FR2880020A1 - NOUVEAUX LIGANDS MODULATEURS DES RECEPTEURS RARs, UTILISATION EN MEDECINE HUMAINE AINSI QU'EN COSMETIQUE - Google Patents

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Abstract

aux compositions les contenant, leurs procédés de préparation et à leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire, ou bien encore dans des compositions cosmétiques.

Description

0 JL0.R 3
A
L'invention se rapporte, à titre de produits industriels nouveaux et utiles, à de nouveaux composés, ligands modulateurs des récepteurs RARs. Elle se rapporte également à des compositions les contenant, leurs procédés de préparation et à leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire, ou bien encore dans des compositions cosmétiques et à l'utilisation non thérapeutique de ces dernières.
Les composés ayant une activité de type rétinoïde (vitamine A et ses dérivés) sont largement décrits dans la littérature, comme ayant des activités dans les processus de prolifération et différentiation cellulaire. Ces propriétés confèrent à cette classe de composés, un fort potentiel dans le traitement ou la prévention de nombreuses pathologies, et plus particulièrement en dermatologie et les cancers. Beaucoup d'effets biologiques des rétinoïdes sont médiés par la modulation des récepteurs nucléaires de l'acide rétinoique (RAR).
Les récepteurs RARs activent la transcription en se liant à des éléments de séquences d'ADN, appelés les éléments de réponse des RAR Element (RARE), sous forme d'un hétérodimère avec les récepteurs X des rétinoïdes (appelés les RXRs).
Trois sous-types de RARs humains ont été identifiés et décrits: les RARa, RAR(3 et RARy.
L'art antérieur contient un grand nombre de composés chimiques ligands des récepteurs de type RAR. Parmi les documents de l'art antérieur, on peut citer par exemple le brevet US 6,150,413 qui décrit des composés triaromatiques, le brevet US 6,214,878 qui décrit des composés stilbéniques, ou encore le brevet US 6,218,128 qui décrit une famille de molécules bicycliques ou tricycliques.
La Demanderesse a inventé de nouveaux composés modulateurs des récepteurs de l'acide rétinoique.
Ainsi, la présente invention concerne des composés répondant à la formule générale (I) suivante: o ArO"R 3 A (1) dans laquelle: - R, est un atome d'hydrogène, un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical -CF3; R2 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou alkoxy de 1 à 4 atomes de carbone ou un atome de chlore; R3 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou alkoxy de 1 à 10 atomes de carbone et de préférence 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement méthoxy, ou encore un radical alkyle de 1 à 10 atomes de carbone et de préférence 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, contenant une fonction éther; R4 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle de 1 à 3ato mes de carbone; R5 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle de 1 à 3 atomes de carbone; ou bien R4 et R5 forment ensemble avec la liaison -N-C(=Y)- un cycle de type pyrrolidine, pyrrolidinone, piperidine ou piperidinone; Y représente deux atomes d'hydrogène ou un hétéroatome comme l'oxygène, le soufre; - Ar représente un cycle 1,4-phényl, 2,5-pyridyl, 5,2-pyridyl ou 2,5-thiophényl; X représente un atome d'oxygène éventuellement substitué par une chaîne alkyl ou alkylamine ou une liaison simple C-C; A représente un atome d'hydrogène ou la formule suivante: dans laquelle, o Q est un atome d'oxygène ou la liaison NH- ; o R6 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone, un radical C(0)CH2 ou C(0)CH2CH3; o R7 et R7' représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxyle, à la condition que R7 et R7' ne soient pas simultanément un groupement hydroxyle; o nvautO,1,2,3,4ou5; et les sels des composés de formule (I) lorsque R3 représente un atome d'hydrogène ainsi que les isomères géométriques desdits composés de formule (I).
Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme d'un sel, il s'agit de préférence d'un sel d'un métal alcalin ou alcalino- terreux, ou encore de zinc ou d'une amine organique ou d'un partenaire acide lorsque le composé est lui-même basique.
Selon la présente invention, les radicaux alkyles de 1 à 3 atomes de carbone sont choisis de préférence parmi méthyle, éthyle, i-propyle, npropyle.
Selon la présente invention, les radicaux alkyles de 1 à 4 atomes de carbone sont choisis de préférence parmi les radicaux méthyle, éthyle, i-propyle, i-butyle et t-butyle.
Selon la présente invention, les radicaux alkyles de 1 à 6 atomes de carbone sont choisis de préférence parmi méthyle, éthyle, propyle ipropyle, butyle, i-butyle, t-butyle, pentyle, hexyle.
Selon la présente invention, les radicaux alkyles de 1 à 10 atomes de carbone sont des chaines linéaires ou ramifiées, choisis de préférence parmi méthyle, éthyle, propyle i-propyle, butyle, i-butyle, t-butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, dodecyle.
Par radical alkoxy ayant de 1 à 10 atomes de carbone, on entend un radical alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone relié au reste de la molécule par un atome d'oxygène. De préférence, le radical alkoxy est choisi parmi les radicaux methoxy éthoxy, isopropyloxy, tertio-butoxy, hexyloxy.
De même, par radical alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on entend un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone relié au reste de la molécule par un atome d'oxygène. De préférence, le radical alkoxy est choisi parmi les radicaux methoxy éthoxy, isopropyloxy, tertio-butoxy, hexyloxy.
Enfin, par radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, on entend un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone relié au reste de la molécule par un atome d'oxygène. De préférence, le radical alkoxy est choisi parmi les radicaux methoxy éthoxy, isopropyloxy, tertio-butoxy.
Selon la présente invention, les radicaux cycloalkyles de 3 à 6 atomes de carbone sont 20 choisis de préférence parmi cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle.
Selon la présente invention, les composés de formule (I) plus particulièrement préférés sont ceux pour lesquels l'une au moins, et de préférence toutes les conditions ci-dessous sont respectées: - R1 est un atome d'hydrogène, le radical t-butyle ou i-propyle; - R2 est un atome d'hydrogène, le radical t-butyle ou i-propyle; - R3 est un atome d'hydrogène ou le radical éthyle; - R4, R5 sont indépendamment l'un de l'autre le radical méthyle ou éthyle ou bien forment ensemble un cycle pyrrolidine; - A tel que défini précédemment dans laquelle R6 représente un atome d'hydrogène, le radical i-propyle ou t-butyle, un radical cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone, un radical C(0)CH2 ou C(0) CH2CH3.
Parmi les composés de formule (I) entrant dans le cadre de la présente invention, on 35 peut notamment citer les composés suivants: 1. 3"-tert-Butyl-4"-diethylamino-4'-hydroxy-[1,1';3',1"]-terphenyl-4carboxylate d'éthyle 2. 3"-tert-Butyl-4"-diethylamino-4'-(4-hydroxybutoxy)-[1,1'; 3',1"]-terphenyl-4-carboxylate d'éthyle 3. Acide 3"-tertbutyl-4"-diethylamino-4'-(4-hydroxy-butoxy)-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4carboxylique 4. 4"-(Acetyl-ethyl-amino)-3"-tert-butyl-4'-(4-hydroxybutoxy)-[1,1';3',1 "]-erphenyl-4-carboxylate d'éthyle 5. Acide 4"-(acetylethyl-amino)-3"-tert-butyl-4'-(4-hydroxy-butoxy)-[1,1';3',1 "]-terphenyl4-carboxylique 6. Acide 3"-tert-butyl-4"-diethylamino-4'-(2-hydroxyethoxy)-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4- carboxylique 7. 3"-tert-butyl-4"diethylamino-4'-(3-hydroxy-propoxy)-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylate d'éthyle 8. Acide 3"-tert-butyl-4"-diethylamino-4'-(3-hydroxy-propoxy)-[1, 1';3',1 "]-terphenyl-4- carboxylique 9. 4"-Diethylamino-4'-(3-hydroxypropoxy)-[1,1';3',1"]-terphenyl-4-carboxylate d'éthyle 10. Acide 4"diethylamino-4'-(3-hydroxy-propoxy)-[1,1';3',1"]-terphenyl-4-carboxylique 11. 4"-Diethylamino-3"-ethyl-4'-(3-hydroxy-propoxy)-[1,1';3',1 1"]terphenyl-4-ca rboxylat d'éthyle 12. Acide 4"-diethylamino-3"-ethyl-4'-(3hydroxy-propoxy)-[1, 1'; 3',1 "]-terphenyl-4- carboxylique 13. Acide 4"diethylamino-3"-ethyl-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-[l,1';3',1"]-terphenyl-4carboxylique 14. 4"-Diethylamino-3"-ethyl-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-[111;3', 1"]-terphenyl-4-carboxylate d'éthyle 15. 3"-tert-Butyl-4"-diethylamino-4'(2-hydroxy-ethoxy)-[1,1';3',11-terphenyl-4-carboxylate d'éthyle 16. 4"Diethylamino-4'-(3-hydroxy-propoxy)-3"-methyl-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4carboxylate d'éthyle 17. Acide 4"-diethylamino-4'-(3-hydroxy-propoxy)-3"methyl-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4- carboxylique 18. 3"-tert-Butyl-4'-(4hydroxy-butoxy)-4"-pyrrolidin-1-yl-[1,1';3',1 1-terphenyl-4-carboxylate d'éthyle 19. Acide 3"-tert-butyl-4'-(4-hydroxy-butoxy)-4"-pyrrolidin-1-yi[1,1';3',1 "]-terphenyl-4- carboxylique 20. 4'-(4-hyd roxy-butoxy)-4"pyrrol id in-1 -yl-3"-trifl uoromethyl-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4carboxylate d'éthyle 21. Acide 4'-(4-hydroxy-butoxy)-4"-pyrrolidin-1-yI3"-trifluoromethyl-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylique 22. 3"-tertButyl-4'-(3-hydroxy-propoxy)-4"-pyrrolidin-1-yl-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4carboxylate d'éthyle 23. Acide 3"-tert-butyl-4'-(3-hydroxy-propoxy)-4"pyrrolidin-1-yl-[1,1';3',1"]-terphenyl-4-carboxylique 24. 3"-tert-Butyl4'-(2-hydroxy-ethoxy)-4"-pyrrolidin-1-yl-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4carboxylate d'éthyle 25. Acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-4"pyrrolidin-1-yl-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylique 26. Acide 4'-(3hydroxy-propoxy)-4"-pyrrolidin-1-yl-[1,1';3',1"]-terphenyl-4-carboxylique 27. Acide 3"-tert-butyl-4"-diethylamino-4'-hydroxy-[1,1';3',1"]-terphenyl4-carboxylique 28. 4"-Diethylamino-4'-hydroxy-3"-trifluoromethyl-[1,1';3', 1"]-terphenyl-4-carboxylate d'éthyle 29. Acide 4"-diethylamino-4'hydroxy-3"-trifluoromethyl-[1,1';3',1"]-terphenyl-4-carboxylique 30. Acide 3"-tert-butyl-4"-diethylamino-4'-(4-isopropylamino-butoxy)-[1,1';3', 1 1-terphenyl- 4-carboxylique 31. Acide 3"-tert-Butyl-4'-(4isopropylamino-butoxy)-4"-pyrrolidin-1-yl-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4carboxylique 32. 3"-tert-Butyl-4"-diethylamino-4'-(3-hydroxy-propyl)-[1, 1';3',1"]-terphenyl-4-carboxylate d'éthyle 33. Acide 3"-tert-butyl-4"diethylam ino-4'-(3-hydroxy-propyl)-[1,1';3', 1"]-terphenyl-4carboxylique 34. 3"-tert-Butyl-4"-diethylamino-4'-(2,3-dihydroxy-propyl)[1,1';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylate d'éthyle 35. Acide 3"-tert-butyl-4"diethylamino-4'-(2,3-dihydroxy-propyl)-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4carboxylique 36. 4"-(Acetyl-ethyl-amino)-3"-tert-butyl-4'-(3-hydroxypropyl)-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylate d'éthyle 37. Acide 4"(acetyl-ethyl-amino)-3"-tert-butyl-4'-(3-hydroxy-propyl)-[1,1';3',1 "]terphenyl-4-carboxylique 38. 3"-tert-Butyl-4'-(3-cyclopropylamino-propyl)4"-diethylamino-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylate d'éthyle 39. Acide 3"-tert-butyl-4'-(3-cyclopropylamino-pro pyl)-4"-diethylamino-[1,1';3',1 1-terphenyl-4-carboxylique 40. 3"-tert-Butyl-4'-(3-cyclopentylaminopropyl)-4"-diethylamino-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylate d'éthyle 41. Acide 3"-tert-butyl-4'-(3-cyclopentylamino-propyl)-4"-diethylamino-[1,1'; 3',1 1-terphenyl-4-carboxylique 42. 3"-tert-Butyl-4'-(3-cyclohexylaminopropyl)-4"-diethylamino-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4- carboxylate d'éthyle 43. Acide 3"-tert-butyl-4'-(3-cyclohexylamino-pro pyl)-4"-diethylamino-[1, 1';3',1 "] -terphenyl-4-carboxylique 44. 3"-tert-Butyl-4'-(3-tertbutylamino-propyl)-4"-diethylamino-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylate d'éthyle 45. Acide 3"-tert-butyl-4'-(3-tert-butylamino-propyl)-4"diethylamino-[1,1';3',1"]-terphenyl-4-carboxylique 46. 4"-(Acetyl-ethylamino)-3"-tert-butyl-4'-(3-cyclopropylamino-propyl)-[1,1';3',1 "]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle 47. Acide 4"-(acetyl-ethyl-amino)-3"tert-butyl-4'-(3-cyclopropylamino-propyl)-[1,1';3',1"]- terphenyl-4carboxylique 48. 3"-tert-Butyl-4"-diethylamino-4'-(3-isopropylaminopropyl)-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylate d'éthyle 49. Acide 3"-tertbutyl-4"-diethylamino-4'-(3-isopropylamino-propyl)-[1,1';3',1"]-terphenyl4-carboxylique 50. 4'-(3-Amino-propyl)-3"-tert-butyl-4"-diethylamino-[1, 1';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylate d'ethyle 51. Acide 4'-(3-amino-propyl)3"-tert-butyl-4"-diethylamino-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylique 52. Chlorhydrate de [3"-tert-Butyl-4-carboxy-4'-(3-hydroxy-propyl)-[1,1';3',1 "]terphenyl- 4"-yl]-diethyl-amine 53. Acide 4'-(3-acetoxy-propoxy)-3"tert-butyl-4"-diethylamino-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylique 54. Acide 3"-tert-butyl-4"-diethylamino-4'-(3-propionyloxy-propoxy)-[1,1';3', 1 "]-terphenyl-4-carboxylique 55. 3"-tert-Butyl-4"-diethylamino-4'-(3hydroxy-propoxy)-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylate de méthyle 56. 3"tert-butyl-4"-diethylamino-4'-(3-hydroxy-propoxy)-[1,1';3',1 "]-terphenyl4-carboxylate d'isopropyle 57. 3"-tert-butyl-4"-diethylamino-4'-(3hydroxy-propoxy)-[1, 1';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylate d'isobutyle 58. Acide 3"-tert-butyl-4"-diethylamino-4'-(3-hydroxy-propoxy)-5"-methyl-[1, 1';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylique 59. Acide 4"-diethylamino-4'-(3hydroxy-propoxy)-3"-isopropyl-5"-methyl-[1,1';3',1 "]- lo terphenyl-4carboxylique 60. Acide 3"-tert-butyl-5"-chloro-4"-diethylamino-4'-(3hydroxy-propoxy)-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylique 61. Acide 4"diethylamino-4'-(3-hydroxy-propoxy)-3",5"-diisopropyl-[1,1';3',1 "]terphenyl-4-carboxylique 62. Acide 3",5"-di-tert-butyl-4"-diethylamino-4'(3-hydroxy-propoxy)-[1,1';3', 1"]-terphenyl- 4-carboxylique 63. Acide 4"diethylamino-4'-(3-hydroxy-propoxy)-3"-trifluoromethyl-[1,1';3',1"]terphenyl-4-carboxylique 64. Acide 3"-tert-Butyl-4"-(ethyl-methyl-amino)4'-(2-hydroxy-ethoxy)-[1,1'; 31,1 "]- terphenyl-4-carboxylique 65. Acide 3"-tert-butyl-4"-dimethylamino-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-[1,1';3',1 "]terphenyl-4-carboxylique 66. Acide 3"-tert-butyl-4"-(ethyl-isopropylamino)-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-[1,11;3',1 "]-terphenyl-4-carboxylique 67. Acide 3"-tert-butyl-4"-(ethyl-propyl-amino)-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-[1,1'; 3',1"]-terphenyl- 4-carboxylique 68. Acide 3"-tert-butyl-4"-dipropylamino4'-(2-hydroxy-ethoxy)-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylique 69. Acide 3"tert-butyl-4"-(ethyl-propionyl-amino)-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-[1,1';3',1 "]terphenyl-4-carboxylique 70. Acide 6-[3'-tert-butyl-4'-diethylamino-6-(2hydroxy-ethoxy)-biphenyl-3-yl]-nicotinique 71. Acide 5-[3'-tert-butyl-4'diethylamino-6-(2-hydroxy-ethoxy)-biphenyl-3-yl]-pyridine-2-carboxylique 72. Acide 5-[3'-tert-butyl-4'-diethylamino-6-(2-hydroxy-ethoxy)-biphenyl3-yl]-thiophene-2- carboxylique 73. Acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxyethoxy)-5"-methyl-4"-pyrrolidin-1-yl-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4carboxylique 74. Acide 3"-tert-butyl-5"-ch loro-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-4"pyrrolidin-1-yl-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylique 75. Acide 4'-(2hydroxy-ethoxy)-3"-isopropyl-4"-pyrrolidin-1-yl-[1';3',1 "]-terphenyl-4carboxylique 76. Acide 3"-ethyl-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-4"-pyrrolidi n-1 yl-[1,1';3' , 1"]terphenyl-4-carboxylique 77. Acide 4'-(2-hydroxy-ethoxy)3",5"-diisopropyl-4"-pyrrolidin-1-yl-[1,1';3',1 "]-terphenyl- 4carboxylique 78. Acide 3",5"-diethyl-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-4"-pyrrolidin1-yl-[1,1';3',1"]-terphenyl-4-carboxylique 79. Acide 3",5"-dimethyl-4'-(2hydroxy-ethoxy)-4"-pyrrolidin-1-yl-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylique 80. Acide 4'-(2-acetoxy-ethoxy)-3"-tert-butyl-4"-pyrrolidin-1-yl-[l,1';3', 1"]-terphenyl-4- carboxylique 81. Acide 4'-(2-propionyloxy-ethoxy)-3"tert-butyl-4"-pyrrolidin-1-yl-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylique 82. 3"-tert-Butyl-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-4"-pyrrolidin-1-yl-[1,1';3',1 "]terphenyl-4- carboxylate de méthyle 83. 3"-tert-Butyl-4'-(2-hydroxyethoxy)-4"-pyrrolidin-1-yl-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylate d'isopropyle 84. 3"-tert-Butyl-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-4"-pyrrolidin-1-yl[1,1';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylate d'isobutyle 85. 3"-tert-Butyl-4'-(3hydroxy-propoxy)-4"-pyrrolidin-1-yl-[1,1'; 3',1 "]-terphenyl-4carboxylate d'éthyle 86. 3"-tert-B utyl-5"-chloro-4'-(2-hydroxy-ethoxy)4"-pyrrolidin-1-yl-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylate d'éthyle 87. Acide 6-[3'-tert-butyl-6-(2-hydroxy-ethoxy)-4'-pyrrolidin-1-yl-biphenyl-3yl]-nicotinique 88. Acide 5-[3'-tert-butyl-6-(2-hydroxy-ethoxy)-4'pyrrolidin-1-yl-biphenyl-3-yl]-pyridine-2-carboxylique 89. 6-[3'-tertButyl-6-(2-hydroxy-ethoxy)-4'-pyrrolidin-1-yl-biphenyl-3-yl]-nicotinate d'éthyle 90. 3"-tert-Butyl-4'-(3-hydroxy-propyl)-4"-pyrrolidin-1-yl-[1,1'; 3',1 "1-terphenyl-4- carboxylate d'éthyle 91. Acide 3"-tert-butyl-4'-(3hydroxy-propyl)-4"-pyrrolidin-1-yl-[1,1';3',1"]-terphenyl-4-carboxylique 92. Acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-4"-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)[1,1';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylique 93. Acide 3"-tert-butyl-4'-(2hydroxy-ethoxy)-4"-(2-oxo-piperidin-1-yl)-[1,1';3',1"]- terphenyl-4carboxylique 94. Acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-4"-piperidin-1yl-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylique 95. Acide 5-[3'-tert-butyl-6-(2hydroxy-ethoxy)-4'-pyrrolidin-1-yl-biphenyl-3-yl]-thiophene- 2carboxylique.
La présente invention a également pour objet les procédés de préparation des composés de formule (I), en particulier selon les schémas réactionnels donnés aux Figures 1, 2 et 3.
- Synthèse de fragments avancés (Figure 1) Les intermédiaires de formule générale 1 ou 2 sont préparés à partir du produit de départ commercial 1. Le composé 1 est soumis à une première étape d'estérification de la fonction acide carboxylique (a), réalisée dans des conditions d'estérification classiques incluant par exemple les méthodes décrites dans protective groups in organic synthesis par T.W. Greene & P. G. M. Wuts, 3rd edition (J. Wiley & sons), pages 373-377 ou bien dans Comprehensive organic transformations par R.C. Larock, 2"d edition (J. Wiley & sons), pages 1932-1941. L'introduction d'un halogénure (bromure ou iodure) en position ortho de la fonction phénol (b) peut être réalisée dans des conditions classiques de bromation (par exemple par ajout de dibrome ou d'un réactif équivalent du type tribromure de tetraalkylammonium) ou de iodation (par exemple iodure de sodium et hypochlorite de sodium) dont de nombreux exemples peuvent être trouvés dans la littérature, voir par exemple Comprehensive organic transformations par R.C. Larock, 2"d edition (J. Wiley & sons), pages 619-628.
Les composés de formule générale 3 sont ensuite obtenus par des méthodes classiques d'éthérification de phénols (c) comme par exemple une éthérification analogue à une réaction de Williamson à partir d'halogénures d'alkyles correspondants en présence d'une base, ou encore une réaction de type Mitsunobu avec les dérivés hydroxyles correspondants (voir Comprehensive organic transformations par R.C. Larock, 2"d edition (J. Wiley & sons), pages 889-910 ou bien respectivement: a. Dermer, O.C., Chem Rev 1934, 14, 409 ou Nakatsugi, T. Synthesis, 1987, 280: b. Mitsunobu, O. Synthesis 1981, 1). Les composées de formule 3 sont, dans le cas ou le groupe protecteur PG ne coïncide pas avec le groupement R4 désiré, soumis à une étape de déprotection (d) adaptée à la nature de PG, dont on trouvera la description dans protective groups in organic synthesis par T.W. Greene & P. G. M. Wuts, 3rd edition (J. Wiley & sons) pour obtenir le composé 4 (R4 = H) puis le cas échéant soumis à une étape d'éstérification (e) classique (vide supra) avec le dérivé acide carboxylique ou halogénure d'acyle correspondant à la structure de R4, afin d'obtenir les composés de type 5 où R4 diffère de H Les intermédiaires de formule générale 7 peuvent être obtenus à partir des composés 6 après une première étape de bromation (f) en position para (vide supra) puis alkylation ou amidification de la fonction aniline (g), respectivement en présence de sulfate de dialkyle ou d'halogénure d'alkyle et d'une base (voir par exemple Dehmlow, E.V., Tet Lett 1985, 25, 97 ou la référence ci-dessous) ou en présence de chlorure d'acyle ou d'un anhydride correspondant et d'une base (par exemple Et3N) conformément aux méthodes décrites par exemple dans Chemistry of the amino group par S. Patai (Wiley-Interscience, NY 1968) pages 669-682. Alternativement, lorsque R4, R5 pris ensemble forment un cycle parmi les sous-structures revendiquées, par exemple le cycle pyrrolidine, les composés 7 peuvent être obtenus après bromation de 6 puis formation du cycle (g), par exemple en présence de 1,4-dihalobutane ou 1,5 dihalopentane ou leurs analogues carbonylés et d'une base ou par une méthode décrite dans Chemistry of the amino group par S. Patai (Wiley- Interscience, NY 1968) pages 669-682. Alternativement, lorsque R4, R5 pris ensemble forment un cycle parmi les sous-structures revendiquées, les composés de formule générale 7 peuvent aussi être générés après bromation en para (f, vide supra), puis formation (h) et réduction (i) d'un groupement pyrrolidinone, piperidinone, succinimide ou piperidine-2, 6-dione (voir par exemple Ohta, S. Heterocycles 1993, 36 (4), 743; Hubbard, J. L.; J Heterocycl Chem 1992, 29 (4), 719; Akula, M. R.; Synth Commun 1998, 28 (11), 2063; Collins, C. J. Tetrahedron Lett 1999, 40 (19), 3673).
Enfin les composés de formule générale 8 peuvent être obtenus par une séquence de deux réactions: la première est une réaction d'alkylation (h) d'aniline secondaire (cas où Y = H, H, voir ci-dessus) ou d'une acylaniline (cas où Y = O), en présence de sulfate de dialkyle ou d'halogénure d'alkyle et d'une base (voir par exemple Bisarya, S.C. Synth. Commun. 1992, 22 (22), 3305 ou les références ci-dessus) ; une inversion des étapes (h) et (g) dans le cas où Y = O permet d'obtenir le même précurseur des composés de formule générale 8. la seconde réaction est la génération d'une fonction acide boronique ou boronate à partir du groupement bromure (i), par exemple en générant un réactif organolithien ou organomagnesien piégé par un triaikylborate (voir par exemple Cladingboel, D. E. Org Process Res Dev 2000, 4 (3), 153 ou Li, W. J Org Chem 2002, 67 (15), 5394) ou bien en procédant à une réaction de couplage avec du bis-dialkoxy- diborane ou du dialkoxyborane en présence d'un catalyseur de type métal de transition (voir par exemple lshiyama, T. J. Org. Chem 1995, 60 (23), 7508 ou Murata, M J. Org. Chem 1997, 62 (19), 6458).
- Synthèse des composés où X = O (Figure 2) La synthèse des composés finaux de formule générale 11 et 12 peut être réalisée suivant deux voies parallèles pour lesquelles seul l'ordre des réactions change.
Une première voie nécessite la synthèse de l'intermédiaire 9, par une réaction de couplage de type Suzuki (j) entre l'intermédiaire 2 et le partenaire boronate I acide boronique de formule 8, dans des conditions classiques de couplage de Suzuki (voir A. Suzuki et al., Synth. Commun. 1981, 11, 513 ou Sharp, M.J. Tet. Lett. 1985, 26, 5997) ou bien des conditions optimisées le cas échéant (voir par exemple Littke, A.F. et al, J Am Chem Soc 2000, 122 (17), 4020-4028). Les composés 9 sont obtenus directement dans le cas où R3 est différent de H, ou après une réaction de révélation de la fonction acide carboxylique, par exemple en utilisant des conditions parmi celles décrites dans Comprehensive organic transformations par R.C. Larock, 2"d edition (J. Wiley & sons), pages 1959-1968.
L'intermédiaire 9 peut aussi être soumis aux conditions (c) décrites ci-dessus afin d'obtenir les composés de formule générale 10.
Ces composés de formule générale 10 peuvent aussi être générés par les mêmes méthodes (j) décrites ci-dessus à partir des intermédiaires de formule générale 3. Lorsque PG est différent du groupement R6 désiré, 10 peut-être soumis à des conditions de déprotection (d) évoquées ci-dessus pour obtenir les composés finaux 11 où R4 = H, puis le cas échéant soumis aux conditions (e) pour obtenir les composés 12 où R6 est différent de H. Alternativement, ces mêmes composés finaux 11 et 12 peuvent être obtenus en soumettant respectivement les intermédiaires 4 et 5 aux conditions de couplage (j) décrites ci-dessus.
Enfin, dans le cas où R3 = H, les intermédiaires avancés 11 et 12 peuvent être soumis à des réactions de révélation de la fonction acide carboxylique, par exemple en utilisant des conditions parmi celles décrites dans Comprehensive organic transformations par R.C. Larock, 2nd edition (J. Wiley & sons), pages 1959-1968.
Les composés de formule générale 13 peuvent être obtenus après une séquence de conversion de la fonction alcool primaire de 11 en amine, par exemple par oxydation (k) puis amination réductrice (I) (voir par exemple Comprehensive organic transformations par R.C. Larock, 2nd edition (J. Wiley & sons)) ou encore conversion de l'alcool en halogénure et substitution de l'atome d'halogène par une amine.
- Synthèse des composés revendiqués où X est une liaison simple (Figure 3) Dans le cas où X est une liaison simple, les intermédiaires de formule générale 9 sont d'abord convertis en esters sulfonyles appropriés dans des conditions classiques, par exemple en triflates (voir par exemple Robl, J. A. Tetrahedron Lett 1990, 31 (24), 3421) (m), puis ce groupement est soumis à une réaction d'allylation (n), par exemple en présence de tributylallylétain et d'un catalyseur métal de transition, par exemple le palladium tetrakis-triphénylphosphine (pour un exemple, voir Martorell, G.; Garcia-Raso, A.; Saa, J. M.; Tetrahedron Lett 1990, 31 (16), 2357), pour obtenir les intermédiaires de type 14.
Les composés finaux de formule générale 15 peuvent alors être obtenus par réaction d'oxydation (o) de la fonction oléfine, comme par exemple une réaction d'hydroboration oxydative (voir par exemple Luo, F. T.; Negishi, E.; J Org Chem 1983, 48, 5144 ou bien Comprehensive organic transformations par R.C. Larock, 2nd edition (J. Wiley & sons), pages 992-993 & 1005-1007) dans le cas où R7, R7' = H, H ou bien par une réaction de di-hydroxylation, racémique ou énantiosélective, comme décrit par exemple dans Van Rheenan, V.; Cha, D. Y.; Hartley, W. M.; Org Synth 1978, 58, 44 ou bien dans Comprehensive organic transformations par R.C. Larock, 2nd edition (J. Wiley & sons), pages 996-1001.
Lorsque Q = NH, la séquence de réaction (k, I) décrite ci-dessus pour la conversion des composés 11 en composés 13 peut être appliquée, afin d'obtenir les composés de formule générale 16. Alternativement, lorsque Q = O et R6 est différent de H, une simple réaction classique d'alkylation ou d'acylation de la fonction alcool primaire des intermédiaires de structure 15 permet d'obtenir les composés finaux de formule générale 16.
Les composés selon l'invention présentent des propriétés modulatrices des récepteurs de l'acide rétinoïque (RAR). Cette activité sur les récepteurs RARa, b et y est mesurée dans un test de transactivation et quantifiée par la constante de dissociation Kdapp (apparent), tel que décrit à l'exemple 53.
Les composés préférés de la présente invention présentent une constante de dissociation inférieure ou égale à 5000nM, et avantageusement inférieure ou égale à 1000nM et préférentiellement inférieure ou égale à 1 nM.
De préférence, les composés sont au moins des modulateurs des récepteurs de type RARy, sélectivement par rapport aux sous-types a et f3, c'est à dire qu'ils présentent un rapport entre le Kdapp pour les récepteurs RARa ou RAR(3, et le Kdapp pour les récepteurs RARy, supérieur ou égal à 5. De préférence, ce rapport RARy/RARf3 ou RARy/RARa est supérieur ou égal à 10, avantageusement supérieur ou égal à 50 et plus avantageusement supérieur ou égal à 100.
La présente invention a également pour objet les composés de formule (I) tels que décrits ci dessus à titre de médicament.
Les composés selon l'invention conviennent particulièrement bien dans les domaines de traitement suivants: 1) pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération cellulaire notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle; 2) pour traiter d'autres types de troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darrier, leskératodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal) ; 3) pour traiter d'autres affections dermatologiques avec une composante immunoallergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, et notamment toutes les formes de psoriasis, qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriasique, ou encore l'atopie cutanée, telle que l'eczéma ou l'atopie respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale; 4) dans le traitement de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V. ainsi que pour réparer ou lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photo-induit ou chronologique ou pour réduire les pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique, telle la xérose; 5) pour traiter toutes les proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides, le lymphome T, et les proliférations pouvant être induites par les ultraviolets notamment dans le cas des épithélioma baso et spinocellulaires, ainsi que toute lésion précancéreuse cutanée telle que les kératoacanthomes; 6) pour traiter d'autres désordres dermatologiques tels que les dermatoses immunes telles le lupus érythémateux, les maladies immunes bulleuses et les maladies du collagène, telle la sclérodermie; l0 7) dans le traitement d'affections dermatologiques ou générales à composante immunologique; 8) pour traiter certains troubles ophtalmologiques, notamment les cornéopathies, 9) pour prévenir ou guérir les stigmates de l'atrophie épidermique et/ou dermique induite par les corticostéroïdes locaux ou systémiques, ou toute autre forme d'atrophie cutanée, 10) dans le traitement de toute affection d'origine virale au niveau cutané ou général, 11) pour lutter contre les troubles de la fonction sébacée tels que l'hyperséborrhée de l'acné ou la séborrhée simple; 12) pour prévenir ou traiter les troubles de la cicatrisation, ou pour prévenir ou pour réparer les vergetures, ou encore pour favoriser la cicatrisation, 13) dans le traitement des désordres de la pigmentation, tel l'hyperpigmentation, le mélasma, l'hypopigmentation ou le vitiligo; 14) dans le traitement des affections du métabolisme des lipides, tel l'obésité, l'hyperlipidémie, ou le diabète non insulino-dépendant; 15) dans le traitement d'affections inflammatoires telles que l'arthrite; 16) dans le traitement ou la prévention des états cancéreux ou précancéreux; 17) dans la prévention ou le traitement de l'alopécie de différentes origines, notamment l'alopécie due à la chimiothérapie ou aux rayonnements; 18) dans le traitement des troubles du système immunitaire, tel l'asthme, le diabète sucré de type I, la sclérose en plaque, ou autres disfonctionnements sélectifs du système immunitaire; et 19) dans le traitement d'affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose ou l'hypertension.
La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus.
La présente invention a aussi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, et qui est caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support pharmaceutiquement acceptable et compatible avec le mode d'administration retenu pour cette dernière, au moins un composé de formule (I), l'un de ses isomères optiques ou un de ses sels.
L'administration de la composition selon l'invention peut être effectuée par voie orale, entérale, parentérale, topique ou oculaire. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique.
Par voie orale, la composition, peut se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection.
Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,01 mg/kg à 100 mg/kg de poids corporel, en 1 à plusieurs prises.
Les composés sont utilisés par voie systémique à une concentration généralement comprise entre 0,001% et 10% en poids, de préférence entre 0, 01% et 1% en poids, par rapport au poids de la composition.
Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme liquide, pâteuse, ou solide, et plus particulièrement sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques ou gélifiés permettant une libération contrôlée.
Les composés sont utilisés par voie topique à une concentration généralement comprise 5 entre 0,001% et 10% en poids, de préférence entre 0,01% et 1% en poids, par rapport au poids total de la composition.
Les composés de formule (I) selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et notamment pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour la repousse des cheveux, l'antichute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, dans la protection contre les aspects néfastes du soleil ou dans le traitement des peaux physiologiquement sèches, pour prévenir et/ou pour lutter contre le vieillissement photo-induit ou chronologique.
L'invention a donc également pour objet une composition cosmétique comprenant, dans un support physiologiquement acceptable, au moins un des composés de formule (I).
L'invention a également pour objet l'utilisation non thérapeutique d'une composition 20 cosmétique comprenant au moins un composé de formule (I) pour prévenir et/ou traiter les signes du vieillissement et/ou la peau sèche.
L'invention a aussi pour objet l'utilisation non thérapeutique d'une composition cosmétique comprenant au moins un composé de formule (I) pour l'hygiène corporelle ou 25 capillaire.
La composition cosmétique selon l'invention contenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou l'un de ses sels, peut se présenter notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'un gel, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, de tampons imbibés, de solutions, de sprays, de mousses, de sticks, de savons, de bases lavantes ou de shampooings.
La concentration en composé de formule (I) dans la composition cosmétique est de préférence comprise entre 0,001% et 3% en poids, par rapport au poids total de la composition.
Par un milieu physiologiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau et éventuellement avec ses phanères (cils, ongles, cheveux) et/ou les muqueuses.
Les compositions pharmaceutiques et cosmétiques telles que décrites précédemment peuvent en outre contenir des additifs inertes, ou même pharmacodynamiquement actifs pour ce qui concerne les compositions pharmaceutiques, ou des combinaisons de ces additifs, et notamment: - des agents mouillants; - des agents d'amélioration de la saveur; - des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoque; - des agents stabilisants; - des agents régulateurs d'humidité ; - des agents régulateurs de pH; - des agents modificateurs de pression osmotique; -des agents émulsionnants; - des filtres UV-A et UV-B; - des antioxydants, tels que l'a-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène, la Super Oxyde Dismutase, l'Ubiquinol ou certains chélatants de métaux; - des agents dépigmentants tels que l'hydroquinone, l'acide azélaïque, l'acide caféïque ou l'acide kojique; - des émollients; - des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou l'urée; - des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels ou leurs dérivés, ou le peroxyde de benzoyle; - des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, la clindamycine et ses esters, les tétracyclines; - des agents antifongiques tels que le kétoconazole ou les polyméthylène-4,5 isothiazolidones-3; - des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le Minoxidil (2,4-diamino-6pipéridino-pyrimidine-3-oxyde) et ses dérivés, le Diazoxide (7-chloro 3méthyl 1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxyde) et le Phénytoïne (5,4-diphénylimidazolidine 2,4-dione) ; - des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens; - des caroténoïdes et, notamment, le 13-carotène; - des agents anti-psoriatiques tels que l'anthraline et ses dérivés; - des acides eicosa-5,8,11,14-tétraynoïque et eicosa-5,8,11-triynoïque, leurs esters et amides, - des rétinoïdes, c'est à dire des ligands des récepteurs RXR, naturels ou synthétiques; 10 - des corticostéroïdes ou des oestrogènes; - des a-hydroxy acides et des a-céto acides ou leurs dérivés, tels que les acides lactique, malique, citrique, glycolique, mandélique, tartrique, glycérique, ascorbique, ainsi que leurs sels, amides ou esters, ou des (3-hydroxy acides ou leurs dérivés, tels que l'acide salicylique ainsi que ses sels, amides ou esters; - des bloqueurs de canaux ioniques tels que les canaux potassiques; - ou encore, plus particulièrement pour les compositions pharmaceutiques, en association avec des médicaments connus pour interférer avec le système immunitaire (par exemple, la cyclosporine, le FK 506, les glucocorticoïdes, les anticorps monoclonaux, les cytokines ou les facteurs de croissance...).
Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée.
Un autre objet de l'invention se rapporte à un procédé cosmétique d'embellissement de la peau, caractérisé par le fait que l'on applique sur la peau une composition comprenant au moins un composé de formule (I) tel que défini précédemment.
L'activation des récepteurs de l'acide rétinoique par les composés de formule (I) suivant 30 l'invention permet d'obtenir une peau dont l'aspect de surface est embelli.
On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples d'obtention de composés actifs de formule (I) selon l'invention, des résultats d'activité biologique ainsi que diverses formulations concrètes à base de tels composés.
EXEMPLES
Exemple 1 - 3"-terf-Butyl-4"-diethylamino-4'-hydroxy-FI,I';3',I"1terphenyl-4-carboxylate d'éthyle a) 4-Bromo-2-tertiobutyl-aniline g de 2 tert-butylaniline (168 mmol) sont dissous dans 250 mL de THF; le mélange reactionnel est agité et refroidi à 0 C, ensuite 81g de tribromure de tetrabutylammonium (TBA.Br3) (168 mmol) sont ajoutés par petites fractions en maintenant la température entre 0 C et 5 C. On laisse ensuite la température remonter vers température ambiante et on agite pendant 10 minutes.
La réaction est arrêtée par l'ajout de 250 mL d'eau puis extraite avec 250 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées avec 1 L d'une solution saturée de Na2S2O5 puis séchées sur sulfate de magnésium. Les solvants sont évaporés, le résidu est filtré sur gâteau de silice (heptane pur puis un mélange 3 heptane / 7 acétate d'éthyle). 43,6 g de 4bromo-2-tert-butylaniline (r = 100%) sont obtenus sous forme de solide blanc.
b) (4-Bromo-2-tert-butyl-phenyl)-diethylamine 6,9 g (0,17 mol) d'hydrure de sodium sont placés en suspension dans 200 mL de tétrahydrofuranne. 13 g (57 mmol) de 4-bromo-2-tert-butylaniline sont additionnés, ainsi que 200 mL de diméthyl sulfoxyde, ajoutés lentement. Le mélange prend une couleur bleue et après 30 minutes, 13 mL (0,17 mol) d'iodure d'éthyle sont rajoutés et le milieu réactionnel qui a pris une couleur blanche est agité à température ambiante pendant 13 heures. Le milieu réactionnel est ensuite versé sur une solution saturée de chlorure d'ammonium, extrait à l'acétate d'éthyle puis la phase organique est lavée deux fois à l'eau. Elle est séchée puis concentrée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant heptane/acétate d'éthyle, 90/10). 14,8 g de (4-bromo-2-tert-butyl- phényl)-diéthylamine sous obtenus (r = 91%) sous forme d'une huile jaune.
c) Acide 3-tert-Butyl-4-diethylamino-phenylboronique 9,8 g (35 mmol)de (4-bromo-2-tert-butyl-phenyl)-diethyl-amine sont dissous dans 118 mL de THF à température ambiante, puis le mélange réactionnel est refroidi à -78 C. 17,5 mL d'une solution à 2 M de n-BuLi (35 mmol) sont ajoutés goutte à goutte, et le milieu réactionnel est laissé sous agitation à -78 C pendant 1 heure. 12 mL de triisopropylborate (B(OiPr)3) (52 mmol) sont additionnés lentement et le milieu réactionnel est laissé sous agitation pendant 15 minutes à -70 C.
La température est lentement ramenée jusqu'à température ambiante et le milieu réactionnel est agité pendant 3 h. Le milieu réactionnel refroidi à nouveau jusqu'à -70 C et 69 mL d'une solution 1M d'acide chlorhydrique (69 mmol) sont ajoutés. La température est ramenée à 0 C et le milieu réactionnel est agité pendant 30 minutes. La réaction est extraite après addition de 250 mL d'eau et 250 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées avec 800 mL d'eau puis séchées sur sulfate de sodium. 6,5 g d'acide 3-tert-butyl-4-diethylamino-phenylboronique sont obtenus (r = 76%) sous forme d'huile épaisse.
d) 3"-tert-Butyl-4"-diethylamino-4'-hydroxy-[9,1';3, 1'Jterphenyl4-carboxylate d'éthyle A 5,6 g de 3'-bromo-4'-hydroxy-biphenyl-4carboxylate d'éthyle (17 mmol) sont ajoutés 6,5 g d'acide 3-tert-butyl-4diethylamino-phenylboronique (26 mmol) en solution dans 112 mL de toluène et 30,5 mL de carbonate de potassium 2M (61 mmol). Le milieu reactionnel est agité et chauffé à 40 C; 2 g de palladium tetrakis-triphenylphosphine (Pd(PPh3)4) (1,74 mmol) sont ajoutés, le milieu est chauffé jusqu'à 110 C et agité pendant pendant 3 heures. La réaction est arrêtée par l'ajout de 200 mL d'eau puis le milieu est extrait avec 200 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées avec 400 mL d'eau et neutralisées avec 200 mL de NH4CI saturé puis séchées sur sulfate de magnésium. Les solvants sont évaporés, le résidu est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant: 9 heptane l 1 acétate d'éthyle). 1,2 g de 3"tert-butyl-4"-diethylamino-4'-hydroxy-[1,1';3',1"]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle sont obtenus (r = 16%) sous forme de solide orange.
RMN 1H (CDCI3, 400MHz) : 1,14 (t, J=7,4Hz, 6H); 1,44 (t, J=7,6H, 3H); 1,51 (s, 9H); 2,94 (bs, 2H); 3,00 (bs, 2H); 4,42 (q, J=7,6Hz, 2H); 5, 49 (s, 1H); 7,11 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,33-7,41 (m, 2H); 7,53-7,57 (m, 3H); 7,68 (d, J=6,7Hz, 2H); 8,11 (d, J=6,7Hz, 2H).
Exemple 2 - 3"-tert-Butyl-4"-diethylamino-4'-(4-hydroxy-butoxy)-F1, 1';3',1"1-terphenvl-4-carboxylate d'éthyle a) 3" tert-Butyl-4-[4-(tertbutyl-dimethylsilanyloxy)-butoxy]-4"diethylamino-[1,1;3,1 'J terphenyl-4carboxylate d'éthyle 1 g de 3"-tert-butyl-4"-diethylamino-4'-hydroxy-[1, 1';3',1"]-terphenyl-4-carboxylate d'éthyle obtenu à l'exemple 1d (2,2 mmol) sont dissous dans 20 mL de diméthylformamide sous une atmosphère d'azote. 880 mg (2,7 mmol) de carbonate de césium sont ajoutés. Le milieu réactionnel placé sous agitation à température ambiante se colore en jaune. 0,64 mL de 1-bromo-4-(tert-butyl-dimethylsilanyloxy)-butane (2,4 mmol) sont alors additionnés et le milieu réactionnel est chauffé à 80 C pendant 18 heures. Le milieu réactionnel est alors refroidi jusqu'à température ambiante puis filtré. Les solvants sont évaporés et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant heptane/acétate d'éthyle 70/30).
1,4 g de 3"-tert-butyl-4'-[4-(tert-butyl-dimethylsilanyloxy)butoxy]-4"-diethylamino- [1,1';3',1"]-terphenyl-4-carboxylate d'éthyle sont obtenus (r = 99%) sous forme d'huile.
b) 3'-tert-Butyl-4"-diethylamino-4'-(4-hydroxy-butoxy) [1,1;3,1'7terphenyl-4-carboxylate d'éthyle 1,6 g de 3"-tert-butyl-4'-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-butoxy]-4"-diethylamino-[1,1';3',1"]-terphenyl-4carboxylate d'éthyle (2,5 mmol) sont dissous dans 20 mL de tétrahydrofuranne sous une atmosphère d'azote.
3 mL d'une solution 1M de fluorure de tétrabutylammonium sont alors additionnés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est placé sous agitation à température ambiante pendant 3 heures, puis la réaction est arrêtée par ajout de 10 mL d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées et séchées sur sulfate de magnésium. Les solvants sont évaporés, le résidu est précipité dans 10 mL d'heptane et filtré. 900 mg de 3"-tert-butyl-4"-diethylamino-4'-(4hydroxy-butoxy)-[1,1';3',1 "]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle sont obtenus (r = 92%).
RMN'H (CDCI3 400MHz). 1,12 (t, J=7,8Hz, 6H) ; 1,43 (t, J=7,5Hz, 3H) ; 1,51 (s, 9H); 1,64-1,71 (m, 2H); 1,85-2,07 (m, 2H); 2,91 (bs, 2H); 2,99 (bs, 2H) ; 3,62 (t, J=6,1Hz, 2H); 4,08 (t, J=6,1Hz, 2H); 4,41 (t, J=7,5Hz, 2H); 7,07 (d, J=8,0Hz, 1H); 7,30 (d, J=8,0Hz, 1H); 7,38 (d, J=8, 0Hz, 1H); 7,56-7,59 (m, 1H); 7,62-7,64 (m, 2H); 7,68 (d, J=8,2Hz, 2H); 8, 11 (d, J=8,2Hz, 2H).
Exemple 3 - Acide 3"-fert-butyl-4"-diethylamino-4'-(4-hydroxybutoxy)-[1,1';3',1"]-terphenyl-4-carboxylique
OH
a) Acide 3"-fert-butyl-4"diethylamino-4'-(4-hydroxy-butoxy)-[1, I' 3;1'7-terphenyl-4-carboxylique 0,9 mL de solution aqueuse IN d'hydroxyde de sodium sont ajoutés à une solution de 300 mg de 3"-tert-butyl-4"diethylamino-4'-(4-hydroxy-butoxy)-[1,1';3',1"]terphenyl-4- carboxylate d'éthyle (exemple 2b) dans un mélange de 10 mL de tétrahydrofuranne et 3 mL d'eau. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 12 heures. 0,5 mL de solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium sont alors ajoutés. Après 12 h à température ambiante, le milieu réactionnel est chauffé à 50 C puis laissé à température ambiante pendant 3 jours. La réaction est arrêtée par addition de 5 mL d'eau. Le milieu réactionnel est acidifié jusqu'à pH 5 par addition d'une solution aqueuse IN d'acide chlorhydrique puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium. Le solide obtenu est repris dans de l'heptane puis filtré. 235 mg d'acide 3"-tert-butyl-4"-diethylamino-4'-(4hydroxy-butoxy)-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylique sont obtenus sous forme de solide blanc (r = 83%, pf = 165 C).
RMN1H (DMSO-D6 400 MHz) 1,06 (t, 6H); 1,45 (s, 9H); 1,52 (m, 2H); 1,73 (m, 2H); 2,9 (m, 4H); 3,39 (t, 2H); 4,05 (t, 2H); 7,2 (dd, J=8,5Hz, 1H); 7,3 (dd, J=8,15Hz, 1H); 7,39 (d, J=6,93Hz, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,66 (d, , J=8,5Hz 2H); 7,8 (d, 2H, J=8,3Hz); 7,97 (d, J=8,3Hz, 1H).
Exemple 4 - 4"-fAcetyl-ethyl-amino)-3"-tert-butyl-4'-(4-hydroxybutoxy)-f1,I';3',1"]-terphenyl-4-carboxylate d'éthyle a) (4-Bromo-2-tertbutyl-phenyl)-ethyl-amine Dans un tricot de 1 L sous atmosphère d'azote muni d'une agitation magnétique, 28 g (123 mmol) de 4-bromo-2-tert-butylphenylamine sont dissous dans 280 mL de diméthylformamide. 5,4 g (135 mmol) d'hydrure de sodium (60%) sont ajoutés par petites portions, le milieu réactionnel est agité 10 minutes. 140 mL de diméthylsulfoxide sont alors lentement ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 h, puis 23 g (147 mmol, 11,8 mL) d'iodure d'éthyle sont introduits goutte à goutte puis le milieu est agité pendant 18 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est versé dans 1 L d'eau, extrait trois fois par l'acétate d'éthyle.
Les phases organiques obtenues sont réunies et lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et évaporées pour donner une huile rougeâtre. Ce résidu est purifié sur silice (élution 95 Heptane/5 Acétate d'éthyle) pour donner 25 g (r = 79%) de (4- bromo-2tert-butyl-phenyl)-ethylamine sous forme d'une huile rougeâtre foncée.
b) N-(4-Bromo-2-tert-butyl-phenyl)-N-ethyl-acétamide Dans un tricol de 250 mL sous atmosphère d'azote muni d'une agitation magnétique, 15 g (58,5 mmol) de (4-bromo-2-tert-butyl-phenyl)-ethylamine sont dissous dans 150 mL de dichlorométhane. 8,9 g (87,8 mmol, 12.2 mL) de triéthylamine et 0,72 g (5,9 mmol) de 4-diméthylaminopyridine sont ajoutés. 11,5 g (146 mmol, 2,5 mL) de chlorure d'acétyle sont coulés goutte à goutte, le milieu réactionnel est agité 1 h à température ambiante. Le milieu réactionnel est versé dans 250 mL d'eau, extrait deux fois par le dichlorométhane. Les phases organiques obtenues sont réunies et lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et évaporées pour donner une huile noirâtre. Cette huile est purifiée par chromatographie sur silice (élution 80 Heptane / 20 Acétate d'éthyle) pour donner 15 g (r = 86%) de N-(4-bromo-2-tert-butyl-phenyl)-N- ethylacétamide sous forme d'une huile orange.
c) N-j2-tert-Butyl-4-(4, 4, 5, 5-tetramethyl-[1, 3, 2]dioxaborolan2-yl)-phenylJ-N-ethylacetamide.
Dans un tricol de 250 mL sous atmosphère d'azote muni d'une agitation magnétique, 10 g (33,5 mmol) de N-(4-bromo-2-tert-butyl-phenyl)N-ethyl-acetamide sont dissous dans 100 mL de diméthylformamide. La solution est ensuite dégazée par un bullage d'azote pendant 15 minutes. Sont ensuite ajoutés 13,2 g (134 mmol) d'acétate de potassium, 12,8 g (50, 3 mmol) de bis(pinacolato)diborane et 2,73 g (3,35 mmol) de [1,1'bis(diphenylphosphino)ferrocene] dichloropalladium (Il); le milieu réactionnel est chauffé à 80 C et agité à cette température pendant 3 h. Le milieu réactionnel est versé dans 500 mL d'eau, extrait deux fois par l'acétate d'éthyle. Les phases organiques obtenues sont réunies et lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et évaporées pour donner une huile noirâtre. Cette huile est purifiée par chromatographie sur silice (élution 90 Heptane / 10 Acétate d'éthyle) pour donner 12 g (r = 100%) de N-[2-tert-butyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1, 3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-N-ethyl-acetamide sous forme d'une poudre beige.
d) 4"-(Acetyl-ethyl-amino)-3"-tert-butyl-4' hydroxy-[1,1;3; 9'Jterphenyl-4-carboxylate d'éthyle.
De manière analogue à l'exemple Id, par réaction de 2 g de 3'bromo-4'-hydroxy- biphenyl-4-carboxylate d'éthyle (6 mmol) avec 2,7 g de N-[2-tert-butyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]N-ethyl-acetamide (9 mmol) en présence de palladium tetrakistriphenylphosphine. 1,9 g de 4"-(acetyl-ethyl-amino)-3"-tert-butyl-4'hydroxy-[1,1';3',1"]-terphenyl-4-carboxylate d'éthyle (r = 70%) sont obtenus sous forme de poudre beige.
e) 4"-(Acetyl-ethyl-amino)-3"-tert-butyl-4'-[4-(tert-butyldimethyl-silanyloxy)-butoxy]-[1,11;3,1'7-terphenyl-4-carboxylate d'éthyle De manière analogue à l'exemple 2a, par réaction de 260 mg de 4"-(acetylethyl-amino)-3"-tert-butyl-4'-hydroxy-[1,1';3',1"]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle (0,56 mmol) dans 12 mL de diméthylformamide avec 225 mg de carbonate de césium et 0,16 ml de 1-bromo-4-(tert-butyl-dimethylsilanyloxy)-butane. 310 mg de 4"-(acetyl-ethyl-amino)-3"-tert-butyl-4'-[4(tert-butyl-d i methyl-si lanyloxy)-butoxy]-[ 1,1'; 3',1 "]-terphenyl-4carboxylate d'éthyle (r = 99%) sont obtenus sous forme d'huile.
t) 4"-(Acetyl-ethyl-amino)-3"-tert-butyl-4' (4-hydroxy-butoxy)-[I, 11;3,1'7terphenyl-4-carboxylate d'éthyle De manière analogue à l'exemple 2b, par réaction de 320 mg de 4"-(acetyl-ethyl-amino)-3"-tert-butyl-4'-[4(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-butoxy]-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4carboxylate d'éthyle dans 10 mL de tétrahydrofuranne avec 0,5 mL de fluorure de tétrabutylammonium 1M. 270 mg de 4"-(acetyl-ethyl-amino)-3"tert-butyl-4'-(4-hydroxybutoxy)-[1,1';3',1"]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle sont obtenus (r = 99%).
RMN1H (CDCI3 400 MHz) 1,27 (t, 3H) ; 1,42 (s, 9H); 1,43 (t, 3H); 1,63-1,69 (m, 2H); 1,89 (s, 3H); 1,87-1,91 (m, 2H); 2,85-2,91 (m, 2H); 3, 60-3,64 (m, 2H); 4,11 (t, J=6,1Hz, 2H); 4,42 (t, J=7,5Hz, 2H); 7,06 (d, J=8,0Hz, 1H); 7,10 (d, J=8,0Hz, 1H); 7,42 (d, J=8,0Hz, 1H); 7,61-7,63 (m, 2H); 7,68 (d, J=8,2Hz, 2H); 7,81 (s, 1H); 8,12 (d, J=8,2Hz, 2H).
Exemple 5 - Acide 4"-(acetyl-éthyl-amino)-3"-tert-butyl-4'-(4hvdroxy-butoxv)-î1,1';3',1" ]-terphenyl-4-carboxylique
OH
a) 4 "-(Acetyl-ethyl-amino)-3"-tert-butyl-4'-(4-hydroxy-butoxy)-[1, 1;3, I'7terphenyl-4-carboxylique De manière analogue à l'exemple 3, par réaction de 270 mg de 4"-(acetyl-ethyl-amino)-3"-tert-butyl-4'-(4-hydroxybutoxy)-[1,1';3',1"]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle avec 0,8 mL puis 0,4 mL d'une solution aqueuse IN d'hydroxyde de sodium dans un mélange de 8 mL de tétrahydrofuranne et 2 mL d'eau. 195 mg d'acide 4"-(acetyl-ethylamino)-3"-tert-butyl-4'-(4-hydroxy-butoxy)-[1,1';3',1 "]terphenyl-4carboxylique sont obtenus sous forme de solide blanc (r = 95%, pf = 75 C).
RMN 1H (DMSO, 400MHz) : 1,26 (m, 3H); 1,43 (s, 9H); 1,67 (m, 2H); 1,87 (s, 3H); 1,89 (m, 2H); 2,92 (m, 1H); 3,63 (m, 2H); 4,11 (m, 2H); 4,4 (m, 1H); 7,0 (m, 1H); 7,36 (m, 1H); 7,58 (m, 4H); 7,77 (m, 1H); 8,12 (m, 2H).
Exemple 6 Acide 3"-tert-butyl-4"-diethvlamino-4'-(2-hydroxyethoxv)-[1,1';3',1"]-terphenyl-4-carboxylique
OH
OH
a) 4' -(2-Acetoxy-ethoxy)-3"-tert-butyl-4"-diethylamino-[1, I'7terphenyl-4-carboxylate d'éthyle 850 mg (1,9 mmol) de 3"-tert-butyl-4"diethylamino-4'-hydroxy-[1,1';3',1"]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle (obtenu à l'exemple Id) sont dissous dans du diméthylformamide sous azote. 92 mg (2,3 mmol) d'hydrure de sodium à 60% sont additionnés. Après 20 minutes à température ambiante, 0,25 mL (2,3 mmol) d'acétate de 2bromoéthan-1-ol sont additionnés et le mélange est agité 24 h à température ambiante, puis versé sur une solution saturée de chlorure d'ammonium et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau puis séchée et évaporée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (élution heptane / acétate d'éthyle, 70 / 30). 1 g de 4'- (2-acetoxy-ethoxy)-3"-tert-butyl-4"-diethylamino-[1,1'; 3',1 "]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle est obtenu (r = 99%) sous forme d'huile incolore.
b) Acide 3"-tert-butyl-4"diethylamino-4'(2-hydroxy-ethoxy)-[1, 13, 1'Jterphenyl-4-5 carboxylique 1 g (1,9 mmol) de 4'-(2-acetoxy-ethoxy)-3"tert-butyl-4"-diethylamino-[1,1';3',1"]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle est placé dans 50 mL de tétrahydrofuranne et 19 mL (19 mmol) d'une solution de soude 1 N sont ajoutés. Le mélange est agité à reflux pendant 12 heures. La solution jaune obtenue est versée sur une solution saturée de chlorure d'ammonium, le pH est ajusté à 5-6 avec une solution d'acide chlorhydrique 1 N puis une extraction à l'acétate d'éthyle est effectuée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec. 455 mg d'acide 3"-tert-butyl-4"-diethylamino-4'-(2-hydroxy-ethoxy)[1,1';3',1"]-terphenyl-4-carboxylique sont obtenus sous forme d'un solideblanc (r = 52%, pf = 216 C) RMN 1H (DMSO, 400MHz) : 1,06 (t, J=7,2Hz, 6H); 1,47 (s, 9H); 2,84 (m, 2H); 2,94 (m, 2H); 4,11 (m, 2H); 7,23 (d, J=8Hz, 1H); 7,32 (d, J=8Hz, 1H); 7,48 (dd, J=1,6Hz, 8,4Hz, 1H); 7,66 (dd, J=1, 2Hz, 4Hz, 2H); 7,69 (d, J=2Hz, 1H); 7,99 (d, J=8Hz, 2H); 7,82 (d, J=8Hz, 2H).
Exemple 7 - 3"-tert-Butyl-4"-diethylamino-4'-(3-hydroxy-propoxy)[1,1';3',1"1-terphenyl-4-carboxylate d'éthyle a) 3"-tert-Butyl-4'-j3(tert-butyl-dimethylsilanyloxy)-propoxyJ-4"-diethylamino-(1,1;3,1'] terphenyl-4-carboxylate d'éthyle De manière analogue à l'exemple 2a, par réaction de 1 g de 3"-tert-butyl-4"-diethylamino-4'-hydroxy-[1,1';3',1"] terphenyl-4-carboxylate d'éthyle (obtenu à l'exemple Id) (2,2 mmol) dans 20 mL de diméthylformamide avec 880 mg (2,7 mmol) de carbonate de césium et 0,6 mL de 1-bromo-3-(tert-butyl-dimethylsilanyloxy)-propane (2,4 mmol). 1,35 g de 3"- tert-butyl-4'-[4-(tert-butyl-dimethylsilanyloxy)-propoxy]4"-diethylamino-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylate d'éthyle sont obtenus (r = 99%) sous forme d'huile.
b) 3"-tert-Butyl-4"-diethylamino-4'-(4-hydroxy-propoxy)-[1, 13, I'Jterphenyl-4-carboxylate d'éthyle De manière analogue à l'exemple 2b, par réaction de 1 g de 3"-tert-butyl-4'-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)propoxy]-4"-diethylamino-[1,1';3',1 "]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle (1, 62 mmol) dans 25 mL de tétrahydrofuranne avec 2 mL de fluorure de tétrabutylammonium 1M. 790 mg de 3"-tert-butyl-4"-diethylamino-4'-(4hydroxy-propoxy)-[1,1';3',1"]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle sont obtenus (r = 97%, pf = 114-115 C)).
RMN 1H (DMSO, 400MHz) : 1,10 (t, J=7,1 Hz, 6H); 1,41 (t, J=7,1Hz, 3H); 1,49 (s, 9H); 1,81 (m, 1H); 2,90 (bs, 2H); 3,0 (bm, 2H); 3,88 (m, 2H) ; 4,13 (t, J=4,4Hz, 2H); 4,40 (q, J=7,1 Hz, 2H); 7,08 (d, J=8,5Hz, 1H); 7, 30 (m, 1H); 7,36 (m, 1H); 7,56 (m, 1H); 7,62 (m, 2H); 7,66 (d, J=8,4Hz, 2H); 8,09 (d, J=8,1 Hz, 2H).
Exemple 8 - Acide 3"-tert-butyl-4"-diethylamino-4'-(2-hvdroxypropoxy)-j1,1';3',1 "lterphenvl-4-carboxylique De manière analogue à l'exemple 3, par réaction de 870 mg de 3"-tert-butyl-4"-diethylamino-4'(4-hydroxy-propoxy)-[1,1';3',1 "]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle (exemple 6b, 1,7 mmol) avec 15 mL d'une solution d'hydroxyde de sodium IN. 410 mg d'acide 3"-
OH
tert-butyl-4"-diethylamino-4'-(2-hydroxy-propoxy)-[1,1';3',1 "] terphenyl-4-carboxylique sont obtenus sous forme de solide blanc (r = 51%, pf = 193 C).
RMN 1H (DMSO, 400MHz) : 1,05 (t, J=7Hz, 6H); 1,46 (s, 9H); 1,85 (t, J=6Hz, 2H); 2,50 (m, 2H); 2,95 (m, 2H); 3,51(t, J=8Hz, 2H); 4,12 (t, J=4Hz, 2H); 4,50 (s, 1H); 7,22 (d, J=8Hz, 1H); 7,32 (d, J=8Hz, 1H); 7,41 (dd, J=1,6Hz, 8Hz, 1H); 7,61 (d, J=1,6Hz, 1H); 7,65 (d, J=2,4Hz, 1H); 7, 70 (dd, J=2Hz, 8Hz, 1H); 7,83 (d, J=8,4Hz, 2H); 7,99 (d, J=8Hz, 2H); 13,1 (s, 1H).
Exemple 9 - 4"-Diethylamino-4'-(3-hydroxy-propoxy)-î1,1';3',1"1terphenyl-4-carboxylate d'éthyle a) Acide 4- diethylamino-phenylboronique De manière analogue à l'exemple 1c, par réaction de 5 g de (4-bromophenyl)-diethylamine (21,9 mmol) avec 13 mL d'une solution 2,0 M de nbutyllithium et 6 mL (26 mmol) de triisopropyl borate. 4 g d'acide 4diethylamino-phenylboronique (r = 94 %) sont obtenus sous forme de solide blanc.
b) 3'-Bromo-4' f3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-propoxyJbiphenyl-4-carboxylate d'éthyle De manière analogue à l'exemple 2a, par réaction de 3 g de 3'-bromo-4'-hydroxybiphenyl-4-carboxylate d'éthyle (9, 3 mmol) dans 100 mL de diméthylformamide avec 448 mg (11 mmol) d'hydrure de sodium et 2,6 mL de 1-bromo-3-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-propane (11 mmol). 2,95 g de 3'-bromo-4'-[3-(tert-butyl-dimethylsilanyloxy)propoxy]-biphenyl-4-carboxylate d'éthyle sont obtenus (r = 64%) sous forme d'huile.
c) 4'-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-propoxy]-4"diethylamino- [1, I' 3, I'7terphenyl-4- carboxylate d'éthyle De manière analogue à l'exemple 1d, par réaction de 1 g de 3'-bromo-4'-[3-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-propoxy]-biphenyl-4-carboxylate d'éthyle (2 mmol) avec 580 mg d'acide 4- diethylamino-phenylboronique (3 mmol) en présence de palladium tetrakis- triphenylphosphine. 1,15 g de 4'-[3-(tert-butyl-dimethylsilanyloxy)-propoxy]-4"-diethylamino-[1,1';3',1"]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle (r = 100 %) sont obtenus sous forme d'huile incolore.
d) 4"-Diethylamino-4'-(3-hydroxy-propoxy)-[I,11;3;1'7terphenyl-4carboxylate d'éthyle De manière analogue à l'exemple 2b, par réaction de 730 mg de 4'-[3-(tert-butyl-dimethylsilanyloxy)-propoxy]-4"-diethylamino[1,1';3',1"]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle (1,3 mmol) dans 25 mL de tétrahydrofuranne avec 1,6 mL de fluorure de tétrabutylammonium 1M. 430 mg de 4"-diethylamino-4'-(3-hydroxy-propoxy)- [1,1';3',1 "]terphenyl-4carboxylate d'éthyle sont obtenus (r = 74%).
RMN 1H (CDCI3, 400MHz) : 1,22 (t, J=7,4Hz, 6H); 1,43 (t, J=7,6H, 3H); 2,05 (m, 2H); 3,42 (q, J=7,4Hz, 4H); 3,81 (m, 2H); 4,17 (t, J=5,7Hz, 2H); 4,41 (q, J=7,6Hz, 2H); 6,76 (d, J=8,9Hz, 1H); 7,08 (d, J=8,1Hz, 2H); 7,45-7,47 (m, 2H); 7,52 (dd, J1=2,3Hz, J2=8,6Hz, 1H); 7,62 (d, J=2,4Hz, 1H); 7,67 (d, J=6,7Hz, 2H); 8,10 (d, J=6,7Hz, 2H).
Exemple 10 - Acide 4"-diethylamino-4'-(3-hydroxy-propoxy-j1,1';3', 1lterphenyl-4-carboxylique
OH
De manière analogue à l'exemple 3, par réaction de 430 mg de 4"diethylamino-4'-(3-hydroxy-propoxy)-[1,1';3',1"]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle (exemple 8d, 0,9 mmol) avec 10 mL d'une solution d'hydroxyde de sodium 1 N. 100 mg d'acide 4"-diethylamino-4'-(3-hydroxy-propoxy)-[1,1'; 3',1 "]terphenyl-4-carboxylique sont obtenus sous forme de solide jaune (r = 25%, pf = 200 C).
HPLC Thermo Aquasil C18i 3 microns, 2 x 150 mm, phase mobile: A (CH3CN / 0,1 vlv HCO2H); B (H2O l 0,lv/v HCO2H), Débit: 0,5 mLlmin. Gradient: 0 min: 90% B, 0-20 min: 90-5% B, 20-30 min: 5% B; temps de rétention: 10,01 min, pureté : 96%, MS (ESI) m/z 420,22 (M+H)+ Exemple 11 4"-Diethylamino-3"-ethyl-4'-(3-hydroxv-propoxy)-[1,1';3',1"Iterphenyl-4carboxylate d'éthyle a) (4-Bromo-2-ethyl-phenyl)-diethyl-amine De manière analogue à l'exemple lb, par réaction de 6 g (0,15 mol) d'hydrure de sodium avec 10 g (50 mmol) de 4-bromo-2-ethylaniline. 11,3 g de (4-bromo2-ethyl-phényl)-diéthylamine sont obtenus (r = 88 %) sous forme d'une huile jaune.
b) Acide 4-diethylamino-3-ethyl-phenyl boronique De manière analogue à l'exemple l c, par réaction de 3 g de (4-bromo-2-ethyl-phenyl)diethylamine (11,7 mmol) avec 5,2 mL d'une solution 2,5 M de nbutyllithium et 3,2 mL (14 mmol) de triisopropyl borate. 0,9 g d'acide 4diethylamino-3-ethyl-phenyl boronique (r = 35 %) sont obtenus sous forme de solide blanc.
c) 4'-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-propoxy]-4"diethylamino3"-ethyl-[1,1;3;1'7-terphenyl-4-carboxylate d'éthyle De manière analogue à l'exemple Id, par réaction de 1,4 g (2,9 mmol) de 3'-bromo-4'-[3-30 (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-propoxy]-biphenyl-4-carboxylate d'éthyle (obtenu à l'exemple 5b) avec 900 mg d'acide 4-diethylamino-3-ethyl-phenyl boronique (4 mmol) en présence de palladium tetrakis-triphenylphosphine. 674 mg de 4'-[3-(tert-butyl-dimethylsilanyloxy)-propoxy]-4"-diethylamino3"-ethyl-[1,1';3',1 "]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle (r = 39 %) sont obtenus sous forme d'huile incolore.
d) 4"-Diethylamino-3"-ethyl-4' (3-hydroxy-propoxy)-(1, 9;3; I'7terphenyl-4-carboxylate d'éthyle De manière analogue à l'exemple 2b, par réaction de 660 mg de 4'-[3-(tert-butyl-dimethylsilanyloxy)-propoxy]4"-diethylamino-3"-ethyl-[1,1';3',1 "]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle (1, 1 mmol) dans 25 mL de tétrahydrofuranne avec 1,2 mL de fluorure de tétrabutylammonium 1M. 280 mg de 4"-diethylamino-3"-ethyl-4'-(3-hydroxypropoxy)-[1,1';3',1"]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle sont obtenus (r = 52%).
RMN 1H (CDCI3, 400MHz) : 1,05 (t, J=7,4Hz, 6H); 1,28 (t, J=7,5Hz, 3H); 1,44 (t, J=7,6H, 3H); 2,02 (m, 2H); 2,80 (q, J=7,5Hz, 2H); 3,02 (q, J=7,4Hz, 4H); 3,77 (q, J=5,6Hz, 2H); 4,17 (t, J=5,7Hz, 2H); 4,42 (q, J=7, 6Hz, 2H); 7,10 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,18 (d, J=8,1 Hz, 1H); 7,35 (dd, J1=2,1 Hz, J2=8,2Hz, 1H); 7,44 (d, J=2,1 Hz, 1H); 7,57 (dd, J1=2,4Hz, J2=8,5Hz, 1H); 7,63 (d, J=2,4Hz, 1H); 7,57 (dd, J1=2,4Hz, J2=8,5Hz, 1H); 7,64 (d, J=2,4Hz, 1H); 7,69 (d, J=6,7Hz, 2H); 8,11 (d, J=6,7Hz, 2H).
Exemple 12 - Acide 4"-diethylamino-3"-ethyl-4'-(3-hydroxy-propoxy)(1,1';3',1 "lterphenyl-4-carboxylique a) Acide 4"diethylamino-3"-ethyl-4'(3-hydroxy-propoxy)-(1,1;3; I'7terphenyl-4-carboxylique Dans un tricol de 25 mL sous atmosphère d'azote muni d'une agitation magnétique sont 30 placés: 270 mg (0,57 mmol) de 4"-diethylamino-3"-ethyl-4'-(3-hydroxypropoxy)-
OH
[1,1';3',1"]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle (exemple 10d), 22 mg (5,7 mmol) d'hydroxyde de sodium solide dans 5,4 mL de tétrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux du tétrahydrofuranne pendant 5h. Le milieu réactionnel est concentré sous vide. Le brut réactionnel obtenu est repris dans l'eau et le pH du milieu ainsi obtenu est ajusté à pH=4 par addition d'une solution d'acide chlorhydrique à 1 mollL. Le précipité obtenu, après 30 minutes d'agitation, est purifié par chromatographie sur silice (élution 40 Heptane l 60 Acétate d'éthyle) pour donner après évaporation des fractions 80 mg (r = 31%) d'acide 4"diethylamino-3"-ethyl-4'-(3-hydroxy-propoxy)-[1,1';3',1 "]terphenyl-4carboxylique sous forme d'une poudre crème (pf = 204 C).
RMN 1H (DMSO, 400MHz) : 1,02 (t, J=7,2 Hz, 6H); 1,25 (t, J=7,2 Hz, 3H); 2,02 (m, 2H); 2,78 (q, J=7,6 Hz, 2H); 3,01 (q, J=6,8 Hz, 4H); 3,76 (t, J=5,6 Hz, 2H); 4,18 (t, J=5,6 Hz, 2H); 7,08 (d, J=8,4 Hz, 1H); 7,16 (d, J=8,0 Hz, 1H); 7,33 (dd, J1=2,0 Hz, J2=8,4 Hz, 1H); 7,42 (d, J=1,6 Hz, 1H); 7,56 (dd, J1=2,0 Hz, J2=8,4 Hz, 1H); 7,63 (d, J=2,4 Hz, 1H); 7,70 (d, J=8,4 Hz, 2H); 8,14 (d, J=8,4 Hz, 2H).
Exemple 13 - Acide 4"-diethvlamino-3"-ethyl-4'-(2-hydroxy-ethoxv)[1,1';3',1" lterphenvl-4-carboxylique
OH
a) 4'-(2-Acetoxy-ethoxy)-3'-bromo-biphenyl-4-carboxylate d'éthyle De manière analogue à l'exemple 6a, par réaction de 2 g (6 mmol) de 3'bromo-4'- hydroxy-biphenyl-4-carboxylate d'éthyle avec 320 mg (8 mmol) d'hydrure de sodium à 60% et 0,7 mL (7 mmol) d'acétate de 2-bromoéthan-1ol. 2,2 g de 4'-(2-acetoxy-ethoxy)-3'-bromo-biphenyl-4-carboxylate d'éthyle est obtenu (r = 95%) sous forme d'huile incolore.
b) 2'-(2-Acetoxy-ethoxy)-3-tert-butyl-4-diethylamino-[1,1;4,1'] terphenyl-3"-carboxylate d'éthyle De manière analogue à l'exemple Id, par réaction de 400 mg de 4'-(2-acetoxy-ethoxy)-3'-bromo-biphenyl-4carboxylate d'éthyle (1 mmol) avec 340 mg d'acide 4-diethylamino-3-ethylphenyl boronique (1,5 mmol) en présence de palladium tetrakistriphenylphosphine. 500 mg de 2'-(2-acetoxy-ethoxy)-3-tert-butyl-4diethylamino-[1,1';4',1"]terphenyl-3"- carboxylate d'éthyle (r = 97 %) sont obtenus sous forme de solide blanc.
c) Acide 4"-diethylamino-3"-ethyl-4' (2-hydroxy-ethoxy)-[1, I' 3; 1'7terphenyl-4- carboxylique De manière analogue à l'exemple 6b, par réaction de 690 mg (1,4 mmol) de 2'-(2- acetoxy-ethoxy)-3-tert-butyl-4diethylamino-[1,1';4',1"]terphenyl-3"-carboxylate d'éthyle avec 550 mg (14 mmol) d'hydroxyde de sodium. 470 mg d'acide 4"-diethylamino-3"-ethyl4'-(2-hydroxy-ethoxy)-[1,1';3',1"]terphenyl-4-carboxylique sont obtenus (r = 79 %) sous forme de solide blanc (pf = 206 C).
RMN'H (DMSO, 400MHz) : 1,05 (t, J=7,0 Hz, 6H); 1,27 (t, J=7,6 Hz, 3H); 2,80 (q, J=7,2 Hz, 2H); 3,03 (q, J=7,2 Hz, 4H); 3,90 (m, 2H), 4,15 (m, 2H); 7,09 (m, 1H); 7,18 (m, 1H); 7,38 (m, 1H); 7,47 (m, 1H); 7,56 (m, 1H); 7,7 (m, 3H); 8,18 (d, J=8,4 Hz, 2H).
Exemple 14 - 4"-Diethylamino-3"-ethyl-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-[1,l'; 3',1"lterphenyl-4-carboxylate d'éthyle
OH
a) 4"-Diethylamino-3"-ethyl-4' (2-hydroxy-ethoxy)-[1,1;3, I'7terphenyl-4-carboxylate d'éthyle 6,6 g de 2'-(2-acetoxy-ethoxy)-3-tertbutyl-4-diethylamino-[1,1';4',1"]terphenyl-3"-carboxylate d'éthyle (obtenu à l'exemple 13b) sont dissous dans 200 mL d'une solution de 2% carbonate de potassium dans l'éthanol. Le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures à température ambiante, puis versé dans une solution saturée de chlorure d'ammonium et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant heptane 7 / acétate d'éthyle 3). 4 g de 4"-diethylamino-3"-ethyl-4'-(2hydroxy-ethoxy)-[1,1';3',1 "]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle ( r = 66%) sont obtenus sous forme de solide blanc (pf = 97 C).
RMN 1H (DMSO, 400MHz) : 1,06 (t, J=7,0Hz, 6H); 1,28 (t, J=7,5Hz, 3H); 1,44 (t, J=7,1Hz, 3H); 1,91 (bs, 1H); 2,80 (q, J=7,5Hz, 2H); 3,04 (q, J=7,0Hz, 4H); 3,90 (bs, 2H); 4,16 (m, 2H); 4,42 (q, J=7,1 Hz, 2H); 7,10 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,18 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,37 (dd, J=2,1 hz, 8,2Hz, 1H); 7,47 (d, J=2,0Hz, 1H); 7,57 (dd, J=2,4Hz, 8,5Hz, 1H); 7,66 (m, 1H); 7,69 (d, J=8,4Hz, 2H); 8,12 (d, J=8,4Hz, 2H).
Exemple 15 - 3"-tert-Butyl-4"-diethylamino-4'-(2-hydroxy-ethoxv)f1,I';3',1"jterphenvl-4-carboxylate d'éthyle
OH
a) 3"-tert-Butyl-4"-diethylamino-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-[1,1;3', 1'7terphenyl-4-carboxylate d'éthyle De manière analogue à l'exemple 14a, par réaction de 490 mg de 4'-(2-acetoxy-ethoxy)- 3"-tert-butyl-4"diethylamino-[1,1';3',1"]-terphenyl-4-carboxylate d'éthyle (0,9 mmol) obtenu à l'exemple 6a avec 10 mL d'une solution de 2% carbonate de potassium dans l'éthanol. 400 mg de 3"-tert-butyl-4"-diethylamino-4'-(2hydroxy-ethoxy)- [1,1';3',1 "]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle sont obtenus (r = 82%) sous forme de solide blanc (pf = 127 C).
RMN 1H (DMSO, 400MHz) :, 1,10 (t, J=7,0Hz, 6H); 1,41 (t, J=7,1Hz, 3H); 1,49 (s, 9H); 1,81 (bs, 1H); 2,90 (bs, 2H); 3,0 (bs, 2H); 3,87 (m, 2H); 4,13 (m, 2H); 4,40 (q, J=7,1 Hz, 2H); 7,08 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,30 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,35 (dd, J=2,1 hz, 8,2Hz, 1H); 7,56 (dd, J=2,0Hz, 8,1 Hz, 1H); 7,62 (dd, J=2,4Hz, 8,5Hz, 1H); 7,65 (m, 1H); 7,66 (d, J=8,4Hz, 2H); 8,09 (d, J=8,4Hz, 2H).
Exemple 16 - 4"-Diethylamino-4'-(3-hydroxy-propoxy)-3"-methyl-î1, 1';3',1"lterphenyl-4-carboxylate d'éthvle a) (4-Bromo-2-methyl-phenyl)diethyl-amine De manière analogue à l'exemple lb, par réaction de 4,7 g (0,12 mol) d'hydrure de sodium avec 10 g (54 mmol) de 4-bromo-2methylaniline. 8 g de (4-bromo-2-methylphényl)-diéthylamine sous obtenus (r = 62 %) sous forme d'une huile jaune.
b) Acide 4-diethylamino-3-methyl-phenyl boronique De manière analogue à l'exemple 1c, par réaction de 8 g de (4-bromo-2-methylphenyl)diethylamine (33 mmol) avec 16 mL d'une solution 2.5 M de n-butyllithium et 11,5 mL (50 mmol) de triisopropyl borate. 7,6 g d'acide 4-diethylamino3-methyl-phenyl boronique (r = 100 %) sont obtenus sous forme d'huile épaisse.
c) 4'-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy) propoxy]-4"-diethylamino3"methyl-[1, I Ç 3;1'Jterphenyl-4-carboxylate d'éthyle De manière analogue à l'exemple Id, par réaction de 1 g (2 mmol) de 3'-bromo-4'-[3(tertbutyl-dimethyl-silanyloxy)-propoxy]-biphenyl-4-carboxylate d'éthyle (obtenu à l'exemple 6b) avec 630 mg d'acide 4-diethylamino-3-methylphenyl boronique (3 mmol) en présence de palladium tetrakistriphenylphosphine. 1,1 g de 4'-[3-(tert-butyl-dimethylsilanyloxy)propoxy]-4"-diethylamino-3"-methyl-[1,1';3',1"]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle (r = 95 %) sont obtenus sous forme d'huile jaune pale.
d) 4"-Diethylamino-4'-(3-hydroxy-propoxy)-3"methyl-[1,1.3 I "] terphenyl-4-carboxylate d'éthyle De manière analogue à l'exemple 2b, par réaction de 1,1 g de 4'-[3-(tert-butyl-dimethylsilanyloxy)-propoxy]-4"diethylamino-3"-methyl-[1,1';3',1 "]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle (1,9 mmol) dans 25 mL de tétrahydrofuranne avec 2,3 mL de fluorure de tétrabutylammonium 1M. 130 mg de 4"-diethylamino-4'-(3-hydroxy-propoxy)3"-methyl-[1,1';3',1 "]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle sont obtenus (r = 15%).
RMN 1H (CDCI3, 400MHz) : 1,06 (t, J=7,4Hz, 6H); 1,44 (t, J=7,6H, 3H); 2,05 (m, 2H); 2,37 (s, 3H); 3,05 (q, J=7,4Hz, 4H); 3,78 (q, J=5,6Hz, 2H); 4,19 (t, J=5,7Hz, 2H); 4,42 (q, J=7,6Hz, 2H); 7,09 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,13 (d, J=8,1 Hz, 1H); 7,35-7,39 (m, 2H); 7,57 (dd, J1=2,4Hz, J2=8,5Hz, 1H); 7,63 (d, J=2,4Hz, 1H); 7,68 (d, J=6,7Hz, 2H); 8,11 (d, J=6,7Hz, 2H).
Exemple 17 - Acide 4"-diethylamino-4'-(3-hydroxy-propoxy)-3"methyl-[1,1';3',1"]-terphenyl-4-carboxylique
OH
De manière analogue à l'exemple 12a, par réaction de 130 mg (0,3 mmol) de 4"-diethylamino-4'-(3-hydroxy-propoxy)-3"-methyl-[1,1';3',1"] terphenyl-4-carboxylate d'éthyle (exemple 15d) avec 3 mL d'une solution d'hydroxyde de sodium IN. 60 mg d'acide 4"-diethylami no-4'-(3-hydroxypropoxy)-3"-methyl-[1,1';3',1 "]terphenyl-4-carboxylique sont obtenus sous forme de solide blanc (r = 46%, pf = 208 C).
HPLC Thermo Aquasil C18, 3 microns, 2 x 150 mm, phase mobile: A (CH3CN l 0,1 vlv HCO2H); B (H20 / 0,1v/v HCO2H), Débit: 0,5 mL/min. Gradient: 0 min: 90% B, 0-20 min: 90-5% B, 20-30 min: 5% B; temps de rétention: 8,95 min, pureté : 92%, MS (ESI) m/z 434,3 (M+H)+.
Exemple 18 - 3"-tert-Butyl-4'-(4-hydroxy-butoxy)-4"-pyrrolidin-1yi-11,1';3',1" ]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle a) 1-(4-Bromo-2-tertbutyl-phenyl)-pyrrolidine 5,7 g (0,14 mol) d'hydrure de sodium sont placés en suspension dans 200 mL de tétrahydrofuranne. 10 g (44 mmol) de 4-bromo-2-tert-butylaniline sont additionnés, ainsi que 200 mL de diméthyl sulfoxyde, ajoutés lentement. Le mélange prend une couleur bleue et après 30 minutes, 13 mL (0,14 mol) de 1,4-dibromobutane sont ajoutés et le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 13 heures. Le milieu réactionnel est ensuite versé sur une solution saturée de chlorure d'ammonium, extrait à l'acétate d'éthyle puis la phase organique est lavée deux fois à l'eau, séchée puis concentrée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant heptane/acétate d'éthyle, 90/10). 6,4 g de 1-(4-bromo-2-tert-butyl-phenyl) -pyrrolidine sous obtenus (r = 52%) sous forme d'une huile épaisse jaune.
b) Acide 3-tert-butyl-4-pyrrolidino-phenylboronique De manière analogue à l'exemple 1c, par réaction de 4,7 g (17 mmol) de 1-(4-bromo-2tert-butyl-phenyl)-pyrrolidine avec 8 mL d'une solution de n-butyllithium 2,5M et 6 mL (26 mmol) de triisopropyl borate. 2,8 g d'acide 3-tert-butyl4-pyrrolidino-phenyl boronique sont obtenus (r = 66%).
c) 3"-tert-Butyl-41hydroxy-4"pyrrolidin-l-yl-[1,1;3 1'7terphenyl-4carboxylate d'éthyle De manière analogue à l'exemple 1d, par réaction de 1 g de 3'-bromo-4'-hydroxy- biphenyl-4-carboxylate d'éthyle (3 mmol) avec 1,2 g d'acide 3-tert-butyl-4-pyrrolidinophenyl boronique (4,5 mmol) en présence de 5 mL de carbonate de potassium 2M (10 mmol) et 360 mg de palladium tetrakis-triphenylphosphine (Pd(PPh3)4). 900 mg de 3"-tertbutyl-4'-hydroxy-4"-pyrrolidin-1-yl-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylate d'éthyle sont obtenus (r = 63 %) sous forme de solide jaune.
d) 3"-tert-Butyl-4'-[4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-butoxy]-4"pyrrolidin-1-yl-[1,1;3,1'7- terphenyl-4-carboxylate d'éthyle De manière analogue à l'exemple 2a, par réaction de 123 mg de 3"-tert-butyl-4'hydroxy-4"-pyrrolidin-l-yl-[1,1';3',1"]-terphenyl-4-carboxylate d'éthyle (0,27 mmol) avec 110 mg (0,34 mmol) de carbonate de césium et 80 pL de 1bromo-4-(tert-butyl- dimethylsilanyloxy)-butane (0,30 mmol). 170 mg de 3"tert-butyl-4'-[4-(tert-butyl-dimethyl- silanyloxy)-butoxy]-4"-pyrrolidin1 -yl-[1,1';3',1 "]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle sont obtenus (r = 97%) sous forme d'huile.
e) 3"-tert-Butyl-4' (4-hydroxy-butoxy)-4"-pyrrolidin-1-yl-[1,1; 1'7terphenyl-4-carboxylate d'éthyle De manière analogue à l'exemple 2b, par réaction de 170 mg (0,26 mmol) de 3"-tertbutyl-4'-[4-(tert-butyldimethyl-silanyloxy)-butoxy]-4"-pyrrolidin-1-yl-[1,1';3',1 "]terphenyl-4carboxylate d'éthyle avec 200 pL d'une solution 1M de fluorure de tetrabutylammonium. 100 mg de 3"-tert-butyl-4'-(4-hydroxy-butoxy)-4"pyrrolidin-1-yl-[1,1';3',1 "]terphenyl-4- carboxylate d'éthyle sont obtenus (r = 71%) sous forme de solide blanc.
RMN1H (CDCI3 400MHz): 1,43 (t, J=7,5Hz, 3H) ; 1,47 (s, 9H); 1,64- 1,71 (m, 2H); 1,85-1,96 (m, 2H); 2,10-2,25 (m, 4H); 3,03 (m, 4H); 3,64 (m, 2H); 4,09 (t, J=6,1Hz, 2H); 4,41 (t, J=7,5Hz, 2H); 7,07 (d, J=8,0Hz, 1H); 7,30 (s, 2H); 7,56-7,65 (m, 3H); 7,67 (d, J=8,2Hz, 2H); 8,10 (d, J=8,2Hz, 2H).
Exemple 19 - Acide 3"-tert-butyl-4'-(4-hvdroxy-butoxy)-4"pyrrolidin-1-yl-[1,1';3',1"jterphenyl-4-carboxylique
OH
De manière analogue à l'exemple 3, par réaction de 100 mg de 3"tert-butyl-4'-(4-hydroxy-butoxy)-4"-pyrrolidin-1-yl-[1,1';3',1"]terphenyl4-carboxylate d'éthyle (0,18 mmol) avec 0,3 mL d'une solution 1 N d'hydroxyde de sodium. 50 mg d'acide 3"-tert-butyl-4'-(4- hydroxy-butoxy)4"-pyrrolidin-1-yl-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylique sont obtenus (r = 56%) sous forme de solide blanc (pf = 206 C).
RMN 1H (DMSO, 400MHz) : 1,42 (s, 9H); 1,51 (m, 2H); 1,72 (m, 2H); 1,9 (s, 4H); 3.4 (m, 2H); 4 (m, 2H); 7,2 (d, I H, J=8,6Hz); 7.4 (d, 1H, J=9,9Hz); 7,45 (d, J=8,2Hz); 7.55 10 (s); 7,63 (s, I H); 7,67 (d, I H, J=7,34Hz); 7,8 (d, 2H, J=8,45Hz); 7,97 (d, 2H, J=8,4Hz).
Exemple 20 - 4'-(4-Hydroxy-butoxy)-4"-pyrrolidin-1-yi-3"trifluoromethyl-f1,1';3',11-terphenyl-4-carboxylate d'éthyle a) 1-(4Bromo-2-trifluoromethyl-phenyl)-pyrrolidine De manière analogue à l'exemple 18a, par réaction de 40 g de 4-bromo-2- trifluoromethylphenylamine (0,167 mol) avec 16,6 g d'hydrure de sodium (0,42 mol) et 49, 7 mL de 1,4-dibromobutane (0,42 mol). 8,5 g de 1-(4-bromo-2trifluoromethyl-phenyl)-pyrrolidine (r = 17%) sont obtenus sous forme d'huile jaune.
b) Acide 4-pyrrolidino-3-trifluoromethyl-phenylboronique De manière analogue à l'exemple 1c, par réaction de 2,3 g (7,9 mmol) de 1-(4bromo-2-trifluoromethyl-phenyl)-pyrrolidine avec 3,8 mL d'une solution 2, 5M de n-butyllithium et 2,7 mL de triisopropylborate (12 mmol). 2 g d'acide 4-pyrrolidino-3-trifluoromethylphenylboronique sont obtenus (r = 100%) sous forme de solide beige.
c) 3'-Bromo-4'-[4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-butoxy]biphenyl-4-carboxylate d'éthyle De manière analogue à l'exemple 2a, par réaction de 2 g de 3'-bromo-4'-hydroxybiphenyl-4-carboxylate d'éthyle (6 mmol) avec 2,4 g (7,5 mmol) de carbonate de césium et 1,78 mL de 1-bromo4-(tert-butyl-dimethylsilanyloxy)-butane (6,7 mmol). 2,8 g de 3'-bromo-4'[4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-butoxy]-biphenyl-4-carboxylate d'éthyle sont obtenus (r = 97%) sous forme d'huile.
d) 4-[4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-butoxy]-4"-pyrrolidin-lyl-3"-trifluoromethyl-[1,1,3,1'7terphenyl-4-carboxylate d'éthyle De manière analogue à l'exemple Id, par réaction de 500 mg de 3'-bromo-4'-[4(tert- butyl-dimethyl-silanyloxy)-butoxy]-biphenyl-4-carboxylate d'éthyle (1,2 mmol) avec 450 mg d'acide 4-pyn-olidino-3-trifluoromethylphenylboronique (1,7 mmol) en présence de 1,5 mL de carbonate de potassium 2M (3 mmol) et 40 mg de palladium tetrakistriphenylphosphine (Pd(PPh3)4). 400 mg de 4'-[4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-butoxy]- 4"pyrrolidin-1-yl-3"-trifluoromethyl-[1,1';3',1"]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle sont obtenus (r = 56%) sous forme d'huile incolore.
e) 4' (4-Hydroxy-butoxy)-4"pyrrolidin-1-yl-3"trifluoromethyl-[I,1, 3,1'7terphenyl-4-carboxylate d'éthyle De manière analogue à l'exemple 2b, par réaction de 400 mg de 4'-[4-(tert-butyl-dimethyl- silanyloxy)-butoxy]4"-pyrrolidin-1-yl-3"-trifluoromethyl-[1,1';3',1"]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle (0,6 mmol) avec 0,75 mL d'une solution 1 N de fluorure de tetrabutylammonium. 318 mg de 4'-(4-hydroxy-butoxy)-4"-pyrrolidin-1-yl-3"trifluoromethyl-[1,1';3',1"]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle sont obtenus (r = 97%) sous forme d'huile incolore.
RMN'H (CDCI3 400MHz) 1,43 (t, J=7,5Hz, 3H) ; 1,55 (m, 2H); 1,68- 1,73 (m, 2H); 1,93 (m, 8H); 3,42 (m, 2H); 4,08 (t, J=6,2Hz, 2H); 4,41 (t, J=7,5Hz, 2H); 4,43 (bs, 1H); 7,13 (d, J=8,7Hz, 1H); 7,21 (d, J=8,7Hz, 1H); 7,67-7,73 (m, 3H); 7,85 (d, J=8,2Hz, 2H); 7,87 (s, 1H); 7,99 (d, J=8,2Hz, 2H).
Exemple 21 - Acide 4'-(4-hydroxy-butoxy)-4"-pyrrolidin-1-yl-3"trifluoromethylf1,1';3',1"1-terphenyl-4-carboxylique
OH
De manière analogue à I' exemple 3, par réaction de 318 mg de 4'(4-hydroxy-butoxy)-4"-pyrrolidin-1-yl-3"-trifluoromethyl-[1,1';3',1"] terphenyl-4-carboxylate d'éthyle avec 6 mL d'une solution IN d'hydroxyde de sodium. 75 mg d'acide 4'-(4-hydroxy-butoxy)-4"-pyrrolidin-1-yl-3"trifluoromethyl-[1,1';3',1"]terphenyl-4-carboxylique sont obtenus (r = 25%) sous forme de solide blanc (pf = 237 C).
RMN'H (DMSO, 400MHz) : 1,55 (m, 2H); 1,73 (m, 2H); 1,93 (m, 8H); 3, 42 (m, 2H); 4,08 lo (t, J=6,2Hz, 2H); 4,43 (bs, 1H); 7,13 (d, J=8,7Hz, 1H) ; 7,21 (d, J=8,7Hz, 1H); 7,67-7,73 (m, 3H); 7,85 (d, J=8,2Hz, 2H); 7, 87 (s, 1H); 7,99 (d, J=8,2Hz, 2H); 12,9 (bs, 1H).
Exemple 22 - 3"-tert-Butyl-4'-(3-hydroxy-propoxy)-4"-pyrrolidin-1yl-[l,1';3',1"1- terphenyl-4-carboxylate d'éthyle a) 3"-tert-Butyl-4 -j3(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-propoxyJ-4"pyrrolidin-l-yl-[1,1;3,1'J-20 terphenyl-4-carboxylate d'éthyle De manière analogue à l'exemple Id, par réaction de 500 mg de 3'-bromo-4'-[3-(tertbutyl-dimethyl-silanyloxy)propoxy]-biphenyl-4-carboxylate d'éthyle obtenu à l'exemple 9b (1,2 mmol) avec 380 mg d'acide 3-tert-butyl-4-pyrrolidino-phenyl boronique (1,5 mmol) obtenu à l'exemple 17b en présence de 1,3 mL de carbonate de potassium 2M (2,6 mmol) et 35 mg de palladium tetrakis-triphenylphosphine (Pd(PPh3) 4). 550 mg de 3"- tert-butyl-4'-[3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)propoxy]-4"-pyrrolidin-1-yl-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylate d'éthyle sont obtenus (r = 89%) sous forme d'huile jaune.
b) 3"-tert-Butyl-4'-(3-hydroxy-propoxy)-4"-pyrroildin- p 1-yl-[1, 13, I'7terphenyl-4-carboxylate d'éthyle De manière analogue à l'exemple 2b, par réaction de 550 mg de 3"-tert-butyl-4'-[3-(tertbutyl-dimethylsilanyloxy)-propoxy]-4"-pyrrolidin-1 -yl-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4carboxylate d'éthyle (0,9 mmol) avec 1,1 mL d'une solution 1N de fluorure de tetrabutylammonium. 260 mg de 3"-tert-butyl-4'-(3-hydroxy-propoxy)-4"pyrrolidin-1-yl-[1,1';3',1"]terphenyl-4- carboxylate d'éthyle sont obtenus (r = 58%) sous forme d'huile jaune.
RMN 1H (CDCI3 400MHz): 1,43 (t, J=7,5Hz, 3H) ; 1,47 (s, 9H); 2, 05 (m, 2H); 2,10-2,25 (m, 4H); 3,03 (m, 4H); 3,81 (m, 2H); 4,17 (t, J=5, 7Hz, 2H); 4,41 (t, J=7,5Hz, 2H); 7,07 (d, J=8,0Hz, 1H); 7,30 (s, 2H); 7, 56-7,65 (m, 3H); 7,67 (d, J=8,2Hz, 2H); 8,10 (d, J=8,2Hz, 2H).
Exemple 23 - Acide 3"-tert-butyl-4'-(3-hydroxy-propoxy)-4"pyrrolidin-1-yl- 11,1';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylique
OH
De manière analogue à l'exemple 3, par réaction de 260 mg de 3"tert-butyl-4'-(3-hydroxy-propoxy)-4"-pyrrolidin-1-yl-[1,1';3',1"] terphenyl-4-carboxylate d'éthyle (0,5 mmol) avec 5 mL d'une solution d'hydroxyde de sodium IN. 120 mg d'acide 3"-tert-butyl-4'-(3-hydroxypropoxy)-4"-pyrrolidin-1-yl-[1,1';3',1"]terphenyl-4-carboxylique sont obtenus (r = 48%) sous forme de solide blanc (pf = 230 C).
HPLC Waters Atlantis C18, 5 microns, 2 x 150 mm, phase mobile: A (CH3CN l 0,1 v/v 30 HCO2H); B (H20 / 0,1 v/v HCO2H), Débit: 0,5 mL/min. Gradient: 0 min: 90% B, 0-20 min: 90-5% B, 20-30 min: 5% B; temps de rétention: 13,2 min, pureté : 97,8%, MS (ESI) mlz 474,3 (M+H)+.
Exemple 24 - 3"-tert-Butyl-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-4"-pyrrolidin-1yl-[1,1';3',1" jterphenyl-4-carboxylate d'éthyle a) 4'-(2-Acetoxy-ethoxy)3"-tert-butyl-4"-pyrrolidin-1-yl-(1,1;3, I'7terphenyl-4-carboxylate d'éthyle De manière analogue à l'exemple 1d, par réaction de 800 mg de 3'bromo-4'-(2-acetoxyethoxy)-biphenyl-4-carboxylate d'éthyle obtenu à l'exemple 13a (2 mmol) avec 730 mg d'acide 3-tert-butyl-4-pyrrolidinophenyl boronique (2,9 mmol) obtenu à l'exemple 18b en présence de 2,6 mL de carbonate de potassium 2M (5,2 mmol) et 70 mg de palladium tetrakistriphenylphosphine (Pd(PPh3)4). 500 mg de 4'-(2-acetoxy-ethoxy)-3"-tertbutyl-4"-pyrrolidin-1-yl-[1,1';3',1"]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle sont obtenus (r = 47%) sous forme d'huile jaune.
b) 3"-tert-Butyl-4 -(2-hydroxy-ethoxy)-4"pyrrolidin-l-yl-[1,1,3, I'7terphenyl-4-carboxylate d'éthyle De manière analogue à l'exemple 14a, par réaction de 110 mg de 4'-(2-acetoxy-ethoxy)-3"-tert-butyl-4"pyrrolidin-1-yl-[1,1';3',1"]-terphenyl-4-carboxylate d'éthyle (0,2 mmol) avec 2 mL d'une solution de carbonate de potassium 1% dans l'éthanol. 40mg de 3"-tert-butyl- 4'-(2-hydroxy-ethoxy)-4"-pyrrolidin-1-yl-[1,1';3',1"] terphenyl-4-carboxylate d'éthyle sont obtenus (r = 39%) sous forme de solide blanc (pf = 193 C).
RMN 1H (DMSO, 400MHz) : 1,40 (t, 3H); 1,46 (m, 4H); 1,54 (s, 9H); 1,9 (bs, 4H); 3,0 (bs, 3H); 3,9 (bs, 2H); 4,15 (m, 2H); 4,40 (m, 2H); 7,1 (d, J=8,6Hz, 1H); 7,4 (d, J=9,9Hz, 1H); 7,45 (d, J=8,2Hz, 1H); 7.55 (s, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,67 (d, J=7,34Hz, 1H); 7,80 (d, J=8,45Hz, 2H); 7,97 (d, J=8,4Hz, 2H).
Exemple 25 - Acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-4"pyrrolidin-1-yl-[1,1';3',1"]-terphenyl-4-carboxylique
OH
De manière analogue à l'exemple 6b, par réaction de 500 mg (0,9 mmol) de 4'-(2-acetoxy-ethoxy)-3"-tert-butyl-4"-pyrrolidin-1-yl-[1,1';3', 1 "]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle avec 300 mg (8 mmol) d'hydroxyde de sodium. 242 mg d'acide 3"-terf-butyl-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-4"-pyrrolidinl-yl-[1,1';3',1"]terphenyl-4-carboxylique sont obtenus (r = 55 /o) sous forme de solide blanc (pf = 223 C).
RMN 1H (DMSO, 400MHz) : 1,43 (s, 9H); 1,90 (m, 4H); 3,0 (m, 4H); 3, 73 (d, J=4,7Hz, 2H); 4,1 (m, 2H); 4,7 (s, 1H); 7,2 (d, 1H, J=8,6Hz); 7, 48 (m, 2H); 7,59 (d, J=1,6Hz, 1H); 7,64 (d, J=1,1Hz, 1H); 7,68 (dd, J=2Hz, 7, 8Hz, 1H); 7,82 (d, J=8,3Hz, 2H); 7,99 (d, J=8,4Hz, 2H).
Exemple 26 - Acide 4'43-hydroxy-propoxy)-4"-pyrrolidin-1-yl-[1,1'; 3',1"]terphenyl-4-carboxylique
OH
a) Acide 4-pyrrolidino-phenylboronique De manière analogue à l'exemple 1c, par réaction de 8,6 g (38 mmol) de 4-bromophenyl-1- pyrrolidine avec 18 mL d'une solution 2,5M de n-butyllithium et 13 mL de triisopropylborate (57 mmol). 5 g d'acide 4-pyrrolidino-phenylboronique sont obtenus (r = 69%) sous forme de solide beige.
b) 4 -j3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-propoxyJ-4"pyrrolidin-1yl-j9,1;3, I "]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle De manière analogue à l'exemple Id, par réaction de 520 mg de 3'-bromo-4'-[3-(tertbutyldimethyl-silanyloxy)-propoxy]-biphenyl-4-carboxylate d'éthyle obtenu à l'exemple 8b (1 mmol) avec 290 mg d'acide 4-pyrrolidino-phenylboronique (1,5 mmol) en présence de 1,3 mL de carbonate de potassium 2M (2,6 mmol) et 35 mg de palladium tetrakistriphenylphosphine (Pd(PPh3)4). 170 mg de 4'-[3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-propoxy]-4"-pyrrolidin-1-yl-[1,1'; 3',1"]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle sont obtenus (r = 30%) sous forme d'huile jaune.
c) 4'-(3-Hydroxy-propoxy)-4"-pyrrolidin-1-yl-j1, I' 3, I'Jterphenyl-4-carboxylate d'éthyle De manière analogue à l'exemple 2b, par réaction de 170 mg de 4'-[3-(tert-butyl-dimethylsilanyloxy)-propoxy]4"-pyrrolidin-1-yl-[1,1';3',1"]-terphenyl-4-carboxylate d'éthyle (0,3 mmol) avec 0,4 mL d'une solution 1 N de fluorure de tetrabutylammonium. 70 mg de 4'-(3-hydroxy-propoxy)-4"-pyrrolidin-1-yl-[l,1';3',1 "]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle sont obtenus (r = 52%) sous forme d'huile jaune.
d) Acide 4' (3-hydroxy-propoxy)-4"-pyrrolidin-1-yl-j1,1;3', 1'7terphenyl-4-carboxylique De manière analogue à l' exemple 3, par réaction de 70 mg de 4'-(3-hydroxy-propoxy)-4"- pyrrolidin-1-yl-[1,1';3', 1"]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle (0,16 mmol) avec 1,6 mL d'une solution d'hydroxyde de sodium IN. 10 mg d'acide 4'-(3-hydroxy-propoxy)4"-pyrrolidin-1-yl-[1,1';3',1 "]terphenyl-4-carboxylique sont obtenus (r = 15%) sous forme de solide blanc (pf = 195 C).
HPLC Thermo Aquasil C18, 3 microns, 2 x 150 mm, phase mobile: A (CH3CN / 0,1 vlv HCO2H); B (H2O / 0,1v/v HCO2H), Débit: 0,5 mL/min. Gradient: 0 min: 90% B, 0-20 min: 90-5% B, 20-30 min: 5% B; temps de rétention: 14,77 min, pureté : 93%, MS (ESI) m/z 418,2 (M+H)+.
Exemple 27 - Acide 3"-tert-butyl-4"-diethylamino-4'-hydroxy-(1,1'; 3',1"]-terphenyl-4-carboxylique
OH
De manière analogue à l'exemple 3, par réaction de 300 mg de 3"tert-butyl-4"-diethylamino-4'-hydroxy-[1,1';3',1"]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle obtenu à l'exemple Id (0,67 mmol) avec 7 mL d'une solution d'hydroxyde de sodium IN. 236 mg d'acide 3"-tertbutyl-4"-diethylamino-4'hydroxy-[1,1';3',1"]terphenyl-4-carboxylique sont obtenus (r = 84%) sous forme de solide blanc (pf = 190 C).
RMN 1H (DMSO, 400MHz) : 1,06 (t, J=7,4Hz, 6H); 1,46 (s, 9H); 2,84 (bs, 2H); 2,94 (bs, 2H); 7,05 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,31-7,47 (m, 2H); 7,54-7, 62 (m, 3H); 7,78 (d, J=6,7Hz, 2H); 7,97 (d, J=6,7Hz, 2H); 9,82 (s, 1H); 12,90 (bs, 1H).
Exemple 28 - 4"-Diethylamino-4'-hydroxy-3"-trifluoromethyl-F1,l'; 3',1"]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle a) (4-Bromo-2-trifluoromethylphenyl)-diethyl-amine De manière analogue à l'exemple lb, par réaction de 10 g de 4-bromo-2-trifluoromethylphenylamine (41 mmol) avec 5 g (125 mmol) d'hydrure de sodium 60% et 10 mL (125 mmol) d'iodure d'éthyle. 7 g de (4bromo-2-trifluoromethyl-phenyl)-diethyl-amine sont obtenus (r = 60%) sous forme d'huile jaune.
b) Acide 4-diethylamino-3-trifluoromethyl-phenylboronique De manière analogue à l'exemple 1c, par réaction de 5 g de (4-bromo-2trifluoromethylphenyl)-diethyl-amine avec 8,1 mL d'une solution 2,5 M de n-butyllithium et 5,8 mL de triisopropyl borate. 4,3 g d'acide 4diethylamino-3-trifluoromethyl-phenylboronique sont obtenus (r = 100%) sous forme d'huile orangée épaisse.
c) 4"-Diethylamino-4'-hydroxy-3"-trifluoromethyl-[1,1;3, 9']terphenyl-4-carboxylate d'éthyle De manière analogue à l'exemple Id, par réaction de 3,5 g de 3'-bromo-4'-hydroxybiphenyl-4-carboxylate d'éthyle (10,9 mmol) avec 4,3 g d'acide 4-diethylamino-3- trifluoromethylphenylboronique (16,4 mmol) en présence de 14,3 mL d'une solution de carbonate de potassium 2M (28,5 mmol) et de 380 mg de palladium tetrakistriphenylphosphine (0,3 mmol). 1,4 g de 4"-diethylamino-4'hydroxy-3"-trifluoromethyl-[1,1';3',1"]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle sont obtenus (r = 28%) sous forme de solide blanc (pf = 170 C).
RMN 1H (DMSO, 400MHz) : 0,97 (t, J=7,1 Hz, 6H); 1,44 (t, J=7,6H, 3H); 2,98 (q, J=7,1 Hz, 4H); 5,49 (s, 1H); 7,09 (d, J=8,4 Hz, 1H); 7,60 (m, 2H); 7,69 (d, J=2,3Hz, 1H); 7,81 (d, J=8,4Hz, 2H); 7,93 (m, 2H); 7,97 d, J=8,4Hz, 2H).
Exemple 29 - Acide 4"-diethylamino-4'-hydroxy-3"-trifluoromethyl[1,1';3',1"1-terphenvl-4-carboxylique
OH
De manière analogue à l'exemple 3, par réaction de 200 mg de 4"diethylamino-4'-hydroxy-3"-trifluoromethyl-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4carboxylate d'éthyle (0,44 mmol) avec 4 mL d'une solution d'hydroxyde de sodium IN. 100 mg d'acide 4"-diethylamino-4'-hydroxy-3"-trifluoromethyl[1,1';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylique sont obtenus (r = 50%) sous forme de solide blanc (pf = 195 C).
RMN'H (DMSO, 400MHz) : 0,97 (t, J=7,1 Hz, 6H); 2,98 (q, J=7,1Hz, 4H); 7,09 (d, J=8,4 Hz, 1H); 7,60 (m, 2H); 7,69 (d, J=2,3Hz, 1H); 7,81 (d, J=8,4Hz, 2H); 7,93 (m, 2H); 7,97 d, J=8,4Hz, 2H); 10,05 (s, 1H); 12,90 (bs, 1H).
Exemple 30 - Acide 3"-tert-butvl-4"-diethylamino-4'-(4isopropvlamino-butoxy)-j1,1';3',1"1-terphenvl-4-carboxvlique
O
OH
a) 3"-tert-Butyl-4"-diethylamino-4'-(4-oxo-butoxy)-[1, I Ç 3; 1'7terphenyl-4-carboxylate d'éthyle ml de dichloromethane placés dans un tricot sont refroidis à -78 C et 0,3 mL de chlorure d'oxalyle sont ajoutés puis 0,54 mL de diméthylsulphoxide dilués dans 4 mL de 15 dichlorométhane. Le milieu réactionnel est agité à -78 C pendant 30 min. 900 mg de 3"-tert-butyl-4"-diethylamino-4'-(4-hydroxy-butoxy)-[1,1';3',1 "]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle obtenu à l'exemple 2b (1,7 mmol), solubilisés dans 55 mL de dichlorométhane en présence de 1 equivalent de triéthylamine sont additionnés. Le milieu réactionnel est agité à -78 C pendant 1 heure puis à température ambiante pendant 12 heures.
La réaction est arrêtée par addition de 100 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium puis extraite par du dichlorométhane.La phase organique est lavée par 2 fois par de l'eau,séchée sur sulphate de magnésium, filtrée et concentrée.Le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice(heptane/acétate d'éthyle:70130). 720 mg de 3"-tert-butyl-4"diethylamino-4'-(4-oxo-butoxy)-[1,1';3',1 "]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle sont obtenus (r = 78%) sous forme d'huile jaune.
b) 3"-tert-Butyl-4"diethylamino-4'-(4-isopropylamino-butoxy)-[1,1; 3; I'7terphenyl-4-carboxylate d'éthyle 720 mg d'aldehyde 3"-tert-butyl-4"diethylamino-4'-(4-oxo-butoxy)-[1,1';3',1"]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle (1,3 mmol) sont dissous dans 15 ml de methanol sous une atmosphère d'azote. 0,6 mL d'isopropylamine sont alors additionnés. Le milieu réactionnel est placé sous agitation à température ambiante pendant 1 heure et 15 minutes. 94 mg de cyanoborohydrure de sodium sont ensuite ajoutés au milieu réactionnel sous agitation. Le milieu est gardé sous agitation pendant 3 jours. La réaction est arrêtée par ajoût de 5 mL d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées et séchées sur sulfate de magnésium. Les solvants sont évaporés, le résidu est précipité dans 8 mL d'heptane et filtré sur frité. 178 mg de 3"-tert- butyi-4"-diethylamino-4'-(4-isopropylamino-butoxy)-[1, 1';3',1 "]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle sont obtenus (r = 24%) sous forme de solide blanc.
c) Acide 3"-tert-butyl-4"-diethylamino-4'-(4-isopropylamino-butoxy) -[1,1 '3;1'7terphenyl-4-carboxylique De manière analogue à l'exemple 3, par réaction de 190 mg de 3"-tert-butyl-4"-diethylamino-4'-(4isopropylamino-butoxy)-[1,1';3',1 "]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle (0,3 mmol) avec 0,5 mL d'une solution d'hydroxyde de sodium 1 N. 45 mg d'acide 3"-tert-butyl- 4"-diethylamino-4'-(4-isopropylamino-butoxy)-[1,1';3',1 "]terphenyl-4-carboxylique sont obtenus (r = 25%) sous forme de solide blanc.
RMN 1H (CD3OD, 400MHz) 1,11 (t, 6H); 1,26 (d, 6H); 1,52 (s, 9H); 1, 84 (m, 2H);1,90 (m, 2H); 2,98 (s, 4H); 3,2 (m, 1H); 3,3 (m, 2H); 4,13 (t, 2H); 7,19 (d, J=8,54Hz, 1H); 7,36 (s, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,61 (s, 1H); 7, 65 (s, 2H); 7,72 (d, J=8,36Hz, 2H); 8,08 (d, J=8,35Hz, 2H).
Exemple 31 - Acide 3"-tert-butyl-4'-(4-isopropylamino-butoxy)-4"pyrrolidin-1-yl-[1,1';3',1 "l-terphenyl-4-carboxylique
O
OH
a) 3"-tert-Butyl-4' (4-oxo-butoxy)-4"pyrrolidin-1-yl-[1,11,3; l'Jterphenyl-4-carboxylate d'éthyle De manière analogue à l'exemple 30a, par réaction de 900 mg de 3"-tert-butyl-4'-(4- hydroxy-butoxy)-4"pyrrolidin-1-yl-[1,1';3',1"]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle obtenu à l'exemple 18e avec 0,3 mL de chlorure d'oxalyle, 0,54 mL de DMSO et 0,25 mL de triéthylamine. 700 mg de 3"-tert-butyl-4'-(4-oxo-butoxy)-4"pyrrolidin-1-yl-[1,1';3',1"]-terphenyl-4-carboxylate d'éthyle sont obtenus (r = 78%) sous forme d'huile jaune.
b) 3"-tert-Butyl-4'-(4-isopropylamino-butoxy)-4"pyrrolidin-l-yl-[l, 1',;3,1'Jterphenyl-4- carboxylate d'éthyle De manière analogue à l'exemple 30b, par réaction de 700 g de 3"-tert-butyl-4'-(4-oxobutoxy)-4"pyrrolidin-1-yl-[1,1';3',1"]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle avec 0,6 mL d'isopropylamine et 94 mg de cyanoborohydrure de sodium. 228 mg de 3"tert-butyl-4'-(4- isopropylamino-butoxy)-4"-pyrrolidin-1-yl-[1,1';3',1"] terphenyl-4-carboxylate d'éthyle sont obtenus (r = 24%) sous forme de solide blanc.
c) Acide 3"-tert-butyl-4' (4-isopropylamino-butoxy)-4"pyrrolidin-lyl-[1,1;3,1'Jterphenyl-4-carboxyligue De manière analogue à l'exemple 3, par réaction de 190 mg de 3"-tert-butyl-4'-(4- isopropylamino-butoxy)-4"pyrrolidin-l-yl-[1,1';3',1"]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle (0,3 mmol) avec 2 mL d'une solution d'hydroxyde de sodium 1N. 45 mg d'acide 3"tertbutyl-4"-diethylamino-4'-(4-isopropylamino-butoxy)-[1,1';3',1 "]terphenyl-4-carboxylique sont obtenus (r = 25%) sous forme de solide blanc.
HPLC Waters Atlantis C98, 5 microns, 2 x 150 mm, phase mobile: A (CH3CN l 0,05 vlv CF3CO2H); B (H2O l 0,05v/v CF3CO2H), Débit: 1 mLlmin. Gradient: 0 min: 90% B, 0-20 min: 90-10% B, 20-30 min: 10% B; temps de rétention: 17,5 min, pureté : 98%, MS (ESI) mlz 541,3 (M+H)+.
Exemple 32 - 3"-tert-Butyl-4"-diethylamino-4'-(3-hydroxy-propyl)[1,1';3',1"1-terphenyl-4-carboxylate d'éthyle a) 3"-tert-Butyl-4"diethylamino-4'-trifluoromethanesulfonyloxy-f1,1; 3;1' jterphenyl-4carboxylate d'éthyle 1,1 g de 3"-tert-butyl-4"-diethylamino-4'-hydroxy-[1, 1';3',1"]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle obtenu à l'exemple 1d (2.5 mmol) sont dissous à température ambiante dans 22,4 mL de dichloromethane puis la température du milieu réactionnel est abaissée à 0 C; 112 mg de diméthylaminopyridine sont ajoutés suivis de 0,88 mL de triéthylamine (6 mmol) et d'une addition goutte à goutte de 0,5 mL d'anhydride triflique (3 mmol). La température est ramenée à température ambiante et le milieu réactionnel est agité pendant 20 minutes. La réaction est arrêtée par l'ajout de 30 mL d'eau puis extraite avec 30 mL de dichloromethane. Les phases organiques sont lavées avec 60 mL d'eau puis séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés, le résidu est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant: heptane). 1,2 g de 3"-tertbutyl-4"- diethylamino-4'-trifluoromethanesulfonyloxy-[1,1';3',1 "] terphenyl-4-carboxylate d'éthyle sont obtenus (r = 79%).
b) 3"-tert-Butyl-4"-diethylamino-4'-vinyl-f1, I' 3,1'7terphenyl-4carboxylate d'éthyle 1,2 g de 3"-tert-butyl-4"-diethylamino-4'trifluoromethanesulfonyloxy-[1,1';3',1 "]-terphenyl- 4-carboxylate d'éthyle (2 mmol) sont dissous à température ambiante dans 23 mL de dimethylformamide, puis 250 mg de LiCI (6 mmol) et 0,74 mL de allyl tributylétain (2,4 mmol) sont ajoutés. Le milieu réactionnel est chauffé, et à 40 C 70 mg de dichlorobis-triphenylphosphinopalladium (0,1 mmol) son ajoutés et le milieu réactionnel est porté à 120 C et agité pendant 20 minutes. La réaction est arrêtée par l'ajout de 30 mL d'eau puis extraite avec 30 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées avec 80 mL d'eau puis séchées sur sulfate de magnésium.
Les solvants sont évaporés, le résidu est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant: heptane). 940 mg de 3"-tert-butyl-4"-diethylamino-4'vinyl-[1,1';3',1"]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle sont obtenus (r = 100%) .
c) 3"-tert-Butyl-4"-diethylamino-4'-(3-hydroxy-propyl)-[1, I';3, I'Jterphenyl-4-carboxylate d'éthyle 8 g de 3"-tert-butyl-4"-diethylamino4'-vinyl-[1,1';3',I"]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle (17 mmol) sont dissous dans 400 mL de THF sous agitation et à froid (bain de glace); 6,2 g de 9 bicyclobora-[3, 3, 1]-nonane (51 mmol) sont ajoutés et le bain de glace est enlevé pour faire remonter la température du milieu réactionnel à température ambiante, où le milieu réactionnel est agité 1 heures et 30 min. La température du milieu réactionnel est à nouveau diminuée jusqu'à 0 C, 52,8 mL de NaOH (53 mmol) sont ajoutés par petites fractions, et le milieu est agité pendant 10 minutes à O C; 37,3 mL d'H202 (426 mmol) sont alors additionnés goutte à goutte, et le milieu réactionnel est ramené à température ambiante puis agité 2 heures 30 minutes. La réaction est arrêtée par l'ajout de 500 mL d'eau glacée puis extraite avec 500 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées avec 1 L d'eau puis séchées sur sulfate de magnésium. Les solvants sont évaporés, le résidu est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant: 7 heptane 13 acétate d'éthyle). 6,4 g de 3"-tert-butyl-4"-diethylamino-4'(3-hydroxy-propyl)-[1,1';3',1"]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle sont obtenus (r = 75%).
RMN 1H (CDCI3, 400MHz) : 1,13 (t, 6H); 1,44 (t, J=7,5Hz, 3H); 1,50 (s, 9H); 1,75-1,78 (m, 2H), 2,76 (t, 2H); 2,88 (bs, 2H); 2,97 (bs, 2H); 3, 51-3,56 (m, 2H); 4,41 (q, J=7,5Hz, 2H); 7,19 (m, 1H); 7,32 (d, J=8Hz, 1H) ; 7,38-7,42 (m, 2H); 7,55-7,61 (m, 2H); 7,72 (d, J=8,4Hz, 2H); 8,11 (d, J=8,4Hz, 2H). 1,09 (t, 6H); 1,5 (s, 9H); 1,7 (m, 2H), 2,75 (t, 2H); 2,902,99 (m, 4H); 3,5 (t, 2H); 7,19 (d, 1H, J=7,0Hz); 7,31 (d, 1H, J=8Hz); 7, 42 (d, 2H, J=8Hz); 7,56 (s, 2H); 7,76 (d, 2H, J=8,4Hz); 8,17 (d, 2H, J=8, 4Hz).
Exemple 33 - Acide 3"-tert-Butyl-4"-diethylamino-4'-(3-hydroxypropyl)-[1,1';3',11-terphenyl-4-carboxylique
OH
De manière analogue à l'exemple 3, par réaction de 70 mg de 3"tert-butyl-4"-diethylamino-4'-(3-hydroxy-propyl)-[1,1';3',1 "]terphenyl-4carboxylate d'éthyle (0,14 mmol) avec 0,2 mL d'une solution d'hydroxyde de sodium IN. 64 mg d'acide 3"-tert-Butyl-4"-diethylamino-4'-(3-hydroxypropyl)-[1,1';3',1"]terphenyl-4-carboxylique sont obtenus (r = 94%) sous forme de solide blanc (pf 95 C).
RMN'H (CDCI3 400MHz) : 1,09 (t, 6H); 1,5 (s, 9H); 1,7 (m, 2H), 2, 75 (t, 2H); 2,90-2,99 (m, 4H); 3,5 (t, 2H); 7,19 (d, 1H, J=7,0Hz); 7,31 (d, 1H, J=8Hz); 7,42 (d, 2H, J=8Hz); 7,56 (s, 2H); 7,76 (d, 2H, J=8,4Hz); 8,17 (d, 2H, J=8,4Hz).
Exemple 34 - 3"-tert-Butvl-4"-diethylamino-4'-(2,3-dihydroxypropyl)-j1,1';3',1'7-terphenvl-4-carboxylate d'éthyle mg de 3"-tert-butyl4"-diethylamino-4'-vinyl-[1,1';3',1"]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle obtenus à l'exemple 32b sont dissous dans 10 mL de dichlorométhane sous atmosphère d'azote. 45 mg de N-méthylmorpholine sont ajoutés au milieu réactionnel puis 0,5 mL de solution commerciale de tétraoxide d'osmium à 2,5% dans l'eau sont additionnés goutte à goutte et le milieu réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 3 heures. La réaction est alors arrétée par addition de 10 mL d'eau et extraite par du dichlorométhane. La phase organique est lavée par de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et filtrée sur frité. Le solvant est évaporé et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant: heptane/acétate d'éthyle:7/3). 20 mg de 3"-tert-butyl-4"-diethylamino-4'(2,3-dihydroxy-propyl)-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylate d'éthyle sont obtenus sous forme de solide blanc.
RMN'H (CDCI3, 400MHz) : 1,12 (t, 6H); 1,43 (t, J=7,5Hz, 3H); 1,57 (s, 9H); 2,87 (t, 2H); 30 2,9 (bs, 2H); 2,97 (bs, 2H); 3,33-3,52 (m, 2H); 3,77 (m, 1H); 4,42 (q, J=7,5Hz, 2H); 7,18 (d, 1H, J=8,0Hz); 7,31 (d, J=8, 0Hz, 1H); 7,39 (d, J=2Hz, 1H); 7,47 (d, J=7,8Hz); 7,57-7,60 (m, 2H); 7,71 (d, J=8,4Hz, 2H); 8,12 (d, J=8,4Hz, 2H).
Exemple 35 - Acide 3"-tert-butyl-4"-diethylamino-4'-(2,3-dihydroxypropyl)-(1,1';3',1 "1-terphenyl-4-carboxylique
OH
De manière analogue à l'exemple 3, par réaction de 70 mg de 3"tert-butyl-4"- diethylamino-4'-(2,3-dihydroxy-propyl)-[1,1';3',1 "] terphenyl-4-carboxylate d'éthyle (0,14 mmol) avec 0,2 mL d'une solution d'hydroxyde de sodium IN. 58 mg d'acide 3"- tert-butyl-4"-diethylamino-4'(3-hydroxy-propyl)-[1,1';3',1 "]terphenyl-4-carboxylique sont obtenus (r = 86%) sous forme de solide blanc (pf 130 C).
RMN 1H (CDCI3, 400MHz) : 1,09 (t, 6H); 1,49 (s, 9H); 2,83 (t, 2H); 2,92 (m, 4H); 3,33-3,52 (m, 2H); 3,77 (m, 1H); 7,18 (d, J=7,9Hz, 1H); 7, 31 (d, J=8Hz, 1H); 7,42 (d, J=8Hz, 2H); 7,56 (s, 2H); 7,76 (d, J=8,4Hz, 2H); 8,17 (d, J=8,4Hz, 2H).
Exemple 36 - 4"-(Acetyl-ethyl-amino)-3"-tert-butvl-4'-(3-hydroxypropvl)-[1,1';3',1"1-terphenyl-4-carboxvlate d'éthyle
O
a) 4"-(Acetyl-ethyl-amino)-3"-tert-butyl-4'trifluoromethanesulfonyloxy-[1,1;3,1']terphenyl-4-carboxylate d'éthyle De manière analogue à l'exemple 32a, par réaction de 7 g (58.5 mmol) de 4"(acetylethyl-amino)-3"-tert-butyl-4'-hydroxy-[1,1';3',1 "]terphenyl-4carboxylate d'éthyle obtenus à l'exemple 4d avec 3,85 g (38 mmol, 5.3 mL) de triéthylamine et 0,70 g (5,7 mmol) de 4-diméthylamino pyridine et 5,16 g (18 mmol, 3,1 mL) d'anhydride triflique. 2,56 g de 4"-(acetyl-ethylamino)-3"-tert-butyl-4'-trifluoromethanesu lfonyloxy-[1,1';3',1 "]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle sont obtenus (r = 28%) sous forme d'une huile jaune.
b) 4"-(Acetyl-ethyl-amino)-4'-allyl-3"-tert-butyl-[I,1;.3; 1'Jterphenyl-4-carboxylate d'ethyle. De manière analogue à l'exemple 32b, par réaction de 2,5 g (4,3 mmol) de 4"-(acetylethyl-amino)-3"-tert-butyl4'-trifluoromethanesulfonyloxy[1,1';3',1 "]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle avec 540 mg (12,7 mmol) de chlorure de lithium et 1,66 g (5,0 mmol) de allyltributyletain et 148 mg (0,2 mmol) de dichlorobis(triphenylphosphino)palladium.
1,67 g de 4"-(acetyl-ethyl-amino)-4'-allyl-3"-tert-butyl-[1,1';3', 1 "]terphenyl-4-carboxylate d'ethyle sont obtenus (r = 80%) sous forme d'une huile jaune.
c) 4"-(Acetyl-ethyl-amino)-3"-tert-butyl-4'-(3-hydroxy-propyl)-[I, 1;3,1'Jterphenyl-4-carboxylate d'éthyle De manière analogue à l'exemple 32c, par réaction de 0,2 g (0,41 mmol) de 4"-(acetylethyl-amino)-4'-allyl3"-tert-butyl-[1,1';3',1"]terphenyl-4-carboxylate d'ethyle avec 150 mg (1, 24 mmol) de 9-Borabicyclo[3.3.1]nonane puis 1,25 mL (1,28 mmol) d'une solution d'hydroxyde de sodium 1 N et 1 g (10,3 mmol) de peroxyde d'hydrogène. 205 mg de 4"-(acetyl-ethyl-amino)-3"-tert-butyl-4'-(3hydroxy-propyl)-[1,1';3',1 "]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle sont obtenus (r = 100%) sous forme d'une huile incolore.
RMN 1H (CDC13. 400MHz) : 1,28 (t, J=7,2 Hz, 3H); 1,43 (s, 9H); 1, 46 (t, 3H); 1,78 (m, 2H); 1,88 (s, 3H); 2,76 (t, J=7,2 Hz, 2H); 2,94 (m, 1H); 3,57 (t, J=6,4 Hz, 2H); 4,43 (t, J=7,2Hz, 2H); 4,45 (m, 1H); 7,07 (d, J=8,0Hz, 1H); 7,23 (dd, J1=2Hz, J2=8,0 Hz, 1H); 7,45 (d, J=8,0 Hz, 1H); 7,52 (d, J=2,0 Hz, 1H); 7,56 (d, J=2,0 Hz, 1H); 7,62 (dd, J1=2.0 Hz, J2=8, 0 Hz, 1H); 7,73 (d, J=8,4 Hz, 2H); 8,12 (d, J=8,4 Hz, 2H).
Exemple 37 - Acide 4"-(Acetyl-ethyl-amino)-3"-tert-butyl-4'-(3hydroxy-propyl)-35 f1,1';3',1"1-terphenyl-4-carboxylique
OH
De manière analogue à l'exemple 3, par réaction de 200 mg de 4"(acetyl-ethyl-amino)- 3"-tert-butyl-4'-(3-hydroxy-propyl)-[1,1';3',1 "] terphenyi-4-carboxylate d'éthyle (0,4 mmol) avec 1 mL d'une solution d'hydroxyde de sodium IN. 45 mg d'acide 4"-(acetyl-ethyl- amino)-3"-tertbutyl-4'-(3-hydroxy-propyl)-[1,1';3',1 "]terphenyl-4-carboxylique sont obtenus (r = 23%) sous forme de solide blanc (pf 209 C).
RMN 1H (CDCI3, 400MHz) : 1,21 (t, J=7,2 Hz, 3H); 1,41 (s, 9H); 1, 78 (m, 2H); 1,88 (s, 3H); 2,75 (t, J=7,2 Hz, 2H); 2,94 (m, 1H); 3,56 (t, J=6,4 Hz, 2H); 4,45 (m, 1H); 7,07 (d, J=8,0Hz, 1H); 7,23 (dd, J1=2Hz, J2=8,0 Hz, 1H); 7,45 (d, J=8,0 Hz, 1H); 7,52 (d, J=2,0 Hz, 1H); 7,56 (d, J=2,0 Hz, 1H); 7,62 (dd, J1=2.0 Hz, J2=8,0 Hz, 1H); 7,73 (d, J=8,4 Hz, 2H) ; 8,18 (d, J=8,4 Hz, 2H).
Exemple 38 - 3"-tert-Butvl-4'-(3-cyclopropylamino-propyl)-4"diethylamino- [1,1';3',1'7-terphenyl-4-carboxylate d'éthyle a) 4'-(3Bromopropyl)-3"-tert-butyl-4"diethylamino-(9,1',3; I'7terphenyl-4carboxylate d'éthyle 6,4 g de 3"-tert-butyl-4"-diethylamino-4'-(3-hydroxypropyl)-[1,1';3',1"]terphenyl-4- carboxylate d'éthyle obtenu à l'exemple 32c (13 mmol) sont dissous dans 128 mL de diéthyléther. La dissolution est faite à froid (0 C), puis 11,4 mL de trioctylphosphinesont ajoutés (26 mmol) suivis d'une solution de 8,5 g de tétrabromure de carbone (26 mmol) dissous dans 10 volumes de Et2O additionnée goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité à 0 C pendant 30 minutes puis 1 heure 30 minutes à température ambiante. La réaction est arrêtée par l'ajout de 100 mL d'eau puis extrait avec 100 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées avec 400 mL d'eau puis séchées sur sulfate de magnésium. Les solvants sont évaporés, le résidu est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant: 9 heptane 11 acétate d'éthyle). 6 g de 4'-(3bromo-propyl)-3"-tert-butyl-4"-diethylamino-[1,1';3',1 "]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle sont obtenus (r = 83%) sous forme d'une huile épaisse brune.
b) 3"-tert-Butyl-4'-(3-cyclopropylamino propyl)-4"diethylamino-[1, 1;3, I'7terphenyl-4- carboxylate d'éthlyle 600 mg de 4'-(3-bromo-propyl)3"-tert-butyl-4"-diethylamino-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4- carboxylate d'éthyle (1.1 mmol) sont dissous dans 12 ml d'éthanol à température ambiante, puis 0,76 mL de cyclopropylamine (11 mmol) sont additionnés. Le milieu est porté à reflux, et agité pendant 24 heures. Après concentration du mélange réactionnel, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice.
(éluant: 95 dichlorométhane I 5 méthanol). 300 mg de 3"-tert-butyl- 4'-(3cyclopropylamino-propyl)-4" diethylamino-[1,1';3',I"]terphenyl-4carboxylate d'éthlyle sont obtenus (r = 53%).
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) : 0,66 (d, J=6,7Hz, 2H); 0,95 (d, J=7,3Hz, 2H); 1,12 (t, J=7,2Hz, 6H); 1,43 (t, J=7,5Hz, 3H); 1,49 (s, 9H); 2,01-2, 08 (m, 2H); 2,30-2,34 (m, 1H); 2,76 (t, J=7,7Hz, 2H); 2,83 (t, J=7,7Hz, 2H); 2,90 (bs, 2H); 2,98 (bs, 2H); 4,42 (q, J=7,5Hz, 2H); 7,16 (m, 1H); 7, 28-7,34 (m, 2H); 7,43 (d, J=8,0Hz, 1H); 7,52-7,56 (m, 2H); 7,68 (dd, J1=1, 9Hz, J2=6,8Hz, 2H); 8,10 (d, J1=1,9Hz, J2=6,8Hz, 2H).
Exemple 39 - Acide 3"-tert-butyl-4'-(3-cyclopropylamino-propyl)-4"diethylamino-[1,1';3',1"]-terphenyl-4-carboxylique
OH
De manière analogue à l'exemple 3, par réaction de 300 mg de 3"tert-butyl-4'-(3-cyclopropylamino-propyl)-4"-diethylamino-[1,1';3',1 "]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle (0,57 mmol) avec 2 mL d'une solution d'hydroxyde de sodium IN. 50 mg d'acide 3"-tertbutyl-4'-(3cyclopropylamino-propyl)-4"-diethylamino-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4carboxylique sont obtenus (r = 18%) sous forme de solide blanc (pf = 189 C).
RMN 1H (CD3OD, 400 MHz) :, 0,62 (m, 2H); 0,72 (m, 2H); 1,14 (t, J=7,17 Hz, 6H); 1,52 (s, Io 9H); 1,83 (m, 2H); 2,42 (m, 1H); 2,81 (m, 4H); 2,92 (m, 2H); 3,05 (m, 2H); 7,22 (dd, J1=2,01 Hz, J2=8,04Hz, 1H); 7,24 7,44 (m, 3H); 7,49 (s, 1H); 7,61 7,67 (m, 3H); 8,03 (d, J=8,39 Hz, 2H).
Exemple 40 - 3"-tert-Butyl-4'-(3-cyclopentvIamino-propvl)-4"diethvlamino- J1,1';3',1"1-terphenyl-4-carboxvlate d'éthyle De manière analogue à l'exemple 38b, par réaction de 600 mg de 4'-(3-bromo-propyl)3"-tert-butyl-4"-diethylamino-[1,1';3',1"]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle (1,1 mmol) avec 1,1 mL de cyclopentylamine (11 mmol). 560 mg de 3"-tert-butyl-4'-(3-cyclopentylaminopropyl)-4"-diethylamino-[1,1';3',1 "] terphenyl-4-carboxylate d'éthyle sont obtenus (r = 93%) sous forme d'une huile de couleur orange.
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) : 1,14 (t, J=8,2Hz, 6H); 1,46 (t, J=7,5Hz, 3H); 1,49 (s, 9H); 1,52-1,54 m, 2H); 1,75 -1,81 (m, 2H); 1,91-1,98 (m, 2H) ; 2,07-2,13 (m, 2H); 2,73 (t, J=8,2Hz, 4H); 2,94 (bs, 2H); 3,0 (bs, 2H); 3,20 (m, 1H); 4,41 (q, J=7,5Hz, 2H); 5,2 (bs, 1H); 7,15 (m, 1H); 7,29-7, 32 (m, 2H); 7,44 (d, J=8,0Hz, 1H); 7,51-7,55 (m, 2H); 7,67 (dd, J1=1,8Hz, J2=6,7Hz, 2H); 8,09 (d, J1=1,8Hz, J2=6,7Hz, 2H).
Exemple 41 - Acide 3"-tert-butvl-4'-(3-cyclopentylamino-propyl)-4"diethylamino-10 (1,1';3',1"lterphenvl-4-carboxylique
OH
De manière analogue à l'exemple 3, par réaction de 300 mg de 3"tert-butyl-4'-(3- cyclopentylamino-propyl)-4"-diethylamino-[1,1';3',1 "]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle (0,57 mmol) avec 2 mL d'une solution d'hydroxyde de sodium IN. 300 mg d'acide 3"-tertbutyl-4'-(3cyclopentylamino-propyl)-4"-diethylamino-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4carboxylique sont obtenus (r = 56%) sous forme de solide blanc (pf = 255 C).
RMN 1H (CD3OD, 400 MHz) : 1,14 (t, J=7,18Hz, 6H); 1,52 (s, 9H); 1, 45 -1,95 (m, 8H); 2,03 (m, 2H); 2,82 (t, J=8,06Hz, 4H); 2,94 (m, 2H); 3, 05 (m, 2H); 7,24 (d, J=2,08Hz, 2H); 7,40 (m, 2H); 7,49 (d, J=1,94Hz, 1H); 7,62 (m, 3 H); 8,0 (d, J=8,4Hz, 2H).
Exemple 42 - 3"-tert-Butvl-4'-(3-cyclohexylamino-propyl)-4"- diethylaminoF1,1';3',1 "1-terphenvl-4-carboxylate d'éthyle De manière analogue à l'exemple 38b, par réaction de 600 mg de 4'-(3-bromo-propyl)3"-fert-butyl-4"-diethylamino-[1,1';3',1"]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle (1,1 mmol) avec 1,25 mL de cyclohexylamine (11 mmol). 620 mg de 3"-tert-butyl-4'-(3-cyclohexylaminopropyl)-4"-diethylamino-[1,1';3',1 "] terphenyl-4-carboxylate d'éthyle sont obtenus (r = 100%) sous forme d'une huile de couleur orange.
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) : 1,12 (t, J=7,8Hz, 6H); 1,46 (t, J=7,5Hz, 3H); 1,49 (s, 9H); 1,52-1,54 m, 2H); 1,71 -1,81 (m, 4H); 1,91-1,98 (m, 2H) ; 2,00-2,05 (m, 2H); 2,71 (m, 4H); 2,90 (bs, 2H); 2,90 m, 1H); 2,97 (bs, 2H); 3,20 (m, 1H); 4,2 (bs, 1H); 4,41 (q, J=7,5Hz, 2H); 7,15 (m, 1H); 7, 28-7,33 (m, 2H); 7,45 (d, J=7,8Hz, 1H); 7,52-7,56 (m, 2H); 7,67 (dd, J1=1, 8Hz, J2=6,7Hz, 2H); 8,10 (dd, J1=1,8Hz, J2=6,7Hz, 2H).
Exemple 43 - Acide 3"-tert-butyl-4'-(3-cyclohexylamino-propyl)-4"diethylamino-F1,1';3',1" ]terphenyl-4-carboxylique
OH
De manière analogue à l'exemple 3, par réaction de 600 mg de 3"tert-butyl-4'-(3-cyclohexylamino-propyl)-4"-diethylamino-[1,1';3',1 "]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle (1,2 mmol) avec 3 mL d'une solution d'hydroxyde de sodium IN. 400 mg d'acide 3"-tert- butyl-4'-(3cyclohexylamino-propyl)-4"-diethylamino-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4carboxylique sont obtenus (r = 56%) sous forme de solide blanc (pf = 253 C).
RMN 'H (CD3OD, 400 MHz) : 1,13 (t, J=7,13Hz, 6H); 1,52 (s, 9H); 1, 58 1,93 (m, 12H); 2,45 (m, 1H); 2,52 (t, J=7,66Hz, 2H); 2,73 (t, J=7, 67Hz, 2H); 2,52 (m, 2H); 3,05 (m, 2H); 7,22 (dd, J1=2,02Hz, J2=7,98Hz, 1H) ; 7,39 (m, 3H); 7,47 (d, J=1,90Hz, 1H); 7,61 (m, 3H); 8,02 (d, J=8,28Hz, 2H).
Exemple 44 - 3"-tert-Butvl-4'-(3-tert-butylamino-propyl)-4"diethylamino-(1,1';3',1"]-terphenyl-4-carboxylate d'éthyle o De manière analogue à l'exemple 38b, par réaction de 600 mg de 4'-(3-bromo-propyl)3"-tert-butyl-4"-diethylamino-[1,1';3',1"]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle (1,1 mmol) avec 1,06 mL de tert-butylamine (11 mmol). 500 mg de 3"-tert-butyl-4'-(3-tert-butylaminopropyl)-4"-diethylamino-[1,1';3',1"] terphenyl-4-carboxylate d'éthyle sont obtenus (r = 92%) sous forme d'une huile de couleur orange.
RMN 'H (CDCI3, 400 MHz) : 1,12 (t, J=7,2Hz, 6H); 1,43 (t, J=7,5Hz, 3H); 1,44 (s, 9H); 1,48 (s, 9H); 2,37-2,41 (m, 2H); 2,68-2,74 (m, 4H); 2, 85 (bs, 2H); 2,95 (bs, 2H); 4,40 (q, J=7,5Hz, 2H); 7,12 (m, 1H); 7,28-7, 31 (m, 2H); 7,44 (d, J=8,0Hz, 1H); 7,50-7,53 (m, 2H); 7,63 (d, J=6,8Hz, 2H); 8,07 (d, J=6,8Hz, 2H); 8,88 (bs, 1H).
Exemple 45- Acide 3"-tert-butyl-4'-(3-tert-butylamino-propyl)-4"diethylaminof 1,1';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylique
OH
De manière analogue à l'exemple 3, par réaction de 480 mg de 3"tert-butyl-4'-(3-tertbutylamino-propyl)-4"-diethylamino-[1,1';3',1"] terphenyl-4-carboxylate d'éthyle (0,8 mmol) avec 3 mL d'une solution d'hydroxyde de sodium IN. 250 mg d'acide 3"-tert-butyl-4'-(3-tertbutylamino-propyl)-4"-diethylamino-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylique sont obtenus (r = 55%) sous forme de solide blanc (pf = 273 C).
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) : 1,10 (t, J=7,2Hz, 6H); 1,41 (s, 9H); 1, 46 (s,9H); 2,31 (m, 2H); l0 2,64 (m, 2H); 2,72 (m, 2H); 2,89 (m, 2H); 2, 97 (m, 2H); 7,11 (m, 2H); 7,21 (d, J=8,0Hz, 1H); 7,28 (m, 2H); 7,42-7,47 (m, 3H); 7,94 (d, J=8,0Hz, 2H); 9,28 (bs,1 H).
Exemple 46 - 4"-(Acetyl-ethyl-amino)-3"-tert-butyl-4'-(3cyclopropylamino-propyl)-15 11,1';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylate d'éthyle a) 4"-(Acetyl-ethyl-amino)-4'-(3-bromo-propyl)-3"-tert-butyl-[1, 1',-3,17-terphenyl-4- carboxylate d'éthyle De manière analogue à l'exemple 38a, par réaction de 450 mg de 4"-(acetyl-ethylamino)-3"-tertbutyl-4'-(3-hydroxy-propyl)-[1,1';3',1 "]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle (0,9 mmol) avec 665 mg (1,8 mmol, 0,80 mL) de trioctylphosphine et 600 mg (1,80 mmol) de tetrabromure de carbone. 500 mg de 4"-(acetyl-ethyl-amino)4'-(3-bromo- propyl)-3"-tert-butyl-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylate d'éthyle sont obtenus (r = 98%) sous forme d'huile orange.
b) 4"-(Acetyl-ethyl-amino)-3"-tert-butyl-4'-(3-cyclopropylamino propyl)-[1,1;3,1'- terphenyl-4-carboxylate d'éthyle De manière analogue à l'exemple 38b, par réaction de 490 mg de 4"-(acetyl-ethylamino)-4'-(3bromo-propyl)-3"-tert-butyl-[1,1';3',1 "]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle (0,87 mmol) avec 0,6 mL de cyclopropylamine (9 mmol). 270 mg de 4"(acetyl-ethylamino)-3"-tert-butyl-4'-(3-cyclopropylamino-propyl)-[1,1';3', 1 "]-terphenyl-4-carboxylate d'éthyle sont obtenus (r = 57%) sous forme d'une huile de couleur orange.
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 0,73 (m, 4H); 1,27 (t,J=6,8Hz, 3H); 1,42 (s, 9H); 1,44 (t, 3H); 1,87 (s, 3H); 1,89 (m, 2H); 2,48 (m, 1H); 2,73 (t, J=8,0Hz, 2H); 2,86 (t, J=8,0Hz, 2H); 2,97 (m, 1H); 3,89 (m, 2H); 4,42 (q, J=7,4Hz, 2H); 7,12 (d, J=8,0Hz, 1H); 7,25 (m, 1H); 7,50- 7,53 (m, 3H); 7, 58-7,62 (m, 1H); 7,68 (d, J=8,0Hz, 2H); 8,11 (d, J=8,0Hz, 2H).
Exemple 47 - Acide 4"-(acetvl-ethvl-amino)-3"-tert-butvl-4'-(3cvclopropvlaminopropvl)-[1,1';3',1 "1-terphenvl-4-carboxylique
OH
De manière analogue à l'exemple 3, par réaction de 260 mg de 4"(acetyl-ethyl-amino)-3"-tert-butyl-4'-(3-cyclopropylamino-propyl)-[1,1'; 3',1 "]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle (0,48 mmol) avec 2 mL d'une solution d'hydroxyde de sodium IN. 100 mg d'acide 4"-(acetyl-ethyl-amino)3"-tert-butyl-4'-(3-cyclopropylamino-propyl)-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4carboxylique sont obtenus (r = 41%) sous forme de solide blanc (pf = 190 C).
RMN 1H (CDCII3, 400 MHz) : 0,73 (m, 4H); 1,26 (t,J=6,8Hz, 3H); 1, 42 (s, 9H); 1,87 (s, 3H); 30 1,89 (m, 2H); 2,48 (m, 1H); 2,73 (t, J=8,0Hz, 2H); 2,86 (t, J=8,0Hz, 2H); 2,97 (m, 1H); 4,34 (m, 1H); 7,12 (d, J=8,0Hz, 1H); 2,58 (dd, J1=2,OHz, J2=8,0Hz, 1H); 7,35 (d, J=8,0Hz, 1H); 7,49 (d, J=2,0Hz, 1H); 7,51 (dd, J1=2,OHz, J2=8,0Hz, 1H); 7,58-7,62 (m, 3H); 8,00 (d, J=8,0Hz, 2H).
Exemple 48 - 3"-tert-Butyl-4"-diethylamino-4'-(3-isopropylaminopropyl)-f1,1';3',1"lterphenyl-4-carboxylate d'éthyle De manière analogue à l'exemple 38b, par réaction de 600 mg de 4'-(3-bromo-propyl)-3"-tertbutyl-4"-diethylamino-[1,1';3',1"]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle (1,1 mmol) avec 0,93 mL d'isopropylamine (11 mmol). 353 mg de 3"-tert-butyl-4'(3-isopropylaminopropyl)-4"-diethylamino-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4carboxylate d'éthyle sont obtenus (r = 57%) sous forme de solide blanc.
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) : 1,16 (t, J=7,2Hz, 6H); 1,37 (d, J=6,8Hz, 6H); 1,42 (t, 3H); 1,48 (s, 9H); 2,20-2,25 (m, 2H); 2,75-2,79 (m, 4H); 2, 93 (bs, 2H); 3,00 (bs, 2H); 3,28 m, 1H); 4,41 (q, J=7,5Hz, 2H); 7,15 (d, J=2,0Hz, 1H); 7,30 (dd, J,=2,1 Hz, J2=8,3Hz, 2H); 7,44-7,55 (m, 3H); 7,65 (d, J=8,0Hz, 2H); 8,09 (d, J=8,0Hz, 2H); 8,98 (bs, 1H).
Exemple 49 - Acide 3"-tert-butyl-4'-(3-isopropylamino-propyl)-4"diethylamino-F1,1';3',1 "1-terphenyl-4-carboxylique
OH
De manière analogue à l'exemple 3, par réaction de 350 mg de 3"tert-butyl-4'-(3-isopropylamino-propyl)-4"-diethylamino-[1,1';3',1 "]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle (0,67 mmol) avec 2 mL d'une solution d'hydroxyde de sodium IN. 200 mg d'acide 3"-tertbutyl-4'-(3isopropylamino-propyl)-4"-diethylamino-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4carboxylique sont obtenus (r = 59%) sous forme de solide blanc (pf = 253 C).
RMN 1H (CD3OD, 400 MHz) : 1,23 (t, J=7,2Hz, 6H); 1,37 (d, J=6,8Hz, 6H); 1,62 (s, 9H); 1,97 (m, 2H); 2,74 (m, 1H); 2,89-2,96 (m, 4H); 3,02 (m, 2H); 3,14 (m, 2H); 7,35 (dd, J1=2,OHz, 1H); 7,49-7,51 (m, 2H); 7,55 (d, J=8,0Hz, 1H); 7,62 (d, J=2,0Hz, 1H); 7,75 (dd, J1=2,OHz, J2=8,0Hz, 1H); 7, 78 (d, J=8,0Hz, 2H); 8,13 (d, J=8,0Hz, 2H).
Exemple 50 - 3"-tert-Butyl-4'-(3-aminopropyl)-4"-diethylamino-[1, 1';3',1"1-terphenvl-4-carboxylate d'éthvle a) 3"-tert-Butyl4"diethylamino-4'-j3-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) propylJ-[1,1;3, 1'7-terphenyl-4-carboxylate d'éthyle Dans un tricot de 50 mL sous atmosphère d'azote muni d'une agitation magnétique, 1,0 g (1,82 mmol) de 4'-(3-bromo-propyl)-3"-tert-butyl-4"-diethylamino-[1,1';3',1"]terphenyl-4carboxylate d'éthyle, 294 mg (2 mmol) d'isoindole-1,3-dione et 276 mg de carbonate de 25 potassium (2 mmol) sont placés dans 20 mL de dimethylformamide. Le milieu réactionnel est chauffé à 100 C pendant 3h, puis est versé dans de l'eau préalablement et légèrement acidifiée par une solution a 1 mol/L d'acide chlorhydrique, et extrait deux fois par l'acétate d'éthyle. Les phases organiques obtenues sont réunies et lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et évaporées pour donner une huile brunâtre. Cette huile est purifiée par chromatographie sur silice (élution 80Heptane/20Acétate d'éthyle) pour donner 950 mg de 3"-tert-butyl-4"-diethylamino-4'-[3-(1,3-dioxo-1,3dihydro-isoindol-2-yl)-propyl]-[1,1';3',1 "]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle (r = 86%) sous forme d'une huile incolore.
b) 3"-tert-Butyl-4'-(3-aminopropyl)-4"-diethylamino-[l,1,3, 1'Jterphenyl-4-carboxylate d'éthyle Dans un tricol de 50 mL sous atmosphère d'azote muni d'une agitation magnétique, 900 mg (1,46 mmol) de 3"-tert-butyl-4"-diethylamino-4'-[3-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)propyl]-[1,1';3',1"]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle et 292 mg (5,8 mmol) d' hydrate d'hydrazine sont placés dans 20 mL d'éthanol. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux de l'éthanol pendant 20h, puis filtré ; le filtrat obtenu est évaporé puis directement purifié sur colonne de silice (élution 94 dichlorométhane / 6 méthanol) pour donner après évaporation des fractions les plus pures 545 mg de 3"-tert-Butyl-4'-(3aminopropyl)-4"-diethylamino-[1,1';3',1"]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle (r = 77%) sous forme d'une huile incolore.
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) : 1,12 (t, J=7,2Hz, 6H); 1,43 (t, J=7,5Hz, 3H); 1,50 (s, 9H); 1,63-1,69 (m, 2H); 2,61 (t, J=6,9Hz, 2H); 2,70 (t, J=6, 9 Hz, 2H); 2,90 (bs, 2H); 2,95 (bs, 2H); 4,42 (q, J=7,5Hz, 2H); 7,18 (m, 1H); 7,28-7,32 (m, 1H); 7,38 (d, J=2,0Hz, 1H); 7,40 (d, J=8,3 Hz, 1H); 7, 55-7,59 (m, 2H); 7,71 (d, J=6,8Hz, 2H); 8,11 (d, J=6,8Hz, 2H).
Exemple 51 - Acide 3"-tert-butyl-4'-(3-aminopropyl)-4"diethylamino-[1,1';3',1"1-terphenvl-4-carboxylique
OH
De manière analogue à l'exemple 3, par réaction de 545 mg de 3"tert-butyl-4'-(3-aminopropyl)-4"-diethylamino-[1,1';3',1"]-terphenyl-4carboxylate d'éthyle (1,1 mmol) avec 4 mL d'une solution d'hydroxyde de sodium IN. 282 mg d'acide 3"-tert-butyl-4'-(3- aminopropyl)-4"diethylamino [1,1';3',1"]terphenyl-4-carboxylique sont obtenus (r = 55%) sous forme de solide blanc (pf = 272 C).
RMN 1H (CDCI3 + CD3000D, 400 MHz) : 1,11 (t, J=7,2Hz, 6H); 1,47 (s, 9H); 1,91 (m, 2H); 2,72 (t, J=7,2Hz, 2H); 2,84 (t, J=7,6Hz, 2H); 2,92 (m, 2H); 3,00 (m, 2H); 7,14 (dd, J1=2,OHz, J2=8,0Hz, 1H); 7,31 (m, 2H); 7, 38 (d, J=7,6Hz, 1H); 7,52-7,56 (m, 2H); 7,70 (d, J=8,4Hz, 2H); 8,12 (d, J=8,4Hz, 2H).
Exemple 52 - Chlorhydrate de [3"-tert-Butvl-4-carboxy-4'-(3hydroxy-propyl)-[1,1';3',1 "lterphenyl-4"-yll-diethyl-amine Cl
O
0.7 g de Acide 3"-tert-Butyl-4"-diethylamino-4'-(3-hydroxy-propyl)[1,1';3',1"]terphenyl-4-carboxylique (1.5 mmol, 1 eq) obtenu dans l'exemple 33 sont dissout à température ambiante dans 7 ml de Et2O (10 vol) et 7 ml d'éthanol puis on ajoute 0.14 ml d'HCI (1.6 mmol, 1.1 eq).
Le mélange réactionnel est ensuite laisser sous agitation pendant 5 heures. Une cristallisation est effectuée dans du THF.
0.3 g de chlorhydrate de [3"-tert-Butyl-4-carboxy-4'-(3-hydroxypropyl)-[1,1';3',1"]-terphenyl-4"-yl]-diethyl-amine sont obtenus (R= 41%), (pf=164-166 C).
RMN 1H (Methanol, 400 MHz) 1.36 (m, 6H) ; 1.61 (s, 9H) ; 1.72 (m, 2H) ; 1.68 (m, 1H) ; 2.71 (m, 2H) ; 3.47 (t, 6.3 Hz, 2H); 3.74 (m, 1H); 3. 90 (m, 2H); 3.99 (m, 2H); 7.50 (d, 8.04 Hz, 1H); 7.53 (d, 1.30 Hz, 1H); 7. 58 (d, 7.8 Hz, 1H); 7.70 (m, 5.52 Hz, 2H) ; 7.76 (d, 8.2 Hz, 2H) ; 7. 81 (d, 1H) ; 8.10 (d, 8.2 Hz, 2H).
OH
EXEMPLE 53: TEST DE TRANSACTIVATION L'activation des récepteurs par un agoniste (activateur) dans des cellules HeLa conduit à l'expression d'un gène reporter, la luciférase, qui, en présence d'un substrat génère de la lumière. On peut donc mesurer l'activation des récepteurs en quantifiant la luminescence produite après incubation des cellules en présence d'un agoniste de référence. Les produits inhibiteurs vont déplacer l'agoniste de son site empêchant ainsi l'activation du récepteur. La mesure de l'activité se fait par la quantification de la baisse de la lumière produite. Cette mesure permet de déterminer l'activité inhibitrice des composés selon l'invention.
Dans cette étude, nous déterminons une constante qui représente l'affinité de la 15 molécule pour le récepteur. Cette valeur pouvant fluctuer selon l'activité basale et l'expression du récepteur, on la dénomme Kd apparent (KdApp).
Pour déterminer cette constante, des courbes croisées du produit à tester contre un agoniste de référence, l'acide 4-[2-(5,5,8,8 tetramethyl-5,6,7,8 tetrahydronaphtalène-2-yl)propenyl]-benzoique sont réalisées en plaque 96 puits. Le produit à tester est utilisé à 10 concentrations et l'agoniste de référence à 7 concentrations. Dans chaque puits, les cellules sont en contact d'une concentration du produit à tester et d'une concentration de l'agoniste de référence, l'acide 4-[2-(5, 5,8,8 tetramethyl-5,6,7,8 tetrahydronaphtalène-2-yl)propenyl]-benzoique. Des mesures sont également réalisées pour les témoins agoniste total (l'acide 4-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphtalène-2-yl) propenyl]- benzoique) et agoniste inverse, l'acide 4-{(E)-3-[4-(4-tertButyl-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalèn-2-yl]-3oxo-propenyl}-benzoïque.
Ces courbes croisées nous permettent de déterminer les AC50 (concentration à laquelle on observe 50% d'activation) du ligand de référence à différentes concentrations de produit à tester. Ces AC50 sont utilisées pour calculer la régression de Schild en traçant une droite répondant à l'équation de Schild ( quantitation in receptor pharmacology Teny P.Kenakin, Receptors and Channels, 2001,7 371-385).
Les lignées cellulaires HeLa utilisées sont des transfectants stables contenant les 35 plasmides ERE-6GIob-Luc-SV-Neo (gène reporter) et RAR (a, 6, y) ER-DBD-puro. Ces 2880020 71 cellules sont ensemencées en plaques 96 puits à raison de 10 000 cellules par puit dans 100pI de milieu DMEM sans rouge de phénol et supplémenté par 10% de sérum de veau délipidé. Les plaques sont ensuite incubées à 37 C, 7% CO2 pour 4 H. Les différentes dilutions des produits à tester, du ligand de référence (l'acide 4-[2-(5,5,8,8 tetramethyl-5,6,7,8 tetrahydronaphtalene-2-yl) propenyl]-benzoïque), du témoin 100% (l'acide 4-[2-(5,5,8,8 tetramethyl-5, 6,7,8 tetrahydronaphtalene-2-yl)propenyl]-benzoïque 100 nM) et du témoin 0% (l'acide 4-{(E)-3-[4-(4-tert-Butyl-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydro-naphtalen-2-yl]-3-oxo-propenyl}-benzoïque 500 nM) sont rajoutées à raison de 5 pl par puits. Les plaques sont ensuite incubées 18 heures à 37 C, 7% CO2.
Le milieu de culture est éliminé par retournement et 100 pl d'un mélange 1:1 PBS/Luciferine est ajouté à chaque puit. Après 5 minutes, les plaques sont lues par le lecteur de luminescence.
RARalpha RARbeta RARgamma Kdapp (nM) Kdapp (nM) Kdapp (nM) Composé de l'exemple 3 30 8 2 Composé de l'exemple 5 8 8 0,5 Composé de l'exemple 6 60 8 0,25 Composé de l'exemple 8 60 4 0,12 Composé de l'exemple 12 250 4 2 Composé de l'exemple 13 500 4 0,5 Composé de l'exemple 17 250 8 30 Composé de l'exemple 19 60 4 1 Composé de l'exemple 21 4 4 30 Composé de l'exemple 23 60 8 2 Composé de l'exemple 25 500 15 2 Composé de l'exemple 33 60 8 0,5 Composé de l'exemple 35 4000 500 8 Composé de l'exemple 37 250 120 30 Composé de l'exemple 47 120 250 120 Composé de l'exemple 52 30 2 0,25 Les résultats obtenus avec les composés selon l'invention montrent bien des Kdapp inférieurs ou égaux à 1000nM.
72 EXEMPLE 54: EXEMPLES DE FORMULATION Dans cet exemple, on a illustré diverses formulations concrètes à base des composés 5 selon l'invention.
A- VOIE ORALE
(a) Comprimé de 0,2 g 10 - Composé de l'exemple 5 - Amidon - Phosphate bicalcique - Silice - Lactose - Talc - Stéarate de magnésium (b) Suspension buvable en ampoules de 5 ml - Composé de l'exemple 3 0,001 g 20 - Glycérine 0,500 g - Sorbitol à 70% 0,500 g - Saccharinate de sodium 0,010 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,040 g - Arome qs 25 - Eau purifiée qsp 5 ml (c) Comprimé de 0,8 g - Composé de l'exemple 4 0,500 g Amidon prégélatinisé 0,100 g - Cellulose microcristalline 0,115 g Lactose 0,075 g - Stéarate de magnésium 0,010 g (d) Suspension buvable en ampoules de 10 ml - Composé de l'exemple 2 0,200 g 0,001 g 0,114 g 0,020 g 0,020 g 0,030 g 0,010 g 0,005 g - Glycérine 1,000 g - Sorbitol à 70% 1, 000 g - Saccharinate de sodium 0,010 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0, 080 g - Arome qs - Eau purifiée qsp 10 ml
B- VOIE PARENTERALE
(a) Composition - Composé de l'exemple 3 - Oléate d'éthyle 0,002 g qs 10 g (b) Composition 15 - Composé de l'exemple 1 - Polyéthylène glycol Solution de NaCI à 0.9% (c) Composition - Composé de l'exemple 3 Polyéthylène glycol 400 - Solution de NaCl à 0.9% (d) Composition de cyclodextrine injectable Composé de l'exemple 3 0,1mg [3- cyclodextrine 0, 10 g Eau pour injectable q.s.p.10,00 g
C- VOIE TOPIQUE
(a) Onguent - Composé de l'exemple 2 0,020 g - Myristate d'isopropyle 81,700 g - Huile de vaseline fluide 9,100 g - Silice ("Aérosil 200" vendue par DEGUSSA) 9,180 g 0.05 % 20% qs 100 2.5 % 20% qs 100 (b) Onguent 0,300 g - Composé de l'exemple 5 - Vaseline blanche codex qsp 100 g (c) Crème Eau-dans-Huile non ionique 0,100 g - Composé de l'exemple 4 - Mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires 39,900 g et d'huiles ("Eucerine anhydre" vendu par BDF) - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g (d) Lotion 0,100 g - Composé de l'exemple 2 - Polyéthylène glycol (PEG 400) 69,900 g - Ethanol à 95% 30,000 g (e) Onguent hydrophobe 0,300 g Composé de l'exemple 4 - Miristate d'isopropyle 36,400 g - Huile de silicone ("Rhodorsil 47 V 300" vendu 36, 400 g par RHONE-POULENC) - Cire d'abeille 13,600 g - Huile de silicone ("Abil 300.000 cst" vendu par GOLDSCHMIDT) qsp 100 g (f) Crème Huile-dans- Eau non ionique - Composé de l'exemple 5 1,000 g - Alcool cétylique 4,000 g - Monostéarate de glycérole 2,500 g - Stéarate de PEG 50 2,500 g - Beurre de karité 9,200 g Propylène glycol 2,000 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g

Claims (23)

REVENDICATIONS
1. Composés caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule (I) suivante: 0-R3 A (1) dans laquelle: R, est un atome d'hydrogène, un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou un 10 radical -CF3; R2 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou alkoxy de 1 à 4 atomes de carbone ou un atome de chlore; R3 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou alkoxy de 1 à 10 atomes de carbone linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement méthoxy; R4 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 3 atomes de carbone; 20 R5 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 3 atomes de carbone; ou bien R4 et R5 forment ensemble avec la liaison -N- C(=Y)- un cycle de type pyrrolidine, pyrrolidinone, piperidine ou piperidinone; Y représente deux atomes d'hydrogène ou un hétéroatome comme l'oxygène, le soufre; - Ar représente un cycle 1,4-phényl, 2,5- pyridyl, 5,2-pyridyl ou 2,5-thiophényl; X représente un atome d'oxygène éventuellement substitué par une chaîne alkyl ou alkylamine ou une liaison simple C-C; A représente un atome d'hydrogène ou la formule suivante: 5 6 R7 7 dans laquelle, o Q est un atome d'oxygène ou la liaison NH- ; o R6 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone, un radical C(0)CH2 ou C(0)CH2CH3; o R7 et R7' représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome 15 d'hydrogène ou un groupement hydroxyle, à la condition que R7 et R7' ne soient pas simultanément un groupement hydroxyle; o n vaut 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; et les sels des composés de formule (I) lorsque R3 représente un atome d'hydrogène OH ainsi que les isomères géométriques desdits composés de formule (I).
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils se présentent sous forme de sels d'un métal alcalin ou alcalino- terreux, de sels de zinc, ou de sels d'une 25 amine organique ou d'un partenaire acide lorsque le composé est lui-même basique.
3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le radical alkyle de 1 à 3 atomes de carbone est choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, i-propyle, n-propyle.
4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone est choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, i-propyle, i-butyle et t-butyle.
5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le radical alkyle de 1 à 10 atomes de carbone est choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle i-propyle, butyle, i-butyle, t-butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, dodecyle.
6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le radical alkoxy ayant de 1 à 10 atomes de carbone est choisi parmi les radicaux methoxy éthoxy, isopropyloxy, tertiobutoxy, hexyloxy.
7. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le radical alkoxy ayant de 1 à 10 4 atomes de carbone est choisi parmi les radicaux methoxy éthoxy, isopropyloxy, tertiobutoxy.
8. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le radical cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone est choisi parmi les radicaux cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle. 15
9. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes choisis parmi: 1. 3"-tert-Butyl-4"-diethylamino-4'-hydroxy-[1,1';3',1 "]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle 2. 3"-tert-Butyl-4"-diethylamino-4'-(4hydroxy-butoxy)-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylate 20 d'éthyle 3. Acide 3"-tert-butyl-4"-diethylamino-4'-(4-hydroxy-butoxy)-[1,1';3',1 "]terphenyl-4-carboxylique 4. 4"-(Acetyl-ethyl-amino)-3"-tert-butyl-4'-(4hydroxy-butoxy)-[1,1';3',1 "]-erphenyl-4-carboxylate d'éthyle 5. Acide 4"(acetyl-ethyl-amino)-3"-tert-butyl-4'-(4-hydroxy-butoxy)-[1,1';3',1"]terphenyl-4-carboxylique 6. Acide 3"-tert-butyl-4"-diethylamino-4'-(2hydroxy-ethoxy)-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4- carboxylique 7. 3"-tert-butyl4"-diethylamino-4'-(3-hydroxy-propoxy)-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4-30 carboxylate d'éthyle 8. Acide 3"-tert-butyl-4"-diethylamino-4'-(3-hydroxypropoxy)-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4- carboxylique 9. 4"-Diethylamino-4'-(3hydroxy-propoxy)-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylate d'éthyle 10. Acide 4"-diethylamino-4'-(3-hydroxy-propoxy)-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4carboxylique 11. 4"-Diethylamino-3"-ethyl-4'-(3-hydroxy-propoxy)-[1,1';3', 1"]-terphenyl-4-carboxylate d'éthyle 12. Acide 4"-diethylamino-3"-ethyl4'-(3-hydroxy-propoxy)-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylique 13. Acide 4"-diethylamino-3"-ethyl-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4carboxylique 14. 4"-Diethylamino-3"-ethyl-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-[1,1';3', 1 "]-terphenyl-4-carboxylate d'éthyle 15. 3"-tert-Butyl-4"-diethylamino4'-(2-hydroxy-ethoxy)-[1,1';3',1"]-terphenyl-4-carboxylate d'éthyle 16. 4"-Diethylamino-4'-(3-hydroxy-propoxy)-3"-methyl-[1,1';3',1 "]-terphenyl4-carboxylate d'éthyle 17. Acide 4"-diethylamino-4'-(3-hydroxy-propoxy)3"-methyl-[1,1';3', 1"]-terphenyl-4-carboxylique 18. 3"-tert-Butyl-4'-(4hydroxy-butoxy)-4"-pyrrolidin-1-yl-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylate d'éthyle 19. Acide 3"-tert-butyl-4'-(4-hydroxy-butoxy)-4"-pyrrolidin-1-yl[1,1';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylique 20. 4'-(4-hydroxy-butoxy)-4"pyrrolidin-1-yl-3"-trifluoromethyl-[11';3',1 "]-terphenyl-4- carboxylate d'éthyle 21. Acide 4'-(4-hydroxy-butoxy)-4"-pyrrolidin-1-yl-3"trifluoromethyl-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylique 22. 3"-tert-Butyl4'-(3-hydroxy-propoxy)-4"-pyrrolidin-1-yl-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4carboxylate d'éthyle 23. Acide 3"-tert-butyl-4'-(3-hydroxy-propoxy)-4"pyrrolidin-1-yl-[1,1';3',1"]-terphenyl-4- carboxylique 24. 3"-tert-Butyl4'-(2-hydroxy-ethoxy)-4"-pyrrolidin-1-yl-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4carboxylate d'éthyle 25. Acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-4"pyrrolidin-1-yl-[1,1';3',1"]-terphenyl-4- carboxylique 26. Acide 4'-(3hydroxy-propoxy)-4"-pyrrolidin-1-yl-[1,1';3',1"]-terphenyl-4-carboxylique 27. Acide 3"-tert-butyl-4"-diethylamino-4'-hydroxy-[1,1';3',1 "]terphenyl-4-carboxylique 28.4"-Diethylamino-4'-hydroxy-3"-trifluoromethyl[1,1';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylate d'éthyle 29. Acide 4"-diethylamino4'-hydroxy-3"-trifluoromethyl-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4- carboxylique 30. Acide 3"-tert-butyl-4"-d iethylamino-4'-(4-isopropylamino-butoxy)-[1,1'; 3',1 "]- terphenyl-4-carboxylique 31. Acide 3"-tert-Butyl-4'-(4isopropylamino-butoxy)-4"-pyrrolidin-1-yl-[1,11;3',11- terphenyl-4carboxyl ique 32. 3"-tert-Butyl-4"-diethylamino-4'-(3-hydroxy-propyl)-[1, 1';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylate d'éthyle 33. Acide 3"-tert-butyl-4"diethylamino-4'-(3-hydroxy-propyl)-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylique 34. 3"-tert-Butyl-4"-diethylamino-4'-(2, 3-dihydroxy-propyl)-[1,1'; 3',1 "]-terphenyl-4-carboxylate d'éthyle 35. Acide 3"-tert-butyl-4"diethylamino-4'-(2,3-dihydroxy-propyl)-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4carboxylique 36. 4"-(Acetyl-ethyl-amino)-3"-tert-butyl-4'-(3-hydroxypropyl)-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylate d'éthyle 37. Acide 4"(acetyl-ethyl-amino)-3"-tert-butyl-4'-(3-hydroxy-propyl)-j1,1';3',1 "]terphenyl-4-carboxylique 38. 3"-tert-Butyl-4'-(3-cyclopropylamino-propyl)4"-diethylamino-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4- carboxylate d'éthyle 39. Acide 3"-tert-butyl-4'-(3-cyclopropylamino-propyl)-4"-diethylamino-[1,1';3',1 "] -terphenyl-4-carboxylique 40. 3"-tert-Butyl-4'-(3-cyclopentylaminopropyl) -4"-diethylamino-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylate d'éthyle 41. Acide 3"-tert-butyl-4'-(3-cyclopentylamino-propyl)-4"-diethylamino-[1, 1';3',1"]-terphenyl-4-carboxylique 42. 3"-tert-Butyl-4'-(3cyclohexylamino-propyl)-4"-diethylamino-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4carboxylate d'éthyle 43. Acide 3"-tert-butyl-4'-(3-cyclohexylamino-propyl) -4"-diethylamino-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylique 44. 3"-tert-Butyl4'-(3-tert-butylamino-propyl)-4"-diethylamino-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4carboxylate d'éthyle 45. Acide 3"-tert-butyl-4'-(3-tert-butylamino-propyl) -4"-diethylamino-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylique 46. 4"-(Acetylethyl-amino)-3"-tert-butyl-4'-(3-cyclopropylamino-propyl)-[1,1';3',1 "]terphenyl-4-carboxylate d'éthyle 47. Acide 4"-(acetyl-ethyl-amino)-3"tert-butyl-4'-(3-cyclopropylamino-propyl)-[1,1';3',1"]-terphenyl-4carboxylique 48. 3"-tert-Butyl-4"-diethylamino-4'-(3-isopropylaminopropyl)-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylate d'éthyle 49. Acide 3"-tertbutyl-4"-diethylamino-4'-(3-isopropylamino-propyl)-[1,1';3',1 "]terphenyl-4-carboxylique 50. 4'-(3-Amino-propyl)-3"-tert-butyl-4"diethylamino-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylate d'éthyle 51. Acide 4'(3-amino-propyl)-3"-tert-butyl-4"-diethylamino-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4carboxylique 52. Chlorhydrate de [3"-tert-Butyl-4-carboxy-4'-(3-hydroxypropyl)-[1,1';3',1 "]terphenyl-4"-yl]-diethyl-amine 53. Acide 4'-(3acetoxy-propoxy)-3"-tert-butyl-4"-diethylamino-[1,1';3',1"]-terphenyl-4carboxylique 54. Acide 3"-tert-butyl-4"-diethylamino-4'-(3-propionyloxypropoxy)-[11';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylique 55. 3"-tert-Butyl-4"diethylamino-4'-(3-hydroxy-propoxy)-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4- carboxylate de méthyle 56. 3"-tert-butyl-4"-diethylamino-4'-(3-hydroxypropoxy)-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylate d'isopropyle 57. 3"-tertbutyl-4"-diethylamino-4'-(3-hydroxy-propoxy)-[1, 1';3',1 "]-terphenyl-4carboxylate d'isobutyle 58. Acide 3"-tert-butyl-4"-diethylamino-4'-(3hydroxy-propoxy)-5"-methyl-[1,1';3',1 "]- terphenyl-4-carboxylique 59. Acide 4"-diethylamino-4'-(3-hydroxy-propoxy)-3"-isopropyl-5"-methyl-[1,1; 3',1"]-terphenyl-4-carboxylique 60. Acide 3"-ter -butyl-5"-chloro-4"diethylamino-4'-(3-hydroxy-propoxy)-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4carboxylique 61. Acide 4"-diethylamino-4'-(3-hydroxy-propoxy)-3",5"diisopropyl-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylique 62. Acide 3",5"-ditert-butyl-4"-diethylamino-4'-(3-hydroxy-propoxy)-[1,1';3',1 "]-terphenyl4-carboxylique 63. Acide 4"-diethylamino-4'-(3-hydroxy-propoxy)-3"trifluoromethyl-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylique 64. Acide 3"-tertButyl-4"-(ethyl-methyl-ami no)-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-[1,1';3',1 "]terphenyl-4-carboxylique 65. Acide 3"-tert-butyl-4"-dimethylami no-4'-(2hydroxy-ethoxy)-[1, 1 ';3',1"]-terphenyl-4- ca rboxylique 66. Acide 3"tert-butyi-4"-(ethyl-isopropyl-amino)-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-[1,1';3',1 "]terphenyl-4-carboxylique 67. Acide 3"-tert-butyl-4"-(ethyl-propyl-amino)4'-(2-hydroxy-ethoxy)-[1,1';3',1 "]-terphenyl-10 4-carboxylique 68. Acide 3"-tert-butyl-4"-dipropylamino-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-[1,1';3',1 "]terphenyl-4-carboxylique 69. Acide 3"-tert-butyl-4"-(ethyl-propionylamino)-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylique 70. Acide 6-[3'-tert-butyl-4'-diethylamino-6-(2-hydroxy-ethoxy)-biphenyl-3-yl] -nicotinique 71. Acide 5-[3'-tert-butyl-4'-diethylamino-6-(2-hydroxyethoxy)-biphenyl-3-yl]-pyridine-2-carboxylique 72. Acide 5-[3'-tert-butyl4'-diethylamino-6-(2-hydroxy-ethoxy)-biphenyl-3-yl]-thiophene-2carboxylique 73. Acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-5"-methyl-4"pyrrolidin-1-yl-[1,1'; 3',1 "]- terphenyl-4-carboxylique 74. Acide 3"tert-butyl-5"-ch loro-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-4"-pyrrolidin-1-yl-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylique 75. Acide 4'-(2-hydroxy-ethoxy)-3"-isopropyl4"-pyrrolidin-1-yl-[1,1';3',1"]-terphenyl-4- carboxylique 76. Acide 3"ethyl-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-4"-pyrrolidin-1-yl-[1,1'; 3',1 "]terphenyl-4carboxylique 77. Acide 4'-(2-hydroxy-ethoxy)-3",5"-diisopropyl-4"pyrrolidin-1-yl-[1,1';3',1"]-terphenyl-4-carboxylique 78. Acide 3",5"diethyl-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-4"-pyrrolidin-1-yl-[1,1'; 3',1 "]-terphenyl4- carboxylique 79. Acide 3",5"-dimethyl-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-4"pyrrolidin-1-yl-[1,1';3',1"]-terphenyl-4-carboxylique 80. Acide 4'-(2acetoxy-ethoxy)-3"-tert-butyl-4"-pyrrolidin-1-yl-[1,1';3',1 "]-terphenyl4- carboxylique 81. Acide 4'-(2-propionyloxy-ethoxy)-3"-tert-butyl-4"pyrrolidin-1-yl-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylique 82. 3"-tert-Butyl4'-(2-hydroxy-ethoxy)-4"-pyrrolidin-1-yl-[1,; 3',1 "]-terphenyl-4carboxylate de méthyle 83. 3"-tert-Butyl-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-4"pyrrolidin-1-yl-[1,1';3',1"]-terphenyl-4-carboxylate d'isopropyle 84. 3"tert-Butyl-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-4"-pyrrolidin-1-yl-[1, 1'; 3',1 "]terphenyl-4-carboxylate d'isobutyle 85. 3"-tert-Butyl-4'-(3-hydroxypropoxy)-4"-pyrrolidin-1-yl-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4- carboxylate d'éthyle 86. 3"-tert-Butyl-5"-chloro-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-4"-pyrrolidin1-yl-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylate d'éthyle 87. Acide 6-[3'-tertbutyl-6-(2-hydroxy-ethoxy)-4'-pyrrolidin-1-yl-biphenyl-3-yl]-nicotinique 88. Acide 5-[3'-tert-butyl-6-(2-hydroxy-ethoxy)-4'-pyrrolidin-1-ylbiphenyl-3-yl]-pyridine-2- carboxylique 89. 6-[3'-tert-Butyl-6-(2-hydroxyethoxy)-4'-pyrrolidin-1-yl-biphenyl-3-yl]-nicotinate d'éthyle 90. 3"-tertButyl-4'-(3-hydroxy-propyl)-4"-pyrrolidin-1-yl-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4carboxylate d'éthyle 91. Acide 3"-tert-butyl-4'-(3-hydroxy-propyl)-4"pyrrolidin-1-yl-[1,1';3',1"]-terphenyl-4- carboxylique 92. Acide 3"-tertbutyl-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-4"-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-[1,1';3',1 "]terphenyl-4-carboxylique 93. Acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-4"(2-oxo-piperidin-1-yl)-[1,1';3',1 "]- terphenyl-4-carboxylique 94. Acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-4"-piperidin-1-yl-[1,1';3',1 "]terphenyl-4-carboxylique 95. Acide 5-[3'-tert-butyl-6-(2-hydroxy-ethoxy)4'-pyrrolidin-1-yl-biphenyl-3-yl]-thiophene-2-carboxylique.
10. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils présentent au moins une des caractéristiques suivantes: - R1 est un atome d'hydrogène, le radical t-butyle ou i-propyle; - R2 est un atome d'hydrogène, le radical t-butyle ou i-propyle; - R3 est un atome d'hydrogène ou le radical éthyle; - R4, R5 sont indépendamment l'un de l'autre le radical méthyle ou éthyle ou bien forment ensemble un cycle pyrrolidine; - A tel que défini précédemment dans laquelle R6 représente un atome d'hydrogène, le radical i-propyle ou t-butyle, un radical cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone, un 5 radical C(0)CH2 ou -C(0) CH2CH3.
11. Composés selon la revendication 10, caractérisés par le fait qu'ils présentent toutes les caractéristiques suivantes: - RI est un atome d'hydrogène, le radical t-butyle ou i-propyle; - R2 est un atome d'hydrogène, le radical t-butyle ou i-propyle; - R3 est un atome d'hydrogène ou le radical éthyle; - R4, R5 sont indépendamment l'un de l'autre le radical méthyle ou éthyle ou bien forment ensemble un cycle pyrrolidine; - A tel que défini précédemment dans laquelle R6 représente un atome d'hydrogène, 15 le radical i-propyle ou t-butyle, un radical cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone, un radical C(0)CH2 ou C(0) CH2CH3.
12. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 à titre de médicament.
13. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à Il dans la fabrication d'une composition destinée au traitement: des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération cellulaire; des ichtyoses, des états ichtyosiformes, de la maladie de Darrier, des kératodermies 25 palmoplantaires, des leucoplasies et des états leucoplasiformes, du lichen cutané ou muqueux (buccal) ; des affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire; de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V, du vieillissement 30 de la peau, photo-induit ou chronologique ou des pigmentations et des kératoses actiniques; des pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique de la peau; des proliférations dermiques ou épidermiques bénignes ou malignes, d'origine virale ou non; des proliférations pouvant être induites par les ultra-violets; des lésions précancéreuses cutanées; des dermatoses immunes; des maladies immunes bulleuses; des maladies du collagène; des affections dermatologiques à composante immunologique; des troubles ophtalmologiques; des stigmates de l'atrophie épidermique et/ou dermique induite par les corticostéroïdes locaux ou systémiques, ou toute autre forme d'atrophie cutanée; des affections d'origine virale au niveau cutané; de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V, du vieillissement de la peau, photo-induit ou chronologique ou des pigmentations et des kératoses actiniques; des troubles de la fonction sébacée; des troubles de la cicatrisation ou des vergetures; ou des désordres de la pigmentation.
14. Utilisation selon la revendication 13, caractérisée en ce que les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération cellulaire sont choisies parmi les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle.
15. Utilisation selon la revendication 13, caractérisée en ce que les affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire sont choisies parmi toutes les formes de psoriasis, qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriasique, l'atopie cutanée, telle que l'eczéma ou l'atopie respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale.
16. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support physiologiquement acceptable, au moins l'un des composés tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 11.
17. Composition selon la revendication 16, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) selon l'une des revendications 1 à 11 est comprise entre 0,001% et 10% en poids par rapport au poids total de la composition.
18. Composition selon la revendication 17, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) selon l'une des revendications 1 à 11 est comprise entre 0, 01% et 1% en poids par rapport au poids total de la composition.
19. Composition cosmétique caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un des composés tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 11.
20. Composition selon la revendication 19, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) selon l'une des revendications 1 à 11 est comprise entre 0,001% et 3% en poids par rapport au poids total de la composition.
21. Utilisation non thérapeutique d'une composition cosmétique telle que définie dans l'une des revendications 1 à 11 pour prévenir et/ou traiter les signes du vieillissement et/ou la peau sèche.
22. Utilisation non thérapeutique d'une composition cosmétique telle que définie à l'une des revendications 1 à 11 pour l'hygiène corporelle ou capillaire.
23. Procédé cosmétique d'embellissement de la peau, caractérisé par le fait que l'on applique sur la peau une composition telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 11.
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CN2005800447781A CN101087752B (zh) 2004-12-23 2005-12-21 调节rar受体的新配体，及其在人类药品和化妆品中的用途
CA2590246A CA2590246C (fr) 2004-12-23 2005-12-21 Nouveaux ligands qui modulent les recepteurs rar, et leur utilisation en medecine et en cosmetique
PT05824484T PT1831149E (pt) 2004-12-23 2005-12-21 Novos ligandos que modulam recetores rar e sua utilização em medicina humana e em cosmética
DK05824484.9T DK1831149T3 (da) 2004-12-23 2005-12-21 Hidtil ukendte ligander, der modulerer rar-receptorer, og anvendelse deraf i human medicin og i kosmetik
PL05824484T PL1831149T3 (pl) 2004-12-23 2005-12-21 Nowe ligandy, które modulują receptory RAR, i ich zastosowanie w medycynie i kosmetyce
KR1020077014372A KR101316992B1 (ko) 2004-12-23 2005-12-21 Ｒａｒ 수용체를 조절하는 신규 리간드, 및 인간 의학 및화장품에서의 그의 용도
PCT/EP2005/014217 WO2006066978A1 (fr) 2004-12-23 2005-12-21 Nouveaux ligands qui modulent les recepteurs rar, et leur utilisation en medecine et en cosmetique
AU2005318292A AU2005318292B2 (en) 2004-12-23 2005-12-21 Novel ligands that modulate RAR receptors, and use thereof in human medicine and in cosmetics
JP2007547399A JP5258299B2 (ja) 2004-12-23 2005-12-21 Ｒａｒ受容体を調節する新規リガンド、並びにヒトの医薬品及び化粧品におけるその使用
AT05824484T ATE542791T1 (de) 2004-12-23 2005-12-21 Neue liganden als rar-rezeptormodulatoren und deren verwendung in der humanmedizin und kosmetik
ES05824484T ES2380777T3 (es) 2004-12-23 2005-12-21 Nuevos ligandos que modulan los receptores RAR y su uso en la medicina humana y en la cosmética
MX2007007696A MX2007007696A (es) 2004-12-23 2005-12-21 Compuestos ligandos moduladores de los receptores nucleares del acido retinoico(rars) y uso en medicina humana y en cosmeticos.
RU2007127867A RU2440973C3 (ru) 2005-12-21 Новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в медицине и в косметических изделиях
SI200531509T SI1831149T1 (sl) 2004-12-23 2005-12-21 Novi ligandi, ki modulirajo RAR receptorje in njihova uporaba v humani medicini in v kozmetiki
BRPI0517500A BRPI0517500B8 (pt) 2004-12-23 2005-12-21 composto, uso de uma composição, composição farmacêutica, composição cosmética, usos não-terapêuticos de uma composição cosmética e processo cosmético para melhorar a aparência da pele
EP05824484A EP1831149B1 (fr) 2004-12-23 2005-12-21 Nouveaux ligands qui modulent les recepteurs rar, et leur utilisation en medecine et en cosmetique
ARP050105474A AR055297A1 (es) 2004-12-23 2005-12-22 Ligandos moduladores de los receptores rars, utilizacion en medicina humana asi como en cosmetica
US11/819,068 US7807708B2 (en) 2004-12-23 2007-06-25 Ligands that modulate RAR receptors and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
ZA200705930A ZA200705930B (en) 2004-12-23 2007-07-17 Novel ligands that modulate rar receptors, and use thereof in human medicine and in cosmetics
US12/842,347 US8227507B2 (en) 2004-12-23 2010-07-23 Ligands that modulate RAR receptors
CY20121100388T CY1112721T1 (el) 2004-12-23 2012-04-25 Νεοι συνδετες που διαμορφωνουν τους υποδοχεις rαr, και χρηση αυτων στην ιατρικη για τον ανθρωπο και στα καλλυντικα
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NL301042C NL301042I2 (nl) 2004-12-23 2020-06-10 Trifaroteen, desgewenst in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zout
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2991171B1 (fr) * 2012-06-01 2014-05-23 Galderma Res & Dev Procede de preparation d'une composition dermatologique comprenant des oleosomes
FR2991172A1 (fr) * 2012-06-01 2013-12-06 Galderma Res & Dev Compositions pharmaceutiques topiques comprenant des microcapsules
FR2991175B1 (fr) * 2012-06-01 2014-12-19 Galderma Res & Dev Compositions pharmaceutiques topiques de type emulsion h/e contenant un retinoide
FR2991174B1 (fr) * 2012-06-01 2014-12-26 Galderma Res & Dev Composition dermatologique comprenant des oleosomes et des retinoides, son procede de preparation et son utilisation
FR2991176B1 (fr) * 2012-06-01 2014-12-19 Galderma Res & Dev Compositions topiques, contenant un retinoide solubilise, de type gel hydroglycolique
US10702604B2 (en) 2012-06-01 2020-07-07 Galderma Research & Development Lipid nanocapsules comprising a retinoid, nanodispersion and composition containing the same, process for preparing the same and use thereof in dermatology
JP6235294B2 (ja) * 2013-10-07 2017-11-22 東京エレクトロン株式会社 基板搬送室及び容器接続機構
US10857080B2 (en) 2013-12-04 2020-12-08 Galderma Research & Development Lipid microcapsules preferably comprising a lipophilic active substance and composition containing same, method for the production thereof, and use of same in dermatology and in cosmetics
WO2016193588A1 (fr) * 2015-05-29 2016-12-08 Galderma Research & Development Compositions comprenant au moins un principe actif disperse et des microcapsules lipidiques
CN117304136A (zh) * 2019-11-29 2023-12-29 石家庄迪斯凯威医药科技有限公司 一种取代的间三联苯类化合物及其药物组合物和用途
WO2021216628A1 (fr) 2020-04-21 2021-10-28 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Formes solides de trifarotène et leur procédé de préparation
KR20240000600A (ko) * 2021-04-27 2024-01-02 지앙시 커루이 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 레티노산 수용체 작용제, 이의 제조 방법, 중간체, 약학 조성물 및 용도
CN113999117B (zh) * 2021-09-10 2023-12-08 南京迈诺威医药科技有限公司 一种联苯化合物的制备方法
CN115745913A (zh) * 2022-09-16 2023-03-07 南京迈诺威医药科技有限公司 曲法罗汀多晶型及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999010308A1 (fr) * 1997-08-21 1999-03-04 Galderma Research & Development Derives biphenyliques substitues par un radical aromatique ou heteroaromatique et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
US6150413A (en) * 1997-05-23 2000-11-21 Centre International De Recherches Dermatologiques Triaromatic compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6150413A (en) * 1997-05-23 2000-11-21 Centre International De Recherches Dermatologiques Triaromatic compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
WO1999010308A1 (fr) * 1997-08-21 1999-03-04 Galderma Research & Development Derives biphenyliques substitues par un radical aromatique ou heteroaromatique et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant

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