides ; - des rétinoides, c'est à dire des ligands des récepteurs RXR, naturels ou synthétiques ; - des corticostéroïdes ou des #strogènes ;
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- des a-hydroxy acides et des a-céto acides ou leurs dérivés, tels que les acides lactique, malique, citrique, glycolique, mandélique, tartrique, glycérique, ascorbique, ainsi que leurs sels, amides ou esters, ou des p-hydroxy acides ou leurs dérivés, tels que l'acide salicylique ainsi que ses sels, amides ou esters ; - des bloqueurs de canaux ioniques tels que les canaux potassiques ; - ou encore, plus particulièrement pour les compositions pharmaceutiques, en association avec des médicaments connus pour interférer avec le système immunitaire (par exemple, la cyclosporine, le FK 506, les glucocorticoïdes, les anticorps monoclonaux, les cytokines ou les facteurs de croissance...).
Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée.
On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples d'obtention de composés actifs de formule (1) selon l'invention, des résultats d'activité biologique ainsi que diverses formulations concrètes à base de tels composés.
EXEMPLE 1 : Acide4-[4-(3-Fluoro-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-ylselanylethynyl]-benzoique
Figure img00220001

a. 3-Bromo-5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphihalen-1-ol 60 g (347 mmol) de 3- bromophenol sont dissous dans 600 mL de dichlorométhane. Cette solution est additionnée à une solution de 46 g (347 mmol) de chlorure d'alumimium dans 200 mL de dichlorométhane. 127 g (694 mmol) de 2,5-Dichloro-2,5dimethyl-hexane sont additionnés par fractions de 10 g toutes les 40 minutes. Le milieu est alors agité pendant 10 heures, puis versé sur de la glace, et extrait avec du dichlorométhane. Le résidu obtenu est dissous dans de l'éther éthylique, puis cette phase organique est lavée avec une solution de soude 1 N, puis avec de l'eau. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie (éluant heptane, puis heptane 1/dichlorométhane 1). Une huile épaisse est obtenue (67 g ; = 68%).
Figure img00220002

b. 7-Bromo-5-ethoxymeihoxy-1,1,4,4-tetramethyl-1,2,,4-fetrahydro-naphthalene
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42 g (148 mmol) de 3-Bromo-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-ol sont dissous dans 400 mL de DMF anhydre. 7,2 g (178 mmoi) d'hydrure de sodium 60% sont ajoutés par portions, et le milieu réactionnel est agité pendant 1 h. 16,5 mL (178 mmol) de chlorure d'éthoxyméthyle sont additionnés goutte à goutte, et le milieu est agité à température ambiante pendant 2 h, puis hydrolysé et extrait avec de l'éther éthylique. La phase organique est lavée avec une solution de soude 1 N, puis trois fois avec de l'eau. Le résidu obtenu est purifé par chromatographie (éluant heptane). Une huile jaune est obtenue (m = 45,7 g ; = 95%).
Figure img00230001

c. Di-(4-ethoxymethoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthaiene-2)- disélénure 10 g (30,8 mmol) de 7-bromo-5-ethoxymethoxy-1,1,4,4-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene sont dissous dans 200 mL de THF anhydre. Le milieu est refroidi à -78 C, et 20 mL (34 mmol) d'une solution de tert-butyllithium 1,7M sont additionnés goutte à goutte. Le milieu est agité pendant 1 heure, puis additionné par une canule à une suspension de 2,68 g (34 mmol) de selenium dans 100 mL à -78 C. Le milieu réactionnel est ramené à température ambiante, puis agité 2 heures et traité par une solution saturée de chlorure d'ammonium. Le résidu obtenu après extraction est dissous dans 100 mL d'éthanol, et 100 mg d'hydroxyde de sodium sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité pendant 12 heures, puis concentré. Le produit désiré est obtenu après purification par chromatographie (éluant heptane 95 / acétate d'éthyle 5) (m = 10 g, r = 95%).
Figure img00230002

d. 4-(4-Ethoxymethoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthaien-2- ylselanylethynyl)-benzoate de méthyle 10 g (14,7 mmol) de di-(4-éthoxymethoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2)-disélénure sont dissous dans 200 mL de THF anhydre, et le milieu est refroidi à -78 C. 13,9 mL (13,9 mmol) d'une solution de brome 1 N dans le THF sont lentement additionnés. Le milieu est agité pendant 1 heure, puis 300 mL de DMF sont additionnés, suivis de 4,65 g (26,4 mmol) de 4-ethynylbenzoate de méthyle et de 16,8 g d'iodure de cuivre. Le milieu réactionnel est ramené à température ambiante et agité pendant 48 h, puis est hydrolysé et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Une huile épaisse est obtenue après purification par chromatographie (éluant heptane 9 / acétate d'éthyle 1), (m = 9,8 g ; r = 74%).
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Figure img00240001

e. 4-(4-Nydroxy-5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrah ydro-naphthalen-2-ylselanylethynyl)- benzoate de méthyle 9 g (18 mmol) de 4-(4-éthoxymethoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-ylselanylethynyl)-benzoate de méthyle sont dissous dans 100 mL de méthanol et 2 mL d'acide sulfurique sont ajoutés. Le milieu est chauffé à reflux pendant 2 heures, puis le milieu est hydrolysé et extrait avec du dichlorométhane. Le résidu est purifié par chromatographie (éluant dichlorométhane). Un solide jaune est obtenu (m = 7,2 g ; = 90% ; pf = 139 C). f. 4-[4-(3-Fluoro-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- ylselanylethynyl]-benzoate de méthyle 600 mg (1,35 mmol) de 4-(4-hydroxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-ylselanylethynyl)-benzoate de méthyle sont dissous dans 40 mL de 2-butanone. 182 L (1,48 mmol) de bromure de 3-fluorobenzyle sont ajoutés, suivis de 250 mg (1,8 mmol) de carbonate de potassium. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 10 heures, puis refroidi et filtré. Après lavage du résidu solide obtenu avec de l'haptane, un solide blanc est obtenu ( m = 683 mg ; = 92% ; = 132 C).
Figure img00240002

g. Acide 4-[4-(3-Fluoro-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- ylselanylethynyl] -benzoique 650 mg (1,2 mmol) de 4-[4-(3-fluoro-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ylselanylethynyl]-benzoate de méthyle sont dissous dans 20 mL de THF.
10 mL d'eau sont ajoutés, suivis de 240 mg (6 mmol) d'hydroxyde de sodium. Le milieu est agité pendant 4 heures à 80 C, puis acidifié avec de l'acide chlorhydrique 1 N, et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie (éluant heptane 1/ acétate d'éthyle 1) puis recristallisé dans un mélange heptane acétate d'éthyle. Un solide cristallin jaune pale est obtenu ( m = 577 mg ; r = 90% ; = 206 C).
RMN 'H (DMSO) : 1,31 (s, 6H); 1,40 (s, 6H); 1,63-1,68 (m , 4H); 5,24 (s, 2H); 7,17 (s, 1 H); 7,22 (m, 1 H); 7,32-7,37 (m, 3H); 7,48 (m, 1 H); 7,63 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 8,01 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 13,1 (bs, 1 H).
Figure img00240003
EXEMPLE 2 - Acide 4-[5,5,8,8-Tetramethyl-4-(4-methv!-benzyloxv)-5, 6,7,8tetrahydro-naphthalen-2-ylselanylethynyf-benzoique
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Figure img00250001

a. 4-[5, 5, 8, 8- Tetramethyl-4-(4-methyl-benzyloxy)-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthaten-2- ylselanylethynyl]-benzoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 1 f, par réaction de 600 mg (1,35 mmol) de 4-(4hydroxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ylselanylethynyl)-benzoate de méthyle avec 250 mg (1,8 mmol) de carbonate de potassium et 274 L (1,5 mmol) de bromure de 4-methyl benzyle. Un solide blanc est obtenu (m = 708 mg ; r= 96% ; pf = 154 C). b. Acide 4-[5,5,8,8-Tetramethyl-4-(4-methyl-benzyloxy)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2ylselanylethynyl] -benzoique De manière analogue à l'exemple 1 g, par réaction de 650 mg (1,2 mmol) de 4-[5,5,8,8Tetramethyl-4-(4-methyl-benzyloxy)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ylselanylethynyl]benzoate de méthyle avec 240 mg d'hydroxyde de sodium. Un solide cristallin jaune est obtenu (m = 580 mg ; r = 91% ; pf = 254 C).
RMN1H (CDCI3+DMSO): 1,29 (s, 6H); 1,37 (s, 6H); 1,61-1,64 (m , 4H); 2,40 (s, 3H); 5,04 (s, 2H); 7,0 (s, 1 H); 7,16 (m, 3H); 7,17 (m, 2H); 7,45 (d, J = 6,8 Hz, 2H); 8,00 (d, J = 6,8 Hz, 2H).
Figure img00250002
EXEMPLE 3 - Acide 4-[4-(4-tert-Butvl-benzyloxv)-5, 5,8, 8-tetramethyl-5, 6,7,8tetrahydronaphthalen -2- VI selanylet ynyll -benzoique a. 4- j5, 5, 8, 8-Tetrameth yl-4-(4-tert-butyl-benzyloxy)-5, 6, 7, 8-tetrahydro-na phthalen-2- ylselanylethynyl]-benzoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 1 f, par réaction de 600 mg (1,38 mmol) de 4-(4hydroxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yiselanylethynyl)-benzoate de méthyle avec 240 mg (1,6 mmol) de carbonate de potassium et 300 L (1,6 mmol) de bromure de 4-tert-butylbenzyle. Un solide blanc est obtenu (m = 640 mg ; = 80% ; pf = 138 C).
Figure img00250003

b. Acide 4-[5,5,8,8- Tetramethyl-4-(4-tert-buty/-benzyloxy)-5,6, 7,8-tetrahydronaphtha/en-2- y/se/an y/eth yn yl}-benzoïque De manière analogue à l'exemple 1 g, par réaction de 640 mg (1,2 mmol) de 4-[5,5,8,8Tetramethyl-4-(4-tert-butyl-benzyloxy)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ylselanylethynyl]benzoate de méthyle avec 240 mg d'hydroxyde de sodium. Un solide cristallin jaune est obtenu (m = 530 mg ; = 92% ; pf = 285 C).
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RMN1H (CDC13) 1,24 (s, 6H); 1,35 (s, 9H); 1,42 (s, 6H); 1,66 (m, 4H); 5,09 (s, 2H); 7,04 (d, 1 H, 1,6Hz); 7,22 (d, 1 H, 1,6Hz); 7,40 (dd, 4H, J1=4Hz, J2=13Hz); 7,52 (d, 2H, 8Hz); 8,06 (d, 2H, 8Hz).
Figure img00260001
EXEMPLE 4 - Acide 4-f4-(3,4-difluoro-benzyloxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaphthalen -2-ylselanvlethvnyli-benzoique a. 4- j5, 5, 8, 8-Tetramethyl-4-(3, 4-difluoro-benzyloxy)-5, 6, i, 8-te trahydro-naph thalen-2- ylselanylethynyl]-benzoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 1 f, par réaction de 600 mg (1,38 mmol) de 4-(4hydroxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ylselanylethynyl)-benzoate de méthyle avec 240 mg (1,6 mmol) de carbonate de potassium et 210 L (1,6 mmol) de bromure de 3,4-difluorobenzyle. Un solide blanc est obtenu (m = 680 mg ; = 86% ; pf = 118 C).
Figure img00260002

b. Acide 4-[5,5, 8, 8- Tetramethyl-4-(3,4-difluoro-benzyloxy)-5, 6} 7,8-tetrahydro-naphthalen -2-ylselanylethynyl] -benzoïque De manière analogue à l'exemple 1 g, par réaction de 680 mg (1,2 mmoi) de 4-[5,5,8,8Tetramethyl-4-(3,4-difluoro-benzyloxy)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ylselanylethynyl]benzoate de méthyle avec 240 mg d'hydroxyde de sodium. Un solide cristallin jaune est obtenu(m = 402 mg ; r = 61 % ; pf = 218 C).
RMN1H (CDC13) 1,32 (s, 6H); 1,39 (s, 6H); 1,66 (m, 4H); 5,06 (s, 2H); 6,94 (d, 1 H, 4Hz); 7,14 (m, 2H); 7,23 (m, 1 H); 7,28 (d, 1 H, 4Hz); 7,51 (d, 2H, 5,6Hz); 8,07 (d, 2H, 4Hz).
Figure img00260003
EXEMPLE 5 - Acide 4-4-52,4-difluoro-benzyioxyi-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaphthalen -2-vlselanylethvnyri-benzoique a. 4-[5, 5, 8, 8-Tetramethyl-4-(2, 4-difluoro-benzyloxy)-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2- ylselanylethynyl]-benzoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 1 f, par réaction de 600 mg (1,38 mmol) de 4-(4-
Figure img00260004

hydroxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ylselanylethynyl)-benzoate de méthyle avec 240 mg (1,6 mmol) de carbonate de potassium et 220 L (1,7 mmol) de bromure de 2,4-difluorobenzyle. Un solide blanc est obtenu (m = 790 mg ; = 100% ; pf= 115 C).
<Desc/Clms Page number 27>
Figure img00270001

b. Acide 4-[5,5,8,8- Tetramethy/-4-(2,4-difluoro-benzyloxy)-5, 6, 7,8-tetrahydro-naphtha/en -2-ylselanylethynyl] -benzoïque De manière analogue à l'exemple 1 g, par réaction de 790 mg (1,4 mmol) de 4-[5,5,8,8-
Figure img00270002

Tetramethyl-4-(2,4-difluoro-benzyloxy)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ylseianylethynyl]- benzoate de méthyle avec 240 mg d'hydroxyde de sodium. Un solide cristallin jaune est obtenu (m = 502 mg ; = 65% ; pf = 219 C).
RMN 'H (CDC13) 1,31 (s, 6H); 1,37 (s, 6H); 1,65 (m, 4H); 5,12 (s, 2H); 6,90 (m, 2H); 7,03 (d,1 H, 1,6Hz); 7,22 (d, 1 H, 2Hz); 7,51 (m, 3H); 8,08 (d, 2H, 8Hz).
Figure img00270003
EXEMPLE 6 - Acide 444-(4-trifluoromethvl-benzyloxvV5.5,8,8-tetramethvl-5.6,7.8tetrahvdro-naphthalen-2-vlselanvlethvnyll-benzoique a. 4-j5,5,8,8-Tetramethyl-4-(4-trifluoromethyl -benzyloxy)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthaien- 2-ylselanylethynyl]-benzoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 1 f, par réaction de 590 mg (1,3 mmol) de 4-(4hydroxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ylselany!ethynyl)-benzoate de méthyle avec 240 mg (1,6 mmol) de carbonate de potassium et 383 mg (1,6 mmol) de bromure de 4-trifluoromethylbenzyle. Un solide blanc est obtenu (m = 840 mg ; = 100% ; pf = 156 C).
Figure img00270004

b. Acide 4-j5,5,8,8-Tetramethyl-4-(4-trifluoromethyl -benzyloxy)-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-ylselanylethynyl]-benzoique De manière analogue à l'exemple 1 g, par réaction de 840 mg (1,4 mmol) de 4-[5,5,8,8Tetramethyl-4- (4-trifluoromethyl -benzyloxy)- 5,6,7,8-tetrahydro -naphthalen-2ylselanylethynyl] -benzoate de méthyle avec 240 mg d'hydroxyde de sodium. Un solide cristallin blanc est obtenu (m = 614 mg ; = 72% ; = 253 C).
RMN 'H (DMSO) 1,17 (s, 6H); 1,34 (s, 6H); 1,59 (m, 4H); 5,27 (s, 2H); 7,11 (d, 1 H, 4Hz); 7,27 (d, 1 H, 4Hz); 7,55 (d, 2H, 8Hz); 7,67 (d, 2H, 8Hz); 7,73 (d, 2H, 8Hz); 7,94 (d, 2H, 8Hz); 13,10 (s, 1 H).
Figure img00270005
EXEMPLE 7 - Acide 4-r5.5.8.8-Tetramethyl-4-(naphthalen-2-yimethoxvV5,6J,8tetrahvd ro-naphtha len-2-vlselanvlethvnvll-benzo i q ue
<Desc/Clms Page number 28>
Figure img00280001

a. 4-j5, 5, 8, 8-Tetramethyl-4-(naphthalen-2-ylmethoxy)-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2- ylselanylethynyl]-benzoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 1 f, par réaction de 368 mg (0,8 mmol) de 4-(4hydroxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ylselanylethynyl)-benzoate de méthyle avec 140 mg (1 mmol) de carbonate de potassium et 221 mg (1 mmol) de 2- bromomethyl-naphthalene. Un solide blanc est obtenu (m = 400 mg ; = 83% ; pf= 134 C).
Figure img00280002

b. Acide 4-j5,5,8,8-Tetramethyl-4-(naphthalen-2-ylmethoxy)-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-ylselanylethynyl] -benzoique De manière analogue à l'exemplel g, par réaction de 400 mg (0,7 mmol) de 4-[5,5,8,8-
Figure img00280003

Tetramethyl-4-(naphthalen-2-ylmethoxy)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- ylselanylethynyl]-benzoate de méthyle avec 140 mg d'hydroxyde de sodium. Un solide cristallin blanc est obtenu (m = 258 mg ; r= 65% ; pf = 254 C).
RMN 'H (DMSO) 1,25 (s, 6H); 1,35 (s, 6H); 1,58 (m, 4H); 5,31 (s, 2H); 7,19 (d, 1H, 1,6Hz); 7,26 (d, 1 H, 1,6Hz);7,53 (m; 4H);7,59 (d, 1 H, 8Hz); 7,85 (m, 1 H); 7,96 (m, 4H); 7,98 (s, 1 H).
Figure img00280004
EXEMPLE 8 - Acide 4-4-(4-chloro-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyE-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ylselanylethynyll-benzoiaue a. 4-[5,5,8,8- T etramethyl-4-( 4-chloro-benzyloxy )-5,6,7, 8-tetrahydro-naphthalen-2- ylselanylethynyl]-benzoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 1 f, par réaction de 370 mg (0,8 mmol) de 4-(4hydroxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ylselanylethynyl)-benzoate de méthyle avec 140 mg (1 mmol) de carbonate de potassium et 205 mg (1 mmol) de bromure de 4-chlorobenzyle. Un solide blanc est obtenu (m = 300 mg ; = 64%).
Figure img00280005

b. Acide 4-j5,5,8,8-Tetramethyl-4-(4-chloro-benzyloxy)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- ylselanylethynyl] -benzoique De manière analogue à l'exemple 1 g, par réaction de 300 mg (0,5 mmol) de 4-[5,5,8,8Tetramethyl-4-(4-chloro-benzyloxy)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ylselanylethynyl]benzoate de méthyle avec 110 mg d'hydroxyde de sodium. Un solide cristallin blanc est obtenu (m = 210 mg ; = 72% ; = 255 C).
<Desc/Clms Page number 29>
RMN1H (DMSO) 1,24 (s, 6H); 1,32 (s, 6H); 1,59 (m, 4H); 5,15 (s, 2H); 7,10 (s, 1 H); 7,26 (s, 1H); 7,43 (d, 2H, 8Hz); 7,48 (d, 2H, 8Hz); 7,56 (d, 2H, 8Hz); 7,95 (d, 2H, 8Hz);13,10 (s,1H).
Figure img00290001
EXEMPLE 9 - Acide 4-r4-(4-bromo-benzvloxvV5,5,8,8-tetramethvl-5,6 ,7,8-tetrahydronaphthalen-2-vlselanylethvnvn-benzoique a. 4-(5, 5, 8, 8-Tetramethyl-4-(4-bromo-benzyloxy)-5, &, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2- ylselanylethynyl]-benzoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 1 f, par réaction de 215 mg (0,5 mmol) de 4-(4hydroxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ylselanylethynyl)-benzoate de méthyle avec 80 mg (0,6 mmol) de carbonate de potassium et 146 mg (0,6 mmol) de bromure de 4-bromobenzyle. Un solide blanc est obtenu (m = 320 mg ; = 100%).
Figure img00290002

b. Acide 4-f5,5,8,8-Tetramethyl-4-(4-bromo-benzyloxy)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- ylselanylethynyl] -benzoique De manière analogue à l'exemple 1 g, par réaction de 320 mg (0,5 mmol) de 4-[5,5,8,8-
Figure img00290003

Tetramethyl-4-(4-bromo-benzyloxy)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ylselanylethynyl]- benzoate de méthyle avec 110 mg d'hydroxyde de sodium. Un solide cristallin blanc est obtenu (m = 240 mg ; r= 66% ; pf = 265 C).
RMN 'H (DMSO) 1,24 (s, 6H); 1,32 (s, 6H); 1,59 (m, 4H); 5,13 (s, 2H); 7,09 (d, 1H, 1,2Hz); 7,25 (d, 1 H, 1,2Hz); 7,41 (d, 2H, 8,4Hz); 7,56 (d, 4H, 7,2Hz); 7,95 (d, 2H, 8Hz); 13,10 (s,1H).
Figure img00290004
EXEMPLE 10 - Acide 4-f5,5,8,8-Tetramethyl-4-(3-methy9-benzy!xy)-5,6,7,8tetrahydro-naphthalen-2-ylselanylethynyll-benzoiaue a. 4-5, 5, 8, 8-Tetramethyl-4-(3-methyl-benzyloxy)-5, &, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2- ylselanylethynylj-benzoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 1 f, par réaction de 600 mg (1,35 mmol) de 4-(4-
Figure img00290005

hydroxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ylselanyfethynyl)-benzoate de méthyle avec 250 mg (1,8 mmol) de carbonate de potassium et 274 L (1,5 mmol) de bromure de 3-methyl benzyle. Un solide blanc est obtenu (m = 708 mg ; = 96% ; = 102 C).
<Desc/Clms Page number 30>
Figure img00300001

b. Acide 4-(5,5,8,8-Tetramethyl-4-(3-methyl-benzyloxy)-5,6,7,8-tefrahydro-naphthalen-2- ylselanylethynyl] -benzoique De manière analogue à l'exemple 1 g, par réaction de 650 mg (1,2 mmol) de 4-[5,5,8,8-
Figure img00300002

Tetramethyl-4-(3-methyl-benzyloxy)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-y!selanylethynyl]- benzoate de méthyle avec 240 mg d'hydroxyde de sodium. Un solide cristallin jaune est obtenu (m = 600 mg ; = 94% ; pf = 225 C).
RMN1H (DMSO) : 1,29 (s, 6H); 1,38 (s, 6H); 1,62-1,65 (m ,4H); 2,34 (s ; 3H); 5,15 (s, 2H); 7,16-7,19 (m, 2H); 7,29-7,31 (m, 4H); 7,63 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 8,00 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 13,3 (bs, 1H).
Figure img00300003
Exemple 11 - Acide 4-f5,5,8,8-Tetramethyl-4-(4-methyl-benzyioxy-5,6,7,8tetrahydro-naphthalen-2-vlselanylethynyll-benzoîque a. 4-[5, 5, 8, 8- Tetramethyi-4-(4-fluoro-benzyloxy)-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2- ylselanylethynyl]-benzoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 1 f, par réaction de 600 mg (1,35 mmol) de 4-(4- hydroxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ylselanylethynyl)-benzoate de méthyle avec 250 mg (1,8 mmol) de carbonate de potassium et 185 L (1,5 mmol) de bromure de 4-fluorobenzyle. Un solide blanc est obtenu (m = 690 mg ; = 93% ; pf = 121 C).
Figure img00300004

b. Acide 4-j5,5,8,8-Tetramethyl-4-(4-fluoro-benzyloxy)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- ylselanylethynyl] -benzoique De manière analogue à l'exemple 1 g, par réaction de 650 mg (1,2 mmol) de 4-[5,5,8,8-
Figure img00300005

Tetramethyl-4-(4-fluoro-benzyloxy)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-y!se!anyIethynyl]- benzoate de méthyle avec 240 mg d'hydroxyde de sodium. Un solide cristallin jaune est obtenu (m = 619 mg ; r = 98% ; pf = 228 C).
RMN 1H (DMSO): 1,14 (s, 6H); 1,21 (s, 6H); 1,45-1,49 (m , 4H); 5,02 (s, 2H); 7,02 (s, 1 H); 7,08-7,15 (m, 3H); 7,39-7,42 (m, 2H); 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 2H); 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 2H); 12,9 (bs, 1H).
Figure img00300006
EXEMPLE 12 - Acide 4-f3-Hvdroxv-3-r5,5,8,8-tetramethvl-4-(4-trifluoromethvlbenzVIoxV)-5,6,7,8-tetrahVdro-naphthalen-2-yil-prop-1 -Mnyll-benzoique
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Figure img00310001

a. 4- Hydroxy-5, 5, 8, 8- tetram ethy/-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naph thalerre-2-ca rbaldehyde 30 g (106 mmol) de 3-bromo-5,5,8,84etramethyl-5,6,7,84etrahydro-naphthalen-1-ol (exemple 5a ) sont dissous dans 500 mL de THF anhydre. Le milieu est refroidi à -78 C, puis 156 mL (265 mmol) de tert-butyllithium sont additionnés goutte à goutte. Après 45 minutes à cette température, 12,3 mL (159 mmo!) de diméthylformamide sont ajoutés. Le mélange est ramené à température ambiante, puis traité avec une solution d'acide chlorhydrique 1 N et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Le résidu obtenu est ensuite purifié par chromatographie (éluant heptane 9 / acétate d'éthyle 1). Un solide blanc est obtenu (m = 16,5 g ; = 67% ; pf = 144 C).
Figure img00310002

b. 5, 5, 8, 8-Tetrameth yi-4-(4-frifluoromethyl-benzyloxyj-5, 6, 7, 8-terra h ydro-na phthalene-2- carbaldehyde De manière analogue à l'exemple 1 c, par réaction de 700 mg (3 mmol) de 4-hydroxy-
Figure img00310003

5,5,8,8-tetramethyl-5,6.7,8-tetrahydro-naphtha(ene-2-carbaldehyde avec 160 mg d'hydrure de sodium et 789 mg (3,3 mmol) de bromure de 4-trifluoromethylbenzyle. Une huile jaune est obtenue (m = 1,15 g ; r = 100%).
Figure img00310004

c. 1-j5, 5, 8, 8-Tetramethyl-4-(4-trifluoromethyl-berrzyloxy)-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-
2-yl] -prop-2-yn-1-ol De manière analogue à l'exemple 1 f, par réaction de 1,15 g (3 mmol) de 5,5,8,8-
Figure img00310005

Tetramethy!-4-(4-trifluoromethyi-benzyloxy)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalee-2- carbaldehyde avec 7,7 mL (7,7 mmol) d'une solution 1 N de bromure d'ethynylmagnesium. Une huile incolore est obtenue (m = 1,2 g ; r = 100%).
Figure img00310006

d. Acide 4-j3-Nydroxy-3-j5,5,8,8-tetra .methyl-4-(4-frifluoromethyl-benzyloxy)-5,6,7,8tetrahydro-naphthalen-2-ylJ-prop-1-ynylJ-benzoique De manière analogue à l'exemple 1 g, par réaction de 1,2 g (2,8 mmol) de 1-[5,5,8,8tetramethyl-4-(4-trifluoromethyl-benzyloxy)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-prop-2-yn- 1 -ci avec 600 mg (2,4 mmol) d'acide 4-iodobenzoique en présence de 23 mg d'iodure de cuivre et 42 mg d dichloropalladium-bis(triphenylphosphine). Le produit désiré est obtenu sous forme de cristaux orangés (m = 930 mg : r = 72% ; = 222 C).
RMN1H (DMSO) 1,25 (s, 6H); 1,37 (s, 6H); 1,60 (m, 4H); 5,25 (s, 2H); 5,52 (s, 2H); 6,10 (d, 1 H); 6,99 (s, 1 H); 7,15 (s, 1 H); 7,49 (d, 2H, 8Hz): 7,73 (dd, 4H, 8Hz, 12Hz); 7,92 (d, 2H, 8Hz); 13,1 (s, 1 H).
<Desc/Clms Page number 32>
Figure img00320001

EXEMPLE 13 - Acide 4-{3-Hvdroxv-3-r5,5,8,8-tetramethvl-4-(4-methyl-benzvloxvV 5,6,7,8-tetrahydro -naphthalen-2-vll-proP-1-vnvl}-benzoiQue a. 5, 5, 8, 8-Tetramethyl-4-(4-methyl-benzyloxy)-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalene-2- carbaldehyde De manière analogue à l'exemple 1 c, par réaction de 700 mg (3 mmol) de 4-hydroxy- 5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbaldehyde avec 160 mg d'hydrure de sodium et 611 mg (3,3 mmol) de bromure de 4-methylbenzyle. Une huile incolore est obtenue (m = 1,12 g ; r = 100%).
Figure img00320002

b. 1 -[5, 5, 8, 8- Tetramethyl-4-(4-methyl-benzyloxy)-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yi]- prop-2-yn-1-ol De manière analogue à l'exemple 1 f, par réaction de 1,12 g (3,3 mmol) de 5,5,8,8Tetramethyl-4-(4-methyl-benzyloxy)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbaldehyde avec 8,7 mL (8,7 mmol) d'une solution 1 N de bromure d'ethynyimagnesium. Une huile incolore est obtenue (m = 1,22 g ; r = 100%).
Figure img00320003

c. Acide 4-{3-Hydroxy-3-[5,5,8,8-tetramethyl-4-(4-methyl-benzyloxy)~5,6, 7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl] -prop-1-ynyl}-benzoique De manière analogue à l'exemple 1 g, par réaction de 1,22 g (3,3 mmol) de 1-[5,5,8,8-
Figure img00320004

tetramethyl-4-(4-methyl-benzyloxy)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-prop-2-yn-1-ol avec 680 mg (2,8 mmol) d'acide 4-iodobenzoique en présence de 27 mg d'iodure de cuivre et 49 mg de dichloropalladium-bis(triphenylphosphine). Le produit désiré est obtenu sous forme de cristaux beiges (m = 900 mg ; = 67% ; = 219 C).
RMN1H (DMSO) 1,24 (s, 6H); 1,33 (s, 6H); 1,59 (m, 4H); 2,29 (s, 3H); 5,06 (s, 2H); 5,52 (d, 1 H, 4,8Hz); 6,10 (d, 1 H, 5,6Hz); 7,01 (d, 1 H, 1,2Hz); 7,12 (d, 1 H, 0,8Hz); 7,18 (d, 2H, 7,6Hz); 7,37 (d, 2H, 8Hz); 7,51 (d, 2H, 8Hz); 7,93 (d, 2H, 8Hz); 13,1 (s, 1 H).
Figure img00320005
EXEMPLE 14 - Acide 4-3-(4-(4-tert Buty!-benzyioxy)-5,5,8,8-tetranlethyi-5,6,7,8tetrahydro-naphthalen-2-yll-3-hydroxy-prop-1-ynyl-benzoicue a. 4-(4-tert-Butyl-benzyloxy)-5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalene-2- carbaldehyde
<Desc/Clms Page number 33>
De manière analogue à l'exemple 1 c, par réaction de 700 mg (3 mmoi) de 4-hydroxy- 5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbaldehyde avec 160 mg d'hydrure de sodium et 600 L (3,3 mmol) de bromure de 4-tert-butyllbenzyle. Une huile incolore est obtenue (m = 1,2 g ; r = 100%).
Figure img00330001

b. 1-j4-(4-tert-8utyl-benzyloxy)-5, 5, 8, 8-fetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-ylJ- prop-2-yn-1-ol De manière analogue à l'exemple 1 f, par réaction de 1,2 g (3 mmol) de 4-(4-tert-Butylbenzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbaldehyde avec 7,8 mL (7,8 mmol) d'une solution 1 N de bromure d'ethynylmagnesium. Une huile incolore est obtenue (m = 760 mg ; = 63%).
Figure img00330002

c. Acide 4-j3-j4-(4-tert-8utyl-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethy!-5,u,7,8-tetrahydro- naphthalen -2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoique De manière analogue à l'exemple 1 g, par réaction de 760 mg (1,9 mmol) de 1-[4-(4-tert-
Figure img00330003

Butyl-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-y!]-prop-2-yn-1-ol avec 390 mg (1,6 mmol) d'acide 4-iodobenzoique en présence de 15 mg d'iodure de cuivre et 28 mg de dichloropalladium-bis(triphenylphosphine). Le produit désiré est obtenu sous forme de cristaux blancs (m = 600 mg ; r = 71% ; pf = 254 C).
RMN1H (DMSO) 1,25 (s, 6H); 1,26 (s, 9H); 1,36 (s, 6H); 1,59 (m, 4H); 5,09 (s, 2H); 5,53 (d, 1 H, 5,6Hz); 6,10 (d, 1 H, 6,4Hz); 7,05 (s, 1 H); 7,13 (s, 1 H); 7,39 (dd, 4H, 8Hz, 16Hz); 7,53 (d, 2H, 8,4Hz); 7,93 (d, 2H, 8,4Hz); 13,10 (s, 1 H).
Figure img00330004
EXEMPLE 15 - Acide 4-f3-r4-(4-Fluoro-ber>zvloxv)-5,5,8,8-tetramethvl-5.6,7.8tetrahvdro-naphthalen-2-vll-3-hvd roxv-prop-1-vnvl}-benzo iq ue a. 4-(4-F!uoro-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtha!ene-2- carbaldehyde De manière analogue à l'exemple 1 c, par réaction de 700 mg (3 mmol) de 4-hydroxy- 5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbaldehyde avec 160 mg d'hydrure de sodium et 410 L (3,3 mmol) de bromure de 4-fluorobenzyle. Une huile incolore est obtenue (m = 1, 2 g ; r = 100%).
Figure img00330005

b. 1- j4-(4-Fluoro-benzyloxy)-5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-ylJ- prop-2-yn-1-ol
<Desc/Clms Page number 34>
De manière analogue à l'exemple 1 f, par réaction de 1,0 g (2,9 mmol) de 4-(4-Fluoro- benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbaldehyde avec 4,5 mL (4,5 mmol) d'une solution 1 N de bromure d'ethynylmagnesium. Une huile incolore est obtenue (m = 580 mg ; = 55%).
Figure img00340001

c. Acide 4-[3-[4-(4-Fluoro-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthaien-
2-yl] -3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoique De manière analogue à l'exemple 1 g, par réaction de 580 mg (1,6 mmol) de 1-[4-(4-
Figure img00340002

Fluoro-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-prop-2-yn-1 -oi avec 330 mg (1,3 mmol) d'acide 4-iodobenzoique en présence de 12 mg d'iodure de cuivre et 23 mg de dichloropalladium-bis(triphenylphosphine). Le produit désiré est obtenu sous forme de cristaux beiges (m = 420 mg ; = 67% ; = 188 C).
RMN 'H (DMSO) 1,24 (s, 6H); 1,59 (s, 6H); 5,10 (s, 2H); 5,52 (d, 1H, 4,3Hz); 6,10 (s, 1 H); 7,00 (d, 1 H, 1,2Hz); 7,13 ( d, 1 H, 1,2Hz); 7,19 (t, 2H, 8,8Hz); 7,50 (m, 4H); 7,92 (d, 2H, 8,4Hz).
Figure img00340003
EXEMPLE 16 - Acide 4-f(E)-3-r4-(4-Fluoro-benzvloxv)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6J.8tetrahVdro-naphthalen-2-VIJ-3-oxo-propenyll-benzoigu a. 1-(4-Hydroxy-5, 5, 8, 8-teframethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naph thalen-2-yl)-ethanone 5 g (22 mmol) de 4-Hydroxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2carbaldehyde (exemple 16 a) sont dissous dans 150 mL de THF. Le milieu est refroidi à 0 C, puis 15 mL (45 mmol) d'une solution de bromure de méthylmagnesium 3M sont addtionnés. Après 30 minutes, le milieu est traité par une solution saturée de chlorure d'ammonium, puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. Le résidu obtenu dissous dans 40 mL de dichlorométhane. Une solution de 6,5 mL de DMSO (84 mmol) dans 50 mL de dichlorométhane est alors ajoutée lentement à une solution préalablement préparée de 3,75 mL (43 mmol) de chlorure d'oxalyle dans 100 mL de dichlorométhane à -78 C. La solution contenant le produit obtenu précédemment est alors additionnée à ce milieu réactionnel très lentement, puis 23 mL (165 mmol) de triéthylamine. Le milieu réactionnel est lentement ramené à température ambiante, puis est traité par une solution saturée de chlorure d'ammonium et extrait avec du dichlorométhane. Le résidu est purifié par chromatographie (éluant heptane 9 / acétate d'éthyle 1). Une huile épaisse jaune est obtenue (m = 2,6 g ; = 51 %).
<Desc/Clms Page number 35>
Figure img00350001

b. 4-[(E) -3- (4-Hydroxy-5,5,8, 8- te trame thyl-5,6,7,8-tetrahydro-naph thalen -2-yl) -3-oxo- propenyl]-benzoate de méthyle 1,4 g (4,9 mmol) de 1-(4-Hydroxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- ethanone sont dissous dans 50 mL de méthanol. 660 mg (4,4 mmol) de 4carboxybenzaldehyde et 2,3 mL (20 mmol) d'une solution de KOH 47% sont alors ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à 65 C pendant 48 heures, puis refroidi et acidifié, et enfin extrait avec de l'acétate d'éthyle. Le résidu obtenu est alors dissous dans 50 mL de méthanol et 1 mL d'acide sulfurique concentré. Le milieu réactionnel est agité à reflux pendant 12 heures, puis refroidi et hydrolysé, et extrait avec du dichlorométhane. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie (éluant heptane 85 / acétate d'éthyle 15).
Un solide cristallin jaune est obtenu (m = 390 mg ; = 20%).
Figure img00350002

c. 4-((E)-3-[4-(4-Fluoro-benzyloxy)-5, 5, 8, 8-fefram efhyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2- yl]-3-oxo-propenyl}-benzoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 1 f, par réaction de 340 mg (0,85 mmol) de 4-[(E)-3-(4-
Figure img00350003

Hydroxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthaien-2-yl)-3-oxo-propenyl]- benzoate de méthyle avec 140 mg (1 mmol) de carbonate de potassium et 120 uL (1 mmol) de bromure de 4-fluorobenzyle. Le produit est obtenu sous forme de cristaux jaunes (m = 320 mg ; = 75% ; = 142 C).
Figure img00350004

d. Acide 4-f(E)-3-j4-(4-Fluoro-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,&,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]-3-oxo-propenyl]-benzoique De manière analogue à l'exemple 1 g, par réaction de 320 mg (0,6 mmol) de 4-{(E)-3-[4- (4-Fluoro-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3-oxo- propenyl}-benzoate de méthyle avec 128 mg (3 mmol) d'hydroxyde de sodium. Le produit désiré est obtenu sous forme de solide cristallin blanc (m = 170 mg ; = 55% ; pf = 241 C).
RMN 'H (DMSO) 1,33 (s, 6H); 1,35 (s, 6H); 1,63 (m, 4H); 5,22 (s, 2H); 7,27 (t, 2H, 8Hz); 7,52 (s, 1 H), 7,58 (dd, 2H, 8Hz, 2,4Hz); 7,78 (s, 2H); 8,01 (s, 4H).
Figure img00350005
EXEMPLE 17 - Acide 6-f1-4-(4-Fluoro-benzyloxy-5,598,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahvdro-naphthalen-2-vn-methanovl)-naDhthalene-2-carboxylique a. Acide 4-éthoxymethoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-fetrahya'ro-naphthalene-2- boronique
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8,9 g (26 mmol) de 7-Bromo-5-ethoxymethoxy-1,1,4,4-tetramethy!-1,2,3,4-tetrahydro- naphthalene (exemple 5 b) sont dissous dans 200 mL de THF anhydre, et le mélange est refroidi à -78 C. 12,5 mL (31 mmol) d'une solution de butyllithium 2,5M sont additionnés, et le mélange est agité pendant 1 heure. 7,2 mL (31 mmol) de borate de triisopropyle sont alors additionnés, et le milieu réactionnel est agité à cette température pendant 1 heure, puis ramené à température ambiante et traité par une solution de chlorure d'ammonium saturée. Le résidu obtenu après extraction est lavé avec de l'heptane. Une poudre blanche est obtenue ( m = 6,8 g ; = 85%).
Figure img00360001

b. 6-[1-( 4-Ethoxymethoxy-5,5, 8, 8-tetramethyl-5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- methanoyl]-naphthalene-2-carboxylate de méthyle 5 g (16 mmol) d'acide 4-éthoxymethoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-boronique sont dissous dans 100 mL de toluène. 26 g (80 mmol) de carbonate de cesium sont ajoutés, et le milieu est dégasé pendant 15 minutes par un flux d'azote. 14 mg (0,8 mmol) de chlorure de palladium sont ajoutés, puis 5,47 g (22 mmol) de 6-chlorocarbonyl-naphthalene-2-carboxylate de méthyle sont additionnés par portions de 1 g. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 15 heures, puis hydrolysé et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie (éluant heptane 9 / acétate d'éthyle). Le produit est ensuite recristallisé dans un mélange acétate d'éthyle / heptane (m = 4,3 g ; = 59% ; pf = 96 C).
Figure img00360002

c. 6-[1-(4-Hydroxy-5, 5, 8, 8-teframethyl-5, 6, 7, 8-efrahydro-naphthalen-2-yl)-methanoylJ- naphthalene-2-carboxylate de méthyle 3,5 g (7,6 mmol) de 6-[1-(4-Ethoxymethoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-methanoyl]-naphthalene-2-carboxylate de méthyie sont dissous dans 50 mL de THF et 100 mL de methanol. 1 mL d'acide sulfurique concentré est ajouté, et le milieu réactionnel est chauffé à 80 C pendant 2 heures, puis refroidi et hydrolysé. Un solide blanc est obtenu ( m = 2,6 g ; = 84% ; = 222 C).
Figure img00360003

d. 6-{1-[4-( 4-Fluoro-benzyloxy)-5, 5, 8, 8-teframeth yl-5, 6, 7, 8-tetrah ydro-naphthalen-2-ylJ- methanoyl}-naphthalene-2-carboxylate de méthyle De manière analogue à l'exemple 1 f, par réaction de 1,5 g (3,6 mmol) de 6-[1-(4hydroxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-methanoyl]-naphthalene- 2-carboxylate de méthyle avec 600 mg (4,5 mmol) de carbonate de potassium et 540 !-IL (4,3 mmol) de bromure de 4-fluorobenzyle. Le produit est obtenu sous forme de cristaux blancs (m = 320 mg ; r = 98% ; pf= 179 C).
<Desc/Clms Page number 37>
Figure img00370001

e. Acide 6-{1-[4-(4-Fluoro-benzyloxy)-5,5, 8,8-tetramethyl-5, 6, 7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl]-methanoyl}-naphthalene-2-carboxylique De manière analogue à l'exemple 1 g, par réaction de 250 mg (0,5 mmol) de 6-{1-[4-(4- Fluoro-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-methanoyl}- naphthalene-2-carboxylate de méthyle avec 40 mg d'hydroxyde de sodium. Un solide cristallin blanc est obtenu (m = 235 mg ; = 66% ; = 277 C).
RMN 1H (DMSO) : 1,24 (s, 6H); 1,39 (s, 6H); 1,63-1,66 (m , 4H); 5,15 (s, 2H); 7,20-7,27 (m, 3H); 7,41 (s, 1 H); 7,49-7,52 (m, 2H), 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 8,19 (d,J = 8,7 hz, 1 H); 8,26 (d, J = 8,6 Hz, 1 H); 8,37 (s, 1 H); 8,70 (s, 1 H).
Figure img00370002
EXEMPLE 18 - Acide 6-fl-r4-(4-fluoro-benzyloxy)-5,5,8,8-tetraniethyl-5,6,7,8tetrahydro-naphthalen-2-yll-1-hydroxy-methyl-naphthalene-2-carboxylicue 245 mg (0,5 mmol) d'acide 6-{1-[4-(4-Fluoro-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl]-methanoyl}-naphthalene-2-carboxylique sont dissous dans 5 mL de THF et 5 mL de méthanol, et 28 mg (0,7 mmol) de borohydrure de sodium sont ajoutés. Le milieu est agité pendant 1 heure, puis traité avec une solution saturée de chlorure d'ammonium. Le résidu obtenu après extraction est purifié par chromatographie: un solide blanc est obtenu ( m = 220 mg ; = 89% ; pf=212 C).
RMN1H (DMSO) : 1,20 (s, 6H); 1,27 (s, 6H); 1,53-1,55 (m , 4H); 5,01 (s, 2H); 5,79 (s, 1 H); 5,98 (bs, 1 H); 6,89 (s, 1 H); 7,09-7,17 (m, 3H); 7,44-7,48 (m, 2H); 7,56 (d, J = 8,6 Hz, 1 H); 7,94-8,02 (m, 4H); 8,53 (s, 1 H).
EXEMPLE 19 : TEST DE TRANSACTIVATION L'activation des récepteurs par un agoniste (activateur) dans des cellules HeLa conduit à l'expression d'un gène reporter, la luciférase, qui, en présence d'un substrat génère de la lumière. On peut donc mesurer l'activation des récepteurs en quantifiant la luminescence produite après incubation des cellules en présence d'un agoniste de référence. Les produits inhibiteurs vont déplacer l'agoniste de son site empêchant ainsi l'activation du récepteur. La mesure de l'activité se fait par la quantification de la baisse de la lumière produite. Cette mesure permet de déterminer l'activité inhibitrice des composés selon l'invention.
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Dans cette étude, nous déterminons une constante qui représente l'affinité de la molécule pour le récepteur. Cette valeur pouvant fluctuer selon l'activité basale et l'expression du récepteur, on la dénomine Kd apparent (KdApp).
Pour déterminer cette constante, des courbes croisées du produit à tester contre un agoniste de référence, l'acide 4-[2-(5,5,8,8 tetramethyl-5,6,7,8 tetrahydronaphtalene-2yl)propenyl]-benzoique sont réalisées en plaque 96 puits. Le produit à tester est utilisé à 10 concentrations et l'agoniste de référence à 7 concentrations. Dans chaque puit, les cellules sont en contact d'une concentration du produit à tester et d'une concentration de l'agoniste de référence, l'acide 4-[2-(5,5,8,8 tetramethyl-5,6,7,8 tetrahydronaphtalene-2yl)propenyl]-benzoique. Des mesures sont également réalisées pour les témoins agoniste total (l'acide 4-[2-(5,5,8,8 tetramethyl-5,6,7,8 tetrahydronaphtalene-2yl)propenyl]-benzoique) et agoniste inverse, l'acide 4-{(E)-3-[4-(4-tert-Butyl-phenyl)- 5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3-oxo-propenyl}-benzoïque.
Ces courbes croisées nous permettent de déterminer les AC50 (concentration à laquelle on observe 50% d'activation) du ligand de référence à différentes concentrations de produit à tester. Ces AC50 sont utilisées pour calculer la régression de Schild en traçant une droite répondant à l'équation de Schild (# quantitation in receptor pharmacology Terry P.Kenakin, Receptors and Channels, 2001,7, 371-385).
Dans le cas d'un antagoniste, nous calculons une IC50 (concentration inhibant 50% de l'activité) en traçant la courbe du produit à la concentration du ligand de référence donnant 80% d'activation.
Les lignées cellulaires HeLa utilisées sont des transfectants stables contenant les plasmides ERE-ssGlob-Luc-SV-Neo (gène reporter) et RAR (a [3, y) ER-DBD-puro. Ces cellules sont ensemencées en plaques 96 puits à raison de 10 000 cellules par puit dans 100 l de milieu DMEM sans rouge de phénol et supplémenté par 10% de sérum de veau délipidé. Les plaques sont ensuite incubées à 37 C, 7% CO2 pour 4 H.
Les différentes dilutions des produits à tester, du ligand de référence (l'acide 4-[2- (5,5,8,8 tetramethyl-5,6,7,8 tetrahydronaphtalene-2-yl)propenyl]-benzoique), du témoin 100% (l'acide 4-[2-(5,5,8,8 tetramethyl-5,6,7,8 tetrahydronaphtalene-2-yl)propenyl]-
Figure img00380001

benzoïque 100 nM) et du témoin 0% (l'acide 4-1(E)-3-[4-(4-tert-Butyl-phenyl)-5,5,8,8tetramethyl-5,6, 7 ,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3-oxo-propenyl}-benzoïque 500 nM) sont rajoutées à raison de 5 l par puits. Les plaques sont ensuite incubées 18 heures à 37 C, 7% CO2.
<Desc/Clms Page number 39>
Le milieu de culture est éliminé par retournement et 100 l d'un mélange 1 :1 PBS/Luciferine est ajouté à chaque puit. Après 5 minutes, les plaques sont lues par le lecteur de luminescence.
Figure img00390001
<tb>
<tb>
RARalpha <SEP> RARbeta <SEP> RARgamma <SEP> @
<tb> Kd <SEP> app <SEP> (nM) <SEP> IC50 <SEP> (nM) <SEP> Kd <SEP> app <SEP> (nM) <SEP> IC50 <SEP> (nM) <SEP> Kd <SEP> app <SEP> (nM) <SEP> IC50 <SEP> (nM)
<tb> Ex1 <SEP> 8 <SEP> 14 <SEP> 4 <SEP> 6.5 <SEP> 2 <SEP> 5 <SEP>
<tb> Ex3 <SEP> 15 <SEP> 26. <SEP> 25 <SEP> 30 <SEP> 48 <SEP> 4 <SEP> 10
<tb> Ex4 <SEP> 2 <SEP> 3.5 <SEP> 4 <SEP> 6.4 <SEP> 1 <SEP> 2.5 <SEP>
<tb> Ex5 <SEP> 2 <SEP> 3. <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> 1.6 <SEP> 1 <SEP> 2.5
<tb> Ex10 <SEP> 30 <SEP> 52.5 <SEP> 15 <SEP> 24 <SEP> 4 <SEP> 10
<tb> Ex11 <SEP> 8 <SEP> 14 <SEP> 4 <SEP> 6.4 <SEP> 1 <SEP> 2.5
<tb>
Les résultats obtenus avec les composés selon l'invention montrent bien des Kdapp # 100 nM et une IC50 # 100 nM pour au moins un des sous-types de récepteur ceci démontrant bien une baisse du signal, de la luminescence en présence de l'agoniste de référence. Les composés selon l'invention sont donc bien inhibiteurs des récepteurs de l'acide rétinoique (RAR).
EXEMPLE 20 : EXEMPLES DE FORMULATION Dans cet exemple, on a illustré diverses formulations concrètes à base des composés selon l'invention.
A- VOIE ENTERALE
Figure img00390002
<tb>
<tb> (a) <SEP> Comprimé <SEP> de <SEP> 0,2 <SEP> g
<tb> - <SEP> Composé <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> 16 <SEP> 0,001 <SEP> g
<tb> - <SEP> Amidon <SEP> 0,114 <SEP> g <SEP>
<tb> - <SEP> Phosphate <SEP> bicalcique <SEP> 0,020 <SEP> g <SEP>
<tb> - <SEP> Silice <SEP> 0,020 <SEP> g <SEP>
<tb> - <SEP> Lactose <SEP> 0,030 <SEP> g <SEP>
<tb> - <SEP> Talc <SEP> 0,010 <SEP> g <SEP>
<tb> - <SEP> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 0,005 <SEP> g
<tb>
<Desc/Clms Page number 40>
(b) Suspension buvable en ampoules de 5 ml - Composé de l'exemple 17 0,001 g - Glycérine 0,500 g - Sorbitol à 70% 0,500 g - Saccharinate de sodium 0,010 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,040 g - Arome qs - Eau purifiée qsp 5 ml (c) Comprimé de 0,8 g - Composé de l'exemple 9 0,500 g - Amidon prégélatinisé 0,100 g - Cellulose microcristalline 0.115 g - Lactose 0,075 g - Stéarate de magnésium 0,010 g (d) Suspension buvable en ampoules de 10 ml - Composé de l'exemple 2 0,200 g - Glycérine 1,000 g - Sorbitol à 70% 1,000 g - Saccharinate de sodium 0,010 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,080 g - Arome qs - Eau purifiée qsp 10 ml B- VOIE PARENTERALE (a) Composition - Composé de l'exemple 3 0,002 g - Oléate d'éthyle qs 10 g (b) Composition - Composé de l'exemple 1 0.05 % - Polyéthylène glycol 20% - Solution de NaCI à 0.9% qs 100
<Desc/Clms Page number 41>
(c) Composition - Composé de l'exemple 3 2.5 % - Polyéthylène glycol 400 20% - Solution de NaCI à 0.9% qs 100 (d) Composition de cyclodextrine injectable
Composé de l'exemple 3 0,1 mg ss- cyclodextrine 0,10 g
Eau pour injectable q.s.p.10,00 g C- VOIE TOPIQUE (a) Onguent - Composé de l'exemple 12 0,020 g - Myristate d'isopropyle 81,700 g - Huile de vaseline fluide 9,100 g - Silice ("Aérosil 200" vendue par DEGUSSA) 9,180 g (b) Onguent - Composé de l'exemple 15 0,300 g - Vaseline blanche codex qsp 100 g (c) Crème Eau-dans-Huile non ionique - Composé de l'exemple 10 0,100 g - Mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires et d'huiles ("Eucerine anhydre" vendu par BDF) 39,900 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g (d) Lotion - Composé de l'exemple 9 0,100 g - Polyéthylène glycol (PEG 400) 69,900 g - Ethanol à 95% 30,000 g (e) Onguent hydrophobe
<Desc/Clms Page number 42>
- Composé de l'exemple 4 0,300 g - Miristate d'isopropyle 36,400 g - Huile de silicone ("Rhodorsil 47 V 300" vendu par RHONE-POULENC) 36,400 g - Cire d'abeille 13,600 g - Huile de silicone ("Abil 300. 000 cst" vendu par GOLDSCHMIDT) qsp 100 g (f) Crème Huile-dans-Eau non ionique - Composé de l'exemple 6 1,000 g - Alcool cétylique 4,000 g - Monostéarate de glycérole 2,500 g - Stéarate de PEG 50 2,500 g - Beurre de karité 9,200 g - Propylène glycol 2,000 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g

Claims (28)

  1. R9 ayant les significations données ci-après, - R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou ensemble forment un radical oxo,
    R7 et R8 ayant les significations données ci-après, - Chacun des R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, - X représente un atome de Se, CHOH, CH2, ou C=O, - Q représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, CH2, NH, ou NR9,
    Figure img00430002
    dans laquelle : - R1 représente un radical de formules de (a) à (c) suivantes :
    Figure img00430001
    REVENDICATIONS 1. Composés caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule (I) suivante :
    <Desc/Clms Page number 44>
    Figure img00440001
    R11 ayant les significations données ci-après, - R8 représente le radical :
    R10 ayant les significations données ci-après, - R7 représente le radical-COR11,
    - R6 représente un radical phényle, un radical naphtyle, ou un radical hétérocyclique de type pyridine, pyrimidine, ou thiophène, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi un alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical -OR10, un atome d'halogène, -CF3,-NH2, et -N(alkyle)1-2;
    R18 ayant les significations données ci-après, - R15, R16 et R17 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone,
    R,5 et R16 ayant les significations données ci-après, - R12 et R13, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical OR17, R17 ayant les significations données ci-après, - R14 représente le radical -COR18,
    Rio représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, - R11 représente un radical -OR15, ou un radical -NR15R16,
    R12, R13 et R14 ayant les significations données ci-après, - Rg représente un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone,
    <Desc/Clms Page number 45>
    R19 et R20 ayant les significations données ci-après, - R19 représente un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, - R20 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou-OH, et les isomères optiques, les sels obtenus avec un sel ou une base pharmaceutiquement acceptable, ainsi que les mélanges, desdits composés de formule (1).
    - R18 représente un radical -OR,9, ou un radical -NR19R20,
  2. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils se présentent sous forme de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, de sels de zinc, ou de sels d'une amine organique.
  3. 3. Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés par le fait que les radicaux alkyles ayant de 1 à 6 atomes de carbone sont choisis parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, pentyle, et hexyle.
  4. 4. Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés par le fait que l'atome d'halogène est choisi dans le groupe constitué par un atome de fluor, de chlore, ou de brome.
  5. 5. Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés par le fait que l'héteroatome est choisi dans le groupe constitué par un atome d'azote, d'oxygène, de soufre, et de sélénium.
  6. 6. Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés par le fait que le radical héterocycle est choisi parmi un radical pyridine, pyrimidine, thiophène éventuellement substitué par un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone.
  7. 7. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils sont pris, seuls ou en mélange, dans le groupe constitué par : Acide 4-[4-(3-fluoro-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2ylselanylethynyl]-benzoique
    <Desc/Clms Page number 46>
    Acide 6-{1-[4-(4-fluoro-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl]-1-hydroxy-methyl}-naphthalene-2-carboxylique Acide 4-{3-[4-(4-fluoro-benzylamino)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl]-3-hydroxy-propenyl}-benzoique
    Figure img00460002
    Acide 4-[4-(4-fluoro-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- ylselanylethynyl]-benzoique Acide 4-{3-hydroxy-3-[5,5,8,8-tetramethyl-4-(4-trifluoromethyl-benzyloxy)-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl]-prop-1-ynyl}-benzoique Acide 4-{3-hydroxy-3-[5,5,8,8-tetramethyl-4-(4-tertbutyl-benzyloxy)-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-prop-1-ynyl}-benzoique Acide 4-{3-hydroxy-3-[5,5,8,8-tetramethyl-4-(4-methyl-benzyloxy)-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-prop-1-ynyl}-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-tert-Butyl-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoique Acide 4-{(E)-3-[4-(4-fluoro-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl]-3-oxo-propenyl}-benzoique Acide 6-{1-[4-(4-fluoro-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl]-methanoyl}-naphthalene-2-carboxylique
    Figure img00460001
    Acide 4-[5,5,8,8-tetramethyl-4-(4-methyl-benzyloxy)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- ylselanylethynyl]-benzoique Acide 4-[4-(4-tert-butyl-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2ylselanylethynyl]-benzoique Acide 4-[4-(3,4-difluoro-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2ylselanylethynyl]-benzoique Acide 4-[4-(2,4-difluoro-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2ylselanylethynyl]-benzoique Acide 4-[5,5,8,8-tetramethyl-4-(4-trifluoromethyl-benzyloxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ylselanylethynyl]-benzoique Acide 4-[5,5,8,8-tetramethyl-4-(naphthalen-2-ylmethoxy)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-ylselanylethynyl]-benzoique Acide 4-[4-(4-chloro-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- ylselanylethynyl]-benzoique Acide 4-[4-(4-bromo-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- ylselanylethynyl]-benzoique Acide 4-[5,5,8,8-tetramethyl-4-(3-methyl-benzyloxy)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2ylselanylethynyl]-benzoique
    <Desc/Clms Page number 47>
    Acide 4-{3-[4-(4-fluoro-benzylsulfanyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl]-3-hydroxy-propenyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-fluoro-benzylsulfanyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl]-3-oxo-propenyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-fluoro-benzylsulfanyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-fluoro-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl]-3-hydroxy-propenyl}-2-hydroxy-benzoique
    Figure img00470002
    Acide 4-{3-(4-(4-fluoro-benzylamino)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-fluoro-benzylamino)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl]-3-oxo-propenyl}-benzoique Acide 4-(3-{4-[(4-fluoro-benzyl)-methyl-amino]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-propenyl)-benzoique Acide 4-(3-{4-[(4-fluoro-benzyl)-methyl-amino]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-prop-1-ynyl)-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-fluoro-benzylsulfanyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl]-3-hydroxy-propenyl}-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-fluoro-benzylsulfanyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl]-3-oxo-propenyl}-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-fluoro-benzylsulfanyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-fluoro-benzylamino)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl]-3-hydroxy-propenyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-(3-{4-[(4-fluoro-benzyl)-methyl-amino]-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl}-oxo-propenyl)-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-fluoro-benzylamino)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-fluoro-benzylamino)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl]-3-oxo-propenyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-(3-{4-[(4-fluoro-benzyl)-methyl-amino]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-propenyl)-2-hydroxy-benzoique Acide 4-(3-{4-[(4-fluoro-benzyl)-methyl-amino]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-prop-1-ynyl)-2-hydroxy-benzoique
    Figure img00470001
    Acide 4-(3-{4-[(4-fluoro-benzyl)-methyl-amino]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl}-3-oxo-propenyl)-benzoique
    <Desc/Clms Page number 48>
    Acide 4-(3-{4-((4-fluoro)-methyl-benzoylamido]-5,5,8,8-tetramethyt-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl}-hydroxy-prop-1-ynyl)-benzoique Acide 4-(3-{4-[1 -(4-fluoro-phenyl)-1 -methyl-ethoxy]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydro-naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-propenyl)-benzoique Acide 4-(3-{4-[1-(4-fluoro-phenyl)-1-methyl-ethoxy]-S,S,8,8-tetramethyl-S,6, 7,8tetrahydro-naphthalen-2-yl}-3-oxo-propenyl)-benzoique Acide 4-( 3-{4-[1-( 4-fluoro-phenyl)-1-methyl-ethoxy ]-S,S,8,8-tetramethyl-S,6, 7 ,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-prop-1-ynyl)-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-methyl-benzylamino)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl]-3-hydroxy-propenyl}-benzoique Acide 4-(3-{4-[(4-methyl-benzyl)-methyl-amino]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl}-3-oxo-propenyl)-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-methyl-benzylamino)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-methyl-benzylamino)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl]-3-oxo-propenyl}-benzoique Acide 4-(3-{4-[(4-methyl-benzyl)-methyl-amino]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-propenyl)-benzoique Acide 4-(3-{4-[(4-methyl-benzyl)-methyl-amino]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-prop-1-ynyl)-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-methyl-benzylsulfanyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-hydroxy-propenyl}-benzoique
    Figure img00480002
    Acide 4-{3-[4-(4-fluoro-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2yl]-3-oxo-propenyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-f luoro-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{3-[4-[-(4-fluoro-benzoylamido)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-hydroxy-propenyl}-benzoique Acide 4-(3-{4-[(4-fluoro)-methyl-benzoylamido]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl}-3-oxo-propenyl)-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-fluoro-benzoylamido)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoique Acide -(3-{4-[(4-fluoro)-methyl-benzoylamido]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-propenyl)-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-fluoro-benzoylamido)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl]-3-oxo-propenyl}-benzoique
    Figure img00480001
    <Desc/Clms Page number 49>
    Acide 4-[3-(4-{[i-(4-methyl-phenyl)-methanoyl]-methyl-amino}-5,5,8,8-tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-3-hydroxy-propenyl]-benzoique
    Figure img00490002
    Acide 4-[3-(4-{[1-(4-methyl-phenyl)-methanoyl]-amino}-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydro-naphthalen-2-yl)-3-hydroxy-propenyl]-benzoique Acide 4-[3-(4-{[i-(4-methyl-phenyl)-methanoyl]-methyl-amino}-5,5,8,8-tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-3-oxo-propenyl]-benzoique Acide 4-[3-(4-{[1-(4-methyl-phenyl)-methanoyl]-amino}-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]-benzoique
    Figure img00490001
    Acide 4-{3-[4-(4-methyl-benzylsulfanyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-oxo-propenyl}-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-methyl-benzylsulfanyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-methyl-benzylamino)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl]-3-hydroxy-propenyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-(3-{4-[(4-methyl-benzyl)-methyl-amino]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl}-3-oxo-propenyl)-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-methyl-benzylamino)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-methyl-benzylamino)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl]-3-oxo-propenyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-(3-{4-[(4-methyl-benzyl)-methyl-amino]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-propenyl)-2-hydroxy-benzoique Acide 4-(3-{4-[(4-methyl-benzyl)-methyl-amino]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-prop-1-ynyl)-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-methyl-benzylsulfanyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-hydroxy-propenyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-methyl-benzylsulfanyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-oxo-propenyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-methyl-benzylsulfanyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-methyl-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl]-3-hydroxy-propenyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-methyl-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl]-3-oxo-propenyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-methyl-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-2-hydroxy-benzoique
    <Desc/Clms Page number 50>
    Acide 4-(3-{4-((4-dimethylamino-benzyl)-methyl-amino]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl}-3-oxo-propenyl)-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-dimethylamino-benzylamino)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-dimethylamino-benzylamino)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-oxo-propenyl}-2-hydroxy-benzoique
    Figure img00500004
    Acide 4-{3-(4-(4-dimethylamino-benzylsulfanyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-dimethylamino-benzylamino)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-hydroxy-propenyl}-2-hydroxy-benzoique
    Figure img00500003
    Acide 4-{3-[4-(4-dimethylamino-benzylamino)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-oxo-propenyl}-benzoique Acide 4-(3-{4-[(4-dimethylamino-benzyl)-methyl-amino]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-propenyl)-benzoique Acide 4-(3-{4-[(4-dimethylamino-benzyl)-methyl-amino]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-prop-1-ynyl)-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-dimethylamino-benzylsulfanyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-hydroxy-propenyl}-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-dimethylamino-benzylsulfanyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-oxo-propenyl}-benzoique
    Figure img00500002
    Acide 4-[3-(4-{(1-(4-methyl-phenyl)-methanoyl]-amino}-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydro-naphthalen-2-yl)-3-oxo-propenyl]-benzoique Acide 4-[3-(4-{[1-(4-4-methyl-phenyl)-methanoyl]-methyl-amino}-5,5,8,8-tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]-benzoique Acide 4-(3-{4-[1-( 4-methyl-phenyl)-1-methyl-ethoxy]-S,S,8,8-tetramethyl-S,6, 7 ,8tetrahydro-naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-propenyl)-benzoique Acide 4-(3-{4-[1-(4-methyl-phenyl)-l -methyl-ethoxy]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydro-naphthalen-2-yl}-3-oxo-propenyl)-benzoique Acide 4-(3-{4-[1 -(4-methy)-pheny))-1 -methyt-ethoxy]-5,5,8,8-tetramethy)-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-prop-1-ynyl)-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-dimethylamino-benzylamino)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-hydroxy-propenyl}-benzoique Acide 4-(3-{4-[(4-dimethylamino-benzyl)-methyl-amino]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl}-3-oxo-propenyl)-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-dimethylamino-benzylamino)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoique
    Figure img00500001
    <Desc/Clms Page number 51>
    Acide 4-(3-{4-[1-(4-dimethylamino-phenyl)-1-methyl-ethoxy]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydro-naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-propenyl)-benzoique Acide 4-(3-{4-[1-(4-dimethylamino-phenyl)-1-methyl-ethoxy]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydro-naphthalen-2-yl}-3-oxo-propenyl)-benzoique Acide 4-(3-{4-[1-(4-dimethylamino-phenyl)-1-methyl-ethoxy]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-prop-1-ynyl)-benzoique Acide 4-(3-{4-[2-(4-fluoro-phenyl)-ethyl]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-propenyl)-benzoique
    Figure img00510003
    Acide 4-[3-(4-{[l -(4-dimethylamino-phenyl)-methanoyi]-amino}-5,5,8,8-tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-3-hydroxy-propenyl]-benzoique Acide 4-[3-(4-{[1-(4-dimethylamino-phenyl)-methanoyl]-methyl-amino}-5,5,8,8- tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-3-oxo-propenyl]-benzoique Acide 4-[3-(4-{[1-(4-dimethylamino-phenyl)-methanoyl]-amino}-5,5,8,8-tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]-benzoique Acide 4-[3-(4-{[1-(4-dimethylamino-phenyl)-methanoyl]-methyl-amino}-5,5,8,8- tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-3-hydroxy-propenyl]-benzoique Acide 4-[3-(4-{[1-(4-dimethylamino-phenyl)-methanoyl]-amino}-5,5,8,8-tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-3-oxo-propenyl]-benzoique Acide 4-[3-(4-{[1-(4-dimethylamino-phenyl)-methanoyl]-methyl-amino}-5,5,8,8- tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]-benzoique
    Figure img00510002
    Acide 4-{3-[4-(4-dimethylamino-benzylsulfanyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-oxo-propenyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-dimethylamino-benzylsulfanyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-dimethylamino-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-hydroxy-propenyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-dimethylamino-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-oxo-propenyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-dimethylamino-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-2-hydroxy-benzoique
    Figure img00510001
    Acide 4-(3-{4-[(4-dimethylamino-benzyl)-methyl-amino]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-propenyl)-2-hydroxy-benzoique Acide 4-(3-{4-[(4-dimethylamino-benzyl)-methyl-amino]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-prop-1-ynyl)-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-dimethylamino-benzylsulfanyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-hydroxy-propenyl}-2-hydroxy-benzoique
    <Desc/Clms Page number 52>
    Acide 4-(3-{4-[2-(4-dim thylamino-phenyl)-2-methyl-propyl]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-prop-1-ynyl)-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-fluoro-benzyloxy)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3-hydroxy- propenyl}-benzoique
    Figure img00520004
    Acide 4-(3-{4-(2-(4-dim thylamino-phenyl)-ethyl]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-prop-1-ynyl)-benzoique Acide 4-(3-{4-[2-(4-dim thylamino-phenyl)-2-methyl-propyl]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-propenyl)-benzoique Acide 4-(3-{4-[2-(4-dim thylamino-phenyl)-2-methyl-propyl]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl}-3-oxo-propenyl)-benzoique
    Figure img00520003
    Acide 4-(3-{4-[2-(4-dim thylamino-phenyl)-ethyl]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-propenyl)-benzoique Acide 4-(3-{4-[2-(4-dim thylamino-phenyl)-ethyl]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl}-3-oxo-propenyl)-benzoique
    Figure img00520002
    Acide 4-(3-{4-[2-(4-fluoro-phenyl)-2-methyl-propyl]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-prop-1-ynyl)-benzoique Acide 4-(3-{4-[2-(4-methyl-phenyl)-ethyl]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-propenyl)-benzoique Acide 4-(3-{4-[2-(4-methyl-phenyl)-ethyl]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl}-3-oxo-propenyl)-benzoique Acide 4-(3-{4-[2-(4-methyl-phenyl)-ethyl]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-prop-1-ynyl)-benzoique Acide 4-(3-{4-[2-(4-methyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-propenyl)-benzoique Acide 4-(3-{4-[2-(4-methyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl}-3-oxo-propenyl)-benzoique Acide 4-(3-{4-[2-(4-methyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-prop-1-ynyl)-benzoique
    Figure img00520001
    Acide 4-(3-{4-[2-(4-fluoro-phenyl)-ethyl]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl}-3-oxo-propenyl)-benzoique Acide 4-(3-{4-[2-(4-fluoro-phenyl)-ethyl]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-prop-1-ynyl)-benzoique Acide 4-(3-{4-[2-(4-fluoro-phenyl)-2-methyl-propyl]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-propenyl)-benzoique Acide 4-(3-{4-[2-(4-fluoro-phenyl)-2-methyl-propyl]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl}-3-oxo-propenyl)-benzoique
    <Desc/Clms Page number 53>
    N Ethyl-4-{3-[4-(4-fluoro-benzylsulfanyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzamide N Ethyl-4-(3-{4-[(4-fluoro-benzyl)-methyl-amino]- 5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl}-3-hydroxy-prop-1-ynyl)-N methyl-benzamide l11 Ethyl-4-{3-[4-(4-fluoro-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-N methyl-benzamide N Ethyl-4-{3-[4-(4-fluoro-benzylamino)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-llmethyl-benzamide N-Ethyl-4-{3-[4-(4-f luoro-benzylsulfanyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1 -ynyl}-N-methyl-benzamide
    Figure img00530005
    N Ethyl-4-{3-[4-(4-fluoro-benzylamino)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzamide 4-{3-[4-(4-Fluoro-benzylsulfanyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]- 3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzamide 4-{3-[4-(4-Fluoro-benzylsulfanyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]- 3-hydroxy-prop-1-ynyl}-N-hydroxy-benzamide
    Figure img00530004
    N Ethyl-4-{3-[4-(4-fluoro-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzamide 4-{3-[4-(4-Fluoro-benzylamino)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3hydroxy-prop-1-ynyl}-b nzamide 4-{3-[4-(4-Fluoro-benzylamino)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3- hydroxy-prop-1-ynyl}-N-hydroxy-benzamide
    Figure img00530003
    naphtha!en-2-y)}-3-hydroxy-prop-1-yny))-/V-hydroxy-benzamide 111 Ethyl-4-(3-{4-((4-fluoro-benzyl)-methyl-amino]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-prop-1-ynyl)-benzamide 4-{3-[4-(4-Fluoro-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3hydroxy-prop-1-ynyl}-benzamide 4-{3-[4-(4-Fluoro-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3- hydroxy-prop-1-ynyl}-N-hydroxy-benzamide
    Figure img00530002
    Acide 4-{3-[4-(4-fluoro-benzyloxy)-5,5-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3- hydroxy-propenyl}-benzoique 4-(3-{4-[(4-Fluoro-benzyl)-methyl-amino]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl}-3-ydroxy-prop-1-ynyl)-benzamide 4-(3-{4-[(4--Fluoro-benzyl)-methyl-amino]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-
    Figure img00530001
    Acide 4-{3-[4-(4-fluoro-benzyloxy)-8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3- hydroxy-propenyl}-benzoique
    <Desc/Clms Page number 54>
    4-(3-{4-((4-Diméthylamino-benzyl)-methyl-amino]- 5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yi)-3-hydroxy-prop-1 -ynyl)-N-hydroxy-benzamide
    Figure img00540006
    3-hydroxy-prop-1 -ynyl}- N-hydroxy- benzam ide M-Ethy)-4-{3-[4-(4-Methy)-benzy)su)fany))-5,5,8,8-tetramethy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzamide N Ethyl-4-(3-{4-[(4-Methyl-benzyl)-methyl-amino]- 5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl}-3-hydroxy-prop-1-ynyl)-N-methyl-benzamide N-Ethyl-4-{3-[4-(4-Methyl-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-N methyl-benzamide N-Ethyl-4-{3-[4-(4-Methyl-benzylamino)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-IV-methyl-benzamide M-Ethy)-4-{3-[4-(4-Methy)-benzy)su)fany!)-5,5,8,8-tetramethy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-N methyl-benzamide 4-(3-{4-[(4-Diméthylamino-benzyl)-methyl-amino]- 5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-prop-1-ynyl)-benzamide
    Figure img00540005
    hydroxy-prop-1 -ynyl}-N-hydroxy-benzamide N Ethyl-4-{3-[4-(4-Methyl-benzylamino)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzamide 4-{3-[4-(4-Methyl-benzylsulfanyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]- 3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzamide 4-{3-[4-(4-Methyl-benzylsulfanyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-
    Figure img00540004
    N Ethyl-4-{3-[4-(4-Methyl-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzamide 4-{3-[4-(4-Methyl-benzylamino)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3hydroxy-prop-1-ynyl}-benzamide 4-{3-[4-(4-Methyl-benzylamino)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3-
    Figure img00540003
    naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-prop-1-ynyl)-N hydroxy-benzamide N Ethyl-4-(3-{4-((4Methyl-benzyl)-methyl-amino]- 5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl}-3-hydroxy-prop-1-ynyl)-benzamide 4-{3-[4-(4-Methyl-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3- hydroxy-prop-1-ynyl}-benzamide 4-{3-[4-(4-Methyl-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3- hydroxy-prop-1-ynyl}-N-hydroxy-benzamide
    Figure img00540002
    4-(3-{4-[(4--Methyl-benzyl)-methyl-amino]- 5,5,8,8-tetramothyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-prop-1-ynyl)-benzamide 4-(3-{4-[(4- -Methyl-benzyl)-methyl-amino]- 5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-
    Figure img00540001
    <Desc/Clms Page number 55>
    tetrahydro-naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-prop-1-ynyl)-N methyl-benzamide N-Ethyl-4-{3-[4-(4-Diméthylamino-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1 -ynyl}-N-methyl-benzamide N Ethyl-4-{3-[4-(4-Diméthylamino-benzylamino)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthaien-2-yl]-3-hydroxy-prop-1 -ynyl}-A/-methyl-benzamide ou N Ethyl-4-{3-(4-(4-Diméthylamino-benzylsulfanyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-N methyl-benzamide.
  8. 8. Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés par le fait qu'ils présentent une des caractéristiques suivantes : - Ri représente (b), - Q représente un atome d'oxygène, et - Rg représente (i).
    Figure img00550005
    naphthaien-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-A/-hydroxy-benzamide N Ethyl-4-{3-[4-(4-Diméthylamino-benzylsulfanyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzamide N-Ethyl-4-(3-{4-[(4--Diméthylamino-benzyl)-methyl-amino]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-
    Figure img00550004
    naphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}- N-hydroxy-benzamide N Ethyl-4-{3-[4-(4-Diméthylamino-benzylamino)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzamide 4-{3-[4-(4-Diméthylamino-benzylsulfanyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzamide 4-{3-[4-(4-Diméthylamino-benzylsulfanyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-
    Figure img00550003
    4-{3-[4-(4-Diméthylamino-benzyloxy)-5,5,8,8 tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-N hydroxy-benzamide N Ethyl-4-{3-[4-(4-Diméthylamino-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzamide 4-{3-[4-(4-Diméthylamino-benzylamino)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzamide 4-{3-[4-(4-Diméthylamino-benzylamino)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-
    Figure img00550002
    N Ethyl-4-(3-{4-((4-Diméthylamino-benzyl)-methyl-amino]- 5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl}-3-hydroxy-prop-1-ynyl)-benzamide 4-{3-[4-(4-Diméthylamino-benzyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzamide
    Figure img00550001
  9. 9. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 à titre de médicament.
    <Desc/Clms Page number 56>
  10. 10. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 dans la fabrication d'une composition destinée au traitement : - des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération cellulaire ; - des ichtyoses, des états ichtyosiformes, de la maladie de Darrier, des kératodermies palmoplantaires, des leucoplasies et des états leucoplasiformes, du lichen cutané ou muqueux (buccal) ; - des affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire ; - des proliférations dermiques ou épidermiques bénignes ou malignes, d'origine virale ou non ; - des proliférations pouvant être induites par les ultra-violets ; - des lésions précancéreuses cutanées ; - des dermatoses immunes ; - des maladies immunes bulleuses ; - des maladies du collagène ; - des affections dermatologiques à composante immunologique ; - des troubles ophtalmologiques; - des stigmates de l'atrophie épidermique et/ou dermique induite par les corticostéroïdes locaux ou systémiques, ou toute autre forme d'atrophie cutanée; - des affection d'origine virale au niveau cutané; - de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U. V, du vieillissement de la peau, photo-induit ou chronologique ou des pigmentations et des kératoses actiniques ; - des pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique de la peau ; - des troubles de la fonction sébacée ; - des troubles de la cicatrisation ou des vergetures ; ou - des désordres de la pigmentation.
  11. 11. Utilisation selon la revendication 10, caractérisée en ce que les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation sont les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles ou les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle.
    <Desc/Clms Page number 57>
  12. 12. Utilisation selon la revendication 10, caractérisée en ce que les affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique inflammatoire sont le psoriasis cutané, muqueux ou unguéal, le rhumatisme psoriasique ou l'atopie cutanée, telle que l'eczéma, l'atopie respiratoire ou l'hypertrophie gingivale.
  13. 13. Utilisation selon la revendication 10, caractérisée en ce que les proliférations dermiques ou épidermiques sont les verrues vulgaires, les verrues planes l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides ou le lymphome T.
  14. 14. Utilisation selon la revendication 10, caractérisée en ce que les proliférations pouvant être induites par les ultra-violets sont des épithélioma baso et spinocellulaires.
  15. 15. Utilisation selon la revendication 10, caractérisée en ce que les lésions précancéreuses cutanées sont les kératoacanthomes.
  16. 16. Utilisation selon la revendication 10, caractérisée en ce que les dermatoses immunes sont le lupus érythémateux.
  17. 17. Utilisation selon la revendication 10, caractérisée en ce que les maladies du collagène sont la sclérodermie.
  18. 18. Utilisation selon la revendication 10, caractérisée en ce que les troubles ophtalmologiques sont les cornéopathies.
  19. 19. Utilisation selon la revendication 10, caractérisée en ce que les pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique sont la xérose.
  20. 20. Utilisation selon la revendication 10, caractérisée en ce que les troubles de la fonction sébacée sont l'hyperséborrhée de l'acné ou la séborrhée simple.
  21. 21. Utilisation selon la revendication 10, caractérisée en ce que les désordres de la pigmentation sont l'hyperpigmentation, le mélasma, l'hypopigmentation ou le vitiligo.
    <Desc/Clms Page number 58>
  22. 22. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support physiologiquement acceptable, au moins l'un des composés tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 8.
  23. 23. Composition selon la revendication 22, caractérisée en ce que la concentration en composé (s) selon l'une des revendications 1 à 8 est comprise entre 0,001% et 10% en poids par rapport au poids total de la composition.
  24. 24. Composition selon la revendication 22, caractérisée en ce que la concentration en composé (s) selon l'une des revendications 1 à 8 est comprise entre 0, 01% et 1% en poids par rapport au poids total de la composition.
  25. 25. Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un des composés tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 8.
  26. 26. Composition selon la revendication 25, caractérisée en ce que la concentration 'en composé (s) selon l'une des revendications 1 à 8 est comprise entre 0,001 % et 3% en poids par rapport au poids total de la composition.
  27. 27. Utilisation cosmétique d'une composition telle que définie à l'une des revendications 25 ou 26 pour prévenir et/ou traiter les signes du vieillissement et/ou la peau sèche.
  28. 28. Utilisation cosmétique d'une composition telle que définie à l'une des revendications 25 ou 26 pour l'hygiène corporelle ou capillaire.
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