CN108929281A - 三氮唑类化合物及其合成方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类式(I)和(II)所示的三氮唑类化合物，以及其可药用衍生物、水合物、含有所述三氮唑类化合物的组合物，及其制备方法。本发明还公开了所述三氮唑类化合物作为前列腺素EP4受体拮抗剂用于预防和治疗前列腺素PGE2介导的疾病，包括恶性肿瘤、自身免疫性疾病、炎症、疼痛或骨关节炎。

Description

三氮唑类化合物及其合成方法和应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及一类三氮唑类化合物及其合成方法和用途，本发明三氮唑类化合物作为前列腺素受体EP4拮抗剂用于预防和治疗前列腺素PGE2介导的疾病，包括恶性肿瘤、自身免疫性疾病、炎症、疼痛等。
背景技术
基因突变、表观遗传改变、慢性炎症、不良的饮食和生活方式等都是诱发癌症的关键因素。其中，高脂饮食会致使结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌和前列腺癌等多种恶性肿瘤的产生。由动物脂肪中的花生四烯酸(Arachidonic Acid，AA)经人体环氧合酶(Cyclooxygenase，COX)及脂氧合酶(Lipoxygenase，LOX)介导的相关代谢通路代谢形成的生物活性脂质，如前列腺素(Prostaglandin，PGs)、白三烯(Leukotrienes，Ts)等类花生酸都在急、慢性炎症疾病和癌症的发生发展过程中起着极为重要的作用。而临床前、临床研究以及流行病学分析结果都表明，在肿瘤发生过程中，环氧合酶途径以及脂氧合酶途径的异常激活导致花生四烯酸的代谢改变很有可能是高脂饮食导致癌症发生的一个重要机制。
前列腺素E2在调控急性炎症和慢性炎症当中发挥的功能已经有很长的研究历史，且阐述的作用机制也比较详尽。比如，前列腺素E2已被发现能够加强获得性免疫以及诱导持久的免疫炎症反应，同时前列腺素也有助于通过促进慢性炎症循环、在感染部位招募炎症细胞，进一步诱导细胞因子、趋化因子等的产生。而近年来，前列腺素E2对参与肿瘤免疫的炎症细胞及细胞因子的调控作用机制也越来越多的被揭示出来。
人体多种细胞可以分泌前列腺素，分泌出的前列腺素对呼吸系统、心血管系统、消化系统和生殖系统等都发挥着极其重要的调节作用。前列腺素类化合物的种类多种多样，在人体各个系统组织的分布也十分广泛。不同类型前列腺素化合物通过其特异的G蛋白偶联受体发挥不同的生物学功能(Smyth E M,et al.Journal of lipid research,2009,50(Supplement):S423-S428.)。在肿瘤发生发展和急、慢性炎症形成过程中，前列腺素合成的异常增加是十分重要的一个影响因素。COX酶(也被称为前列腺素G/H合成酶)，包括两个亚型(COX1和COX2)，其中COX1亚型的表达不受机体或细胞外刺激因素的调控，是组成型表达的一种代谢酶。而COX2亚型则不是组成型表达，它是一种机体的一种直接早期反应基因，在大多数正常组织细胞中没有表达，而有大量研究表明，在前列腺癌、肺癌、胰腺癌、结直肠癌等存在致癌因素刺激的情况下，机体内的COX2亚型的表达水平都有明显的上调(Wang,D.etal.Methods in enzymology 433,27-50.)。COX这条代谢通路中参与的一系列的代谢合成酶催化二十碳不饱和脂肪酸花生四烯酸转化成各类不同亚型前列腺素。
在所有前列腺素亚型当中，前列腺素E2(Prostaglandin E2，PGE2)在人体中的含量和分布最丰富广泛。它参与调控了包括炎症、疼痛、肾功能、心血管系统、肺功能以及癌症在内的诸多生理和病理过程。PGE2通过自分泌或旁分泌的方式结合到细胞表面的G蛋白偶联受体EP1，EP2，EP3，EP4(也称为PTGER1，PTGER2，PTGER2和PTGER4)四个不同亚型上，而这些G蛋白偶联受体亚型通过偶联不同的Gα蛋白激活不同的下游信号通路发挥其生物学效应(Markovic,T.,et al.Drug Discovery Today,2016.)。PGE2在体内会被迅速代谢掉，这个过程是通过15-PGDH酶完成的，使前列腺素E2分解成一个稳定13,14-二氢-15-酮前列腺素E2(PGEM)结构(Folco,G.et al.Pharmacological reviews 58,375-388)。在前列腺受体这四个亚型当中，EP1和EP2受体亚型在人体的分布十分局限，只表达在几个器官组织(如EP1：肾、胃和肺等；EP2：子宫、回肠和胃等)，且与PGE2的亲和力较低，需要较高浓度的PGE2刺激才能激活下游信号通路。而EP3和EP4受体亚型相较之下在人体的分布很广且对PGE2具有较高的亲和力，在几乎所有细胞中都有表达。EP1受体亚型偶联Gq蛋白亚基，从而导致人体细胞内钙离子浓度升高，激活蛋白激酶C(Protein Kinase C，PKC)启动下游基因转录。EP3受体亚型到目前为止已经发现多种剪接变体，不同的间接变体可以偶联不同的Gα蛋白亚基，如G13，Gi和Gs蛋白亚基，从而通过对环腺苷酸(Cyclic adenosine monophosphate，cAMP)或细胞钙流情况的调控，活化NFκB，MAPK介导的信号通路及Rho小G蛋白下游通路等(Namba,T.et al.Nature 365,166-170)。PGE2受体介导的抗炎和促肿瘤效应主要通过EP2和EP4受体亚型介导的信号通路发挥功能。当PGE2结合到细胞上的EP2或者EP4受体亚型时，其偶联的Gs蛋白亚基会激活腺苷酸环化酶，通过调节酶活使人体细胞内cAMP程度上调，激活蛋白激酶A(Protein Kinase A，PKA)/CREB信号通路，上调其下游基因的表达。尽管EP2和EP4受体亚型均通过偶联Gs蛋白介导下游信号，但由于它们氨基酸序列仅有31％的同源性，存在一定的结构差异，因此它们发挥的主要生理功能虽具有相似之处，但也存在着诸多不同。
PGE2在促进肿瘤发生发展中发挥十分重要的作用。在包括结肠癌、肺癌、乳腺癌、和头颈癌等各类恶性肿瘤中都发现PGE2及其相关受体EP2、EP4的表达水平升高，并往往和不良预后密切相关(Bhooshan,N.et al.Lung Cancer 101,88-91)。肿瘤组织中转录因子HIF1α和SP1调控的PGE2的合成酶COX2表达明显升高，而PGE2代谢酶15-PGDH在正常组织中高表达，但在结肠癌、胃癌、肺癌和乳腺癌组织中却很缺乏，进一步导致肿瘤微环境中PGE2的水平增加(Wolf,I.et al.Cancer research 66,7818-7823)。
肿瘤细胞及涉及的炎症细胞由于COX酶和前炎性细胞因子比如说白细胞介素-1β和IL-6等刺激下均可分泌PGE2。肿瘤微环境高水平PGE2可以通过调节辅助性T细胞、CD8+细胞毒性T细胞、调节性T细胞、NK细胞、DC细胞、肿瘤相关巨噬细胞、髓源抑制细胞和相关细胞因子促进肿瘤的发生发展。
PGE2能够抑制辅助性T细胞的增殖和活化，在T细胞和DC细胞同时下调TNFα、IFNγ和IL-2等Th1型细胞因子，上调IL-4，IL-6，IL-10和IL-17等Th2、Th17型细胞因子，从而促进Th2、Th17细胞建立的促进肿瘤发生发展的免疫应答(Snijdewint,F.G.et al.J Immunol150,5321-5329(1993))。此外，PGE2在体外通过上调CD94和NKG2A复合物直接抑制细胞毒性T细胞活性，激活调节性T细胞(Zeddou,M.et al.Biochem Pharmacol 70,714-724)。同时在体内和体外试验中，肿瘤细胞产生的PGE2通过下调肿瘤细胞的直接抗原递呈和树突细胞的交叉递呈作用也能间接抑制细胞毒性T细胞的抗肿瘤活性。如，在体外试验中，通过CD25和吲哚胺2,3-双加氧酶作用，PGE2会将树突细胞的免疫原性转换成T细胞耐受特性。PGE2除了调节T细胞和树突细胞的功能外，在体内PGE2可通过扰乱单核细胞向巨噬细胞和树突细胞的分化平衡、减少DC细胞成熟及其抗原递呈功能。与此同时，除了PGE2直接抑制T细胞增殖，杀伤性T细胞自身也能产生PGE2，导致其自身功能抑制。不少研究报道PGE2和腺苷协同也可抑制肿瘤浸润淋巴细胞活性作用(Chen,J.H.et al.Nat Med 21,327-334&Mandapathil,M.et al.J Biol Chem 285,27571-27580)。同时PGE2和TGF-β可以诱导Treg细胞产生，而对于NK细胞，PGE2可以直接阻断NK细胞的毒性效应，同时抑制NK细胞产生IFN-γ等细胞因子。肿瘤相关巨噬细胞可分为具有较高抗原递呈能力杀伤肿瘤细胞的M1型巨噬细胞及分泌EGF，VEGF，FGF，MMPs等生长因子的抑制抗肿瘤免疫应答的M2型巨噬细胞。PGE2促使TAM从M1型巨噬细胞向M2型巨噬细胞转换。除了上面提到的调节作用之外，PGE2还可以诱导体内MDSC的产生，促进如乳腺癌等恶性肿瘤的发生发展。
而与肿瘤相关的细胞因子方面，PGE2的受体亚型EP2的纯合性缺失完全抑制了ApcΔ716小鼠的小肠息肉基质中血管内皮细胞生长因子诱导(VEGF)作用，同时也完全抑制了肠道息肉的生长，这表明在这种小鼠模型的肿瘤中，PGE2对VEGF诱导是特别重要的(Hansen-Petrik,M.B.et al.Cancer research 62,403-408(2002))。此外，PGE2在体内体外诱导人类结直肠癌细胞CXCL1(促血管生成趋化因子)表达，从肿瘤上皮细胞释放的CXCL1反过来刺激微血管内皮细胞迁移和小管形成。在子宫内膜路腺癌细胞系和子宫内膜腺癌组织块中，PGE2激活EP2受体后，通过潜在的多种蛋白激酶A(PKA)，SRC，EGFR和ERK1和ERK2在信号通路诱导FGF2表达。通过体内或者体外的环AMP依赖性PKA途径，在促血管生成因子的诱导下，乳腺肿瘤上皮细胞释放的PGE2会诱导血管生成。通过对EP2和EP4受体的EGFR(表皮生长因子)下游激活，PGE2也可以诱导卵巢癌，前列腺癌和胃癌细胞系分泌VEGF。
总而言之，PGE2在对免疫系统的调节使肿瘤细胞逃过了免疫抑制过程中发挥重要作用。因而靶向PGE2可以通过改变肿瘤微环境，调控肿瘤免疫细胞，为通过肿瘤免疫作用抑制肿瘤发生发展提供新靶点。
靶向PGE2合成限速酶COX的非甾类抗炎药(Nonsteroidal Anti-inflammatoryDrugs，NSAIDs)被FDA批准用于治疗炎症、疼痛及癌症。NSAIDs通过抑制COX1，COX2两种代谢酶的活性，减少前列腺素的产生，可以抑制乳腺癌、结肠癌、肺癌及前列腺癌等肿瘤。阿司匹林，它是一种研究多年的传统非选择性非甾体类抗炎药，特别是降低表达高COX2的结肠癌的风险。除了预防，确诊患结肠癌一期、二期、三期后，定期使用阿司匹林，会提高存活率，特别是对于过度表达COX2的肿瘤患者。更令人兴奋的是，2015年有研究团队将免疫治疗方法中的靶向T细胞的PD-1抗体与COX酶抑制剂阿司匹林或其他药物进行联合使用，实验表明使用PD-1抗体单独使用会增加小鼠体内PGE2的水平，而与阿司匹林或其他COX酶抑制剂联合用药后会显著下调小鼠体内PGE2的含量，从而达到协同抑制小鼠体内大肠癌及黑色素瘤的发生发展的治疗效果。但由于COX酶在前列腺素合成的上游从而非特异性的影响了多种前列腺素的生物合成，涉及很多正常的生理调控功能，因而长期使用NSAIDs会引起胃肠道、肾、肝及心血管等方面的不良反应。对于一些心血管患者来说有副作用，尤其是对于那些有动脉粥样硬化性心脏疾病史的患者，目前不推荐长期使用高剂量的选择性COX2抑制剂。
近年来，为了避免COX2抑制剂对心血管的副作用，只靶向PGE2信号例如PGE2受体EP2和EP4特异性拮抗剂已经被越来越多的开发出来，进入临床前和临床的研究(Piazuelo,E.et al.Prostaglandins&other lipidmediators 81,150-161)。现有的临床前研究数据显示了EP2和EP4在结肠癌、食道癌、肺癌和乳腺癌等动物模型中，可以不同程度的预防或抑制不同类型肿瘤的生长的效应。在进入临床的PGE2受体药物中，辉瑞公司研发的EP4拮抗剂CJ-023423已被FDA批注用于狗的关节炎的治疗，同时于2015年进入抗肿瘤的临床二期研究，用于治疗前列腺癌、非小细胞肺癌和乳腺癌等多种类型的实体肿瘤(De Vito,V.etal.J Pharm Biomed Anal 118,251-258)。卫材公司研发的EP4拮抗剂E7046也于同年(2015年)展开临床一期的相关研究，2016年进入临床二期的相关研究。CJ-023423和E7046均表现出较好的临床效果和良好的药物安全性。与此同时，E7046作为肿瘤免疫治疗药物与放疗联合治疗在CT-26和4T1的小鼠荷瘤模型上表现出很好的联合用药效果，并明显好于E7046或者放疗的单独治疗作用，这些临床前模型结果为今后临床研究奠定了基础(AACR 2015,abstract#275)。
通过对现有的研究综述，我们认为基于PGE2及其受体介导信号通路的特异性抑制剂的研发仍处于初级研究探索阶段，需要研究者们进一步提高现有药物的药物拮抗活性，研发活性更好，代谢更稳定的拮抗剂。作为肿瘤临床治疗药物，还需要大家探究出更为合理的联合治疗方式，以达到更好的肿瘤治疗效果，从而使PGE2有希望成为一个好的肿瘤免疫治疗新靶点，为肿瘤病人治疗带去希望。
发明内容
本发明提供了一类结构新颖的可作为EP4受体拮抗剂且具有免疫治疗效果的三氮唑类化合物。
本发明提供了如式(I)所示的三氮唑类化合物或其水合物或药学上可接受的盐：
其中：
n＝0-6个CH2。
X＝0或者选自下列基团中的任意一个：CH2；O；S；SO；SO2；NR9，其中R9选自：氢、C1-6烷基(包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其异构体)、C3-6环烷基(包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基及其同分异构体)、苯基、苄基、五元或六元杂环芳香基(包括：异唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、恶唑基、噻唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃基、三嗪基、噻吩、嘧啶)、(其中R10选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其异构体、苯基、苄基)、(其中R11选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其异构体、苯基、苄基)。
选自下列基团中的任意一个，包括苯基、含一个或多个O、N、S原子的五元或六元杂环芳香基(包括：异唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、恶唑基、噻唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃基、三嗪基、噻吩、嘧啶、哒嗪、吡嗪)、C3-6脂肪环烷基(包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基及其同分异构体)。
Y＝0或者选自下列基团中的任意一个或多个：甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、卤素(氟、氯、溴、碘)、硝基、-CN、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基。
选自下列基团中的任意一个，包括C3-6环烷基(包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基及其同分异构体)、苯基、含一个或多个O、N、S原子的五元或六元杂环芳香基(包括：异唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、恶唑基、噻唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃基、三嗪基、噻吩、嘧啶、哒嗪、吡嗪)、取代的苯基及取代的五元或六元杂环芳香基(所述取代的苯基及取代的五元或六元杂环芳香基有一个或多个取代基，包括：F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、硝基、-CN)。
R1选自下列基团中的任意一个：氢；卤素(F、Cl、Br、I)；C1-6烷基(包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其异构体)；C3-6环烷基(包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基及其同分异构体)，其中环烷基上可以包含杂原子(O、N、S、SO、SO2)或是一个或多个卤素取代(F、Cl、Br、I)；二氟甲基；三氟甲基；苯基；杂环芳香基(包括：异唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、恶唑基、噻唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃基、三嗪基、噻吩、嘧啶、哒嗪、吡嗪)；取代的苯基及取代的杂环芳香基(所述取代的所述苯基及取代的杂环芳香基上有一个或多个取代基，包括F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、硝基、-CN)；C5-6环烯基(包括：1-环己烯基、1-环戊烯基、1-环己烯基及其同分异构体)，其中环烯基上可以包含杂原子(O、N、S、SO、SO2)；-CH＝CR12R13，其中R12和R13分别选自H、C1-6烷基(包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其异构体)、C3-6环烷基(包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基及其同分异构体，其中环烷基上可以包含杂原子(O、N、S、SO、SO2)或是一个或多个卤素取代(F、Cl、Br、I))、三氟甲基，或R12和R13连接起来形成3至6元碳环；-C≡C-Z-R14，其中Z选自0、C1-6烷基(包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其异构体)、C3-6环烷基(包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基及其同分异构体)，R14选自H、F、Cl、Br、I、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基。
R2和R3分别选自：氢、C1-6烷基(包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其异构体)、C3-6环烷基(包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基及其同分异构体)；或R2、R3连接起来构成3至6元碳环，这些碳环包含一个杂原子，选自O、S或NR15，其中R15选自：氢、C1-6烷基(包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其异构体)、C3-6环烷基(包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基及其同分异构体)、C3-6氟代环烷基(包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基及其同分异构体)、C1-6氟代烷基(包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其异构体)、芳香基(包括：苯基、苄基、萘基)、杂环芳香基(包括：异唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、恶唑基、噻唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃基、三嗪基、噻吩、嘧啶、哒嗪、吡嗪)、(其中R16选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其异构体、苯基、苄基、萘基)、(其中R17选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其异构体、苯基、苄基、萘基)。
R4选自下列基团中的任意一个：-COOH、羧酸酯(包括-COOMe、-COOEt)、四氮唑基、磷酸基、磺酸基、其中R18为C1-6烷基(包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其异构体)、C3-6环烷基(包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基及其同分异构体)、苯基、取代的苯基(其中苯基上有一个或多个取代基，包括F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、硝基、-CN)。
本发明还提供了如式(II)所示的三氮唑类化合物或其水合物或其药学上可接受的盐：
其中：
m＝0-6个CH2。
F＝0或者选自下列基团中的任意一个：CH2；O；S；SO；SO2；NR19，其中R19选自：氢、C1-6烷基(包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其异构体)、C3-6环烷基(包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基及其同分异构体)、苯基、苄基、五元或六元杂环芳香基(包括：异唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、恶唑基、噻唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃基、三嗪基、噻吩、嘧啶)、(其中R20选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其异构体、苯基、苄基)、(其中R21选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其异构体、苯基、苄基)。
选自下列基团中的任意一个，包括苯基、含一个或多个O、N、S原子的五元或六元杂环芳香基(包括：异唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、恶唑基、噻唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃基、三嗪基、噻吩、嘧啶、哒嗪、吡嗪)、C3-6脂肪环烷基(包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基及其同分异构体)。
H＝0或者选自下列基团中的任意一个或多个：甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、卤素(氟、氯、溴、碘)、硝基、-CN、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基。
选自下列基团中的任意一个，包括C3-6环烷基(包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基及其同分异构体)、苯基、含一个或多个O、N、S原子的五元或六元杂环芳香基(包括：异唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、恶唑基、噻唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃基、三嗪基、噻吩、嘧啶、哒嗪、吡嗪)、取代的苯基及五元及取代的六元杂环芳香基(所述取代的苯基及取代的五元或六元杂环芳香基上有一个或多个取代基，包括：F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、硝基、-CN)。
R5选自下列基团中的任意一个：氢；卤素(F、Cl、Br、I)；C1-6烷基(包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其异构体)；C3-8环烷基(包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基及其同分异构体)，其中环烷基上可以包含杂原子(O、N、S、SO、SO2)或是一个或多个卤素取代(F、Cl、Br、I)；二氟甲基；三氟甲基；苯基；杂环芳香基(包括：异唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、恶唑基、噻唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃基、三嗪基、噻吩、嘧啶、哒嗪、吡嗪)；取代的苯基及取代的杂环芳香基(所述取代的苯基及取代的杂环芳香基上有一个或多个取代基，包括F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、硝基、-CN)；C5-6环烯基(包括：1-环己烯基、1-环戊烯基、1-环己烯基及其同分异构体)，其中环烯基上可以包含杂原子(O、N、S、SO、SO2)；-CH＝CR22R23，其中R22和R23分别选自H、C1-6烷基(包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其异构体)、C3-6环烷基(包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基及其同分异构体，其中环烷基上可以包含杂原子(O、N、S、SO、SO2)或是一个或多个卤素取代(F、Cl、Br、I))、三氟甲基，或R22和R23连接起来形成3至6元碳环；-C≡C-Z-R24，其中Z选自0、C1-6烷基(包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其异构体)、C3-6环烷基(包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基及其同分异构体)，R24选自H、F、Cl、Br、I、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基。
R6和R7分别选自：氢、C1-6烷基(包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其异构体)、C3-6环烷基(包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基及其同分异构体)；或R6、R7连接起来构成3至6元碳环，这些碳环包含一个杂原子O、S或NR25，其中R25选自：氢、C1-6烷基(包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其异构体)、C3-6环烷基(包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基及其同分异构体)、C3-6氟代环烷基(环烷基包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基及其同分异构体)、C1-6氟代烷基(烷基包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其异构体)、芳香基(苯基、苄基、萘基)、杂环芳香基(包括：异唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、恶唑基、噻唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃基、三嗪基、噻吩、嘧啶、哒嗪、吡嗪)、(其中R26选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其异构体、苯基、苄基、萘基)、(其中R27选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其异构体、苯基、苄基、萘基)。
R8选自下列基团中的任意一个：-COOH；羧酸酯(包括-COOMe；-COOEt)；四氮唑基；磷酸基；磺酸基；其中R28为C1-6烷基(包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其异构体)、C3-6环烷基(包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基及其同分异构体)、苯基、取代的苯基(其中取代的苯基上有一个或多个取代基，包括F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、硝基、-CN)。
本发明式(I)和/或式(II)所示的三氮唑类化合物的药学上可接受的盐，包括但不限于所述三氮唑类化合物与下列酸形成的酸加成盐，所述酸包括：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、丙酮酸、马来酸、琥珀酸等。
本发明式(I)和/或式(II)所示的三氮唑类化合物的药学上可接受的盐，包括但不限于所述三氮唑类化合物与碱形成的碱加成盐；其中，从无机碱衍生的盐包括铝盐、铵盐、钾盐、钠盐、铁盐、铜盐、钙盐、亚铁盐、镁盐、锂盐、锰盐；从有机无毒碱衍生的盐包括一级、二级和三级胺盐、取代胺盐，包括：天然取代胺盐、环胺盐、乙醇胺盐、N-乙基吗啉盐、N-乙基哌啶盐、葡萄胺盐等。
本发明三氮唑类化合物及药学上可接受的盐，包括：
(S)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(1-(4-氟苄基)-4-甲基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(1-(3-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(1-(4-氟苄基)-4-三氟甲基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸
4-(1-(1-(4-氟苄基)-4-三氟甲基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)环丙基)苯甲酸
4-(1-(1-(3-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)环丙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-4-(三氟甲基)-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(1-(3-(三氟甲基)苄基)-4-(三氟甲基)-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(1-(4-氟苯乙基)-4-甲基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-4-甲基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-4-三氟甲基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸
4-(1-(1-(4-氟苯乙基)-4-甲基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)环丙基)苯甲酸
4-(1-(1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-4-甲基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)环丙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-4-乙基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸
4-(1-(1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-4-乙基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)环丙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-4-苯基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰氨基)乙基)苯甲酸
4-(1-(1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-4-苯基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-4-乙基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-4-苯基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰氨基)乙基)苯甲酸
4-(1-(1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-4-正丙基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰氨基)乙基)苯甲酸
4-(1-(1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-4-正丙基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(1-(4-氟苯乙基)-4-三氟甲基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(1-(2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-4-三氟甲基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰氨基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-4-正丙基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-4-异丙基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-4-环丙基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-4-环丁基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-4-溴-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(4-苯基-1-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰氨基)乙基)苯甲酸
4-(1-(4-苯基-1-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(1-(环己基甲基)-4苯基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(1-(2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-4-苯基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰氨基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(4-苯基-1–((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰氨基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-4-(4-氟苯基)-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(4-(丙-1-烯-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰氨基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(4-(噻吩-3-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰氨基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(4-(呋喃-3-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰氨基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(4-环己基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰氨基)乙基)苯甲酸
4–((1S)-1-(4-(环戊-2-烯-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰氨基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(4-(丙-1-炔-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰氨基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(5-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-5-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(5-环丙基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(5-苯基-1-(2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)乙基)苯甲酸。
本发明中，式(I)和/或式(II)所示的三氮唑三氮唑可以与放射性、荧光基团或者生物素结合。
本发明还提供了式(I)和/或式(II)所示的三氮唑类化合物或其水合物或药学上可接受的盐在制备用于增强人或哺乳动物体内免疫能力，抑制肿瘤细胞增殖、生长、浸润和迁移的药物组合物中的应用。
本发明还提供了式(I)和/或式(II)所示的三氮唑类化合物或其水合物或药学上可接受的盐在制备EP4拮抗剂中的应用，其用于预防和治疗前列腺素PGE2介导的疾病，所述PGE2介导的疾病包括但不限于自身免疫性疾病、过敏、炎症(如类风湿性关节炎或骨关节炎)、骨疾病、急性或慢性疼痛。
本发明还提供了所述式(I)和/或式(II)所示的三氮唑类化合物或其水合物或药学上可接受的盐在治疗恶性肿瘤的药物中的应用，其用于抑制恶性肿瘤的生长、转移，预防恶性肿瘤的复发；其中，所述恶性肿瘤包括但不限于肝癌、肺癌、前列腺癌、皮肤癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、白血病、淋巴癌、卵巢癌、胃癌、膀胱癌、肾癌、口腔癌、黑色素瘤、食道癌、淋巴癌、宫颈癌等。
在一个实施方案中，所述肿瘤细胞包括但不限于肺癌细胞、乳腺癌细胞、表皮癌细胞、结肠癌细胞、肝癌细胞、胃癌细胞、前列腺癌细胞、胰腺癌细胞、白血病细胞、卵巢癌细胞、膀胱癌细胞、肾癌细胞、口腔癌细胞。
本发明还提供了所述式(I)和/或式(II)所示的三氮唑类化合物或其水合物或药学上可接受的盐在制备减轻非甾体抗炎药和环氧合酶-2抑制剂对心血管系统、胃肠道系统的副作用的药物中的应用。
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括式(I)和/或式(II)所示的三氮唑类化合物或其水合物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。所述药物组合物被配制成可注射流体、气雾剂、乳膏、凝胶剂、丸剂、胶囊剂、糖浆剂、透皮贴剂或赋形剂。
本发明所述药物组合物可单独使用或与其他药物联合使用。
在另一具体实施方案中，其中所述式(I)和/或式(II)所示的三氮唑类化合物是放射性、荧光基团或者生物素(Biotin)标记的。
本发明还提供了一种治疗PGE2-EP4信号通路介导疾病的人或动物受试者的方法，其中包括对受试者给予有效剂量的式(I)和/或式(II)所示的三氮唑类化合物或其水合物或药学上可接受的盐。或，给予所述对象有效剂量的如上所述的三氮唑类化合物或多种其他化疗药物、放疗及肿瘤免疫治疗药物包括靶向PD-1，PD-L1，CTLA-4和IDO等靶点的抗体药物和小分子药物。
本发明还提供了所述式(I)和/或式(II)所示的三氮唑类化合物的光学异构体、非对映异构体、几何异构体、互变异构体。
本发明式(I)和/或式(II)所示的三氮唑类化合物包含一个或多个不对称中心，因此可以为外消旋体和外消旋混合物，单一对映结构体，非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明的目的旨在包括分子式(I)和/或式(II)所示的三氮唑类化合物的所有同质异构体。
本发明所述的式(I)和/或式(II)所示的三氮唑类化合物还可能含有烯烃双键，除非特别注明，其包括E和Z几何异构体。本发明式(I)和/或式(II)所示的三氮唑类化合物还可能存在不同的氢连接点，成为互变异构体。例如，酮和其烯醇结构被称为酮烯醇互变异构体。各互变异构体及其混合物包含于式(I)和/或式(II)所示的三氮唑类化合物。
本发明式(I)和/或式(II)所示的三氮唑类化合物可以分离为非对映结构体的对映异构体，可采取的方法包括从甲醇或乙酸乙酯或其混合物等适宜的溶剂中分步结晶。由此获得的对映结构体可通过常规手段分离为单独的空间异构体，例如，使用光学活性胺作为溶剂，或在手性色谱柱中纯化。此外，本发明式(I)和/或式(II)所示的三氮唑类化合物的任何一个对映结构体，可通过利用光学纯原料或已知的结构试剂立体合成而获得。
本发明式(I)和/或式(II)所示的三氮唑类化合物或其水合物或药学上可接受的盐可作为EP4受体的拮抗剂，能够用于PGE2介导的疾病(PGE2-EP4信号通路介导的疾病)的治疗。本发明的一种包括式(I)式(I)和/或式(II)所示的三氮唑类化合物或其水合物或药学上可接受的盐的EP4拮抗剂的前体药物在体内生物转化后对前列腺素具有拮抗作用，因而可用于治疗，特别是以下疾病：疼痛、偏头痛、炎症、骨方面疾病、神经退行性疾病、心血管疾病、动脉粥状硬化疾病、肝肾功能障碍。
本发明还提供了式(I)和/或式(II)所示的三氮唑类化合物的制备方法，
方法一，如反应式(i)所示：
其中，多取代芳香溴化物和叠氮化钠在DMSO溶液中室温条件下反应24小时，生成叠氮化合物，然后和取代的丙炔酸乙酯在甲苯中回流12小时，经柱层析纯化后得到相应中间体。然后进一步水解反应，酰胺反应，再水解反应得到目标化合物。得到的产物用核磁共振、质谱、高效液相色谱等方法证明化合物结构和纯度。
方法二，如反应式(ii)所示：
其中，多取代芳香溴化物和叠氮化钠在DMSO溶液中室温条件下反应24小时，生成叠氮化合物，然后和3-溴炔丙酸乙酯在甲苯中回流12小时，经柱层析纯化后得到相应中间体。该中间体和有机硼酸试剂、有机锡试剂等发生Suzuki偶联反应、Stille偶联反应等引入R3，得到的中间体进一步发生水解反应，酰胺反应，再水解反应得到目标化合物。得到的产物用核磁共振、质谱、高效液相色谱等方法证明化合物结构和纯度。
本发明三氮唑类衍生物能够用于治疗恶性肿瘤生长、转移和复发等疾病，作为前列腺素受体EP4拮抗剂用于预防和治疗前列腺素PGE2介导的疾病。上述制备方法为合成专利化合物的成熟路线，对小试、中试及放大具有非常大的指导价值。
附图说明
图1为本发明部分化合物对人前列腺素E2受体EP4亚型cAMP上调程度检测的浓度-效应曲线。其中，A为E7046，B为YJ016，C为YJ017，D为YJ038。
图2为本发明中的化合物YJ038对小鼠骨髓细胞分化作用的评价。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
1H-NMR用Bruker 500MHz型仪测定；MS用Bruker MicroTOF-Q LCMS型仪测定，除注明外均为ESI方式；所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得；除特别说明外，所有反应均是在氩气保护下进行并用TLC跟踪，后处理时均经饱和食盐水洗和无水硫酸镁干燥过程；产品的纯化除特别说明外均使用硅胶(200-300目)的柱色谱法；所使用的硅胶，包括200-300目和GF254为青岛海洋化工厂或烟台缘博硅胶公司生产。
实施例1-1、化合物(S)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸(YJ001)的制备
取4-三氟甲基苄溴(717mg，3mmol)于无水二甲基亚砜(4ml)中，加入叠氮化钠(215mg，3.3mmol)，在室温下搅拌24h。反应结束后用乙酸乙酯萃取，常规处理后得到粗产物4-三氟甲基苄基叠氮(556mg，92％)。
将4-三氟甲基苄基叠氮(556mg，2.77mmol)溶于无水甲苯(5ml)中，加入2-丁炔酸乙酯(224mg，2mmol)，在120℃下反应12h后冷却至室温。减压除去大部分溶剂，常规处理后过硅胶柱，得中间体1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲基-5-甲酸乙酯(210mg，35％)。
将1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲基-5-羧酸乙酯(153mg，0.52mmol)溶于甲醇/水/四氢呋喃(3ml/1.5ml/3ml)的混合溶液中，加入一水合氢氧化锂(108mg，2.6mmol)，在70℃下反应2h后蒸干溶剂，加水溶解，再用3M HCl(1ml)调至中性，用乙酸乙酯萃取，蒸干溶剂后得1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲基-5-甲酸(138mg，100％)。将上一步中间体溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中，加入(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯(77mg，0.43mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(180mg，0.47mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.11ml)，在室温下反应8h，用乙酸乙酯萃取，常规处理后过硅胶柱，得(S)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯(162mg，74％)。
将上一步得到的酯于甲醇/水/四氢呋喃(4ml/2ml/4ml)的混合溶液中，加入一水合氢氧化锂(79mg，1.9mmol)，在70℃下反应2h后蒸干溶剂，加水溶解，再用3M HCl(1ml)调至中性，用乙酸乙酯萃取，减压除去大部分溶剂，常规处理后过硅胶柱，得产物YJ001(156mg，100％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.87(s,1H),8.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,2H),7.61(d,J＝8.0Hz,2H),7.37(d,J＝8.0Hz,2H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),5.74(s,2H),5.08-5.15(m,1H),2.37(s,3H),1.40(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例1-2至1-36中YJ002～YJ036的制备过程如下表1所示(具体过程见下文)
表1
实施例1-37、化合物(S)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-4-(4-氟苯基)-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸(YJ037)的制备
取4-三氟甲基苄溴(23.9g，100mmol)于无水二甲基亚砜(30ml)中，加入叠氮化钠(7.15g，110mmol)，在室温下搅拌24h。反应结束后用乙酸乙酯萃取，常规处理后得到粗产物4-三氟甲基苄基叠氮(18.492g，92％)。
取丙炔酸乙酯(9.8g，100mmol)溶于丙酮(30ml)中，加入硝酸银(1.7g，10mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(19.58g，110mmol)在室温下反应12h，减压除去大部分溶剂，常规处理后过硅胶柱，得溴丙炔酸乙酯(17.6g，99％)。
将4-三氟甲基苄基叠氮(18.492g，92mmol)溶于无水甲苯(25ml)中，加入溴丙炔酸乙酯(17.6g，99.4mmol)，在120℃下反应12h后冷却至室温。减压除去大部分溶剂，常规处理后过硅胶柱，得中间体4-溴-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1氢-1,2,3-三唑-5-羧酸乙酯(11g，29％)。
取上一步产物(100mg,0.265mmol)溶于甲苯/乙醇/1mol/LNa2CO3溶液(4ml/2ml/4ml)中，加入对氟苯硼酸(53mg,0.38mmol),在惰性气体保护条件下加入四三苯基膦钯(15mg，0.013mmol)，在80℃条件下反应12h，减压除去大部分溶剂，用乙酸乙酯萃取，常规处理后过硅胶柱，得中间体4-(4-氟苯基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯(45mg，43％)。
将4-(4-氟苯基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯(45mg，0.114mmol)溶于甲醇/水/四氢呋喃(3ml/1.5ml/3ml)的混合溶液中，加入一水合氢氧化锂(24mg，0.57mmol)，在70℃下反应2h后蒸干溶剂，加水溶解，再用3M HCl(1ml)调至中性，用乙酸乙酯萃取，蒸干溶剂后得4-(4-氟苯基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(41mg，100％)。将上一步中间体溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中，加入(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯(22mg，0.125mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(52mg，0.137mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.04ml)，在室温下反应8h，用乙酸乙酯萃取，常规处理后过硅胶柱，得化合物(S)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-4-(4-氟苯基)-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯(30mg，50％)。
将上一步得到的酯于甲醇/水/四氢呋喃(4ml/2ml/4ml)的混合溶液中，加入一水合氢氧化锂(12mg，0.285mmol)，在70℃下反应2h后蒸干溶剂，加水溶解，再用3M HCl(1ml)调至中性，用乙酸乙酯萃取，减压除去大部分溶剂，常规处理后过硅胶柱，得产物YJ037(28mg，100％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.83(s,1H),9.07(d,J＝8.1Hz,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,2H),7.65(d,J＝7.8Hz,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),7.26(d,J＝8.7Hz,2H),7.18(d,J＝7.6Hz,2H),5.65(s,2H),5.16–5.04(m,1H),1.48(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例1-38至1-44中YJ038～YJ044化合物的制备如下表2所示(具体过程见下文)
表2
实施例1-45、化合物(S)-4-(1-(5-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)乙基)苯甲酸(YJ045)的制备
取4-三氟甲基苄溴(717mg，3mmol)于无水二甲基亚砜(4ml)中，加入叠氮化钠(215mg，3.3mmol)，在室温下搅拌24h。反应结束后用乙酸乙酯萃取，常规处理后得到粗产物4-三氟甲基苄基叠氮(556mg，92％)。
将4-三氟甲基苄基叠氮(556mg，2.77mmol)溶于无水甲苯(5ml)中，加入4,4,4-三氟-2-丁炔乙酯(332mg，2mmol)，在120℃下反应12h后冷却至室温。减压除去大部分溶剂，常规处理后过硅胶柱，得中间体乙基5-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯(330mg，45％)。
将乙基5-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯(191mg，0.52mmol)溶于甲醇/水/四氢呋喃(3ml/1.5ml/3ml)的混合溶液中，加入一水合氢氧化锂(108mg，2.6mmol)，在70℃下反应2h后蒸干溶剂，加水溶解，再用3M HCl(1ml)调至中性，用乙酸乙酯萃取，蒸干溶剂后得乙基5-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(176mg，100％)。将上一步中间体溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中，加入(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯(77mg，0.43mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(180mg，0.47mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.11ml)，在室温下反应8h，用乙酸乙酯萃取，常规处理后过硅胶柱，得(S)-4-(1-(5-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(169mg，65％)。
将上一步得到的酯于甲醇/水/四氢呋喃(4ml/2ml/4ml)的混合溶液中，加入一水合氢氧化锂(79mg，1.9mmol)，在70℃下反应2h后蒸干溶剂，加水溶解，再用3M HCl(1ml)调至中性，用乙酸乙酯萃取，减压除去大部分溶剂，常规处理后过硅胶柱，得产物YJ045(164mg，100％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.87(s,1H),9.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝7.9Hz,2H),7.78(d,J＝8.0Hz,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.41(d,J＝7.9Hz,2H),6.03(s,2H),5.28–5.12(m,1H),1.50(d,J＝6.9Hz,3H).
实施例1-45至1-49中YJ046～YJ049的制备过程如下表3所示(具体过程见下文)
表3
实施例2、本发明化合物的细胞毒性评价。
E7046与本发明化合物在小鼠骨肉瘤细胞MOSJ、胰腺癌细胞PANC02、乳腺癌细胞EMT-6、肺癌细胞LLC、肠癌细胞CT-26以及转染腺病毒E1A基因的人肾上皮细胞系293(工具细胞293)上进行细胞毒性评价。每100μL的培养基中有2000-8000个细胞，置于96孔板(Falcon，CA)中培养24h，后均用不同浓度梯度的药物处理细胞，每个浓度至少4个复孔，在37℃，5％CO2培养箱中培养72h。后采用CCK8方法检测细胞活性，即每孔加入10μLCCK8孵育0.33-2h，酶标仪450nm处测OD值。计算各浓度化合物细胞存活抑制率。
细胞存活抑制率＝(各浓度组OD值/对照组OD值)×100％±标准差
进一步计算化合物对细胞生长抑制IC50(50％的待检测细胞生长抑制时的药物浓度即为IC50)，应用GraphPadPrism 5.0软件计算药物的IC50。
表4为本发明实施例制备的部分化合物抑制小鼠肿瘤细胞及工具细胞293生长的IC50值。由表4可知，本发明大部分化合物在小鼠肿瘤细胞及工具细胞293上的IC50>100μmol。
表4
实施例3、本发明化合物对人/鼠前列腺素E2受体EP4亚型钙流抑制效果评价
取对数生长期的CHO-K1Gα16稳转细胞，用Lipofectamine 2000转染EP4过表达载体质粒，随后按每100μL的培养基中有20000个细胞，置于96孔板(Falcon，CA)中培养过夜。第二天每孔加入100μLMD公司的Calcium5检测试剂，在37℃，5％CO2培养箱中孵育45min。用HBSS检测缓冲液稀释化合物，然后加入96孔板中，在室温避光孵育20min后，用一定浓度的前列腺素E2激活细胞钙流进行检测(Flexstation 3，MD，CA)。
计算本发明化合物对人PGE2受体EP4亚型(hEP4)和小鼠PGE2受体EP4亚型(mEP4)的钙流抑制的IC50，即在CHO-K1Gα16稳转细胞中，过表达hEP4或mEP4受体后细胞内Ca2+流动被抑制一半时的药物浓度，应用GraphPadPrism 5.0软件计算药物的IC50。
表5为本发明部分化合物对人/鼠前列腺素E2受体EP4亚型钙流抑制率IC50，由表5可知，本发明实施例制备的大部分化合物对人/鼠前列腺素E2受体EP4亚型钙流显示较好抑制率。
表5
*A:<100nM；B:100-1000nM；C:>1000nM；“-”代表活性未测试。
实施例4、本发明化合物对人前列腺素E2受体EP1，EP2，EP3亚型钙流抑制效果评价
取对数生长期的CHO-K1Gα16稳转细胞，用Lipofectamine 2000转染人前列腺素E2受体亚型EP1，EP2，EP3过表达载体质粒，随后按每100μL的培养基中有20000个细胞，置于96孔板(Falcon，CA)中培养过夜。第二天每孔加入100μLMD公司的Calcium5检测试剂，在37℃，5％CO2培养箱中孵育45min。用HBSS检测缓冲液稀释化合物，然后加入96孔板中，在室温避光孵育20min后，用一定浓度的前列腺素E2激活细胞钙流进行检测(Flexstation 3，MD，CA)。
计算本发明化合物对人EP1，EP2，EP3受体的钙流抑制的IC50，即在CHO-K1 Gα16稳转细胞中过表达人EP1，EP2，EP3受体后细胞内Ca2+流动被抑制一半时的药物浓度，应用GraphPad Prism 5.0软件计算药物的IC50。
表6为本发明部分化合物对人前列腺素E2受体EP1，EP2，EP3亚型钙流抑制IC50，由表6可知，本发明实施例制备的部分化合物对人前列腺素E2受体EP1，EP2，EP3亚型钙流的IC50大于10μM，无拮抗活性。
表6
No. hEP1Ca2+IC50(μM) hEP2Ca2+IC50(μM) hEP3Ca2+IC50(μM)
E7046 >10 >10 >10
YJ016 >10 >10 >10
YJ017 >10 >10 >10
YJ038 >10 >10 >10
实施例5、本发明化合物对人前列腺素E2受体EP4的拮抗类型评价
取对数生长期的293细胞，用Lipofectamine 2000转染人EP4过表达载体质粒和Glosensor质粒，置于37℃，5％CO2培养箱中培养过夜。第二天将细胞用胰酶消化下来，用含2％血清的HBSS检测缓冲液重悬至15000个细胞/20μl，并按4％浓度加入Promega公司的GloSensorTMcAMP试剂。混匀后按20μl/孔接入384孔板室温避光静置孵育1.5h。用HBSS检测缓冲液稀释化合物，然后加入384孔板中，在室温避光孵育20min后，用一定浓度的前列腺素E2激活细胞内cAMP进行检测(Flexstation 3，MD，CA)。
拮抗剂因其作用的不同可以分为竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂。EP4受体的竞争性拮抗剂在激动剂前列腺素E2浓度固定时，可以浓度梯度依赖的抑制前列腺素E2对cAMP上调程度。当达到较高浓度时，竞争性拮抗剂可以完全抑制前列腺素E2对cAMP的上调作用。同时，足够高浓度的前列腺素E2能够移去一定浓度竞争性拮抗剂的作用，仍能使cAMP上调到最大值。竞争性拮抗剂的存在可以使前列腺素E2对cAMP上调作用的浓度-效应曲线平行右移。
图1为本发明部分化合物对人前列腺素E2受体EP4亚型cAMP上调程度检测的浓度-效应曲线。由图1可知，本发明实施例制备的部分化合物YJ016、YJ017、YJ038随着加入浓度的升高使前列腺素受体E2对cAMP上调的浓度-效应曲线平行右移而最大值不变。与拮抗剂E7046拮抗机制相同；因此，本发明实施例制备的化合物可作为前列腺素E2受体EP4的竞争性拮抗剂。
实施例6、本发明化合物对小鼠骨髓细胞分化作用评价
选取6-8周BALB/c小鼠脱颈椎处死，用75％的乙醇浸泡5min后，分离出双侧股骨和胫骨，充分剥离附着的肌肉后浸泡于无菌PBS中。在无菌条件下剪除骨的两端，用1mL的注射器吸取Gibco公司的RPMI1640培养基反复冲洗骨髓腔至其变白。收集到的骨髓细胞悬液经40μm过滤网过滤除组织碎片并将细胞充分分散。1000rpm离心5min，弃上清；加入红细胞裂解液充分裂解红细胞后离心。用RPMI 1640培养基重悬细胞至1×106个/mL，按4mL/孔接入Corning公司6孔板中，加入GM-CSF(10ng/mL)及IL-4(5ng/mL)(Sigma,MO)，同时加入不同处理条件的前列腺素E2和待测化合物培养2天后，更换与之前相同处理条件的培养基培养，第4，6天，进行半量换液。培养至第8天，收集悬浮细胞和贴壁细胞孵育F4/80(巨噬细胞表面标志物)和CD11C(树突细胞表面标志物)30min后，用流式细胞仪(FACS Calibur,BDBiosciences)进行分析检测。
图2为本发明中的化合物YJ038对小鼠骨髓细胞分化作用的评价。由图2可知，加入100nM前列腺素E2，小鼠骨髓细胞中的树突细胞比例显著降低，同时加入本发明化合物YJ038后，可上调树突细胞的比例，并表现出很好的浓度依赖性。与相同浓度的拮抗剂E7046相比，表现出更好的调控小鼠骨髓细胞分化的作用。
实施例1-1、(S)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸(YJ001)的制备
取4-三氟甲基苄溴(717mg，3mmol)于无水二甲基亚砜(4ml)中，加入叠氮化钠(215mg，3.3mmol)，在室温下搅拌24h。反应结束后用乙酸乙酯萃取，常规处理后得到粗产物4-三氟甲基苄基叠氮(556mg，92％)。
将4-三氟甲基苄基叠氮(556mg，2.77mmol)溶于无水甲苯(5ml)中，加入2-丁炔酸乙酯(224mg，2mmol)，在120℃下反应12h后冷却至室温。减压除去大部分溶剂，常规处理后过硅胶柱，得中间体1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲基-5-甲酸乙酯(210mg，35％)。
将1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲基-5-羧酸乙酯(153mg，0.52mmol)溶于甲醇/水/四氢呋喃(3ml/1.5ml/3ml)的混合溶液中，加入一水合氢氧化锂(108mg，2.6mmol)，在70℃下反应2h后蒸干溶剂，加水溶解，再用3M HCl(1ml)调至中性，用乙酸乙酯萃取，蒸干溶剂后得1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲基-5-甲酸(138mg，100％)。将上一步中间体溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中，加入(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯(77mg，0.43mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(180mg，0.47mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.11ml)，在室温下反应8h，用乙酸乙酯萃取，常规处理后过硅胶柱，得(S)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯(162mg，74％)。
将上一步得到的酯于甲醇/水/四氢呋喃(4ml/2ml/4ml)的混合溶液中，加入一水合氢氧化锂(79mg，1.9mmol)，在70℃下反应2h后蒸干溶剂，加水溶解，再用3M HCl(1ml)调至中性，用乙酸乙酯萃取，减压除去大部分溶剂，常规处理后过硅胶柱，得产物YJ001(156mg，100％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.87(s,1H),8.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,2H),7.61(d,J＝8.0Hz,2H),7.37(d,J＝8.0Hz,2H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),5.74(s,2H),5.08-5.15(m,1H),2.37(s,3H),1.40(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例1-2、(S)-4-(1-(1-(4-氟苄基)-4-甲基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸(YJ002)的制备
将4-三氟甲基苄溴置换成4-氟苄溴，按制备化合物YJ001的方法制备。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.87(s,1H),9.01(d,J＝7.1Hz,1H),7.90(d,J＝7.0Hz,2H),7.39(d,J＝6.9Hz,2H),7.15(d,J＝4.9Hz,2H),7.09(d,J＝8.4Hz,2H),5.62(s,2H),5.20–5.07(m,1H),2.36(s,3H),1.42(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例1-3、(S)-4-(1-(1-(3-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸(YJ003)的制备
将4-三氟甲基苄溴置换成3-三氟甲基苄溴，按制备化合物YJ001的方法制备。1HNMR(500MHz,DMSO)δ12.80(s,1H),8.94(d,J＝8.2Hz,1H),7.87(d,J＝7.9Hz,2H),7.69(d,J＝7.5Hz,1H),7.64(s,1H),7.59(t,J＝7.6Hz,1H),7.50(d,J＝7.9Hz,2H),7.42(d,J＝7.4Hz,1H),5.73(s,2H),5.28–5.13(m,1H),2.42(s,3H),1.48(d,J＝6.9Hz,3H).
实施例1-4、(S)-4-(1-(1-(4-氟苄基)-4-三氟甲基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸(YJ004)的制备
将2-丁炔酸乙酯置换成4,4,4-三氟-2-丁炔酸乙酯，按制备化合物YJ002的方法制备。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.95(s,1H),9.66(d,J＝7.7Hz,1H),7.91(d,J＝8.1Hz,2H),7.40(d,J＝8.1Hz,2H),7.23(d,J＝5.5Hz,2H),7.14(d,J＝8.8Hz,2H),5.65(s,2H),5.16–5.11(m,1H),1.40(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例1-5、4-(1-(1-(4-氟苄基)-4-三氟甲基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)环丙基)苯甲酸(YJ005)的制备
将(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯置换成4-(1-氨基环丙基)-苯甲酸甲酯，按制备化合物YJ004的方法制备。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.87(s,1H),9.91(s,1H),7.83(d,J＝8.3Hz,2H),7.24(d,J＝5.7Hz,2H),7.23(d,J＝8.8Hz,2H),7.20(d,J＝8.3Hz,2H),5.72(s,2H),1.35(t,J＝6.4Hz,2H),1.18(t,J＝6.3Hz,2H).
实施例1-6、4-(1-(1-(3-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)环丙基)苯甲酸(YJ006)的制备
将(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯置换成4-(1-氨基环丙基)-苯甲酸甲酯，按制备化合物YJ003的方法制备。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.80(s,1H),9.24(s,1H),7.76(d,J＝8.5Hz,2H),7.73(d,J＝7.7Hz,1H),7.60(t,J＝7.7Hz,1H),7.54(s,1H),7.39(d,J＝7.8Hz,1H),7.08(d,J＝8.5Hz,2H),5.81(s,2H),2.42(s,3H),1.33(t,J＝6.3Hz,2H),1.23(t,J＝6.2Hz,2H).
实施例1-7、(S)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-4-(三氟甲基)-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸(YJ007)的制备
将2-丁炔酸乙酯置换成4,4,4-三氟-2-丁炔酸乙酯，按制备化合物YJ001的方法制备。1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,2H),7.68(d,J＝8.0Hz,2H),7.38(d,J＝7.9Hz,4H),5.78(s,2H),5.17–5.06(m,1H),1.36(d,J＝6.9Hz,3H).
实施例1-8、(S)-4-(1-(1-(3-(三氟甲基)苄基)-4-(三氟甲基)-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸(YJ008)的制备
将2-丁炔酸乙酯置换成4,4,4-三氟-2-丁炔乙酯，按制备化合物YJ003的方法制备。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.90(s,1H),9.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.89(d,J＝8.2Hz,2H),7.73(d,J＝7.7Hz,1H),7.65(s,1H),7.59(t,J＝7.7Hz,1H),7.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.39(d,J＝8.2Hz,2H),5.78(q,J＝15.5Hz,2H),5.19–5.06(m,1H),1.38(d,J＝6.9Hz,3H).
实施例1-9、(S)-4-(1-(1-(4-氟苯乙基)-4-甲基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸(YJ009)的制备
将4-三氟甲基苄溴置换成1-(2-溴乙基)-4-氟苯，按制备化合物YJ001的方法制备。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.88(s,1H),9.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.93(d,J＝8.2Hz,2H),7.52(d,J＝8.2Hz,2H),7.04(d,J＝7.2Hz,4H),5.21–5.14(m,1H),4.60(t,J＝7.4Hz,2H),2.95(t,J＝9.4Hz,2H),2.36(s,3H),1.49(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例1-10、(S)-4-(1-(1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-4-甲基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸(YJ010)的制备
将4-三氟甲基苄溴置换成1-(2-溴乙氧基)-4-氟苯，按制备化合物YJ001的方法制备。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.90(s,1H),9.10(d,J＝7.9Hz,1H),7.91(d,J＝8.3Hz,2H),7.53(d,J＝8.2Hz,2H),7.04(t,J＝10.7Hz,2H),6.75(dd,J＝9.1,4.4Hz,2H),5.19(p,J＝7.0Hz,1H),4.82(t,J＝5.0Hz,2H),4.20(dtd,J＝15.7,10.4,4.8Hz,2H),2.38(s,3H),1.49(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例1-11、(S)-4-(1-(1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-4-三氟甲基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸(YJ011)的制备
将2-丁炔酸乙酯置换成4,4,4-三氟-2-丁炔酸乙酯，按制备化合物YJ010的方法制备。1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.75(d,J＝7.7Hz,1H),7.90(d,J＝8.3Hz,2H),7.50(d,J＝8.3Hz,2H),7.06(t,J＝8.8Hz,2H),6.82(dd,J＝9.2,4.4Hz,2H),5.21–5.17(m,1H),4.84(t,J＝4.9Hz,2H),4.29(t,J＝5.1Hz,2H),1.46(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例1-12、4-(1-(1-(4-氟苯乙基)-4-甲基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)环丙基)苯甲酸(YJ012)的制备
将(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯置换成4-(1-氨基环丙基)-苯甲酸甲酯，按制备化合物YJ009的方法制备。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.80(s,1H),9.23(s,1H),7.83(d,J＝8.5Hz,2H),7.25(d,J＝8.5Hz,2H),7.22(dd,J＝8.6,5.6Hz,2H),7.11(t,J＝8.9Hz,2H),4.55(t,J＝7.2Hz,2H),3.13(t,J＝7.1Hz,2H),2.33(s,3H),1.35(t,J＝6.3Hz,2H),1.31(t,J＝5.8Hz,2H).
实施例1-13、4-(1-(1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-4-甲基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)环丙基)苯甲酸(YJ013)的制备
将(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯置换成4-(1-氨基环丙基)-苯甲酸甲酯，按制备化合物YJ010的方法制备。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.77(s,1H),9.25(s,1H),7.83(d,J＝8.5Hz,2H),7.26(d,J＝8.5Hz,2H),7.11(t,J＝8.8Hz,2H),6.93(dd,J＝9.1,4.4Hz,2H),4.73(t,J＝5.0Hz,2H),4.38(t,J＝5.0Hz,2H),2.51(s,3H),1.36(t,J＝6.1Hz,2H),1.31(t,J＝5.9Hz,2H).
实施例1-14、(S)-4-(1-(1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-4-乙基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸(YJ014)的制备
将2-丁炔酸乙酯置换成2-戊炔酸乙酯，按制备化合物YJ010的方法制备。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.82(s,1H),8.91(d,J＝8.3Hz,1H),7.92(t,J＝23.4Hz,2H),7.51(d,J＝8.3Hz,2H),7.10(t,J＝8.8Hz,2H),6.90(dd,J＝9.1,4.4Hz,2H),5.27–5.13(m,1H),4.73(t,J＝5.0Hz,2H),4.40(t,J＝5.0Hz,2H),3.00(dd,J＝15.4,6.9Hz,2H),1.50(d,J＝7.1Hz,3H),1.14(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例1-15、4-(1-(1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-4-乙基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)环丙基)苯甲酸(YJ015)的制备
将(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯置换成4-(1-氨基环丙基)-苯甲酸甲酯，按制备化合物YJ014的方法制备。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.75(s,1H),9.26(s,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,2H),7.26(d,J＝8.4Hz,2H),7.11(t,J＝8.8Hz,2H),6.92(dd,J＝9.1,4.4Hz,2H),4.74(t,J＝4.9Hz,2H),4.41(t,J＝5.0Hz,2H),3.03–2.98(m,2H),1.35(t,J＝3.6Hz,2H),1.32(t,J＝6.3Hz,2H),1.15(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例1-16、(S)-4-(1-(1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-4-苯基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰氨基)乙基)苯甲酸(YJ016)的制备
将2-丁炔酸乙酯置换成苯丙炔酸乙酯，按制备化合物YJ010的方法制备。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.88(s,1H),9.52(d,J＝7.9Hz,1H),7.89(d,J＝8.2Hz,2H),7.65(dd,J＝6.6,3.0Hz,2H),7.47(d,J＝8.3Hz,2H),7.43–7.29(m,3H),7.14–7.01(m,2H),6.85(dd,J＝9.1,4.4Hz,2H),5.32–5.20(m,1H),4.79(t,J＝5.1Hz,2H),4.30(t,J＝6.2Hz,2H),1.41(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例1-17、4-(1-(1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-4-苯基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸(YJ017)的制备
将(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯置换成4-(1-氨基环丙基)-苯甲酸甲酯，按制备化合物YJ016的方法制备。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.86(s,1H),9.69(s,1H),7.81(d,J＝8.5Hz,2H),7.66(d,J＝8.2Hz,2H),7.45(dd,J＝15.6,8.2Hz,3H),7.36(d,J＝8.5Hz,2H),7.09(t,J＝8.8Hz,2H),6.92(dd,J＝9.2,4.4Hz,2H),4.84(t,J＝5.0Hz,2H),4.37(t,J＝5.0Hz,2H),1.36(t,J＝6.4Hz,2H),1.30(t,J＝5.8Hz,2H).
实施例1-18、(S)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-4-乙基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸(YJ018)的制备
将2-丁炔酸乙酯置换成2-戊炔酸乙酯，按制备化合物YJ001的方法制备。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.77(s,1H),8.98(d,J＝8.3Hz,1H),7.89(d,J＝7.9Hz,2H),7.75(d,J＝8.1Hz,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),5.79(s,2H),5.23–5.17(m,1H),2.90(dd,J＝15.1,7.2Hz,2H),1.50(d,J＝7.0Hz,3H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例1-19、(S)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-4-苯基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸(YJ019)的制备
将2-丁炔酸乙酯置换成苯丙炔酸乙酯，按制备化合物YJ001的方法制备。1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(dd,J＝6.2,4.6Hz,2H),7.60(d,J＝7.5Hz,2H),7.36(t,J＝7.7Hz,2H),7.27(t,J＝7.8Hz,2H),5.73(s,2H),5.15–5.08(m,1H),3.85(d,J＝1.6Hz,2H),1.38(d,J＝6.9Hz,3H),1.17(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例1-20、(S)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸(YJ020)的制备
将2-丁炔酸乙酯置换成丙炔酸乙酯，按制备化合物YJ001的方法制备。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.79(s,1H),9.05(d,J＝8.3Hz,1H),8.73(s,1H),7.89(d,J＝8.3Hz,2H),7.76(d,J＝8.2Hz,2H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),7.51(d,J＝8.3Hz,2H),5.79(s,2H),5.26–5.17(m,1H),1.50(d,J＝7.1Hz,3H).
实施例1-21、(S)-4-(1-(1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰氨基)乙基)苯甲酸(YJ021)的制备
将2-丁炔酸乙酯置换成丙炔酸乙酯，按制备化合物YJ010的方法制备。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.87(s,1H),9.24(s,1H),8.31(s,1H),7.91(d,J＝8.2Hz,2H),7.51(d,J＝8.3Hz,2H),7.04(t,J＝8.8Hz,2H),6.76(dd,J＝9.1,4.4Hz,2H),5.18(p,J＝7.1Hz,1H),5.01(dd,J＝11.1,5.9Hz,2H),4.30(dd,J＝10.3,4.9Hz,2H),1.50(d,J＝7.1Hz,3H).
实施例1-22、4-(1-(1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸(YJ022)的制备
将(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯置换成4-(1-氨基环丙基)-苯甲酸甲酯，按制备化合物YJ021的方法制备。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.81(s,1H),9.62(s,1H),8.33(s,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,2H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),7.08(t,J＝8.8Hz,2H),6.84(dd,J＝9.1,4.4Hz,2H),5.02(t,J＝5.1Hz,2H),4.34(t,J＝5.2Hz,2H),1.37(d,J＝4.0Hz,4H).
实施例1-23、(S)-4-(1-(1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-4-正丙基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰氨基)乙基)苯甲酸(YJ023)的制备
将2-丁炔酸乙酯置换成2-己炔酸乙酯，按制备化合物YJ010的方法制备。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.91(s,1H),9.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(d,J＝8.3Hz,2H),7.51(d,J＝8.3Hz,2H),7.05(t,J＝8.8Hz,2H),6.77(dd,J＝9.1,4.4Hz,2H),5.20(p,J＝7.0Hz,1H),4.80(t,J＝5.0Hz,2H),4.29–4.15(m,2H),2.74(t,J＝7.5Hz,2H),1.58–1.50(m,2H),1.47(d,J＝7.0Hz,3H),0.82(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例1-24、4-(1-(1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-4-正丙基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸(YJ024)的制备
将(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯置换成4-(1-氨基环丙基)-苯甲酸甲酯，按制备化合物YJ023的方法制备。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.83(s,1H),9.44(s,1H),7.82(d,J＝8.3Hz,2H),7.34(d,J＝8.3Hz,2H),7.09(t,J＝8.8Hz,2H),6.86(dd,J＝9.1,4.3Hz,2H),4.83(t,J＝4.9Hz,2H),4.28(t,J＝4.9Hz,2H),2.77(t,J＝7.5Hz,2H),1.59(dq,J＝14.7,7.2Hz,2H),1.39(t,J＝6.1Hz,2H),1.31(t,J＝6.0Hz,2H),0.87(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例1-25、(S)-4-(1-(1-(4-氟苯乙基)-4-三氟甲基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸(YJ025)的制备
将2-丁炔酸乙酯置换成4,4,4-三氟-2-丁炔酸乙酯，按制备化合物YJ009的方法制备。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.95(s,1H),9.77(d,J＝7.7Hz,1H),7.94(d,J＝8.1Hz,2H),7.51(d,J＝8.2Hz,2H),7.06(d,J＝7.4Hz,4H),5.21(p,J＝7.0Hz,1H),4.59(t,J＝7.4Hz,2H),3.09–2.96(m,2H),1.48(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例1-26、(S)-4-(1-(1-(2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-4-三氟甲基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰氨基)乙基)苯甲酸(YJ026)的制备
将4-三氟甲基苄溴置换成1-(2-溴乙氧基)-3-(三氟甲基)苯，按制备化合物YJ007的方法制备。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.83(s,1H),9.73(d,J＝7.4Hz,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,2H),7.50(d,J＝8.1Hz,3H),7.30(d,J＝7.4Hz,1H),7.15(d,J＝8.1Hz,2H),5.23–5.15(m,1H),4.87(d,J＝7.5Hz 2H),4.45(d,J＝7.0Hz,2H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例1-27、(S)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-4-正丙基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸(YJ027)的制备
将2-丁炔酸乙酯置换成2-己炔酸乙酯，按制备化合物YJ001的方法制备。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.87(s,1H),9.08(d,J＝7.5Hz,1H),7.87(d,J＝7.5Hz,2H),7.62(d,J＝7.4Hz,2H),7.36(d,J＝7.5Hz,2H),7.29(d,J＝7.3Hz,2H),5.73(s,2H),5.20–5.04(m,1H),2.73(t,J＝5.0Hz,2H),1.48–1.65(m,2H),1.38(t,J＝6.4Hz,3H),0.83(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例1-28、(S)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-4-异丙基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸(YJ028)的制备
将2-丁炔酸乙酯置换成4-甲基-2-戊炔酸乙酯，按制备化合物YJ001的方法制备。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.80(s,1H),8.97(d,J＝8.3Hz,1H),7.90(d,J＝8.3Hz,2H),7.76(d,J＝8.1Hz,2H),7.53(d,J＝8.2Hz,2H),7.35(d,J＝8.1Hz,2H),5.86(s,2H),5.25–5.16(m,1H),3.39-3.41(m,1H),1.51(d,J＝7.1Hz,3H),1.15(d,J＝7.0Hz,3H),1.11(d,J＝2.1Hz,3H).
实施例1-29、(S)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-4-环丙基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸(YJ029)的制备
将2-丁炔酸乙酯置换成3-环丙基-丙炔酸乙酯，按制备化合物YJ001的方法制备。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.72(s,1H),9.16(d,J＝7.7Hz,1H),7.87(d,J＝7.3Hz,2H),7.61(d,J＝7.7Hz,2H),7.39(d,J＝7.4Hz,2H),7.27(d,J＝7.7Hz,2H),5.72(s,2H),5.19–5.08(m,1H),2.11–2.02(m,1H),1.40(d,J＝6.7Hz,3H),0.97(d,J＝7.4Hz,2H),0.87(d,J＝12.6Hz,2H).
实施例1-30、(S)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-4-环丁基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸(YJ030)的制备
将2-丁炔酸乙酯置换成3-环丁基-丙炔酸乙酯，按制备化合物YJ001的方法制备。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.83(s,1H),9.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.91(d,J＝8.1Hz,2H),7.75(d,J＝8.0Hz,2H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H),7.32(d,J＝7.9Hz,2H),5.81(s,2H),5.24(p,J＝7.1Hz,1H),3.85–3.73(m,1H),2.56–2.51(m,1H),2.48–2.41(m,1H),2.02–1.89(m,2H),1.89–1.79(m,1H),1.72(dd,J＝18.8,9.2Hz,1H),1.51(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例1-31、(S)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-4-溴-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸(YJ031)的制备
将2-丁炔酸乙酯置换成溴丙炔酸乙酯，按制备化合物YJ001的方法制备。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.87(s,1H),9.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,2H),7.65(d,J＝7.6Hz,2H),7.42(d,J＝7.1Hz,2H),7.34(d,J＝7.7Hz,2H),5.80(s,2H),5.15–5.05(m,1H),1.38(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例1-32、(S)-4-(1-(4-苯基-1-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰氨基)乙基)苯甲酸(YJ032)的制备
将1-(2-溴乙氧基)-4-氟苯溴置换成1-(2-溴乙氧基)-4-(三氟甲基)苯，按制备化合物YJ016的方法制备。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.75(s,1H),9.53(d,J＝7.7Hz,1H),7.90(d,J＝7.8Hz,2H),7.65(d,J＝3.4Hz,2H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(d,J＝7.9Hz,2H),7.35-7.43(m,3H),7.01(d,J＝8.3Hz,2H),5.29–5.21(m,1H),4.84(t,J＝6.4Hz,,2H),4.42(t,J＝6.8Hz,2H),1.42(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例1-33、4-(1-(4-苯基-1-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸(YJ033)的制备
将(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯置换成4-(1-氨基环丙基)-苯甲酸甲酯，按制备化合物YJ032的方法制备。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.85(s,1H),9.70(s,1H),7.82(d,J＝7.8Hz,2H),7.65(d,J＝7.4Hz,2H),7.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.48–7.39(m,3H),7.36(d,J＝7.7Hz,2H),7.08(d,J＝8.4Hz,2H),4.93–4.83(m,2H),4.55–4.44(m,2H),1.29(d,J＝9.1Hz,2H),1.26(d,J＝8.5Hz,2H).
实施例1-34、(S)-4-(1-(1-(环己基甲基)-4苯基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸(YJ034)的制备
将1-(2-溴乙氧基)-4-氟苯溴置换成溴甲基环己烷，按制备化合物YJ016的方法制备。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.87(s,1H),9.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝8.2Hz,2H),7.68(dd,J＝7.7,1.3Hz,2H),7.47(d,J＝8.2Hz,2H),7.45–7.28(m,3H),5.31–5.19(m,1H),4.17(dd,J＝7.2,3.9Hz,2H),1.58(dd,J＝25.0,12.7Hz,4H),1.42(d,J＝7.1Hz,3H),1.24(s,1H),1.10–0.96(m,3H),0.85(d,J＝7.5Hz,2H).
实施例1-35、(S)-4-(1-(1-(2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-4-苯基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰氨基)乙基)苯甲酸(YJ035)的制备
将1-(2-溴乙氧基)-4-氟苯溴置换成1-(2-溴乙氧基)-3-(三氟甲基)苯，按制备化合物YJ016的方法制备。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.80(s,1H),9.57(d,J＝7.7Hz,1H),7.88(d,J＝8.1Hz,2H),7.65(d,J＝5.3Hz,2H),7.48(t,J＝9.8Hz,3H),7.39(d,J＝2.4Hz,3H),7.29(d,J＝7.5Hz,1H),7.17(d,J＝7.1Hz,2H),5.31–5.21(m,1H),4.89–4.77(m,2H),4.51–4.38(m,2H),1.42(d,J＝6.9Hz,3H).
实施例1-36、(S)-4-(1-(4-苯基-1–((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰氨基)乙基)苯甲酸(YJ036)的制备
将1-(2-溴乙氧基)-4-氟苯溴置换成4-溴甲基四氢吡喃，按制备化合物YJ016的方法制备。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.92(s,1H),9.53(d,J＝8.1Hz,1H),7.93(d,J＝8.2Hz,2H),7.68(d,J＝2.1Hz,2H),7.48(d,J＝8.3Hz,2H),7.44–7.36(m,3H),5.26(p,J＝7.1Hz,1H),4.32–4.18(m,2H),3.81–3.71(m,2H),3.10(dd,J＝19.2,9.5Hz,2H),1.88(tt,J＝7.6,4.6Hz,1H),1.42(d,J＝7.0Hz,3H),1.31–1.25(m,2H),1.17(tdd,J＝15.3,7.8,4.1Hz,2H).
实施例1-37、(S)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-4-(4-氟苯基)-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸(YJ037)的制备
取4-三氟甲基苄溴(23.9g，100mmol)于无水二甲基亚砜(30ml)中，加入叠氮化钠(7.15g，110mmol)，在室温下搅拌24h。反应结束后用乙酸乙酯萃取，常规处理后得到粗产物4-三氟甲基苄基叠氮(18.492g，92％)。
取丙炔酸乙酯(9.8g，100mmol)溶于丙酮(30ml)中，加入硝酸银(1.7g，10mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(19.58g，110mmol)在室温下反应12h，减压除去大部分溶剂，常规处理后过硅胶柱，得溴丙炔酸乙酯(17.6g，99％)。
将4-三氟甲基苄基叠氮(18.492g，92mmol)溶于无水甲苯(25ml)中，加入溴丙炔酸乙酯(17.6g，99.4mmol)，在120℃下反应12h后冷却至室温。减压除去大部分溶剂，常规处理后过硅胶柱，得中间体4-溴-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1氢-1,2,3-三唑-5-羧酸乙酯(11g，29％)。
取上一步产物(100mg,0.265mmol)溶于甲苯/乙醇/1mol/LNa2CO3溶液(4ml/2ml/4ml)中，加入对氟苯硼酸(53mg,0.38mmol),在惰性气体保护条件下加入四三苯基膦钯(15mg，0.013mmol)，在80℃条件下反应12h，减压除去大部分溶剂，用乙酸乙酯萃取，常规处理后过硅胶柱，得中间体4-(4-氟苯基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯(45mg，43％)。
将4-(4-氟苯基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯(45mg，0.114mmol)溶于甲醇/水/四氢呋喃(3ml/1.5ml/3ml)的混合溶液中，加入一水合氢氧化锂(24mg，0.57mmol)，在70℃下反应2h后蒸干溶剂，加水溶解，再用3M HCl(1ml)调至中性，用乙酸乙酯萃取，蒸干溶剂后得4-(4-氟苯基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(41mg，100％)。将上一步中间体溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中，加入(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯(22mg，0.125mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(52mg，0.137mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.04ml)，在室温下反应8h，用乙酸乙酯萃取，常规处理后过硅胶柱，得化合物(S)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-4-(4-氟苯基)-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯(30mg，50％)。
将上一步得到的酯于甲醇/水/四氢呋喃(4ml/2ml/4ml)的混合溶液中，加入一水合氢氧化锂(12mg，0.285mmol)，在70℃下反应2h后蒸干溶剂，加水溶解，再用3M HCl(1ml)调至中性，用乙酸乙酯萃取，减压除去大部分溶剂，常规处理后过硅胶柱，得产物YJ037(28mg，100％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.83(s,1H),9.07(d,J＝8.1Hz,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,2H),7.65(d,J＝7.8Hz,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),7.26(d,J＝8.7Hz,2H),7.18(d,J＝7.6Hz,2H),5.65(s,2H),5.16–5.04(m,1H),1.48(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例1-38、(S)-4-(1-(4-(丙-1-烯-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰氨基)乙基)苯甲酸(YJ038)的制备
将制备化合物YJ037方法的第四步改成取上一步产物(150mg,0.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中，加入烯丙基三丁基锡(0.16ml，0.5mmol)，醋酸钯(9mg，0.04mmol)，三苯基膦(32mg，0.12mmol)，在惰性气体保护下，95℃条件下反应12h后冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，常规处理后过硅胶柱，得4-(丙-1-烯-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯(101mg，75％)。其它的步骤都相同。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.89(s,1H),9.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(d,J＝8.3Hz,2H),7.62(d,J＝8.2Hz,2H),7.37(d,J＝8.2Hz,2H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H),6.56–6.47(m,1H),6.39(d,J＝1.7Hz,1H),5.72(d,J＝1.7Hz,2H),5.14–5.07(m,1H),1.85(dd,J＝6.7,1.5Hz,3H),1.39(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例1-39、(S)-4-(1-(4-(噻吩-3-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰氨基)乙基)苯甲酸(YJ039)的制备
将4-氟苯硼酸置换成3-噻吩硼酸，按制备化合物YJ037的方法制备。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.85(s,1H),9.44(d,J＝7.9Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,2H),7.70(d,J＝0.9Hz,1H),7.68–7.58(m,3H),7.39(d,J＝5.0Hz,1H),7.34(t,J＝8.2Hz,4H),5.74(q,J＝15.7Hz,2H),5.16(p,J＝7.1Hz,1H),1.35(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例1-40、(S)-4-(1-(4-(呋喃-3-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰氨基)乙基)苯甲酸(YJ040)的制备
将4-氟苯硼酸置换成3-呋喃硼酸，按制备化合物YJ037的方法制备。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.82(s,1H),9.39(d,J＝7.9Hz,1H),7.94(s,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,2H),7.77(s,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,2H),7.36(t,J＝9.3Hz,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),6.74(s,1H),5.81–5.67(m,2H),5.14(dd,J＝14.3,7.2Hz,1H),1.37(d,J＝6.9Hz,3H).
实施例1-41、(S)-4-(1-(4-环己基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰氨基)乙基)苯甲酸(YJ041)的制备
将4-氟苯硼酸置换成环己烯-1-基硼酸，所得产物在氢气气氛下，乙醇溶液中经Pd/C还原得乙基4-环己基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸乙酯。接下来按制备化合物YJ037的方法制备。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.87(s,1H),9.13(d,J＝8.1Hz,1H),7.88(d,J＝7.9Hz,2H),7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.38(d,J＝7.9Hz,2H),7.31(d,J＝7.9Hz,2H),5.75–5.63(m,2H),5.14(dd,J＝14.3,7.0Hz,1H),2.86(t,J＝11.5Hz,1H),1.72(dd,J＝31.2,8.4Hz,4H),1.54–1.44(m,2H),1.37(d,J＝7.0Hz,3H),1.24–1.15(m,4H).
实施例1-42、4–((1S)-1-(4-(环戊-2-烯-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰氨基)乙基)苯甲酸(YJ042)的制备
将4-氟苯硼酸置换成1-环戊烯硼酸，按制备化合物YJ037的方法制备。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.84(s,1H),9.34(d,J＝8.1Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,2H),7.64(d,J＝8.1Hz,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),6.05(s,1H),5.72–5.58(m,2H),5.16–5.07(m,1H),2.71–2.55(m,2H),2.39(s,2H),1.92–1.84(m,2H),1.34(d,J＝6.9Hz,3H).
实施例1-43、(S)-4-(1-(4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸(YJ043)的制备
将4-氟苯硼酸置换成3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸，按制备化合物YJ037的方法制备。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.87(s,1H),9.34(d,J＝8.2Hz,1H),7.87(d,J＝7.9Hz,2H),7.65(d,J＝8.0Hz,2H),7.35(dd,J＝15.4,7.9Hz,4H),6.07(s,1H),5.66(q,J＝15.7Hz,2H),5.16–5.06(m,1H),4.07(q,J＝18.0Hz,2H),3.80–3.64(m,2H),2.39(s,2H),1.33(d,J＝6.9Hz,3H).
实施例1-44、(S)-4-(1-(4-(丙-1-炔-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰氨基)乙基)苯甲酸(YJ044)的制备
将制备化合物YJ037方法的第四步改成取上一步产物(150mg,0.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中，加入1-丙炔基-三正丁基锡(0.16ml，0.5mmol)，醋酸钯(9mg，0.04mmol)，三苯基膦(32mg，0.12mmol)，在惰性气体保护下，95℃条件下反应12h后冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，常规处理后过硅胶柱，得4-(丙-1-烯-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯(101mg，75％)。其它的步骤都相同。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.88(s,1H),9.07(d,J＝7.8Hz,1H),7.89(d,J＝7.7Hz,2H),7.67(d,J＝7.9Hz,2H),7.44(d,J＝7.8Hz,2H),7.32(dd,J＝20.7,8.2Hz,2H),5.87–5.73(m,2H),5.12(dd,J＝13.9,6.9Hz,1H),2.11(s,3H),1.39(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例1-45、化合物(S)-4-(1-(5-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)乙基)苯甲酸(YJ045)的制备
取4-三氟甲基苄溴(717mg，3mmol)于无水二甲基亚砜(4ml)中，加入叠氮化钠(215mg，3.3mmol)，在室温下搅拌24h。反应结束后用乙酸乙酯萃取，常规处理后得到粗产物4-三氟甲基苄基叠氮(556mg，92％)。
将4-三氟甲基苄基叠氮(556mg，2.77mmol)溶于无水甲苯(5ml)中，加入4,4,4-三氟-2-丁炔乙酯(332mg，2mmol)，在120℃下反应12h后冷却至室温。减压除去大部分溶剂，常规处理后过硅胶柱，得中间体乙基5-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯(330mg，45％)。
将乙基5-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯(191mg，0.52mmol)溶于甲醇/水/四氢呋喃(3ml/1.5ml/3ml)的混合溶液中，加入一水合氢氧化锂(108mg，2.6mmol)，在70℃下反应2h后蒸干溶剂，加水溶解，再用3M HCl(1ml)调至中性，用乙酸乙酯萃取，蒸干溶剂后得乙基5-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(176mg，100％)。将上一步中间体溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中，加入(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯(77mg，0.43mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(180mg，0.47mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.11ml)，在室温下反应8h，用乙酸乙酯萃取，常规处理后过硅胶柱，得(S)-4-(1-(5-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(169mg，65％)。
将上一步得到的酯于甲醇/水/四氢呋喃(4ml/2ml/4ml)的混合溶液中，加入一水合氢氧化锂(79mg，1.9mmol)，在70℃下反应2h后蒸干溶剂，加水溶解，再用3M HCl(1ml)调至中性，用乙酸乙酯萃取，减压除去大部分溶剂，常规处理后过硅胶柱，得产物YJ045(164mg，100％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.87(s,1H),9.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝7.9Hz,2H),7.78(d,J＝8.0Hz,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.41(d,J＝7.9Hz,2H),6.03(s,2H),5.28–5.12(m,1H),1.50(d,J＝6.9Hz,3H).
实施例1-46、(S)-4-(1-(1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)乙基)苯甲酸(YJ046)的制备
将4-三氟甲基苄溴置换成1-(2-溴乙氧基)-4-氟苯，将4,4,4-三氟-2-丁炔乙酯换成2-丁炔酸乙酯，按制备化合物YJ045的方法制备。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.82(s,1H),8.90(d,J＝8.3Hz,1H),7.89(d,J＝8.2Hz,2H),7.51(d,J＝8.2Hz,2H),7.18–7.04(m,2H),6.98–6.86(m,2H),5.19(p,J＝7.1Hz,1H),4.72(t,J＝5.0Hz,2H),4.36(t,J＝5.0Hz,2H),2.55(s,3H),1.50(d,J＝7.1Hz,3H).
实施例1-47、(S)-4-(1-(1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-5-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)乙基)苯甲酸(YJ047)的制备
将2-丁炔酸乙酯换成2-己炔酸乙酯，按制备化合物YJ046的方法制备。1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.42–12.60(m,1H),8.87(d,J＝8.1Hz,1H),7.88(d,J＝7.2Hz,2H),7.48(d,J＝7.6Hz,2H),7.10(t,J＝8.1Hz,2H),6.97–6.85(m,2H),5.18(dd,J＝14.5,7.2Hz,1H),4.72(d,J＝4.4Hz,2H),4.40(t,J＝4.3Hz,2H),2.94(dd,J＝16.4,9.8Hz,2H),1.56(dt,J＝15.0,7.4Hz,2H),1.50(t,J＝10.3Hz,3H),0.88(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例1-48、(S)-4-(1-(5-环丙基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)乙基)苯甲酸(YJ048)的制备
将4,4,4-三氟-2-丁炔乙酯换成3-环丙基-丙炔酸乙酯，按制备化合物YJ045的方法制备。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.55(s,1H),8.88(d,J＝8.2Hz,1H),7.90(d,J＝8.2Hz,2H),7.76(d,J＝8.2Hz,2H),7.51(d,J＝8.2Hz,2H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),5.83(s,2H),5.17(p,J＝7.1Hz,1H),3.43–3.30(m,1H),1.49(d,J＝7.1Hz,3H),0.95–0.85(m,4H).
实施例1-49、(S)-4-(1-(5-苯基-1-(2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)乙基)苯甲酸(YJ049)的制备
将4-三氟甲基苄溴置换成1-(2-溴乙氧基)-3-(三氟甲基)苯，将4,4,4-三氟-2-丁炔乙酯换成苯丙炔酸乙酯，按制备化合物YJ045的方法制备。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.78(s,1H),9.00(d,J＝8.1Hz,1H),7.87(d,J＝7.8Hz,2H),7.47(s,8H),7.27(d,J＝7.7Hz,1H),7.13–7.04(m,2H),5.10(dd,J＝14.6,7.3Hz,1H),4.63(d,J＝4.7Hz,2H),4.44(t,J＝4.7Hz,2H),1.48(d,J＝7.0Hz,3H).
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。

Claims (11)

1.三氮唑类化合物或其水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，其结构如式(I)所示：
其中：
n＝0-6个CH2；
X＝0或者选自下列基团中的一个：CH2；O；S；SO；SO2；NR9，其中R9选自氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，苯基，苄基，五元或六元杂环芳香基，其中R10选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其异构体、苯基、苄基，其中，R11选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其异构体、苯基、苄基；
选自下列基团中的任意一个，包括苯基、含一个或多个O、N、S原子的五元或六元杂环芳香基、C3-6脂肪环烷基；
Y＝0或者任意选自下列基团中的一个或多个：甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、卤素、硝基、-CN、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基；
选自下列基团中的任意一个，包括C3-6环烷基、苯基、含一个或多个O、N、S原子的五元或六元杂环芳香基、取代的苯基及五元及取代的五元或六元杂环芳香基；
R1选自下列基团中的任意一个：氢；卤素；C1-6烷基；C3-6环烷基，其中环烷基上包含杂原子O、N、S、SO、SO2或是一个或多个卤素取代；二氟甲基；三氟甲基；苯基；杂环芳香基，其中，芳香基上有一个或多个取代基F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、硝基、-CN；取代的苯基及取代的杂环芳香基，其中，所述苯基及杂环芳香基上有一个或多个取代基，包括F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、硝基、-CN；C5-6环烯基，其中环烯基上包含杂原子O、N、S、SO、SO2；-CH＝CR12R13，其中R12和R13分别选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、三氟甲基，或R12和R13连接起来形成3至6元碳环，其中环烷基上包含杂原子O、N、S、SO、SO2或是一个或多个卤素取代；-C≡C-Z-R14，其中Z选自0、C1-6烷基、C3-6环烷基；R14选自H、F、Cl、Br、I、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基；
R2和R3为分别选自：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基；或R2、R3连接起来构成3至6元碳环，这些碳环包含一个杂原子，各选自O、S或NR15，其中R15选自氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C3-6氟代环烷基，C1-6氟代烷基，芳香基，杂环芳香基，其中，R16选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其异构体、苯基、苄基、萘基，其中，R17选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其异构体、苯基、苄基、萘基；
R4选自下列基团中的任意一个：-COOH；羧酸酯；四氮唑基；磷酸基；磺酸基；其中R18为C1-6烷基，C3-6环烷基，苯基，取代的苯基，其中苯基上有一个或多个取代基F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、硝基、-CN。
2.三氮唑类化合物或其水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，其结构如式(II)所示：
其中：
m＝0-6个CH2；
F＝0或者选自下列基团中的一个：CH2；O；S；SO；SO2；NR19，其中R19选自氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，苯基，苄基，五元或六元杂环芳香基，其中，R20选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其异构体、苯基、苄基，其中R21选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其异构体、苯基、苄基；
选自下列基团中的任意一个，包括苯基、含一个或多个O、N、S原子的五元或六元杂环芳香基、C3-6脂肪环烷基；
H＝0或者任意选择下列基团中的一个或多个：甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、卤素、硝基、-CN、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基；
选自下列基团中的任意一个，包括C3-6环烷基；苯基；含一个或多个O、N、S原子的五元或六元杂环芳香基；取代的苯基及五元或六元杂环芳香基，其中，所述取代的苯基及取代的五元或六元杂环芳香基有一个或多个取代基包括：F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、硝基、-CN；
R5选自下列基团中的任意一个：氢；卤素；C1-6烷基；C3-8环烷基，其中环烷基上可以包含杂原子O、N、S、SO、SO2或是一个或多个卤素取代；二氟甲基；三氟甲基；苯基；杂环芳香基；取代的苯基及杂环芳香基，其中，所述取代的苯基及取代的杂环芳香基上有一个或多个取代基F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、硝基、-CN；C5-6环烯基，其中环烯基上可以包含杂原子O、N、S、SO、SO2；-CH＝CR22R23，其中R22和R23分别选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、三氟甲基，或R22和R23连接起来形成3至6元碳环，其中环烷基上可以包含杂原子O、N、S、SO、SO2或是一个或多个卤素取代；-C≡C-Z-R24，其中Z选自0、C1-6烷基、C3-6环烷基；R24选自H、F、Cl、Br、I、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基；
R6和R7为分别选自：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基；或R6、R7连接起来构成3至6元碳环，这些碳环包含一个杂原子O、S或NR25，其中R25选自氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C3-6氟代环烷基，C1-6氟代烷基，芳香基，杂环芳香基，其中，R26选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其异构体、苯基、苄基、萘基，其中，R27选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其异构体、苯基、苄基、萘基；
R8选自下列基团中的任意一个：-COOH；羧酸酯；四氮唑基；磷酸基；磺酸基；其中R28为C1-6烷基；C3-6环烷基；苯基；取代的苯基，其中苯基上有一个或多个取代基F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、硝基、-CN。
3.一种如权利要求1或2所述的三氮唑类化合物或其水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，其包括：
(S)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(1-(4-氟苄基)-4-甲基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(1-(3-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(1-(4-氟苄基)-4-三氟甲基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸
4-(1-(1-(4-氟苄基)-4-三氟甲基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)环丙基)苯甲酸
4-(1-(1-(3-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)环丙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-4-(三氟甲基)-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(1-(3-(三氟甲基)苄基)-4-(三氟甲基)-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(1-(4-氟苯乙基)-4-甲基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-4-甲基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-4-三氟甲基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸
4-(1-(1-(4-氟苯乙基)-4-甲基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)环丙基)苯甲酸
4-(1-(1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-4-甲基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)环丙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-4-乙基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸
4-(1-(1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-4-乙基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)环丙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-4-苯基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰氨基)乙基)苯甲酸
4-(1-(1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-4-苯基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-4-乙基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-4-苯基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰氨基)乙基)苯甲酸
4-(1-(1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-4-正丙基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰氨基)乙基)苯甲酸
4-(1-(1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-4-正丙基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(1-(4-氟苯乙基)-4-三氟甲基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(1-(2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-4-三氟甲基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰氨基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-4-正丙基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-4-异丙基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-4-环丙基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-4-环丁基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-4-溴-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(4-苯基-1-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰氨基)乙基)苯甲酸
4-(1-(4-苯基-1-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(1-(环己基甲基)-4苯基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(1-(2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-4-苯基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰氨基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(4-苯基-1–((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰氨基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-4-(4-氟苯基)-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(4-(丙-1-烯-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰氨基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(4-(噻吩-3-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰氨基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(4-(呋喃-3-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰氨基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(4-环己基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰氨基)乙基)苯甲酸
4–((1S)-1-(4-(环戊-2-烯-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰氨基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(4-(丙-1-炔-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰氨基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(5-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-5-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(5-环丙基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)乙基)苯甲酸
(S)-4-(1-(5-苯基-1-(2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)乙基)苯甲酸。
4.一种根据权利要求1或2所述的三氮唑类化合物或水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述三氮唑类化合物与酸形成的酸加成盐，或所述三氮唑类化合物与碱形成的碱加成盐；；其中，所述酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、丙酮酸、马来酸、琥珀酸；从无机碱衍生的盐包括铝、铵、钾、钠、铁、铜、钙、亚铁、镁、锂、锰；从有机无毒碱衍生的盐包括一级、二级和三级胺盐、取代胺包括天然取代胺、环胺、乙醇胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄胺。
5.一种药物组合物，其特征在于，其含有权利要求1或2所述的三氮唑类化合物或其水合物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体；所述药物组合物被配制成可注射流体、气雾剂、乳膏、凝胶剂、丸剂、胶囊剂、糖浆剂、透皮贴剂或赋形剂。
6.一种如权利要求1或2所述的三氮唑类化合物或其水合物或药学上可接受的盐在制备前列腺素受体-4(EP4)拮抗剂中的应用。
7.一种如权利要求1或2所述的三氮唑类化合物或其水合物或药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗前列腺素PGE2介导的疾病中的应用。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述疾病包括自身免疫性疾病、过敏、炎症、骨疾病、急性或慢性疼痛和恶性肿瘤。
9.一种如权利要求1或2所述的三氮唑类化合物或其水合物或药学上可接受的盐在制备用于增强人或哺乳动物体内免疫能力，抑制肿瘤细胞增殖、生长、浸润和迁移的药物中的应用。
10.一种如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述肿瘤包括肝癌、肺癌、前列腺癌、皮肤癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、白血病、淋巴癌、卵巢癌、胃癌、膀胱癌、肾癌、口腔癌、黑色素瘤、食道癌、淋巴癌、宫颈癌等。
11.如权利要求1或2所述式(I)和/或式(II)所示的三氮唑类化合物或其水合物或药学上可接受的盐在制备减轻非甾体抗炎药和环氧合酶-2抑制剂对心血管系统、胃肠道系统的副作用的药物中的应用。
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