JP2024516232A - レチノイン酸受容体アゴニスト、その調製方法、中間体、医薬組成物及び使用 - Google Patents

レチノイン酸受容体アゴニスト、その調製方法、中間体、医薬組成物及び使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、レチノイン酸受容体アゴニスト、その調製方法、中間体、医薬組成物及び使用を開示する。このタイプの化合物は、式（Ｉ）で表される構造を有する。このタイプの化合物は、強いレチノイン酸受容体γに対するアゴニスト活性とレチノイン酸受容体γに対する選択性を有し、弱い肝細胞安定性を有する；このタイプの化合物は皮膚では局所的により優れた活性を有し、体循環に入った後、肝細胞でより速く代謝されることが示唆されている。この医薬はより安全で、優れた創薬可能性を有し、レチノイン酸受容体に関連する疾患の治療に使用できる可能性があることが予測されている。JPEG2024516232000094.jpg44170

Description

本出願は出願日が２０２１年０４月２７日である中国特許出願２０２１１０４５９８６４Ｘの優先権を主張する。本出願は上記中国特許出願の全文を引用する。
本発明は、レチノイン酸受容体アゴニスト、その調製方法、中間体、医薬組成物及び使用に関する。
レチノイン酸は一種のビタミンＡの代謝産物であり、核内受容体を活性化することによって遺伝子発現を開始及び制御し、細胞の成長、分化と増殖、及びプログラムされたアポトーシスの重要な調節因子であり、胚の発生、組織分化、及び腫瘍などの生理病理学的過程に関与している。レチノイン酸の生理作用は、レチノイン酸受容体（ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＲＡＲ）とレチノイドＸ受容体（ｒｅｔｉｎｏｉｄ Ｘ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＲＸＲ）という２種類の受容体によって媒介される。その中で、レチノイン酸受容体ＲＡＲは、α、β、γの三つを含む核内受容体スーパーファミリーに属する。ＲＡＲβはまたβ１、β２、β３、β４などに分けられる。レチノイン酸受容体シグナル伝達の機能は、最終的には遺伝子の転写制御によって実現され、完全なレチノイン酸シグナル伝達経路は、リガンドであるレチノイン酸、受容体ダブレット、レチノイン酸応答エレメント（ＲＡ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｌｅｍｅｎｔ、ＲＡＲＥ）、及び補助的な調節因子などを含んで構成される。
細胞発生の過程において、レチノイン酸受容体ＲＡＲの分布は時間的と空間的に特異的であり、異なるレチノイン酸受容体経路は細胞発生に対して異なる機能を持っている。一般に、ＲＡＲαは細胞内で最も広く発現され、ほとんどの組織に存在し、ＲＡＲβは中枢神経系で高度に発現され、ＲＡＲγは皮膚、上皮、及び軟骨組織でのみ発現される。ヒト及び成体ラットでは、ＲＡＲγの発現産物は皮膚に非常に限定されており、他の臓器での発現は低い。研究により、ＲＡＲγ選択的アゴニストは顔面ざ瘡、乾癬などの疾患の治療に薬効があることが示されている。
例えば、トリファロテン（Ｔｒｉｆａｒｏｔｅｎｅ）（商品名：Ａｋｌｉｅｆ）は、Ｇａｌｄｅｒｍａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社により開発されたＲＡＲγ選択的アゴニストであり、２０１９年に９歳以上の青少年の顔面ざ瘡の治療薬として米国ＦＤＡにより承認された（Ｌｅｓｌｅｙ Ｊ． Ｓｃｏｔｔ， Ｄｒｕｇｓ ２０１９， ７９， １９０５－１９０９）。Ｔｈｏｒｅａｕらは、文献（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１８， ２８， １７３６－１７４１）でＲＡＲγの選択的アゴニストでもある化合物１０ｄを報告した。
中国特許出願２０２１１０４５９８６４Ｘ
Ｌｅｓｌｅｙ Ｊ． Ｓｃｏｔｔ， Ｄｒｕｇｓ ２０１９， ７９， １９０５－１９０９ Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１８， ２８， １７３６－１７４１
本発明の目的は、レチノイン酸受容体アゴニスト、その調製方法、中間体、医薬組成物及び使用を提供することである。
一つの方面において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、又はその互変異性体、立体異性体、同位体誘導体又は薬学的に許容される塩を提供し、
ただし、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してＣ１－６アルキルであり、或いは、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの任意の２つは、それらを連結するＳｉ原子と一緒に４～１２員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記４～１２員ヘテロシクロアルキルは、独立してＳｉ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有し、
Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル、－ＮＲ４ａＲ４ｂ又は－ＳｉＲ４ｃＲ４ｄＲ４ｅであり、或いは、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちのいずれか１つ及びＲ４は、それらを連結する原子と一緒に
に形成させ、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立してＣ１－６アルキルであり、或いは、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それらを連結するＮ原子と一緒に４～６員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記４～６員ヘテロシクロアルキルは、１、２又は３個のＮ原子を有し、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ及びＲ４ｅは、それぞれ独立してＣ１－６アルキルであり、
環Ａ、環Ｂ及び環Ｃは、それぞれ独立して４～１２員複素環であり、前記４～１２員複素環は、独立してＳｉ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有し、Ｒ４ｆ、Ｒ４ｇ又はＲ４ｈは、それぞれ独立してＣ１－６アルキルであり、ｍ、ｎ及びｑは、それぞれ独立して０、１、２又は３であり、Ｒ５は、Ｃ１－６アルコキシであるか、或いは一つ又は複数のＲ５ａにより置換されたＣ１－６アルコキシであり、
Ｒ５ａは、それぞれ独立してハロゲン又はヒドロキシルであり、
Ｒ６は、Ｈ又はＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の定義における前記Ｃ１－６アルキルは、それぞれ独立してＣ１－４アルキルであってもよく、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、また例えば、メチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の定義において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの任意の２つがそれらを連結するＳｉ原子と一緒に４～１２員ヘテロシクロアルキルを形成する場合、前記４～１２員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して５～１０員ヘテロシクロアルキルであってもよく、例えば、５～６員ヘテロシクロアルキルである。前記４～１２員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して２個のＳｉ原子と、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される０、１又は２個のヘテロ原子とを有してもよく、例えば、２個のＳｉ原子を有する。
いくつかの実施形態において、Ｒ４の定義における前記Ｃ１－６アルキルは、それぞれ独立してＣ１－４アルキルであってもよく、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの定義における前記Ｃ１－６アルキルは、それぞれ独立してＣ１－４アルキルであってもよく、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、例えば、エチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの定義において、Ｒ４ａ及びＲ４ｂがそれらを連結するＮ原子と一緒に４～６員ヘテロシクロアルキルを形成する場合、前記４～６員ヘテロシクロアルキルは５員ヘテロシクロアルキルであってもよく、前記４～６員ヘテロシクロアルキルは１個のＮ原子を有してもよい。前記４～６員ヘテロシクロアルキルは、
であってもよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ４の定義における前記－ＮＲ４ａＲ４ｂは、
であってもよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ及びＲ４ｅの定義における前記Ｃ１－６アルキルは、それぞれ独立してＣ１－４アルキルであってもよく、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４ｆ、Ｒ４ｇ及びＲ４ｈの定義における前記Ｃ１－６アルキルは、それぞれ独立してＣ１－４アルキルであってもよく、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、また例えば、メチルである。
いくつかの実施形態において、環Ａ、環Ｂ及び環Ｃの定義における前記４～１２員複素環は、それぞれ独立して５～１０員複素環であってもよく、例えば、５～６員複素環であり、また例えば、６員複素環である。前記４～１２員複素環は、それぞれ独立して２個のＳｉ原子と、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される０、１又は２個のヘテロ原子とを有してもよく、例えば、２個のＳｉ原子を有する。前記４～１２員複素環は、２個のＳｉ原子を有する６員複素環であってもよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ５の定義における前記Ｃ１－６アルコキシは、Ｃ１－４アルコキシであってもよく、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ又はｔｅｒｔ－ブトキシであり、また例えば、エトキシ、ｎ－プロポキシ又はｎ－ブトキシである。
いくつかの実施形態において、Ｒ５ａの定義における前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であってもよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ５の定義における前記一つ又は複数のＲ５ａにより置換されたＣ１－６アルコキシは、一つのＲ５ａにより置換されたＣ１－６アルコキシであってもよく、例えば、一つのヒドロキシルにより置換されたＣ１－６アルコキシであり、また例えば、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ又は－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ６の定義における前記Ｃ１－６アルキルは、Ｃ１－４アルキルであってもよく、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してＣ１－６アルキルであってもよく、例えば、メチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの任意の２つ又は３つは、それぞれ独立してＣ１－６アルキルであってもよく、例えば、メチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、－ＮＲ４ａＲ４ｂであってもよく、例えば、
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４ａはエチルであってもよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ４ｂはエチルであってもよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ４ａ及びＲ４ｂはエチルであってもよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ４ｆはそれぞれ独立してメチルであってもよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ４ｇはそれぞれ独立してメチルであってもよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ４ｈはそれぞれ独立してメチルであってもよい。
いくつかの実施形態において、ｍは２であってもよい。
いくつかの実施形態において、ｎは２であってもよい。
いくつかの実施形態において、ｑは２であってもよい。
いくつかの実施形態において、
は、
であってもよく、例えば、
である。
いくつかの実施形態において、
は、
であってもよく、例えば、
である。
いくつかの実施形態において、
は、
であってもよく、例えば、
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、一つ又は複数のＲ５ａにより置換されたＣ１－６アルコキシであってもよく、例えば、一つのＲ５ａにより置換されたＣ１－６アルコキシであり、また例えば、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ又は－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ５ａはヒドロキシルであってもよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ６はＨであってもよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ５ａはヒドロキシルであり、Ｒ６はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してＣ１－６アルキルであり、
Ｒ４は、－ＮＲ４ａＲ４ｂであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立してＣ１－６アルキルであり、或いは、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それらを連結するＮ原子と一緒に４～６員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記４～６員ヘテロシクロアルキルは、１、２又は３個のＮ原子を有し、
Ｒ５は、一つ又は複数のＲ５ａにより置換されたＣ１－６アルコキシであり、
Ｒ５ａは、それぞれ独立してハロゲン又はヒドロキシルであり、
Ｒ６は、Ｈ又はＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの２つは、それぞれ独立してＣ１－６アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちのいずれか１つ及びＲ４は、それらを連結する原子と一緒に
を
に形成させ、
ここで、環Ａ、環Ｂ及び環Ｃは、それぞれ独立して４～１２員複素環であり、前記４～１２員複素環は、独立してＳｉ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有し、
Ｒ４ｆ、Ｒ４ｇ又はＲ４ｈは、それぞれ独立してＣ１－６アルキルであり、
ｍ、ｎ及びｑは、それぞれ独立して０、１、２又は３であり、
Ｒ５は、一つ又は複数のＲ５ａにより置換されたＣ１－６アルコキシであり、
Ｒ５ａは、それぞれ独立してハロゲン又はヒドロキシルであり、
Ｒ６は、Ｈ又はＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態において、前記式（Ｉ）で表される化合物は、式（Ｉ－ａ）で表される構造を有し、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５及びＲ６の定義は、本発明のいずれか一つの形態に記載された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式（Ｉ）で表される化合物は、式（Ｉ－ｂ）で表される構造を有し、
ただし、環Ａ、ｍ、Ｒ４ｆ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６の定義は、本発明のいずれか一つの形態に記載された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式（Ｉ）で表される化合物は、式（Ｉ－ｃ）で表される構造を有し、
ただし、環Ｂ、ｎ、Ｒ４ｇ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６の定義は、本発明のいずれか一つの形態に記載された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式（Ｉ）で表される化合物は、式（Ｉ－ｄ）で表される構造を有し、
ただし、環Ｃ、ｑ、Ｒ４ｈ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６の定義は、本発明のいずれか一つの形態に記載された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式（Ｉ）で表される化合物は、式（Ｉ－ｂ－１）で表される構造を有し、
ただし、Ｒ４ｆ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６の定義は、本発明のいずれか一つの形態に記載された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式（Ｉ）で表される化合物は、式（Ｉ－ｃ－１）で表される構造を有し、
ただし、Ｒ４ｇ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６の定義は、本発明のいずれか一つの形態に記載された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式（Ｉ）で表される化合物は、式（Ｉ－ｄ－１）で表される構造を有し、
ただし、Ｒ４ｈ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６の定義は、本発明のいずれか一つの形態に記載された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式（Ｉ）で表される化合物は、
であってもよい。
もう一つの方面において、本発明は、下記の方法のいずれか一つである、上記式（Ｉ）で表される化合物の調製方法をさらに提供し、
方法（Ａ）は下記のステップを含む：溶媒中で、式（ＩＩ－ａ）で表される化合物を塩基存在の条件下で下記のように反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を得る；ここで、Ｒ５はヒドロキシルを含み、Ｒ５ａ’は、Ｒ５におけるヒドロキシルがヒドロキシル保護基（例えば、アセチル）により保護された基であり、Ｒ６はＨであり、
は、
がカルボキシル保護基により保護された基（例えば、
）である；
方法（Ｂ）は下記のステップを含む：溶媒中で、式（ＩＩ－ｂ）で表される化合物を塩基存在の条件下で下記のように反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を得る；ここで、Ｒ５はヒドロキシルを含まず、Ｒ６はＨであり、Ｒ５ｂはＲ５と同じであり、
は、
がカルボキシル保護基により保護された基（例えば、
）である；
方法（Ｃ）は下記のステップを含む：溶媒中で、式（ＩＩ－ｃ）で表される化合物を塩基存在の条件下で下記のように反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を得る；ここで、Ｒ５はヒドロキシルを含み、Ｒ６はＨではなく、Ｒ５ｃは、Ｒ５におけるヒドロキシルがヒドロキシル保護基（例えば、アセチル）により保護された基であり、Ｒ６ｃはＲ６と同じである；
残りの各基の定義は上記と同じである。
上記式（Ｉ）で表される化合物の調製方法において、方法（Ａ）、方法（Ｂ）又は方法（Ｃ）の反応条件及び試薬は、当該技術分野におけるこの種の反応において通常の条件及び試薬であってもよく、本発明において、下記の条件及び試薬が好ましい。
いくつかの実施形態において、前記方法（Ａ）、方法（Ｂ）又は方法（Ｃ）において、前記溶媒はエーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）であってもよい。前記塩基は、無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム）であってもよく、前記塩基は、水溶液の形態で使用されてもよく、前記塩基の水溶液の濃度は、１～２Ｍであってもよい。前記反応の温度は、２０～５０℃（例えば、４０℃）であってもよい。
いくつかの実施形態において、前記方法（Ａ）、方法（Ｂ）又は方法（Ｃ）において、前記反応のプロセスは、当該技術分野における通常の試験方法（例えば、ＴＬＣ、ＧＣ、ＨＰＬＣ又はＮＭＲなど）を使用してモニタリングを行うことができ、当業者は、より良好な反応結果を得るために、モニタリングの結果（原料の転換の程度、不純物の生成などを含む）に基づいて反応の終了時点を決定することができ、前記反応の反応時間は２時間であってもよい。
いくつかの実施形態において、前記式（ＩＩ－ａ）で表される化合物の調製方法は、下記のステップを含む：溶媒中で、式（ＩＩＩ－ａ）で表される化合物と式（ＩＶ）で表される化合物（例えば、塩基及び触媒存在の条件下であってもよい）とを下記のようにカップリング反応させて、式（ＩＩ－ａ）で表される化合物を得る；
前記式（ＩＩ－ｂ）で表される化合物の調製方法は、下記のステップを含む：溶媒中で、式（ＩＩＩ－ｂ）で表される化合物と式（ＩＶ）で表される化合物（例えば、塩基及び触媒存在の条件下であってもよい）とを下記のようにカップリング反応させて、式（ＩＩ－ｂ）で表される化合物を得る；
前記式（ＩＩ－ｃ）で表される化合物の調製方法は、下記のステップを含む：溶媒中で、式（ＩＩＩ－ｃ）で表される化合物と式（ＩＶ）で表される化合物（例えば、塩基及び触媒存在の条件下であってもよい）とを下記のようにカップリング反応させて、式（ＩＩ－ｃ）で表される化合物を得る；
ここで、Ｘは、Ｂｒ又はＩ（例えば、Ｂｒ）であり、［Ｂ］は、ホウ酸又はホウ酸エステル（例えば、
）であり、他の基の定義は上記と同じである。
いくつかの実施形態において、上記式（Ｉ）で表される化合物の調製方法は、式（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ｂ）又は（ＩＩ－ｃ）で表される化合物の調製方法をさらに含んでもよい。
上記式（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ｂ）又は（ＩＩ－ｃ）で表される化合物の調製方法において、前記カップリング反応の反応条件及び試薬は、当該技術分野におけるこの種の反応において通常の条件及び試薬であってもよく、本発明で、下記の条件及び試薬が好ましい。
いくつかの実施形態において、前記式（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ｂ）又は（ＩＩ－ｃ）で表される化合物の調製方法において、前記溶媒は、エーテル系溶媒（例えば、ジオキサン）と水との混合溶媒であってもよく、前記混合溶媒において、前記エーテル系溶媒と水の体積比は、４：１であってもよい。前記塩基は、無機塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム）であってもよい。前記触媒は、パラジウム系触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）である。前記カップリング反応の温度は、９０～１３０℃（例えば、１２０℃）であってもよい。前記カップリング反応は、マイクロ波条件下及び／又は不活性（例えば、窒素ガス）雰囲気下で行うことができる。
いくつかの実施形態において、前記式（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ｂ）又は（ＩＩ－ｃ）で表される化合物の調製方法において、前記カップリング反応のプロセスは、当該技術分野における通常の試験方法（例えば、ＴＬＣ、ＧＣ、ＨＰＬＣ又はＮＭＲなど）を使用してモニタリングを行うことができ、当業者は、より良好な反応結果を得るために、モニタリングの結果（原料の転換の程度、不純物の生成などを含む）に基づいて反応の終了時点を決定することができ、前記カップリング反応の反応時間は１時間であってもよい。
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）で表される化合物の調製方法は下記の通りである：
式（ＩＶ）で表される化合物におけるＲ４がＣ１－６アルキル、－ＮＲ４ａＲ４ｂ又は－ＳｉＲ４ｃＲ４ｄＲ４ｅであり、［Ｂ］が
である場合、前記調製方法は下記のステップを含む：溶媒中で、式（Ｖ）で表される化合物とビス（ピナコラト）ジボロン（例えば、塩基及び触媒存在の条件下であってもよい）とを下記のようにカップリング反応させて、式（ＩＶ）で表される化合物を得る；
ここで、Ｙは、Ｂｒ又はＩ（例えば、Ｂｒ）である；
式（ＩＶ）で表される化合物が式（ＩＶ－ａ－１）、（ＩＶ－ｂ－１）又は（ＩＶ－ｃ－１）で表される化合物である場合、前記調製方法は下記のステップを含む：溶媒中で、式（ＶＩ－ａ）、（ＶＩ－ｂ）又は（ＶＩ－ｃ）で表される化合物と２－エチニル－４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン（例えば、コバルト系触媒（例えば、ヨウ化コバルト）及び亜鉛存在の条件下）とを下記のように環化反応させて、式（ＩＶ－ａ－１）、（ＩＶ－ｂ－１）又は（ＩＶ－ｃ－１）で表される化合物をそれぞれ得る；
ここで、各基の定義は上記と同じである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ｂ）又は（ＩＩ－ｃ）で表される化合物の調製方法は、上記式（ＩＶ）で表される化合物の調製方法をさらに含んでもよい。
上記式（ＩＶ）で表される化合物の調製方法において、前記反応の反応条件及び試薬は、当該技術分野におけるこの種の反応において通常の条件及び試薬であってもよく、本発明において、下記の条件及び試薬が好ましい。
いくつかの実施形態において、前記式（ＩＶ）で表される化合物の調製方法において、前記カップリング反応の溶媒は、エーテル系溶媒（例えば、ジオキサン）であってもよい。前記カップリング反応の塩基は、無機塩基（例えば、酢酸カリウム）であってもよい。前記カップリング反応の触媒は、パラジウム系触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）である。前記カップリング反応の温度は、９０～１３０℃（例えば、１２０℃）であってもよい。前記カップリング反応は、マイクロ波条件下及び／又は不活性（例えば、窒素ガス）雰囲気下で行うことができる。前記環化反応の溶媒は、アセトニトリル（無水アセトニトリル）であってもよい。前記環化反応の温度は、２０～６０℃（例えば、５０℃）であってもよい。前記環化反応は、不活性（例えば、アルゴンガス）雰囲気下で行うことができる。
いくつかの実施形態において、前記式（ＩＶ）で表される化合物の調製方法において、前記反応のプロセスは、当該技術分野における通常の試験方法（例えば、ＴＬＣ、ＧＣ、ＨＰＬＣ又はＮＭＲなど）を使用してモニタリングを行うことができ、当業者は、より良好な反応結果を得るために、モニタリングの結果（原料の転換の程度、不純物の生成などを含む）に基づいて反応の終了時点を決定することができる。前記カップリング反応の反応時間は１時間であってもよい。前記環化反応の反応時間は１時間であってもよい。
もう一つの方面において、本発明は、式（Ｖ）、（ＩＶ）、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ｂ）又は（ＩＩ－ｃ）で表される化合物をさらに提供し、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ’、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、［Ｂ］及びＹの定義は、本発明のいずれか一つの形態に記載された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式（Ｖ）で表される化合物は、
であってもよい。
いくつかの実施形態において、前記式（ＩＶ）で表される化合物は、
であってもよい。
いくつかの実施形態において、前記式（ＩＩ－ａ）で表される化合物は、
であってもよい。
もう一つの方面において、本発明は、（ｉ）上記式（Ｉ）で表される化合物、又はその互変異性体、立体異性体、同位体誘導体又は薬学的に許容される塩；及び（ｉｉ）薬学的に許容される担体を含む医薬組成物をさらに提供する。
もう一つの方面において、本発明は、上記式（Ｉ）で表される化合物、又はその互変異性体、立体異性体、同位体誘導体又は薬学的に許容される塩の医薬としての使用をさらに提供する。
もう一つの方面において、本発明は、上記式（Ｉ）で表される化合物、又はその互変異性体、立体異性体、同位体誘導体又は薬学的に許容される塩、或いは上記医薬組成物のレチノイン酸受容体（例えば、レチノイン酸受容体γ）アゴニストとしての使用をさらに提供する。
本発明は、レチノイン酸受容体（例えば、レチノイン酸受容体γ）に関連する疾患を治療又は予防するための医薬の調製における、上記式（Ｉ）で表される化合物、又はその互変異性体、立体異性体、同位体誘導体又は薬学的に許容される塩、或いは上記医薬組成物の使用をさらに提供する。
本発明において、前記レチノイン酸受容体（例えば、レチノイン酸受容体γ）に関連する疾患は、ざ瘡（尋常性ざ瘡、酒さ性ざ瘡、結節性嚢胞性ざ瘡、集簇性ざ瘡、及び日光又は薬物治療による二次性ざ瘡を含む）、ニキビ、乾癬、魚鱗癬、角化症、色素沈着、ドライアイなどであってもよい。
もう一つの方面において、本発明は、治療を必要とする受験者に上記式（Ｉ）で表される化合物（好ましくは、治療を必要とする受験者に治療有効量の上記式（Ｉ）で表される化合物を投与する）、又はその互変異性体、立体異性体、同位体誘導体又は薬学的に許容される塩、或いは上記医薬組成物を投与することを含む、レチノイン酸受容体（例えば、レチノイン酸受容体γ）に関連する疾患を治療するための方法をさらに提供する。
本発明の積極的かつ進歩的な効果は、レチノイン酸受容体アゴニスト、その調製方法、中間体、医薬組成物及び使用を提供することである。このタイプの化合物は、強いレチノイン酸受容体γに対するアゴニスト活性とレチノイン酸受容体γに対する選択性を有し、弱い肝細胞安定性を有する；このタイプの化合物は皮膚では局所的により優れた活性を有し、体循環に入った後、肝細胞でより速く代謝されることが示唆されている。この医薬はより安全で、優れた創薬可能性を有し、レチノイン酸受容体（例えば、レチノイン酸受容体γ）に関連する疾患の治療に使用できる可能性があることが予測されている。
特に明記しない限り、本発明で使用される用語は下記の定義を有し、以下に記載されていない用語の定義は、本発明が属する技術分野の当業者に一般的に理解されるものである。
「互変異性体」という用語は、分子内の原子が２つの位置の間で急速に移動することによって生じる官能基異性体を指す。例えば、アセトンと１－プロペン－２－オールは、酸素及びα－炭素上での水素原子の急速な移動によって互いに変化することができる。
「立体異性体」という用語は、シス－トランス異性体（例えば、Ｚ－異性体、Ｅ－異性体）、光学異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー）、アトロプ異性体など、分子内の原子又は原子団が同じ順序で互いに連結されているが、異なる空間配置によって生じる異性体を指す。これらの立体異性体は、不斉合成法又はキラル分離法（薄層クロマトグラフィー、ロータリークロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィーなどが含まれるが、これらに限定されない）により分離、精製、濃縮することができ、また他のキラル化合物との結合形成（化学結合など）又は塩形成（物理結合など）によるキラル分割によって得ることができる。光学異性体にはエナンチオマーとジアステレオマーが含まれる。これらの異性体すべて、及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
「同位体誘導体」という用語は、１つ又は複数の原子が特定の原子質量又は質量数を有する１つ又は複数の原子により置換された化合物を指す。化合物に組み込むことができる同位体の実例としては、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、硫黄、及び塩素の同位体（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ及び３６Ｃｌ）が含まれるが、これらに限定されない。同位体化合物は、通常、本明細書に記載の方法に従って、非同位体標識試薬を同位体標識試薬に置き換えることによって調製することができる。同位体誘導体の代表的な実例としては、重水素化化合物が含まれる。
「薬学的に許容される塩」という用語は、化合物と、比較的非毒性の薬学的に許容される酸又は塩基とから調製される塩を指す。化合物には比較的酸性の官能基が含まれる場合、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒中でそのような化合物の中性形態を十分な量の薬学的に許容される塩基と接触させることによって塩基付加塩を得ることができる。本発明の化合物には比較的塩基性の官能基が含まれる場合、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒中でそのような化合物の中性形態を十分な量の薬学的に許容される酸と接触させることによって酸付加塩を得ることができる。化合物には比較的酸性及び比較的塩基性の官能基が含まれる場合、塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨ基を指す。
「アルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を有する飽和の直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素基を指す。Ｃ１－６アルキルとは、１～６個（例えば、１、２、３、４、５、６個）の炭素原子を有するアルキルを指し、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル及びＣ６アルキルを含み、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチルなどである。
「アルコキシ」という用語は、基－Ｏ－ＲＸを指し、ここで、ＲＸは上記に定義されたアルキルである。
本明細書において、環状基の説明における「ｘ～ｙ員」とは、環における原子の数がｘ～ｙであることを指す。例えば、シクロプロピルは３員であり、テトラヒドロピロリルは５員であり、ピペリジニルは６員である。
「置換」又は「置換基」という用語は、１つ又は複数の水素原子が指定された基により置換されていることを指す。置換位置が指定されていない場合、置換はどの位置でも可能であるが、安定した、又は化学的に実行可能な化学物質を形成する場合にのみ許可される。
「保護基」という用語は、「ヒドロキシル保護基」又は「カルボキシル保護基」を含むが、これらに限定されず、前記基の副反応を防止するために適した保護基を指す。ここで、「ヒドロキシル保護基」という用語は、ヒドロキシルの副反応を防止するために適した保護基を指す。代表的なヒドロキシル保護基は、メチル、エチル及びｔｅｒｔ－ブチルなどのアルキル、アルカノイル（例えば、アセチル）などのアシル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジルクロリド（ＰＭＢ）、９－フルオレニルチル（Ｆｍ）及びジフェニルメチル（ジフェニルメチル、ＤＰＭ）などのアリールメチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などのシリルなどを含むが、これらに限定されない。
「治療」という用語は、治療療法を指す。特定の状態について言及する場合、治療とは、（１）疾患又は状態の一つ又は複数の生物学的症状を緩和すること、（２）（ａ）状態を引き起こす、若しくは原因となる生物学的カスケードの一つ又は複数の点、又は（ｂ）状態の一つ又は複数の生物学的症状を妨害すること、（３）状態に関連する一つ又は複数の症状、影響もしくは副作用、或いは状態もしくはその治療に関連する一つ又は複数の症状、影響もしくは副作用を改善すること、又は（４）状態又は状態の一つ又は複数の生物学的症状の進行を遅らせることを指す。
「治療有効量」という用語は、患者に投与した場合に、本明細書に記載の疾患又は状態を効果的に治療又は予防するために十分な化合物の量を指す。「治療有効量」は、化合物、状態及びその重症度、並びに治療を受ける患者の年齢に応じて変化するが、当業者であれば必要に応じて調整することができる。剤形の違い及び疾患の重症度に応じて、この範囲を超える用量を使用することもできる。
医薬組成物は、治療目的に応じて様々なタイプの投与単位剤形にすることができる。
本発明に記載の化合物は、臨床的に通常の方法で投与することができる。
「被験者」という用語は、化合物又は組成物が投与される、又は投与された任意の動物を指し、好ましくは哺乳動物であり、最も好ましくはヒトである。「哺乳動物」という用語には、あらゆる哺乳動物が含まれる。哺乳動物の実例としては、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サル、ヒトなどが含まれるが、これらに限定されず、最も好ましくはヒトである。
本明細書で下記の略語が使用される：Ｋ２ＣＯ３は炭酸カリウムを表し；ＣＨ３ＣＮ又はＭｅＣＮはアセトニトリルを表し；ｎ－ＢｕＬｉはｎ－ブチルリチウムを表し；ＴＭＳＣｌはトリメチルクロロシランを表し；ＴＭＳはトリメチルシリルを表し；Ｂ２Ｐｉｎ２はビス（ピナコラト）ジボロンを表し；ＫＯＡｃは酢酸カリウムを表し；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を表し；ＭＷはマイクロ波を表し；ＮＢＳはＮ－ブロモスクシンイミドを表し；ＤＣＭはジクロロメタンを表し；ＮａＨは水素化ナトリウムを表し；ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを表し；ＮａＨＣＯ３は炭酸水素ナトリウムを表し；ＫＩはヨウ化カリウムを表し；ＮａＯＨは水酸化ナトリウムを表し；ＰＥは石油エーテルを表し；ＥＡは酢酸エチルを表し；ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し；ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを表し；ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィーを表し；ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー－質量分析を表す。
本明細書で参照されるすべての特許及び公開出版物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
当該分野における常識に基づいて、上記の各好ましい条件を任意に組み合わせて、本発明の各好ましい実例を得ることができる。
本発明で使用される試薬及び原料は、いずれも市販されているか、又は既存の方法に従って調製することができる。
以下、実施例により本発明をさらに説明するが、それによって本発明はこれらの実施例の範囲に限定されるものではない。以下の実施例において、具体的な条件が示されていない実験方法は、通常の方法及び条件、或いは商品の説明書に従って選択される。
実施例１：４’－（２－ヒドロキシエトキシ）－４’－（ピロリジン－１－イル）－３’－（トリメチルシリル）－［１，１’：３’，１’－トリフェニル］－４－カルボン酸（化合物Ｉ－１）の調製：
ステップ１：１－（４－ブロモ－２－ヨードフェニル）ピロリジン（化合物１－２）の合成
１００ｍＬの一口フラスコに４－ブロモ－２－ヨードアニリン（化合物１－１、５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）で溶解させ、室温でジブロモブタン（７．２ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）を順次に加えた。加えた後、油浴で８０℃まで昇温させ、一晩撹拌した。固体不溶物をろ過し、ろ液をスピン乾燥させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル）により精製して、化合物１－２（２．６ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を得、黄色油状物であり、収率は４３．５％であった。
ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋ ＝ ３５１．９，３５３．９。
ステップ２：１－（４－ブロモ－２－（トリメチルシリル）フェニル）ピロリジン（化合物１－３）の合成
１００ｍＬの三口フラスコに１－（４－ブロモ－２－ヨードフェニル）ピロリジン（化合物１－２、２．６ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を加え、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）で溶解させ、ドライアイス－アセトン浴下（－７８℃）で５分間撹拌した。窒素ガス保護下で、上記溶液にｎ－ブチルリチウム（０．５ｍＬ、２．５Ｍ）のテトラヒドロフラン溶液をゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、温度を－７８℃に保ち、反応系を１時間撹拌し続けた。次に、温度を－７８℃に一定に保ちながら、反応溶液にトリメチルクロロシラン（１．６ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。滴下が終了した後、反応溶液を一晩攪拌しながらゆっくりと室温まで昇温させた。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチングさせ、反応溶液をエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、ろ液をスピン乾燥させて、淡黄色の残留物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：２０）により、化合物１－３を得、淡黄色油状物（１．２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）であった。収率は５４．５％であった。
ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋ ＝２９８．０，３００．０。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ） δ ７．５５ （ｄ， Ｊ＝３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ＝９ Ｈｚ， ３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ＝９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２－２．９６ （ｍ， ４Ｈ）， １．９８－１．８８ （ｍ， ４Ｈ），０．３０ （ｓ， １Ｈ）。
ステップ３：１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソラン－２－イル）－２－（トリメチルシリル）フェニル）ピロール（化合物１－４）の合成
１０ｍＬのマイクロ波管に１－（４－ブロモ－２－（トリメチルシリル）フェニル）ピロリジン（化合物１－３、２１０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１８６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。ジオキサン（４ｍＬ）を管に加えた。窒素ガス雰囲気下で、マイクロ波管を密閉した後、１２０℃で１時間加熱して反応させた。反応が終了した後、反応溶液を石油エーテル（９ｍＬ）で希釈し、少量のシリカゲル層を使用して迅速にカラム分離を行い、ろ過して無機塩とパラジウムブラックを除去した。ろ液を濃縮して、淡褐色の粗生成物の化合物１－４（２４２ｍｇ）を得た。粗生成物を精製せずに次のステップの反応に直接に使用した。
ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋ ＝ ３４６．２。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６，８００ ＭＨｚ） δ ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ４ Ｈ）， １．８６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ３．２， ６．４ Ｈｚ， ４ Ｈ）， １．２６ （ｓ， １２ Ｈ）， ０．２４ （ｓ， ９ Ｈ）。
ステップ４：３’－ブロモ－４’－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸エチル（化合物１－６）の合成
４’－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸エチル（化合物１－５、１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）で５０ｍＬの一口フラスコに溶解させた。２５℃で、ＮＢＳ（７２８ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を５回に分けて加え、加えた後、反応物を室温で１時間撹拌し続けた。終了した後、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：１）により精製して、白色固体の化合物１－６（１．１ｇ）を得、収率は８３．５％であった。
ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋ ＝３２１．０， ３２３．０。
ステップ５：４’－（２－アセトキシエトキシ）－３’－ブロモ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸エチル（化合物１－７）の合成
３’－ブロモ－４’－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸エチル（化合物１－６、１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの一口フラスコに入れ、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で溶解させた。０℃の氷水浴中で、ＮａＨ（１６３ｍｇ、６０％、１．２ｅｑ）をゆっくりと加えた。０．５時間撹拌して反応させた後、上記反応溶液に酢酸２－ブロモエチル（６７８ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下が終了した後、一晩撹拌し続け、次に反応系に３０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～１：１）により精製して、白色固体の化合物１－７（１．０ｇ）を得、収率は７２．２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６， ８００ ＭＨｚ ） δ ８．０２ － ８．００ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８４ － ７．８１ （ｍ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ８．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．４２ － ４．３８ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．３６ － ４．３１ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３ Ｈ）， １．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３ Ｈ）。
ステップ６：４’－（２－アセトキシエトキシ）－４’－（ピロリジン－１－イル）－３’－（トリメチルシリル）－［１，１’：３’，１’－トリフェニル］－４－カルボン酸エチル（化合物１－８）の合成
１０ｍＬのマイクロ波管に化合物１－４（２４２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、化合物１－７（２８４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１６８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。上記の反応系にジオキサン（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）を加えた。窒素ガス雰囲気下で、管を密閉し、１２０℃で１時間マイクロ波反応させた。反応が終了した後、反応溶液を石油エーテル（９ｍＬ）及び酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、少量のシリカゲル層でろ過して無機塩とパラジウムブラックを除去した。ろ液を濃縮して淡褐色の粗化合物１－８（３８２ｍｇ）を得、粗化合物をさらに精製せずに次のステップの反応に直接に使用した。
ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋ ＝ ５４６．２。
ステップ７：４’－（２－ヒドロキシエトキシ）－４’－（ピロリジン－１－イル）－３’－（トリメチルシリル）－［１，１’：３’，１’－トリフェニル］－４－カルボン酸（化合物Ｉ－１）の合成
４’－（２－アセトキシエトキシ）－４’－（ピロリジン－１－イル）－３’－（トリメチルシリル）－［１，１’：３’，１’－トリフェニル］－４－カルボン酸エチル（化合物１－８、３８２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの一口フラスコに入れた。テトラヒドロフラン（３ｍＬ）で溶解させた。上記反応系にＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、１ｍＬ）を加えた。反応系を４０℃で２時間攪拌した。反応が終了した後、反応系をギ酸でゆっくりと中性に調節した。反応溶液を直接に逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ、３０％～１００％、０．０５％のＦＡ）により精製し、得られた溶出液を多量の固体が析出するまで濃縮し、ろ過し、アセトニトリル（１ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させて、白色固体の生成物の化合物Ｉ－１（８７ｍｇ）を得、収率は２６．２％であった。
ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋ ＝ ４７６．２。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ８００ＭＨｚ ） δ ７．９８ － ７．９６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８１ － ７．７９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６６ － ７．６４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６１ － ７．５８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．７２ － ３．６９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ４ Ｈ）， １．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ３．１， ６．３ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ０．２８ － ０．２６ （ｍ， ９ Ｈ）。
実施例２：４’－（３－ヒドロキシプロポキシ）－４’’－（ピロリジン－１－イル）－３’’－（トリメチルシリル）－［１，１’：３’，１’’－トリフェニル］－４－カルボン酸（化合物Ｉ－２）の調製：
ステップ１：４’－（３－アセトキシプロポキシ）－３’－ブロモ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸エチル（化合物２－２）の合成
反応フラスコに３’－ブロモ－４’－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸エチル（化合物１－６、１１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４ｍＬ）、酢酸３－クロロプロピル（１３６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び触媒量のヨウ化カリウムを加え、次に８０℃で１２時間撹拌して反応させた。ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～１：１）により精製して、白色固体の化合物２－２（１１２ｍｇ）を得、収率は７８．２％であった。
ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋ ＝ ４２１．０， ４２３．０。
ステップ２：４’－（３－アセトキシプロポキシ）－４’’－（ピロリジン－１－イル）－３’’－（トリメチルシリル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－カルボン酸エチル（化合物２－３）の合成
１０ｍＬのマイクロ波管に化合物１－４（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、化合物２－２（７１．４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（４２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。上記の反応系にジオキサン（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）を加えた。窒素ガス雰囲気下で、管を密閉し、１２０℃で１時間マイクロ波反応させた。反応が終了した後、反応溶液を石油エーテル（９ｍＬ）及び酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、少量のシリカゲル層でろ過して無機塩とパラジウムブラックを除去した。ろ液を濃縮して淡褐色の粗化合物２－３（９０ｍｇ）を得、粗化合物をさらに精製せずに次のステップの反応に直接に使用した。
ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋ ＝ ５６０．２。
ステップ３：４’－（３－ヒドロキシプロポキシ）－４’’－（ピロリジン－１－イル）－３’’－（トリメチルシリル）－［１，１’：３’，１’’－トリフェニル］－４－カルボン酸（化合物Ｉ－２）の合成
４’－（３－アセトキシプロポキシ）－４’’－（ピロリジン－１－イル）－３’’－（トリメチルシリル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－カルボン酸エチル（化合物２－３、９０ｍｇの粗生成物）を２５ｍＬの一口フラスコに入れた。テトラヒドロフラン（３ｍＬ）で溶解させた。上記反応系にＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、１ｍＬ）を加えた。反応系を４０℃で２時間攪拌した。反応が終了した後、反応系をギ酸でゆっくりと中性に調節した。反応溶液を直接に逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ、３０％～１００％、０．０５％のＦＡ）により精製し、得られた溶出液を多量の固体が析出するまで濃縮し、ろ過し、アセトニトリル（１ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させて、白色固体の生成物の化合物Ｉ－２（１９ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋ ＝ ４９０．２。
１Ｈ ＮＭＲ （８００ＭＨｚ ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．００ － ７．９６ （ｍ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．８３ － ７．８０ （ｍ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ８．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ９．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， ８．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．０１ （ｂｒ． ｓ．， ４ Ｈ）， １．８９ （ｂｒ． ｓ．， ４ Ｈ）， １．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ０．２８ （ｓ， ９ Ｈ）
実施例３：４’－（４－ヒドロキシブトキシ）－４’’－（ピロリジン－１－イル）－３’’－（トリメチルシリル）－［１，１’：３’，１’’－トリフェニル］－４－カルボン酸（化合物Ｉ－３）の調製：
ステップ１：４’－（４－アセトキシブトキシ）－３’－ブロモ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸エチル（化合物３－２）の合成
反応フラスコに３’－ブロモ－４’－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸エチル（化合物１－６、１１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４ｍＬ）、酢酸４－クロロブチル（１５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び触媒量のヨウ化カリウムを加え、次に８０℃で１２時間撹拌して反応させた。ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～１：１）により精製して、白色固体の化合物３－２（１０３ｍｇ）を得、収率は７０％であった。
ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋ ＝ ４３５．０， ４３７．０。
ステップ２：４’－（４－アセトキシブトキシ）－４’’－（ピロリジン－１－イル）－３’’－（トリメチルシリル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－カルボン酸エチル（化合物３－３）の合成
１０ｍＬのマイクロ波管に化合物１－４（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、化合物３－２（７３．９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（４２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。上記の反応系にジオキサン（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）を加えた。窒素ガス雰囲気下で、管を密閉し、１２０℃で１時間マイクロ波反応させた。反応が終了した後、反応溶液を石油エーテル（９ｍＬ）及び酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、少量のシリカゲル層でろ過して無機塩とパラジウムブラックを除去した。ろ液を濃縮して淡褐色の粗化合物３－３（８８ｍｇ）を得、粗化合物をさらに精製せずに次のステップの反応に直接に使用した。
ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋ ＝ ５７４．２。
ステップ３：４’－（４－ヒドロキシブトキシ）－４’’－（ピロリジン－１－イル）－３’’－（トリメチルシリル）－［１，１’：３’，１’’－トリフェニル］－４－カルボン酸（化合物Ｉ－３）の合成
４’－（４－アセトキシブトキシ）－４’’－（ピロリジン－１－イル）－３’’－（トリメチルシリル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－カルボン酸エチル（化合物３－３、８８ｍｇの粗生成物）を２５ｍＬの一口フラスコに入れた。テトラヒドロフラン（３ｍＬ）で溶解させた。上記反応系にＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、１ｍＬ）を加えた。反応系を４０℃で２時間攪拌した。反応が終了した後、反応系をギ酸でゆっくりと中性に調節した。反応溶液を直接に逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ、３０％～１００％、０．０５％のＦＡ）により精製し、得られた溶出液を多量の固体が析出するまで濃縮し、ろ過し、アセトニトリル（１ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させて、白色固体の生成物の化合物Ｉ－３（２６ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋ ＝ ５０４．２。
１Ｈ ＮＭＲ （８００ＭＨｚ ，ＤＭＳＯ－ｄ６） ＝ ８．０４ － ７．９５ （ｍ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．８３ － ７．７８ （ｍ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ８．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， ８．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．００ （ｂｒ． ｓ．， ４ Ｈ）， １．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， ４ Ｈ）， １．７６ － １．７２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５６ － １．５１ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．２８ － ０．２６ （ｓ， ９ Ｈ）
実施例４：４’－（ジエチルアミノ）－４’－（２－ヒドロキシエトキシ）－３’－（トリメチルシリル）－［１，１’：３’，１’’－トリフェニル］－４－カルボン酸（化合物Ｉ－４）の調製：
ステップ１：４－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジエチル－２－ヨードアニリン（化合物４－２）の合成
５０ｍＬの密閉管に４－ブロモ－２－ヨードアニリン（化合物４－１、０．９ｇ、３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）で溶解させ、室温でヨウ化エチル（３．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８１０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を順次に加え、加えた後、フラスコの口を密閉し、８０℃で１２時間撹拌した。固体不溶物をろ過し、ろ液をスピン乾燥させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル：酢酸エチル＝１００～２０：１）により精製して、化合物４－２（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を得、黄色油状物であり、収率は３３％であった。
ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋ ＝ ３５３．９，３５５．９。
ステップ２：４－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジエチル－２－（トリメチルシリル）アニリン（化合物４－３）の合成
５０ｍＬの三口フラスコに４－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジエチル－２－ヨードアニリン（化合物４－２、３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で溶解させ、ドライアイス－アセトン浴下（－７８℃）で５分間撹拌した。窒素ガス保護下で、上記溶液にｎ－ブチルリチウム（０．５ｍＬ、２．５Ｍ）をゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、温度を－７８℃に保ち、反応系を１時間撹拌し続けた。次に、温度を－７８℃に一定に保ちながら、反応溶液にトリメチルクロロシラン（１８０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。滴下が終了した後、反応溶液を一晩攪拌しながらゆっくりと室温まで昇温させた。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチングさせ、反応溶液をエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、ろ液をスピン乾燥させて、淡黄色の残留物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：２０）により、化合物４－３を得、淡黄色油状物（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）であった。収率は５０％であった。
ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋ ＝３００．０，３０２．０。
ステップ３：Ｎ，Ｎ－ジエチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロサイクリン－２－イル）－２－（トリメチルシリル）アニリン（化合物４－４）の合成
１０ｍＬのマイクロ波管に４－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジエチル－２－（トリメチルシリル）アニリン（化合物４－３、１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１５３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。ジオキサン（４ｍＬ）を管に加えた。窒素ガス雰囲気下で、マイクロ波管を密閉した後、１２０℃で１時間加熱して反応させた。反応が終了した後、反応溶液を石油エーテル（９ｍＬ）で希釈し、少量のシリカゲル層を使用して迅速にカラム分離を行い、ろ過して無機塩とパラジウムブラックを除去した。ろ液を濃縮して、淡褐色の粗生成物の化合物４－４（１８０ｍｇ）を得た。粗生成物を精製せずに次のステップの反応に直接に使用した。
ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋ ＝ ３４８．２。
ステップ４：４’－（２－アセトキシエトキシ）－４’－（ジエチルアミノ）－３’－（トリメチルシリル）－［１，１’：３’，１’’－トリフェニル］－４－カルボン酸エチル（化合物４－５）の合成
１０ｍＬのマイクロ波管に化合物４－４（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、化合物１－７（６８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（４２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。上記の反応系にジオキサン（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）を加えた。窒素ガス雰囲気下で、管を密閉し、１２０℃で１時間マイクロ波反応させた。反応が終了した後、反応溶液を石油エーテル（９ｍＬ）及び酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、少量のシリカゲル層でろ過して無機塩とパラジウムブラックを除去した。ろ液を濃縮して淡褐色の粗化合物４－５（８０ｍｇ）を得、粗化合物をさらに精製せずに次のステップの反応に直接に使用した。
ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋ ＝ ５４８．２。
ステップ５：４’－（ジエチルアミノ）－４’－（２－ヒドロキシエトキシ）－３’－（トリメチルシリル）－［１，１’：３’，１’’－トリフェニル］－４－カルボン酸（化合物Ｉ－４）の合成
４’－（２－アセトキシエトキシ）－４’－（ジエチルアミノ）－３’－（トリメチルシリル）－［１，１’：３’，１’’－トリフェニル］－４－カルボン酸エチル（化合物４－５、８０ｍｇの粗生成物）を２５ｍＬの一口フラスコに入れた。テトラヒドロフラン（３ｍＬ）で溶解させた。上記反応系にＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、１ｍＬ）を加えた。反応系を４０℃で２時間攪拌した。反応が終了した後、反応系をギ酸でゆっくりと中性に調節した。反応溶液を直接に逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ、３０％～１００％、０．０５％のＦＡ）により精製し、得られた溶出液を多量の固体が析出するまで濃縮し、ろ過し、アセトニトリル（１ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させて、白色固体の生成物の化合物Ｉ－４（１７ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４７８．２。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ８００ＭＨｚ） δ ７．９３－７．９０ （ｍ，２Ｈ）， ７．８０－７．７７ （ｍ，２Ｈ），７．６５－７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０－７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｔ， Ｊ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７０－３．６７ （ｍ，２Ｈ）， ３．０５－２．９４ （ｍ，４Ｈ ）， １．１２－１．０４ （ｍ， ６Ｈ）， ０．２７－０．２５（ｍ，９Ｈ）。
実施例５：４’－（２－ヒドロキシエトキシ）－３’－（１，１，４，４－テトラメチル－１，２，３，４－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジシリル－６－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（化合物Ｉ－５）の調製：
ステップ１：１，２－ビス（エチルジメチルシリル）エタン（化合物５－２）の合成
１，２－ビス（クロロジメチルシリル）エタン（化合物５－１、３．００ｇ、１３．９４ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの無水テトラヒドロフラン溶液に溶解させ、系にアルゴンガスを充填した。室温でエチニルマグネシウムクロリド（７０ｍＬ、０．５ｍｏｌ／Ｌ、３５．００ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。室温で１時間撹拌した後、１時間還流した。反応が終了した後、飽和塩化アンモニウム溶液を加えてクエンチングさせた。反応系に適量の酢酸エチルを加え、飽和食塩水で２回洗浄し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過し、有機相を減圧蒸発させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）により精製して、無色液体の化合物５－２（１．８０ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）を得、収率は６６％であった。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ０．６１ （ｓ， ４Ｈ）， ０．１８ （ｓ， １２Ｈ）．
ステップ２：１，１，４，４－テトラメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソベンズアルデヒド－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジフェニルアミン（化合物５－３）の合成
ヨウ素（２０．００ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水アセトニトリルに溶解させ、亜鉛（４５．００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、黄色が消えて灰色の懸濁液が現れるまで室温で撹拌した。系にアルゴンガスを充填し、室温で化合物５－２（１．３８ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）、２－エチニル－４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン（１．４０ｍｇ、９．２１ｍｍｏｌ）、及び０．１Ｍのヨウ化コバルト（ＩＩ）溶液（２．００ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を順次に加えた。系を５０℃に移して反応させ、ＴＬＣでモニタリングし、化合物５－２が完全に消費された後、反応を停止した。系をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルエーテル：ｎ－ヘキサン＝４：１）により最初精製して、合わせ、溶媒を減圧蒸発させ、黄色液体の粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン）により再度精製して、無色結晶の化合物５－３（０．５０ｇ）を得、収率は２０．３％であった。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ ，ＣＤＣｌ３） δ ７．８４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．４１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， １．２２ （ｓ， １２ Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ４ Ｈ）， ０．１６ （ｓ， ６ Ｈ）， ０．１２ （ｓ， ６ Ｈ）．
ステップ３：エチル４’－（２－アセトキシエトキシ）－３’－（１，１，４，４－テトラメチル－１，２，３，４－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジシリル－６－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート（化合物５－４）の合成
１０ｍＬのマイクロ波管に化合物１－７（６１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、化合物５－３（５２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（４２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。上記の反応系にジオキサン（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）を加えた。窒素ガス雰囲気下で、管を密閉し、１２０℃で１時間マイクロ波反応させた。反応が終了した後、反応溶液を石油エーテル（２ｍＬ）及び酢酸エチル（９ｍＬ）で希釈した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００～１０／１）により精製して、無色油状の化合物５－４（７０ｍｇ）を得、収率は８５．３％であった。
ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋ ＝ ５４７．２。
１Ｈ ＮＭＲ （８００ＭＨｚ ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２ Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２ Ｈ），， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， ８．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３７ － ７．３１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．１１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．０９ － ４．０５ （ｍ， ４ Ｈ）， １．７６ （ｓ， ３ Ｈ）， １．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ０．７８ （ｓ， ４ Ｈ）， ０．０２ないし－０．０２ （ｍ， １２ Ｈ）
ステップ４：４’－（２－ヒドロキシエトキシ）－３’－（１，１，４，４－テトラメチル－１，２，３，４－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジシリル－６－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（化合物Ｉ－５）の合成
エチル４’－（２－アセトキシエトキシ）－３’－（１，１，４，４－テトラメチル－１，２，３，４－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジシリル－６－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート（化合物５－４、７０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの一口フラスコに入れた。テトラヒドロフラン（３ｍＬ）で溶解させた。上記反応系にＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、１ｍＬ）を加えた。反応系を４０℃で２時間攪拌した。反応が終了した後、反応系をギ酸でゆっくりと中性に調節した。酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒が約１ｍＬまで濃縮された際に１０ｍＬのアセトニトリルを加え、多量の固体を析出させ、ろ過し、乾燥させて白色固体としてＩ－５（２１ｍｇ）を得、収率は３４．４％であった。
ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋ ＝ ４７７．２。
１Ｈ ＮＭＲ （８００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５９ － ７．５３ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ８．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４２ － ７．３６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３６ － ７．３０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ０．７６ （ｓ， ４ Ｈ）， ０．０３ － ０．０２ （ｍ， １２ Ｈ）．
実施例６：４’－（３－ヒドロキシプロポキシ）－３’－（１，１，４，４－テトラメチル－１，２，３，４－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジシリル－６－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（化合物Ｉ－６）の調製：
ステップ１：エチル４’－（３－アセトキシプロポキシ）－３’－（１，１，４，４－テトラメチル－１，２，３，４－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジシリル－６－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシラート（化合物６－２）の合成
１０ｍＬのマイクロ波管に化合物２－２（６３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、化合物５－３（５２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（４２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。上記の反応系にジオキサン（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）を加えた。窒素ガス雰囲気下で、管を密閉し、１２０℃で１時間マイクロ波反応させた。反応が終了した後、反応溶液を石油エーテル（２ｍＬ）及び酢酸エチル（９ｍＬ）で希釈した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００～１０／１）により精製して、無色油状の化合物６－２（７５ｍｇ）を得、収率は８９．２％であった。
ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋ ＝ ５６１．２。
１Ｈ ＮＭＲ （８００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７９ － ７．７８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６４ － ７．６２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５１ － ７．４９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ７．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．１１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．８０ － １．７８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７３ （ｓ， ３ Ｈ）， １．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ０．７８ （ｓ， ４ Ｈ）， ０．０２ （ｓ， ６ Ｈ）， ０．００ （ｓ， ６ Ｈ）
ステップ２：４’－（３－ヒドロキシプロポキシ）－３’－（１，１，４，４－テトラメチル－１，２，３，４－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジシリル－６－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（化合物Ｉ－６）の合成
エチル４’－（３－アセトキシプロポキシ）－３’－（１，１，４，４－テトラメチル－１，２，３，４－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジシリル－６－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート（化合物６－２、７５ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの一口フラスコに入れた。テトラヒドロフラン（３ｍＬ）で溶解させた。上記反応系にＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、１ｍＬ）を加えた。反応系を４０℃で２時間攪拌した。反応が終了した後、反応系をギ酸でゆっくりと中性に調節した。酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒が約１ｍＬまで濃縮された際に１０ｍＬのアセトニトリルを加え、多量の固体を析出させ、ろ過し、乾燥させて白色固体としてＩ－６（４０ｍｇ）を得、収率は６１．２％であった。
ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋ ＝ ４９１．２。
１Ｈ ＮＭＲ （８００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７８ － ７．７４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６１ － ７．５８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５０ － ７．４７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３７ － ７．３３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ０．７７ （ｓ， ４ Ｈ）， ０．０２－０．０２ （ｍ， １２ Ｈ）
生物学的試験例１：ＲＡＲγ及びＲＡＲαのアゴニスト活性
ＨＥＫ－２９３細胞株（ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ－１５７３）を使用して、ＲＡＲγ及びＲＡＲαに対する化合物のアゴニスト活性を試験した。
実験材料は表１に示された通りである。
実験ステップ：
１． １日目：細胞を培養した。培養皿をトリプシンで処理し、次に細胞を適切な濃度で播種し、培地は１０ｍＬであった。細胞培養条件は３７℃、５％のＣＯ２、多湿環境であった。
２． ３日目：ＦｕＧＥＮＥトランスフェクション試薬をトランスフェクションに使用した。供給者の説明書の方法に従ってトランスフェクション混合物を調製し、チューブを激しく振って均一に混合し、トランスフェクション混合物を室温で１５分間培養した。トリプシンで処理し、細胞密度を測定し、細胞スピン溶液を適切な量と密度に適切に希釈した。適切なトランスフェクション試薬混合物を加え、１００μｌ／ウェルの量で細胞懸濁液を９６ウェルプレートに加えた。９６ウェルプレートをステップ１の細胞培養条件下で２４時間培養した。
３． ４日目：試験する化合物を加えた。化合物は２１０×濃度でＤＭＳＯストック溶液を調製し、９倍量の溶媒を加えて２１×溶液に希釈した。５μｌの２１×化合物溶液を各ウェルに加え、ステップ１と同じ条件下で２４時間培養した。
４． ５日目：プレートを読み取った。デュアルルシフェラーゼレポーター遺伝子検出システムは、使用前に室温で３０分間放置し、９６ウェルプレートの各ウェルに蛍光試薬ＩＩを加え、ホタルの蛍光強度を適切な方法で検出した。次に、Ｓｔｏｐ＆Ｇｌｏ試薬を加え、レニラルシフェリン（Ｒｅｎｉｌｌａ ｌｕｃｉｆｅｒｉｎ）の強度を検出した。
５． データを処理した。シグナル＝ホタルルシフェリンの強度／レニラルシフェリンの強度であり、アゴニストの活性化倍数＝化合物シグナル／ベースラインシグナルであり、ベースラインシグナル強度は化合物を含まないＤＭＳＯ溶液から得られた。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍでデータを処理して、ｐＥＣ５０値を得、さらにＥＣ５０値に変換した。
本発明のいくつかの化合物の実験結果は表２に示された通りである。
表２のデータから分かるように、ＲＡＲγに対する化合物Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－５のアゴニスト活性はトリファロテン（Ｔｒｉｆａｒｏｔｅｎｅ）と同等又はそれより強く、ＲＡＲγに対する化合物Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３及びＩ－５の選択性はトリファロテンより優れている。
生物学的試験例２：肝細胞の安定性
ヒト肝細胞を使用して化合物の代謝安定性を試験した。
実験材料：
実験ステップ：
１． 化合物と肝細胞を下記の系で２４０分間培養した。
２． ２容量のアセトニトリル（０．１％のＦＡ）で培養物を不活化し、次に１６０００ｇの遠心力で１５分間遠心分離した。
３． 上清をＬＣ－ＭＳ／ＭＳで分析し、化合物のプロトタイプと代謝物を分析した。
結果：
化合物Ｉ－１の肝細胞代謝の結果：
トリファロテン肝細胞代謝の結果：
上記の結果から、化合物Ｉ－１がヒト肝細胞においてより速く代謝され、肝細胞内で２４０分間培養した後の残存プロトタイプ化合物は１％未満であるのに対し、トリファロテンで２４０分間培養した後でも１３．５７％のプロトタイプ化合物があることが示され、化合物Ｉ－１が血液循環系に入った後、全身曝露量がより低く、より優れた安全性プロファイルが期待される。

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）で表される化合物、又はその互変異性体、立体異性体、同位体誘導体又は薬学的に許容される塩。
    （ただし、
    Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してＣ１－６アルキルであり、或いは、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの任意の２つは、それらを連結するＳｉ原子と一緒に４～１２員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記４～１２員ヘテロシクロアルキルは、独立してＳｉ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有し、
    Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル、－ＮＲ４ａＲ４ｂ又は－ＳｉＲ４ｃＲ４ｄＲ４ｅであり、或いは、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちのいずれか１つ及びＲ４は、それらを連結する原子と一緒に
    を
    に形成させ、
    Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立してＣ１－６アルキルであり、或いは、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それらを連結するＮ原子と一緒に４～６員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記４～６員ヘテロシクロアルキルは、１、２又は３個のＮ原子を有し、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ及びＲ４ｅは、それぞれ独立してＣ１－６アルキルであり、
    環Ａ、環Ｂ及び環Ｃは、それぞれ独立して４～１２員複素環であり、前記４～１２員複素環は、独立してＳｉ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有し、Ｒ４ｆ、Ｒ４ｇ又はＲ４ｈは、それぞれ独立してＣ１－６アルキルであり、ｍ、ｎ及びｑは、それぞれ独立して０、１、２又は３であり、
    Ｒ５は、Ｃ１－６アルコキシであるか、或いは一つ又は複数のＲ５ａにより置換されたＣ１－６アルコキシであり、
    Ｒ５ａは、それぞれ独立してハロゲン又はヒドロキシルであり、
    Ｒ６は、Ｈ又はＣ１－６アルキルである。）
  2. Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の定義において、前記Ｃ１－６アルキルは、それぞれ独立してＣ１－４アルキルであり、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、また例えば、メチルであり、
    及び／又は、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の定義において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの任意の２つがそれらを連結するＳｉ原子と一緒に４～１２員ヘテロシクロアルキルを形成する場合、前記４～１２員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して５～１０員ヘテロシクロアルキルであり、例えば、５～６員ヘテロシクロアルキルであり、
    及び／又は、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の定義において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの任意の２つがそれらを連結するＳｉ原子と一緒に４～１２員ヘテロシクロアルキルを形成する場合、前記４～１２員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して２個のＳｉ原子と、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される０、１又は２個のヘテロ原子とを有し、例えば、２個のＳｉ原子を有し、
    及び／又は、Ｒ４の定義において、前記Ｃ１－６アルキルは、それぞれ独立してＣ１－４アルキルであり、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、
    及び／又は、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの定義において、前記Ｃ１－６アルキルは、それぞれ独立してＣ１－４アルキルであり、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、例えば、エチルであり、
    及び／又は、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの定義において、Ｒ４ａ及びＲ４ｂがそれらを連結するＮ原子と一緒に４～６員ヘテロシクロアルキルを形成する場合、前記４～６員ヘテロシクロアルキルは５員ヘテロシクロアルキルであり、
    及び／又は、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの定義において、Ｒ４ａ及びＲ４ｂがそれらを連結するＮ原子と一緒に４～６員ヘテロシクロアルキルを形成する場合、前記４～６員ヘテロシクロアルキルは１個のＮ原子を有し、例えば、前記４～６員ヘテロシクロアルキルは、
    であり、
    及び／又は、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ及びＲ４ｅの定義において、前記Ｃ１－６アルキルは、それぞれ独立してＣ１－４アルキルであり、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、
    及び／又は、Ｒ４ｆ、Ｒ４ｇ及びＲ４ｈの定義において、前記Ｃ１－６アルキルは、それぞれ独立してＣ１－４アルキルであり、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、また例えば、メチルであり、
    及び／又は、環Ａ、環Ｂ及び環Ｃの定義において、前記４～１２員複素環は、それぞれ独立して５～１０員ヘテロシクロアルキルであり、例えば、５～６員複素環であり、また例えば、６員複素環であり、
    及び／又は、環Ａ、環Ｂ及び環Ｃの定義において、前記４～１２員複素環は、それぞれ独立して２個のＳｉ原子と、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される０、１又は２個のヘテロ原子とを有し、例えば、２個のＳｉ原子を有し、
    及び／又は、Ｒ５の定義において、前記Ｃ１－６アルコキシは、Ｃ１－４アルコキシであり、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ又はｔｅｒｔ－ブトキシであり、また例えば、エトキシ、ｎ－プロポキシ又はｎ－ブトキシであり、
    及び／又は、Ｒ５ａの定義において、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、
    及び／又は、Ｒ６の定義において、前記Ｃ１－６アルキルは、Ｃ１－４アルキルであり、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
  3. Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してＣ１－６アルキルであり、例えば、メチルであり、
    及び／又は、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの任意の２つは、それぞれ独立してＣ１－６アルキルであり、例えば、メチルであり、
    及び／又は、Ｒ４は、－ＮＲ４ａＲ４ｂであり、例えば、
    であり、
    及び／又は、Ｒ４ａは、Ｃ１－６アルキルであり、例えば、エチルであり、
    及び／又は、Ｒ４ｂは、Ｃ１－６アルキルであり、例えば、エチルであり、
    及び／又は、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、Ｃ１－６アルキルであり、例えば、エチルであり、
    及び／又は、Ｒ４ｆは、それぞれ独立してＣ１－６アルキルであり、例えば、メチルであり、
    及び／又は、Ｒ４ｇは、それぞれ独立してＣ１－６アルキルであり、例えば、メチルであり、
    及び／又は、Ｒ４ｈは、それぞれ独立してＣ１－６アルキルであり、例えば、メチルであり、
    及び／又は、ｍは２であり、
    及び／又は、ｎは２であり、
    及び／又は、ｑは２であり、
    及び／又は、
    は、
    であり、例えば、
    であり、
    及び／又は、
    は、
    であり、例えば、
    であり、
    及び／又は、
    は
    であり、例えば、
    であり、
    及び／又は、Ｒ５は、一つ又は複数のＲ５ａにより置換されたＣ１－６アルコキシであり、例えば、一つのＲ５ａにより置換されたＣ１－６アルコキシであり、また例えば、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ又は－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、
    及び／又は、Ｒ５ａはヒドロキシルであり、
    及び／又は、Ｒ６はＨであることを特徴とする、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
  4. Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ４は、－ＮＲ４ａＲ４ｂであり、
    Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立してＣ１－６アルキルであり、或いは、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それらを連結するＮ原子と一緒に４～６員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記４～６員ヘテロシクロアルキルは、１、２又は３個のＮ原子を有し、
    Ｒ５は、一つ又は複数のＲ５ａにより置換されたＣ１－６アルコキシであり、
    Ｒ５ａは、それぞれ独立してハロゲン又はヒドロキシルであり、
    Ｒ６は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであることを特徴とする、請求項１～３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
  5. Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの２つは、それぞれ独立してＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちのいずれか１つ及びＲ４は、それらを連結する原子と一緒に
    を
    に形成させ、
    ここで、環Ａ、環Ｂ及び環Ｃは、それぞれ独立して４～１２員複素環であり、前記４～１２員複素環は、独立してＳｉ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有し、
    Ｒ４ｆ、Ｒ４ｇ及びＲ４ｈは、それぞれ独立してＣ１－６アルキルであり、
    ｍ、ｎ及びｑは、それぞれ独立して０、１、２又は３であり、
    Ｒ５は、一つ又は複数のＲ５ａにより置換されたＣ１－６アルコキシであり、
    Ｒ５ａは、それぞれ独立してハロゲン又はヒドロキシルであり、
    Ｒ６は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであることを特徴とする、請求項１～３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
  6. 前記式（Ｉ）で表される化合物は、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）又は（Ｉ－ｄ）で表される構造を有し、
    ただし、環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、ｍ、ｎ、ｑ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｆ、Ｒ４ｇ、Ｒ４ｈ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６の定義は、請求項１～５のいずれか一項に記載された通りであることを特徴とする、請求項１～５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
  7. 前記式（Ｉ）で表される化合物は、式（Ｉ－ｂ－１）、（Ｉ－ｃ－１）又は（Ｉ－ｄ－１）で表される構造を有し、
    ただし、Ｒ４ｆ、Ｒ４ｇ、Ｒ４ｈ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６の定義は、請求項１～６のいずれか一項に記載された通りであることを特徴とする、請求項１～６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
  8. 前記式（Ｉ）で表される化合物は、
    であることを特徴とする、請求項１～７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
  9. 請求項１～８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物の調製方法であって、前記方法は下記の方法のいずれか一つである：
    方法（Ａ）は下記のステップを含む：溶媒中で、式（ＩＩ－ａ）で表される化合物を塩基存在の条件下で下記のように反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を得る；ここで、Ｒ５はヒドロキシルを含み、Ｒ５ａ’は、Ｒ５におけるヒドロキシルがヒドロキシル保護基により保護された基であり、Ｒ６はＨであり、
    は、
    がカルボキシル保護基により保護された基である；
    方法（Ｂ）は下記のステップを含む：溶媒中で、式（ＩＩ－ｂ）で表される化合物を塩基存在の条件下で下記のように反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を得る；ここで、Ｒ５はヒドロキシルを含まず、Ｒ６はＨであり、Ｒ５ｂはＲ５と同じであり、
    は、
    がカルボキシル保護基により保護された基である；
    方法（Ｃ）は下記のステップを含む：溶媒中で、式（ＩＩ－ｃ）で表される化合物を塩基存在の条件下で下記のように反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を得る；ここで、Ｒ５はヒドロキシルを含み、Ｒ６はＨではなく、Ｒ５ｃは、Ｒ５におけるヒドロキシルがヒドロキシル保護基により保護された基であり、Ｒ６ｃはＲ６と同じである；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の定義は、請求項１～５のいずれか一項に記載された通りであることを特徴とする、方法。
  10. 式（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ｂ）又は（ＩＩ－ｃ）で表される化合物の調製方法であって、
    前記（ＩＩ－ａ）で表される化合物の調製方法は、下記のステップを含む：溶媒中で、式（ＩＩＩ－ａ）で表される化合物と式（ＩＶ）で表される化合物とを下記のようにカップリング反応させて、式（ＩＩ－ａ）で表される化合物を得る；
    前記式（ＩＩ－ｂ）で表される化合物の調製方法は、下記のステップを含む：溶媒中で、式（ＩＩＩ－ｂ）で表される化合物と式（ＩＶ）で表される化合物とを下記のようにカップリング反応させて、式（ＩＩ－ｂ）で表される化合物を得る；
    前記式（ＩＩ－ｃ）で表される化合物の調製方法は、下記のステップを含む：溶媒中で、式（ＩＩＩ－ｃ）で表される化合物と式（ＩＶ）で表される化合物とを下記のようにカップリング反応させて、式（ＩＩ－ｃ）で表される化合物を得る；
    ここで、［Ｂ］はホウ酸又はホウ酸エステルであり、例えば、
    であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４の定義は、請求項１～５のいずれか一項に記載された通りであり、Ｒ５ａ’、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ及びＲ６ｃの定義は、請求項９に記載された通りであることを特徴とする、方法。
  11. 式（ＩＶ）で表される化合物の調製方法であって、
    式（ＩＶ）で表される化合物において、Ｒ４がＣ１－６アルキル、－ＮＲ４ａＲ４ｂ又は－ＳｉＲ４ｃＲ４ｄＲ４ｅであり、［Ｂ］が
    である場合、前記調製方法は下記のステップを含む：溶媒中で、式（Ｖ）で表される化合物とビス（ピナコラト）ジボロンとを下記のようにカップリング反応させて、式（ＩＶ）で表される化合物を得る；
    ここで、Ｙは、Ｂｒ又はＩであり、例えば、Ｂｒであり、
    式（ＩＶ）で表される化合物が式（ＩＶ－ａ－１）、（ＩＶ－ｂ－１）又は（ＩＶ－ｃ－１）で表される化合物である場合、前記調製方法は下記のステップを含む：溶媒中で、式（ＶＩ－ａ）、（ＶＩ－ｂ）又は（ＶＩ－ｃ）で表される化合物と２－エチニル－４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロランとを下記のように環化反応させて、式（ＩＶ－ａ－１）、（ＩＶ－ｂ－１）又は（ＩＶ－ｃ－１）で表される化合物をそれぞれ得る；
    ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ｆ、Ｒ４ｇ及びＲ４ｈの定義は、請求項１～５のいずれか一項に記載された通りであることを特徴とする、方法。
  12. 式（Ｖ）、（ＩＶ）、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ｂ）又は（ＩＩ－ｃ）で表される化合物。
    （ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の定義は、請求項１～５のいずれか一項に記載された通りであり、Ｒ５ａ’、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ及びＲ６ｃの定義は、請求項９に記載された通りであり、［Ｂ］の定義は、請求項１０に記載された通りであり、Ｙの定義は、請求項１１に記載された通りである。）
  13. 前記式（Ｖ）、（ＩＶ）又は（ＩＩ－ａ）で表される化合物は、
    であることを特徴とする、請求項１２に記載の化合物。
  14. （ｉ）請求項１～８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、又はその互変異性体、立体異性体、同位体誘導体又は薬学的に許容される塩；及び（ｉｉ）薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  15. レチノイン酸受容体に関連する疾患を治療又は予防するための医薬の調製における、請求項１～８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、又はその互変異性体、立体異性体、同位体誘導体又は薬学的に許容される塩、或いは請求項１４に記載の医薬組成物の使用であって、
    ここで、前記レチノイン酸受容体に関連する疾患は、好ましくはレチノイン酸受容体γに関連する疾患であり、例えば、ざ瘡、ニキビ、乾癬、魚鱗癬、角化症、色素沈着、ドライアイなどであり、前記ざ瘡は、好ましくは尋常性ざ瘡、酒さ性ざ瘡、結節性嚢胞性ざ瘡、集簇性ざ瘡、及び日光又は薬物治療による二次性ざ瘡である、使用。
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