KR20240000600A - 레티노산 수용체 작용제, 이의 제조 방법, 중간체, 약학 조성물 및 용도 - Google Patents

레티노산 수용체 작용제, 이의 제조 방법, 중간체, 약학 조성물 및 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 레티노산 수용체 작용제, 이의 제조방법, 중간체, 약학 조성물 및 용도를 개시한다. 이러한 유형의 화합물은 구체적으로 식(I)으로 표시되는 구조를 갖는다. 이러한 유형의 화합물은 비교적 강한 레티노산 수용체 γ의 작용제 활성 및 레티노산 수용체 γ에 대한 선택성을 가지고, 비교적 약한 간세포 안정성을 가지며; 이러한 유형의 화합물이 피부에서 국소적으로 더 나은 활성을 가지고, 전신 순환계로 들어간 후 간 세포에서 더 빨리 대사됨을 시사한다. 이는 약물이 보다 안전하고 성약성이 우수하며 레티노산 수용체와 관련된 질환의 치료에 잠재적으로 사용될 수 있음을 예시한다.

Description

레티노산 수용체 작용제, 이의 제조 방법, 중간체, 약학 조성물 및 용도
본 출원은 출원일자가 2021년 04월 27일인 중국 특허출원 202110459864X의 우선권을 주장한다. 본 출원은 상기 중국 특허출원의 전문을 인용한다.
본 발명은 레티노산 수용체 작용제, 이의 제조방법, 중간체, 약학 조성물 및 용도에 관한 것이다.
레티노산은 비타민 A의 대사산물로서 핵 수용체를 활성화하여 유전자 발현을 개시하고 조절하며, 세포의 성장, 분화 증식 및 예정 세포사멸의 핵심 조절 인자로서 배아 발달, 조직 분화 및 종양과 같은 생리학적 및 병리학적 과정에 관여한다. 레티노산의 생리학적 효과는 두 가지 유형의 수용체, 즉 레티노산 수용체(retinoic acid receptor, RAR) 및 레티노이드-X 수용체(retinoid X receptor, RXR)에 의해 매개된다. 그 중 레티노산 수용체 RAR은 α, β 및 γ를 포함하는 핵 수용체 슈퍼패밀리에 속한다. RARβ는 또한 β1, β2, β3, β4 등으로 나뉜다. 레티노산 수용체 신호의 기능은 최종적으로 유전자 전사 조절을 통해 구현되는데, 하나의 완전한 레티노산 신호전달 경로 구성은 리간드 레티노산, 수용체 이합체화, 레티노산 반응 요소(RA response element, RARE) 및 보조 조절 인자 등을 포함한다.
세포 발달 과정에서 레티노산 수용체 RAR의 분포는 시간과 공간의 특이성을 가지며, 다양한 레티노산 수용체 경로는 세포의 발달에 대해 상이한 기능을 가진다. 일반적인 경우, RARα는 세포에서 가장 널리 발현되고 대부분의 조직에 존재하며; RARβ는 중추신경계에서 고도로 발현되지만; RARγ는 피부, 상피 및 연골 조직에서만 발현된다. 인간과 성체 랫트의 경우, RARγ의 발현 산물은 피부에 고도로 제한되어 있으며 다른 기관에서의 발현량이 매우 낮다. 연구에 따르면, RARγ 선택적 작용제는 안면 여드름, 건선 등 질환을 치료하는 약효를 가지고 있다.
예를 들어, 트리파로텐(Trifarotene)(상표명 Aklief)은 Galderma Research and Development 회사에서 개발한 RARγ 선택적 작용제로서 2019년 미국 FDA로부터 9세 이상 청소년의 안면 여드름 치료용으로 승인되었다(Lesley J. Scott, Drugs 2019, 79, 1905-1909). Thoreau 등은 문헌(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2018, 28, 1736-1741)에서 화합물 10d도 RARγ의 선택적 작용제라고 보도하였다.
본 발명은 레티노산 수용체 작용제, 이의 제조방법, 중간체, 약학 조성물 및 용도를 제공하는 것을 목적으로 한다.
한편, 본 발명은 식(I)으로 표시되는 화합물:
또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 동위원소 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며; 상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 C1-6알킬이고; 또는, R1, R2 및 R3 중 임의의 2개가 이들을 연결하는 Si 원자와 함께 4원 내지 12원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 상기 4원 내지 12원 헤테로사이클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 Si, N, O 및 S에서 선택되는 헤테로 원자를 가지며;
R4는 C1-6알킬, -NR4aR4b 또는 -SiR4cR4dR4e이고; 또는, R1, R2 및 R3 중 어느 하나와 R4가 이들을 연결하는 원자와 함께 가 , 또는 를 형성하도록 하며;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 C1-6알킬이고; 또는, R4a 및 R4b는 이들을 연결하는 N 원자와 함께 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 상기 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 1, 2 또는 3개의 N 원자를 가지고; R4c, R4d 및 R4e는 각각 독립적으로 C1-6알킬이며;
고리 A, 고리 B 및 고리 C는 각각 독립적으로 4원 내지 12원 헤테로고리이고, 상기 4원 내지 12원 헤테로고리는 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 Si, N, O 및 S에서 선택되는 헤테로 원자를 가지며; R4f, R4g 또는 R4h는 각각 독립적으로 C1-6알킬이고; m, n 및 q는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고; R5는 C1-6알콕시이거나 하나 또는 복수의 R5a에 의해 치환된 C1-6알콕시이며;
R5a는 각각 독립적으로 할로겐 또는 하이드록시이고;
R6은 H 또는 C1-6알킬이다.
일부 실시 형태에 있어서, R1, R2 및 R3의 정의에서, 상기 C1-6알킬은 각각 독립적으로 C1-4알킬일 수 있고, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이며, 또 예를 들어 메틸이다.
일부 실시 형태에 있어서, R1, R2 및 R3의 정의에서, R1, R2 및 R3 중 임의의 2개가 이들을 연결하는 Si 원자와 함께 4원 내지 12원 헤테로사이클로알킬을 형성하는 경우, 상기 4원 내지 12원 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 5원 내지 10원 헤테로사이클로알킬일 수 있으며, 예를 들어 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이다. 상기 4원 내지 12원 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 2개의 Si 원자 및 0, 1 또는 2개의 독립적으로 N, O 및 S에서 선택되는 헤테로 원자를 가질 수 있으며, 예를 들어 2개의 Si 원자를 갖는다.
일부 실시 형태에 있어서, R4의 정의에서, 상기 C1-6알킬은 각각 독립적으로 C1-4알킬일 수 있고, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이다.
일부 실시 형태에 있어서, R4a 및 R4b의 정의에서, 상기 C1-6알킬은 각각 독립적으로 C1-4알킬일 수 있고, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이며, 예를 들어 에틸이다.
일부 실시 형태에 있어서, R4a 및 R4b의 정의에서, R4a 및 R4b가 이들을 연결하는 N 원자와 함께 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하는 경우, 상기 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 5원 헤테로사이클로알킬일 수 있으며; 상기 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 1개의 N 원자를 가질 수 있다. 상기 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 일 수 있다.
일부 실시 형태에 있어서, R4의 정의에서, 상기 -NR4aR4b는 또는 일 수 있다.
일부 실시 형태에 있어서, R4c, R4d 및 R4e의 정의에서, 상기 C1-6알킬은 각각 독립적으로 C1-4알킬일 수 있고, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이다.
일부 실시 형태에 있어서, R4f, R4g 및 R4h의 정의에서, 상기 C1-6알킬은 각각 독립적으로 C1-4알킬일 수 있고, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이고, 또 예를 들어 메틸이다.
일부 실시 형태에 있어서, 고리 A, 고리 B 및 고리 C의 정의에서, 상기 4원 내지 12원 헤테로고리는 각각 독립적으로 5원 내지 10원 헤테로고리일 수 있고, 예를 들어 5원 내지 6원 헤테로고리이고, 또 예를 들어 6원 헤테로고리이다. 상기 4원 내지 12원 헤테로고리는 각각 독립적으로 2개의 Si 원자 및 0, 1 또는 2개의 독립적으로 N, O 및 S에서 선택되는 헤테로 원자를 가질 수 있으며, 예를 들어 2개의 Si 원자를 갖는다. 상기 4원 내지 12원 헤테로고리는 2개의 Si 원자를 갖는 6원 헤테로고리일 수 있다.
일부 실시 형태에 있어서, R5의 정의에서, 상기 C1-6알콕시는 C1-4알콕시일 수 있고, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 또는 tert-부톡시이고, 또 예를 들어 에톡시, n-프로폭시 또는 n-부톡시이다.
일부 실시 형태에 있어서, R5a의 정의에서, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 아이오딘일 수 있다.
일부 실시 형태에 있어서, R5의 정의에서, 상기 하나 또는 복수의 R5a에 의해 치환된 C1-6알콕시는 하나의 R5a에 의해 치환된 C1-6알콕시일 수 있고, 예를 들어 하나의 하이드록시에 의해 치환된 C1-6알콕시이며, 또 예를 들어 -OCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2OH 또는 -OCH2CH2CH2CH2OH이다.
일부 실시 형태에 있어서, R6의 정의에서, 상기 C1-6알킬은 C1-4알킬일 수 있고, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이다.
일부 실시 형태에 있어서, R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 C1-6알킬일 수 있고, 예를 들어 메틸이다.
일부 실시 형태에 있어서, R1, R2 및 R3 중 임의의 2개 또는 3개는 각각 독립적으로 C1-6알킬일 수 있고, 예를 들어 메틸이다.
일부 실시 형태에 있어서, R4는 -NR4aR4b일 수 있고, 예를 들어 또는 이다.
일부 실시 형태에 있어서, R4a는 에틸일 수 있다.
일부 실시 형태에 있어서, R4b는 에틸일 수 있다.
일부 실시 형태에 있어서, R4a 및 R4b는 에틸일 수 있다.
일부 실시 형태에 있어서, R4f는 각각 독립적으로 메틸일 수 있다.
일부 실시 형태에 있어서, R4g는 각각 독립적으로 메틸일 수 있다.
일부 실시 형태에 있어서, R4h는 각각 독립적으로 메틸일 수 있다.
일부 실시 형태에 있어서, m은 2일 수 있다.
일부 실시 형태에 있어서, n은 2일 수 있다.
일부 실시 형태에 있어서, q는 2일 수 있다.
일부 실시 형태에 있어서, 는 일 수 있고, 예를 들어 이다.
일부 실시 형태에 있어서, 는 일 수 있고, 예를 들어 이다.
일부 실시 형태에 있어서, 는 일 수 있고, 예를 들어 이다.
일부 실시 형태에 있어서, R5는 하나 또는 복수의 R5a에 의해 치환된 C1-6알콕시일 수 있고, 예를 들어 하나의 R5a에 의해 치환된 C1-6알콕시이며, 또 예를 들어 -OCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2OH 또는 -OCH2CH2CH2CH2OH이다.
일부 실시 형태에 있어서, R5a는 하이드록시일 수 있다.
일부 실시 형태에 있어서, R6은 H일 수 있다.
일부 실시 형태에 있어서, R5a는 하이드록시이고, R6은 H이다.
일부 실시 형태에 있어서, R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 C1-6알킬이고;
R4는 -NR4aR4b이고;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 C1-6알킬이고; 또는, R4a 및 R4b는 이들을 연결하는 N 원자와 함께 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 상기 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 1, 2 또는 3개의 N 원자를 가지며;
R5는 하나 또는 복수의 R5a에 의해 치환된 C1-6알콕시이고;
R5a는 각각 독립적으로 할로겐 또는 하이드록시이고;
R6은 H 또는 C1-6알킬이다.
일부 실시 형태에 있어서, R1, R2 및 R3 중 2개는 각각 독립적으로 C1-6알킬이고;
R1, R2 및 R3 중 어느 하나와 R4가 이들을 연결하는 원자와 함께 가 , 또는 를 형성하도록 하고;
상기 식에서, 고리 A, 고리 B 및 고리 C는 각각 독립적으로 4원 내지 12원 헤테로고리이고, 상기 4원 내지 12원 헤테로고리는 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 Si, N, O 및 S에서 선택되는 헤테로 원자를 가지며;
R4f, R4g 또는 R4h는 각각 독립적으로 C1-6알킬이고;
m, n 및 q는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
R5는 하나 또는 복수의 R5a에 의해 치환된 C1-6알콕시이고;
R5a는 각각 독립적으로 할로겐 또는 하이드록시이고;
R6은 H 또는 C1-6알킬이다.
일부 실시 형태에 있어서, 상기 식(I)으로 표시되는 화합물은 식(I-a)으로 표시되는 구조를 가지며,
상기 식에서, R1, R2, R3, R4a, R4b, R5 및 R6은 본 발명의 어느 한 형태에 정의된 바와 같다.
일부 실시 형태에 있어서, 상기 식(I)으로 표시되는 화합물은 식(I-b)으로 표시되는 구조를 가지며,
상기 식에서, 고리 A, m, R4f, R2, R3, R5 및 R6은 본 발명의 어느 한 형태에 정의된 바와 같다.
일부 실시 형태에 있어서, 상기 식(I)으로 표시되는 화합물은 식(I-c)으로 표시되는 구조를 가지며,
상기 식에서, 고리 B, n, R4g, R1, R3, R5 및 R6은 본 발명의 어느 한 형태에 정의된 바와 같다.
일부 실시 형태에 있어서, 상기 식(I)으로 표시되는 화합물은 식(I-d)으로 표시되는 구조를 가지며,
상기 식에서, 고리 C, q, R4h, R1, R2, R5 및 R6은 본 발명의 어느 한 형태에 정의된 바와 같다.
일부 실시 형태에 있어서, 상기 식(I)으로 표시되는 화합물은 식(I-b-1)으로 표시되는 구조를 가지며,
상기 식에서, R4f, R2, R3, R5 및 R6은 본 발명의 어느 한 형태에 정의된 바와 같다.
일부 실시 형태에 있어서, 상기 식(I)으로 표시되는 화합물은 식(I-c-1)으로 표시되는 구조를 가지며,
상기 식에서, R4g, R1, R3, R5 및 R6은 본 발명의 어느 한 형태에 정의된 바와 같다.
일부 실시 형태에 있어서, 상기 식(I)으로 표시되는 화합물은 식(I-d-1)으로 표시되는 구조를 가지며,
상기 식에서, R4h, R1, R2, R5 및 R6은 본 발명의 어느 한 형태에 정의된 바와 같다.
일부 실시 형태에 있어서, 상기 식(I)으로 표시되는 화합물은,
또는 일 수 있다.
또 다른 한편, 본 발명은 하기 방법 중 어느 하나인 상기 식(I)으로 표시되는 화합물의 제조 방법을 더 제공한다.
방법 (A): 용매에서 식(II-a)으로 표시되는 화합물을 염기가 존재하는 조건 하에 하기에 나타낸 바와 같이 반응시켜 식(I)으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 포함하며; 여기서, R5는 하이드록시를 포함하고, R5a'는 R5의 하이드록시가 하이드록시 보호기(예를 들어 아세틸)에 의해 보호된 기이고, R6은 H이고, 는 가 카르복시 보호기에 의해 보호된 기(예를 들어 )이며;
;
방법 (B): 용매에서 식(II-b)으로 표시되는 화합물을 염기가 존재하는 조건 하에 하기에 나타낸 바와 같이 반응시켜 식(I)으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 포함하며; 여기서, R5는 하이드록시를 포함하지 않고, R6은 H이고, R5b 및 R5는 동일하고, 는 가 카르복시 보호기에 의해 보호된 기(예를 들어 )이며;
;
방법 (C): 용매에서 식(II-c)으로 표시되는 화합물을 염기가 존재하는 조건 하에 하기에 나타낸 바와 같이 반응시켜 식(I)으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 포함하며; 여기서, R5는 하이드록시를 포함하고, R6은 H가 아니고, R5c는 R5의 하이드록시가 하이드록시 보호기(예를 들어 아세틸)에 의해 보호된 기이고, R6c 및 R6은 동일하며;
,
나머지 각 기의 정의는 전술한 것과 동일하다.
상기 식(I)으로 표시되는 화합물의 제조 방법에 있어서, 방법 (A), 방법 (B) 또는 방법 (C)의 반응 조건 및 시약은 본 분야의 이러한 유형의 반응에 대한 통상적인 조건 및 시약일 수 있으며, 본 발명은 바람직하게는 하기의 조건 및 시약을 선택한다.
일부 실시 형태에 있어서, 상기 방법 (A), 방법 (B) 또는 방법 (C)에서, 상기 용매는 에테르계 용매(예를 들어 테트라하이드로푸란)일 수 있다. 상기 염기는 무기 염기(예를 들어 수산화나트륨)일 수 있고; 상기 염기는 수용액의 형태로 사용할 수 있으며, 상기 염기의 수용액의 농도는 1 내지 2M일 수 있다. 상기 반응의 온도는 20 내지 50℃(예를 들어 40℃)일 수 있다.
일부 실시 형태에 있어서, 상기 방법 (A), 방법 (B) 또는 방법 (C)에서, 상기 반응의 프로세스는 본 분야의 통상적인 시험 방법(예를 들어 TLC, GC, HPLC 또는 NMR 등)을 사용하여 모니터링할 수 있고, 당업자는 모니터링 결과(원료의 전환 정도, 불순물 생성 정도 등을 포함)를 바탕으로 반응 종료 시점을 결정하여 보다 우수한 반응 결과를 얻을 수 있으며, 상기 반응의 반응 시간은 2시간일 수 있다.
일부 실시 형태에 있어서, 상기 식(II-a)으로 표시되는 화합물의 제조 방법은, 용매에서, 식(III-a)으로 표시되는 화합물 및 식(IV)으로 표시되는 화합물(예를 들어, 염기 및 촉매가 존재하는 조건 하에)을 하기에 나타낸 바와 같은 커플링 반응을 수행시켜 식(II-a)으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 포함하고;
;
상기 식(II-b)으로 표시되는 화합물의 제조 방법은, 용매에서, 식(III-b)으로 표시되는 화합물 및 식(IV)으로 표시되는 화합물(예를 들어, 염기 및 촉매가 존재하는 조건 하에)을 하기에 나타낸 바와 같은 커플링 반응을 수행시켜 식(II-b)으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 포함하고;
;
상기 식(II-c)으로 표시되는 화합물의 제조 방법은, 용매에서, 식(III-c)으로 표시되는 화합물 및 식(IV)으로 표시되는 화합물(예를 들어, 염기 및 촉매가 존재하는 조건 하에)을 하기에 나타낸 바와 같은 커플링 반응을 수행시켜 식(II-c)으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 포함하며;
;
상기 식에서, X는 Br 또는 I(예를 들어 Br)이고, [B]는 붕산 또는 붕산 에스테르(예를 들어 )이며, 다른 기의 정의는 전술한 것과 동일하다.
일부 실시 형태에 있어서, 상기 식(I)으로 표시되는 화합물의 제조 방법은 식(II-a), 식(II-b) 또는 식(II-c)으로 표시되는 화합물의 제조 방법을 추가로 더 포함할 수 있다.
상기 식(II-a), 식(II-b) 또는 식(II-c)으로 표시되는 화합물의 제조 방법에 있어서, 상기 커플링 반응의 반응 조건 및 시약은 본 분야의 이러한 유형의 반응에 대한 통상적인 조건 및 시약일 수 있으며, 본 발명은 바람직하게는 하기의 조건 및 시약을 선택한다.
일부 실시 형태에 있어서, 상기 식(II-a), 식(II-b) 또는 식(II-c)으로 표시되는 화합물의 제조 방법에서, 상기 용매는 에테르계 용매(예를 들어 다이옥세인) 및 물의 혼합 용매일 수 있으며; 상기 혼합 용매에서, 상기 에테르계 용매 및 물의 체적비는 4:1일 수 있다. 상기 염기는 무기 염기(예를 들어 탄산수소나트륨)일 수 있다. 상기 촉매는 팔라듐계 촉매(예를 들어 Pd(dppf)Cl2)이다. 상기 커플링 반응의 온도는 90 내지 130℃(예를 들어 120℃)일 수 있다. 상기 커플링 반응은 마이크로파 조건 및/또는 불활성(예를 들어 질소 가스) 분위기에서 수행될 수 있다.
일부 실시 형태에 있어서, 상기 식(II-a), 식(II-b) 또는 식(II-c)으로 표시되는 화합물의 제조 방법에서, 상기 커플링 반응의 프로세스는 본 분야의 통상적인 시험 방법(예를 들어 TLC, GC, HPLC 또는 NMR 등)을 사용하여 모니터링할 수 있고, 당업자는 모니터링 결과(원료의 전환 정도, 불순물 생성 정도 등을 포함)를 바탕으로 반응 종료 시점을 결정하여 보다 우수한 반응 결과를 얻을 수 있으며, 상기 커플링 반응의 반응 시간은 1시간일 수 있다.
일부 실시 형태에 있어서, 식(IV)으로 표시되는 화합물의 제조 방법은,
식(IV)으로 표시되는 화합물에서 R4가 C1-6알킬, -NR4aR4b 또는 -SiR4cR4dR4e이고, [B]가 인 경우, 상기 제조 방법은, 용매에서 식(V)으로 표시되는 화합물 및 비스(피나콜라토)디보론(예를 들어, 염기 및 촉매가 존재하는 조건 하에)을 하기에 나타낸 바와 같은 커플링 반응을 수행시켜 식(IV)으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 포함하되;
;
상기 식에서, Y는 Br 또는 I(예를 들어 Br)이며;
식(IV)으로 표시되는 화합물이 식(IV-a-1), 식(IV-b-1) 또는 식(IV-c-1)으로 표시되는 화합물인 경우, 상기 제조 방법은, 용매에서 식(VI-a), 식(VI-b) 또는 식(VI-c)으로 표시되는 화합물 및 2-에티닐-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란(예를 들어, 코발트계 촉매(예를 들어 아이오딘화코발트) 및 아연이 존재하는 조건 하에)을 하기에 나타낸 바와 같은 고리화 반응을 수행시켜 각각 식(IV-a-1), 식(IV-b-1) 또는 식(IV-c-1)으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 포함하되;
;
;
;
상기 식에서, 각 기의 정의는 전술한 것과 동일하다.
일부 실시 형태에 있어서, 식(I), 식(II-a), 식(II-b) 또는 식(II-c)으로 표시되는 화합물의 제조 방법은 상기 식(IV)으로 표시되는 화합물의 제조 방법을 추가로 더 포함할 수 있다.
상기 식(IV)으로 표시되는 화합물의 제조 방법에 있어서, 상기 반응의 반응 조건 및 시약은 본 분야의 이러한 유형의 반응에 대한 통상적인 조건 및 시약일 수 있으며, 본 발명은 바람직하게는 하기의 조건 및 시약을 선택한다.
일부 실시 형태에 있어서, 상기 식(IV)으로 표시되는 화합물의 제조 방법에서, 상기 커플링 반응의 용매는 에테르계 용매(예를 들어 다이옥세인)일 수 있다. 상기 커플링 반응의 염기는 무기 염기(예를 들어 아세트산 칼륨)일 수 있다. 상기 커플링 반응의 촉매는 팔라듐계 촉매(예를 들어 Pd(dppf)Cl2)이다. 상기 커플링 반응의 온도는 90 내지 130℃(예를 들어 120℃)일 수 있다. 상기 커플링 반응은 마이크로파 조건 및/또는 불활성(예를 들어 질소 가스) 분위기에서 수행될 수 있다. 상기 고리화 반응의 용매는 아세토니트릴(무수 아세토니트릴)일 수 있다. 상기 고리화 반응의 온도는 20 내지 60℃(예를 들어 50℃)일 수 있다. 상기 고리화 반응은 불활성(예를 들어 아르곤 가스) 분위기에서 수행될 수 있다.
일부 실시 형태에 있어서, 상기 식(IV)으로 표시되는 화합물의 제조 방법에서, 상기 반응의 프로세스는 본 분야의 통상적인 시험 방법(예를 들어 TLC, GC, HPLC 또는 NMR 등)을 사용하여 모니터링할 수 있고, 당업자는 모니터링 결과(원료의 전환 정도, 불순물 생성 정도 등을 포함)를 바탕으로 반응 종료 시점을 결정하여 보다 우수한 반응 결과를 얻을 수 있다. 상기 커플링 반응의 반응 시간은 1시간일 수 있다. 상기 고리화 반응의 반응 시간은 1시간일 수 있다.
또 다른 한편, 본 발명은 식(V), 식(IV), 식(II-a), 식(II-b) 또는 식(II-c)으로 표시되는 화합물을 더 제공하며,
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5a', R5b, R5c, R6a, R6b, R6c, [B] 및 Y은 본 발명의 어느 한 형태에 정의된 바와 같다.
일부 실시 형태에 있어서, 상기 식(V)으로 표시되는 화합물은 또는 일 수 있다.
일부 실시 형태에 있어서, 상기 식(IV)으로 표시되는 화합물은
또는 일 수 있다.
일부 실시 형태에 있어서, 상기 식(II-a)으로 표시되는 화합물은
또는 일 수 있다.
또 다른 한편, 본 발명은 (i) 상기 식(I)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 동위원소 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염; 및 (ii) 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 더 제공한다.
또 다른 한편, 본 발명은 상기 식(I)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 동위원소 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 더 제공한다.
또 다른 한편, 본 발명은 레티노산 수용체 작용제(예를 들어 레티노산 수용체 γ)로서의 상기 식(I)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 동위원소 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 상기 약학 조성물의 용도를 더 제공한다.
본 발명은 레티노산 수용체(예를 들어 레티노산 수용체 γ)와 관련된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약물의 제조에 있어서의, 상기 식(I)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 동위원소 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 상기 약학 조성물의 용도를 더 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 레티노산 수용체(예를 들어 레티노산 수용체 γ)와 관련된 질환은 여드름(심상성 여드름, 홍반 여드름, 결절낭포성 여드름, 집합성 여드름, 일광 또는 약물 치료에 의한 2차성 여드름을 포함), 뾰루지, 건선(우피선), 어린선, 피부각화증, 색소침착, 안구건조증 등일 수 있다.
또 다른 한편, 본 발명은 레티노산 수용체(예를 들어 레티노산 수용체 γ)와 관련된 질환을 치료하는 방법을 더 제공하며, 이는 상기 치료가 필요한 피험자에게 상기 식(I)으로 표시되는 화합물(바람직하게는, 상기 치료가 필요한 피험자에게 치료 유효량의 상기 식(I)으로 표시되는 화합물을 투여함), 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 동위원소 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 상기 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 긍정적인 진보 효과는 레티노산 수용체 작용제, 이의 제조방법, 중간체, 약학 조성물 및 용도를 제공하는 것이다. 이러한 유형의 화합물은 비교적 강한 레티노산 수용체 γ의 작용제 활성 및 레티노산 수용체 γ에 대한 선택성을 가지고, 비교적 약한 간세포 안정성을 가지며; 이러한 유형의 화합물이 피부에서 국소적으로 더 나은 활성을 가지고, 전신 순환계로 들어간 후 간 세포에서 더 빨리 대사됨을 시사한다. 이는 약물이 보다 안전하고 성약성이 우수하며 레티노산 수용체(예를 들어 레티노산 수용체 γ)와 관련된 질환의 치료에 잠재적으로 사용될 수 있음을 예시한다.
달리 설명하지 않는 한, 본 발명에서 사용되는 용어는 하기와 같은 정의를 가지며, 하기에 언급되지 않은 용어의 정의는 본 발명이 속하는 분야의 당업자가 통상적으로 이해하는 바와 같다.
용어 “호변 이성질체”는 분자 중 어느 한 원자가 두 위치 사이에서 신속하게 이동하여 생성되는 관능기 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 아세톤 및 1-프로펜-2-올은 수소 원자가 산소와 α-탄소 위에서 신속하게 이동하는 것을 통해 상호 전환될 수 있다.
용어 “입체 이성질체”는 분자 중 원자 또는 원자단이 서로 연결된 순서가 동일하지만 상이한 공간 배열로 인해 발생하는 이성질체를 지칭하며, 예를 들어 시스-트랜스 이성질체(예를 들어 Z-이성질체, E-이성질체), 광학 이성질체(예를 들어 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체), 회전장애 이성질체 등이다. 이러한 입체 이성질체는 비대칭 합성 방법 또는 카이랄 분리 방법(박층 크로마토그래피, 회전 크로마토그래피, 컬럼 크로마토그래피, 가스 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피 등을 포함하나 이에 한정되지 않음)에 의해 분리, 정제 및 농축될 수 있으며, 다른 카이랄 화합물과의 결합(화학적 결합 등) 또는 염 형성(물리적 결합 등) 등 방식을 통해 카이랄 분할하여 얻을 수 있다. 광학 이성질체는 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체를 포함한다. 이들 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
용어 “동위원소 유도체”는 화합물 중 하나 또는 복수의 원자가 특정 원자 질량 또는 질량수를 갖는 하나 또는 복수의 원자에 의해 치환된 것을 지칭한다. 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 불소, 황 및 염소의 동위원소(예를 들어 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 18F, 35S 및 36Cl)를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 동위원소 화합물은 일반적으로 본문에서 서술된 방법에 따라 동위원소 표지 시약으로 비동위원소 표지 시약을 대체하여 제조될 수 있다. 동위원소 유도체의 전형적인 예로는 중수소화 화합물을 포함한다.
용어 “약학적으로 허용 가능한 염”은 화합물이 상대적으로 독성이 없고 약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기와 제조하여 수득된 염을 지칭한다. 화합물에 상대적으로 산성인 관능기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 약학적으로 허용 가능한 염기와 이러한 화합물의 중성 형태로 접촉시키는 방식으로 염기 부가염을 수득할 수 있다. 화합물에 상대적인 염기성 관능기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 약학적으로 허용 가능한 산과 이러한 화합물의 중성 형태로 접촉시키는 방식으로 산 부가염을 수득할 수 있다. 화합물이 상대적으로 산성 및 상대적으로 염기성인 관능기를 함유하는 경우, 염기 부가염 또는 산 부가염으로 전환될 수 있다.
용어 “할로겐”은 불소, 염소, 브롬 또는 아이오딘을 나타낸다.
용어 “하이드록시”는 -OH 기를 나타낸다.
용어 “알킬”은 특정 수의 탄소 원자를 갖는 포화 직쇄 또는 분지쇄의 1가 탄화수소기를 지칭한다. C1-6알킬은 1 내지 6개(예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6개)의 탄소 원자를 갖는 알킬을 지칭하며, C1알킬, C2알킬, C3알킬, C4알킬, C5알킬 및 C6알킬을 포함하며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸 등이다.
용어 “알콕시”는 -O-RX 기를 지칭하며, 여기서 RX는 상기 정의된 바와 같은 알킬이다.
본문에서 고리형 기의 설명에서 “x 내지 y원”은 고리 위의 원자 수가 x 내지 y임을 지칭한다. 예를 들어, 사이클로프로필은 3원이고, 테트라하이드로피롤릴은 5원이고, 피페리디닐은 6원이다.
용어 “치환” 또는 “치환기”는 하나 또는 복수의 수소 원자가 지정된 기에 의해 대체되는 것을 지칭한다. 치환 위치가 명시되지 않은 경우, 치환은 임의의 위치일 수 있지만, 안정적 또는 화학적인 의미로 실행 가능한 화학물질을 형성하는 경우에만 허용된다.
용어 “보호기”는 “하이드록시 보호기” 또는 “카르복시 보호기”를 포함하나 이에 한정되지 않으며, 이는 상기 기의 부반응을 방지하기에 적합한 보호기를 지칭한다. 여기서, 용어 “하이드록시 보호기”는 하이드록시의 부반응을 방지하기에 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 하이드록시 보호기로는 메틸, 에틸 및 tert-부틸과 같은 알킬; 알카노일(예를 들어 아세틸)과 같은 아실; 벤질(Bn), p-메톡시벤질(PMB), 9-플루오레닐메틸(Fm) 및 디페닐메틸(디페닐메틸, DPM)과 같은 아릴메틸; 트리메틸실릴(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴(TBS)과 같은 실릴 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
용어 “치료”는 치료적 요법을 지칭한다. 구체적인 질환과 관련된 경우, 치료는 (1) 질환 또는 질병의 하나 또는 복수의 생물학적 발현을 완화시키는 것, (2) (a) 질환을 유발하거나 일으키는 생물학적 연쇄의 하나 또는 복수의 지점 또는 (b) 질환의 하나 또는 복수의 생물학적 표현을 방해하는 것, (3) 질환과 관련된 하나 또는 복수의 증상, 영향 또는 부작용, 또는 질환 또는 이의 치료와 관련된 하나 또는 복수의 증상, 영향 또는 부작용을 개선시키는 것, 또는 (4) 질환 또는 질환의 하나 또는 복수의 생물학적 표현의 발달을 늦추는 것을 지칭한다.
용어 “치료 유효량”은 환자에게 투여할 때 본문에 서술된 질환 또는 질병을 효과적으로 치료하거나 예방하기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다. “치료 유효량”은 화합물, 질환 및 이의 중증도, 및 치료하고자 하는 환자의 연령에 따라 달라지지만 당업자가 필요에 따라 조절할 수 있다. 상이한 제형 및 질환의 중증도에 따라 사용되는 투여량이 해당 범위를 초과할 수도 있다.
치료 목적에 따라 약학 조성물을 다양한 유형의 약물 투여 단위 제형으로 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 임상적으로 통상적인 투여 방식을 사용할 수 있다.
용어 “피험자”는 화합물 또는 조성물이 투여될 예정이거나 이미 투여받은 모든 동물을 지칭하며, 바람직하게는 표유동물이고, 가장 바람직하게는 인간이다. 용어 “포유동물”은 모든 포유동물을 포함한다. 포유동물의 예로는 소, 말, 양, 돼지, 고양이, 개, 마우스, 랫트, 집토끼, 기니피그, 원숭이, 인간 등을 포함하나 이에 한정되지 않으며, 가장 바람직하게는 인간이다.
본문에서는 하기의 약어를 사용한다. K2CO3는 탄산칼륨을 나타내고; CH3CN 또는 MeCN은 아세토니트릴을 나타내고; n-BuLi는 n-부틸리튬을 나타내고; TMSCl은 트리메틸클로로실란을 나타내고; TMS는 트리메틸실릴을 나타내고; B2Pin2는 비스(피나콜라토)디보론을 나타내며; KOAc는 아세트산 칼륨을 나타내고; Pd(dppf)Cl2는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐을 나타내고; MW는 마이크로파를 나타내고; NBS는 N-브로모숙신이미드를 나타내고; DCM은 디클로로메탄을 나타내고; NaH는 수소화나트륨을 나타내고; DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 나타내고; NaHCO3은 탄산수소나트륨을 나타내고; KI는 아이오딘화칼륨을 나타내고; NaOH는 수산화나트륨을 나타내고; PE는 석유 에테르를 나타내고; EA는 에틸 아세테이트를 나타내고; THF는 테트라하이드로푸란을 나타내고; TLC는 박층 크로마토그래피를 나타내고; HPLC는 고압 액체 크로마토그래피를 나타내며; LCMS는 액체 크로마토그래피 질량 분석기를 나타낸다.
본문에서 언급된 모든 특허 및 간행물은 인용을 통해 전체가 본문에 통합된다.
상기 각 바람직한 조건은 당업계의 통상적인 지식에 부합하는 기초에서 본 발명의 각각의 바람직한 실시예를 수득하기 위하여 임의로 조합할 수 있다.
본 발명에서 사용된 시약 및 원료는 모두 시판되거나 기존의 방법에 따라 제조할 수 있다.
이하 실시예를 통해 본 발명을 추가로 설명하지만, 본 발명이 상기 실시예의 범위에 한정되는 것이 아니다. 하기 실시예에서 구체적인 조건을 명시하지 않은 실험 방법은 통상적인 방법 및 조건에 따르거나 제품 설명서에 따라 선택된다.
실시예 1: 4'-(2-하이드록시에톡시)-4'-(피롤리딘-1-일)-3'-(트리메틸실릴)-[1,1':3',1'-트리페닐]-4-카르복실산(화합물 I-1)의 제조:
단계 1: 1-(4-브로모-2-아이오도페닐)피롤리딘(화합물 1-2)의 합성
100mL의 단구 플라스크에서, 4-브로모-2-아이오도아닐린(화합물 1-1, 5g, 16.8mmol)을 아세토니트릴(50mL)로 용해시키고, 실온에서 디브로모부탄(7.2g, 33.6mmol), 탄산칼륨(7g, 50.4mmol)을 순차적으로 가하였다. 첨가가 완료된 후, 오일 배스를 80도로 승온시키고, 밤새 교반하였다. 고체 불용성 물질을 여과하고, 여액을 회전 건조시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(이동상: 석유 에테르)하여 수득된 화합물 1-2(2.6g, 7.3mmol)는 황색 오일이며, 수율: 43.5%였다.
LCMS [M+1]+ = 351.9, 353.9.
단계 2: 1-(4-브로모-2-(트리메틸실릴)페닐)피롤리딘(화합물 1-3)의 합성
100mL의 삼구 플라스크에, 1-(4-브로모-2-아이오도페닐)피롤리딘(화합물 1-2, 2.6g, 7.3mmol)을 가하고 테트라하이드로푸란(30mL)으로 용해시키고, 드라이아이스 아세톤 배스(-78℃)에서, 5분 동안 교반하였다. 질소 가스의 보호 하에, 상기 용액에 n-부틸리튬(0.5mL, 2.5M)의 테트라하이드로푸란 용액을 천천히 적가하고, 적가가 완료된 후, 상기 온도 -78℃를 유지하며, 반응을 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 용액에 트리메틸클로로실란(1.6g, 14.7mmol)을 천천히 적가하고, 온도를 -78℃로 일정하게 유지하였다. 적가가 완료된 후, 교반하면서 반응 용액을 밤새 천천히 실온으로 승온시켰다. 포화 염화암모늄 수용액(10mL)으로 반응을 퀀칭시키고, 반응 용액을 에테르(3×20mL)로 추출하였다. 합병한 유기상을 포화 식염수(1×10mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 여액을 회전 건조시켜 담황색의 잔류물을 수득하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유 에테르=1:20)에 의해 수득된 화합물 1-3은 담황색의 오일 상태 물질(1.2g, 4.0mmol)이며, 수율은 54.5%였다.
LCMS [M+1]+ =298.0, 300.0.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.55 (d, J=3 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=9 Hz, 3Hz, 1H), 7.55 (d, J=9 Hz, 1H), 3.02-2.96 (m, 4H), 1.98-1.88 (m, 4H),0.30 (s, 1H).
단계 3: 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥솔란-2-일)-2-(트리메틸실릴)페닐)피롤(화합물 1-4)의 합성
10mL의 마이크로파 튜브에 1-(4-브로모-2-(트리메틸실릴)페닐)피롤리딘(화합물 1-3, 210mg, 0.7mmol), 비스(피나콜라토)디보론(200mg, 0.8mmol), 아세트산 칼륨(186mg, 2.0mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(16mg, 0.02mmol)를 가하였다. 튜브에 다이옥세인(4mL)을 가하였다. 질소 가스의 분위기 하에, 마이크로파 튜브를 밀봉한 후, 120℃에서 1시간 동안 가열하면서 반응시켰다. 반응이 끝난 후, 석유 에테르(9mL)로 반응 용액을 희석하고, 소량의 실리카겔 층을 이용하여 플래시 컬럼으로 분리하고, 여과하여 무기염 및 팔라듐 블랙을 제거하였다. 여액을 농축하여 연한 갈색의 조질의 생성물인 화합물 1-4(242mg)를 수득하였다. 조질의 생성물은 정제할 필요 없이 직접 다음 단계의 반응에 사용하였다.
LCMS [M+1]+ = 346.2.
1H NMR (DMSO-d 6 , 800 MHz) δ 7.72 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J = 1.6, 8.1 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.03 (t, J = 6.4 Hz, 4 H), 1.86 (td, J = 3.2, 6.4 Hz, 4 H), 1.26 (s, 12 H), 0.24 (s, 9 H).
단계 4: 에틸 3'-브로모-4'-하이드록시-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트(화합물 1-6)의 합성
에틸 4'-하이드록시-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트(화합물 1-5, 1g, 4.1mmol)를 DCM(15mL)으로 50mL의 단구 플라스크에 용해시켰다. 25℃에서, NBS(728mg, 4.1mmol)를 5개 배치로 나누어 가하고, 첨가가 완료된 후, 반응물을 실온에서 1시간 동안 계속하여 교반하였다. 교반이 끝난 후 농축하고, 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제(석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1 내지 1:1)하여 백색 고체의 화합물 1-6(1.1g)을 수득하며, 수율은 83.5%였다.
LCMS [M+1]+ =321.0, 323.0.
단계 5: 에틸 4'-(2-아세톡시에톡시)-3'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트(화합물 1-7)의 합성
에틸 3'-브로모-4'-하이드록시-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트(화합물 1-6, 1.1g, 3.4mmol)를 50mL의 단구 플라스크에 방치하고, DMF(10mL)로 용해시켰다. 빙수욕 0℃에서, NaH(163mg, 60%, 1.2eq)를 천천히 가하였다. 0.5시간 동안 교반하면서 반응시킨 후, 상기 반응 용액에 2-브로모에틸 아세테이트(678mg, 4.1mmol)를 적가하고, 적가가 완료된 후, 밤새 계속하여 교반한 다음, 반응계에 30mL의 물을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(석유 에테르:에틸 아세테이트=100:1 내지 1:1)하여 백색 고체의 화합물 1-7(1.0g)을 수득하며, 수율: 72.2%였다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 800 MHz ) δ 8.02 - 8.00 (m, 2 H), 7.98 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.84 - 7.81 (m, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.75 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.42 - 4.38 (m, 2 H), 4.36 - 4.31 (m, 4 H), 2.06 (s, 3 H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
단계 6: 에틸 4'-(2-아세톡시에톡시)-4'-(피롤리딘-1-일)-3'-(트리메틸실릴)-[1,1’:3’,1'-트리페닐]-4-카르복실레이트(화합물 1-8)의 합성
10mL의 마이크로파 튜브에 화합물 1-4(242mg, 0.7mmol), 화합물 1-7(284mg, 0.7mmol), 탄산수소나트륨(168mg,2.0mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(16mg, 0.02mmol)를 가하였다. 상기 반응계에 다이옥세인(4mL) 및 H2O(1mL)를 가하였다. 질소 가스의 분위기 하에, 튜브를 밀봉하고, 120℃에서 1시간 동안 마이크로파 반응시켰다. 반응이 끝난 후, 석유 에테르(9mL) 및 에틸 아세테이트(2mL)로 반응 용액을 희석하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 소량의 실리카겔 층으로 여과하여 무기염 및 팔라듐 블랙을 제거하였다. 여액을 농축하여 연한 갈색의 조질의 생성물인 화합물 1-8(382mg)을 수득하며, 조질의 생성물을 추가로 정제할 필요 없이 직접 다음 단계에 사용하였다.
LCMS [M+1]+ = 546.2.
단계 7: 4'-(2-하이드록시에톡시)-4'-(피롤리딘-1-일)-3'-(트리메틸실릴)-[1,1’:3',1'-트리페닐]-4-카르복실산(화합물 I-1)의 합성
에틸 4'-(2-아세톡시에톡시)-4'-(피롤리딘-1-일)-3'-(트리메틸실릴)-[1,1':3',1'-트리페닐]-4-카르복실레이트(화합물 1-8, 382mg, 0.7mmol)를 25mL의 단구 플라스크에 배치하였다. 테트라하이드로푸란(3mL)으로 용해시켰다. 상기 반응계에 NaOH 수용액(2M, 1mL)을 가하였다. 반응계를 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 포름산으로 반응계를 중성으로 천천히 조절하였다. 반응 용액을 직접 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제(H2O/MeCN, 30% 내지 100%, 0.05% FA)하여 수득된 용리액을 다량의 고체가 석출될 때까지 농축하고, 여과하고, 아세토니트릴(1mL×2)로 세척하고 건조시켜 백색 고체의 생성물인 화합물 I-1(87mg)을 수득하며, 수율은 26.2%였다.
LCMS [M+1]+ = 476.2.
1H NMR (DMSO-d 6 , 800MHz ) δ 7.98 - 7.96 (m, 2 H), 7.81 - 7.79 (m, 2 H), 7.66 - 7.64 (m, 2 H), 7.61 - 7.58 (m, 2 H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.09 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 3.72 - 3.69 (m, 2 H), 2.99 (t, J = 5.4 Hz, 4 H), 1.88 (td, J = 3.1, 6.3 Hz, 4 H), 0.28 - 0.26 (m, 9 H).
실시예 2: 4'-(3-하이드록시프로폭시)-4''-(피롤리딘-1-일)-3''-(트리메틸실릴)-[1,1':3',1''-트리페닐]-4-카르복실산(화합물 I-2)의 제조:
단계 1: 에틸 4'-(3-아세톡시프로폭시)-3'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트(화합물 2-2)의 합성
반응 플라스크에 에틸 3'-브로모-4'-하이드록시-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트(화합물 1-6, 110mg, 0.34mmol), 아세토니트릴(4mL), 3-클로로프로필 아세테이트(136mg,1mmol), 탄산칼륨(138mg, 1mmol) 및 촉매량의 아이오딘화칼륨을 가한 다음, 80℃에서 12시간 동안 교반하며서 반응시켰다. 여과하고 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(석유 에테르:에틸 아세테이트=100:1 내지 1:1)하여 백색 고체의 화합물 2-2(112mg)를 수득하며, 수율은 78.2%였다.
LCMS [M+1]+ = 421.0, 423.0.
단계 2: 에틸 4'-(3-아세톡시프로폭시)-4''-(피롤리딘-1-일)-3''-(트리메틸실릴)-[1,1':3',1''-테르페닐]-4-카르복실레이트(화합물 2-3)의 합성
10mL의 마이크로파 튜브에 화합물 1-4(60mg, 0.17mmol), 화합물 2-2(71.4mg, 0.17mmol), 탄산수소나트륨(42mg, 0.5mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(8mg, 0.01mmol)를 가하였다. 상기 반응계에 다이옥세인(4mL) 및 H2O(1mL)를 가하였다. 질소 가스의 분위기 하에, 튜브를 밀봉하고, 120℃에서 1시간 동안 마이크로파 반응시켰다. 반응이 끝난 후, 석유 에테르(9mL) 및 에틸 아세테이트(2mL)로 반응 용액을 희석하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 소량의 실리카겔 층으로 여과하여 무기염 및 팔라듐 블랙을 제거하였다. 여액을 농축하여 연한 갈색의 조질의 생성물인 화합물 2-3(90mg)을 수득하며, 조질의 생성물을 추가로 정제할 필요 없이 직접 다음 단계에 사용하였다.
LCMS [M+1]+ = 560.2.
단계 3: 4'-(3-하이드록시프로폭시)-4''-(피롤리딘-1-일)-3''-(트리메틸실릴)-[1,1':3',1''-트리페닐]-4-카르복실산(화합물 I-2)의 합성
에틸 4'-(3-아세톡시프로폭시)-4''-(피롤리딘-1-일)-3''-(트리메틸실릴)-[1,1':3',1''-테르페닐]-4-카르복실레이트(화합물 2-3, 90mg 조질의 생성물)를 25mL의 단구 플라스크에 배치하였다. 테트라하이드로푸란(3mL)으로 용해시켰다. 상기 반응계에 NaOH 수용액(1M, 1mL)을 가하였다. 반응계를 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 포름산으로 반응계를 중성으로 천천히 조절하였다. 반응 용액을 직접 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제(H2O/MeCN, 30% 내지 100%, 0.05% FA)하여 수득된 용리액을 다량의 고체가 석출될 때까지 농축하고, 여과하고, 아세토니트릴(1mL×2)로 세척하고 건조시켜 백색 고체의 생성물인 화합물 I-2(19mg)를 수득하였다.
LCMS [M+1]+ = 490.2.
1H NMR (800MHz ,DMSO-d6) δ 8.00 - 7.96 (m, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.83 - 7.80 (m, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.68 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J = 2.3, 9.7 Hz, 2 H), 7.55 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.12 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.53 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.01 (br. s., 4 H), 1.89 (br. s., 4 H), 1.85 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 0.28 (s, 9 H)
실시예 3: 4'-(4-하이드록시부톡시)-4''-(피롤리딘-1-일)-3''-(트리메틸실릴)-[1,1':3',1''-트리페닐]-4-카르복실산(화합물 I-3)의 제조:
단계 1: 에틸 4'-(4-아세톡시부톡시)-3'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트(화합물 3-2)의 합성
반응 플라스크에 에틸 3'-브로모-4'-하이드록시-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트(화합물 1-6, 110mg, 0.34mmol), 아세토니트릴(4mL), 4-클로로부틸 아세테이트(150mg, 1mmol), 탄산칼륨(138mg, 1mmol) 및 촉매량의 아이오딘화칼륨을 가한 다음, 80℃에서 12시간 동안 교반하며서 반응시켰다. 여과하고 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(석유 에테르:에틸 아세테이트=100:1 내지 1:1)하여 백색 고체의 화합물 3-2(103mg)를 수득하며, 수율: 70%였다.
LCMS [M+1]+ = 435.0, 437.0.
단계 2: 에틸 4'-(4-아세톡시부톡시)-4''-(피롤리딘-1-일)-3''-(트리메틸실릴)-[1,1':3',1''-테르페닐]-4-카르복실레이트(화합물 3-3)의 합성
10mL의 마이크로파 튜브에 화합물 1-4(60mg, 0.17mmol), 화합물 3-2(73.9mg, 0.17mmol), 탄산수소나트륨(42mg, 0.5mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(8mg, 0.01mmol)를 가하였다. 상기 반응계에 다이옥세인(4mL) 및 H2O(1mL)를 가하였다. 질소 가스의 분위기 하에, 튜브를 밀봉하고, 120℃에서 1시간 동안 마이크로파 반응시켰다. 반응이 끝난 후, 석유 에테르(9mL) 및 에틸 아세테이트(2mL)로 반응 용액을 희석하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 소량의 실리카겔 층으로 여과하여 무기염 및 팔라듐 블랙을 제거하였다. 여액을 농축하여 연한 갈색의 조질의 생성물인 화합물 3-3(88mg)을 수득하며, 조질의 생성물을 추가로 정제할 필요 없이 직접 다음 단계에 사용하였다.
LCMS [M+1]+ = 574.2.
단계 3: 4'-(4-하이드록시부톡시)-4''-(피롤리딘-1-일)-3''-(트리메틸실릴)-[1,1':3',1''-트리페닐]-4-카르복실산(화합물 I-3)의 합성
에틸 4'-(4-아세톡시부톡시)-4''-(피롤리딘-1-일)-3''-(트리메틸실릴)-[1,1':3',1''-테르페닐]-4-카르복실레이트(화합물 3-3, 88mg 조질의 생성물)를 25mL의 단구 플라스크에 배치하였다. 테트라하이드로푸란(3mL)으로 용해시켰다. 상기 반응계에 NaOH 수용액(1M, 1mL)을 가하였다. 반응계를 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 포름산으로 반응계를 중성으로 천천히 조절하였다. 반응 용액을 직접 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제(H2O/MeCN, 30% 내지 100%, 0.05% FA)하여 수득된 용리액을 다량의 고체가 석출될 때까지 농축하고, 여과하고, 아세토니트릴(1mL×2)로 세척하고 건조시켜 백색 고체의 생성물인 화합물 I-3(26mg)을 수득하였다.
LCMS [M+1]+ = 504.2.
1H NMR (800MHz ,DMSO-d6) = 8.04 - 7.95 (m, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.83 - 7.78 (m, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.67 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.06 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.42 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.00 (br. s., 4 H), 1.89 (t, J = 2.9 Hz, 4 H), 1.76 - 1.72 (m, 2 H), 1.56 - 1.51 (m, 2 H), 0.28 - 0.26 (s, 9 H)
실시예 4: 4'-(디에틸아미노)-4'-(2-하이드록시에톡시)-3'-(트리메틸실릴)-[1,1':3',1''-트리페닐]-4-카르복실산(화합물 I-4)의 제조:
단계 1: 4-브로모-N,N-디에틸-2-아이오도아닐린(화합물 4-2)의 합성
50mL의 밀봉된 튜브에서, 4-브로모-2-아이오도아닐린(화합물 4-1, 0.9g, 3mmol)을 아세토니트릴(20mL)에 용해시키고, 실온에서 아이오딘화에탄(3.1g, 20mmol), 탄산칼륨(810mg, 6mmol)을 순차적으로 가하고, 첨가가 완료된 후, 플라스크 입구를 밀봉하고, 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 고체 불용성 물질을 여과하고, 여액을 회전 건조시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(이동상: 석유 에테르:에틸 아세테이트=100 내지 20:1)하여 수득된 화합물 4-2(350mg, 1.0mmol)는 황색의 오일 상태 물질이며, 수율: 33%였다.
LCMS [M+1]+ = 353.9, 355.9.
단계 2: 4-브로모-N,N-디에틸-2-(트리메틸실릴)아닐린(화합물 4-3)의 합성
50mL의 삼구 플라스크에, 4-브로모-N,N-디에틸-2-아이오도아닐린(화합물 4-2, 350mg, 1.0mmol)을 가하고 테트라하이드로푸란(10mL)으로 용해시키고, 드라이아이스 아세톤 배스(-78℃)에서 5분 동안 교반하였다. 질소 가스의 보호 하에, 상기 용액에 n-부틸리튬(0.5mL, 2.5M)을 천천히 적가하고, 적가가 완료된 후, 상기 온도 -78℃를 유지하며, 반응을 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 용액에 트리메틸클로로실란(180mg, 1.7mmol)을 천천히 적가하고, 온도를 -78℃로 일정하게 유지하였다. 적가가 완료된 후, 교반하면서 반응 용액을 밤새 천천히 실온으로 승온시켰다. 포화 염화암모늄 수용액(10mL)으로 반응을 퀀칭시키고, 반응 용액을 에테르(3×20mL)로 추출하였다. 합병한 유기상을 포화 식염수(1×10mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 여액을 회전 건조시켜 담황색의 잔류물을 수득하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유 에테르=1:20)에 의해 수득된 화합물 4-3은 담황색의 오일 상태 물질(150mg, 0.5mmol)이며, 수율은 50%였다.
LCMS [M+1]+ =300.0, 302.0.
단계 3: N,N-디에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-2-(트리메틸실릴)아닐린(화합물 4-4)의 합성
10mL의 마이크로파 튜브에 4-브로모-N,N-디에틸-2-(트리메틸실릴)아닐린(화합물 4-3, 150mg, 0.5mmol), 비스(피나콜라토)디보론(153mg, 0.6mmol), 아세트산 칼륨(98mg, 1.0mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(8mg, 0.01mmol)를 가하였다. 튜브에 다이옥세인(4mL)을 가하였다. 질소 가스의 분위기 하에, 마이크로파 튜브를 밀봉한 후, 120℃에서 1시간 동안 가열하면서 반응시켰다. 반응이 끝난 후, 석유 에테르(9mL)로 반응 용액을 희석하고, 소량의 실리카겔 층을 이용하여 플래시 컬럼으로 분리하고, 여과하여 무기염 및 팔라듐 블랙을 제거하였다. 여액을 농축하여 연한 갈색의 조질의 생성물인 화합물 4-4(180mg)를 수득하였다. 조질의 생성물은 정제할 필요 없이 직접 다음 단계의 반응에 사용하였다.
LCMS [M+1]+ = 348.2.
단계 4: 에틸 4'-(2-아세톡시에톡시)-4'-(디에틸아미노)-3'-(트리메틸실릴)-[1,1':3',1''-트리페닐]-4-카르복실레이트(화합물 4-5)의 합성
10mL의 마이크로파 튜브에 화합물 4-4(60mg, 0.17mmol), 화합물 1-7(68mg, 0.17mmol), 탄산수소나트륨(42mg, 0.5mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(8mg, 0.01mmol)를 가하였다. 상기 반응계에 다이옥세인(4mL) 및 H2O(1mL)를 가하였다. 질소 가스의 분위기 하에, 튜브를 밀봉하고, 120℃에서 1시간 동안 마이크로파 반응시켰다. 반응이 끝난 후, 석유 에테르(9mL) 및 에틸 아세테이트(2mL)로 반응 용액을 희석하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 소량의 실리카겔 층으로 여과하여 무기염 및 팔라듐 블랙을 제거하였다. 여액을 농축하여 연한 갈색의 조질의 생성물인 화합물 4-5(80mg)를 수득하며, 조질의 생성물을 추가로 정제할 필요 없이 직접 다음 단계에 사용하였다.
LCMS [M+1]+ = 548.2.
단계 5: 4'-(디에틸아미노)-4'-(2-하이드록시에톡시)-3'-(트리메틸실릴)-[1,1':3',1''-트리페닐]-4-카르복실산(화합물 I-4)의 합성
에틸 4'-(2-아세톡시에톡시)-4'-(디에틸아미노)-3'-(트리메틸실릴)-[1,1':3',1''-트리페닐]-4-카르복실레이트(화합물 4-5, 80mg 조질의 생성물)를 25mL의 단구 플라스크에 배치하였다. 테트라하이드로푸란(3mL)으로 용해시켰다. 상기 반응계에 NaOH 수용액(1M, 1mL)을 가하였다. 반응계를 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 포름산으로 반응계를 중성으로 천천히 조절하였다. 반응 용액을 직접 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제(H2O/MeCN, 30% 내지 100%, 0.05% FA)하여 수득된 용리액을 다량의 고체가 석출될 때까지 농축하고, 여과하고, 아세토니트릴(1mL×2)로 세척하고 건조시켜 백색 고체의 생성물인 화합물 I-4(17mg)를 수득하였다.
LCMS [M+1]+=478.2.
1H NMR (DMSO-d6, 800MHz) δ 7.93-7.90 (m,2H), 7.80-7.77 (m,2H),7.65-7.63 (m, 2H), 7.60-7.58 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.08 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.70-3.67 (m,2H), 3.05-2.94 (m,4H ), 1.12-1.04 (m, 6H), 0.27-0.25(m,9H).
실시예 5: 4'-(2-하이드록시에톡시)-3'-(1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조[b][1,4]디실릴-6-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산(화합물 I-5)의 제조:
단계 1: 1,2-비스(에틸디메틸실릴)에탄(화합물 5-2)의 합성
1,2-비스(클로로디메틸실릴)에탄(화합물 5-1, 3.00g, 13.94mmol)을 취하여 30mL의 무수 테트라하이드로푸란 용액에 용해시키고, 반응계에 아르곤 가스를 채워넣었다. 실온에서 에티닐 염화마그네슘(ethynyl magnesium chloride)(70mL, 0.5mol/L, 35.00mmol)을 천천히 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후 1시간 동안 환류시켰다. 반응이 완료된 후, 포화 염화암모늄 용액을 가하여 퀀칭시켰다. 반응계에 적당량의 에틸 아세테이트를 가하고, 포화 식염수로 2회 세척하고, 유기상을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고, 유기상을 감압하고 증발 건조시키고, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(석유 에테르)하여 무색 액체의 화합물 5-2(1.80g, 9.26mmol)를 수득하며, 수율은 66%였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.37 (s, 2H), 0.61 (s, 4H), 0.18 (s, 12H).
단계 2: 1,1,4,4-테트라메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥시벤즈알데히드-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로벤조[b][1,4]디페닐아민(화합물 5-3)의 합성
아이오딘(20.00mg, 0.08mmol)을 10mL의 무수 아세토니트릴에 용해시키고, 아연(45.00mg, 0.69mmol)을 가하고, 실온에서 황색이 사라지고 회색 현탁물이 나타날 때까지 교반하였다. 반응계에 아르곤 가스를 채워넣고, 실온에서 화합물 5-2(1.38g, 7.10mmol), 2-에티닐-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보란(1.40mg, 9.21mmol) 및 0.1M의 아이오딘화코발트 용액(2.00mL, 0.20mmol)을 순차적으로 가하였다. 반응계를 50℃로 옮겨 반응시키고, TLC로 모니터링하고, 화합물 5-2가 완전히 소모된 후 반응을 중지시켰다. 반응계를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 초기 정제(에테르:n-헥산=4:1)하고, 합병하고, 용매를 감압하고 증발 건조시켜 황색 액체의 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 다시 정제(n-헥산)하여 무색 결정의 화합물 5-3(0.50g)을 수득하며 수율은 20.3%였다.
1H NMR (300MHz ,CDCl3) δ 7.84 (s, 1 H), 7.68 (br s, 1 H), 7.41 (br s, 1 H), 1.22 (s, 12 H), 0.90 (s, 4 H), 0.16 (s, 6 H), 0.12 (s, 6 H).
단계 3: 에틸 4'-(2-아세톡시에톡시)-3'-(1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조[b][1,4]디실릴-6-일)-[1,1'-비페닐]-4-카복실레이트(화합물 5-4)의 합성
10mL의 마이크로파 튜브에 화합물 1-7(61mg, 0.15mmol), 화합물 5-3(52mg, 0.15mmol), 탄산수소나트륨(42mg, 0.5mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(8mg, 0.01mmol)를 가하였다. 상기 반응계에 다이옥세인(4mL) 및 H2O(1mL)를 가하였다. 질소 가스의 분위기 하에, 튜브를 밀봉하고, 120℃에서 1시간 동안 마이크로파 반응시켰다. 반응이 끝난 후, 석유 에테르(2mL) 및 에틸 아세테이트(9mL)로 반응 용액을 희석하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트=100 내지 10/1)하여 무색의 오일 상태의 화합물 5-4(70mg)를 수득하며, 수율은 85.3%였다.
LCMS [M+1]+ = 547.2.
1H NMR (800MHz ,DMSO-d6) δ 7.78 (d, J = 8.4, 2 H), 7.63 (d, J = 8.4, 2 H),, 7.52 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.37 - 7.31 (m, 2 H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.09 - 4.05 (m, 4 H), 1.76 (s, 3 H), 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.78 (s, 4 H), 0.02至-0.02 (m, 12 H)
단계 4: 4'-(2-하이드록시에톡시)-3'-(1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조[b][1,4]디실릴-6-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산(화합물 I-5)의 합성
에틸 4'-(2-아세톡시에톡시)-3'-(1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조[b][1,4]디실릴-6-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트(화합물 5-4, 70mg, 0.128mmol)를 25mL의 단구 플라스크에 배치하였다. 테트라하이드로푸란(3mL)으로 용해시켰다. 상기 반응계에 NaOH 수용액(1M, 1mL)을 가하였다. 반응계를 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 포름산으로 반응계를 중성으로 천천히 조절하였다. 에틸 아세테이트(20mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 약 1mL로 농축할 때 10mL의 아세토니트릴을 가하고, 다량의 고체가 석출되고, 여과하고, 건조시켜 수득된 I-5(21mg)는 백색 고체이며, 수율은 34.4%였다.
LCMS [M+1]+ = 477.2.
1H NMR (800MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.59 - 7.53 (m, 3 H), 7.45 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1 H), 7.42 - 7.36 (m, 1 H), 7.36 - 7.30 (m, 2 H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 3.87 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 3.48 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 0.76 (s, 4 H), 0.03 - 0.02 (m, 12 H).
실시예 6: 4'-(3-하이드록시프로폭시)-3'-(1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조[b][1,4]디실릴-6-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산(화합물 I-6)의 제조:
단계 1: 에틸 4'-(3-아세톡시프로폭시)-3'-(1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조[b][1,4]디실릴-6-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트(화합물 6-2)의 합성
10mL의 마이크로파 튜브에 화합물 2-2(63mg, 0.15mmol), 화합물 5-3(52mg, 0.15mmol), 탄산수소나트륨(42mg, 0.5mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(8mg, 0.01mmol)를 가하였다. 상기 반응계에 다이옥세인(4mL) 및 H2O(1mL)를 가하였다. 질소 가스의 분위기 하에, 튜브를 밀봉하고, 120℃에서 1시간 동안 마이크로파 반응시켰다. 반응이 끝난 후, 석유 에테르(2mL) 및 에틸 아세테이트(9mL)로 반응 용액을 희석하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트=100-10/1)하여 무색의 오일 상태의 화합물 6-2(75mg)를 수득하며, 수율은 89.2%였다.
LCMS [M+1]+ = 561.2.
1H NMR (800MHz, DMSO-d6) δ 7.79 - 7.78 (m, 2 H), 7.64 - 7.62 (m, 2 H), 7.51 - 7.49 (m, 2 H), 7.41 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J = 1.8, 7.6 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.91 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.88 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 1.80 - 1.78 (m, 2 H), 1.73 (s, 3 H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.78 (s, 4 H), 0.02 (s, 6 H), 0.00 (s, 6 H)
단계 2: 4'-(3-하이드록시프로폭시)-3'-(1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조[b][1,4]디실릴-6-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산(화합물 I-6)의 합성
에틸 4'-(3-아세톡시프로폭시)-3'-(1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조[b][1,4]디실릴-6-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트(화합물 6-2, 75mg, 0.133mmol)를 25mL의 단구 플라스크에 배치하였다. 테트라하이드로푸란(3mL)으로 용해시켰다. 상기 반응계에 NaOH 수용액(1M, 1mL)을 가하였다. 반응계를 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 포름산으로 반응계를 중성으로 천천히 조절하였다. 에틸 아세테이트(20mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 약 1mL로 농축할 때 10mL의 아세토니트릴을 가하고, 다량의 고체가 석출되고, 여과하고, 건조시켜 수득된 I-6(40mg)은 백색 고체이며, 수율은 61.2%였다.
LCMS [M+1]+ = 491.2.
1H NMR (800MHz, DMSO-d6) δ 7.78 - 7.74 (m, 2 H), 7.61 - 7.58 (m, 2 H), 7.51 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.50 - 7.47 (m, 1 H), 7.39 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.37 - 7.33 (m, 1 H), 7.31 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.90 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.30 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 1.62 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 0.77 (s, 4 H), 0.02-0.02 (m, 12 H)
생물학적 시험예 1: RARγ 및 RARα의 작용제 활성
HEK-293 세포주(ATCC#CRL-1573)를 사용하여 RARγ 및 RARα 작용제에 대한 화합물의 활성을 시험하였다.
실험 재료는 표 1에 나타낸 바와 같다:
실헙 단계:
1. 1일째: 세포를 배양하였다. 배양 접시에 트립신으로 처리한 후, 10mL의 배지에 적절한 농도로 세포를 접종하였다. 세포의 배양 조건: 섭씨 37도, 5%의 이산화탄소, 습한 환경.
2. 3일째: FuGENE 형질감염 시약을 사용하여 형질감염하였다. 공급업체의 설명서 방법에 따라 형질감염 혼합물을 제조하고, 시험 튜브를 격렬하게 흔들어 균일하게 혼합하고, 형질감염 혼합물을 실온에 방치하여 15분 동안 배양하였다. 트립신으로 처리하고, 세포 밀도를 검정하고, 세포 스핀 용액을 적절한 체적과 밀도로 적절하게 희석하였다. 적절한 형질감염 시약 혼합물을 가하고 웰당 100μL의 양으로 세포 현탁액을 96웰 플레이트에 가하였다. 96웰 플레이트를 단계 1의 세포 배양 조건으로 24시간 동안 배양하였다.
3. 4일째: 시험 화합물을 가하였다. 화합물을 210× 농도로 DMSO 스톡 용액을 조제하고, 9배의 용매를 가하여 21× 용액으로 희석하였다. 각 웰에 5μL의 21× 화합물 용액을 가하고, 단계 1과 동일한 조건에서 24시간 동안 배양하였다.
4. 5일째: 플레이트를 판독하였다. 이중 루시페라아제 리포터 유전자 검출 시스템을 사용 전 실온에 30분 동안 방치한 후, 96웰 플레이트의 각 웰에 형광 시약 II를 가하여 적절한 방식으로 반딧불의 형광 강도를 검출하였다. 그 다음 Stop&Glo 시약을 가하고, 레닐라 루시페린(Renilla luciferin)의 강도를 검출하였다.
5. 데이터를 처리하였다. 신호=반딧불 루시페린의 강도/레닐라 루시페린의 강도, 작용제의 활성화 배수=화합물 신호/기준선 신호, 기준선 신호 강도는 화합물을 가하지 않은 DMSO 용액에서 수득하였다. GraphPad Prism로 데이터를 처리하여 pEC50 값을 수득하고, 추가로 EC50 값으로 변환하였다.
본 발명의 일부 화합물의 실험 결과는 표 2에 나타낸 바와 같다.
표 2의 데이터로부터 알 수 있듯이, RARγ 작용제에 대한 화합물 I-1, I-2, I-5의 활성은 트리파로텐과 같거나 강하며, RARγ 작용제에 대한 화합물 I-1, I-2, I-3 및 I-5의 선택성은 트리파로텐보다 우수하였다.
생물학적 시험예 2: 간세포 안정성
인간 간세포를 사용하여 화합물의 대사 안전성에 대해 시험하였다.
실험 재료:
실헙 단계:
1. 화합물 및 간세포를 하기와 같은 체계에서 240분 동안 배양하였다.
2. 2체적의 아세토니트릴(0.1%의 FA)로 배양물을 비활성화시킨 후, 16000g의 원심력 하에 15분 동안 원심분리하였다.
3. 상청액을 LC-MS/MS로 화합물의 프로토타입 및 대사산물의 상태를 분석하였다.
결과:
화합물 I-1의 간세포 대사 결과:
트리파로텐의 간세포 대사 결과:
상기 결과에 나타낸 바와 같이, 화합물 I-1이 인간 간세포에서 보다 빨리 대사되고, 간세포에서 240분 동안 배양한 후 남은 프로토타입 화합물이 1% 미만인 반면, 트리파로텐은 240분 동안 배양한 후 여전히 13.57%의 프로토타입 화합물이 있어 화합물 I-1이 혈액 순환계에 들어간 후 전신 노출량이 비교적 낮음을 나타내며, 안전성이 보다 우수할 것으로 예상된다.

Claims (15)

  1. 식(I)으로 표시되는 화합물:

    또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 동위원소 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염; 상기 식에서,
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 C1-6알킬이고; 또는, R1, R2 및 R3 중 임의의 2개가 이들을 연결하는 Si 원자와 함께 4원 내지 12원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 상기 4원 내지 12원 헤테로사이클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 Si, N, O 및 S에서 선택되는 헤테로 원자를 가지며;
    R4는 C1-6알킬, -NR4aR4b 또는 -SiR4cR4dR4e이고; 또는, R1, R2 및 R3 중 어느 하나와 R4가 이들을 연결하는 원자와 함께 가 , 또는 를 형성하도록 하며;
    R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 C1-6알킬이고; 또는, R4a 및 R4b는 이들을 연결하는 N 원자와 함께 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 상기 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 1, 2 또는 3개의 N 원자를 가지고; R4c, R4d 및 R4e는 각각 독립적으로 C1-6알킬이며;
    고리 A, 고리 B 및 고리 C는 각각 독립적으로 4원 내지 12원 헤테로고리이고, 상기 4원 내지 12원 헤테로고리는 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 Si, N, O 및 S에서 선택되는 헤테로 원자를 가지며; R4f, R4g 또는 R4h는 각각 독립적으로 C1-6알킬이고; m, n 및 q는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    R5는 C1-6알콕시이거나 하나 또는 복수의 R5a에 의해 치환된 C1-6알콕시이며;
    R5a는 각각 독립적으로 할로겐 또는 하이드록시이고;
    R6은 H 또는 C1-6알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1, R2 및 R3의 정의에서, 상기 C1-6알킬은 각각 독립적으로 C1-4알킬이고, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이고, 또 예를 들어 메틸이며;
    및/또는, R1, R2 및 R3의 정의에서, R1, R2 및 R3 중 임의의 2개가 이들을 연결하는 Si 원자와 함께 4원 내지 12원 헤테로사이클로알킬을 형성하는 경우, 상기 4원 내지 12원 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 5원 내지 10원 헤테로사이클로알킬이고, 예를 들어 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이며;
    및/또는, R1, R2 및 R3의 정의에서, R1, R2 및 R3 중 임의의 2개가 이들을 연결하는 Si 원자와 함께 4원 내지 12원 헤테로사이클로알킬을 형성하는 경우, 상기 4원 내지 12원 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 2개의 Si 원자 및 0, 1 또는 2개의 독립적으로 N, O 및 S에서 선택되는 헤테로 원자를 가지고, 예를 들어 2개의 Si 원자를 가지며;
    및/또는, R4의 정의에서, 상기 C1-6알킬은 각각 독립적으로 C1-4알킬이고, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이며;
    및/또는, R4a 및 R4b의 정의에서, 상기 C1-6알킬은 각각 독립적으로 C1-4알킬이고, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이고, 예를 들어 에틸이며;
    및/또는, R4a 및 R4b의 정의에서, R4a 및 R4b가 이들을 연결하는 N 원자와 함께 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하는 경우, 상기 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 5원 헤테로사이클로알킬이고;
    및/또는, R4a 및 R4b의 정의에서, R4a 및 R4b가 이들을 연결하는 N 원자와 함께 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하는 경우, 상기 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 1개의 N 원자를 가지고; 예를 들어, 상기 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 이며;
    및/또는, R4c, R4d 및 R4e의 정의에서, 상기 C1-6알킬은 각각 독립적으로 C1-4알킬이고, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이며;
    및/또는, R4f, R4g 및 R4h의 정의에서, 상기 C1-6알킬은 각각 독립적으로 C1-4알킬이고, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이고, 또 예를 들어 메틸이며;
    및/또는, 고리 A, 고리 B 및 고리 C의 정의에서, 상기 4원 내지 12원 헤테로고리는 각각 독립적으로 5원 내지 10원 헤테로사이클로알킬이고, 예를 들어 5원 내지 6원 헤테로고리이고, 또 예를 들어 6원 헤테로고리이며;
    및/또는, 고리 A, 고리 B 및 고리 C의 정의에서, 상기 4원 내지 12원 헤테로고리는 각각 독립적으로 2개의 Si 원자 및 0, 1 또는 2개의 독립적으로 N, O 및 S에서 선택되는 헤테로 원자를 가지고, 예를 들어 2개의 Si 원자를 가지며;
    및/또는, R5의 정의에서, 상기 C1-6알콕시는 C1-4알콕시이고, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 또는 tert-부톡시이고, 또 예를 들어 에톡시, n-프로폭시 또는 n-부톡시이며;
    및/또는, R5a의 정의에서, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 아이오딘이고;
    및/또는, R6의 정의에서, 상기 C1-6알킬은 C1-4알킬이고, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸인 것을 특징으로 하는
    식(I)으로 표시되는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 C1-6알킬이고, 예를 들어 메틸이며;
    및/또는, R1, R2 및 R3 중 임의의 2개는 각각 독립적으로 C1-6알킬이고, 예를 들어 메틸이며;
    및/또는, R4는 -NR4aR4b이고, 예를 들어 또는 이며;
    및/또는, R4a는 C1-6알킬이고, 예를 들어 에틸이며;
    및/또는, R4b는 C1-6알킬이고, 예를 들어 에틸이며;
    및/또는, R4a 및 R4b는 C1-6알킬이고, 예를 들어 에틸이며;
    및/또는, R4f는 각각 독립적으로 C1-6알킬이고, 예를 들어 메틸이며;
    및/또는, R4g는 각각 독립적으로 C1-6알킬이고, 예를 들어 메틸이며;
    및/또는, R4h는 각각 독립적으로 C1-6알킬이고, 예를 들어 메틸이며;
    및/또는, m은 2이고;
    및/또는, n은 2이고;
    및/또는, q는 2이고;
    및/또는, 는 이고, 예를 들어 이며;
    및/또는, 는 이고, 예를 들어 이며;
    및/또는, 는 이고, 예를 들어 이며;
    및/또는, R5는 하나 또는 복수의 R5a에 의해 치환된 C1-6알콕시이고, 예를 들어 하나의 R5a에 의해 치환된 C1-6알콕시이고, 또 예를 들어 -OCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2OH 또는 -OCH2CH2CH2CH2OH이며;
    및/또는, R5a는 하이드록시이고;
    및/또는, R6은 H인 것을 특징으로 하는
    식(I)으로 표시되는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 C1-6알킬이고;
    R4는 -NR4aR4b이고;
    R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 C1-6알킬이고; 또는, R4a 및 R4b는 이들을 연결하는 N 원자와 함께 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 상기 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 1, 2 또는 3개의 N 원자를 가지며;
    R5는 하나 또는 복수의 R5a에 의해 치환된 C1-6알콕시이고;
    R5a는 각각 독립적으로 할로겐 또는 하이드록시이고;
    R6은 H 또는 C1-6알킬인 것을 특징으로 하는
    식(I)으로 표시되는 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2 및 R3 중 2개는 각각 독립적으로 C1-6알킬이고;
    R1, R2 및 R3 중 어느 하나와 R4가 이들을 연결하는 원자와 함께 가 , 또는 를 형성하도록 하고;
    상기 식에서, 고리 A, 고리 B 및 고리 C는 각각 독립적으로 4원 내지 12원 헤테로고리이고, 상기 4원 내지 12원 헤테로고리는 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 Si, N, O 및 S에서 선택되는 헤테로 원자를 가지며;
    R4f, R4g 및 R4h는 각각 독립적으로 C1-6알킬이고;
    m, n 및 q는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    R5는 하나 또는 복수의 R5a에 의해 치환된 C1-6알콕시이고;
    R5a는 각각 독립적으로 할로겐 또는 하이드록시이고;
    R6은 H 또는 C1-6알킬인 것을 특징으로 하는
    식(I)으로 표시되는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 식(I)으로 표시되는 화합물은 식(I-a), 식(I-b), 식(I-c) 또는 식(I-d)으로 표시되는 구조를 가지며,


    상기 식에서, 고리 A, 고리 B, 고리 C, m, n, q, R4a, R4b, R4f, R4g, R4h, R1, R2, R3, R5 및 R6은 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는
    식(I)으로 표시되는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 식(I)으로 표시되는 화합물은 식(I-b-1), 식(I-c-1) 또는 식(I-d-1)으로 표시되는 구조를 가지며,

    상기 식에서, R4f, R4g, R4h, R1, R2, R3, R5 및 R6은 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는
    식(I)으로 표시되는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 식(I)으로 표시되는 화합물은
    또는 인 것을 특징으로 하는
    식(I)으로 표시되는 화합물.
  9. 하기 방법 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 식(I)으로 표시되는 화합물의 제조 방법:
    방법 (A): 용매에서 식(II-a)으로 표시되는 화합물을 염기가 존재하는 조건 하에 하기에 나타낸 바와 같이 반응시켜 식(I)으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 포함하며; 여기서, R5는 하이드록시를 포함하고, R5a'는 R5의 하이드록시가 하이드록시 보호기에 의해 보호된 기이고, R6은 H이고, 는 가 카르복시시 보호기에 의해 보호된 기이며;
    ;
    방법 (B): 용매에서 식(II-b)으로 표시되는 화합물을 염기가 존재하는 조건 하에 하기에 나타낸 바와 같이 반응시켜 식(I)으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 포함하며; 여기서, R5에는 하이드록시를 포함하지 않고, R6은 H이고, R5b 및 R5는 동일하고, 는 가 카르복시 보호기에 의해 보호된 기이며;
    ;
    방법 (C): 용매에서 식(II-c)으로 표시되는 화합물을 염기가 존재하는 조건 하에 하기에 나타낸 바와 같이 반응시켜 식(I)으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 포함하며; 여기서, R5는 하이드록시를 포함하고, R6은 H가 아니고, R5c는 R5의 하이드록시가 하이드록시 보호기에 의해 보호된 기이고, R6c 및 R6은 동일하며;
    ;
    R1, R2, R3 및 R4는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  10. 식(II-a), 식(II-b) 또는 식(II-c)으로 표시되는 화합물의 제조 방법으로서,
    상기 식(II-a)으로 표시되는 화합물의 제조 방법은, 용매에서, 식(III-a)으로 표시되는 화합물 및 식(IV)으로 표시되는 화합물을 하기에 나타낸 바와 같은 커플링 반응을 수행시켜 식(II-a)으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 포함하고;
    ;
    상기 식(II-b)으로 표시되는 화합물의 제조 방법은, 용매에서, 식(III-b)으로 표시되는 화합물 및 식(IV)으로 표시되는 화합물을 하기에 나타낸 바와 같은 커플링 반응을 수행시켜 식(II-b)으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 포함하고;
    ;
    상기 식(II-c)으로 표시되는 화합물의 제조 방법은, 용매에서, 식(III-c)으로 표시되는 화합물 및 식(IV)으로 표시되는 화합물을 하기에 나타낸 바와 같은 커플링 반응을 수행시켜 식(II-c)으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 포함하며;
    ;
    상기 식에서, [B]는 붕산 또는 붕산 에스테르이고, 예를 들어 이며, R1, R2, R3, R4는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고; R5a', R5b, R5c, R6a, R6b 및 R6c는 제9항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는
    제조 방법.
  11. 식(IV)으로 표시되는 화합물의 제조 방법으로서,
    식(IV)으로 표시되는 화합물에서 R4가 C1-6알킬, -NR4aR4b 또는 -SiR4cR4dR4e이고, [B]가 인 경우, 상기 제조 방법은, 용매에서 식(V)으로 표시되는 화합물 및 비스(피나콜라토)디보론을 하기에 나타낸 바와 같은 커플링 반응을 수행시켜 식(IV)으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 포함하며;
    ;
    상기 식에서, Y는 Br 또는 I이고, 예를 들어 Br이며;
    식(IV)으로 표시되는 화합물이 식(IV-a-1), 식(IV-b-1) 또는 식(IV-c-1)으로 표시되는 화합물인 경우, 상기 제조 방법은, 용매에서 식(VI-a), 식(VI-b) 또는 식(VI-c)으로 표시되는 화합물 및 2-에티닐-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란을 하기에 나타낸 바와 같은 고리화 반응을 수행시켜 각각 식(IV-a-1), 식(IV-b-1) 또는 식(IV-c-1)으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 포함하며;
    ;
    ;
    ;
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4f, R4g 및 R4h는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는
    제조 방법.
  12. 식(V), 식(IV), 식(II-a), 식(II-b) 또는 식(II-c)으로 표시되는 화합물:

    상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, R5a', R5b, R5c, R6a, R6b 및 R6c는 제9항에 정의된 바와 같고, [B]는 제10항에 정의된 바와 같으며, Y는 제11항에 정의된 바와 같다.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 식(V), 식(IV), 식(II-a)으로 표시되는 화합물은,
    , , , , , , , , , 또는 인 것을 특징으로 하는
    화합물.
  14. (i) 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 식(I)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 동위원소 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염; 및
    (ii) 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는
    약학 조성물.
  15. 레티노산 수용체와 관련된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약물의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 식(I)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 동위원소 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제14항에 따른 약학 조성물의 용도로서,
    여기서, 상기 레티노산 수용체와 관련된 질환은 바람직하게는 레티노산 수용체 γ와 관련된 질환이고, 예를 들어 여드름, 뾰루지, 건선, 어린선, 피부각화증, 색소침착, 안구건조증 등이고, 상기 여드름은 바람직하게는 심상성 여드름, 홍반 여드름, 결절낭포성 여드름, 집합성 여드름, 및 일광 또는 약물 치료에 의한 2차성 여드름인 용도.
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