EA027120B1 - Противофиброзные пиридиноны - Google Patents

Противофиброзные пиридиноны Download PDF

Info

Publication number
EA027120B1
EA027120B1 EA201590477A EA201590477A EA027120B1 EA 027120 B1 EA027120 B1 EA 027120B1 EA 201590477 A EA201590477 A EA 201590477A EA 201590477 A EA201590477 A EA 201590477A EA 027120 B1 EA027120 B1 EA 027120B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
optionally substituted
mmol
nmr
mhz
Prior art date
Application number
EA201590477A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201590477A1 (ru
Inventor
Брэд Оуэн Бакмэн
Джон Бимонд Николас
Джонни И. Рамфал
Кумарасвами Емаян
Скотт Д. Сейверт
Original Assignee
Интермьюн, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50435378&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA027120(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Интермьюн, Инк. filed Critical Интермьюн, Инк.
Publication of EA201590477A1 publication Critical patent/EA201590477A1/ru
Publication of EA027120B1 publication Critical patent/EA027120B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Предложены пиридиноновые соединения, имеющее структуру формулы (III)фармацевтические композиции на основе указанных соединений и способы лечения фиброзных расстройств.

Description

Фиброз представляет собой образование избытка фиброзной соединительной ткани в органе или ткани при репаративном или реактивном процессе. Примеры фиброза включают, но не ограничиваются, фиброзом легких, фиброзом печени, фиброзом кожи и фиброзом почек. Фиброз легких, также называемый идиопатическим фиброзом легких (ИФЛ), интерстициальным диффузным фиброзом легких, воспалительным фиброзом легких или фиброзирующим альвеолитом, представляет собой расстройство легких и гетерогенную группу состояний, характеризующихся аномальным образованием фиброзной ткани между альвеолами, вызванным альвеолитом, включая клеточную инфильтрацию в перегородках альвеол с образующимся в результате фиброзом. Последствия ИФЛ являются хроническими, прогрессирующими и часто фатальными.
Продолжает существовать потребность в безопасных и эффективных лекарственных средствах для лечения фиброзных состояний, таких как идиопатический легочный фиброз.
Краткое описание изобретения
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения согласно настоящей заявке предложено соединение, имеющее структуру формулы (III)
ЦП) или его фармацевтически приемлемая соль, где
К1 выбран из группы, состоящей из брома, С1-6алкила, необязательно замещенного одним или более К4, С2-6алкенила, необязательно замещенного 1-3 К4, фенила, необязательно замещенного 1-3 К4, пиразолила, необязательно замещенного 1-3 К4 и пиридазинила, необязательно замещенного 1-3 К4;
К3 представляет собой фенил, необязательно замещеннный 1-3 К9; кольцо А выбрано из группы, состоящей из
каждый из которых необязательно замещен 1-3 К4; где каждый К17 независимо выбран из водорода, С4-6 алкила, необязательно замещенного галогеном или гидрокси, С3-6 циклоалкила, С2-8 алкоксиалкила, -С(О)ОК, -С(О)К, фенила, необязательно замещенного 13 К11, или бензила, необязательно замещенного 1-3 К11; и где каждый К независимо представляет собой С1-6 алкил;
каждый К4 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-6 алкила, необязательно замещенного галогеном или гидрокси, С1-6 алкокси, фенила, необязательно замещенного 1-3 К11, бензила, необязательно замещенного 1-3 К11, или независимо два К4, присоединенных к одному и тому же атому, совместно представляют собой оксо;
каждый К9 независимо выбран из группы, состоящей из циано, галогена, С1-6 алкила, необязательно замещенного галогеном или С4-6 алкокси, необязательно замещенного галогеном или С4-6 алкокси;
- 1 027120 каждый К11 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ΟΝ, С1-б алкила и С1-б алкокси;
Ζ предсталяет собой кислорода; и связи, представленные сплошной и пунктирной линиями, независимо выбраны из группы, состоящей из одинарной связи и двойной связи, при условии, что если К3 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более К9, а Ζ представляет собой О; то кольцо А не может представлять собой необязательно замещенный фенил;
если кольцо А выбрано из необязательно замещенного пирролила или необязательно замещенного дигидропирролидинила и К3 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 К9; то К1 не является бромом, 3-метоксифенилом или 3,5-диметоксифенилом;
если кольцо А представляет собой пиридил и К1 представляет собой необязательно замещенный фенил; то К3 не является галогензамещенным фенилом; и если кольцо А представляет собой необязательно замещенный пирролил и К3 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 К9; то К1 не является метилом.
Некоторые варианты реализации настоящего изобретения, раскрытые в настоящем документе, относятся к способам лечения фиброзного состояния, включающим введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (III), соединения, выбранного из табл. 1, их фармацевтически приемлемой соли или содержащей их фармацевтической композиции нуждающемуся в этом субъекту. В некоторых таких вариантах реализации настоящего изобретения указанный способ дополнительно включает идентификацию субъекта как имеющего указанное фиброзное состояние или имеющее риск указанного фибротического состояния. В некоторых таких вариантах реализации настоящего изобретения фиброзное состояние выбрано из группы, состоящей из фиброза легких, фиброза кожи, фиброза поджелудочной железы, фиброза печени и фиброза почек. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения фиброзное состояние представляет собой идиопатический фиброз легких. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения субъект, получающий лечение таким способом, представляет собой человека.
Некоторые варианты реализации настоящего изобретения, раскрытые в настоящем документе, относятся к применению терапевтически эффективного количества соединения формулы (III), соединения, выбранного из табл. 1, их фармацевтически приемлемой соли или содержащей фармацевтической композиции для получения лекарственного средства для лечения фибозного состояния. В некоторых таких вариантах реализации указанное применение дополнительно включает идентификацию субъекта как имеющего указанное фиброзное состояние или имеющего риск указанного фиброзного состояния. В некоторых таких вариантах реализации указанное фиброзное состояние выбрано из группы, состоящей из фиброза легких, фиброза кожи, фиброза поджелудочной железы, фиброза печени и фиброза почек. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанное фиброзное состояние представляет собой идиопатический фиброз легких. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения субъект, получающий такое лечение, представляет собой человека.
Некоторые варианты реализации настоящего изобретения, раскрытые в настоящем документе, относятся к терапевтически эффективного количеству соединения формулы (III), соединения, выбранного из табл. 1, их фармацевтически приемлемой соли или содержащей фармацевтической композиции для применения для лечения фиброзного состояния. В некоторых таких вариантах реализации указанное применение дополнительно включает идентификацию субъекта как имеющего указанное фиброзное состояние или имеющего риск указанного фиброзного состояни. В некоторых таких вариантах реализации указанное фиброзное состояние выбрано из группы, состоящей из фиброза легких, фиброза кожи, фиброза поджелудочной железы, фиброза печени и фиброза почек. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанное фиброзное состояние представляет собой идиопатический фиброз легких. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения субъект, получающий такое лечение, представляет собой человека.
Подробное описание предпочтительных вариантов реализации Определения
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют те же значения, которые обычно понимает средний специалист в данной области техники. Все патенты, заявки, опубликованные заявки и другие публикации, ссылки на которые приведены в настоящем документе, полностью включены посредством ссылки, если не указано иное. В случае, если в настоящем документе встречается множество определений термина, приоритет имеют определения, приведенные в данном разделе, если не указано иное. При использовании в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения неопределенные и определенные формы терминов в единственном числе включают термины во множественном числе, если из контекста явным образом не следует иное. Если не указано иное, используют традиционные методы масс-спектроскопии, ЯМР, ВЭЖХ, химии белка, биохимии, методики с применением рекомбинантной ДНК и методы фармакологии. Применение или и и означает и/или, если не указано иное. Кроме того, использование термина включающий, а также других форм, таких как включают, включает и включенный не является ограничивающим. При использовании в настоящем описании, вне зависимости от того, используются ли они в промежуточной
- 2 027120 фразе или в пункте формулы изобретения, термины содержат (содержит) и содержащий следует интерпретировать как имеющие открытое значение. Это означает, что данные термины следует интерпретировать синонимично с фразами имеющий по меньшей мере или включающий по меньшей мере. При использовании в контексте способа термин включающий означает, что указанный способ включает по меньшей мере перечисленные стадии, но может включать и дополнительные стадии. При использовании в контексте соединения, композиции или устройства термин содержащий означает, что указанные соединение, композиция или устройства включают по меньшей мере перечисленные признаки или компоненты, но может также включать дополнительные признаки или компоненты.
Заголовки разделов, используемые в настоящем документе, приведены исключительно для организационных целей, и их не следует трактовать как органичивающие описанное.
В настоящем описании обычные сокращения, применяемые для органических соединений, определены следующим образом:
Ас - ацетил;
Ас2О - уксусный ангидрид; водн. - водный;
Вп - бензил;
Βζ - бензоил;
ВОС или Вос - трет-бутоксикарбонил;
Ви - н-бутил;
кат. - каталитическое количество;
СЮ - карбобензилокси;
С.П1 - 1,1'-карбонилдиимидазол;
°С - температура в градусах Цельсия;
ИВИ - 1,8-диазабицикло[5,4.0]ундец-7-ен;
ДХЭ - 1,2-дихлорэтан;
ДХМ - метиленхлорид;
ΌΙΕΑ - диизопропилэтиламин;
ДМА - диметилацетамид;
ДМЭ - диметоксиэтан;
ДМФА - Ν,Ν'-диметилформамид;
ДМСО - диметилсульфоксид;
ΌΡΡΑ - дифенилфосфорилазид;
ЭИ,% - энантиомерный избыток;
Εΐ - этил;
ЕЮАс или ЭА - этилацетат; г - грамм(ы); ч - час(ы);
НАТИ - 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат;
НОВТ - Ν-гидроксибензотриазол; ίΡτ - изопропил;
ЖХМС - жидкостная хроматография-масс-спектрометрия;
ЬПА - диизопропиламид лития;
ЫНМО§ - бис(триметилсилил)амид лития; мин - минута(ы);
тСРВА - мета-хлорпероксибензойная кислота МеОН - метанол;
ΜеСN - ацетонитрил; мл - миллилитр(ы);
МТВЕ - метил-трет-бутиловый эфир;
NН4ОΑС - ацетат аммония;
ПЭ - петролейный эфир;
РО - защитная группа;
Ρά/С - палладий на активированном угле;
Рб(брр1)С12 - 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) дихлорид;
Ρΐι - фенил; ρρΐ - осадок;
РМВС - 4-метоксибензилхлорид;
КСМ - метатезис с замыканием цикла; к.т. - комнатная температура;
8ВиЫ - втор-бутиллитий;
СФХ - сверхкритическая флюидная хроматография;
ТВАР - тетрабутиламмония фторид;
- 3 027120
ТЭА - триэтиламин;
ТС.П1 - 1,1'-тиокарбонилдиимидазол; трет, 1 - третичный;
ТФУ - трифторуксусная кислота;
АТФУ - ангидрид трифторуксусной кислоты;
ТГФ - тетрагидрофуран;
ТСХ - тонкослойная хроматография;
ΤΜΕΌΑ - тетраметилэтилендиамин;
ТМБЫСО - триметилсилилизоцианат; мкл - микролитр(ы).
Термин сольват относится к соединению, образованному путем взаимодействия растворителя и соединения, описанного в настоящем документе, или его соли. Подходящие сольваты представляют собой фармацевтически приемлемые сольваты, включая гидраты.
Термин фармацевтически приемлемая соль относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства в соединении и, которые не являются биологически или иным образом нежелательными для использования в качестве фармацевтического средства. Во многих случаях соединения, раскрытые в настоящем документе, способны образовывать кислые и/или основные соли в силу наличия амино и/или карбоксильных групп или групп, подобных им. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть образованы с неорганическими кислотами и органическими кислотами. Неорганические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и тому подобное. Органические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту, и тому подобное. Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли могут быть образованы с неорганическими и органическими основаниями. Неорганические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, натрий, калий, литий, аммоний, кальций, магний, железо, цинк, медь, марганец, алюминий и тому подобное; Особенно предпочтительными являются аммоний, калий, натрий, кальций и магний. Органические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая существующие в природе замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и т.п., в частности, такие, как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин и этаноламин. Многие такие соли известны в данной области техники, как описано в заявке \УО 87/05297, 1оЬи81ои с1 а1., опубликованной 11 сентября 1987 г. (полностью включенной в настоящее описание посредством ссылки).
В настоящем описании обозначение Са-СЪ или Са-Ъ, где а и Ъ представляют собой целые числа, относится к числу атомов углерода в указанной группе. Это означает, что группа может содержать от а до Ъ, включительно, атомов углерода. Таким образом, например, С1-С4 алкильная или С1-4 алкильная группа относится ко всемалкильным группам, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, которые представляют собой СН3-, СН3СН2-, СН3СН2СН2-, (СН3)2СН-, СН3СН2СН2СН2-, СН3СН2СН(СН3)- и (СНз)зС-.
Термин галоген или гало при использовании в настоящем описании означает любой из нерадиоактивных атомов 7-го столбца Периодической системы элементов, например, фтор, хлор, бром или иод, причем предпочтительными являются фтор и хлор.
При использовании в настоящем описании алкил относится к прямой или разветвленной углеводородной цепи, которая содержит полностью насыщенную (то есть без двойных или тройных связей) углеводородную группу. Алкильная группа может содержать от 1 до 20 атомов углерода (в случаях, когда числовой диапазон встречается в настоящем документе, такой числовой диапазон, как от 1 до 20 относится к каждому целому числу в заданном диапазоне; например, от 1 до 20 атомов углерода означает, чтоалкильная группа может состоять из 1 атома углерода, 2 атомов углерода, 3 атомов углерода и т. д. до и включая 20 атомов углерода, хотя данное определение также охватывает случаи термина алкил, когда числовой диапазон не указан). Алкильная группа также может представлять собойалкил со средним размером цепи, содержащий от 1 до 9 атомов углерода. Алкильная группа также может представлять собой низшийалкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Алкильная группа соединений может быть указана как С1-С4 алкил или подобным образом. Исключительно в качестве примера, С1-С4 алкил означает, что валкильной цепи содержится от одного до четырех атомов углерода, то естьалкильная цепь выбрана из метила, этила, пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и т-бутила. Типичныеалкильные группы включают, но никаким образом не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третичный бутил, пентил, гексил и т. п.
При использовании в настоящем описании алкокси относится к формуле -ОК где К представляет собойалкил, определенный выше, такой как С1.9 алкокси, включая, но не ограничиваясь ими, метокси,
- 4 027120 этокси, н-пропокси, 1-метилэтокси (изопропокси), н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси и
т. п.
При использовании в настоящем описании алкилтио относится к формуле -8К, где К представляет собойалкил, определенный выше, такой как С1-9 алкилтио и т.п., включая, но не ограничиваясь ими, метилмеркапто, этилмеркапто, н-пропилмеркапто, 1-метилэтилмеркапто (изопропилмеркапто), нбутилмеркапто, изобутилмеркапто, втор-бутилмеркапто, трет-бутилмеркапто и т. п.
При использовании в настоящем описании алкенил относится к прямой или разветвленной углеводородной цепи, содержащей одну или более двойных связей. Алкенильная группа может содержать от 2 до 20 атомов углерода, хотя данное определение также охватывает случаи термина алкенил, когда числовой диапазон не указан. Алкенильная группа также может представлять собой алкенил со средним размером цепи, содержащий от 2 до 9 атомов углерода. Алкенильная группа также может представлять собой низший алкенил, содержащий от 2 до 4 атомов углерода. Алкенильная группа может быть указана как С2-4алкенил или подобным образом. Исключительно в качестве примера, С2-4 алкенил означает, что в алкенильной цепи содержится от двух до четырех атомов углерода, то есть алкенильная цепь выбрана из группы, состоящей из этенила, пропен-1-ила, пропен-2-ила, пропен-3-ила, бутен-1-ила, бутен-2ила, бутен-3-ила, бутен-4-ила, 1-метилпропен-1-ила, 2-метилпропен-1-ила, 1-этилэтен-1-ила, 2метилпропен-3-ила, бута-1,3-диенила, бута-1,2-диенила и бута-1,2-диен-4-ила. Типичные алкенильные группы включают, но не ограничиваются ими, этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и т. п.
При использовании в настоящем описании алкинил относится к прямой или разветвленной углеводородной цепи, содержащей одну или более тройных связей. Алкинильная группа может содержать от 2 до 20 атомов углерода, хотя настоящее описание также охватывает случаи термина алкинил, когда числовой диапазон не указан. Алкинильная группа может также представлять собой алкинил со средним размером цепи, содержащий от 2 до 9 атомов углерода. Алкинильная группа может также представлять собой низший алкинил, содержащий от 2 до 4 атомов углерода. Алкинильная группа может быть также указана как С2-4 алкинил или подобным образом. Исключительно в качестве примера, С2-4 алкинил означает, что в алкинильной цепи содержится от двух до четырех атомов углерода, то есть алкинильная цепь выбрана из группы, состоящей из этинила, пропин-1-ила, пропин-2-ила, бутин-1-ила, бутин-3-ила, бутин-4-ила и 2-бутинила. Типичные алкинильные группы включают, но никаким образом не ограничиваются ими, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и т.п.
При использовании в настоящем описании гетероалкил относится к прямой или разветвленной углеводородной цепи, содержащей в основной цепи один или более гетероатомов, то есть элементов, отличных от углерода, включая, но не ограничиваясь ими, азот, кислород и серу. Гетероалкильная группа может содержать от 1 до 20 атомов углерода, хотя настоящее изобретение также охватывает случаи термина гетероалкил, когда числовой диапазон не указан. Гетероалкильная группа может также представлять собой гетероалкил со средним размером цепи, содержащий от 1 до 9 атомов углерода. Гетероалкильная группа может также представлять собой низшую гетероалкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Гетероалкильная группа может быть указана как С1-4 гетероалкил или пободным образом. Гетероалкильная группа может содержать один или более гетероатомов. Исключительно в качестве примера, С1-4 гетероалкил означает, что в гетероалкильной цепи содержится от одного до четырых атомов углерода и дополнительно один или более гетероатомов в основной цепи указанной цепи.
При использовании в настоящем описании алкилен означает полностью насыщенную дирадикальную химическую группу с разветвленной или прямой цепью, содержащую только атомы углерода и водорода, которая присоединена к остальной молекуле посредством двух точек присоединения (то есть алкандиил). Алкиленовая группа может содержать от 1 до 20 атомов углерода, хотя настоящее изобретение также охватывает случаи терминаалкилен, когда числовой диапазон не указан. Алкиленовая группа может также представлять собойалкилен со средним размером цепи, содержащий от 1 до 9 атомов углерода. Алкиленовая группа может также представлять собой низшийалкилен, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Алкиленовая группа может быть указана как С1-4 алкилен или пободным образом. Исключительно в качестве примера, С1-4 алкилен означает, что валкиленовой цепи содержится от одного до четврых атомов углерода, то естьалкиленовая цепь выбрана из группы, состоящей из метилена, этилена, этан-1,1-диила, пропилена, пропан-1,1-диила, пропан-2,2-диила, 1-метилэтилен, бутилен, бутан-1,1диила, бутан-2,2-диила, 2-метилпропан-1,1-диила, 1-метилпропилена, 2-метилпропилена, 1,1-диметилэтилена, 1,2-диметилэтилена и 1-этилэтилена.
При использовании в настоящем описании алкенилен означает химическую дирадикальную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую только атомы углерода и водорода и по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод, которая прислединена к остальной молекуле посредством двух точек присоединения. Алкениленовая группа может содержать от 2 до 20 атомов углерода, хотя настоящее изобретение также охватывает случаи термина алкенилен, когда числовой диапазон не указан. Алкениленовая группа может также представлять собой алкенилен со средним размером цепи, содержащий от 2 до 9 атомов углерода. Алкениленовая группа может также представлять собой низший алкенилен, содержащий от 2 до 4 атомов углерода. Алкениленовая группа может быть указана как С2-4 алкенилен или пободным образом. Исключительно в качестве примера, С2-4 алкенилен означает, что в
- 5 027120 алкениленовой цепи содержится от двух до четырех атомов углерода, то есть алкениленовая цепь выбрана из группы, состоящей из этенилена, этен-1,1-диила, пропилена, пропен-1,1-диила, проп-2-ен-1,1диила, 1-метилэтенилен, бут-1-енилена, бут-2-енилена, бут-1,3-диенилена, бутен-1,1-диила, бут-1,3-диен1,1-диила, бут-2-ен-1,1-диила, бут-3-ен-1,1-диила, 1-метилпроп-2-ен-1,1-диила, 2-метилпроп-2-ен-1,1диила, 1-этилэтенилена, 1,2-диметилэтенилена, 1-метилпропилена, 2-метилпропилена, 3-метилпропилена, 2-метилпропен-1,1-диила и 2,2-диметилэтен-1,1-диила.
Термин ароматический относится к кольцу или системе колец, содержащим сопряженную пиэлектронную систему и включает как карбоциклическое ароматические (например, фенил), так и гетероциклическое ароматические группы (например, пиридин). Данный термин включает моноциклические группы или полициклические группы с конденсированными кольцами (то есть кольца, которые имеют общие соседние пары атомов), при условии, что вся система колец является ароматической.
При использовании в настоящем описании арил относится к ароматическому кольцу или системе колец (то есть двум или или более конденсированным кольцам, в которых два соседних атома углерода являются общими), содержащим только атомы углерода в основной цепи кольца. Если арил представляет собой систему колец, каждое кольцо в системе является ароматическим. Арильная группа может содержать от 6 до 18 атомов углерода, хотя настоящее изобретение также охватывает случаи термина арила когда числовой диапазон не указан. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения арильная группа содержит от 6 до 10 атомов углерода. Арильная группа может быть указана как С6-10 арил, С6 или С10 арил или пободным образом. Примеры арильных групп включают, но не ограничиваются ими, фенил, нафтил, азуленил и антраценил.
При использовании в настоящем описании арилокси и арилтио относится к КО- и Κδ-, в которых К представляет собой арил, определенный выше, такой как С6-10 арилокси или С6-10 арилтио и т.п., включая, но не ограничиваясь ими, фенилокси.
Аралкил или арилалкил представляет собой арильную группу, присоединенную, в качестве заместителя, через алкиленовую группу, такую как С7-14 аралкил и т. п., включая, но не ограничиваясь ими, бензил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил и нафтилалкил. В некоторых случаяхалкиленовая группа представляет собой низшуюалкиленовую группу (то есть С1-4 алкиленовую группу).
При использовании в настоящем описании гетероарил относится к ароматическому кольцу или системе колец (то есть двум или более конденсированным кольцам, в которых два соседних атома углерода являются общими), которые содержат в основной цепи кольца один или более гетероатомов, то есть элементов, отличных от углерода, включая, но не ограничиваясь ими, азот, кислород и серу. Если гетероарил представляет собой систему колец, каждое кольцо в системе является ароматическим. Гетероарильная группа может содержать 5-18 членов в кольце (то есть указано число атомов, составляющих основную цепь кольца, включая атомы углерода и гетероатомы), хотя настоящее изобретение также охватывает случаи термина гетероарил когда числовой диапазон не указан. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения гетероарильная группа содержит от 5 до 10 членов в кольце или от 5 до 7 членов в кольце. Гетероарильная группа может быть указана как 5-7-членный гетероарил, 5-10членный гетероарил или пободным образом. Примеры гетероарильного кольца включают, но не ограничиваются ими, фурил, тиенил, фталазинил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазоллил, изотиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, индолил, изоиндолил и бензотиенил.
Гетероаралкил или гетероарилалкил представляет собой гетероарильную группу, присоединенную, в качестве заместителя, через алкиленовую группу. Примены включают, но не ограничиваются ими, 2-тиенилметил, 3-тиенилметил, фурилметил, тиенилэтил, пирролилалкил, пиридилалкил, изоксазолилалкил и имидазолилалкил. В некоторых случаяхалкиленовая группа представляет собой низшуюалкиленовую группу (то есть С1-4алкиленовую группу).
При использовании в настоящем описании карбоциклила означает неароматическое циклическое кольцо или систему колец, содержащую только атомы углерода в основной цепи системы колец. Если карбоциклил представляет собой систему колец, два или более колец могут быть объединены конденированным образом, с мостиками или иметь спиросоединение. Карбоциклилы могут иметь любую степень насыщения, при условии, что по меньшей мере одно кольцо в системе колец не является ароматическим. Таким образом, карбоциклилы включают циклоалкилы, циклоалкенилы и циклоалкинилы. Карбоциклильная группа может содержать от 3 до 20 атомов углерода, хотя настоящее изобретение также охватывает случаи термина карбоциклил, когда числовой диапазон не указан. Карбоциклильная группа может также представлять собой карбоциклил со средним размером цепи, содержащий от 3 до 10 атомов углерода. Карбоциклильная группа может также представлять собой карбоциклил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода.
Карбоциклильная группа может быть указана как С3-6 карбоциклил или подобным образом. Примеры карбоциклильного кольца включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, 2,3-дигидроинден, бицикло[2,2.2]октанил, адамантил и спиро [4,4]нонанил.
- 6 027120 (Карбоциклил)алкил представляет собой карбоциклильную группу, присоединенную, в качестве заместителя, через алкиленовую группу, такую как С4-10 (карбоциклил)алкил и т.п., включая, но не ограничиваясь ими, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопропилэтил, циклопропилбутил, циклобутилэтил, циклопропилизопропил, циклопентилметил, циклопентилэтил, циклогексилметил, циклогексилэтил, циклогептилметил и т.п. В некоторых случаях алкиленовая группа представляет собой низшую алкиленовую группу.
При использовании в настоящем описании циклоалкил означает полностью насыщенное карбоциклильное кольцо или систему колец. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
При использовании в настоящем описании циклоалкенил означает карбоциклильное кольцо или систему колец, содержащие по меньшей мере одну двойную связь, где ни одно кольцо в системе колец не является ароматическим. Примером является циклогексенил.
При использовании в настоящем описании гетероциклил означает неароматическое циклическое кольцо или систему колец, содержащую по меньшей мере один гетероатом в основной цепи кольца. Гетероциклилы могут быть объединены конденированным образом, с мостиками или иметь спиросоединение. Гетероциклилы могут иметь любую степень насыщения при условии, что по меньшей мере одно кольцо в системе колец не является ароматическим. Гетероатом(ы) может (могут) присутствовать либо в неароматическом, либо в ароматическом кольце в кольцевой системе. Гетероциклильная группа может содержать от 3 до 20 членов в кольце (то есть указано число атомов, составляющих основную цепь кольца, включая атомы углерода и гетероатомы), хотя настоящее изобретение также охватывает случаи термина гетероциклил, когда числовой диапазон не указан. Гетероциклильная группа может также представлять собой гетероциклил со средним размером цепи, содержащий от 3 до 10 членов в кольце. Гетероциклильная группа также может представлять собой гетероциклил, содержащий от 3 до 6 членов в кольце. Гетероциклильная группа может быть указана как 3-6-членный гетероциклил или подобным образом. В предпочтительных шестичленных моноциклических гетероциклилах гетероатом(ы) выбран(ы) из одного-трех из О, N или 8, и в предпочтительных пятичленных моноциклических гетероциклилах гетероатом(ы) выбран(ы) из одного или двух гетероатомов, выбранных из О, N или 8. Примеры гетероциклильных колец включают, но не ограничиваются ими, азепинил, акридинил, карбазолил, циннолинил, диоксоланил, имидазолинил, имидазолидинил, морфолинил, оксиранил, оксапанил, тиепанил, пиперидинил, пиперазинил, диоксопиперазинил, пирролидинил, пирролидонил, пирролидионил, 4-пиперидонил, пиразолинил, пиразолидинил, 1,3-диоксинил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксинил, 1,4-диоксанил, 1,3оксатианил, 1,4-оксатиинил, 1,4-оксатианил, 2Н-1,2-оксазинил, триоксанил, гексагидро-1,3,5-триазинил, 1,3-диоксолил, 1,3-диоксоланил, 1,3-дитиолил, 1,3-дитиоланил, изоксазолинил, изоксазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, оксазолидинонил, тиазолинил, тиазолидинил, 1,3-оксатиоланил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил, тетрагидро-1,4-тиазинил, тиаморфолинил, дигидробензофуранил, бензимидазолидинил и тетрагидрохинолин.
(Гетероциклила)алкил представляет собой гетероциклильную группу, присоединенную, в качестве заместителя, через алкиленовую группу. Примеры включают, но не ограничиваются ими, имидазолинилметил и индолинилэтил.
При использовании в настоящем описании ацил относится к -С(=О)К, где К представляет собой водород, С1-6 алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, С3-7 карбоциклил, С6-10 арил, 5-10-членный гетероарил и 510-членный гетероциклил, определенные в настоящем документе. Неограничивающие примеры включают формил, ацетил, пропаноил, бензоил и акрил.
Группа О-карбокси относится к группе -ОС(=О)К, в которой К выбран из водорода, С1.6 алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С3-7 карбоциклила, С6.10 арила, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем документе.
Группа С-карбокси относится к группе -С(=О)ОК, в которой К выбран из водорода, С1.6 алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С3-7 карбоциклила, С6-10 арила, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем документе. Неограничивающий пример включает карбоксил (то есть -С(=О)ОН).
Группа циано относится к группе -ΟΝ.
Группа цианато относится к группе ”-ОС№'.
Группа изоцианато относится к группе -ЫСО.
Группа тиоцианато относится к группе -8ΟΝ.
Группа изотиоцианато относится к группе -N08.
Группа сульфинил относится к группе -8(=О)К, в которой К выбран из водорода, С1.6 алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С3-7 карбоциклила, С6.10 арила, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем документе.
Группа сульфонил относится к группе -8О2К, в которой К выбран из водорода, С1.6 алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С3-7 карбоциклила, С6.10 арила, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем документе.
Группа 8-сульфонамидо относится к группе -8О2(ХКАКВ, в которой каждый из КА и Кв незави- 7 027120 симо выбран из водорода, Οι-6 алкила, С2-б алкенила, С2-6 алкинила, С3_7 карбоциклила, С6-ю арила, 5-10членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем документе.
Группа Ν-сульфонамидо относится к группе -Ν(ΚΑ)δΟ2ΚΒ, в которой каждый из КА и Кв независимо выбран из водорода, С1-6 алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С3-7 карбоциклила, С6-10 арила, 5-10членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем документе.
Группа О-карбамил относится к группе -Οί'.’(=Ο)ΝΚαΚό. в которой каждый из КА и Кв независимо выбран из водорода, С1-6 алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С3-7 карбоциклила, С6-10 арила, 5-10членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем документе.
Группа Ν-карбамил относится к группе -Ы(КА)ОС(=О)Кв, в которой каждый из КА и Кв независимо выбран из водорода, С1.6 алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С3-7 карбоциклила, С6-10 арила, 5-10членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем документе.
Группа О-тиокарбамил относится к группе -Ο0(=δ)ΝΚΑΚΒ, в которой каждый из КА и Кв независимо выбран из водорода, С1.6 алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С3-7 карбоциклила, С6-10 арила, 5-10членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем документе.
Группа Ν-тиокарбамил относится к группе -Ы(КА)ОС(=8)Кв, в которой каждый из Ка и КЬ независимо выбран из водорода, С1-6 алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С3-7 карбоциклила, С6-10 арила, 5-10членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем документе.
Группа С-амидо относится к группе -С(=Ο)NКΑКΒ, в которой каждый из КА и Кв независимо выбран из водорода, С1-6 алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С3-7 карбоциклила, С6-10 арила, 5-10членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем документе.
Группа Ν-амидо относится к группе -Ы(КА)С(=О)Кв, в которой каждый из КА и Кв независимо выбран из водорода, С1.6 алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С3-7 карбоциклила, С6-10 арила, 5-10членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем документе.
Группа амино относится к группе -НКАКв, в которой каждый из КА и Кв независимо выбраны из водорода, С1.6 алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С3-7 карбоциклила, С6-10 арила, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем документе. Неограничивающий пример включает свободный амино (то есть -ΝΗ2).
Аминоалкильная группа относится к аминогруппе, присоединенной через алкиленовую группу.
Алкоксиалкильная группа относится к алкоксигруппе, присоединенной через алкиленовую группу, такой как С2-8алкоксиалкил и т. п.
При использовании в настоящем описании замещенная группа получена из незамещенной исходной группы, в которой происходит обмен одного или более атомов водорода на другой атом или группу. Если не указано иное, если группа считается замещенной, это означает, что указанная группа замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из С1-С6 алкила, С1-С6 алкенила, С1-С6 алкинила, С1-С6 гетероалкила, С3-С7 карбоциклила (необязательно замещенного галогеном, С1-С6 алкилом, С1-С6 алкокси, С1-С6 галогеналкилом и С1-С6 галогеналкокси), С3-С7 карбоциклил-С1-С6 алкила (необязательно замещенного галогеном, С1-С6 алкилом, С1-С6 алкокси, С1-С6 галогеналкилом и С1-С6 галогеналкокси), 510-членного гетероциклила (необязательно замещенного галогеном, С1-С6 алкила, С1-С6 алкокси, С1-С6 галогеналкилом и С1-С6 галогеналкокси), 5-10-членного гетероциклила-С4-С6 алкила (необязательно замещенного галогеном, С1-С6 алкилом, С1-С6 алкокси, С1-С6 галогеналкилом и С1-С6 галогеналкокси), арила (необязательно замещенного галогеном, С1-С6 алкилом, С1-С6 алкокси, С1-С6 галогеналкилом и С1-С6 галогеналкокси), арила(С1-С6)алкила (необязательно замещенного галогеном, С1-С6 алкилом, С1-С6 алкокси, С1-С6 галогеналкилом и С1-С6 галогеналкокси), 5-10-членного гетероарила (необязательно замещенного галогеном, С1-С6 алкилом, С1-С6 алкокси, С1-С6 галогеналкилом и С1-С6 галогеналкокси), 5-10членного гетероарила(С1-С6)алкила (необязательно замещенного галогеном, С1-С6 алкилом, С1-С6 алкокси, С1-С6 галогеналкилом и С1-С6 галогеналкокси), галогена, циано, гидрокси, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкокси(С1-С6)алкила (например, эфир), арилокси, сульфгидрила (меркапто), галоген(С1-С6)алкила (например, -СР3), галоген(С1-С6)алкокси (например, -ОСР3), С1-С6 алкилтио, арилатио, амино, амино(С1-С6)алкила, нитро, О-карбамила, Ν-карбамила, О-тиокарбамила, Ν-тиокарбамила, С-амидо, Ν-амидо, 8сульфонамидо, Ν-сульфонамидо, С-карбокси, О-карбокси, ацила, цианато, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, сульфинила, сульфонила и оксо (=О). В тех случаях, когда группа описана как необязательно замещенная, указанная группа может быть замещена указанными выше заместителями.
Следует понимать, что определенные способы наименования радикалов могут включать либо монорадикал, либо дирадикал, в зависимости от контекста. Например, в случае когда заместитель требует наличия двух точек присоединения к остальной части молекулы, следует понимать, что указанный заместитель представляет собой дирадикал. Например, заместитель, определенный какалкил, который требует наличия двух точек присоединения, включает в себя дирадикалы, такие как -СН2-, -СН2СН2-, -СН2СН(СН3)СН2-и т. п. Согласно другим способам наименования радикалов четко указано, что радикал представляет собой дирадикал, такой как алкилен или алкенилен.
Если указано, что две группы К образуют кольцо (например, карбоциклильное, гетероциклильное, арильное или гетероарильное кольцо) совместно с атомом, к которому они присоединены, это означает, что указанное объединенное звено, составленное из указанного атома и указанных двух групп К,
- 8 027120 представляет собой указанное кольцо. В иных случаях кольцо не ограничено определением каждой группы К, взятой по отдельности. Например, если присутствует следующая подструктура:
и К1 и К2 определены как выбранные из группы, состоящей из водорода и алкила, или К1 и К2 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, это означает, что К1 и К2 могут быть выбраны из водорода или алкила, или, в качестве альтернативы, указанная подструктура имеет структуру:
где кольцо А представляет собой гетероарильное кольцо, содержащее изображенный атом азота. Аналогичным образом, если указано, что две соседних группы К образуют кольцо совместно с атомом, к которому они присоединены, это означает, что указанное объединенное звено, составленное из атомов, связей между ними и указанных двух групп К, представляет собой указанное кольцо. Например, если присутствует следующая подструктура:
и К1 и К2 определены как выбранные из группы, состоящей из водорода иалкила, или К1 и К2 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют арил или карбоциклил, это означает, что К1 и К2 могут быть выбраны из водорода илиалкила, или, в качестве альтернативы, указанная подструктура имеет структуру:
где А представляет собой арильное кольцо или карбоциклил, содержащий представленную двойную связь.
Во всех случаях, когда заместитель изображен как дирадикал (то есть имеет две точки присоединения к остальной молекуле), следует понимать, что указанный заместитель может быть присоединен в любом направлении, если не указано иное. Таким образом, например, заместитель, изображенный как АЕ- или ' Е включает заместитель, ориентированный таким образом, что указанный А присоединен к крайней левой точке присоединения в молекуле, а также случай, в котором А присоединен к крайней правой точке присоединения в молекуле.
При использовании в настоящем описании изостеры химической группы представляют собой другие химические группы, которые характеризуются теми же или аналогичными свойствами. Например, тетразол представляет собой изостер карбоновой кислоты, поскольку он имитирует свойства карбоновой кислоты, даже если оба изостера имеют разные молекулярные формулы. Тетразол представляет собой одну из много численных замен для карбоновой кислоты. Другие предполагаемые изостеры карбоновых кислот включают -8О3Н, -δϋ2ΗΝΒ. -РО2(К)2, -РО3(К)2, -ί.’ΟΝΗΝΗδϋ2Β. -СОНЫ8О2К и -ί.ΌΝΡί.’Ν. где К выбран из водорода, С1-6 алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С3-7 карбоциклила, С6-10 арила, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем документе. Кроме того, изостеры карбоновых кислот могут включать 5-7-членные карбоциклы или гетероциклы, содержащие любую комбинацию СН2, О, δ или Ν в любой химически стабильной степени окисления, где любые атомы указанной кольцевой структуры необязательно замещены в одном или более положений. Следующие структуры представляют собой неограничивающие примеры предполагаемых карбоциклических и гетероциклических изостеров. Атомы указанной кольцевой структуры могут необязательно содержать в качестве заместителя в одном или более положений К, определенный выше.
- 9 027120
Также предполагается, что если к изостерам карбоновых кислот добавлены химические заместители, полученное соединение сохраняет свойства изостера карбоновой кислоты. Предполагается, что если изостер карбоновой кислоты необязательно замещен одним или более фрагментов, выбранных из К, определенных выше, замещение и положение замещения выбрано таким образом, что оно не устраняет свойства соединения как изостера карбоновой кислоты. Аналогичным образом предполагается, что помещение одного или более заместителей К в карбоциклический или гетероциклический изостер карбоновой кислоты не является замещением одного или более атома(ов), которое сохраняет или является неотъемлемой частью в отношении свойств соединения как изостера карбоновой кислоты, если бы такой(ие) заместитель(и) нарушал(и) свойства соединения как изостера кислоты.
Другие изостеры карбоновых кислот, конкретно не приведенные в качестве примера в настоящем описании, также предполагаются настоящим изобретением.
Термин субъект при использовании в настоящем описании означает человека или отличное от человека млекопитающее, например собаку, кошку, мышь, крысу, корову, овцу, свинью, козы, отличного от человека примата или птицу, например курицу, а также любое другое позвоночное или беспозвоночное.
Термин млекопитающее используется в его обычном биологическом смысле. Таким образом, он конкретно включает, но не ограничивается ими, приматов, включая обезьян (81Ш1аи5) (шимпанзе, высших обезьян (арсз). низших обезьян (топкеук)) и людей, крупный рогатый скот, лошадей, овец, коз, свиней, кроликов, собак, кошек, грызунов, крыс, мышей, морских свинок и т. п.
Термин фармацевтически приемлемый носитель или фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество включает любые и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические и задерживающие всасывание агенты и т. п. Применение таких сред и агентов для фармацевтически активных веществ хорошо известно в данной области техники. За исключением случаев, любая обычная среда или агент несовместимы с активным ингредиентом, предполагается ее использование в терапевтических композициях. Кроме того, в настоящее изобретение могут быть включены различные адъюванты, такие как обычно используются в данной области техники. Соображения для включения различных компонентов в фармацевтические композиции описаны, например, в источниках СПтап е1 а1. (Εάδ.) (1990); СооПтаи аиб СПтаи'к: ТНе РНагтасо1одюа1 Ва818 о£ ТНегареиНс8, 81Н Εά., Регдатои Рге88.
Терапевтический эффект подразумевает ослабление, в какой-то степени, один или более симптомов заболевания или состояния и включает излечение заболевания или состояния. Излечение означает, что симптомы заболевания или состояния устранены; однако некоторые долгосрочные или постоянные эффекты могут существовать даже после получения лечения (такие как, значительное повреждение ткани).
Термины лечить, лечение или лечащий при использовании в настоящем описании, относится к введению соединения или фармацевтической композиции субъекту в профилактических и/или терапевтических целях. Термин профилактическое лечение относится к лечению субъекта, у которого еще не проявляются симптомы заболевания или состояния, но который подвержен конкретному заболеванию или состоянию или имеет иной риск конкретного заболевания или состояния, при котором лечение уменьшает вероятность того, что у пациента будет развиваться указанное заболевание или состояние. Термин терапевтическое лечение относится к проведению лечения у субъекта, который уже страдает заболеванием или состоянием.
В тех случаях, когда соединения, раскрытые в настоящем документе, имеют по меньшей мере один хиральный центр, они могут существовать в виде отдельных энантиомеров и диастереомеров или в виде смесей таких изомеров, включая рацематы. Разделение индивидуальных изомеров или селективный синтез индивидуальных изомеров осуществляют путем применения различных методов, которые хорошо известны специалистам в данной области техники. Если не указано иное, все такие изомеры и их смеси включены в объем в соединений, раскрытых в настоящем документе. Кроме того, соединения, раскрытые в настоящем документе, могут существовать в одной или более кристаллических или аморфных форм. Если не указано иное, все такие формы включены в объем из соединений, раскрытых в настоящем документе, включая любые полиморфные формы. Кроме того, некоторые из соединений, раскрытые в настоящем документе, могут образовывать сольваты с водой (то есть гидраты) или с обычными органическими растворителями. Если не указано иное, такие сольваты включены в объем соединений, раскрытых в настоящем документе.
Специалисту в данной области будет понятно, что некоторые структуры, описанные в настоящем документе, могут представлять собой резонансные формы или таутомеры соединений, которые могут быть справедливо представлены другими химическими структурами, даже если с точки зрения кинетики специалисту понятно, что такие структуры могут представлять собой только очень небольшую часть образца такого(их) соединения(й). Такие соединения рассматриваются в рамках изображенных структур, хотя такие резонансные формы или таутомеры не представлены в настоящем документе.
В описанных соединениях могут присутствовать изотопы. Каждый химический элемент, представленный в структуре соединения может включать любой изотоп указанного элемента. Например, в структуре соединения атом водорода может быть раскрыт явно, или следует понимать, что он присутствует в
- 10 027120 соединении. В любом положении соединения, в котором может присутствовать атом водорода, указанный атом водорода может представлять собой любой изотоп водорода, включая, но не ограничиваясь ими, водород-1 (протий) и водород-2 (дейтерия). Таким образом, в настоящем документе ссылка на соединение охватывает все возможные изотопные формы, если из контекста явно не следует иное.
Соединения Формула III
Некоторые варианты реализации настоящего изобретения, раскрытые в настоящем документе, относятся к соединению формулы (III), описанному выше, или его фармацевтически приемлемой соли.
к3 (III)
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, раскрытых в настоящем документе в отношении соединений формулы (III), К3 выбран из группы, состоящей из -(СН2)п-(С6-10арила), -(СН2)п(5-10-членного гетероарила), -(СН2)п-(С3-10 карбоциклила) и -(СН2)п-(3-10-членного гетероциклила), каждый из которых необязательно замещен одним или более К9; и каждый К9 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного С1-6 алкила, необязательно замещенного С2-6 алкенила, необязательно замещенного С2-6 алкинила, необязательно замещенного С1-6 алкилтио, необязательно замещенного С2-8 алкоксиалкила, необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, необязательно замещенного С6-10 арила, -ОК5, -ΝΚ14Κ15, -С(О)К8, -8О2К16 и -ΝΟ2.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения К1 выбран из галогена, С1-6 алкила, необязательно замещенного одним или более К4, С6-10 арила, необязательно замещенного одним или более К4, или 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более К4. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения К1 представляет собой бром или фтор. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения К1 представляет собой метил, необязательно замещенный одним или более К4. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения К1 представляет собой метил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения К1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более К4. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения К1 представляет собой пиридазинил, необязательно замещенный одним или более К4 в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения К1 представляет собой незамещенный фенил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения К1 представляет собой пиразолил или 1-метилпиразолил, необязательно замещенный одним или более К4. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения К4 выбран из галогена.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, раскрытых в настоящем документе в отношении соединений формулы (III), К3 выбран из группы, состоящей из -(СН2)п-(С6-10арила), -(СН2)п(5-10-членного гетероарила), -(СН2)п-(С3-10 карбоциклила) и -(СН2)п-(3-10-членного гетероциклила), каждый из которых необязательно замещен одним или более К9. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения п равен 0.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения К3 выбран из -(СН2)п-(С6-!0арила), необязательно замещенного одним или более К9.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения К3 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более К9. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения К3 представляет собой незамещенный фенил.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, раскрытых в настоящем документе в отношении соединений формулы (III), К3 представляет собой водород. В некоторых таких вариантах реализации указанное соединение формулы (III) выбрано из группы, состоящей из соединений 576, 578, 590, 595, 611-613, 616, 618, 621-623, 637 и 638, представленных в табл. 1.
В любых вариантах формулы (III), описанных в настоящем документе, К9 выбран из циано, галогена, необязательно замещенного С1-6алкила или необязательно замещенного С4-6алкокси. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения К9 выбран из циано, фтор, хлор, метил, этил, этокси, метокси, трифторметил или трифторметокси. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения К9 представляет собой этокси. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения К9 представляет собой трифторметокси. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения К9 представляет собой дифторметокси.
В любых вариантах формулы (III), описанных в настоящем документе, кольцо А выбрано из 6членного гетероарила, 5-членного гетероциклила или 6-членного гетероциклила, каждый из которых необязательно замещен одним или более К4.
В некоторых таких вариантах реализации кольцо А выбрано из
- 11 027120
каждый из которых необязательно замещен одним или более К4; и где каждый К17 независимо выбран из водорода, необязательно замещенного С1-6алкила, необязательно замещенного С3-6 циклоалкила, необязательно замещенного С2-8 алкоксиалкила, необязательно замещенного С-карбокси, ацила, С6-10 арила, необязательно замещенного одним или более К11, или С7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более К11.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо А выбрано из
каждый из которых необязательно замещен одним или более К4.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо А выбрано из
каждый из которых необязательно замещен одним или более К4.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо А представляет собой необязательно замещенный X . В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо А представляет собой необязательно замещенный X . В некоторых вариантах реализации настоящего изот .ν.
бретения кольцо А представляет собой необязательно замещенный X . В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо А представляет собой необязательно замещенный . В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо А представляет собой необязательно замещенный
. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо А представляет собой необязательно замещенный . В некоторых вариантах реализации настоящего изобрете-
ния кольцо А представляет собой необязательно замещенный Ό. В некоторых вариантах реализа- 12 027120
ции настоящего изобретения кольцо А представляет собой необязательно замещенный Λ*'. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо А представляет собой необязательно заме017 щенный . В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо А представляет собой необязательно замещенный . В некоторых вариантах реализации настоящего изобрете-Ν
ΝΡ17 ния кольцо А представляет собой необязательно замещенный У . В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо А представляет собой необязательно замещенный . В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо А представляет собой необязательно заме-
щенный
. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо А представляет собой необязательно замещенный
. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения
кольцо А представляет собой необязательно замещенный ''А . В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо А представляет собой необязательно замещенный А . В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо А представляет собой необязательно замещенный
. В любых вариантах кольца А, описанных в настоящем документе для формулы (III), К17 выбран из водорода, метила, этила, изопропила, циклопропила, -(СН2)2Р, -(СН2)2ОН, -(СН2)2ОСН3, -(СН2)2ОС2Н5, -(СН2)2Ос3Н7, -С(О)О!Ви, -С(О)Сн3 или бензила.
В некоторых других таких вариантах реализации настоящего изобретения кольцо А выбрано из νγ νγ су νγ λ: χ
- 13 027120 каждый из которых необязательно замещен одним или более К4.
В некоторых таких других вариантах реализации настоящего изобретения кольцо А выбрано из
или
каждый из которых необязательно замещен одним или более К4.
В любых вариантах формулы (III), описанных в настоящем документе, К4 выбран из галогена, необязательно замещенного С’идлкила. или С7-14аралкила, необязательно замещенного одним или более К11, или два К4, присоединенных к одному и тому же атому, совместно представляют собой оксо. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения К4 выбран из фтора, метила, трифторметила или бензила. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения два К4, присоединенных к одному и тому же атому, совместно представляют собой оксо.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо А не замещен.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения Ζ представляет собой кислород.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения связи, представленные сплошной и пунктирной линиями, представляют собой двойные связи, при условии, что если кольцо А представляет собой Ν-θ ν-Ν ίϊΛν'ί Λ
- , или одна из связей, представленных сплошной и пунктирной линиями, представляет собой одинарную связь. В некоторых таких вариантах реализации соединения формулы (III) также представлены формулой
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединение формулы (III) выбрано из группы, состоящей из соединений 29-63, 392-400, 568-628, 630-661 и 665, представленных в табл. 1. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения соединение формулы (III) выбрано из группы, состоящей из соединений 29-63, 392-400, 568-574, 577, 579-584, 586-589, 591-594, 596-608, 614, 615, 617, 619, 620, 624-626, 631, 634-636, 640, 642-655, 657-661, 665 и 669-695, представленных в табл. 1.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединения выбраны из следующих соединений, перечисленных в табл. 1.
Таблица 1
- 15 027120
20 Фа 0'
21 XX Ν^'Ο ф Ον'^θ-ΛνΟ^Λ-θ-'
22 XX 4-¼
23 ф 0—Όα
24 :°л ф θ'-'Χ
25 \ -¼ ф °^ο'
26 ^^^αιΧο φ
27 са ό
28 са Ф ОСР3
29 ±9 ό
30 ό
31 \ л 0ХХ2^ ХХо ό
32 ф ОСР3
- 16 027120
- 17 027120
59 Тъ ф ОСРЭ
60 \ ΝΊ Ν'νΚνΧΖ/Ν~'·// φ ОСРз
61 СЗ χχο <г
62 ΎΤ И* ¢6
63 -Ντ чЛлД ^'Ν'^Ό <г
- 19 027120
64 ό
65
( Α Ν%> ь
66 π
ί Ά 'N^0
67 Ο4 χΝ=? V- Ν 1 ό
68 0 у-Ν Υχ
Ο ό
69 0 ,Ν Υ-Ν =η
Ν^Ό ό
70 0 Ν=® ο γ° ό
71 \ ,Ν=η ”τΑχ ό
72 /Νχ ο ό
73 Λ% ό
74 ЛЛ 0
75 Α'λχ ό
- 20 027120
76 Αλχ ό
77 φ
78 χ\
79 У
80 7Χ Φ
81 θφΑ φ ОСР3
82 Αλ. Φ ОСР3
83 Τλ ό
84 'Ό ό
85 φ ОСРз
86 Р^^г\ ^Ν^Ο Φ ОСР3
87 Р-Чч^^С1 Ί\Ι45 Φ ОСРз
- 22 027120
- 24 027120
- 25 027120
- 26 027120
- 27 027120
- 28 027120
- 29 027120
167 /χ^ Ά
4Ν^Ο ά. 0 Α
168 ΐι 1
II 1 η
I 4)
Λ χ
υ
1 χ^Ο
169 Ϊ1 1
II I η
^г\г '0
[Α X
υ
1 С1
170 ϋ ι
Η I ''ί
ι ;'Ο
Α
υ
I СР3
171 ΐι 1
Х^Х II 1 η
'0
Α Λ
υ
172 ΡΥΊ
и и
I ‘0
ά Λ Η
- 30 027120
179 Г С1
180 д <4
181 ф С1
182 ф, ъ
183 ф>
184 03
- 31 027120
- 32 027120
- 33 027120
211 о. 1
и ^N^0 φ ОСР3
212 Р3С0^^ 1 1 ТТ Νχ^Ο Φ Ρ
213 XI Τι 'N^'0 Φ ОСР3
214 ΡΥΊι XX ΤΓι ''Ν'^Ο 0
215 ΡΥΊι XX ΤΓι Ή'Χ) й
216 ΡΎΊι XX ΤΓι 'Ν-'Χ) Φ
- 34 027120
- 35 027120
- 36 027120
- 37 027120
- 38 027120
265 βγυ\ φ Ρ
266 α. ά.-
267 ΎΧ φ Ύ
268 “Χλ А
269 Βίχ\ кмЛо φ С1
270 βγίο. 4Λο Φ ОСР3
271 ΒΤι \Λο 0-Α Η
272 Ύϊ кмЛо ά.
273 Αί ίΛ X
274 РзСтх 4ΛΟ ά.
275 Ρ3°χχ ЧА Φ ОСР3
276 ’Тх А
277 Αχ ЧЛО 0а н
278 Рз°тх ΑΆ X
- 39 027120
279 РзСТ1 А
280 эх ά'
281 'ЭХ ά
282 эх ,Д, Р
283 эх 0
285 Эх ό
287 Эх ό
- 40 027120
294
Υ4!
чг-г φ Ρ 4)
295 ιίΥ
кА τΑ
Ό
Α
кА Ό''
296 ιίΥ
ΥΊ
хгА ι ^0
Α
υ Ρ
297 (А
кА η
I '0
Α
кА 'сра
298 ιτΥ
ΥΑ
^гА
Α
υ
1
299
ΆΥ ΥΊ
4)
Α
υ
300
ЧЛ χΑ ^Ν'®} Α Ν^Ν
301 ίΓ^ι
ΑΥ- ΥΊ Ν'®} &’
302 Α
кА χΑ Ν''®} ό
303 /°γ-
Υ ΑΓΊ ^Ν'®} Φ С1
304 -'V' 1
Α 1 ΊίΑ 4'Ν''®} ά„,
305 ®°γ^
ιΑ ^Ν'®7 Φ °®
- 41 027120
306 х°-
1 И
чгг ф Р %
307 1 Ий
АН
I '0
Δ
и
ν -о
308 1 и
ΎΊ
I '0
Δ
кА 'Ρ
309 1 и
м АН
I '0
Δ
кА Ό 1
310 1 °х
АИ
0
Δ ,С1
υ
- 42 027120
- 43 027120
331 <%/ η2ν __ Α
332 τχ, φ
333 φ ОСРз
334 Τϊ Φ Υ
335 XX. φ С1
336 τχ Φ Ρ
- 44 027120
337 X О,,
338 X ώ.
339 ΤΧ (X
341 X, ά
342 X
343 X ό® Η
344 Ορί φ Ρ
345 Αη ΑΑ ,ώ
346 ΑΑ ά’
347 ο >ιΑ φ ОСР3
348 νχ Φ ОСР3
349 ΎΧ ό
350 φ ОСР3
- 45 027120
- 46 027120
369 ΗΝ-, 'Γχ φ Ύ
370 ΗΝ—Ί Γζχ φ θχ
371 ΗΝ—, -Λα Φ С1
372 ΗΝ-~, Λτ, ό.
373 ΗΝ-~, ν;°ύι ά ^ХРз
374 ΗΝ~η -¾. φ ОСР3
- 47 027120
- 49 027120
ОСР3
- 50 027120
- 51 027120
434 ό
438
439 \ ά
440
442 А ίτ
446 /ΆΆ 'ό
447 А
448 ρ °^£—ΝΗ2 φ Ρ
449 φ ь ОСР,
450 φ ЭХИ
451 ХХНчЧ φ τ
452 Φ Υ
482 1 О ιΓί Ύ
483 Υ
484 «А / й ^υΧΧ Ι ο >—< ό Ύ
485 ΗΝ—/ XV0 \ ΐΤΧ-'С ” ΝΗ2 Ύ
486 ΧΧΥΧΧαα ι Η Φ \—/ (Γί ΥΥ τ
- 57 027120
487 Χη-Υ φ
488 ΗΉ ° /Υ ό ° Ρ
489 /% <γγτΟΝΗ Φ Υ
490 Ρ. <£у_/“О οΑΗΗ -^3=ο Φ Ρ
491 хУ Φ Υ
492 ΟΝ
ΓΤ> ΗΝ- νγ
н 0 Ρ
Λ
υ
V
493 ο II И
Пгу ΗΝ— у7
Λ л
ψ
Υ
494 пи ΗΝ— ν)
η Ιίί Ο Ν—а Ο
Υ
495 \ Πι
Пи ΗΝ— <Υ
ο^ν^ν 1 ΐ)
η
496 ΥννΤ ,8—Ν Ν <? ΑΑ
θΆΆ О Υ ο
497 ρ
хфг Υ νΝ_Ο
(Αν' I Η Ο ΟΝ
А
9
498 Υ II ο
V ГуУ
Ο^Ν А Η '° λ
и
I Ρ
499 ΓΎύ ΗΝ- ν)
АА ιΓί '—ΟΗ
ΥΧ
Υ
500 Α Λ- у
сА-ίΑ Α -Ζ Η η \Ахн
υ η2ν
Υ
501 ΥΓ)Υ /« Υ Υη ф 1 Ύ
502 ххи > Α ν ΥΧ Нг Υ
503 ИГУ-А^ .у Υ
504 ΥΓΥ чО) ф А Υ
505 °Χ4Υ- е V Υ
506 ΓΎνΓ^Υ'' Φ
507 77 77 η2ν Ρ
508 Ο^ΊΡ'ΐί Ο )- Φ Ρ
509 χχν/ 77 9 77 η2ν Ρ
510 ΧΧΤΧ Н Η \
511 \ νί χςχθι Φ
512 νη2 ίί (Γί С1
513 <φ-° ό
514 οχ ό
515 ό
516 07°
517 οΥ° 6
518 °^Ν^° ό
- 61 027120
- 62 027120
- 63 027120
557 ΡΥΊι Ί N43 ь
Η2Ν, η
558 ΗΟ % Ν. °4- χ> γ\.
А
V
ОСРд
559 ΡΥΊ
υ II*
Φ Λ Ν ΝΗ;
Ρ
560 ΡΥΊι
'Τ'γ
ι 'ο
ά -Ν^Ν·*'4· Η Η
561 ΡΥΊ
'ΐΓι
4'ΝχΛ: I ''θ
ά 'νΑΑ Η Η
562 V ,Η Ν
γ 'Χη Μβ
у Ύ Ί
N 43 Η
- 64 027120
- 65 027120
- 66 027120
- 68 027120
- 69 027120
- 70 027120
- 71 027120
- 72 027120
663 0 νη ^νΆ» Η
664 Α ΗΝ^νΝ*Ν ν χΚΧ υ ''Ν^Ο Φ ОСР3
665 \ Ν~ΐΙ Νβ=\ мЛдк φ ОСР3
666 Οχ_ -Ο ОСРз
667 ΟΕΙ
668 Ρ ρ<5 Η°Ο Ν-ν ν Α< ί 1 л I νΝΗ ρ ' <ь
669 ΗΝ^ Ν-χ ΝΑΑΛζΝ'ΕΙ 'Ν'®? Φ ОСР3
- 73 027120
- 74 027120
- 75 027120
- 76 027120
Некоторые варианты реализации настоящего изобретения включают фармацевтические композиции, содержащие: (а) безопасное и терапевтически эффективное количество соединения, описанного в настоящем документе (включая энантиомеры, диастереоизомеры, таутомеры, полиморфы и сольваты), или их фармацевтически приемлемые соли; и (Ь) фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или их комбинацию.
Соединения вводят в их терапевтически эффективной дозировке, например, дозировке, достаточной для обеспечения лечения болезненных состояний, описанных ранее. Несмотря на то, что уровни дозировок для людей еще не оптимизированы для соединений согласно предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения, в общем, дневная доза для большинства из соединений, описанных в настоящем документе составляет от примерно 0,25 мг/кг до примерно 120 мг/кг массы тела или более, от примерно 0,5 мг/кг или менее до примерно 70 мг/кг, от примерно 1,0 мг/кг до примерно 50 мг/кг массы тела или от примерно 1,5 мг/кг до примерно 10 мг/кг массы тела. Таким образом, для введения субъекту весом 70 кг диапазон дозировок будет составлять от примерно 17 мг в день до примерно 8000 мг в день,
- 77 027120 от примерно 35 мг в день или менее до примерно 7000 мг в день или более, от примерно 70 мг в день до примерно 6000 мг в день, от примерно 100 мг в день до примерно 5000 мг в день или от примерно 200 мг до примерно 3000 мг в день. Количество вводимого активного соединения будет, естественно, зависеть от субъекта и болезненного состояния, подлежащего лечению, тяжести заболевания, способа и режима введения и решения лечащего врача.
Введение соединений, раскрытых в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемых солей, может быть произведено любым приемлемым способом введения агентов аналогичного назначения, включая, но не ограничиваясь только ими, введение перорально, подкожно, внутривенно, интраназально, местно, трансдермально, внутрибрюшинно, внутримышечно, внутрилегочно, вагинально, ректально или внутриглазным образом. Пероральное и парентеральное введения являются обычными при лечении показаний, относящихся к предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения.
Соединения, подходящие для применения, описанного выше, могут быть приготовлены в фармацевтических композициях для применения для лечения указанных состояний. Используются стандартные фармацевтические методы приготовления составов, такие как те, которые раскрыты в источнике Реттфоп: ТЬе §с1еиее апй Ргасйсе о£ РЬагтасу, 2151 Εά., Прршсой ^ййатк & \νί11<ίη5 (2005), полное содержание которого включено посредством ссылки.
В дополнение к выбранным соединениям, подходящим для применения, как описано выше, варианты реализации настоящего изобретения включают композиции, содержащие фармацевтически приемлемый носитель. Термин фармацевтически приемлемый носитель при использовании в настоящем описании означает один или более совместимых твердых или жидких наполнителей-разбавителей или инкапсулирующих веществ, которые подходят для введения млекопитающему. Термин совместимый при использовании в настоящем описании означает, что компоненты композиции способны смешиваться с целевым соединением и любым другим, таким образом, что не существует никакого взаимодействия, которое существенно снижало бы фармацевтическую эффективность композиции в обычных случаях применения. Фармацевтически приемлемые носители должны, конечно, иметь достаточно высокую чистоту и достаточно низкую токсичность, чтобы стать пригодными для введения, предпочтительно животному, предпочтительно млекопитающему, подвергаемому лечению.
Некоторыми примерами веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей или их компонентов, являются сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и метилцеллюлоза; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; твердые смазывающие вещества, такие как стеариновая кислота и стеарат магния; сульфат кальция; растительные масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и масло какао; полиолы, такие как пропиленгликоль, глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; альгиновая кислота; эмульгаторы, такие как Твины; смачивающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия; окрашивающие агенты; ароматизирующие агенты; агенты для таблетирования, стабилизаторы; антиоксиданты; консерванты; апирогенная вода; изотонический солевой раствор и фосфатные буферные растворы.
Выбор фармацевтически приемлемого носителя для использования в сочетании с целевым соединением в основном определяется тем, как указанное соединение должно быть введено.
Композиции, описанные в настоящем документе, предпочтительно представлены в виде единичной лекарственной формы. При использовании в настоящем описании единичная лекарственная форма представляет собой композицию, содержащую количество соединения, которое подходит для введения субъекту-животному, предпочтительно субъекту-млекопитающему, в однократной дозе, в соответствии с хорошей медицинской практикой (доой теЙ1са1 ргасйсе). Получение однократной или единичной лекарственной формы, однако, не означает, что указанную лекарственную форму вводят один раз в день или один раз на курс терапии. Такие лекарственные формы рассматриваются как предполагаемые к введению один, два, три или более раз в день, и могут быть введены в виде инфузии в течение некоторого периода времени (например, от примерно 30 мин до примерно 2-6 ч), или введены в виде непрерывной инфузии, и могут быть даны более одного раза в ходе курса терапии, хотя и однократное введение конкретно не исключено. Специалисту в данной области будет понятно, что указанный состав не включает конкретно полный курс терапии, и такие решения остаются на усмотрение специалистов в области лечения, а не в области приготовления составов.
Композиции, подходящие описанным выше образом, могут находиться в любой из множества подходящих форм для различных путей введения, например, для перорального, назального, ректального, местного (включая трансдермальное), глазного, внутримозгового, внутричерепного, интратекального, внутриартериального, внутривенного, внутримышечного или других парентеральных путей введения. Специалисту в данной области техники будет понятно, что композиции для перорального и назального введения включают композиции, которые вводят путем ингаляции, и они приготовлены с использованием доступных методик. В зависимости от конкретного желаемого пути введения могут быть использованы разнообразные фармацевтически приемлемые носители, хорошо известные в данной области техники. Фармацевтически приемлемые носители включают в себя, например, твердые или жидкие наполни- 78 027120 тели, разбавители, гидротропные агенты, поверхностно-активные агенты и инкапсулирующие вещества. Могут быть включены необязательные фармацевтически активные вещества, которые по существу не мешают ингибирующей активности соединения. Количество носителя, используемое в сочетании с соединением, является достаточным для обеспечения практического количества материала для введения на единичную дозу соединения. Методы и композиции для приготовления лекарственных форм, подходящих для применения в способах, описанных в настоящем документе, описаны в следующих источниках: Мойет РЬагтасеийск, 4Ф Ей., СЕар1егк 9 апй 10 (Вапкег & РНойек, ейПогк, 2002); ЫеЬегтаи с1 а1., РЬагтасеийса1 Иокаде Рогтк: ТаЬ1е1к (1989); и Аике1, 1и1гойисйои Ю РЬагтасеийса1 Иокаде Рогтк 811 ЕйШои (2004), причем содержание всех из указанных источников включено в настоящее описание посредством ссылки.
Могут быть использованы различные пероральные лекарственные формы, включая твердые формы, как таблетки, капсулы, гранулы и объемные порошки. Таблетки могут быть представлять собой спрессованые измельченные порошки для таблеток, могут быть покрыты энтеросолюбильным покрытием, покрыты сахаром, покрыты пленкой или могут быть спрессованы по несколько, могут содержать подходящие связующие, смазывающие агенты, разбавители, разрыхляющие агенты, окрашивающие агенты, ароматизирующие агенты, агенты, вызывающие текучесть, и агенты, способствующие плавлению. Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают водные растворы, эмульсии, суспензии, растворы и/или суспензии, восстановленные из нешипучих гранул, и шипучие препараты, восстановленные из шипучих гранул, содержащие подходящие растворители, консерванты, эмульгирующие агенты, суспендирующие агенты, разбавители, подсластители, агенты, способствующие плавлению, окрашивающие агенты и ароматизирующие агенты.
Фармацевтически приемлемые носители, подходящие для приготовления единичных лекарственных форм для перорального введения, хорошо известны в данной области техники. Таблетки обычно содержат традиционные фармацевтически совместимые адъюванты, такие как инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, маннит, лактоза и целлюлоза; связующие, такие как крахмал, желатин и сахароза; разрыхлители, такие как крахмал, альгиновая кислота и кроскармеллоза; смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота и тальк. Для улучшения характеристик текучести порошковой смеси могут быть использованы вещества, способствующие скольжению, такие как диоксид кремния. Для обеспечения внешнего вида могут быть добавлены окрашивающие агенты, такие как красители для пищевых продуктов, лекарств и косметики (РИ&С, англ.: £оой, йгидк аий соктейс). Подсластители и ароматизирующие агенты, такие как аспартам, сахарин, ментол, перечная мята и фруктовые отдушки, являются ценными адъювантами для жевательных таблеток. Капсулы обычно содержат один или более твердых разбавителей, раскрытых выше. Выбор компонентов носителей зависит от второстепенных соображений, таких как вкус, стоимость и стабильность при хранении, которые не являются критическими, и может быть легко сделан специалистом в данной области техники.
Композиции для перорального введения также включают жидкие растворы, эмульсии, суспензии и т. п. Фармацевтически приемлемые носители, подходящие для получения таких композиций, хорошо известны в данной области техники. Типичные компоненты носителей для сиропов, эликсиров, эмульсий и суспензий включают этанол, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, жидкую сахарозу, сорбит и воду. Для суспензий типичные суспендирующие агенты включают метилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, АВИЦЕЛ КС-591 (ЛУ1СЕЬ КС-591), трагакант и альгинат натрия; типичные смачивающие агенты включают лецитин и полисорбат 80; а типичные консерванты включают метилпарабен и бензоат натрия. Жидкие композиции для перорального введения могут также содержать один или более компонентов, таких как подсластители, ароматизирующие агенты и красители, описанные выше.
Такие композиции могут быть также покрыты с помощью традиционных методов, обычно зависимыми от рН или времени покрытиями, такими что целевое соединение высвобождается в желудочнокишечном тракте в непосредственной близости от желаемого местного применения или в разное время, чтобы пролонгировать желаемое действие. Такие лекарственные формы обычно включают, но не ограничиваются ими, один или более из фталата ацетата целлюлозы, фталата поливинилацетата, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, этилцеллюлозы, покрытий Эудрагита (Еийгадй), восков и шеллака.
Композиции, описанные в настоящем документе, могут необязательно включать другие активные лекарственные вещества.
Другие композиции, подходящие для достижения системной доставки целевых соединений, включают лекарственные формы для сублингвального, буккального и назального введения. Такие композиции обычно содержат одно или более растворимых веществ-наполнителей, таких как сахароза, сорбит и маннит, и связующие вещества, такие как аравийская камедь (асааа), микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза. Также могут быть включены вещества, способствующие скольжению, смазывающие вещества, подсластители, красители, антиоксиданты и ароматизирующие агенты, раскрытые выше.
Жидкую композицию, которая разработана для местного офтальмологического применения, готовят таким образом, чтобы ее можно было вводить местно на глаз. Комфорт должен быть максимальным, насколько это возможно, хотя иногда из соображений приготовления (например, стабильности лекарст- 79 027120 венного средства) может быть необходимо, чтобы комфорт оказался меньше оптимального. В том случае, если комфорт не может быть максимизирован, жидкость должна быть приготовлена таким образом, чтобы такая жидкость переносилась пациентом при местном офтальмологическом применении. Кроме того, офтальмологически приемлемая жидкость должна либо быть упакована для однократного применения, либо должна содержать консервант для предотвращения загрязнения в течение нескольких применений.
Растворы или лекарственные средства для офтальмологического применения часто готовят с использованием физиологического раствора в качестве основного носителя. Офтальмологические растворы должны предпочтительно поддерживаться при комфортном рН с помощью подходящей буферной системы. Составы могут также содержать обычные фармацевтически приемлемые консерванты, стабилизаторы и поверхностно-активные вещества.
Консерванты, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях, раскрытых в настоящем документе, включают, но не ограничиваются ими, бензалкония хлорид, жидкий дезинфектант без хлора (РНМВ), хлорбутанол, тимеросал, ацетат фенилртути и нитрат фенилртути. Подходящим поверхностно-активным веществом является, например, Твин 80. Кроме того, в офтальмологических препаратах, раскрытых в настоящем документе, могут быть использованы различные подходящие носители (уе1ис1е5). Эти носители включают, но не ограничиваются ими, поливиниловый спирт, повидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, полоксамеры, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и очищенную воду.
При необходимости или для удобства могут быть добавлены регуляторы тоничности. Они включают, но не ограничиваются ими, соли, в частности хлорид натрия, хлорид калия, маннит и глицерин или любой другой офтальмологически подходящий регулятор тоничности.
Для регулирования рН могут быть использованы различные буферы и средства, при условии, что полученный в результате препарат будет офтальмологически приемлемым. Для многих композиций рН будет составлять от 4 до 9. Соответственно, буферы включают ацетатные буферы, цитратные буферы, фосфатные буферы и боратные буферы. Для регулирования рН этих составов при необходимости могут быть использованы кислоты или основания.
В том же ключе, офтальмически приемлемый антиоксидант включает, но не ограничивается ими, метабисульфит натрия, тиосульфат натрия, ацетилцистеин, бутилированный гидроксианизол и бутилированный гидрокситолуол.
Другими вспомогательными компонентами, которые могут быть включены в офтальмологические препараты, являются хелатирующие агенты. Подходящим хелатирующим агентом является эдетат динатрия, хотя вместо него или в сочетании с ним могут быть также использованы и другие хелатирующие агенты.
Для местного применения используют кремы, мази, гели, растворы или суспензии и т. д., содержащие соединение, раскрытое в настоящем документе. Композиции для местного применения обычно могут содержать фармацевтический носитель, сорастворитель, эмульгатор, усилитель проникновения, консервирующую систему и смягчающее средство.
Для внутривенного введения соединения и композиции, описанные в настоящем документе, могут быть растворены или диспергированы в фармацевтически приемлемом разбавителе, таком как солевой раствор или раствор декстрозы. Подходящие вспомогательные вещества могут быть включены для достижения желаемого рН, включая, но не ограничиваясь ими, ΝαΟΗ, карбонат натрия, ацетат натрия, НС1 и лимонную кислоту. В различных вариантах реализации настоящего изобретения рН конечной композиции составляет от 2 до 8 или предпочтительно от 4 до 7. Вспомогательные вещества-антиоксиданты, могут включать бисульфит натрия, ацетон-бисульфит натрия, формальдегид натрия, сульфоксилат, тиомочевину и ЭДТА. Другие неограничивающие примеры подходящих вспомогательных веществ, которые можно обнаружить в готовой композиции для внутривенного введения, могут включать фосфаты натрия или калия, лимонную кислоту, винную кислоту, желатин и углеводы, такие как декстроза, маннит и декстран. Другие приемлемые вспомогательные вещества описаны в источниках Ро\уе11, е! а1., Сотрепбшт οί Ехс1р1еи18 £ог Рагеи1ега1 Рогти1а1юп8, ΡΌΑ 1 РЬагт δοί апб ТесЬ 1998, 52 238-311, и №та е! а1., Εχοίρίеи18 апб ТЬей Ко1е ίη Арргоуеб 1и)ес1аЬ1е РгобиОк: Сиггей Икаде апб Рйиге ЭпесНои^ ΡΌΑ 1 РЬагт §С1 апб ТесЬ 2011, 65 287-332, полное содержание обоих из которых включено в настоящее описание посредством ссылки. Для обеспечения бактериостатического или фунгистатического раствора также могут быть включены антимикробные агенты, включая, но не ограничиваясь ими, нитрат фенилртути, тимеросал, бензетония хлорид, бензалкония хлорид, фенол, крезол и хлорбутанол.
Композиции для внутривенного введения могут быть предоставлены для лиц, осуществляющих уход, форме одного или более твердых веществ, которые восстанавливают с помощью подходящего разбавителя, такого как стерильная вода, солевой раствор или декстроза в воде незадолго до введения. В других вариантах реализации настоящего изобретения указанные композиции представлены в растворе, готовом для парентерального введения. В других вариантах реализации настоящего изобретения указанные композиции представлены в растворе, который дополнительно разбавляют перед введением. В вариантах реализации настоящего изобретения, которые включают введение комбинации соединения, опи- 80 027120 санного в настоящем документе, и другого агента, указанная комбинация может быть предоставлена лицам, осуществляющим уход в виде смеси, или лица, осуществляющие уход, могут смешать указанные два агента перед введением, или указанные два агента можно вводить отдельно.
Фактическая доза активных соединений, описанных в настоящем документе, зависит от конкретного соединения и от состояния, подлежащего лечению; выбор подходящей дозы находится в пределах знаний специалиста в данной области техники.
Способ лечения
Некоторые варианты реализации настоящего изобретения, описанные в настоящем документе, относятся к способу лечения фиброзного состояния, которое может включать введение терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли, субъекту. Такие способы включают идентификацию субъекта как имеющего риск фиброзного состояния или имеющего фиброзное состояние и введение указанному субъекту соединения в эффективном количестве для терапевтического лечения или профилактического лечения указанного фиброзного состояния.
Термины фиброзное состояние, фибропролиферативное состояние, фиброзное заболевание, фибропролиферативное заболевание, фиброзное расстройство и фибропролиферативное расстройство используются взаимозаменяемо для обозначения состояния, заболевания или расстройства, которое характеризуется нарушением регуляции пролиферации или активности фибробластов и/или аномальным накоплением фибронектина и/или патологического или чрезмерного накопления коллагеновой ткани. Как правило, любое такое заболевание, расстройство или состояние поддается лечению путем введения соединения, имеющего противофиброзную активность. Фиброзные расстройства включают, но не ограничиваются ими, фиброз легких, включая идиопатический фиброз легких (ИФЛ) и фиброз легких известной этиологии, фиброз кожи, фиброз поджелудочной железы, фиброз печени (например, фиброз печени, связанный с хроническим активным гепатитом) и фиброз почек.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный субъект представляет собой человека.
Термины терапевтически эффективное количество при использовании в настоящем описании относятся к количеству соединения, достаточному для излечения, улучшения, замедления прогрессирования, предотвращения или снижения вероятности наступления определенного заболевания или состояния, или достаточному для проявления обнаруживаемого терапевтического, профилактического или ингибирующего эффекта. Данный эффект может быть обнаружен, например, посредством исследований, описанных в следующих примерах. Точное эффективное количество для субъекта будет зависеть от массы тела субъекта, размера и состояния здоровья субъекта, характера и степени состояния, а также терапевтических средств или комбинации терапевтических средств, выбранных для введения. Терапевтически и профилактически эффективные количества для данной ситуации могут быть определены с помощью обычных экспериментов, которые находятся в компетенции врача-клинициста и могут быть проведены по его решению.
Для любого соединения терапевтически или профилактически эффективное количество может быть первоначально оценено либо в ходе исследований на культурах клеток, например, опухолевых клеток, или в моделях на животных, как правило, на крысах, мышах, кроликах, собак или свиньях. Модель на животных может также использоваться для определения подходящего диапазона концентраций и пути введения. Такая информация может быть затем использована для определения подходящих доз и способов их введения человеку.
Терапевтическая/профилактическая эффективность и токсичность могут быть определены с помощью стандартных фармацевтических методик на культурах клеток или экспериментальных животных, например, может быть определена ΕΌ50 (доза, являющаяся терапевтически эффективной для 50% популяции) и ЬО50 (доза, являющаяся летальной для 50% популяции). Соотношение доз для терапевтического и токсического эффектов представляет собой терапевтический индекс, и он может быть выражен в виде отношения ΕΌ50/ΤΌ50. Предпочтительны фармацевтические композиции, демонстрирующие высокие терапевтические индексы. Однако фармацевтические композиции, демонстрирующие более низкие терапевтические индексы, также входят в объем настоящего изобретения. Данные, полученные из исследований на культурах клеток и исследований на животных, могут быть использованы для определения диапазона доз для использования человеком. Дозировка, содержащаяся в таких композициях, предпочтительно находится в пределах диапазона циркулирующих концентраций, которые включают ΕΌ50 с небольшой токсичностью или с отсутствием токсичности. Дозировка может варьировать в пределах этого диапазона в зависимости от используемой лекарственной формы, чувствительности пациента и пути введения.
Точная дозировка будет определена практикующим врачом с учетом факторов, связанных с субъектом, требующим лечения. Способ применения и дозы корректируются для обеспечения достаточных уровней активного(ых) агента(ов) или для поддержания желаемого эффекта. Факторы, которые могут быть приняты во внимание, включают тяжесть болезненного состояния, общее состояние здоровья субъекта, возраст, вес и пол субъекта, питание, время и частота введения, комбинация(и) лекарственных средств, чувствительность реакции и толерантность/ответ на терапию. Фармацевтические композиции
- 81 027120 длительного действия могут быть введены каждые 3-4 дня, каждую неделю или раз в две недели в зависимости от периода полувыведения и скорости клиренса конкретного состава.
В одном из аспектов настоящего изобретения лечение состояния, описанного в настоящем документе, приводит к увеличению среднего время выживания популяции субъектов, получающих лечения, по сравнению с субъектами, не получающими лечения. Предпочтительно среднее время выживания увеличивается более чем примерно на 30 суток, более предпочтительно более чем примерно на 60 суток, более предпочтительно более чем примерно на 90 суток и еще более предпочтительно более чем примерно на 120 суток. Увеличение времени выживания популяции может быть определено с помощью любых воспроизводимых способов. В предпочтительном аспекте настоящего изобретения увеличение среднего времени выживания популяции может быть определено, например, путем расчета для популяции средней продолжительности выживания после начала лечения активным соединением. В другом предпочтительном аспекте настоящего изобретения увеличение средней продолжительности жизни населения также может быть определено, например, путем расчета для популяции средней продолжительности выживания после завершения первого этапа лечения с использованием активного соединения.
В другом аспекте настоящего изобретения лечение состояния, описанного в настоящем документе, приводит к снижению уровня смертности в популяции субъектов, получающих лечение, по сравнению с популяцией субъектов, получающих один носитель. В другом аспекте настоящего изобретения лечение состояния, описанного в настоящем документе, приводит к снижению уровня смертности в популяции субъектов, получающих лечение, по сравнению с популяцией, не получающей лечения. В другом аспекте настоящего изобретения лечение состояния, описанного в настоящем документе, приводит к снижению уровня смертности в популяции субъектов, получающих лечение, по сравнению с популяцией, получающих монотерапию лекарственным средством, которое не является соединением согласно вариантам реализации настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой солью, метаболитом, аналогом или его производным. Предпочтительно смертность снижается более чем примерно на 2%, более предпочтительно более чем примерно на 5%, более предпочтительно более чем примерно на 10% и наиболее предпочтительно более чем примерно на 25%. В предпочтительном аспекте настоящего изобретения снижение уровня смертности в популяции субъектов, получающих лечение, может быть определено с помощью любых воспроизводимых способов. В другом предпочтительном аспекте настоящего изобретения снижение уровня смертности в популяции может быть определено, например, путем расчета для популяции среднего количества связанных с заболеванием смертей в единицу времени после начала лечения с использованием активного соединения. В другом предпочтительном аспекте настоящего изобретения снижение уровня смертности в популяции также может быть определено, например, путем расчета для популяции среднего количества связанных с заболеванием смертей в единицу времени после завершения первого этапа лечения активным соединением.
В другом аспекте настоящего изобретения лечение состояния, описанного в настоящем документе, приводит к снижению скорости пролиферации клеток. Предпочтительно после лечения скорость пролиферации клеток снижается по меньшей мере примерно на 5%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 10%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 20%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 30%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 40%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 50%, еще более предпочтительно по меньшей мере примерно на 60% и наиболее предпочтительно по меньшей мере примерно на 75%. Скорость пролиферации клеток может быть определена с помощью любых воспроизводимых способов определения. В предпочтительном аспекте настоящего изобретения скорость пролиферации клеток определяют, например, путем определения количества делящихся клеток в образце ткани в единицу времени.
В другом аспекте настоящего изобретения лечение состояния, описанного в настоящем документе, приводит к снижению доли пролиферирующих клеток. Предпочтительно после лечения доля пролиферирующих клеток снижается по меньшей мере примерно на 5%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 10%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 20%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 30%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 40%; более предпочтительно по меньшей мере примерно на 50%, еще более предпочтительно по меньшей мере примерно на 60% и наиболее предпочтительно по меньшей мере примерно на 75%. Доля пролиферирующих клеток может быть определена с помощью любых воспроизводимых способов определения. В предпочтительном аспекте настоящего изобретения долю пролиферирующих клеток определяют, например, путем определения количества делящихся клеток относительно количества неделящихся клеток в образце ткани. В другом предпочтительном аспекте настоящего изобретения доля пролиферирующих клеток эквивалентна миотическому индексу.
В другом аспекте лечение состояния, описанного в настоящем документе, приводит к уменьшению размера области или зоны пролиферации клеток. Предпочтительно после лечения размер области или зоны пролиферации клеток уменьшается составляет по меньшей мере на 5% по отношению к его размеру до лечения, более предпочтительно уменьшается по меньшей мере примерно на 10%, более предпочтительно уменьшается по меньшей мере примерно на 20%, более предпочтительно уменьшается по меньшей мере примерно на 30%, более предпочтительно уменьшается по меньшей мере примерно на 40%,
- 82 027120 более предпочтительно уменьшается по меньшей мере примерно на 50%, еще более предпочтительно уменьшается по меньшей мере примерно на 60% и наиболее предпочтительно уменьшается по меньшей мере примерно на 75%. Размер области или зоны пролиферации клеток может быть определен с помощью любых воспроизводимых способов определения. В предпочтительном аспекте настоящего изобретения размер области или зоны пролиферации клеток может быть определен в качестве диаметра или ширины области или зоны пролиферации клеток.
Способы, описанные в настоящем документе, могут включать идентификацию субъекта, нуждающегося в лечении. В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения указанные способы включают идентификацию млекопитающего, нуждающегося в лечении. В наиболее предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения способы включают идентификацию человека, нуждающегося в лечении. Идентификация субъекта, нуждающегося в лечении, может быть осуществлена с помощью любых средств, которые указывают на субъект, который может получить пользу от лечения. Например, идентификацию субъекта, нуждающегося в лечении, можно проводить путем клинического диагноза, лабораторных испытаний или любыми другими средствами, известными специалистам в данной области техники, включая любую комбинацию средств идентификации.
Как описано в другом месте настоящего документа, соединения, описанные в настоящем документе, могут быть приготовлены в виде фармацевтических композиций, при желании, и могут быть введены любым путем, который делает возможным лечение заболевания или состояния. Предпочтительным путем введения является пероральное введение. Введение может быть произведено в виде введения однократной дозы, или соединение согласно вариантам реализации настоящего изобретения можно вводить в течение некоторого периода времени, либо в виде разделенных доз, либо в составе с непрерывным высвобождением или путем способа введения с непрерывным высвобождением (например, с использованием насоса). Вне зависимости от того, как соединения согласно вариантам реализации настоящего изобретения вводят субъекту, количества вводимого соединение и выбранный путь введения должны быть выбраны, чтобы сделать возможным эффективное лечение болезненного состояния.
Другие варианты реализации настоящего изобретения включают введение комбинации соединений нуждающемуся в этом субъекту. Комбинация может включать соединение, композицию, фармацевтическую композицию, описанные в настоящем документе, с дополнительным лекарственным средством.
Некоторые варианты реализации настоящего изобретения включают совместное введение соединения, композиции и/или фармацевтической композиции, описанных в настоящем документе, с дополнительным лекарственным средством. Термин совместное введение означает, что в кровотоке пациента в одно и то же время могут быть найдены два или более агентов, вне зависимости от того, когда и как они были фактически введены. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанные агенты вводят одновременно. В некоторых таких вариантах реализации настоящего изобретения введение в комбинации осуществляют путем объединения агентов в одной лекарственной форме. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанные агенты вводят последовательно. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанные агенты вводят одним и тем же путем, например перорально. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения указанные агенты вводят различными путями, например, один вводят перорально, а другой вводят внутривенно (в.в.). Таким образом, например, комбинация активных ингредиентов может быть: (1) совместно приготовлена и введена или доставлена одновременно в комбинированном составе; (2) доставлена поочередно или параллельно в качестве отдельных составов; или (3) обеспечена посредством любой другой схемы комбинированной терапии, известной в данной области. При доставке в чередующейся терапии способы, описанные в настоящем документе, могут включать введение или доставку активных ингредиентов последовательно, например, в отдельном растворе, эмульсии, суспензии, в отдельных таблетках, пилюлях или капсулах, или посредством различных инъекций в отдельных шприцах. В общем, при чередующейся терапии эффективную дозу каждого активного ингредиента вводят последовательно, то есть периодически, тогда как в одновременной терапии, эффективные дозы двух или более активных ингредиентов вводят совместно. Также могут быть использованы различные последовательности периодической комбинированной терапии.
Фиброз легких
Фиброз легких, также называемый идиопатическим фиброзом легких (ИФЛ), интерстициальным диффузным фиброзом легких, воспалительным фиброзом легких или фиброзирующим альвеолитом, представляет собой расстройство легких и гетерогенную группу состояний, характеризующуюся аномальным образованием фиброзной ткани между альвеолами, вызванным альвеолитом, включая клеточную инфильтрацию в перегородках альвеол с образующимся в результате фиброзом. Последствия ИФЛ являются хроническими прогрессирующими и часто фатальными. соединения и способы, описанные в настоящем документе, могут быть применены для лечения фиброза легких, такого как ИФЛ.
Фиброз почек
Независимо от природы первоначального инсульта, фиброз почек считается общим окончательным путем, по которому болезнь почек прогрессирует до терминальной стадии почечной недостаточности. соединения и способы, описанные в настоящем документе, могут быть применены при лечении фиброза
- 83 027120 почек.
Синтез
Соединения, раскрытые в настоящем документе, могут быть синтезированы с помощью способов, описанных ниже, или путем модификации этих способов. Варианты модификации способов включают, среди прочего, изменение температуры, растворителя, реагентов и т. д., что известно специалистам в данной области техники. В общем, при проведении любого из процессов получения соединений, раскрытых в настоящем документе, может быть необходимо и/или желательно защитить чувствительные или реакционноспособные группы в любой из рассматриваемых молекул. Это может быть достигнуто посредством обычных защитных групп, таких как группы, описанные в источниках РгоЮсНус Сгоирк ίη Отдалю Скепнкйу (ей. ГР.'ЭД'. МсОш1е, Р1епит Ргекк, 1973) и Р.С.М. Сгееп, Т.'ЭД'. ХУиПк, Рго1есйпд Сгоирк ίη Огдатс 8уйЬе818 (3гй ей.) ХУПеу, №\ν Уогк (1999), полное содержание обоих из которых включено в настоящее описание посредством ссылки. Защитные группы могут быть удалены на подходящей следующей стадии с использованием способов, известных из уровня техники. Синтетические химические преобразования, подходящие для синтеза подходящих для применения соединений, известны в данной области и включают, например, преобразования, описанные в источниках К. Ьатоск, Сотргекепкке Огдап1с ТтапДоттайопк, УСН РиЬНкНегк, 1989, или Ь. Радиейе, ей., Епсус1ореЙ1а о£ Реадепй £от Отдашс 8уп1Пек1К, 1окп \УПеу апй 8опк, 1995, полное содержание обоих из которых включено в настоящее описание посредством ссылки. Показанные и описанные в настоящем документе способы синтеза являются исключительно иллюстративными и не предназначены для ограничения объема притязаний каким-либо образом, и не должны быть таким образом истолкованы. Специалист в данной области техники сможет выявить модификации описанных синтезов и разработать альтернативные способы на основе приведенных в настоящем документе раскрытий; все такие модификации и альтернативные способы находятся в пределах объема формулы изобретения.
Примеры
Дополнительные варианты реализации настоящего изобретения раскрыты более подробно в следующих примерах, которые никаким образом не предназначены для ограничения объема формулы изобретения.
К раствору этилтиогликолята (11,14 г, 92,8 ммоль) в 400 мл ДМФА порциями добавляли ЫаОЕ1 (14,5 г, 185,7 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С. Далее к полученному раствору порциями добавляли соединение 1-1 (10 г, 71,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 120°С в течение ночи. Полученную реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой (300 мл), подвергали экстракции посредством ЕЮАс (300 млх3), объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали. Полученный остаток промывали петролейным эфиром с получением соединения 1-2 (8,7 г, выход 59%) в виде твердого вещества бледнокоричневого цвета. ’Н ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 8,68 (йй, 1=1,6, 4,4 Гц, 1Н), 8,16 (йй, 1=1,6, 8,0 Гц, 1Н), 8,00 (к, 1Н), 7,36 (т, 1Н), 4,43 (ф 1=7,2 Гц, 2Н), 1,42 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 208,0.
К раствору соединения 1-2 (7,5 г, 36,2 ммоль) в 300 мл ДХМ порциями добавляли т-СРВА (12,4 г,
72,4 ммоль) при 0°С. Полученный раствор перемешивали при к. т. в течение ночи, после чего его гасили насыщенным водн. Ыа282О3. Органический слой отделяли, водный слой подвергали экстракции посредством ЕЮАс (200 мл х 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным водн. ЫаНСО3 и солевым раствором, сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали. Полученный неочищенный продукт промывали петролейным эфиром с получением соединения 1-3 (7,5 г, выход 93%) в виде твердого вещества белого цвета. МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 224,0.
Соединение 1-3 (7,0 г, 31,4 ммоль) добавляли в 60 мл Ас2О, полученный раствор нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Полученную реакционную смесь концентрировали, полученный остаток растворяли посредством 100 мл МеОН, и к полученной смеси добавляли 6 мл ТЭА, смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч, и затем ее концентрировали, разбавляли посредством ЕЮАс (500 мл), промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали. Полученный
- 84 027120 остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с петролейным эфиром/ЕЮАс (20:1—10:1—5:1—1:1—1:2—1:10) с получением соединения Ι-4 (2,8 г, выход 40%) в виде твердого вещества коричневого цвета. МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 223,8.
В колбу вносили соединение 1-4 (1,0 г, 4,48 ммоль), 4-хлорфенилбороновой кислоты (2,11 г, 13,45 ммоль), Си(ОАс)2 (4,05 г, 22,4 ммоль), пиридин Ν-оксид (4,26 г, 44,8 ммоль), пиридин (2,69 г, 35,8 ммоль), молекулярное сито 4А (1,0 г) и 300 мл безводного ДХМ. Полученную смесь перемешивали в атмосфере кислорода при к. т. в течение ночи. Ход реакции контролировали посредством ТЬС, и когда исходный материал был израсходован, смесь концентрировали, разбавляли водой (100 мл), подвергали экстракции посредством ЕЮАс (300 мл х 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Ν;·ι2δΟ4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с петролейным эфиром/ЕЮАс (50:1 —30:1 — 10:1 —5:1 —>2:1) с получением соединения 1 (900 мг, выход 60%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. 'Н ЯМР (ДМСО-й6 400 МГц) δ 8,04-8,00 (т, 2Н), 7,71 (ά, 1=8,4Гц, 2Н), 7,60 (ά, 1=8,4Гц, 2Н), 6,60 (ά, 1=9,6Гц, 1Н), 4,24 (д, 1=7,2Гц, 2Н), 1,24 (1, 1=7,2Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 333,9.
Соединение 2 получали согласно методике получения соединения 1, с использованием 1-(2хлорпиридин-3-ил)этанона вместо соединения 1-1 в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (СОзОО, 400 МГц) δ 8,06 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,70-7,67 (т, 2Н), 7,50-7,48 (т, 2Н), 6,68 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 4,29 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,69 (5, 3Н), 1,35 (1, 1=7,2 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 347,9.
К перемешиваемой смеси соединения ΙΙ-1 (5,0 г, 27 ммоль) и этилтиогликолята (3,9 г, 32,4 ммоль ) в ДМФА (50 мл) добавляли №Н (1,29 г, 54 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакцию медленно гасили водой (50 мл), и затем реакционную смесь подвергали экстракции посредством ЕЮАс (50 мл х 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Ν;·ι2δΟ2 и концентрировали с получением неочищенного соединения ΙΙ-2 (3,7 г, выход 51% неочищенного вещества), которое непосредственно использовали на следующей стадии.
К полученной смеси соединения ΙΙ-2 (3,7 г, 13,7 ммоль) в 30 мл ЕЮН добавляли №ЮЕ1 (1,87 г, 27,4 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 2 ч. Далее доводили рН смеси до рН 2 посредством водн. НС1 (2 М), осажденное твердое вещество собирали с получением соединения ΙΙ-3 (2,4 г, выход 79%), которое непосредственно использовали на следующей стадии.
Смесь соединения ΙΙ-3 (3 г, 13,4 ммоль) и №ЮАс (2,2 г, 26,8 ммоль) в Ас2О (50 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждали до к.т., концентрировали под вакуумом, полученную смесь растворяли в ЕЮАс (100 мл), промывали насыщенным водн. №-12СО3 и водой. Органическую фазу сушили над Ν;·ι2δΟ2. концентрировали при пониженном давлении с получением соединения ΙΙ-4 (3 г, выход 84%).
К перемешиваемому раствору соединения ΙΙ-4 (3 г, 11,3 ммоль) в безводном ДХМ (60 мл) при 0°С добавляли т-СРВА (5,85 г, 34 ммоль). Далее полученную смесь перемешивали в течение ночи при к. т. После этого полученную смесь промывали насыщенным водн. раствором Να28Ο3, сушили над Να2δΟ2 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизовывали из ЕЮАс с получением соединения ΙΙ-5 (2,5 г, выход 79%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение ΙΙ-5 (2,5 г, 8,9 ммоль) растворяли в АсЮ (30 мл), и полученную смесь нагревали с обратным холодильником при 140°С в течение 18 ч. После охлаждения до к. т. полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством колоночной хромато- 85 027120 графии на силикагеле с петролейным эфиром/ЕЮЛс (20:1) с получением смеси соединения ΙΙ-6 и соединения ΙΙ-6Α (1,5 г, выход 52%) в виде твердого вещества желтого цвета.
К перемешиваемому раствору смеси соединения ΙΙ-6 и соединения ΙΙ-6Α (1,3 г, 4 ммоль) в МеОН (65 мл) добавляли ТЭА (10 мл) при к. т. Далее полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением смеси соединения ΙΙ-7 и соединения ΙΙ-7Α (1,0 г, выход 88% неочищенного вещества) в виде твердого вещества желтого цвета, которое использовали непосредственно без дополнительной очистки.
Смесь соединения ΙΙ-7 и соединения ΙΙ-7Α (500 мг, 1,8 ммоль), 4-хлорфенилбороновой кислоты (842 мг, 5,4 ммоль), ^(ΟΑρ)2 (1,63 г, 9 ммоль), пиридин-Ы-оксида (1,71 г, 18 ммоль) и пиридина (1,42 г, 18 ммоль) в безводном ДХМ (50 мл) перемешивали в течение 80 ч при к.т. на воздухе. Далее полученную смесь промывали водой, и органическую фазу сушили над Να2δΟ4. концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением соединения 3 (100 мг, выход 16%). !Н ЯМР (СЭ3ОО. 400 МГц) δ 7,96 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,62 (ά 1=8,4 Гц, 2Н), 7,41 (ά 1=8,4 Гц, 2Н), 6,43 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 4,15 (ц, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,24 (ί, 1=7,2 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+: 349,9.
Соединение 4 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 3, с использованием 1-(2-хлорпиридин-3-ил)пропан-1-она вместо соединения ΙΙ-1. 1Н ЯМР (ДМСО-Д6 400 МГц) δ 12,3 (ушир. 5, 1Н), 8,03 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 6,53 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 4,29 (ц, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,12 (ц, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,33 (ί, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,15 (ί, 1=7,2Гц, 3Н).
Пример 2. Синтез аналогов 5-ацилпирфенидона (схема ΙΙΙ)
К раствору соединения ΙΙΙ-1 (30 г, 0,162 моль, 1 экв.) в 300 мл безводного ТГФ добавляли по каплям раствор и-ВиЫ (2,5М в гексане, 77,5 мл, 0,19 моль, 1,2 экв.) при -70°С. После завершения добавления полученную смесь перемешивали при -70°С в течение 20 мин с последующим добавлением по каплям раствора Ы-метокси-Ы-метилацетамида (33 г, 0,322 моль, 2 экв.) в 100 мл безводного ТГФ, полученному раствору позволяли нагреться до к. т., и проводили его перемешивание в течение 2 ч. Реакцию гасили насыщенным водн. ЫН4С1 (100 мл), проводили экстракцию посредством ЕίΟΑс (300 млх3), полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с петролейным эфиром/ЕίΟΑс (100:1) с получением соединения ΙΙΙ-2 (14,8 г, выход 62%) в виде твердого вещества белого цвета. !Н ЯМР (ДМСО-Д6 400 МГц) δ 8,81 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,16 (άά, 1=2,4, 8,4 Гц, 1Н), 6,90 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 3,93 (5, 3Н), 2,55 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 151,6.
К раствору соединения ΙΙΙ-2 (5 г, 33 ммоль) в 20 мл ЕЮН добавляли водн. НВг (48%, 60 мл), Полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до к. т. полученную смесь нейтрализовывали путем добавления насыщенного водн. ЫаНСО3, подвергали экстракции посредством ЕίΟΑс (100 мл х 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали с получением неочищенного соединения ΙΙΙ-3 (3 г, выход 65%) в виде твердого вещества белого цвета.
К раствору соединения ΙΙΙ-3 (1 экв.) в ДХМ (0,1 ммоль/мл) добавляли бороновую кислоту ΙΙΙ-4 (2 экв.), ίΧ0Αφ2 (1 экв.), пиридин (10 экв.) и пиридин-Ы-оксид (2 экв.) с последующим добавлением молекулярного сита 4А (количество примерно равное количеству соединения ΙΙΙ-3). Полученную реакционную смесь перемешивали при к. т. в атмосфере кислорода в течение ночи. После завершения реакции, по данным ТСХ, полученную смесь фильтровали и промывали, полученный фильтрат промывали солевым раствором, сушили над Ыа28О4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением ΙΙΙ-5.
Соединение 10 (выход 61%): !Н ЯМР (ДМСО-Д6 400 МГц) δ 8,43 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,90 (άά, 1=9,6,
2,4 Гц, 1Н), 7,39 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,06 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,51 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 3,81 (5, 3Н), 2,41 (5, 3Н).
Соединение 11 (выход 67%): !Н ЯМР (ДМСО-Д6 300 МГц) δ 8,42 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,88 (άά, 1=9,6,
2,4 Гц, 1Н), 7,34 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,02 (ά, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,49 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 4,68-4,64 (т, 1Н), 3,40 (5, 3Н), 1,28 (5, 3Н), 1,26 (5, 3Н).
Соединение 12 (выход 50%): !Н ЯМР (ДМСО-Д6 400 МГц) δ 8,57 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,95-7,92 (т, 2Н), 7,87 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,82-7,79 (т, 2Н), 6,56 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 2,43 (5, 3Н).
- 86 027120
Соединение 13 (выход 78%): 1Н ЯМР (ДМСО-й6 400 МГц) δ 8,52 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,95-7,91 (т, 1Н),
7,64 (ά, 1=8,8Гц, 2Н), 7,56 (ά, 1=8,8Гц, 2Н), 6,56 (ά, 1=9,6Гц, 1Н), 2,44 (5, 3Н).
Соединение 14 (выход 74%): 1Н ЯМР (ДМСО-де 400 МГц) δ 8,49 (ά, 1=2,4Гц, 1Н), 7,91 (άά, 1=9,6, 2,4
Гц, 1Н), 7,56-7,52 (т, 2Н), 7,40-7,35 (т, 2Н), 6,53 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 2,42 (5, 3Н).
Соединение 15 (выход 67%): !Н ЯМР (ДМСО-ά; 400 МГц) δ 8,45 (ά, 1=2,4Гц, 1Н), 7,90 (άά, 1=9,6, 2,8 Гц, 1Н), 7,46-7,41 (т, 1Н), 7,03 (1, 3Н), 6,52 (ά, 1=9,6Гц, 1Н), 3,79 (5, 3Н), 2,42 (5, 3Н).
Соединение 16 (выход 74%): !Н ЯМР (ДМСО-ά; 400 МГц) δ 8,53 (ά, 1=2,8Гц, 1Н), 7,90 (άά, 1=9,6, 2,4 Гц, 1Н), 7,64-7,58 (т, 1Н), 7,52-7,48 (т, 1Н), 7,41-7,35 (т, 2Н), 6,57 (ά, 1=9,6 Гц, 2Н), 2,45 (5, 3Н).
Соединение 17 (выход 64%): !Н ЯМР (ДМСО-ά; 400 МГц) δ 8,55 (ά, 1=2,4Гц, 1Н), 7,92 (άά, 1=9,6, 2,4 Гц, 1Н), 7,67-7,63- (т, 2Н), 7,55 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,56 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 2,42 (5, 3Н).
Соединение 18 (выход 23%): !Н ЯМР (ДМСО-ά, 400 МГц) δ 8,37 (ά, 1=2,4Гц, 1Н), 7,92 (άά, 1=9,6, 2,4 Гц, 1Н), 7,20 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,95 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н), 6,52 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 4,06 (ц, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,40 (5, 3Н), 2,00 (5, 3Н), 1,34 (1, 1=6,8 Гц, 3Н).
Соединение 19 (выход 40%): !Н ЯМР (ДМСО-ά; 400 МГц) δ 10,18 (5, 1Н), 8,46 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,91 (άά, 1=9,6, 2,4 Гц, 1Н), 7,73 (5, 1Н), 7,60 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,46 (1, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,12 (άά, 1=7,6, 0,8 Гц, 1Н), 6,53 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 2,41 (5, 3Н), 2,05 (5, 3Н).
Соединение 20 получали согласно указанной общей методике за исключением того, что растворитель заменяли на ацетонитрил (выход 10%). 'Н ЯМР (СЭС13,. 400МГц) δ 8,06 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,97 (άά, 1=10, 2,4 Гц, 1Н), 7,53-7,45 (т, 1Н), 7,43-7,36 (т, 1Н), 7,34-7,25 (т, 2Н), 6,67 (ά, 1=10 Гц, 1Н), 2,45 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 232,0.
Пример 3-А. Синтез соединения 21 (схема IV)
1У-2 Соединение 21
К раствору 5-метил-2-пиридона добавляли соединение ΐν-1 (643 мг, 5,9 ммоль) в ДХМ (71 мл) и ДМФА (23,5 мл), Си(ОАс)2 (2,14 г, 11,784 ммоль), 4-гидроксифенилбороновую кислоту (0,975 г, 7,07 ммоль), пиридин (0,95 мл, 11,784 ммоль) и активированные молекулярные сита 4А (7,1 г). Полученную смесь перемешивали при к. т. в течение 24 ч. Добавляли концентрированный раствор ЫН4ОН, проводили фильтрование через целит. Фильтрат упаривали под вакуумом, и полученное неочищенное вещество очищали посредством флэш-хроматографии (8Ю2; ДХМ/МеОН) с получением соединения ΐν-2, 600 мг чистого продукта (выход 51%), в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. М8: т/ζ 202,2 (М+Н).
К суспензии соединения ΐν-2 (250 мг, 1,24 ммоль) в ДМФА (9 мл) добавляли РЕО-То5 (395 мг, 1,24 ммоль), К2СО3 (343 мг, 2,48 ммоль) и нагревали при 50°С в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, промывали МеОН, и удаляли растворители под вакуумом. Полученный неочищенный материал очищали посредством флэш-хроматографии (8Ю2; ДХМ/МеОН) с получением соединения 21,400 мг чистого продукта (выход 93%), в виде бесцветного масла. МС: т/ζ 348,4 (М+Н).
Соединение 22 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 21, с использованием 1-(3-гидроксифенил)-5-метилпиридин-2(1Н)-она вместо соединения ΐν-2. МС: ιη/ζ=348.6 (М+Н).
Смесь соединения ν-1 (4,3 г, 22 ммоль), бороновой кислоты ν-2 (2,75 г, 14 ммоль), пиридина (3,58 мл, 43,9 ммоль), пиридин-Ы-оксида (4,2 г, 43,9 ммоль), молекулярного сита 4А (300 мг) и Си(ОАс)2 (7,95 г, 43,9 ммоль) в безводном ДХМ (200 мл) дегазировали путем продувания О2. Полученную реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 12 ч. Полученную суспензию фильтровали, и полученный фильтрат промывали солевым раствором, сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с ПЭ/Е1ОАс (10:1 —>2:1) с получением ν-3 (1,76 г, выход 36%). !Н ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 7,48 (5, 1Н), 7,26-7,23 (т, 2Н), 7,016,98 (т, 2Н), 6,54 (5, 1Н), 4,14 (1, 1=4,8 Гц, 2Н), 3,76 (1, 1=4,8 Гц, 2Н), 3,45 (5, 3Н), 2,27 (5, 3Н).
К раствору соединения ν-3 (510 мг, 1,51 ммоль) в 12 мл ДМЭ/Н2О (об./об. = 5/1) добавляли Ыа2СО3 (320 мг, 3,02 ммоль), соединение ν-4 (317 мг, 2,26 ммоль), Ρά(άρρΓ)Ο2 (110 мг, 0,15 ммоль). Полученную смесь продували азотом и затем нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Полученную
- 87 027120 смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой (30 мл), подвергали экстракции посредством ЕЮАс (100 мл х 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным №-125О4, и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с ПЭ/ЕЮАс (10:1 1:1) с получением соединения 23 (300 мг, выход 56%) в виде масла желтого цвета. 1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,33-7,30 (т, 2Н), 7,25-7,23 (т, 2Н), 7,17 (5, 1Н), 7,11-7,07 (т, 2Н), 7,02-7,00 (т, 2Н), 6,56 (5, 1Н), 4,15 (1, 1=4,8 Гц, 2Н), 3,76 (1, 1=4,8 Гц, 2Н), 3,45 (5, 3Н), 2,12 (5, 3Н).
Соединение 24 получали в виде масла желтого цвета согласно методике, аналогичной методике получения соединения 23, с использованием трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-пиразол-1-карбоксилата вместо соединения У-4. 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7,58 (5, 2Н), 7,30 (ά, 1=8,8Гц 2Н), 7,26 (5, 1Н), 7,01 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,58 (5, 1Н), 4,15 (1, 1=4,8 Гц, 2Н), 3,76 (1, 1=4,8 Гц, 2Н), 3,46 (5, 3Н), 2,21 (5, 3Н).
Соединение 25 получали в виде масла желтого цвета согласно методике, аналогичной методике получения соединения 23, с использованием 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразола вместо соединения У-4. 1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,47 (5, 1Н), 7,36 (5, 1Н), 7,31-7,22 (т, 3Н), 7,03-6,98 (т, 2Н), 6,55 (5, 1Н), 4,14 (1, 1=4,8 Гц, 2Н), 3,93 (5, 3Н), 3,76 (1, 1=4,8 Гц, 2Н), 3,46 (5, 3Н), 2,21 (5, 3Н).
Пример 3-С. Синтез соединения 26 (схема VI)
К перемешиваемой смеси соединения У-1 (600 мг, 2,97 ммоль), фенилбороновой кислоты (435 мг, 3,56 ммоль) и К3СО3 (409 мг, 8,91 ммоль) в ДМЭ/Н2О (22 мл, об./об.=10/1) добавляли Ρά(άρρΓ)ΟΙ2 (436 мг, 0,594 ммоль). Полученную смесь трижды продували азотом и затем нагревали при 100°С в течение ночи. Смесь концентрировали с удалением ДМЭ, разбавляли посредством Н2О (50 мл), подвергали экстракции посредством Е1ОАс (100 млх3). Объединенный органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным №28О4 и концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный продукт очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА=5/1) с получением соединения VI- 2 (226 мг, выход 38%).
Смесь соединения У1-2 (226 мг, 1,13 ммоль) с водн. НВг (48%, 10 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи. После охлаждения до к. т. полученную смесь нейтрализовывали путем добавления насыщенного водн. NаНСΟ3 и затем подвергали экстракции посредством Е1ОАс (80 млх3). Объединенный органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным №-125О4 и концентрировали под вакуумом с получением соединения У-3 (180 мг, выход 85%).
К перемешиваемой смеси соединения У-3 (180 мг, 0,972 ммоль), бороновой кислоты У-4 (285 мг, 1,46 ммоль), ацетата меди (II) (528 мг, 2,92 ммоль) и пиридина (231 мг, 2,92 ммоль) в ДХМ (10 мл) одной порцией добавляли пиридин-^оксид (277 мг, 2,92 ммоль). Полученный раствор перемешивали при к. т. в атмосфере кислорода в течение ночи. После завершения реакции по данным ТСХ, полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в этилацетате (100 мл), фильтровали, и полученный фильтрат промывали солевым раствором. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали под вакуумом с получением твердого вещества желтоватого цвета. Полученный неочищенный продукт очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением соединения 26 (48,8 мг, выход 15%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1Н ЯМР (СЭСЕ, 400МГц) δ 7,42-7,28 (т, 7Н), 7,20 (5, 1Н), 7,00 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,57 (5, 1Н), 4,14 (1, 1=4,8 Гц, 2Н), 3,76 (1, 1=4,8 Гц, 2Н), 3,46 (5, 3Н), 2,15 (5, 3Н).
- 88 027120
К аммиаку (7 мл) по каплям добавляли соединение ΥΠ-1 (2 г, 20 ммоль) при -70°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при -70°С в течение 1 ч, и затем реакционную смесь нагревали до к. т. в течение еще одного часа. Органический слой отделяли и упаривали с получением соединения νΙΙ-2, которое непосредственно использовали для следующей стадии.
Смесь соединения νΐΙ-2 (0,69 г, 10 ммоль), соединения νίί-З (1,56 г, 10 ммоль) и Ыа2СО3 (1,06 г, 10 ммоль) в воде (25 мл) перемешивали при к. т. в течение ночи. Далее полученную смесь подвергали экстракции посредством ЕЮАс (50 мл х 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с ПЭ/ЕЮАс (4/1) с получением соединения νΐΙ-4 (0,55 г, выход 24%). !Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7,13 (5, 1Н), 6,63 (ά, 1=10 Гц, 1Н), 5,88 (ά, 1=10 Гц, 1Н), 5,39 (ушир. 5, 1Н), 4,24-4,15 (т, 2Н), 2,50-2,42 (т, 1Н), 2,33-2,25 (т, 1Н), 2,02-1,95 (т, 1Н), 1,92-1,80 (т, 2Н), 1,76-1,66 (т, 1Н), 1,27-1,18 (т, 3Н).
Раствор νΐΙ-4 (1,13 г, 5 ммоль) в конц. НС1 (30 мл) перемешивали в запаянной пробирке при 110°С в течение ночи. Растворитель упаривали под вакуумом с получением неочищенного соединения νΐΐ-5 (0,95 г, выход 111% неочищенного вещества). 'Н ЯМР (ДМСО-й6 400 МГц) δ 7,85 (ά, 1=8.8Гц. 1Н), 6,82 (ά, 1=8,8Гц, 1Н), 2,93-2,80 (т, 2Н), 2,78-2,72 (т, 2Н), 2,13-2,02 (т, 2Н).
К смеси соединения νΐΐ-5 (0,513 г, 3 ммоль) и фенилбороновой кислоты νΐΐ-6 (0,732 г, 6 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) добавляли Си(ОАс)2 (1,64 г, 9 ммоль), пиридин (1,42 г, 18 ммоль) и пиридин-Νоксид (0,86 г, 9 ммоль). Полученную смесь перемешивали в атмосфере кислорода при к. т. в течение ночи. Полученную смесь разбавляли водой (50 мл) и подвергали экстракции посредством СН2С12 (50 мл х 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над №т8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с петролейным эфиром/ЕЮАс (8:1~ 1: 1) с получением соединения 27 (0,38 г, выход 60%). Ίί ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7,51-7,41 (т, 3Н), 7,33-7,31 (т, 1Н), 7,25-7,22 (т, 2Н), 6,51 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 2,81-2,77 (т, 2Н), 2,50-2,46 (т, 2Н), 2,07-2,00 (т, 2Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 212,0.
Соединение 28 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 27, с использованием (4-(трифторметокси)фенил)бороновой кислоты вместо фенилбороновой кислоты (νΐΐ-6). !Н ЯМР: (СОС13, 400 МГц) δ 7,37-7,26 (т, 5Н), 6,50 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 2,81-2,77 (т, 2Н), 2,51-2,47 (т, 2Н), 2,09-2,02 (т, 2Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 295,9.
Пример 5-А. Синтез соединения 29 (схема VIII)
В автоклав вносили соединение νΐΙΙ-1 (4,0 г, 27,6 ммоль), РЮ2 (400 мг) и 50 мл ТФУ. Полученную смесь перемешивали при 110°С в атмосфере водорода (давление 2,0 МРа) в течение 1 дня, затем раствор фильтровали, и полученное твердое вещество промывали посредством МеОН. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с петролейным эфиром/ЕЮАс (10:1^5:1^1:1^1:5^ЕЮАс) с получением соединения νΙΙΙ-2 (2,1 г, выход 51%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 12,85 (ушир. 5, 1Н), 7,16 (ά, 1=6,4 Гц, 1Н), 6,02 (ά, 1=6,4 Гц, 1Н), 2,60-2,50 (т, 4Н), 1,81-1,71 (т, 4Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 149,8.
К раствору соединения νΙΙΙ-2 (1,04 г, 7 ммоль) в СНС13 (20 мл) по каплям добавляли Вг2 (1,12 г, 7 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 2 ч. Далее полученную реакционную смесь приливали к ледяной воде, и полученное твердое вещество собирали путем фильтрования, фильтрат подвергали экстракции посредством ЕЮАс (50 мл х 3), полученное твердое вещество повторно растворяли в ЕЮАс (40 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над №т8О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения νΙΙΙ-3 (1,3 г, выход 61%). !Н ЯМР (ΟϋΟ13, 300 МГц) δ 7,44 (5, 1Н), 2,62-2,52 (т, 4Н), 1,81-1,72 (т, 4Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 227.
Соединение νΙΙΙ-3 (500 мг, 2,2 ммоль, 1,0 экв.), соединение νΙΙΙ-4 (405 мг, 3,3 ммоль, 1,5 экв.), Си(ОАс)2 (1,2 г, 6,6 ммоль, 3 экв.), пиридин-^оксид (630 мг, 6,6 ммоль, 3 экв.) и пиридин (520 мг, 6,6 ммоль, 3 экв.) и молекулярное сито 4А (500 мг) добавляли в 150 мл безводного ДХМ. Полученную смесь перемешивали в атмосфере кислорода при к. т. в течение ночи. Полученную реакционную смесь фильт- 89 027120 ровали; объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Ыа28О4, и концентрировали. Полученный остаток перекристаллизовывали из ЕЮАс с получением соединения νΐΙΙ-5 (550 мг, выход 83%). 1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 7,49-7,30 (т, 6Н), 2,64-2,58 (т, 4Н), 1,81-1,72 (т, 4Н).
МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 303,9.
В колбу вносили соединение νΐΙΙ-5 (300 мг, 1ммоль, 1 экв.), МеВ(ОН)2 (240 мг, 4,0 ммоль, 4 экв.) и Ыа2СО3 (418 мг, 3,0 ммоль, 3 экв.) в ДМЭ/Н2О (24 мл, об./об.=5/1). Полученную смесь продували посредством Ν2, и затем добавляли Ρά(ΡΡΓ3)4 (115 мг, 0,1 ммоль, 0,1 экв.). Полученную реакционную смесь снова продували посредством Ν2 и затем перемешивали при 110°С в течение ночи. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении с удалением растворителя, и затем ее разбавляли посредством Н2О (30 мл), подвергали экстракции посредством ЕЮАс (30 мл х 3), объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над №-ь8О4. и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ:ЭА=2,5:1) с получением соединения 29 (190 мг, выход 79%) в виде твердого вещества белого цвета. 'Н ЯМР (СЭСЕ, 400 МГц) δ 7,47-7,42 (т, 2Н), 7,39-7,35 (т, 3Н), 6,99 (5, 1Н), 2,61-2,58 (т, 2Н), 2,52-2,50 (т, 2Н), 2,00 (5, 3Н), 1,81-1,75 (т, 4Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 240,1.
Соединение 30 получали в виде твердого вещества белого цвета согласно методике, аналогичной методике получения соединения 29, с использованием (4-фторфенил)бороновой кислоты вместо метилбороновой кислоты (νΙΙΙ-6). Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,48-7,37 (т, 5Н), 7,26-7,23 (т, 2Н), 7,10-7,06 (т, 3Н), 2,68-2,64 (т, 2Н), 2,40-2,37 (т, 2Н), 1,81-1,77 (т, 2Н), 1,72-1,68 (т, 2Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 320,0.
Соединение 31 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 29, с использованием 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола вместо метилбороновой кислоты (νΙΙΙ-6). Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,49-7,45 (т, 3Н), 7,41-7,39 (т, 3Н), 7,34 (5, 1Н), 7,15 (5, 1Н), 3,93 (5, 3Н), 2,65-2,62 (т, 2Н), 2,55-2,52 (т, 2Н), 1,80-1,72 (т, 4Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 306,2.
Соединение 32 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 30, с использованием (4-(трифторметокси)фенил)бороновой кислоты вместо фенилбороновой кислоты (νΙΙΙ-4). !Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7,49-7,45 (т, 2Н), 7,31 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,26-7,22 (т, 2Н), 7,11-7,06 (т, 3Н), 2,66-2,63 (т, 2Н), 2,40-2,37 (т, 2Н), 1,81-1,74 (т, 2Н),1,72-1,67 (т, 2Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 404,2.
Соединение 33 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 31, с использованием (4-(трифторметокси)фенил)бороновой кислоты вместо фенилбороновой кислоты (νΙΙΙ-4). !Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7,46-7,43 (т, 3Н), 7,34-7,30 (т, 3Н), 7,17 (5, 1Н), 3,94 (5, 3Н), 2,64-2,61 (т, 2Н), 2,54-2,51 (т, 2Н), 1,81-1,72 (т, 4Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 390,2.
Соединение 34 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 30, с использованием (4-(трифторметокси)фенил)бороновой кислоты вместо фенилбороновой кислоты (νΙΙΙ-4) и (4-фторфенил)бороновой кислоты вместо метилбороновой кислоты (νΙΙΙ-6). 1Н ЯМР (СЭСЕ, 400 МГц) δ 7,48-7,45 (т, 2Н), 7,44-7,30 (т, 3Н), 7,10-6,97 (т, 4Н), 2,64 (ΐ, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,41 (ΐ, 1=6,0 Гц, 2Н), 1,821,76 (т, 2Н), 1,72-1,66 (т, 2Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 404,0.
Соединение 35 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 29, с использованием (4-этокси-2-метилфенил)бороновой кислоты вместо фенилбороновой кислоты (νΙΙΙ-4) и 1метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола вместо метилбороновой кислоты (νΙΙΙ-6). !Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7,45 (5, 1Н), 7,33 (5, 1Н), 7,08 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,00 (5, 1Н), 6,85-6,77 (т, 2Н), 4,04 (ц, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,92 (5, 3Н), 2,65-2,61 (т, 2Н), 2,57-2,52 (т, 2Н), 3,13 (5, 3Н), 1,82-1,70 (т, 4Н), 1,42 (ΐ, 1=6,8 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 364,1.
Соединение 36 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 29, с использованием (4-этокси-2-метилфенил)бороновой кислоты вместо фенилбороновой кислоты (νΙΙΙ-4) и трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата вместо метилбороновой кислоты (νΙΙΙ-6). Ή ЯМР (ϋϋΟ,, 400 МГц) δ 7,72 (5, 2Н), 7,19 (5, 1Н), 7,10 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,92 (5, 1Н), 6,85-6,82 (т, 2Н), 4,05 (ц, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,65-2,61 (т, 2Н), 2,57-2,52 (т, 2Н), 2,01 (5, 3Н), 1,80-1,70 (т, 4Н), 1,35 (ΐ, 1=6,8 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 350,1.
Соединение 37 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 29, с использованием (4-(трифторметокси)фенил)бороновой кислоты вместо фенилбороновой кислоты (νΙΙΙ-4) и трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата вместо метилбороновой кислоты (νΙΙΙ-6) в виде твердого вещества белого цвета. №-ьСО3 заменяли на К3РО4. 1Н ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ 7,60-7,52 (т, 2Н), 7,46 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,31 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,14 (5, 1Н), 2,65-2,62 (т, 2Н), 2,52-2,49 (т, 2Н), 1,82-1,70 (т, 4Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 376,0.
- 90 027120
Смесь соединения ΙΧ-1 (14,2 г, 84,6 ммоль), ΙΧ-2 (10,0 г, 76,9 ммоль), ΝΗ4ΘΆο (12,0 г, 153,8 ммоль) в НОАс (18,6 г, 307,6 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение 90 мин. Полученной смеси позволяли остыть до к. т. Добавляли воду (30 мл), и полученную реакционную смесь подвергали экстракции посредством ДХМ (100 мл х 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Να2δϋ4 и концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с петролейным эфиром/ЫОЛе (5:1 1:1) с получением соединения ΙΧ-3 (12 г, выход 67%) в виде твердого вещества желтого цвета. МС (ИЭР) т/ζ [Μ+Η]+ 234,1.
Смесь соединения ΙΧ-3 (12 г, 52 ммоль) и ДМФА-диметилацеталя (6,2 г, 52 ммоль) в ДМФА (30 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Далее смеси позволяли остыть до к. т. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и полученный остаток обрабатывали 18% аммиаком в метаноле (50 мл) при 80°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии с петролейным эфиром/ЫОЛе (2:1 1:2) выход ΙΧ-4 (2,3 г, выход 21%) в виде твердого вещества желтого цвета. МС (ИЭР) т/ζ [Μ+Η]+ 214,9.
К перемешиваемому раствору соединения ΙΧ-4 (1 г, 4,67 ммоль) в НОАс (10 мл) по каплям добавляли Вг2 (747 мг, 4,67 ммоль) в НОАс (5 мл). После окончания добавления полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться при к. т. в течение 30 мин, а после этого нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения полученной реакционной смеси до к.т. добавляли воду (20 мл), полученный остаток отфильтровывали и сушили на воздухе. Полученный продукт помещали в ЕЮАс (100 мл), органический слой промывали водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, солевым раствором, сушили над безводным №28О4, и концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с петролейным эфиром/ЕЮАс (2:1 1:2) с получением соединения ΙΧ-5 (1,3 г, выход 95%) в виде твердого вещества. МС (ИЭР) т/ζ [Μ+Η]+ 293.
К перемешиваемому раствору соединения ΙΧ-5 (500 мг, 1,7 ммоль), ΙΧ-6 (380 мг, 1,88 ммоль), Си(ОАс)2 (923 мг, 5,1 ммоль) и пиридина (408 мг, 5,1 ммоль) в ДХМ (10 мл) одной порцией добавляли пиридин^-оксид (484 мг, 5,1 ммоль). Полученный раствор нагревали с обратным холодильником в атмосфере кислорода в течение ночи. После завершения реакции, по данным ТСХ, полученную реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Полученный остаток растворяли в этилацетате (100 мл), фильтровали, и полученный фильтрат промывали солевым раствором. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали под вакуумом с получением твердого вещества желтоватого цвета. Полученный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии с петролейным эфиром/ЕЮАс (5:1 1:1) с получением соединения ΙΧ-7 (600 мг, выход 78%) в виде твердого вещества желтого цвета. МС (ИЭР) т/ζ [Μ+Η]+ 453.
К перемешиваемой смеси ΙΧ-7 (250 мг, 0,55 ммоль), ΙΧ-8 (116 мг, 0,83 ммоль) и №-ьСО3 (117 мг, 1,1 ммоль) в ДМЭ/Н2О (5 мл, об.:об.=5:1) добавляли РП(ПррГ)С12 (41 мг, 0,055 ммоль). Полученную смесь трижды продували азотом и затем нагревали при 100°С в течение ночи. Смесь концентрировали с удалением растворителя, разбавляли водой (30 мл), подвергали экстракции посредством ЕЮАс (30мл х 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным №-ь5О3 и концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии с ПЭ/ЭА (5:1^1:1) с получением соединения 38 (176,5 мг, выход 68%) в виде твердого вещества желтого цвета. 'Н ЯМР (ДМСО-б6 400 МГц) δ 8,94 (ά, 1=8,0 Гц, 1Η), 8,08 (ά, 1=8,0 Гц, 1Η), 7,99 (5, 1Η), 7,78-7,72 (т, 4Н), 7,59-7,55 (т, 2Н), 7,31-7,27 (т, 2Н). МС (ИЭР) т/ζ [Μ+Η]+ 469,1.
Соединение 39 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 38, с использованием 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола вместо соединения ΙΧ-8. Ή ЯМР (ДМСО-а6 400 МГц) δ 8,91 (ά, 1=8,4 Гц, 1Η), 8,33 (5, 1Η), 8,19 (5, 1Η), 8,09-8,06 (т, 2Н),
- 91 027120
7,74-7,70 (т, 2Н), 7,60-7,57 (т, 2Н), 3,87 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 455,0.
К смеси соединения Х-1 (10,0 г, 10 ммоль), растворенного в НВг 48% (200 мл), по каплям добавляли Вг2 (12,5 мл, 13,4 ммоль) в охлаждающей бане с ледяной водой, поддерживая температуру ниже 40°С. После этого полученную смесь нагревали при 110°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до к. т., фильтровали и промывали небольшим количеством воды. Остаток на фильтре подщелачивали до рН 7~8 насыщенным водн. ЫаНСО3 и подвергали экстракции посредством ЕЮАс (200 млх3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали с получением соединения Х-2 (17,2 г, выход 71%). 1Н ЯМР (ДМСО-б6 400 МГц) δ 7,95 (5, 1Н), 5,20 (ушир. 5, 4Н).
Соединение Х-2 (5,0 г, 18,9 ммоль) растворяли в 8ОС12 (50 мл). Полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 5 ч. Избыток растворителя удаляли, полученный остаток разбавляли посредством ЕЮАс (200 мл), промывали солевым раствором, сушили над Ыа28О4. Проводили фильтрование, концентрирование, и полученный остаток представляли собой соединение Х-3 (4,64 г, выход 100%). Соединение 3 использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (ДМСО-б6 400 МГц) δ 8,55 (5, 1Н).
Соединение Х-3 (1,0 г, 4 ммоль) растворяли в воде (10 мл), и затем добавляли две капли Н2О2 (30%) и 2 капли конц. НС1. Полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 15 мин под действием микроволнового излучения. После охлаждения до к. т. полученную реакционную смесь подвергали экстракции посредством ЕЮАс (50 мл х 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали под вакуумом с получением соединения Х-4 (700 мг, выход 75%). Соединение Х-4 использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (ДМСО-б6 400 МГц) δ 11,97 (5, 1Н), 7,81 (5, 1Н).
К раствору соединения Х-4 (330 мг, 1,4 ммоль) в ДХМ (30 мл) добавляли Си(ОАс)2 (800 мг, 4,4 ммоль), Соединение Х-5 (500 мг, 2 ммоль), пиридин (1 мл), пиридин-Ы-оксид (400 мг, 4 ммоль) и тонкоизмельченные активированные молекулярные сита 4А (300 мг). Полученную смесь перемешивали при к. т. в течение 12 ч в атмосфере О2. Полученную смесь разбавляли посредством ЕЮАс (100 мл) и фильтровали, фильтрат промывали солевым раствором, сушили над Ыа28О4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (ПЭ/ЕЮАс= 5/1) с получением Х-6 (280 мг, выход 50%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1Н ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ 7,67 (5, 1Н), 7,507,48 (т, 2Н), 7,41-7,39 (т, 2Н).
Соединение Х-6 (230 мг, 0,58 ммоль), соединение Х-7 (100 мг, 0,71 ммоль) и К2СО3 (300 мг, 2,17 ммоль) вносили в 22 мл ДМЭ/Н2О (об./об.= 10/1). Полученную реакционную смесь трижды дегазировали посредством Ν2, и затем добавляли Рб(РРЬ3)4 (60 мг, 0,052 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до к. т. полученную смесь разбавляли посредством ЕЮАс (60 мл) и фильтровали. Фильтрат промывали солевым раствором, сушили над Ыа28О4, концентрировали. Полученный остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (ПЭ/ЕЮАс= 5/1) с получением соединения 40 (150 мг, выход 63%) в виде твердого вещества желтого цвета. !Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7,77-7,73 (т, 2Н), 7,56-7,51 (т, 3Н), 7,41 (ά, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,22-7,17 (т, 2Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 407,8.
Соединение 41 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 40, с использованием 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола вместо соединения Х-7. !Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 8,23 (5, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 7,58 (5, 1Н), 7,53 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,41 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 4,00 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 393,8.
- 92 027120
Пример 5-Ό. Синтез соединения 42 (схема XI)
К раствору соединения ХЫ (10 г, 73 ммоль, 1 экв.) в 50 мл ДХМ добавляли 15 мл оксалилхлорида (добавляя каплю ДМФА). Полученную смесь перемешивали в течение 18 ч при к. т. Все летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток сушили и использовали непосредственно на следующей стадии (11,3 г, выход 100%). Полученное твердое вещество растворяли в 30 мл ДХМ и добавляли в 200 мл СН2С12-ХН3 при -30°С. Полученную смесь перемешивали в течение 18 ч. Анализ посредством ЖХМС показал, что реакция завершилась. Все летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением соединения ХЫ (7 г, выход 71%), которое непосредственно использовали на следующей стадии. ' Н ЯМР (ДМСО-ά.. 400 МГц): δ 8,45 (т, 1Н), 7,93 (5, 1Н), 7,71 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,54 (5, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 2,48 (5, 3Н).
Смесь соединения ХЫ (13 г, 95,6 ммоль, 1 экв.) и 18,2 мл Ν,Ν-диметилформамиддиметилацеталя нагревали при 50°С в течение 2 ч. В течение второго часа удаляли все летучие вещества. Полученный остаток охлаждали до к. т., разбавляли 100 мл безводного Ν,Ν-диметилформамида и затем тщательно обрабатывали периодически вносимыми порциями гидрида натрия (5 г, 124,3 ммоль, 1,3 экв., 60%-я дисперсия в масле; внимание: интенсивное выделение водорода). Полученную смесь нагревали при 80°С в течение 2,5 ч и затем охлаждали при помощи льда, аккуратно обрабатывали 25 мл 2-пропанола и затем выдерживали при 0-5°С в течение ночи. Полученное твердое вещество собирали и затем растворяли в 10 мл горячей воды. Полученный раствор фильтровали, фильтрат охлаждали при помощи льда и затем по каплям обрабатывали концентрированной соляной кислотой до рН=~7,0. После выдерживания при 0-5°С в течение 3 ч осажденные твердые вещества собирали, промывали ледяной водой и сушили под вакуумом с получением соединения ХЫ (3 г, выход 32%). 'Н ЯМР (ДМСО-б6 300 МГц): δ 8,90 (5, 1Н), 8,49 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,51-7,43 (т, 2Н), 6,61 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н).
Суспензию соединения ХЫ (2,36 г, 15,7 ммоль, 1 экв.), Ν-бромсукцинимида (3,1 г, 17,3 ммоль, 1 экв.) и 50 мл 1,2-дихлорэтана перемешивали при к. т. в течение 3,5 ч. Смесь фильтровали; полученные твердые вещества последовательно промывали небольшими количествами хлороформа, воды и диэтилового эфира и затем сышили с получением соединения ХЫ (0,8 г, выход 23%). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)' 226,8.
В колбу вносили соединение ХМ (0,6 г, 2,67 ммоль, 1 экв.), ХЫ (1,1 г, 5,33 ммоль, 2 экв.), Си(ОЛс)2 (1,45 г, 8 ммоль, 3 экв.), пиридин (2,1 г, 26,7 ммоль, 10 экв.), пиридин-Ы-оксид (0,76 г, 8,01 ммоль, 3 экв.), 200 мг молекулярных сит 4^ и 45 мл СН2С12. Полученную смесь перемешивали в атмосфере кислорода при к.т. в течение 18 ч. Анализ посредством ЖХМС показал, что реакция завершилась. Все летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли водой, подвергали экстракции этилацетатом (100 млх3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением масла коричневого цвета. Проводили очистку посредством колоночной хроматографии на силикагеле с петролейным эфиром/ЕЮЛс (3:1 1:1) с получением соединения ХЫ (0,5 г, выход 50%). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 386,8.
В колбу вносили соединение ХЫ (140 мг, 0,36 ммоль, 1 экв.), Соединение ХЫ (76 мг, 0,54 ммоль, 1,5 экв.), К2СО3 (100 мг, 0,72 ммоль, 2 экв.), Рб(брр1)С12 (13 мг, 0,018 ммоль, 0,05 экв.), 10 мл ДМЭ и 2 мл Н2О, и затем полученную смесь трижды продували азотом. Полученную смесь нагревали при 100°С в течение 18 ч. Анализ посредством ЖХМС показал, что реакция завершилась. Все летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли водой, подвергали экстракции этилацетатом (50 млх3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением масла коричневого цвета. Проводили очистку посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА=2/1) с получением соединения 42 (102,4 мг, выход 71%). 'Н ЯМР (СБС13, 300МГц): δ 8,93 (т, 1Н), 8,74 (ά, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,54-7,42 (т, 5Н), 7,39-7,31 (т, 3Н), 7,09 (1, 1=9,0 Гц, 2Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 400,9.
Соединение 43 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 42, с использованием 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола вместо соединения
- 93 027120
ΧΙ-7. 1Н ЯМР (С0С13, 400МГц): δ 9,04 (т, 1Н), 8,80 (ά 1=8,4Гц, 1Н), 8,22 (5, 1Н), 7,80 (5, 1Н), 7,58 (5, 1Н),
7,56-7,51 (т, 3Н), 7,40 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 4,00 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 386,9.
Соединение 45. В колбу вносили соединение 42 (500 мг, 1,25 ммоль, 1 экв.) и Ρά/С (50 мг), 30 мл МеОН и 3 мл Н2О. Полученную смесь перемешивали в течение 18 ч в атмосфере водорода (примерно 310 кПа (45 Р51)). Анализ посредством ЖХМС показал, что реакция завершилась. Смесь фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали и очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА=2/1) с получением соединения 45 в виде твердого вещества белого цвета (300 мг, выход 59%). 'Н ЯМР (СЭСк 400МГц): δ 7,45 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,36-7,26 (т, 4Н), 7,14 (1, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,99 (5, 1Н), 4,30 (5, 1Н), 3,29 (т, 2Н), 2,67 (1, 1=6,4 Гц, 2Н), 1,93 (т, 2Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 404,9.
Соединение 44 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 45. 1Н ЯМР (СОС13, 300МГц): δ 7,41 (5, 1Н), 7,36-7,32 (т, 3Н), 7,20-7,15 (т, 2Н), 6,90 (5, 1Н), 4,41 (ушир. 5, 1Н), 3,85 (5, 3Н), 3,20 (т, 2Н), 2,54 (т, 2Н), 1,82 (т, 2Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 390,9.
Соединение 395 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 43, с использованием (4-цианофенил)бороновой кислоты вместо соединения ΧΙ-5. 1Н ЯМР (СОС13, 400МГц) δ
9,10 (άά, 1=1,6 Гц, 4,4 Гц, 1Н), 8,79 (άά, 1=2,0, 8,0Гц, 1Н), 8,21 (5, 1Н), 7,85 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,79 (5, 1Н), 7,65 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,56-7,52 (т, 2Н), 3,99 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 328,0.
Соединение ΧΙ-6* с различными группами К1 может быть получено согласно методике, аналогичной методике соединения ΧΙ-6. Последнюю стадию - сочетание по Сузуки - проводили с использованием либо способа 1, либо способа 2, описанных в настоящем документе. соединения 571, 572 и 579-581 получали путем сочетания по Сузуки соединения ΧΙ-6* с соответствующим соединением ΧΙ-8* с использованием стандартной методики, описанной в способе А, с использованием К3РО4 вместо К2СО3. Соли НС1 получали путем взаимодействия соединений с водн. НС1 (1,0М, 1,1 экв.) при 0°С в диоксане в течение 20 мин, затем концентрировали и сушили под вакуумом.
Соединение 571: !Н ЯМР (СОС13, 400МГц) δ 9,03 (άά, 1=2,0, 5,2 Гц, 1Н), 8,79 (άά, 1=1,6, 8,0Гц, 1Н), 8,20 (5, 1Н), 7,79 (5, 1Н), 7,56 (5, 1Н), 7,53-7,50 (т, 3Н), 7,43 (ά, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,99 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 385,0.
Соединение 572: !Н ЯМР (ДМСО-ά; 400МГц) δ 12,90 (5, 1Н), 9,09 (άά, 1=2,0, 4,8 Гц, 1Н), 8,65 (άά, 1=1,6, 8,0Гц, 1Н), 8,43 (5, 1Н), 8,11 (5, 1Н), 8,01 (5, 1Н), 7,66-7,63 (т, 5Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 322,9.
Соединение 579: !Н ЯМР (ДМСО-ά, 400МГц) δ 12,88 (5, 1Н), 9,09 (άά, 1=1,6, 4,4 Гц, 1Н), 8,64 (άά, 1=1,6, 8,0Гц, 1Н), 8,44 (5, 1Н), 8,13 (5, 1Н), 8,05 (5, 1Н), 7,73 (ά, 1=8,8Гц, 2Н), 7,66-7,62 (т, 1Н), 7,58 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 373,1.
Соединение 580: !Н ЯМР (ДМСО< 300МГц) δ 12,86 (5, 1Н), 9,09 (άά, 1=1,8, 4,5 Гц, 1Н), 8,65 (άά, 1=1,8, 8,1Гц, 1Н), 8,43 (5, 1Н), 8,10 (5, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 7,65-7,62 (т, 1Н), 7,30-7,23 (т, 1Н), 6,99 (ά, 1=2,4Гц, 1Н), 6,93-6,89 (т,1Н), 4,09 (ц, 1=7,2Гц, 2Н), 2,07 (5, 3Н), 1,37 (1, 1=7,2Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 347,1.
Соединение 581: !Н ЯМР (ДМСО< 300МГц) δ 12,90 (5, 1Н), 9,09 (ά, 1=3,0 Гц, 1Н), 8,66 (ά, 1=7,2Гц, 1Н), 8,34 (5, 1Н), 8,08-8,04 (т, 4Н), 7,85 (ά, 1=8,1Гц, 2Н), 7,67-7,64 (т, 2Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 314,1.
Пример 5-Е. Синтез соединения 46 (схема ΧΙΙ)
К полученной смеси соединения ΧΙΙ-1 (10,0 г, 10 ммоль), растворенного в НВг 48% (200 мл), по ка- 94 027120 плям добавляли Вг2 (12,5 мл, 13,4 ммоль) в охлаждающей бане с ледяной водой, поддерживая температуру ниже 40°С. После этого полученную смесь нагревали при 110°С в течение 5 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до к. т., фильтровали и промывали небольшим количеством воды. Остаток на фильтре подщелачивали до рН 7~8 насыщенным водн. ΝαΉ^Ο3 и подвергали экстракции посредством ЕЮАс (200 млх3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Να2δΟ.·ι и концентрировали с получением соединения ΧΙΙ-2 (17,2 г, выход 71%). 1Н ЯМР (ДМСОά6 400 МГц) δ 7,95 (5, 1Н), 5,20 (ушир. 5, 4Н).
Соединение ΧΙΙ-2 (5,0 г, 18,9 ммоль) и водный глиоксаль (40%, 5 мл) растворяли в η-ВиΟН (15 мл), полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до к. т., осаждалось твердое вещество, его фильтровали, промывали ПЭ и сушили под вакуумом с получением соединения ΧΙΙ-3 (5,0 г, выход 92%) в виде твердого вещества желтого цвета, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 9,18 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н),
9,11 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,84 (5, 1Н).
Соединение ΧΙΙ-3 (5,0 г, 17,3 ммоль) и №ЮМс (1,4 г, 26 ммоль) растворяли в МеОН (60 мл), и затем полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 0,5 ч. Растворитель удаляли, остаток разбавляли посредством ЕЮАс (100 мл), промывали солевым раствором, сушили над Να2δΟ2 и концентрировали с получением соединения ΧΙΙ-4 (3,7 г, выход 89%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (СЭСк 300 МГц) δ 9,05 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,88 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,46 (5, 1Н), 4,17 (5, 3Н).
Соединение ΧΙΙ-4 (2,0 г, 8,4 ммоль) и №8Е1 (3,2 г, 38 ммоль) растворяли в ДМФА (30 мл), полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 1,5 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до к. т., разбавляли водой (30 мл) и подкисляли до рН=6~7 посредством конц. НС1. Полученный осадок собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили под вакуумом с получением ΧΙΙ-5 (1,9 г, выход 100%) в виде твердого вещества коричневого цвета. 1Н ЯМР (ДМСОД6 400 МГц) δ 8,84 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,57 (ά, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,95 (5, 1Н).
К раствору соединения ΧΙΙ-5 (2,0 г, 10 ммоль) в ДХМ (100 мл) добавляли ацетат меди (ΙΙ) (3,6 г, 20 ммоль), ΧΙΙ-6 (2,0 г, 12 ммоль), пиридин (3 мл), пиридин-^оксид (1,9 г, 20 ммоль) и тонкоизмельченные активированные молекулярные сита 4А (3,0 г). Полученную смесь перемешивали при к. т.. в течение 18 ч в атмосфере Ο2. Растворитель упаривали, и полученный остаток разбавляли посредством АЮЕ1 (150 мл) и фильтровали. Фильтрат промывали солевым раствором, сушили над Να2δΟ2 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с петролейным эфиром/ЕЮАс (1:1~1:2) с получением соединения ΧΙΙ-7 (400 мг, выход 12%) в виде твердого вещества желтого цвета. МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 386.
Соединение 46 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 42 (75 мг, выход 72%). ΊI ЯМР ((ΊΧΟΙλ 400 МГц) δ 9,01 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,89 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,73-7,70 (т, 2Н), 7,68-7,65 (т, 2Н), 7,51 (ά, 1=8,0 Гц, 2Н),7,21-7,16 (т, 2Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 401,9.
Соединение 47 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 46, с использованием 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола вместо соединения ΧΙΙ-8. !Н ЯМР ((ΊΧΟΙλ 400 МГц) δ 9,01 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,89 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,35 (5, 1Н), 8,04 (т, 2Н), 7,73-7,70 (т, 2Н), 7,55-7,50 (т, 2Н), 3,97 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 387,9.
Соединение 397 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 47, с использованием соединения ΧΙΙ-6η вместо соединения ΧΙΙ-6. 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 8,98 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,90 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,13 (5, 1Н), 7,80 (5, 1Н), 7,64 (5, 1Н), 7,55-7,52 (т, 2Н), 7,47-7,45 (т, 2Н), 4,00 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 337,9.
Соединение 398 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 397, с использованием (4-цианофенил)бороновой кислоты вместо соединения ΧΙΙ-6α. 1Н ЯМР (СЭСк 400 МГц) δ 9,00 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,93 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,14 (5, 1Н), 7,89-7,87 (т, 2Н), 7,81 (5, 1Н), 7,71-7,67 (т, 2Н), 7,64 (5, 1Н), 4,00 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 328,9.
- 95 027120
К раствору соединения Х11-7а (400 мг, 1,2 ммоль, 1 экв.) в ДМФА (4 мл) добавляли водн. К3РО4 (2 М, 1,2 мл, 2,4 ммоль, 2 экв.), ХП-8Ъ (425 мг, 1,44 ммоль, 1,2 экв.), Рб(РРЬ3)4 (67 мг, 0,06 ммоль, 0,05 экв.). Полученную смесь продували азотом и затем нагревали при 80°С в течение 5 ч. Смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой (20 мл), подвергали экстракции посредством ЕЮАс (30 мл х 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным №28О4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии (ПЭ/ЭА=1/3) с получением соединения 399 (90 мг, выход 24%). !Н ЯМР (СКС13, 400 МГц) δ 8,99 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,93 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,15 (к, 2Н), 7,68 (к, 1Н), 7,56-7,52 (т, 2Н), 7,48-7,46 (т, 2Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 323,9.
К полученной смеси соединения 399 (85 мг, 0,365 ммоль) в МеОН (5 мл) и Ο4^Ν (5 мл) добавляли водн. НС1 (0,2 М, 2 мл, 0,4 ммоль, 1,1 экв.). После перемешивания в течение 0,5 ч удаляли растворитель при пониженном давлении, а полученный остаток сушили под вакуумом с получением гидрохлоридной соли соединения 399а в виде твердого вещества желтого цвета (120 мг, выход 91%). 'Н ЯМР (ДМСО-б6 400 МГц) δ 9,12 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,95 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,28 (к, 2Н), 8,11 (к, 1Н), 7,68-7,62 (т, 4Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 323,9.
Соединение 400 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 399 путем взаимодействия соединения ΧΙΙ-7 с соединением Х11-8Ъ. 1Н ЯМР (ΧΌ^ΟΩ, 400 МГц) δ 9,09 (б, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,88 (б, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,35-8,20 (т, 2Н), 8,05 (к, 1Н), 7,71-7,68 (т, 2Н), 7,52-7,50 (т, 2Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 374,2.
Гидрохлоридную соль соединения 400 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 399а в виде твердого вещества желтого цвета. 1Н ЯМР (ДМСО-б6 400 МГц) δ 9,12 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,95 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,29 (к, 2Н), 8,16 (к, 1Н), 7,76-7,73 (т, 2Н), 7,62-7,59 (т, 2Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 374,0.
Соединения 573 и 574 получали согласно аналогичной методике, описанной для синтеза соединения 399. Соответствующие соли НС1 также получали согласно аналогичной методике, описанной для синтеза соединения 399а.
Соединение 573: !Н ЯМР (ДМСО-б6 400 МГц) δ 12,93 (к, 1Н), 9,11 (б, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,93 (б, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,37 (к, 1Н), 8,12-8,06 (т, 4Н), 7,84-7,82 (т, 2Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 315,0.
Соединение 574: !Н ЯМР (ДМСО-б6 400 МГц) δ 12,93 (к, 1Н), 9,12 (к, 1Н), 8,94 (к, 1Н), 8,40 (к, 1Н),
8,11 (к, 1Н), 7,98 (к, 1Н), 7,32 (т, 1Н), 7,00 (т, 1Н), 6,91 (т, 1Н), 4,10 (ц, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,09 (к, 3Н), 1,37 (ί, 1=6,8 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 348,1.
Соединение 575. К раствору соединения ΧΙΙ-7 (300 мг, 0,78 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли Рб(ОАс)2 (9 мг, 0,039 ммоль), Εί3Ν (240 мг, 2,4 ммоль), НСООН (72 мг, 1,5 ммоль) и РРЬ3 (20,4 мг, 0,078 ммоль). Полученную смесь трижды продували азотом и затем нагревали при 60°С в атмосфере азота в течение 12 ч. После охлаждения до к. т. смесь концентрировали, полученный остаток распределяли между Н2О и ЕЮАс. Полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над №28О4, концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле при использовании ЭА в качестве элюента с получением соединения 575 (146 мг, выход 61%). !Н ЯМР (ДМСО-б6 300 МГц) δ 9,02 (б, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,88 (б, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,89 (б, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,70 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,60 (б, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,82 (б, 1=7,5 Гц, 1Н).
Соединение 577 получали путем сочетания по Сузуки соединения ΧΙΙ-7 с соединением Х11-8Ъ в ДМФА/Н2О при 100°С в течение 12 ч с последующим взаимодействием с 1,3-диоксолан-2-оном в присутствии №ЮН. !Н ЯМР (ДМСО-б6 300 МГц) δ 9,12 (к, 1Н), 8,95 (к, 1Н), 8,42 (к, 1Н), 8,15 (к, 1Н), 8,07 (к, 1Н), 7,75 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,61 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 4,18 (б, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,77 (б, 1=6,9 Гц, 2Н).
Соединение 576 получали путем сочетания по Сузуки соединения ΧΙΙ-4 и соединения ХП-8Ъ, с использованием стандартной методики, описанной в настоящем документе, с последующей реакцией с ВВг3 в ДХМ. !Н ЯМР (ДМСО-б6 300 МГц) δ 12,83 (к, 1Н), 9,04 (к, 1Н), 8,84 (к, 1Н), 8,17 (к, 1Н), 7,82 (к, 1Н).
Соединение 578 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза соединения 576, с использованием 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола вместо ХП-8Ъ. 1Н ЯМР (ДМСО-б6 300 МГц) δ 8,99 (к, 1Н), 8,80 (к, 1Н), 8,27 (к, 1Н), 7,93 (к, 1Н), 7,84 (к, 1Н), 3,88 (к, 3Н).
- 96 027120
Пример 5-Р. Синтез соединения 48 (схема XIII)
Суспензию соединения ХШ-1 (10,3 г, 73,4 ммоль, 1 экв.) в 46 мл уксусной кислоты, 20 мл воды, 1,4 мл концентрированной серной кислоты и йодной кислоты (3,5 г, 18 ммоль, 0,25 экв.) перемешивали при 90°С в течение 15 минут, в результате чего получали раствор. Порциями добавляли кристаллы иода (7,7 г, 30,1 ммоль, 0,4 экв.), и через 20 мин образовывался плотный осадок желтого цвета. Полученную смесь охлаждали, и добавляли насыщенный раствор тиосульфата натрия (50 мл). Полученное твердое вещество фильтровали и промывали насыщенным раствором тиосульфата натрия (50 мл), а после этого - водой. Полученное твердое вещество сушили под вакуумом с получением соединения ХШ-2 (14 г, выход 72%).
Суспензию соединения ХШ-2 (15 г, 56,4 ммоль, 1 экв.) в 35 мл фенилдихлорфосфата нагревали при 180°С в течение 30 мин, в результате чего получали раствор коричневого цвета. Анализ посредством ТСХ (ПЭ:ЭА=10:1) показал, что реакция завершилась. Раствору позволяли остыть, и затем его наливали на лед/воду, нейтрализовывали путем порционного добавления твердого NаНСΟз, подвергали экстракции этилацетатом (150 млх3), а затем промывали водн. NаНСΟз (5%, 50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением твердого вещества коричневого цвета. Полученный неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с петролейным эфиром/ЕЮЛс (5:1 —>2:1) с получением ХШ-3 в виде твердого вещества желтого цвета (14 г, выход 87%). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)' 284,7.
К раствору бромида винилмагния (66 мл, 66 ммоль, 3,4 экв., 1,0 М раствор в 2-метилтетрагидрофуране) при -70°С в атмосфере азота по каплям в течение 45 мин добавляли раствор соединения ХШ-3 (5,5 г, 19,3 ммоль, 1 экв.) в 120 мл сухого тетрагидрофурана. Через 30 мин при -70°С анализ посредством ТСХ (ПЭ:ЭА=3:1) показал, что исходное вещество было полностью израсходовано. Реакцию гасили насыщенным раствором хлорида аммония (50 мл). Полученную смесь подвергали экстракции этилацетатом (150 млх3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением масла коричневого цвета. Полученное масло очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с петролейным эфиром/ЕЮЛс (5:1—2:1) с получением соединения ХШ-4 (0,5 г, выход 9%). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 278,8.
В колбу вносили соединение ХШ-4 (450 мг, 1,6 ммоль, 1 экв.), №ЮМс (864 мг, 16 ммоль, 10 экв.) и 8 мл ДМФА. Полученную смесь нагревали при 130°С в течение 18 ч. Анализ посредством ЖХМС показал, что реакция завершилась. Полученную реакционную смесь охлаждали до к. т., разбавляли водой, подвергали экстракции этилацетатом (50 млх3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением соединения ХШ-5 (0,2 г, выход 46%). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 274,8.
ХШ-7 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 42, с использованием 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразола (ХШ-6) вместо соединения ХЪ7. (150 мг, выход 51%). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 228,9.
К раствору соединения ХШ-7 (100 мг, 0,44 ммоль, 1 экв.) в ДМФА (5 мл) добавляли №-)Н (60% в минеральном масле, 35 мг, 0,88 ммоль, 2 экв.). После перемешивания в течение 30 мин добавляли МеI (75 мг, 0,53 ммоль, 1,2 экв.). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Далее смесь медленно гасили водой, подвергали экстракции посредством ЕЮЛс (30 мл х 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным №28О4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА =1:2) с получением соединения ХШ-8 (90 мг, выход 85%). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 243,0.
Смесь соединения ХШ-8 (90 мг, 0,374 ммоль) в 10 мл водн. НВг (48%) нагревали с обратным холо- 97 027120 дильником в течение ночи. После охлаждения до к. т. полученную смесь нейтрализовывали путем добавления насыщенного водн. ЫаНСОз, подвергали экстракции посредством ДХМЛ-РгОН (30 млх3, об./об.=9/1). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным
Ыа28О4 и концентрировали с получением неочищенного соединения ΧΙΙΙ-9 (70 мг, выход 82%). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 229,0.
Соединение 48 получали согласно методике, аналогичной методике получения ΧΙΙ-7. (51,9 мг, выход 43%). ’Н ЯМР (СБС13, 300МГц): δ 7,63 (к, 1Н), 7,53 (к, 1Н), 7,42 (й, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,27 (й, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,03 (й, 1=3,0 Гц, 1Н), 6,95 (к, 1Н), 6,39 (й, 1=3 Гц, 1Н), 4,10 (к, 3Н), 3,90 (к, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 388,9.
Соединение 49 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 48, с использованием бромида 1-пропенилмагния вместо бромида винилмагния и (4-фторфенил)бороновой кислоты вместо соединения ΧΙΙΙ-6. ’Н ЯМР (СБС13, 300МГц) δ 7,43 (й, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,32-7,29 (т, 4Н), 7,02 (ΐ, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,77 (к, 1Н), 6,71 (к, 1Н), 4,08 (к, 3Н), 1,69 (к, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 416,9.
Соединение ХШ-7а получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 42. МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 246,9.
К раствору соединения ХШ-7а (400 мг, 1,63 ммоль, 1 экв.) в 10 мл ДМФА добавляли ХаН (60%-я дисперсия в минеральном масле, 98 мг, 2,44 ммоль, 1,5 экв.) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. После этого в колбу добавляли ВпВг (417 мг, 2,44 ммоль, 1,5 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при к. т. Анализ посредством ТСХ (ПЭ/ЭА=5/1) показал, что реакция завершилась. Полученную смесь разбавляли водой, подвергали экстракции посредством ЕЮА (50 мл х 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Ха28О4, фильтровали и концентрировали с получением масла желтого цвета. Проводили очистку посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА=5/1) с получением соединения ХШ-8а (250 мг, выход 46%). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 336,9.
В колбу вносили соединение ХШ-8а (250 мг, 0,74 ммоль, 1 экв.), КОН (499 мг, 8,9 ммоль, 12 экв.), Ь’ (97 мг, 0,23 ммоль, 0,3 экв.), 10 мл диоксана и 10 мл Н2О. Колбу продували азотом, и затем добавляли Рй2(йЬа)3 (37 мг, 0,04 ммоль, 0,05 экв.). Полученную смесь снова продували азотом и нагревали с обратным холодильником в течение 10 ч. Анализ посредством ЖХМС показал, что реакция завершилась. Полученную смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой (20 мл), подвергали экстракции этилацетатом (50 мл х 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Проводили очистку посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА=1/1) с получением соединения 590 (200 мг, выход 85%). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 318,9.
Соединение 392 получали путем сочетания по Сузуки соединения 590 с соединением ΧΙΙΙ-10 согласно методике, аналогичной методике получения соединения 48 (выход 19%). ’Н ЯМР (СБС13, 400МГц) δ 7,53-7,50 (т, 4Н), 7,36-7,27 (т, 7Н), 7,19 (й, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,14 (ΐ, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,01 (к, 1Н), 6,46 (й, 1=2,8 Гц, 1Н), 5,86 (к, 2Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 479,1.
К раствору соединения 392 (220 мг, 0,51 ммоль, 1 экв.) и ДМСО (400 мг, 5,14 ммоль, 10 экв.) в 20 мл ТГФ добавляли КОКВи (1,15 г, 10,28 ммоль, 20 экв.) при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 18 ч при к. т. в атмосфере кислорода. Реакционную смесь гасили водой, подвергали экстракции посредством ЕЮАс. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Проводили очистку посредством преп. ТСХ (ПЭ:ЭА=1:1) с получением соединения 591 в виде твердого вещества белого цвета (140 мг, выход 70%). ’Н ЯМР (ДМСО-й6 400МГц) δ 12,37 (к, 1Н), 7,69-7,65 (т, 4Н), 7,51 (й, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,44 (ΐ, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,29-7,25 (т, 3Н), 6,48 (ΐ, 1=2,4 Гц, 1Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 388,9.
К раствору соединения 591 (200 мг, 0,52 ммоль, 1 экв.) в 5 мл ДМФА добавляли Ск2СО3 (336 мг, 1,03 ммоль, 2 экв.) при к. т. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. В колбу со смесью добавляли МеI (146 мг, 1,03 ммоль, 2 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение 18 ч при к. т. Смесь
- 98 027120 разбавляли водой, подвергали экстракции посредством ЕЮАс. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали с получением твердого вещества желтого цвета. Проводили очистку посредством преп. ТСХ (ПЭ:ЭА=1:1) с получением соединения 592 в виде твердого вещества светло-желтого цвета (90 мг, выход 43%). 'Н ЯМР (ДМСО-й6 400МГц) δ 7,68-7,64 (т, 4Н), 7,52 (й, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,48 (й, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,31-7,26 (т, 3Н), 6,42 (й, 1=2,8 Гц, 1Н), 4,11 (к, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 403,1.
Соединение 394 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 392, с использованием 4-бром-7-хлор-1Н-пирроло[2,3-с]пиридина вместо соединения ΧΙΙΙ-4, соединения ΧΙΙΙ-6 вместо соединения Х111-6а и метилиодида вместо ВиВг. 1Н ЯМР (СИС13, 400МГц) δ 7,70 (к, 1Н), 7,60 (к, 1Н), 7,49 (й, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,34 (й, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,10 (й, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,02 (к, 1Н), 6,46 (й, 1=2,8 Гц, 1Н), 4,20 (к, 3Н), 3,97 (к, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 389,0.
Соединение 593 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 48, с использованием соединения Х111-4Ь вместо соединения ΧΙΙΙ-4. Этилирование посредством ЕЯ и обработку посредством ЫаОМе проводили согласно методике, аналогичной описанной для синтеза соединения
592 и соединения ΧΙΙΙ-5. После гидролиза посредством соедиение ХШ-7Ь подвергали двум реакциям сочетания по Сузуки с получением соединения 593 в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (ДМСО-й6 400 МГц) δ 12,94 (к, 1Н), 8,05-7,98 (т, 2Н), 7,63-7,61 (т, 2Н), 7,52-7,49 (т, 3Н), 7,38 (к, 1Н), 6,61 (й, 1=2,4 Гц, 1Н), 4,51 (ф 1=7,2 Гц, 2Н), 1,33 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 389,1.
Соль НС1 соединения 593а: !Н ЯМР (ДМСО-й6 400 МГц) δ 8,01 (к, 2Н), 7,62 (й, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,98 (к, 1Н), 7,53-7,50 (т, 3Н), 7,38 (к, 1Н), 6,61 (й, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,51 (ф 1=7,2 Гц, 2Н), 1,33 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 389,1.
Соединение 595 получали посредством сочетания по Сузуки соединения ХШ-4Ь с соединением ХШ-6а с последующим дехлорированием согласно той же методике, которая описана выше для дехлорирования соединения ХШ-8а. !Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 11,18 (к, 1Н), 7,52-7,49 (т, 2Н), 7,16-7,11 (т, 3Н), 6,97 (к, 1Н), 6,41 (й, 1=3,2 Гц, 1Н), 4,66 (ф 1=7,2 Гц, 2Н), 1,52 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 257,1.
Соединение 594 получали путем сочетания по Сузуки соединения 595 с соединением ΧΙΙΙ-10 согласно той же методике, по которой получали соединение 48. 1Н ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ 7,54-7,51 (т, 2Н), 7,35 (й, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,18-7,12 (т, 3Н), 7,00 (к, 1Н), 6,42 (й, 1=2,4 Гц, 1Н), 4,62 (ф 1=7,2 Гц, 2Н), 1,51 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 417,2.
Соединение 615 получали в виде твердого вещества белого цвета путем взаимодействия соединения
593 с 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Н-пираном в присутствии Ск2СО3 в ДМФА при 50°С с последующим снятием защиты с гидроксигруппы с использованием ТкОН в МеОН при 60°С. 1Н ЯМР (ДМСО-й6 400МГц) δ 8,12 (к, 1Н), 7,83 (к, 1Н), 7,64 (й, 1=8,8Гц, 2Н), 7,55-7,51 (т, 3Н), 7,38 (к, 1Н), 4,92 (ΐ, 1=5,2Гц, 1Н), 4,57 (ф 1=7,2Гц, 2Н), 4,16 (ΐ, 1=5,6Гц, 2Н), 3,76 (ф 1=4,6Гц, 2Н), 1,35 (ΐ, 1=7,2Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 433,0.
Соединение 596 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 48. 1Н ЯМР (ДМСО-й6 400 МГц) δ 8,13 (к, 1Н), 7,82 (к, 1Н), 7,66-7,62 (т, 3Н), 7,53-7,51 (т, 2Н), 7,40 (к, 1Н), 7,31-7,25 (т, 5Н), 6,68 (й, 1=2,8 Гц, 1Н), 5,77 (к, 2Н), 3,87 (к, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 465,1.
Соль НС1 соединения 596а: !Н ЯМР (ДМСО-й6 400 МГц) δ 8,11 (к, 1Н), 7,80 (к, 1Н), 7,64-7,60 (т, 3Н), 7,51-7,49 (т, 3Н), 7,39 (к, 1Н), 7,31-7,22 (т, 5Н), 6,66 (й, 1= 2,8 Гц, 1Н), 5,76 (к, 2Н), 3,85 (к, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 465,1.
Соединение 614 получали путем снятия защиты с аминогруппы соединения 596 с использованием КО'Ви с последующей реакцией с 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Н-пираном в присутствии Ск2СО3 в ДМФА и дальнейшим снятием защиты с гидроксигруппы с использованием ТкОН в МеОН. 1Н ЯМР (ДМСО-й6 400МГц) δ 8,12 (к, 1Н), 7,82 (к, 1Н), 7,63 (й, 1= 6,8Гц, 2Н), 7,52 (й, 1= 8,4Гц, 2Н), 7,47 (к, 1Н), 7,38 (к, 1Н), 6,60 (й, 1= 2,8Гц, 1Н), 4,54 (ΐ, 1=6,0Гц, 2Н), 3,87 (к, 3Н), 3,70 (ΐ, 1=5,6Гц, 2Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 419,1.
Соединение 597 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 48, с
- 99 027120 использованием (4-цианофенил)бороновой кислоты вместо соединения ΧΙΙΙ-10. 1Н ЯМР (ДМСО-Д6 400
МГц) δ 8,11 (5, 1Η), 7,99 (ά 1=8,5 Гц, 2Н), 7,80 (5, 1Η), 7,72 (ά, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,46 (ά, 1=2,8 Гц, 1Η), 7,35 (5,
1Η), 6,60 (ά, 1=2,8 Гц, 1Η), 4,07 (5, 3Η), 3,85 (5, 3Η).
Соль НС1 соединения 597а: Ή ЯМР (ДМСОЛ 400 МГц) δ 8,13 (5, 1Η), 8,01 (ά, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,78 (т, 3Η), 7,48 (5, 1Η), 7,37 (5, 1Η), 6,62 (5, 1Η), 4,09 (5, 3Η), 3,86 (5, 3Η).
Соединение 600 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 597, с использованием Вос-защищенного сложного эфира бороновой кислоты вместо соединения ΧΙΙΙ-6. 1Η ЯМР (ДМСО-ά;, 400 МГц) δ 12,95 (5, 1Η), 8,13 (5, 1Η), 7,99 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,87 (5, 1Η), 7,73 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,45 (ά, 1=2,8 Гц, 1Η), 7,37 (5, 1Η), 6,61 (ά, 1=2,8 Гц, 1Η), 4,08 (5, 3Η).
Соль НС1 соединения 600а: !Н ЯМР (ДМСО-ά 400 МГц) δ 8,00 (т, 4Η), 7,74 (ά, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,46 (т, 1Η), 7,37 (5, 1Η), 6,61 (ά, 1=2,4 Гц, 1Η), 4,08 (5, 3Η).
Соединение 599 получали посредством сочетания по Сузуки 4-бром-1-метил-1Н-пирроло[2,3с]пиридин-7(6Н)-она с (4-хлорфенил)бороновой кислотой, а затем сочетания по Сузуки с соединением ΧΙΙΙ-6 согласно методике, аналогичной описанной для синтеза соединения ХШ-8Ь и соединения 593. 1Н ЯМР (ДМСО-ά;, 400 МГц) δ 8,10 (5, 1Η), 7,78 (5, 1Η), 7,57 (т, 2Н), 7,50 (т, 2Н), 7,44 (ά, 1=2,8 Гц, 1Η), 7,30 (5, 1Η), 6,58 (ά, 1=2,8 Гц, 1Η), 4,07 (5, 3Η), 3,85 (5, 3Η).
Соединение 598 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 599, с использованием Вос-защищенного сложного эфира бороновой кислоты вместо ΧΙΙΙ-6. 1Н ЯМР (ДМСО-ά,, 400 МГц) δ 12,95 (5, 1Η), 8,13 (5, 1Η), 7,88 (5, 1Η), 7,59 (т, 2Н), 7,52 (т, 2Н), 7,45 (ά, 1=2,8 Гц, 1Η), 7,34 (5, 1Η), 6,62 (ά, 1=2,8 Гц, 1Η), 4,10 (5, 3Η).
Соль НС1 соединения 598а: !Н ЯМР (ДМСО-ά 400 МГц) δ 8,05 (ά, 1=2 Гц, 2Н), 7,56 (т, 2Н), 7,50 (т, 2Н), 7,44 (ά, 1=2,8 Гц, 1Η), 7,34 (5, 1Η), 6,6 (ά, 1=2,8 Гц, 1Η), 4,07 (5, 3Η).
Соединения 601 и 602 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза соединения 598, с использованием соответствующих ароматических бороновых кислот. Соответствующие соли НС1 соединений 601а и 602а также получали путем взаимодействия с водн. НС1 в ацетонитриле.
Соединение 601: !Н ЯМР (ДМСО-ά 400МГц) δ 12,90 (5, 1Η), 8,09 (5, 1Η), 7,84 (5, 1Η), 7,40 (ά, 1=2,4 Гц, 1Η), 7,14 (ά, 1=8,0 Гц, 2Н), 6,92 (ά, 1=2,0 Гц, 1Η), 6,85 (ά, 1=8,0 Гц, 1Η), 6,59 (ά, 1=2,8 Гц, 1Η), 4,07 (т, 5Η), 2,02 (5, 3Η), 1,34 (ΐ, 1=6,8 Гц, 3Η). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 349,0.
Соединение 601а: !Н ЯМР (ДМСО-ά 400МГц) δ 8,04 (5, 2Η), 7,42 (ά, 1=2,8 Гц, 1Η), 7,15 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,93 (ά, 1=2,4 Гц, 1Η), 6,85 (ά, 1=8,4 Гц, 1Η), 6,61 (ά, 1=2,8 Гц, 1Η), 4,09-4,05 (т, 5Н), 2,04 (5, 3Η), 1,35 (ΐ, 1=6,8 Гц, 3Η). МС (ИЭР) т/ζ (Μ+Η)+ 348,9.
Соединение 602: !Н ЯМР (ДМСО-ά 400МГц) δ 12,94 (5, 1Η), 8,13 (5, 1Η), 7,89 (5, 1Η), 7,62 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,51 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,45 (ά, 1=2,4 Гц, 1Η), 7,38 (5, 1Η), 6,62 (ά, 1=3,2 Гц, 1Η), 4,09 (5, 3Η).
Соединение 602а: !Н ЯМР (ДМСО-ά 400МГц) δ 8,06 (5, 2Η), 7,62 (ά, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,51 (ά, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,46 (ά, 1=2,8 Гц, 1Η), 7,40 (5, 1Η), 6,62 (ά, 1=2,8 Гц, 1Η), 4,09 (5, 3Η). МС (ИЭР) т/ζ (Μ+Η)+ 374,9.
Соединение 603 получали путем снятия бензильной защиты с 1-бензил-4-бром-6-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-она с получением промежуточного соединения, представляющего собой 4-бром-6-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-он с последующим сочетанием по Сузуки с соединением ΧΙΙΙ-6 с получением конечного продукта. 1Η ЯМР (ДМСО^6 400 МГц) δ 12,29 (5, 1Η), 8,14 (5, 1Η), 7,83 (5, 1Η), 7,64 (ά, 1= 8,8Гц, 2Н), 7,52 (ά, 1= 8,8Гц, 2Н), 7,43 (т, 1Η), 7,38 (5, 1Η), 6,66 (т, 1Η), 3,86 (5, 3Η). МС (ИЭР) т/ζ (Μ+Η)+ 375,0.
Соединение 604 получали путем сочетания по Сузуки 4-бром-6-(4-(трифторметокси)фенил)-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-она с соединением ХП-8Ь. 1Н ЯМР (ДМСО-ά,; 400 МГц) δ 12,93 (5, 1Η), 12,27 (5, 1Η), 8,15 (5, 1Η), 7,90 (5, 1Η), 7,64 (ά, 1= 8,4Гц, 2Н), 7,52 (ά, 1= 8,4 Гц, 2Н), 7,41 (ά, 1= 8,4 Гц, 2Н), 6,67 (ά, 1= 2,4 Гц, 1Η). Соль НС1 соединения 604а: Ή ЯМР (ДМСО-ά 400 МГц) δ 12,28 (5, 1Η), 8,06 (5, 2Η), 7,64 (ά, 1= 8,4Гц, 2Н), 7,52 (ά, 1= 8,4 Гц, 2Н), 7,42 (т, 2Н), 6,67 (ά, 1= 2,4 Гц, 1Η). МС (ИЭР) т/ζ (Μ+Η)+ 361,0.
Соединение 609 получали путем гидрогенирования с использованием Ρά/С 4-бром-6-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-она с использованием Ρά/С в виде твердого вещества белого цвета. !Н ЯМР (ДМСО-ά 400 МГц) δ 12,15 (5, 1Η), 7,59-7,57 (т, 2Н), 7,51-7,49 (т, 2Н), 7,35 (ΐ, 1=2,6 Гц, 1Η), 7,17 (ά, 1=7,2 Гц, 1Η), 6,62 (ά, 1=7,2 Гц, 1Η), 6,37 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н). МС (ИЭР) т/ζ (Μ+Η)+ 295,0.
Соединение 610 получали путем этилирования соединения 609 с использованием ΕΐΙ в присутствии С52СО3 в ДМФА. Ή ЯМР (ДМСО-ά,; 400 МГц) δ 7,57-7,55 (т, 2Н), 7,50-7,48 (т, 2Η), 7,44 (ά, 1=2,4 Гц, 1Η), 7,16 (ά, 1=7,2 Гц, 1Η), 6,56 (ά, 1=7,2 Гц, 1Η), 6,33 (ά, 1=2,8 Гц, 1Η), 4,46 (ф 1=7,2 Гц, 2Н), 1,31 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Η). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 322,9.
С использованием различных методик, описанных в примере 5-Р, также были получены другие соединения.
Соединение 605: !Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 10,73 (5, 1Η), 7,73 (5, 1Η), 7,63 (5, 1Η), 7,50 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,44 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,32 (5, 1Η), 7,08 (5, 1Η), 6,57 (ά, 1=2,4 Гц, 1Η), 3,98 (5, 3Η). МС (ИЭР) т/ζ (Μ+Η)+ 324,9.
- 100 027120
Соединение 606: !Н ЯМР (ДМСО-Д6 400 МГц) δ 12,95 (5, 1Н), 12,28 (5, 1Н), 8,15 (5, 1Н), 7,90 (5, 1Н),
7,61-7,54 (т, 4Н), 7,43 (5, 1Н), 7,37 (5, 1Н), 6,68 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н). НС1 5а11: МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 310,9.
Соединение 607: !Н ЯМР (ДМСО-Д6 400 МГц) δ 12,93 (5, 1Н), 12,21 (5, 1Н), 8,13-7,89 (т, 2Н), 7,427,41 (т, 1Н), 7,20-7,18 (т, 2Н), 6,96-6,86 (т, 2Н), 6,68 (ά, 1= 2,4 Гц, 1Н), 4,08 (ц, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,04 (5,
3Н), 1,36 (1, 1=6,8 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 334,9.
Соединение 608: !Н ЯМР (ДМСО-Д6 400 МГц) δ 12,37 (5, 1Н), 8,07-8,02 (т, 4Н), 7,78 (ά, 1= 8,8 Гц, 2Н), 7,45 (ά, 1= 8,8 Гц, 2Н), 6,70 (ά, 1= 2,4 Гц, 1Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 301,9.
Соединение 611: !Н ЯМР (ДМСО-Д6 400 МГц) δ 10,97 (5, 1Н), 8,01 (5, 1Н), 7,71 (5, 1Н), 7,41 (5, 1Н), 6,98 (5, 1Н), 6,50 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н), 4,51 (ц, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,85 (5, 3Н), 1,33 (1, 1=6,8 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 242,9.
Соединение 612: !Н ЯМР (ДМСО-Д6 400 МГц) δ 12,08 (5, 1Н), 11,03 (5, 1Н), 8,06 (5, 1Н), 7,76 (5, 1Н), 7,35 (5, 1Н), 7,05 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 6,58 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н), 3,87 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 215,0.
Соединение 613: !Н ЯМР (ДМСО-Д6 400 МГц) δ 12,91 (5, 1Н), 11,00 (ά, 1=3,6 Гц, 1Н), 8,05 (5, 1Н), 7,81 (5, 1Н), 7,43 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,03 (ά, 1=5,2 Гц, 1Н), 6,53 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н), 4,54 (ц, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,36 (1, 1=7,2 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 229,1.
Соединение 616: !Н ЯМР (ДМСО-Д6 400 МГц) δ 12,93 (5, 1Н), 12,08 (5, 1Н), 11,05 (5, 1Н), 7,96 (ушир. 5, 2Н), 7,35 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,07 (5, 1Н), 6,60 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 201,1.
Соединение 647 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза соединения 593, с использованием бензилбромида вместо этилбромида в реакции с соединением ХШ-4Ь. После сочетания по Сузуки с соединением ΧΙΙΙ-10 бензил заменяли изопропилом посредством реакции с КОШи с последующей заменой изопропилиодидом. Проводили второе сочетание по Сузуки с 1-метил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразолом с получением конечного продукта. 1Н ЯМР (ДМСО-Д6 400 МГц) δ 8,13 (5, 1Н), 7,81 (5, 1Н), 7,72 (ά, 1=3,2 Гц, 1Н), 7,63 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,52 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,38 (5, 1Н), 6,67 (ά, 1=3,2 Гц, 1Н), 5,77-5,70 (т, 1Н), 3,88 (5, 3Н), 1,44 (ά, 1=6,8 Гц, 6Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+417,1.
Соединение 648 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза соединения 647, с использованием Вос-защищенного сложного эфира бороновой кислоты в последней реакции сочетания. !Н ЯМР (ДМСО-Д6 400 МГц) δ 12,96 (5, 1Н), 8,14 (5, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 7,71 (ά, 1=3,2 Гц, 1Н), 7,64 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,52 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,39 (5, 1Н), 6,67 (ά, 1=3,2 Гц, 1Н), 5,77-5,71 (т, 1Н), 1,44 (ά, 1=6,8 Гц, 6Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 403,1.
Соединения 649 и 650 получали путем сочетания по Сузуки 4-бром-6-(4-(трифторметокси)фенил)1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-она с циклопропилбороновой кислотой с последующим вторым сочетанием по Сузуки с соответствующими сложными эфирами бороновых кислот. Соединение 649: 1Н ЯМР (ДМСО-Д6 400 МГц) δ 8,12 (5, 1Н), 7,81 (5, 1Н), 7,64 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,53 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,46 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,38 (5, 1Н), 6,57 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н), 4,20-4,15 (т, 1Н), 3,86 (5, 3Н), 1,07-0,96 (т, 4Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 415,0. Соединение 650: !Н ЯМР (ДМСО-Д6 400 МГц) δ 12,95 (ушир. 5, 1Н), 8,13 (5, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 7,64 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,52 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,38 (ά, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,40 (5, 1Н), 6,58 (ά, 1=3,6 Гц, 1Н), 4,19-4,14 (т, 1Н), 1,03-0,97 (т, 4Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 401,1.
Соединения 651 и 654 получали путем взаимодействия 4-бром-6-(4-(трифторметокси)фенил)-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-она с 1-хлор-2-метоксиэтаном в присутствии С52СО3 в ДМФА с последующим сочетанием по Сузуки с соответствующими сложными эфирами бороновых кислот. Соединение 651: !Н ЯМР (ДМСО-Д6 400 МГц) δ 8,13 (5, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,64 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,53 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,50 (ά, 1=3,2 Гц, 1Н), 7,39 (5, 1Н), 6,61 (ά, 1=3,2 Гц, 1Н), 4,66 (ί, 1=5,6 Гц, 2Н), 3,88 (5, 3Н), 3,66 (ί, 1=5,6 Гц, 2Н), 3,23 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 433,1. Соединение 654: !Н ЯМР (ДМСО-Д6 300 МГц) δ 12,96 (ушир. 5, 1Н), 8,03 (ушир. 5, 2Н), 7,63 (ά, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,51 (ά, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,49 (ά, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,41 (5, 1Н), 6,61 (ά, 1=3,0 Гц, 1Н), 4,66 (ί, 1=5,4 Гц, 2Н), 3,65 (ί, 1=5,4 Гц, 2Н), 3,23 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 419,1.
Соединения 652 и 653 получали путем взаимодействия 4-бром-6-(4-(трифторметокси)фенил)-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-она с 1-бром-2-фторэтаном в присутствии С52СО3 в ДМФА с последующим сочетанием по Сузуки с соответствующими сложными эфирами бороновых кислот. Соединение 652: !Н ЯМР (ДМСО-Д6 400 МГц) δ 12,96 (ушир. 5, 1Н), 8,03 (ушир. 5, 2Н), 7,64 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,53 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,52 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,44 (5, 1Н), 6,66 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н), 4,85-4,75 (т, 3Н), 4,69 (т, 1Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 407,1. Соединение 653: !Н ЯМР (ДМСО-Д6 400 МГц) δ 8,14 (5, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,64 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,53 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,52 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,42 (5, 1Н), 6,65 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н), 4,84-4,77 (т, 3Н), 4,69 (т, 1Н), 3,87 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 421,1.
Соединение 655 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза соединения 593, в которой 1-(дифторметокси)-4-иодбензол использовали вместо ΧΙΙΙ-10, а в качестве катализаторов реакции использовали Си!, С52СО3 и 8-гидроксихинолин в ДМСО/диоксане. Реакционную смесь продували Ν2 и перемешивали при 110°С в течение ночи. На последней стадии реакции сочетания Ρά-118 и К3РО4 использовали вместо Ρά(άρρί)α2 и К2СО3. !Н ЯМР (ДМСО-Д6 400 МГц) δ 8,10 (5, 1Н), 7,79 (5, 1Н), 7,547,51 (т, 3Н), 7,32-7,14 (т, 4Н), 6,59 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н), 4,51 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,85 (5, 3Н), 1,33 (ί, 1=7,2 Гц,
- 101 027120
3Н).
Соединение 691 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза соединения 593, с использованием 4-бром-1 -(2-этоксиэтил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин7(6Н)-она вместо соединения ХШ-8Ь. 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7,83 (ушир. 5., 2Н), 7,51 (ά, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,36 (ά, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,29 (ά, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,08 (5, 1Н), 6,47 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 4,76 (1, 1=4,9 Гц, 2Н), 3,81 (1, 1=4,9 Гц, 2Н), 3,45 (ц, 1=6,9 Гц, 2Н), 1,15 (1, 1=6,9 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 433,1.
Соединение 692 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза соединения 593, с использованием 4-бром-1-(2-изопропоксиэтил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-она вместо соединения ХШ-8Ь. 1Н ЯМР (СЭСк 400 МГц) δ 7,85 (ушир.5., 2Н), 7,52 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,36 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,31 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,08 (5, 1Н), 6,46 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 4,74 (1, 1=4,8 Гц, 2Н), 3,79 (1, 1=4,8 Гц, 2Н), 3,52-3,45 (т, 1Н),1,09 (ά, 1=6,0 Гц, 6Н).
Соединение 693 получали путем сочетания по Сузуки 4-бром-6-(4-(трифторметокси)фенил)-2,3дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-она с 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-1Н-пиразолом, катализируемого посредством Ρά-118/К3ΡΟ4 в смеси диоксан/Н2О, с последующей реакцией с ацетилхлоридом с получением конечного продукта. 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7,53 (5, 1Н), 7,49-7,45 (т, 2Н), 7,42 (5, 1Н), 7,40 - 7,34 (т, 2Н), 7,28 (5, 1Н), 4,28 (1, 1=8,2 Гц, 2Н),3,95 (5, 3Н), 3,04 (1, 1=8,2 Гц, 2Н), 2,36 (5, 3Н).
Соединение ХШ-7 (2,5 г, 11 ммоль) растворяли в ДХМ (20 мл), затем добавляли ΌΜΑΡ (98 мг, 0,66 ммоль) и Вос2О (2,87 г, 13 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч, затем растворитель удаляли под вакуумом с получением соединения ХШ-11 (3,3 г, выход 91,6%).
Соединение ХШ-11 (4 г, 12,2 ммоль) растворяли в МеОН (40 мл), затем добавляли Ρά/С (400 мг, 10%). Полученную смесь трижды продували азотом и затем перемешивали при 70°С в течение 40 ч. Далее растворитель удаляли под вакуумом с получением соединения ХШ-12 (3,1 г, выход 77%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение ХШ-12 (3,3 г, 10,3 ммоль) растворяли в НС1-МеОН (4М, 30 мл). Полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Далее растворитель удаляли под вакуумом с получением соединения ХШ-13 (2,1 г, выход 97%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение ХШ-13 (1,5 г, 6,9 ммоль) растворяли в нас. водн. Ν;·ιΗί'.Ό3 (20 мл) и МеОН/Н2О (об./об.= 1/1, 20 мл), затем добавляли ΌΜΑΡ (102 мг, 0,69 ммоль) и Вос2О (2,27 г, 1,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 48 ч. Далее полученную смесь подвергали экстракции посредством ЭА, объединенную органическую фазу сушили над безводным №28О4, фильтровали, концентрировали под вакуумом с получением твердого вещества желтоватого цвета. Полученный неочищенный продукт очищали с получением соединения ХШ-14 (380 мг, 16,8%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение ХШ-14 подвергали взаимодействию с соединением ХШ-10 согласно стандартной методике, описанной в настоящем документе, с получением соединения 690 (230 мг, 41,7%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7,51 (5, 1Н), 7,44 (ά, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,39 (5, 1Н), 7,32 (ά, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,20 (5, 1Н), 4,11 (1, 1=8,3 Гц, 2Н), 3,93 (5, 3Н), 3,05 (1, 1=8,3 Гц, 2Н), 1,52 (5, 9Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 477,2.
- 102 027120
Пример 5-0. Синтез соединений 50-53 (схема Χΐν)
Соединение Χΐν-1 (10 г, 64,1 ммоль) добавляли в РОС13 (20 мл), полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждали до к.т. и приливали к насыщенному водному раствору Ыа2СО3, полученную смесь подвергали экстракции посредством Е1ОАс. Объединенную органическую фазу сушили над Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (ПЭ:ЭА=10:1) с получением соединения Χΐν-2 в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (10 г, выход 83%). 1Н ЯМР (СЭСк 300 МГц) δ 8,45 (ά, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,48 (ά, 1=5,4 Гц, 1Н).
К раствору соединения Χΐν-2 (10 г, 52,1 ммоль) в ДМФА (60 мл) добавляли ЫаОАс (10,3 г, 125 ммоль), полученную реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до к. т. и приливали к воде, подвергали экстракции посредством Е1ОАс. Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (ПЭ:ЭА=1:1) с получением соединения Χΐν-3 в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (5,4 г, выход 60%). 1Н ЯМР (СО3ОО. 300МГц) δ 8,14 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н), 6,98 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н).
К раствору соединения Χΐν-3 (5,4 г, 31,03 ммоль) в ДМФА (30 мл) добавляли ЫаОМе (8,4 г, 155,17 ммоль), полученную реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 10 ч. Смесь охлаждали до к. т., приливали к воде и подвергали экстракции посредством Е1ОАс. Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (ПЭ:ЭА=1:1) с получением соединения Χΐν-4 в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (4,5 г, выход 85%). 1Н ЯМР (СЭСТ,, 300МГц) δ 11,48 (ушир. 5, 1Н), 8,10 (ά, 1=5,7 Гц, 1Н), 6,71 (ά, 1=5,7 Гц, 1Н), 4,11 (5, 3Н).
К суспензии соединения Χΐν-4 (4,5 г, 26,47 ммоль) в воде (30 мл) по каплям добавляли Вг2 (5,3 г, 33,35 ммоль) при к. т., полученную реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем нагревали при 50°С в течение 1 ч. После охлаждения до к. т. полученную смесь фильтровали, промывали водой и сушили под вакуумом с получением соединения Χΐν-5 в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. (3,0 г, выход 46%). !Н ЯМР (СОС13, 400МГц) δ 8,29 (5, 1Н), 4,08 (5, 3Н).
В колбу вносили соединение Χΐν-5 (2,49 г, 10 ммоль, 1 экв.), Χΐν-6 (1,25 г, 12 ммоль, 1,2 экв.), РРЬ3 (3,14 г, 12 ммоль, 1,2 экв.) и 30 мл безводного ТГФ, трижды проводили продувку азотом. В полученную смесь по каплям добавляли ΌΐΛΌ (2,42 г, 12 ммоль, 1,2 экв.) при 0°С. После этого полученную смесь нагревали до к. т. и перемешивали в течение еще 16 ч. Анализ посредством ТСХ (ПЭ:ЭА=5:1) показал, что реакция завершилась. Полученную смесь разбавляли водой, подвергали экстракции посредством Е1ОАс (100 мл х 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над
- 103 027120 №-ь8О4. фильтровали и концентрировали с получением масла желтого цвета. Проводили очистку посредством колоночной хроматографии с получением соединения ΧΙν-7 (3 г, выход 89%). 1Н ЯМР (СЭСк
300МГц): δ 8,33 (5, 1Н), 4,82 (5, 2Н), 4,27 (ц, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,02 (5, 3Н), 1,30 (1, 1=7,2 Гц, 3Н).
В колбу вносили соединение ΧΙν-7 (3 г, 8,96 ммоль, 1 экв.), порошок Ре (2 г, 35,82 ммоль, 4 экв.) и 40 мл АсОН. Полученную смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч. Анализ посредством ТСХ (ПЭ:ЭА=3:1) показал, что реакция завершилась. Полученную смесь охлаждали до к. т., доводили рН до рН 7-8 насыщенным водн. К3РО4, проводили экстракцию посредством Е1ОА (100 млх3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над №-ь8О4. фильтровали и концентрировали с получением масла желтого цвета. Проводили очистку посредством колоночной хроматографии с получением соединения ΧΙν-8 (1,5 г, выход 65%). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 260,8.
К раствору соединения ΧΙν-8 (1 г, 3,86 ммоль, 1 экв.) в 15 мл ДМФА добавляли №;Н (60%, 185 мг,
4.63 ммоль, 1,2 экв.) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. После этого добавляли ВпВг (792 мг, 4,63 ммоль, 1,2 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при к.т. Анализ посредством ТСХ (ПЭ:ЭА=3:1) показал, что реакция завершилась. Полученную смесь разбавляли водой, подвергали экстракции посредством Е1ОА (80 мл х 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над №-ь8О4. фильтровали и концентрировали с получением масла желтого цвета. Проводили очистку посредством колоночной хроматографии с получением ΧΙν-9 (1,2 г, выход 89%). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 350,9.
К раствору соединения ΧΙν-9 (50 мг, 0,14 ммоль, 1 экв.) в 6 мл Е1ОН добавляли 1 мл водн. НВг (40%). Полученную смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч. Анализ посредством ТСХ (ЭА) показал, что реакция завершилась. Полученную смесь охлаждали до к.т., доводили рН до рН 7-8 насыщенным водн. NаНСО3, проводили экстракцию посредством Е1ОА (50 мл х 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над №-ь8О4. фильтровали и концентрировали с получением соединения ΧΙν-10 (45 мг, выход 95%). !Н ЯМР (СОС13, 400МГц): δ 12,49 (ушир. 5, 1Н), 7,26-7,22 (т, 6Н),
5.64 (5, 2Н), 4,73 (5, 2Н).
Получение соединения ΧΙν-12 проводили согласно общей методике, описанной для синтеза соединения Х-6.
Соединение 50 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 40, с использованием 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола вместо соединения Х-7. !Н ЯМР (СОС13, 300МГц) δ 7,56 (5, 1Н), 7,51 (5, 1Н), 7,30-7,17 (т, 11Н), 5,58 (5, 2Н), 4,65 (5, 2Н), 3,86 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 496,9.
Соединение 51 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 40. 1Н ЯМР (СОС13, 300МГц) δ 7,29-7,19 (т, 11Н), 7,05-7,02 (т, 3Н), 5,59 (5, 2Н), 4,60 (5, 2Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 511,2.
Соединение 52. В колбу вносили соединение 51 (340 мг, 0,67 ммоль), Ρά/С (34 мг, 10% моль) и 10 мл Е1ОН. Полученную смесь перемешивали в течение 30 ч в атмосфере водорода (примерно 345 кПа (50 ρ5ΐ)). Анализ посредством ТСХ (ПЭ:ЭА=1:1) показал, что реакция завершилась. Полученную смесь фильтровали; фильтрат концентрировали с получением твердого вещества желтого цвета. Проводили очистку посредством преп. ТСХ с получением соединения 52 (190 мг, выход 68%). 1Н ЯМР (СОС13, 400МГц) δ 8,07 (5, 1Н), 7,49 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,40-7,38 (т, 4Н), 7,12-7,10 (т, 3Н), 4,74 (5, 2Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 421,2.
Соединение 53. К раствору соединения 52 (100 мг, 0,24 ммоль, 1 экв.) в 5 мл ДМФА добавляли №;Н (14 мг, 0,54 ммоль, 1,5 экв.) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. После этого в колбу добавляли МеI (50,7 мг, 0,54 ммоль, 1,5 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при к. т. Анализ посредством ТСХ (ПЭ:ЭА=1:1) показал, что реакция завершилась. Полученную смесь разбавляли водой, подвергали экстракции посредством Е1ОАс (50 мл х 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над №-ь8О4. фильтровали и концентрировали с получением масла желтого цвета. Проводили очистку посредством преп. ТСХ с получением соединения 53 (55,5 мг, выход 54%). !Н ЯМР (СОС13, 300МГц) δ 7,51-7,48 (т, 2Н), 7,42-7,37 (т, 4Н), 7,22 (5, 1Н), 7,167,13 (т, 2Н), 4,63 (5, 2Н), 3,61 (5, 3Н).
- 104 027120
К раствору соединения ΧΙν-8 (200 мг, 0,77 ммоль, 1 экв.) в 10 мл ДМФА добавляли ΝαΗ (60%-я дисперсия в минеральном масле, 60 мг, 1,16 ммоль, 1,5 экв.) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. После этого в колбу добавляли РМВС (181 мг, 1,16 ммоль, 1,5 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение еще 16 ч при к. т. Анализ посредством ТСХ (ПЭ/ЭА=3/1) показал, что реакция завершилась. Полученную смесь разбавляли водой (20 мл), подвергали экстракции посредством ЕЮА (30 мл х 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали с получением масла желтого цвета. Проводили очистку посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА=3/1) с получением соединения ΧΙν-9α (245 мг, выход 85%). МС (ИЭР) т/ζ (Μ+Η)+ 379,0.
Соединение ΧΙν-12α получали согласно схеме, представленной выше. МС (ИЭР) т/ζ (Μ+Η)+ 526,9.
Полученную смесь соединения ΧΙν-12α (100 мг, 0,19 ммоль) и 5 мл ТФУ нагревали при 80°С в течение 6 ч. Анализ посредством ТСХ (ЭА) показал, что реакция завершилась. Полученную смесь охлаждали до к. т., большую часть ТФУ упаривали, полученный остаток нейтрализовывали насыщенным водн. NаΗСОз, подвергали экстракции посредством ЕЮАс (50 мл х 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали с получением твердого вещества желтого цвета. Проводили очистку посредством преп. ТСХ (ЭА) с получением соединения 393 (72,3 мг, выход 93%). Ή ЯМР (СОС13, 400МГц) δ 8,06 (ушир. 5, 1Η), 7,67 (5, 1Η), 7,63 (5, 1Η), 7,48-7,45 (т, 2Н), 7,38-7,35 (т, 2Н), 7,22 (5, 1Η), 4,81 (5, 2Η), 3,95 (5, 3Η). МС (ИЭР) т/ζ (Μ+Η)+ 406,9.
Соединение 396 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения ΧΙν12а, с использованием метилиодида вместо РМВС. 1Н ЯМР (СЮСЕ. 400 МГц) δ 7,64-7,61 (т, 2Н), 7,477,45 (т, 2Н), 7,39-7,37 (т, 2Н), 7,31 (5, 1Η), 4,67 (5, 2Н), 3,95 (5, 3Η), 3,58 (5, 3Η). МС (ИЭР) т/ζ [Μ+Η]+ 420,9.
Соединение ΧΙν-5Ε получали из соединения ΧΙν-3 в две стадии путем бромирования и сочетания по Сузуки с (4-фторфенил)бороновой кислотой с использованием стандартной методики, описанной в настоящем документе.
Раствор соединения ΧΙν-5Ε (1,5 г, 5,6 ммоль) в конц. НС1/АсОН (14 мл, об./об.= 1/1) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до к. т. полученную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением соединения ΧΙν-6Ε без дополнительной очистки (1,1 г, выход 78%).
Соединение ΧΙν-6Ε (1,1 г, 4,4 ммоль) добавляли в водн. №ЮН (15 мл, 1М). Далее добавляли №282О4 (1,5 г, 8,8 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к. т. в темноте в течение 1 ч. После завершения реакции по данным ТСХ (ПЭ/ЭА =1:2) полученную смесь подкисляли до рН 5~6, затем подвергали экстракции посредством ЭА. Полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над №28О4, концентрировали под вакуумом с получением соединения ΧΙν-7Ε без дополнительной очистки (0,8 г, выход 83%).
Смесь соединения ΧΙν-7Ε (0,8 г, 3,6 ммоль) в СН3С(ОЕ1)3 (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до к. т. полученную смесь фильтровали, и остаток на фильтре промывали ЭА/ПЭ (1:1) с получением неочищенного соединения ΧΙν-8Ε (340 мг, выход 39%).
Соединение 568 получали посредством сочетания по Сузуки соединения ΧΙν-8Ε с соединением ΧΙν-11 с использованием стандартной методики, описанной в настоящем документе. 1Н ЯМР (метанолά4, 300МГц) δ 7,78 (5, 1Η), 7,72-7,67 (т, 2Η), 7,55-7,51 (т, 2Н), 7,41 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,16-7,10 (т, 2Н), 2,59 (5, 3Η).
Пример 5-Н. Синтез соединений 54-59 (схема Χν)
- 105 027120
К раствору соединения ХУ-1 (15 г, 96,2 ммоль) в АсОН (120 мл) добавляли Вг2 (16,7 г, 105,8 ммоль). После добавления полученную реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 30 мин. Далее полученную реакционную смесь приливали к ледяной воде, полученный осадок собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили при пониженном давлении с получением соединения ХУ-2 в виде твердого вещества желтого цвета (14 г, выход 60%). 1Н ЯМР (ДМСО-б6 400МГц) δ 7,85 (5, 1Н).
ХУ-2 (2 г, 8,5 ммоль) добавляли в РОС12ОРЬ (10 мл), и затем полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждали до к. т. и нейтрализовывали насыщенным водн. Ыа2СО3, полученную смесь подвергали экстракции посредством ЕЮАс. Объединенную органическую фазу сушили над Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (ПЭ:ЭА=10:1) с получением соединения ХУ-3 в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. (1,5 г, выход 65%). 1Н ЯМР (СЭС13. 300МГц) δ 8,71 (5, 1Н).
К раствору соединения ХУ-3 (544 мг, 2 ммоль) в 10 мл ДМФА добавляли ВПЫН2 (268 мг, 2 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 18 ч при к.т. Анализ посредством ТСХ (ПЭ:ЭА=5:1) показал, что реакция завершилась. Полученную смесь разбавляли водой, подвергали экстракции посредством ЕЮАс (30 мл х 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали, концентрировали с получением масла желтого цвета. Проводили очистку посредством колоночной хроматографии с получением соединения ХУ-4 в виде твердого вещества белого цвета (400 мг, выход 58%). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 342,2.
К раствору соединения ХУ-4 (200 мг, 0,58 ммоль, 1 экв.) в 6 мл АсОН добавляли порошок Ре (131 мг, 2,34 ммоль, 4 экв.). Полученную смесь нагревали при 70-80°С и перемешивали в течение 3 ч. Анализ посредством ТСХ (ПЭ:ЭА=5:1) показал, что реакция завершилась. Полученную смесь охлаждали до к. т., нейтрализовывали насыщенным водн. К3РО4, подвергали экстракции посредством ЕЮАс (50 млх3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали, концентрировали с получением масла желтого цвета. Проводили очистку посредством преп. ТСХ с получением неочищенного соединения ХУ-5 (182 мг, выход 100% неочищенного вещества). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 313,9.
Смесь соединения ХУ-5 (1,5 г, 4,8 ммоль, 1 экв.) и 20 мл муравьиной кислоты нагревали при 100°С в течение 18 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до к. т., нейтрализовывали насыщенным водн. К3РО4, подвергали экстракции посредством ЕЮАс (100 мл х 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали, концентрировали с получением соединения ХУ-6 (1,2 г, выход 82%). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 304,0.
Получение соединения ХУ-8 проводили согласно методике, аналогичной методике получения соединения Х-6 (1,1 г, выход 61%). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 465,9.
Соединение 54 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 40. 1Н ЯМР (СОС13, 300МГц) δ 7,75 (5, 1Н), 7,44 (ά, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,26-6,90 (т, 10Н), 6,55-6,50 (т, 2Н), 4,92 (5, 2Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 480,2.
Соединение 55 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 40, с использованием 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола вместо соединения
- 106 027120
Х-7. Ή ЯМР (СБС13, 300МГц) δ 7,73 (5, 1Н), 7,44-7,41 (т, 2Н), 7,32-7,19 (т, 6Н), 6,92 (5, 1Н), 6,73-6,63 (т, 3Н), 5,05 (5, 2Н), 3,70 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 466,0.
Соединение Χν-11. В колбу вносили соединение Χν-10, Ρά/С (10% моль) и Е1ОН. Полученную смесь перемешивали в течение 24 ч в атмосфере водорода (примерно 345 кПа (50 ρ5ΐ)). Анализ посредством ТСХ (ПЭ:ЭА=1:1) показал, что реакция завершилась. Полученную смесь фильтровали; фильтрат концентрировали с получением твердого вещества желтого цвета. Проводили очистку посредством преп. ТСХ с получением соединения Χν-11.
Соединение 56 получали в результате каталитического гидрогенирования соединения 54 с использованием Рб/С. Ή ЯМР (ДМСО-ά 400 МГц): δ 13,74 (5, 1Н), 8,32 (5, 1Н), 8,12-8,09 (т, 2Н), 7,73-7,67 (т, 3Н), 7,57-7,54 (т, 2Н), 7,28-7,23 (т, 2Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 390,0.
Соединение 57 получали в результате каталитического гидрогенирования соединения 55. 1Н ЯМР (СПС13, 400МГц): δ 12,39 (5, 1Н), 8,33 (5, 1Н), 8,09 (5, 2Н), 7,82 (5, 1Н), 7,55 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,45-7,41 (т, 2Н), 3,99 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 376,0.
Χν-12: К раствору соединения Χν-11 (1 экв.) в ДМФА добавляли ЫаН (1,5 экв.) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. После этого добавляли МеI (1,5 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при к. т. Анализ посредством ТСХ (ПЭ:ЭА=1:1) показал, что реакция завершилась. Полученную смесь разбавляли водой, подвергали экстракции посредством Е1ОАс. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением соединения Χν-12.
Соединение 58 получали путем взаимодействия соединения 56 с ЫаН в ДМФА, а после этого с Ме! !Н ЯМР (СОС13, 400МГц): δ 7,90-7,75 (т, 3Н), 7,56-7,13 (т, 7Н), 4,19 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 404,0.
Соединение 59 получали из соединения 57. 1Н ЯМР (СПСЬ, 400МГц): δ 8,26 (5, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 7,79 (5, 1Н), 7,50 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,40-7,33 (т, 3Н), 4,17 (5, 3Н), 3,97 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 390,1.
Альтернативный синтез соединения 59 проводили согласно стандартной мтеодке, описанной в настоящем документе. Соль НС1 соединения 59а: 1Н ЯМР (ДМСО-66 400МГц) δ 8,43 (5, 1Н), 7,97 (5, 1Н), 7,67 (5, 1Н), 7,63 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,54 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,38 (5, 1Н), 3,89 (5, 3Н), 3,61 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 390,1.
Соединение 636 получали согласно модифицированному способу синтеза, где Χν-3 подвергали реакции с этиламином вместо бензиламина с последующими реакциями сочетания по Сузуки. Вместо Рс1(с1рр1')С'Ь и К2СО3 использовали Ра-118, К3РО4. Ή ЯМР (ДМСО-ά.. 400 МГц): δ 8,14 (5, 1Н), 7,96 (5, 1Н), 7,66 (5, 1Н), 7,61 (ά, 1= 8,4 Гц, 2Н), 7,51 (ά, 1= 8,4 Гц, 2Н), 7,26 (5, 1Н), 4,01 (ц, 1= 7,2 Гц, 2Н), 3,88 (5, 3Н), 1,06 (1, 1= 7,2 Гц, 3Н).
Соединение 637 получали путем сочетания по Сузуки модифицированного соединения Χν-5 (где бензил заменен этилом) с 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразолом с последующим взаимодействием с НСООН. 1Н ЯМР (ДМСО-66 400 МГц) δ 12,2 (5, 1Н), 9,17 (5, 1Н), 7,96 (5, 1Н), 7,63 (5, 1Н), 7,19 (5, 1Н), 4,04 (ц, 1=7,2Гц, 2Н), 3,91 (5, 3Н), 1,11 (1, 1=7,2Гц, 3Н).
Соединение 638 получали согласно той же методике, которую использовали для синтеза соединения 637, с использованием Вос-защищенного сложного эфира бороновой кислоты. 1Н ЯМР (ДМСО-66 400 МГц) δ 9,41 (5, 1Н), 7,94 (5, 2Н), 7,38 (5, 1Н), 4,16 (ц, 1=7,2Гц, 2Н), 1,28 (1, 1=7,2Гц, 3Н).
Соединение 640 получали согласно той же методике, которую использовали для синтеза соединения 636, с Вос-защищенным сложным эфиром бороновой кислоты вместо последней реакции сочетания по Сузуки. ΊI ЯМР (ДМСО-66 400 МГц): ё 13,07 (ушир. 5, 1Н), 8,14 (5, 1Н), 8,02 (5, 1Н), 7,72 (5, 1Н), 7,61 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,51 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,26 (5, 1Н), 3,97 (ц, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,02 (1, 1=7,2 Гц, 3Н). Соль НС1 соединения 640а: 1Н ЯМР (ДМСО-ά.. 400 МГц): ё 8,76 (5, 1Н), 7,91 (5, 2Н), 7,65 (ά, 1= 8,8 Гц, 2Н), 7,55 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,46 (5, 1Н), 4,05 (д, 1=6,8Гц, 2Н), 1,08 (1, 1=6,8Гц, 3Н).
- 107 027120
Соединение 641 получали путем гидрогенирования (примерно 345 кПа (50 ρδΐ)) соединения ХУ-8 в этаноле с использованием Ρά/С при 40°С в течение ночи. 'Н ЯМР (ДМСО-б6 400 МГц) δ 8,58 (δ, 1Н),
7,62-7,54 (т, 6Н), 6,78 (ά, 1=7,2Гц, 1Н). Соль НС1 соединения 641а: 1Н ЯМР (ДМСО-й6 400 МГц) ё 8,01 (δ,
1Н), 7,68-7,54 (т, 6Н), 6,83 (ά, 1=6,4Гц, 1Н).
Соединение 639 получали путем гидрогенирования модифицированного соединения ХУ-8 (где бензил заменен этилом) с использованием Ρά/С. 1Н ЯМР (ДМСО-06 400 МГц): δ 8,14 (δ, 1Н), 7,55 (т, 5Н), 6,83 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 4,23 (ц, 1=6,8Гц, 2Н), 1,40 (1, 1=6,8Гц, 3Н). Соль НС1 соединения 639а: !Н ЯМР (ДМСОД6 400 МГц): δ 8,69 (δ, 1Н), 7,69 (ά, 1=7,6Гц, 1Н), 7,61-7,54 (т, 4Н), 6,96 (ά, 1=7,6Гц, 1Н), 4,31 (ц, 1=7,2Гц, 2Н), 1,43 (1, 1=7,2Гц, 3Н).
В качестве альтернативы, соединение 639 может быть получено в результате взаимодействия соединения 641 с №-)Н с последующим взаимодействием с этилиодидом.
Соединение 642 получали путем сочетания по Сузуки соединения ХУ-8 с 1-этил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразолом с последующим снятием защиты с бензильной группы с использованием КО1-Ви в ДМСО. 1Н ЯМР (ДМСОД6 300МГц): δ 8,46 (δ, 1Н), 8,32 (δ, 1Н), 8,11 (δ, 1Н), 7,78 (δ, 1Н), 7,69 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,58 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н), 4,17 (ί, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,41 (ί, 1=7,2 Гц, 3Н).
Соединение 643 получали путем сочетания по Сузуки соединения ХУ-8 с 1-изопропил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразолом с последующим снятием защиты с бензильной группы с использованием КО1-Ви в ДМСО. 1Н ЯМР (ДМСОД6 400МГц): δ 13,63 (ушир. δ, 1Н), 8,46 (δ, 1Н), 8,30 (δ, 1Н), 8,12 (δ, 1Н), 7,77 (δ, 1Н), 7,67 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,57 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 4,52 (т, 2Н), 1,44 (ά, 1=6,4 Гц, 6Н).
Соединение 644 получали путем сочетания по Сузуки модифицированного соединения ХУ-8 (где бензил заменен метилом) с 1-этил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразолом с использованием Ρά-118 и К3РО4 в диоксане/Н2О при нагревании в течение 8 ч. 1Н ЯМР (ДМСО-ά,·, 400МГц): δ 8,06 (δ, 1Н), 8,00 (δ, 1Н), 7,66 (δ, 1Н), 7,60 (ά, 1= 8,8 Гц, 2Н), 7,51 (ά, 1= 8,8 Гц, 2Н), 7,28 (δ, 1Н), 4,16 (ц, 1= 7,2 Гц, 2Н), 3,55 (δ, 3Н), 1,40 (ί, 1= 8,8 Гц, 3Н).
Соединение 645 получали путем сочетания по Сузуки модифицированного соединения ХУ-8 (где бензил заменен метилом) с 1-изопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразолом с использованием Ρά-118 и К3РО4 в диоксане/Н2О при нагревании с обратным холодильником в течение 8 ч. !Н ЯМР (ДМСОД6 400МГц): δ 8,04 (ά, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,65 (δ, 1Н), 7,61 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,53 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,29 (δ, 1Н), 4,52 (т, 1Н), 3,55 (δ, 3Н), 1,44 (ά, 1=6,8 Гц, 6Н).
Соединение 646 получали путем сочетания по Сузуки соединения ХУ-8 с 1-метил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразолом, затем снятия защиты с бензильной группы посредством КО1-Ви с последующим депротонированием посредством №-)Н в ДМФА, а затем реакции с 1-бром2-фторэтаном. !Н ЯМР (ДМСОД6 300МГц) δ 8,44 (δ, 1Н), 8,39 (δ, 1Н), 8,09 (δ, 1Н), 7,84 (δ, 1Н), 7,68 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,57 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н), 4,90 (т, 1Н), 4,82 (т, 1Н), 4,74 (δ, 2Н), 3,89 (δ, 3Н).
Соединение 665 получали путем сочетания по Сузуки соединения ХУ-8 с 1-метил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразолом, затем снятия защиты с бензильной группы посредством КО1-Ви с последующим депротонированием посредством №-)Н в ДМФА, а затем взаимодействия с МеТ. !Н ЯМР (ДМСОД6 400 МГц) δ 8,43 (δ, 1Н), 8,30 (δ, 1Н), 8,08 (δ, 1Н), 7,78 (δ, 1Н), 7,64 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,55 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 4,05 (δ, 3Н), 3,88 (δ, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 390,1.
Соединение 669 получали путем взаимодействия 7-бром-3-этил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4(5Н)она с соединением ХУ-7 согласно стандартной реакции, катализируемой ацетатом меди/пиридином/пиридин-^оксидом, в ДМФА при 100°С с получением 7-бром-3-этил-5-(4-(трифторметокси)фенил)-3Нимидазо[4,5-с]пиридин-4(5Н)-она с последующим сочетанием по Сузуки с трет-бутил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилатом, катализируемым Ρά-118/К3ΡΟ4 в смеси диоксан/Н2О в условиях нагревания с обратным холодильником с получением конечного продукта. !Н ЯМР (ДМСОД6 400 МГц) δ 12,86 (ушир. δ, 1Н), 8,43 (ушир. δ, 1Н), 8,36 (δ, 1Н), 8,17 (ушир. δ, 1Н), 7,80 (δ, 1Н), 7,65 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,54 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 4,45 (ц, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,40 (1, 1=7,2 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 390,1.
Соединение 670 получали путем взаимодействия соединения 642 с этилиодидом в присутствии №-)Н в растворе в ДМФА при к. т. в течение 2 ч. 1Н ЯМР (СИС13, 400МГц) δ 8,29 (δ, 1Н), 7,92 (δ, 1Н), 7,82 (δ, 1Н), 7,51 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,38 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,37 (δ, 1Н), 4,56 (ц, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,24 (ц, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,59-1,51 (т, 6Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 418,1.
Соединение 671 получали путем взаимодействия соединения 643 с этилиодидом в присутствии №-)Н в растворе в ДМФА при к. т. в течение 2 ч. 1Н ЯМР (СИС13, 300МГц) δ 8,33 (δ, 1Н), 7,95 (δ, 1Н), 7,86 (δ, 1Н), 7,53 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,41 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,39 (δ, 1Н), 4,62-4,55 (т, 3Н), 1,60-1,55 (т, 9Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 431,9.
Соединение 673 получали путем взаимодействия соединения 643 с метилиодидом в присутствии КаН в растворе в ДМФА при к. т. в течение 2 ч. 1Н ЯМР (СИС13, 300МГц): δ 8,29 (δ, 1Н), 7,84 (ά, 1=10,0 Гц, 2Н), 7,41 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,49 (ά, 1=9,2 Гц, 2Н), 7,38-7,34 (т, 3Н), 4,57-4,52 (т, 1Н), 4,16 (δ, 3Н), 1,47
- 108 027120 (к, 3Н), 1,45 (к, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 418,1.
Соединение 672 получали путем взаимодействия соединения ХУ-8 с трет-бутил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилатом, катализируемого посредством Рй118/К3РО4 в смеси диоксан/Н2О в условиях нагревания с обратным холодильником в течение ночи с последующим удалением защитной группы с бензильной группы с использованием ΐ-ВиОК в ДМСО/ТГФ при к. т. в течение 1 ч в атмосфере кислорода. МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 361,9. ’Н ЯМР (ДМСО-й6 400 МГц) δ 13,66 (ушир. к, 1Н), 12,87 (ушир. к, 1Н), 8,45 (ушир. к, 1Н), 8,31 (ушир. к, 1Н), 8,19 (ушир. к., 1Н), 7,79 (ушир. к, 1Н), 7,66 (й, 1=8,5Гц, 2Н), 7,54 (й, 1=8,5Гц, 2Н).
Соединение 674 получали путем взаимодействия 7-бром-1,2-диметил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин4(5Н)-она с соединением ХУ-7 согласно стандартной реакции, катализируемой ацетатом меди/пиридином/пиридин-Ы-оксидом, в ДМФА при 100°С с получением 7-бром-1,2-диметил-5-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4(5Н)-она с последующим сочетанием по Сузуки с 1метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразолом, катализируемым Рй-118/К3РО4 в смеси диоксан/Н2О в условиях нагревания с обратным холодильником с получением конечного продукта. ’Н ЯМР (ДМСО-й6 300МГц): δ 7,56 (к, 1Н), 7,51-7,45 (т, 3Н), 7,31 (й, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,99 (к, 1Н), 3,99 (к, 3Н), 3,44 (к, 3Н), 2,55 (к, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 404,1.
Соединение 675 получали согласно методике, аналогичной методике синтеза соединения 674, с использованием трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата вместо 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола. ХН ЯМР (ДМСО-й6, 400 МГц) 5 13,07 (ушир. к, 1Н), 7,98 (ушир. к, 1Н), 7,69 (ушир. к, 1Н), 7,59 (й, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,50 (й, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,21 (к, 1Н), 3,40 (к, 3Н), 2,45 (к, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 390,0.
Соединение ХУ-4а получали в две стадии из соединения ХУ-2 согласно методике, аналогичной описанной для синтеза соединения ХГО-7Ь и соединения Х!У-8Ь. Соединение ХУ-5а получали посредством сочетания по Сузуки соединения ХУ-4а и соединения ХУ-7 с использованием стандартной методики, описанной в настоящем документе.
Соединение 569 получали посредством сочетания по Сузуки соединения ХУ-5а и соединения ХУ6а согласно методике, аналогичной описанной для синтеза соединения 209. ’Н ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ 7,83 (к, 1Н), 7,79 (к, 1Н), 7,52-7,47 (т, 3Н), 7,40 (й, 1=8,7Гц, 2Н), 4,01 (к, 3Н), 2,73 (к, 3Н).
К раствору соединения ХУ-5а (150 мг, 0,39 моль) в МеОН (10 мл) добавляли Рй/С (20 мг), полученную смесь перемешивали при к. т. в атмосфере Н2 в течение ночи. После завершения реакции, по данным анализа посредством ТСХ (ЭА:ПЭ=1:1), смесь фильтровали, фильтрат концентрировали под вакуумом с получением смеси соединения 570 и соединения ХУ-5Ь. Полученную смесь добавляли в СН3С(ОЕ1)3(10 мл). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до к. т. полученную смесь фильтровали, полученный остаток на фильтре собирали и очищали посредством преп. ТСХ (ЭА:ПЭ=1:1) с получением соединения 570 (50 мг, выход 41%). ’Н ЯМР (ДМСО-й6 300 МГц) δ 7,77 (й, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,60-7,52 (т, 4Н), 6,94 (й, 1=7,2 Гц, 1Н), 2,59 (к, 3Н).
- 109 027120
Пример 5-Г Синтез соединений 60-63 (схема ХУ!)
ОСРд
Соединение 60
Соединение ХУГ-3 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения ХШ7. МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 233,0.
Соединение ХУГ-4 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения ХУ12, с использованием этилиодида вместо метилиодида. МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 261,1.
Соединение ХУ1-5. В колбу вносили соединение ХУГ-4 (150 мг, 0,57 ммоль, 1 экв.), Рά2(άЬа)з (285 мг, 0,46 ммоль, 0,8 экв.), КОН (383 мг, 6,84 ммоль, 12 экв.), лиганд (252 мг, 0,57 ммоль, 1 экв.), 10 мл диоксана и 10 мл Н2О, трижды проводили продувку азотом. Полученную смесь нагревали при 100°С в течение 10 ч. Анализ посредством ЖХМС показал, что реакция завершилась. Полученную смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой, подвергали экстракции посредством этилацетата (50 мл х 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Проводили очистку посредством преп. ТСХ с получением соединения ХУ15 (130 мг, выход 72%). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 243,1.
Соединение 60 получали согласно методике, аналогичной методике получения Х-6. 1Н ЯМР (СЭСЕ. 400МГц) δ 7,71 (5, 1Н), 7,60 (5, 1Н), 7,50 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,34 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,18 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,04 (5, 1Н), 6,47 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н), 4,61 (ф 1=7,2 Гц, 2Н), 3,97 (5, 3Н), 1,48 (1, 1=7,2 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 403,1.
Соединение 61 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения ХП-7, с использованием (4-этокси-2-метилфенил)бороновой кислоты вместо соединения ХП-6. 1Н ЯМР (СЭСЕ, 300 МГц) δ 9,03 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,86 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,73 (5, 1Н), 7,16 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,89-6,84 (т, 2Н), 4,07 (ф 1=7,2 Гц, 2Н), 2,18 (5, 3Н), 1,44 (1, 1=7,2 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 359,9.
Соединение 62 получали из соединения 61 согласно методике, аналогичной методике получения соединения 46. !Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 8,93 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,90 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,57-7,54 (т, 2Н), 7,43 (5, 1Н), 7,22-7,14 (т, 3Н), 6,90-6,84 (т, 2Н), 4,07 (ф 1=7,2 Гц, 2Н), 2,22 (5, 3Н), 1,44 (1, 1=7,2 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 376,0.
Соединение 63 получали из соединения 61 согласно методике, аналогичной методике получения соединения 47. !Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 8,93 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,90 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,14 ( 5, 1Н), 7,79 (5, 1Н), 7,56 (5, 1Н), 7,20 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,90-6,85 (т, 2Н), 4,08 (ф 1=7,2 Гц, 2Н), 3,99 (5, 3Н), 2,19 (5, 3Н), 1,45 (1, 1=7,2 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 362,0.
Пример 5-1. Синтез соединений 582-584 и 586-587
- 110 027120
В колбу вносили соединение 1 (3,0 г, 1 экв.), малоновую кислоту (1,2 экв.), пиридин (20 мл), пиперидин (1,56 мл). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при 90°С в течение 2 ч, охлаждали, концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток разбавляли водой, и доводили рН до рН~5 путем добавления водн. НС1, твердое вещество фильтровали и промывали водой, полученное твердое вещество сушили под вакуумом с получением соединения 2.
К раствору соединения 2 (1,0 г, 1,0 экв.) и ТЭА (1,3 экв.) в 20 мл ацетона по каплям добавляли С1СΟΟЕΐ (1,2 экв.) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Полученную смесь добавляли в раствор азида натрия (4 экв.) в 30 мл ацетона и воды (об./об.=1:1) при 0°С и перемешивали в течение 30 мин. Полученную смесь разбавляли водой, подвергали экстракции посредством ЕЮАс. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением соединения 3.
Соединение 3 добавляли в 10 мл оксидибензола. Полученную смесь перемешивали при 240°С в течение 2 ч, полученную смесь охлаждали до к. т. и перемешивали в течение ночи, полученное твердое вещество коричневого цвета фильтровали и промывали посредством ЕЮАс с получением соединения 4 в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета.
Суспензию соединения 4 (1 экв.), Ν-бромсукцинимида (1,1 экв.) и 50 мл ДМФА перемешивали при к. т. в течение 4 ч. Смесь фильтровали; полученные твердые вещества последовательно промывали небольшими количествами ДХМ и сушили с получением соединения 5 в виде твердого вещества коричневого цвета.
Соединение 7 получали в результате взаимодействия соединения 5 с соединением 6 с использованием способа 1, описанного в настоящем документе.
Соединение 9 получали путем сочетания по Сузуки соединения 7 с соответствующим сложным эфиром 8 бороновой кислоты с использованием стандартной методики А или В, описанной в настоящем документе.
Соединение 582 получали согласно методике А. 1Н ЯМР (ДМСО-ά,·, 300МГц) δ 12,96 (5, 1Н), 9,73 (5, 1Н), 8,42 (5, 1Н), 8,18 (5, 1Н), 8,13 (5, 1Н), 7,73 (ά, 1=8,7Гц, 2Н), 7,58 (ά, 1=8,7Гц, 2Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 378,9.
Соединение 583 получали согласно методике А. 1Н ЯМР (ДМСОД6 400МГц) δ 9,72 (5, 1Н), 8,40 (5, 1Н), 8,10 (ά, 1=9,6Гц, 2Н), 7,72 (ά, 1=8,8Гц, 2Н), 7,58 (ά, 1=8,4Гц, 2Н), 3,89 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 393,0.
Соединение 584 получали согласно методике В. 1Н ЯМР (ί'.ΌΟ3, 400МГц) δ 8,18 (5, 1Н), 7,80 (5, 1Н), 7,52 (ά, 1=9,2Гц, 3Н), 7,38 (ά, 1=8,4Гц, 2Н), 3,98 (5, 3Н), 2,91 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 407,0.
Соединение 586 получали согласно методике А. 1Н ЯМР (ДМСОД6 400МГц) δ 8,51 (5, 1Н), 8,15 (5, 1Н), 8,10 (5, 1Н), 7,70 (ά, 1=8,8Гц, 2Н), 7,57 (ά, 1=8,4Гц, 2Н), 7,35-7,24 (т, 5Н), 5,39 (5, 2Н), 2,90 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 483,0.
Соединение 587 получали согласно методике В. 1Н ЯМР (ДМСО-ά,, 300МГц) δ 12,94 (5, 1Н), 8,41 (5, 1Н), 8,16 (5, 1Н), 8,08 (5, 1Н), 7,71 (ά, 1=8,7Гц, 2Н), 7,58 (ά, 1=8,7Гц, 2Н), 2,91 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 392,7.
Соединение 585 получали путем сочетания по Сузуки 2-метилтиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она с (4-(трифторметокси)фенил)бороновой кислотой с использованием того же способа, который описан для синтеза соединения 7. !Н ЯМР (ДМСОД6 400 МГц) δ 7,76 (ά, 1=7,2Гц, 1Н), 7,65 (ά, 1=9,2Гц, 2Н), 7,55 (ά, 1=8,8Гц, 2Н), 6,96 (ά, 1=7,2Гц, 1Н), 2,84 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 326,8.
К раствору соединения 1 (5 г, 36 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли и-ВиЫ (2,5 М в гексане, 31,5 мл, 79 ммоль) при -78°С, затем полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Добавляли ДМФА (12 мл, 157,5 ммоль) при -78°С, и затем полученную смесь перемешивали при 0°С в течение еще 1 ч. По- 111 027120 сле завершения реакции полученную смесь гасили насыщенным водн. ΝΉ4Ο. Смесь концентрировали под вакуумом, полученный остаток распределяли между Н2О и ЕЮАс. Полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над №28О4, концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА=4:1) с получением соединения 2 (1,5 г, выход 25%).
К раствору соединения 2 (1,5 г, 9,0 ммоль) в НСООН (20 мл) добавляли Н2О2 (3,1 г, 27 ммоль) при 0~4°С. Полученную смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. После завершения реакции полученную смесь гасили посредством водн. NаНδΟ3. Смесь концентрировали под вакуумом, полученный остаток распределяли между Н2О и ЕЮАс. Полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над №-ь8О.'|, концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА=1:1) с получением соединения 3 (1,5 г, выход 94%).
К раствору соединения 3 (1,5 г, 8,2 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли Е1^ (2,1 г, 20,5 ммоль), молекулярное сито 4А (3,0 г). Полученную смесь трижды продували азотом и затем нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 0,5 ч. Далее по очереди добавляли ί-ВиОН (0,73 г, 9,8 ммоль), ЭРРА (2,4 г, 8,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до к.т. полученную смесь фильтровали, полученный фильтрат распределяли между Н2О и ЕЮАс. Полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над №28О4, концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА=3:1) с получением соединения 4 (500 мг, выход 42%).
Соединение 6 получали путем бромирования соединения 4 с использованием ΝΒδ с последующим гидролизом посредством НВг. Смесь соединения 6 (300 г, 1,5 ммоль) в СН3С(ОЕ!)3 (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до к. т. полученную смесь фильтровали, остаток на фильтре промывали ЭА/ПЭ (об./об.= 1/1) с получением соединения 7 (150 мг, выход 44%). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 230,8.
Соединение 589 получали из соединения 7 в результате двух стадий сочетания по Сузуки, как показано на приведенной выше схеме. 1Н ЯМР (ДМСО-б6 300 МГц) δ 8,32 (к, 1Н), 8,05 (б, 1=4,5 Гц, 2Н), 7,68 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,59 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 3,88 (к, 3Н), 2,71 (к, 3Н).
Получение соединения 588
Полученную смесь соединения 1а (16 г, 60,4 ммоль, 1 экв.), ВпМНМН2 (15 г, 129,3 ммоль, 2 экв.) в 100 мл ί-РгОН запаивали и нагревали под действием микроволнового излучения при 110°С в течение 20 мин. Анализ посредством ТСХ (ПЭ/ЭА=5/1) показал, что реакция завершилась. Смесь охлаждали до к. т. Полученный осадок фильтровали и промывали холодным ί-РгОН с получением соединения 2а в виде твердого вещества светло-желтого цвета. (16,5 г, выход 74%).
Соединение 2а (12 г, 32,5 ммоль, 1 экв.) растворяли в 1200 мл ТГФ, обрабатывали №Н (60%-я дисперсия в минеральном масле, 1,56 г, 39,02 ммоль, 1,2 экв.). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Полученную смесь охлаждали до к. т. Реакцию медленно гасили водой, проводили экстракцию посредством ЕЮАс. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением масла коричневого цвета. Проводили очистку на колонке (ПЭ/ЭА =20/1~5/1) с получением соединения 3а (5,5 г, выход 59%).
К раствору соединения 3а (5,5 г, 19,1 ммоль, 1 экв.) в 100 мл ДХМ добавляли т-СРВА (6,5 г, 38,2 ммоль, 2 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение 18 ч при к. т. Реакционную смесь разбавляли водой, подвергали экстракции посредством ДХМ. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением масла коричневого цвета. Проводили очистку на колонке (ПЭ/ЭА =5/1~1/1) с получением соединения 4а (5,2 г, выход 89%).
Раствор соединения 4а (4 г, 13,1 ммоль, 1 экв.) в 70 мл Ас2О нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Все летучие вещества удаляли под вакуумом. Полученный остаток разбавляли посредством МеОН, и доводили рН до рН 7-8 посредством Е!3К Полученную смесь перемешивали в течение 4 ч при к.т. Реакционную смесь разбавляли водой, подвергали экстракции посредством ЕЮАс (150 мл х 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением масла коричневого цвета. Проводили очистку посредством колоночной хроматографии (ПЭ/ЭА =5/1~1/1) с получением соединения 5а (0,6 г, выход 15%). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 305,9.
Соединение 588 получали из соединения 5а в три стадии путем сочетания по Сузуки с соединением
- 112 027120 с последующим сочетанием по Сузуки с соединением 10 и затем снятия защиты с бензильной группы с использованием КОРВи в ДМСО. !Н ЯМР (ДМСО-й6 400МГц) δ 14,37 (к, 1Н), 8,33 (к, 1Н), 8,28 (к, 1Н),
7,94 (к, 1Н), 7,68 (й, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,57-7,51 (т, 3Н), 3,88 (к, 3Н).
Соль НС1 - соединение 588а: !Н ЯМР (ДМСО-й6 400МГц) δ 8,38 (к, 1Н), 8,28 (к, 1Н), 7,94 (к, 1Н),
7,69 (й, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,57 (й, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,50 (к, 1Н), 3,88 (к, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 376,0.
Соединения 657 и 658 получали путем взаимодействия соединения 588 с этилиодидом и ИаН в ДМФА. Соединение 657: !Н ЯМР (ДМСО-й6 400МГц): δ 8,62 (к, 1Н), 8,18 (к, 1Н), 7,90 (к, 1Н), 7,64 (й, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,55 (й, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,42 (к, 1Н), 4,44 (φ 1=7,2 Гц, 2Н), 3,88 (к, 3Н), 1,53 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н). Соединение 658: !Н ЯМР (ДМСО-й6 400МГц): δ 8,27 (к, 1Н), 8,26 (к, 1Н), 7,92 (к, 1Н), 7,68 (й, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,55 (й, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,51 (к, 1Н), 4,72 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,88 (к, 3Н), 1,40 (ΐ, 1=6,8 Гц, 3Н).
К раствору соединения 9а (1,8 г, 3,88 ммоль, 1 экв.) в диоксане/Н2О (72 мл, об./об.=5/1) добавляли К3РО4 (1,6 г, 7,76 ммоль, 2 экв.), соединение 10Ь (1,47 г, 4,66 ммоль, 1,2 экв.) и Рй-118 (125 мг, 0,19 ммоль, 0,05 экв.). Полученную смесь продували азотом и затем нагревали при 95°С в течение 8 ч. Смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой, подвергали экстракции посредством ЕЮАс. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Иа28О4, и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (ПЭ/ЭА=1/1) с получением соединения 11а в виде твердого вещества белого цвета (1,3 г, выход 59%).
К раствору соединения 11а (1,3 г, 2,27 ммоль, 1 экв.), ДМСО (1,77 г, 22,76 ммоль, 10 экв.) в ТГФ (75 мл) добавляли ΐ-ВиОК (5,1 г, 45,4 ммоль, 20 экв.) при 0°С. Полученную смесь перемешивали в атмосфере кислорода при к. т. в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили водой, подвергали экстракции посредством ЕЮАс. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Иа28О4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (ПЭ/ЭА=1/3) с получением неочищенного соединения 12а (1,1 г, выход 100%).
Раствор соединения 12а (320 мг, 0,66 ммоль, 1 экв.) в ТФУ (5 мл) нагревали при 105°С в течение 3ч. Смесь охлаждали до к. т.. Все летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток нейтрализовывали насыщенным водн. ИаНСО3, подвергали экстракции посредством ЕЮАс. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Иа28О4, и концентрировали с получением масла коричневого цвета. Проводили очистку посредством колоночной хроматографии с получением соединения 660 (180 мг, выход 75%). 1Н ЯМР (ДМСО-й6 400МГц): δ 14,27 (ушир. к, 1Н), 13,00 (ушир. к, 1Н), 8,38 (ушир. к, 1Н), 8,25 (ушир. к, 1Н), 8,01 (ушир. к, 1Н), 7,67 (й, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,55 (й, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,50 (к, 1Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Иа)+ 383,9.
Соединения 659 и 661 получали путем взаимодействия соединения 12а с этилиодидом и ИаН в ДМФА, разделения полученных двух промежуточных соединений и последующей обработки каждого из них посредством ТФУ с получением конечных продуктов. Соединение 659: 1Н ЯМР (ДМСО-й6 400МГц): δ 13,01 (ушир. к, 1Н), 8,65 (к, 1Н), 8,09 (ушир. к, 2Н), 7,63 (й, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,53 (й, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,43 (к, 1Н), 4,43 (φ 1=7,2 Гц, 2Н), 1,51 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 389,9. Соединение 661: !Н ЯМР (ДМСО-й6 400МГц): δ 13,04 (Ьг, 1Н), 8,30 (к, 1Н), 8,27-8,14 (Ьг, 2Н), 7,68 (й, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,55 (й, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,53 (к, 1Н), 4,72 (φ 1=7,2 Гц, 2Н), 1,40 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 389,9.
Соединение 689 получали путем взаимодействия соединения 9а с (4-фторфенил)бороновой кислотой, катализируемого посредством Рй-118/К3РО4 в диоксане/Н2О при 90°С с последующим снятием защиты с бензильной группы посредством ΐ-ВиОК с получением конечного продукта. 1Н ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ 8,08 (к, 1Н), 7,59-7,52 (т, 4Н), 7,39 (й, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,19 (ΐ, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,08 (к, 1Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 390,0.
- 113 027120
К раствору соединения 1 (10 г, 37,8 ммоль) добавляли 20 мл НСООН. Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь концентрировали, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ: МеОН=5:1) с получением соединения 2 (8 г, выход 99%).
Смесь соединения 2 (8,0 г, 37,4 ммоль) в РОС13 (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Полученную смесь охлаждали до к. т. Затем смесь медленно приливали к воде, доводили рН до рН=7~8 насыщенным водн. NаНСО3, проводили экстракцию посредством ЕЮАс. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным №28О4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА=2:1-1:1) с получением соединения 3 (4,57 г, выход 53%).
Соединения 4-8 получали согласно методикам, аналогичным описанным в примере 5-Р.
Соединение 617 получали в виде твердого вещества белого цвета путем сочетания по Сузуки соединения 8 с соединением 9 согласно стандартной методике, описанной в настоящем документе.
Подробная методика альтернативного синтеза соединения 617 описана выше. 1Н ЯМР (ДМСО-ά,·, 400 МГц) δ 8,41 (5, 1Н), 8,36 (5, 1Н), 8,06 (5, 1Н), 7,78 (5, 1Н), 7,65 (ά, 1=8,8Гц, 2Н), 7,54 (ά, 1=8,8Гц, 2Н), 4,45 (ц, 1=7,2Гц, 2Н), 3,86 (5, 3Н), 1,40 (ΐ, 1=7,2Гц, 3Н).
Соединение 618 получали путем сочетания по Сузуки соединения 6 с соединением 9 с последующим кислотным гидролизом посредством НВг. 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 8,20 (ά, 1= 6,4 Гц, 1Н), 7,93 (5, 1Н), 7,38 (5, 1Н), 4,56 (ά, 1= 7,2Гц, 2Н), 3,95 (5, 3Н), 1,53 (ΐ, 1= 7,2Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 244,1.
Раствор NаNО2 (7,8 г, 113,3 ммоль) в воде (30 мл) по каплям добавляли в раствор соединения 1 (20 г, 75,5 ммоль) в 2 н. соляной кислоте (100 мл) при 0°С, и перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Полученный осадок фильтровали, промывали ледяной водой и сушили под вакуумом с получением соединения 2 (17 г, выход 82%) в виде твердого вещества желто-коричневого цвета.
Соединения 3, 4А-4С, 5А и 7А получали согласно методикам, аналогичным описанным в примере
5-Р.
Соединение 619 получали путем сочетания по Сузуки соединения 7а с соединением 8 согласно стандартной методике, описанной в настоящем документе. 1Н ЯМР (СЭСС, 400МГц) δ 8,08 (5, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,52 (ά, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,38 (ά, 1=8,4 Гц, 3Н), 4,78 (ц, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,99 (5, 3Н), 1,74 (ΐ, 1=6,8 Гц, 3Н).
Соединение 620 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза соединения 619, с использованием Вос-защищенного сложного эфира бороновой кислоты вместо соединения 8. 1Н ЯМР (СПС13, 400МГц) δ 12,99 (5, 1Н), 8,34 (5, 1Н), 8,15 (5, 1Н), 7,96 (5, 1Н), 7,65-7,69 (т, 2Н), 7,57 (ά, 1=8,4 Гц,
- 114 027120
2Н), 4,79 (ц, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,63 (1, 1=7,2 Гц, 3Н).
Соединение 624 получали из соединения 4В согласно общей методике, описанной выше. 1Н ЯМР (ДМСОД6 400 МГц) δ 8,01 (5, 1Н), 7,71 (5, 1Н), 7,67-7,65 (т, 2Н), 7,55-7,53 (т, 3Н), 4,42 (ц, 1=7,2Гц, 2Н),
3,90 (5, 3Н), 1,20 (1, 1=7,2Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 405,1.
Соединение 633 получали из соединения 4В согласно общей методике, описанной выше, с получением промежуточного соединения 7В с последующим гидрогенированием с использованием Рά/С с получением конечного продукта. 1Н ЯМР (СЭСк 400МГц) δ 7,46 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,37-7,33 (т, 3Н), 6,50 (ά, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,60 (ц, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,64 (1, 1=7,2 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 324,9.
Соединение 625 получали из соединения 4С согласно общей методике, описанной выше. 1Н ЯМР (ДМСОД6 400 МГц) δ 8,47 (5, 1Н), 8,13 (5, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,71-7,69 (т, 2Н), 7,59 (ά, 1=8,4Гц, 2Н), 4,86 (Я, 1=7,2Гц, 2Н), 3,91 (5, 3Н), 1,52 (1, 1=7,2Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 405,1.
Соединение 630 получали из соединения 4С согласно общей методике, описанной выше с получением промежуточного соединения 7С с последующим гидрогенированием с использованием Рά/С с получением конечного продукта. 1Н ЯМР (СЭСк 400МГц) δ 7,46 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н),7,38 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,19 (ά, 1=7,2 Гц, 1Н), 6,93 (ά, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,92 (ц, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,63 (1, 1=7,2 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 325,1.
Соединение 634 получали путем сочетания по Сузуки соединения 7С с трет-бутил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилатом с использованием Рά-118, К3РО4 в диоксане/Н2О. !Н ЯМР (ДМСОД6 400МГц) δ 13,1 (5, 1Н), 8,47 (5, 1Н), 8,23 (5, 1Н), 7,93 (5, 1Н), 7,71 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,59 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 4,86 (ц, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,53 (1, 1=7,2 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 391,1.
Соль НС1 соединения 634а: !Н ЯМР (ДМСОД6 400МГц) δ 8,36 (5, 2Н), 7,93 (5, 1Н), 7,70 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,59 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 4,86 (ц, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,53 (1, 1=7,2 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 391,0.
Соединение 621 получали путем сочетания по Сузуки соединения 4С с соединением 8 с последующим гидролизом посредством НВг. 1Н ЯМР (ДМСОД6 400МГц) δ 11,8 (5, 1Н), 8,39 (5, 1Н), 8,08 (5, 1Н), 7,50 (5, 1Н), 4,85 (ц, 1=7,2Гц, 2Н), 3,91 (5, 3Н), 1,52 (1, 1=7,2Гц, 3Н).
Соединение 622 получали путем сочетания по Сузуки соединения 4В с соединением 8 с последующим гидролизом посредством НВг. 1Н ЯМР (ДМСОД6 400МГц) δ 11,66 (5, 1Н), 7,96 (5, 1Н), 7,64 (5, 1Н),
7,13 (5, 1Н), 4,31 (ц, 1=7,2Гц, 2Н), 3,90 (5, 3Н), 1,15 (1, 1=7,2Гц, 3Н).
Соединение 623 получали в виде твердого вещества белого цвета путем защиты аминогруппы соединения 3 с использованием 8ЕМС1 и ЫаН в ДМФА с последующим сочетанием по Сузуки с соединением 8 и затем гидролизом посредством НС1 в МеОН. 1Н ЯМР (ДМСОД6 400 МГц) δ 11,61 (5, 1Н), 8,28 (5, 1Н), 7,99 (5, 1Н), 7,47 (5, 1Н), 3,89 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 216,9.
Соединение 631 получали из соединения 623 путем сначала защиты триазольного водорода посредством Тг1-С1, затем сочетания по Сузуки с (4-(трифторметокси)фенил)бороновой кислотой с использованием стандартной методики, описанной в настоящем документе с последующим снятием защиты в растворе НС1/МеОН. !Н ЯМР (ДМСОД6 400 МГц) δ 8,38 (5, 1Н), 8,07 (5, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 7,69 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,58 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 3,90 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 376,9.
Соединение 632 получали путем взаимодействия 3-бензил-7-бром-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-4(5Н)-она с соединением 6 с последующим снятием защиты с Вζ-группы с использованием Рά/С в атмосфере водорода (примерно 310 кПа (45 Р51)) при к. т. в течение ночи. 1Н ЯМР (СЭСк 400 МГц) δ 7,67-7,60 (т, 3Н), 7,55 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,82 (ушир. 5, 1Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 296,9.
Соединение 635 получали согласно схеме синтеза, аналогичной описанной для синтеза соединения 619, с использованием изопропилиодида вместо этилиодида в реакции с соединением 3. 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 8,08 (5, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 7,51 (ά, 1= 8,8 Гц, 2Н), 7,37 (ά, 1= 8,8 Гц, 2Н), 7,36 (5, 1Н), 5,19-5,12 (т, 1Н), 4,00 (5, 3Н), 1,75 (ά, 1= 6,8 Гц, 6Н).
Соединение 676 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза соединения 619. Сначала получали 7-бром-3-изопропил-4-метокси-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин путем взаимодействия соединения 3 с изопропилиодидом с последующим сочетанием по Сузуки с соединением 8, катализируемым Рά(άρρΓ)С12, и последующим кислотным гидролизом с получением 1-изопропил-7-(1-метил1Н-пиразол-4-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-4(5Н)-она. На последней стадии проводили реакцию сочетания с соединением 6, катализируемую ацетатом меди, с получением указанного конечного продукта. !Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 8,41 (5, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 7,52 (ά, 1=8,4Гц, 2Н), 7,41 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,37 (5, 1Н), 5,73-5,66 (т, 1Н), 4,00 (5, 3Н), 1,75 (ά, 1=6,8 Гц, 6Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 418,9.
Соединение 677 получали аналогично получению соединения 676 с использованием 7-бром-1изопропил-4-метокси-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина в качестве исходного вещества. 1Н ЯМР (СЭСк 400 МГц) δ 7,59 (5, 1Н), 7,54 (5, 1Н), 7,48 (ά, 1=8,4Гц, 2Н), 7,34 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,13 (5, 1Н), 4,67-4,57 (т, 1Н), 4,01(5, 3Н), 1,55 (ά, 1=6,8 Гц, 6Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 418,8.
Соединение 679 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза соединения 676, с использованием 7-бром-2-(2-фторэтил)-4-метокси-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина в качестве исходного вещества в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (ДМСОД6 400 МГц) δ 8,31 (5, 1Н), 8,07 (5,
- 115 027120
1Н), 7,93 (5, 1Н), 7,68 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,58 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 5,14 (5, 2Н), 5,09 - 5,06 (т, 1Н), 5,03-5,01 (т,
1Н), 3,89 (5, 3Н).
Соединение 684 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза соединения 676, с использованием 7-бром-3-(2-фторэтил)-4-метокси-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина в качестве исходного вещества. 1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 8,47 (5, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,52 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,43-7,39 (т, 3Н), 5,27 (1, 1= 4,8 Гц, 1Н), 5,22 (1, 1= 4,8 Гц, 1Н), 5,04 (1, 1= 4,8 Гц, 1Н), 4,92 (1, 1= 4,8 Гц, 1Н), 4,01 (5, 3Н).
Соединение 687 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза соединения 676, с использованием 7-бром-1-(2-фторэтил)-4-метокси-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина в качестве исходного вещества. 1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,60 (5, 1Н), 7,54 (5, 1Н), 7,50 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,36 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,18 (5, 1Н), 4,85 (1, 1=4,8 Гц, 1Н), 4,73 (1, 1=4,8 Гц, 1Н), 4,65 (1, 1=4,8 Гц, 1Н), 4,60 (1, 1=4,8 Гц, 1Н), 4,01 (5, 3Н).
Смесь соединения 4А (1,0 г, 3,906 ммоль, 1экв.), соединения 9 (820 мг, 5,859 ммоль, 1,5экв.), Ρά(άρρΓ)Ο2 (287 мг, 0,391 ммоль, 0,1 экв.) и К2СО3 (1,08 г, 7,812 ммоль, 2экв.) в ДМЭ/Н2О (20 мл, об./об.=5/1) продували посредством Ν2. Далее полученную смесь перемешивали при 80°С в атмосфере Ν2 в течение 1 ч. Добавляли 30 мл воды, и проводили экстракцию посредством Е1ОАс. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над №28О4 и концентрировали. Полученный остаток очищали с получением соединения 10А (750 мг, выход 71%).
Смесь соединения 10А (650 мг, 2,39 ммоль) в НС1/МеОН (4М, 50 мл) перемешивали при 70°С в течение ночи. Смесь концентрировали, и доводили рН до рН 7~8 насыщенным водн. NаНСΟ3. Смесь фильтровали, и остаток на фильтре сушили под вакуумом с получением соединения 11А (570 мг, выход 92%).
В колбу вносили соединение 11А (250 мг, 0,97 ммоль, 1 экв.), соединение 6 (260 мг, 1,26 ммоль, 1,3 экв.), Си(ОАс)2 (351 мг, 1,94 ммоль, 2 экв.), Ру (230 мг, 2,91 ммоль, 3 экв.), пиридин-^оксид (184 мг, 1,94 ммоль, 2 экв.) и молекулярные сита 4А (150 мг) в ДМФА. Полученную смесь перемешивали в атмосфере О2 при к. т. в течение ночи. Смесь концентрировали и добавляли 50 мл воды. Полученную смесь подвергали экстракции посредством Е1ОАс. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над №28О4 и концентрировали. Полученный остаток очищали с получением соединения 680 (300 мг, выход 74%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (ДМСО-ά,·, 400 МГц) δ 8,02 (άά, 1=5,6, 8,8 Гц, 2Н), 7,89 (5, 1Н), 7,71 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,57 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,31 (1, 1=8,8 Гц, 2Н), 4,78 (ц, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,59 (1, 1=7,2 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 419,0.
Соединение 682 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза соединения 680, с использованием соединения 4В в качестве исходного вещества. 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7,53 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,43 (άά, 1=3,2, 8,4 Гц, 2Н), 7,36 (ά, 1=8,4Гц, 2Н), 7,25 - 7,19 (т, 3Н), 4,23 (ц, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,24 (1, 1=7,2 Гц, 3Н).
Соединение 683 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза соединения 680, с использованием соединения 4С в качестве исходного вещества. 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7,93-7,90 (т, 2Н), 7,53 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,42 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,34 (5, 1Н), 7,19 (1, 1=8,8 Гц, 2Н), 4,99 (ц, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,67 (1, 1=7,2 Гц, 3Н).
Соединение 685 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза соединения 680, с использованием 4-(трибутилстаннил)пиридазина вместо соединения 9 с катализом посредством Ρά(ΡΡ1ι3)2Ο2 в диоксане при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. После гидролиза посредством НС1 вместо соединения 6 использовали (4-этокси-2-метилфенил)бороновую кислоту с получением конечного продукта.
1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 9,70 (5, 1Н), 9,22 (ά, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,12 (άά, 1=2,4, 5,4 Гц, 1Н), 7,68 (5, 1Н), 7,18 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н),6,91-6,83 (т, 2Н), 4,80 (ц, 1=7,4 Гц, 2Н), 4,08 (ц, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,17 (5, 3Н), 1,76 (1, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,45 (1, 1=7,0 Гц, 3Н).
Соединение 686 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза соединения 619, с использованием (4-этокси-2-метилфенил)бороновой кислоты вместо соединения 6 с получением конечного продукта. 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 8,07 (5, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,26 (5, 1Н), 7,18 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,88 (ά, 1=2,4Гц, 1Н), 6,85 (άά, 1=2,4, 8,8 Гц, 1Н), 4,77(ц, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,08 (ц, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,99 (5, 3Н), 2,16 (5, 3Н), 1,75(1, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,45 (1, 1=7,2Гц, 3Н).
Соединение 688 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза соединения 619, с использованием (4-(2-метоксиэтокси)фенил)бороновой кислоты вместо соединения 6 с получением конечного продукта. 1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 8,07 (5, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,39 - 7,34 (т, 3Н), 7,06 (άά, 1=2,0, 6,8 Гц, 2Н), 4,77 (ц, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,19 (1, 1=4,8 Гц, 2Н), 3,99 (5, 3Н), 3,79 (1, 1=4,8 Гц, 2Н), 3,48 (5, 3Н), 1,74 (1, 1=7,2 Гц, 3Н).
- 116 027120
К раствору соединения 1 (40 г, 186,8 ммоль) в ТФУ (200 мл) медленно добавляли пероксид водорода (30%, 35 мл). Полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч и при 90°С в течение еще 3 ч. Полученную смесь охлаждали до к.т., а после этого наливали на раздробленный лед. Полученную смесь подвергали экстракции посредством
ДХМ. Объединенные органические слои промывали водн. Ыа282О3 и солевым раствором, сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали под вакуумом с получением соединения 2 (45 г, выход 96% неочищенного вещества), которое непосредственно использовали на следующей стадии.
Соединение 2 (45 г, 180 ммоль) при перемешивании добавляли к смеси концентрированной серной кислоты (200 мл) и дымящей азотной кислоты (150 мл) при к. т. Полученную смесь нагревали до 100°С и затем перемешивали в течение 2 ч. Полученной реакционной смеси позволяли остыть до к. т., и затем ее наливали на раздробленный лед. Полученную смесь нейтрализовали посредством ЫН3-Н2О в ледяной бане. Осадок фильтровали и промывали посредством ПЭ с получением соединения 3 (29,6 г, выход 56%).
Соединение 3 (18 г, 60,84 ммоль) порциями добавляли к перемешиваемому РВг3 (46 мл) при 0~5°С. Полученную смесь перемешивали при 5°С в течение примерно 7 ч, и затем ее наливали на раздробленный лед и подвергали экстракции посредством ЭА. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (ПЭ:ЭА=10:1) с получением соединения 4 (10 г, выход 59%).
Соединения 5-10 получали согласно общей методике, описанной для синтеза соединения 48.
Соединение 626 получали путем сочетания по Сузуки соединений 10 и 11. 1Н ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ 7,51 (ά, 1= 8,4 Гц, 2Н), 7,44-7,41 (т, 2Н), 7,32 (ά, 1= 8,4 Гц, 2Н), 7,14 (ΐ, 1=8,4Гц, 2Н), 6,94 (ά, 1=2,8Гц,1Н), 6,91-6,89 (т, 2Н), 3,67 (д, 1=7,2Гц, 2Н), 1,10 (ΐ, 1=7,2Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 417,1.
Пример 5-О. Синтез соединения 656
К раствору соединения 1 (60 г, 0,63 моль) в ацетоне (500 мл) добавляли С52СО3 (124 г, 0,38 моль). Далее к полученной перемешиваемой смеси добавляли иодэтан (118 г, 0,76 моль, 61 мл). Полученную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до к. т., фильтровали, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (ПЭ:ЭА=200:1-100:1) с получением соединения 2 (30 г, выход 39%).
В колбу вносили соединение 2 (23 г, 187 ммоль), малоновую кислоту (23,3 г, 224 ммоль), пиридин (100 мл) и пиперидин (22 мл). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи. Далее смесь охлаждали до к. т. и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли водой, и доводили рН до рН~5 посредством водн. НС1 (2н.), полученное твердое вещество фильтровали и промывали некоторым количеством воды, полученное твердое вещество сушили под вакуумом с получением соединения 3 (26,3 г, выход 85%).
В раствор соединения 3 (10 г, 73 ммоль) и ТЭА (11,1 г, 109,5 ммоль) в 100 мл ацетона по каплям до- 117 027120 бавляли этилхлорформиат (10 г, 87,6 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч. Полученную смест добавляли в раствор азида натрия (14,3 г, 219 ммоль) в 30 мл ацетона и воды (об./об.= 1/1) при 0°С и перемешивали в течение 30 мин. Далее полученную смесь нагревали до к. т. и перемешивали в течение еще 2 ч. Полученную смесь наливали на ледяную воду, и полученный осадок собирали путем фильтрования. Полученное твердое вещество промывали некоторым количеством воды и сушили под вакуумом с получением соединения 4 (2,87 г, выход 21%).
Соединение 4 (2,8 г, 15 ммоль) добавляли в 20 мл дифенилового эфира, и полученную смесь перемешивали при 240°С в течение 3 ч. Далее смесь охлаждали до к.т., и полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (от ПЭ:ЭА=1:1 до ЭА:МеОН= 100:1) с получением соединения 5 (1,1 г, выход 46%).
К раствору соединения 5 (200 мг, 1,24 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли соединение 6 (306,5 мг, 1,49 ммоль), Си(ОАс)2 (743 мг, 2,48 ммоль), пиридин (1,17 г, 12,4 ммоль, 1,2 мл) и пиридин^-оксид (295 мг, 3,1 ммоль) с последующим добавлением молекулярного сита 4А (100 мг). Полученную реакционную смесь перемешивали при 30°С в атмосфере кислорода в течение ночи. Полученную смесь фильтровали и промывали ЕЮАс; фильтрат промывали солевым раствором, сушили над №28О4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА=1:1) с получением соединения 656 (80 мг, выход 20%). 1Н ЯМР (СЮСЬ. 400 МГц) δ 7,46 (ά, 1=9,2 Гц, 2Н), 7,32 (ά, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,10 (ά, 1=7,6 Гц, 1Η), 6,93 (ά, 1=3,2 Гц, 1Η), 6,84 (ά, 1=3,2 Гц, 1Η), 6,45 (ά, 1=7,2 Гц, 1Η), 4,10 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,48 (1, 1=7,2 Гц, 3Η). МС (ИЭР) т/ζ (Μ+Η)+ 323,0.
К раствору соединения 656 (1,8 г, 5,6 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляли NС8 (1,53 г, 11,5 ммоль). Полученную смесь нагревали при 90°С в течение 2 ч. Далее полученную смесь промывали водой и подвергали экстракции посредством ЭА. Полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над №28О4, концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный осадок очищали с получением соединения 7 (1,6 г, выход 73%).
К раствору соединения 7 (1,0 г, 2,56 ммоль) в ΜеСN (20 мл) добавляли ΝΒ8 (543 мг, 3,07 ммоль) при 0~5°С. Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Далее смесь концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный остаток очищали с получением соединения 8 (0,5 г, выход 42%).
К перемешиваемой смеси соединения 8 (800 мг, 1,7 ммоль) и соединения 9 (530 мг, 2,55 ммоль) в диоксане/Н2О (30 мл, об.:об.=5:1) добавляли К3РО4 (720 мг, 3,4 ммоль), Ρά(άρρΓ)Ο2 (125 мг, 0,17 ммоль) в защитной атмосфере Ν2. Полученную реакционную смесь нагревали при 90°С в течение ночи. Полученную смесь приливали к воде, подвергали экстракции посредством Е1ОАс, Полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным №28О4, и концентрировали под вакуумом, полученный остаток очищали с получением соединения 10 (310 мг, выход: 38,8%).
Соединение 10 (250 мг, 0,53 ммоль) растворяли в МеОН (20 мл), добавляли Ρά/С (30 мг) в защитной атмосфере Ν2, полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи с помощью баллона с Η2 при 50°С. Полученную суспензию фильтровали через слой целита. Остаток на фильтре промывали МеОН, объединенный фильтрат концентрировали под вакуумом, Полученный неочищенный продукт очищали с получением соединения 694 (95 мг, выход 45%). 1Н ЯМР (400МГц,С0С13) δ 7,57 (5, 1Η), 7,49-7,42 (т, 3Η), 7,29 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,93-6,90 (т, 1Н), 6,89-6,84 (т, 2Н), 3,96 (5, 3Η), 3,86 (ф 1=7,2 Гц, 2Н), 1,18 (1, 1=7,2 Гц, 3Η). МС (ИЭР) т/ζ [Μ+Η]+ 403,1.
Соединение 695 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза соединения 694, с использованием 1-бензил-5-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она в качестве исходного вещества. Ή ЯМР (ДМСОД6 400 МГц) δ 11,5 (5, 1Η), 8,16 (5, 1Η), 7,83 (5, 1Η), 7,61 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,51 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,42 (5, 1Η), 7,19 (5, 1Η), 6,66 (5, 1Η), 3,89 (5, 3Η).
- 118 027120
Пример 5-Р. Синтез соединения 678
6 Соединение 678
К раствору ВпОН (2,3 г, 21,7 ммоль) в ДМФА (50 мл) добавляли №Н (60%-я дисперсия в минеральном масле, 1,5 г, 36,2 ммоль) при 0°С, полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при к. т., добавляли соединение 1 (5 г, 18,1 ммоль), полученный раствор нагревали до 100°С в течение 3-4 ч, затем гасили посредством водн. НС1 (1н.), подвергали экстракции посредством ЭА, объединенный органический слой промывали солевым раствором и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали с получением соединения 2 (4 г, выход 72%).
К раствору соединения 2 (4 г, 13,2 ммоль) в ДМФА (50 мл) добавляли КаН (60%-я дисперсия в минеральном масле, 1 г, 26,4 ммоль) при 0°С, Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при к.т., и затем добавляли 8ЕМ-С1 (3,3 г, 19,8 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при к.т. Полученную смесь гасили водой, подвергали экстракции посредством ЭА, объединенный органический слой промывали солевым раствором и концентрировали с получением неочищенного продукта, полученный остаток очищали с получением соединения 3 (3,7 г, выход 65%).
К перемешиваемой смеси соединения 3 (4 г, 9,2 ммоль) и соединения 3А (4,2 г, 18,4 ммоль) в диоксане/Н2О (100 мл, об./об.=5/1) добавляли К3РО4 (3,9 г, 18,4 ммоль) и Όά-118 (600 мг, 0,92 ммоль) в защитной атмосфере Ν2. Полученную реакционную смесь нагревали до 60-70°С в течение ночи. Полученную смесь приливали к воде, подвергали экстракции посредством Е1ОАс, полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным №28О4 и концентрировали под вакуумом, полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА =5:1) с получением соединения 4 (3 г, выход 62,5%).
К раствору соединения 4 (3 г, 5,7 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли Р6/С (600 мг) в защитной атмосфере Ν2, полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи при помощи баллона с Н2 при
k. т., затем смесь фильтровали через слой целита. Остаток на фильтре промывали МеОН (50 мл), объединенные фильтраты концентрировали под вакуумом, полученный неочищенный продукт очищали с получением соединения 5 (1,2 г, выход 48%).
К раствору соединения 5 (400 мг, 0,93 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляли соединение 5А (288 мг, l, 4 ммоль), Си(ОАс)2 (336,7 мг, 1,86 ммоль), Ру (367,4 мг, 4,65 ммоль) и пиридин-И-Оксид (176,7 мг, 1,86 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи, и затем ее приливали к воде, подвергали экстракции посредством ЭА, объединенный органический слой промывали солевым раствором и концентрировали с получением неочищенного продукта. Полученный остаток очищали с получением соединения 6 (300 мг, выход 54%).
Соединение 6 (700 мг, 1,18 ммоль) растворяли в НС1/МеОН (4М, 20 мл), полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1-2 ч при к. т., и затем упаривали растворители. Полученный остаток нейтрализовывали насыщенным водн. NаНСО3 и подвергали экстракции посредством ЭА. Объединенный органический слой концентрировали под вакуумом, и полученный неочищенный продукт промывали ЭА с получением соединения 678 (260 мг, выход 61%).
1Н ЯМР (ДМСО-ά. 400 МГц) δ 8,28 (ушир. 5, 2Н), 7,92 (5, 1Н), 7,69 (ά, 1=8,4Гц, 2Н), 7,57 (ά, 1=8,0Гц, 2Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 362,9.
Соединение 681 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза соединения 678, с использованием (4-фторфенил)бороновой кислоты вместо соединения 3А. 1Н ЯМР (СО3ОО, 400 МГц) δ 7,84-7,80 (т, 2Н), 7,70-7,64 (т, 3Н), 7,49 (ά, 1=8,4Гц, 2Н), 7,25-7,20 (т, 2Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 391,0.
Пример 6-А. Синтез соединения 64 (схема ХУЛ)
- 119 027120
Смесь соединения ХУП-1 (1,57 г, 8,35 ммоль), соединения ХУП-2 (1,61 г, 9,19 ммоль), Рй(ОАс)2 (0,187 г, 0,835 ммоль), ди(1-адамантил)-н-бутилфосфин (п-ВиРАй2) (0,298 г, 0,835 ммоль) и Ск2СО3 (8,17 г, 25,05 ммоль) в толуоле/Н2О (50 мл/10 мл) дегазировали путем продувания азотом. Полученную смесь нагревали при 100°С в течение 12 ч. После охлаждения до к. т. полученную смесь разбавляли водой (30 мл), подвергали экстракции посредством ЕЮАс (100 мл х 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА =100:1 —>40:1) с получением соединения ХУП-3 в виде масла желтого цвета (0,8 г, выход 54%).
Соединение 64: ’Н ЯМР (СБС13, 300МГц) δ 7,50-7,47 (т, 2Н), 7,42-7,34 (т, 4Н), 7,12 (й, 1=2,1 Гц, 1Н), 6,64 (й, 1=6,9Гц, ’Н), 2,72-2,80 (т, ’Н), 2,05-1,96 (т, 2Н), 1,80-1,63 (т, 4Н), 1,52-1,47 (т, 2Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 240,1.
Пример 6-В. Синтез соединения 65 (схема ХУШ).
Слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА 100:1—40:1) с получением соединения ХУШ-3 в виде масла желтого цвета (0,4 г, выход 24%). ’Н ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ 7,97 (й, 1=2,4Гц, ’Н), 7,46 (йй, 1=8,4, 2,4Гц, ’Н), 6,68 (й, 1=8,4Гц, ’Н), 3,90 (к, 3Н), 3,51-3,40 (т, ’Н), 2,37-2,30 (т, 2Н), 2,28-1,99 (т, 3Н), 1,96-1,82 (т, ’Н).
Соединение 65: ’Н ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 7,51-7,47 (т, 2Н), 7,46-7,36 (т, 4Н), 7,08 (й, 1=2,8Гц, ’Н), 6,65 (й, 1=9,2Гц, ’Н), 3,35-3,26 (т, ’Н), 2,31-2,23 (т, 2Н), 2,09-1,96 (т, 3Н), 1,87-1,83 (т, ’Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 226,0.
Соединение 66 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 64. 1Н ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 7,51-7,46 (т, 2Н), 7,43-7,33 (т, 4Н), 7,09 (й, 1=2,4Гц, ’Н), 6,63 (й, 1=9,6Гц, ’Н), 2,32-2,25 (т, ’Н), 1,87-1,82 (т, 4Н), 1,76-1,72 (т, ’Н), 1,41-1,18 (т, 5Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 254,1.
Пример 7. Синтез соединений 67-76 (схема ХЕХ)
Соединение ХГХ-3 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения У-3, с использованием соединения ХГХ-2 вместо соединения У-2 в виде твердого вещества желтого цвета.
Соединение ХЕХ-5 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 23, с использованием соединения ХГХ-4 вместо соединения У-4.
Соединение ХГХ-7: К перемешиваемому раствору ХЕХ-5 (1,0 экв.) и ТЭА (3 экв.) в ДХМ добавляли ацилхлорид (2,0 экв.) по каплям при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при к. т., затем ее промывали водой и солевым раствором, сушили над Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ЕЮАс) с получением соединения ХГХ-7.
Соединение 67: ’Н ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 8,34 (к, ’Н), 7,82 (к, ’Н), 7,59-7,41(т, 7 Н), 6,77-6,74 (т, ’Н), 2,72 (к, 3Н).
Соединение 68: ’Н ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 8,54 (к, ’Н), 8,13 (й, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,91 (к, ’Н), 7,66-7,43 (т, 10 Н), 6,78 (й, 1=9,6 Гц, ’Н).
Соединение 69: ’Н ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 8,34 (к, ’Н), 7,86 (к, ’Н), 7,59-7,28 (т, 12Н), 6,75 (й, 1=8,8 Гц, ’Н), 4,45 (к, 2Н).
Соединение 72: ’Н ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 8,34 (к, ’Н), 7,80 (к, ’Н), 7,60-7,40 (т, 7Н), 6,74 (й, 1=8,8 Гц, ’Н), 3,15-3,10 (т, 2Н), 1,81-1,72 (т, 2Н), 1,481-1,40 (т, 2Н), 0,98-0,93 (т, 3Н).
ХЕХ-9: к раствору соединения ХЕХ-5 (1,0 экв.) в диоксане/Н2О (об./об.=10:1) добавляли Ыа2СО3 (1,5 экв.) при перемешивании при 0°С в течение 10 мин. Далее по каплям добавляли Соединение ХГО-8 (1,2 экв.). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 5 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали. Полученный остаток распределяли между ЕЮАс и Н2О. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над Ыа28О4, концентрировали. Полученный неочищенный продукт
- 120 027120 очищали посредством преп. ТСХ (ЕЮАс) с получением соединения ΧΙΧ-9.
Соединение 73: !Н ЯМР (ДМСОЛ 400 МГц) δ 8,80 (5, 1Н), 8,33 (5, 1Н), 8,22 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,01 (άά, 1=2,4, 9,6 Гц, 1Н), 7,57-7,52 (т, 2Н), 7,49-7,45 (т, 3Н), 6,58 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 4,44 (ц, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,36 (ΐ, 1=7,2Гц, 3Н).
Соединение 74: !Н ЯМР (ДМСО-άβ 400 МГц) δ 8,78 (5, 1Н), 8,33 (5, 1Н), 8,22 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,00 (άά, 1=2,8, 9,6 Гц, 1Н), 7,57-7,53 (т, 2Н), 7,49-7,46 (т, 3Н), 6,58 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 4,40 (ΐ, 1=6,4 Гц, 2Н), 1,74-1,70 (т, 2Н), 1,46-1,39 (т, 2Н), 0,94 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н).
Соединение ΧΙΧ-11: Смесь соединения ΧΙΧ-5 (1 экв.) и соединения ΧΙΧ-10 (0,5 ммоль/мл) перемешивали при 90-100°С в атмосфере Ν2 в течение ночи. Смесь концентрировали. Полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ: ЕЮАс = 1:1) с получением соединения ΧΙΧ-11.
Соединение 75: !Н ЯМР (ДМСО-άβ 300 МГц) δ 8,70 (5, 1Н), 8,24-8,21 (т, 2Н), 8,14 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,95 (άά, 1=9,3, 2,4 Гц, 1Н), 7,53-7,42 (т, 5Н), 6,53 (ά, 1=9,3 Гц, 1Н), 3,99-3,92 (т, 1Н), 1,18 (5, 3Н), 1,15 (5, 3Н).
Соединение 76: Ή ЯМР (ДМСО-ά; 300 МГц) δ 8,70 (5, 1Н), 8,51 (ΐ, 1=6,0 Гц, 1Н), 8,20 (ά, 1=0,6 Гц, 1Н), 8,13 (ά, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,95 (άά, 1=9,6, 2,7 Гц, 1Н), 7,51-7,42 (т, 5Н), 6,53 (ά, 1=9,3 Гц, 1Н), 3,31-3,24 (т, 2Н), 1,12-1,07 (т, 3Н).
Соединение ΧΙΧ-13: К раствору соединения ΧΙΧ-5 (1 экв.) в ДХМ (0,16 ммоль/мл) добавляли Соединение ΧΙΧ-12 (1,25 экв.) и ТЭА (3 экв.) при 0°С. Далее полученную смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Смесь концентрировали, разбавляли водой, подвергали экстракции посредством ЕЮАс. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным №28О4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ:ЭА = 1:2) с получением ΧΙΧ-13.
Соединение 70: !Н ЯМР (СОС13, 400МГц) δ 8,19 (5, 1Н), 8,04-8,02 (т, 2Н), 7,82 (5, 1Н), 7,69-7,65 (т, 1Н), 7,58-7,49 (т, 6Н), 7,47-7,45 (т, 1Н), 7,39-7,37 (т, 2Н), 6,72 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+
378,1.
Соединение 71: !Н ЯМР (СОС13, 400МГц) δ 8,11 (5, 1Н), 7,91 (5, 1Н), 7,55-7,39 (т, 7Н), 6,75 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 3,35 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+№)+ 338,0.
Пример 8. Синтез соединений 77-80 (схема ΧΧ) κ-'^Άβγ к
И I к2со3 'ЪГ ''О
Н ДМФА
ХХ-1 хх-з
Соединение ХХ-3. Соединение ХХ-1 (1 экв.), Соединение ХХ-2 (1,2 экв.) и К2СО3 (1,5 экв.) растворяли в ДМФА. Полученный раствор перемешивали при 50°С в течение 6ч в атмосфере Ν2. Полученную реакционную смесь разбавляли водой и подвергали экстракции посредством ЕЮАс. Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над №28О4 и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ:ЭА= 1:1) с получением соединения ХХ-3.
Соединение 77 получали путем взаимодействия 5-(4-фторфенил)пиридин-2(1Н)-она с (2-бромэтил) бензолом согласно общей методике, описанной выше. 1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ 7,53 (т, 1Н), 7,33-7,24 (т, 3Н), 7,18-7,16 (ά, 1=6,8 Гц, 2Н), 7,09-7,00 (т, 4Н), 6,92 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,68-6,66 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н),
4,23-4,20 (т, 2Н), 3,12-3,09 (т, 2Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 293,9.
Соединение 79 получали путем взаимодействия 5-(4-фторфенил)пиридин-2(1Н)-она с (бромметил) бензолом согласно общей методике, описанной выше. 1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ 7,57-7,55 (т, 1Н), 7,42-7,41 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,38-7,28 (т, 7Н), 7,10-7,05 (т, 2Н), 6,72-6,70 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 5,22 (5, 2Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 280,1.
Соединение 78 получали путем взаимодействия 5-метилпиридин-2(1Н)-она с (бромметил)бензолом согласно общей методике, описанной выше. 1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ 7,36-7,27 (т, 5Н), 7,19-7,16 (т, 1Н), 7,02 (5, 1Н), 6,58-6,56 (ά, 1=7,2 Гц, 1Н), 5,12 (5, 2Н), 2,03 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 199,8.
Соединение 80 получали путем взаимодействия 5-метилпиридин-2(1Н)-она с (2-бромэтил)бензолом согласно общей методике, описанной выше. 1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ 7,31-7,21 (т, 3Н), 7,18-7,15 (т, 3Н), 6,70 (5, 1Н), 6,54-6,52 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 4,16-4,08 (т, 2Н), 3,06-3,02 (т, 2Н), 1,96 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 213,9.
Пример 9. Синтез соединения 82 (схема ΧΧΙ)
- 121 027120
Соединение ΧΧΙ-3 получали в виде твердого вещества красного цвета согласно методике, аналогичной методике получения соединения Х-6. 1Н ЯМР (СЭСк 300МГц) δ 7,52-7,35 (т, 5Н), 7,26 (5, 1Н),
6,82 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 2,37 (5, 3Н).
К раствору соединения ΧΧΙ-3 (500 мг, 1,56 ммоль) в 10 мл ДМСО добавляли гидрат гидразина (1 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали, после чего ее гасили водн. НС1 (1М), перемешивали в течение 1 ч и подвергали экстракции посредством ЭА (50 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным №-ь8О4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА=20/1) с получением соединения 82 (50 мг, выход 11%) в виде твердого вещества белого цвета. !Н ЯМР (СОС13, 400МГц) δ 7,48 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,37 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,15 (5, 1Н), 7,03 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,70 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 3,69 (5, 2Н), 2,35 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 308,1.
Соединение 81 в виде твердого вещества белого цвета получали путем взаимодействия индолин-2она с (4-(трифторметокси)фенил)бороновой кислотой при нагревании с обратным холодильником в безводном ДХМ в атмосфере кислорода в течение ночи в присутствии Си(ОАс)2 и молекулярного сита 4А. !Н ЯМР (СОС13, 400МГц) δ 7,47 (ά, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,38-7,32 (т, 3Н), 7,23 (1, 1=7,6 Гц, 1Н),7,11 (1, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,80 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 3,73 (5, 2Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 294,0.
Пример 10. Синтез соединений 83 и 84 (схема ΧΧΙΙ)
Соединение ΧΧΙΙ-2 получали в виде твердого вещества белого цвета согласно методике, аналогичной методике получения соединения ΧΙΧ-3.
Соединение ΧΧΙΙ-2 (500 мг, 2,7 ммоль) растворяли в Е1ОН, полученный раствор трижды дегазировали посредством Аг, и затем добавляли Νί Ренея. Полученную смесь по очереди трижды дегазировали посредством Аг и Н2. Полученную смесь перемешивали при к. т. в течение 24 ч в атмосфере Н2 (примерно 103~138 кПа (15~20 ρ5ΐ)). Ход реакции контролировали посредством ЖХМС и ТСХ. Полученную реакционную смесь фильтровали и промывали посредством ЭА, фильтрат концентрировали, и полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (ПЭ/ЭА=3/1) и затем разделяли посредством хиральной преп. ВЭЖХ с получением двух оптически чистых энантиомеров: соединения 83 (149 мг, выход 30%) и соединения 84 (30,3 мг, выход 6%). Абсолютную хиральность указанных двух соединений на идентифицировали.
Соединение 83: !Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) 8 7,41-7,37 (т, 2Н), 7,27-7,23 (т, 3Н), 3,59-3,54 (т, 1Н),
3.36- 3,30 (т, 1Н), 2,66-2,50 (т, 2Н), 2,19-2,10 (т, 1Н), 2,00-1,94 (т, 1Н), 1,67-1,57 (т, 1Н), 1,07 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н) . МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 190,0. Время удерживания (ВУ) в сверхкритической флюидной хроматографии (СФХ)=3,99.
Соединение 84: 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) 8 7,41-7,37 (т, 2Н), 7,27-7,23 (т, 3Н), 3,59-3,55 (т, 1Н),
3.36- 3,31 (т, 1Н), 2,66-2,50 (т, 2Н), 2,19-2,10 (т, 1Н), 2,00-1,94 (т, 1Н), 1,67-1,57 (т, 1Н), 1,07 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 190,0. ВУ (СФХ)=4,18.
Пример 11-А. Синтез соединений 85-87 (схема ΧΧΙΙΙ)
Соединение 85 Соединение 86 Соединение 87
Соединение ΧΧΙΙΙ-1 (15 г, 0,1 моль) растворяли в безводном ДМФА (80 мл), и затем добавляли свежеприготовленный метоксид натрия (24 г, 0,44 моль). Полученную смесь перемешивали при 110120°С в течение 12 ч в атмосфере Ν2. Смесь охлаждали до к. т., разбавляли посредством ЭА (800 мл) и промывали водой и солевым раствором, сушили над №-ь8О4. концентрировали. Полученный остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (ПЭ/ЭА = 10:1) с получением соединения
- 122 027120
ΧΧΙΙΙ-2 (7,5 г, выход 54%) в виде бесцветного масла.
Смесь соединения ΧΧΙΙΙ-2 (7,4 г, 53 ммоль) и Ν-бромсукцинимид (9,3 г, 52 ммоль) в безводном СΗзСN (250 мг) перемешивали при 70-85°С в течение 12 ч в темноте. Полученную смесь охлаждали до к. т., концентрировали, и полученный остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (ПЭ/ЭА=50/1) с получением соединения ΧΧΙΙΙ-3 (8,3 г, выход 72%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение ΧΧΙΙΙ-3 (16,0 г, 38,2 ммоль), соединение ΧΧΙΙΙ-4 (13,4 г, 95,9 ммоль) и К2СО3 (36,6 г, 265,3 ммоль) растворяли в смеси ДМЭ/Н2О (250 мл/25 мл). Полученный раствор трижды дегазировали посредством Ν2, и затем добавляли Ρά(ΡΡΗ3)4 (8,5 г, 7,37 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 90-100°С в течение 10 ч в атмосфере Ν2 и затем охлаждали до к. т., разбавляли посредством ΑсΟΕΐ и фильтровали, полученный фильтрат промывали солевым раствором. Отделенную органическую фазу сушили над №ь8О.-|. концентрировали. Полученный остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (ПЭ/ЭА = 20:1~5:1) с получением соединения ΧΧΙΙΙ-5 (16,0 г, выход 93%).
Раствор соединения ΧΧΙΙΙ-5 (15,0 г, 64,4 ммоль) в водн. Нвг (48%, 250 мл) перемешивали при 100°С в течение 7 ч. Далее полученную смесь охлаждали до к. т., полученный осадок фильтровали, промывали водой с получением соединения ΧΧΙΙΙ-6 (17,6 г, выход 91%) в виде твердого вещества белого цвета, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
К раствору соединения ΧΧΙΙΙ-6 (4,6 г, 21 ммоль) в ДХМ (180 мл) добавляли ацетат меди (ΙΙ) (7,42 г, 41 ммоль), соединения ΧΧΙΙΙ-7 (8,65 г, 42 ммоль), пиридин (10 мл), пиридин-Ы-оксид (7,8 г, 82 ммоль) и молекулярные сита 4А (3,0 г). Полученную смесь перемешивали при к. т. в течение 38 ч в атмосфере О2. Смесь фильтровали; полученный фильтрат промывали солевым раствором, сушили над Ка28О4, концентрировали. Полученный остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (ПЭ/ЭА=1/1) с получением соединения 85 (3,7 г, выход 46%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (СО3ОЭ, 400 МГц) δ 7,57-7,55 (т, 3Η), 7,47-7,44 (т, 4Н), 7,13-7,09 (т, 2Н), 6,12 (5, 1Η), 3,90 (5, 3Η). МС (ИЭР) т/ζ (Μ+Η)+ 380,0.
К раствору соединения 85 (2,0 г, 5,26 ммоль) в сухом ДХМ (25 мл) по каплям добавляли ввг3 (2,63 г, 10,52 ммоль) при -65°С—70°С. После добавления полученную смесь перемешивали при 5~8°С в течение 12 ч, но исходное вещество все еще оставалось. По каплям добавляли еще ввг3 (5,26 г, 21 ммоль) при -65°С—70°С, после чего полученную смесь перемешивали при 25~30°С в течение 24 ч. Далее смесь охлаждали до 0°С в бане с ледяной водой, гасили метанолом путем его добавления по каплям до исчезновения появления дыма. Далее смесь концентрировали, полученный остаток подщелачивали до рН 8~9 насыщенным водн. NаΗСΟ3, подвергали экстракции посредством ЭА (50 мл х 3), промывали солевым раствором, сушили над №28О4, концентрировали. Полученный остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (ПЭ/ЕЮАс= 1/2) с получением соединения 86 (1,2 г, выход 52%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (СО3ОО, 400 МГц) δ 7,58-7,49 (т, 5Н), 7,45-7,43 (т, 2Н), 7,13-7,09 (т, 2Н), 6,01 (5, 1Η). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 366,0.
К раствору соединения 86 (3,3 г, 9,0 ммоль) в ΡΟС13 (60 мл) добавляли Ν,Ν-диметиланилин (1,5 г, 12,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч, охлаждали до к. т., отгоняли большую часть ΡΟС13, гасили ледяной водой, затем подщелачивали до рН 7-8 насыщенным водн. NаΗСΟ3 и подвергали экстракции посредством ЭА (50 мл х 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над №28О4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии (ПЭ:ЭА=5:1) с получением соединения 87 (2,0 г, выход 58%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета. 1Н ЯМР (СО3ОО, 400 МГц) δ 7,72 (5, 1Η), 7,61-7,58 (т, 2Η), 7,48-7,44 (т, 4Н), 7,19-7,15 (т, 2Н), 6,85 (5, 1Η). МС (ИЭР) т/ζ (Μ+Η)+ 384,0.
Соединение 88. Соединение 87 растворяли в 4-метоксибензиламине (2 мл), ролученную смесь перемешивали при 180°С в течение 2,5 ч в атмосфере Ν2. После охлаждения до к.т. полученную смесь разбавляли посредством ЭА (60 мл), промывали посредством водн. НС1 (2М) с солевым раствором, сушили над №28О4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ:ЭА=1:2) с получением промежуточного соединения (47 мг, выход 50%), которое далее растворяли в ТФУ (2 мл) и перемешивали при к. т. в течение 3 ч. Далее полученную смесь разбавляли водой и подщелачивали до рН 8-9 насыщенным водн. NаΗСΟ3, подвергали экстракции посредством ЭА (30 млх3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным №28О4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА=1/3) с получением соединения 88 (30 мг, выход 79%). !Н ЯМР (СО3ОО, 400 МГц) δ 7,53-7,51 (т, 2Н), 7,45-7,40 (т, 4Н), 7,32 (5, 1Η), 7,19 (ΐ, 1=8,8 Гц, 2Н), 5,78 (5, 1Η).
Соединение 89. Смесь соединения 87 (75 мг, 0,2 ммоль) в бензиламине (1 мл) перемешивали при 180°С в течение 4 ч, затем ее охлаждали до к.т. и очищали посредством колоночной флэшхроматографии (ПЭ:АЕ=1:1) с получением соединения 89 (80 мг, выход 90%). 1Н ЯМР (СЭСк 400МГц) δ 7,47-7,44 (т, 2Н), 7,38-7,34 (т, 4Н), 7,31-7,27 (т, 5Н), 7,16-7,12 (т, 2Н), 7,06 (5, 1Η), 5,70 (5, 1Η), 4,59 (ΐ, 1=5,2 Гц, 1Η), 4,34 (ά, 1=5,2 Гц, 2Н). МС (ИЭР) т/ζ (Μ+Η)+ 455,3.
Соединение 90 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 88, с ис- 123 027120 пользованием 1-(4-метоксифенил)-Ы-метилметанамина вместо 4-метоксибензиламина. 1Н ЯМР (СИСЬ,
400 МГц) δ 7,47-7,45 (т, 2Н), 7,34-7,28 (т, 4Н), 7,17-7,12 (т, 2Н), 7,03 (5, 1Н), 5,65 (5, 1Н), 4,28 (т, 1Н),
2,83 (ά, 1=4,8 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 379,0.
Соединения 104 и 107-110 получали посредством взаимодействия соединения 88 (1 экв.) с соответствующим ацилхлоридом (1,1 экв.) в ДХМ и пиридине (5 экв.). Полученную смесь перемешивали при к. т. в течение ночи.
Соединение 104: !Н ЯМР (СИС13, 400МГц) δ 7,76 (5, 1Н), 7,47 (ά, 1=8,8Гц, 2Н), 7,36-7,30 (т, 4Н),
7.23- 7,19 (т, 3Н), 6,96 (5, 1Н), 2,06 (5, 3Н).
Соединение 107: !Н ЯМР (СИС13, 400МГц) δ 7,78 (5, 1Н), 7,47 (ά, 1=8,8Гц, 2Н), 7,35-7,31 (т, 4Н),
7.24- 7,19 (т, 3Н), 6,95 (5, 1Н), 2,22 (1, 1=7,6Гц, 2Н), 1,59-1,51 (т, 2Н), 1,36-1,26 (т, 2Н), 0,89 (1, 1=7,2Гц, 3Н).
Соединение 108: !Н ЯМР (СИС13, 400МГц) δ 7,79 (5, 1Н), 7,47 (ά, 1=8,8Гц, 2Н), 7,36-7,31 (т, 4Н),
7.25- 7,20 (т, 3Н), 7,02 (5, 1Н), 2,39-2,32 (т, 1Н), 1,12 (ά, 1=6,8Гц, 2Н).
Соединение 109: !Н ЯМР (СИС13, 300МГц) δ 7,81 (5, 1Н), 7,50-7,46 (т, 2Н), 7,38-7,33 (т, 4Н), 7,257,21 (т, 3Н), 6,97 (5, 1Н), 2,24 (1, 1=7,5Гц, 2Н), 1,59 (1, 1=6,9Гц, 2Н), 1,32-1,26 (т, 4Н), 0,89 (1, 1=6,9 Гц, 3Н).
Соединение 110: !Н ЯМР (СИС13, 400МГц) δ 7,78 (5, 1Н), 7,47 (ά, 1=8,8Гц, 2Н), 7,35-7,31 (т, 4Н), 7,24-7,20 (т, 3Н), 6,94 (5, 1Н), 2,20 (1, 1=7,6Гц, 2Н), 0,93 (1, 1=7,6Гц, 3Н).
Соединение 106: К раствору соединения 88 (120 мг, 0,33 ммоль) в толуоле (3 мл) добавляли пропионовый ангидрид (50 мг, 0,38 ммоль). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали с удалением толуола. Полученный остаток очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением соединения 106 (38,2 мг, выход 28%). 1Н ЯМР (СИС13, 400МГц) δ 7,78 (5, 1Н), 7,46 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,36-7,31 (т, 4Н), 7,24-7,20 (т, 3Н), 6,96 (5, 1Н), 2,27 (ф 1=7,6 Гц, 2Н), 1,11 (1, 1=7,6 Гц, 3Н).
Соединения 105, 112 и 113 получали путем взаимодействия соединения 88 с соответствующим хлорформиатом в Ь!НМИ§ и ТГФ.
Соединение 105: !Н ЯМР (СИС13, 400МГц) δ 7,48-7,45 (т, 3Н), 7,34-7,30 (т, 4Н), 7,23-7,17 (т, 3Н), 6,46 (5, 1Н), 4,12 (ά, 1=6,8 Гц, 2Н), 1,70-1,63 (т, 2Н), 0,93 (1, 1=7,6 Гц, 3Н).
Соединение 112: !Н ЯМР (СИС13, 400МГц) δ 7,49-7,41 (т, 3Н), 7,34-7,30 (т, 4Н), 7,23-7,16 (т, 3Н), 6,41 (5, 1Н), 5,05-4,98 (т, 1Н), 1,26 (ά, 1=6,4 Гц, 6Н).
Соединение 113: !Н ЯМР (СИС13, 400МГц) δ 7,53 (5, 1Н), 7,49 (ά, 1=9,2Гц, 4Н), 7,41-7,37 (т, 4Н), 7,34 (ά, 1=8,4Гц, 2Н), 7,28-7,14 (т, 3Н), 7,15-7,12 (т, 2Н), 6,81 (5, 1Н).
Соединение 91: К раствору соединения 86 (250 мг, 0,7 ммоль) в сухом ДМФА (5 мл) добавляли ВпВг (128 мг, 0,77 ммоль) и Иа2СО3 (112 мг, 1,1 ммоль), полученную реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Далее реакционную смесь разбавляли водой (10 мл), подвергали экстракции этилацетатом (30 млх3). Объединенный экстракт промывали солевым раствором и водой, сушили над Иа28О4, концентрировали с получением неочищенного продукта. Полученный неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (ПЭ/ЭА=5/1) с получением соединения 91 (60 мг, выход 19%). !Н ЯМР (СИ3ОИ, 400 МГц) δ 7,59-7,56 (т, 3Н), 7,53-7,49 (т, 2Н), 7,46 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,40-7,33 (т, 5Н), 7,14-7,09 (т, 2Н), 6,23 (5, 1Н), 5,23 (5, 2Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 456,1.
Соединения 92-100 получали путем взаимодействия соединения 87 с соответствующим спиртом (1 экв.) в ДМФА и ИАН (1,5 экв.) при к. т. в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь гасили водой и подвергали экстракции посредством ЭА, после чего органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Иа28О4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ с получением конечного продукта.
Соединение 92: !Н ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ 7,47-7,45 (т, 2Н), 7,41-7,37 (т, 2Н), 7,35-7,33 (т, 2Н),
7.24 (т, 1Н), 7,08-7,04 (т, 2Н), 6,06 (5, 1Н), 4,15-4,12 (т, 2Н), 3,69-3,66 (т, 4Н), 2,76-2,74 (т, 2Н), 2,472,45 (т, 4Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 479,2.
Соединение 93: !Н ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ 7,47-7,45 (т, 2Н), 7,38-7,32 (т, 4Н), 7,23 (5, 1Н), 7,097,05 (т, 2Н), 6,06 (5, 1Н), 4,30 (т, 2Н), 3,06 (т, 2Н), 2,70 (т, 4Н), 1,84(т, 4Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+
463,1.
Соединение 94: !Н ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ 7,47-7,45 (т, 2Н), 7,36-7,32 (т, 4Н), 7,24 (т, 1Н), 7,097,05 (т, 2Н), 6,04 (5, 1Н), 4,11-4,09 (т, 2Н), 2,98-2,93 (т, 10Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 527,0.
Соединение 95: !Н ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ 7,47-7,45 (т, 2Н), 7,37-7,32 (т, 4Н), 7,26 (5, 1Н), 7,117,07 (т, 2Н), 6,06 (5, 1Н), 4,58 (т, 1Н), 2,62 (т, 4Н), 2,42 (5, 3Н), 2,27 (т, 2Н), 2,02 (т, 2Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 463,1.
Соединение 96: !Н ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ 7,47-7,45 (т, 2Н), 7,42-7,39 (т, 2Н), 7,35-7,33 (т, 2Н),
7.25 (5, 1Н), 7,09-7,05 (т, 2Н), 6,06 (5, 1Н), 4,15 (1, 1=4,4 Гц, 2Н), 3,72 (1, 1=4,4 Гц, 2Н), 3,37 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 424,1.
Соединение 97: !Н ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ 7,47-7,45 (т, 2Н), 7,36-7,32 (т, 4Н), 7,23 (5, 1Н), 7,10- 124 027120
7,06 (т, 2Н), 6,04 (5, 1Н), 4,15-4,12 (т, 2Н), 3,65-3,62 (т, 2Н), 3,17-3,13 (т, 2Н), 2,32-2,28 (т, 2Н), 2,911,84 (т, 2Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 477,1.
Соединение 98: !Н ЯМР (ΟΌΟ13, 400 МГц) δ 7,47-7,44 (т, 2Н), 7,35-7,32 (т, 4Н), 7,23 (5, 1Н), 7,107,06 (т, 2Н), 6,04 (5, 1Н), 4,22-4,19 (т, 2Н), 4,10 (5, 2Н), 3,73-3,71 (т, 2Н), 3,62-3,59 (т, 2Н), 3,11-3,08 (т,
2Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 492,9.
Соединение 99: !Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7,47-7,44 (т, 2Н), 7,36-7,29 (т, 5Н), 7,14-7,10 (т, 2Н), 6,06 (5, 1Н), 4,72 (5, 1Н), 3,05-2,91 (т, 4Н), 2,53-2,39 (т, 4Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 498,0.
Соединение 100: !Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7,47-7,45 (т, 2Н), 7,39-7,32 (т, 4Н), 7,24 (5, 1Н), 7,097,04 (т, 2Н), 6,05 (5, 1Н), 4,14-4,11 (т, 2Н), 2,83-2,80 (т, 2Н), 2,69 (Ьгт, 4Н), 2,49 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 492,1.
Соединение 102: К перемешиваемой смеси соединения 87 (200 мг, 0,521 ммоль), фенола (59 мг, 0,625 ммоль) и Κ3ΡΟ4 (331 мг, 1,56 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли Ρά2(άΗι)3 (96 мг, 0,104 ммоль). Полученную смесь трижды продували азотом и затем нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь концентрировали с удалением ТГФ, разбавляли посредством НЮ, подвергали экстракции посредством ЕЮАс (30 мл х 3), Полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Να2δΟ.1, и концентрировали под вакуумом, Полученный неочищенный продукт очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением соединения 102 (158 мг, выход 69%) в виде твердого вещества желтого цвета. !Н ЯМР: (СВС13, 400МГц) δ 7,53-7,42 (т, 6Н), 7,35-7,33 (т, 3Н), 7,30-7,26 (т, 1Н), 7,147,09 (т, 4Н), 5,82 (5, 1Н).
Соединение 541 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза соединения 85 путем взаимодействия 4-хлор-5-(4-фторфенил)пиридин-2(1Н)-она с 2-метил-4-этокси бороновой кислотой. !Н ЯМР (ДМСО-ά,, 400 МГц) δ 7,66 (5, 1Н), 7,49 (т, 2Н), 7,28-7,20 (т, 3Н), 6,93 (5, 1Н), 6,93-6,87 (т, 1Н), 6,81 (5, 1Н), 4,05 (ф 1=6,8 Гц, 2Н), 2,06 (5, 3Н), 1,33 (1, 1=6,8 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 358,0.
Соединение 551 получали путем взаимодействия соединения 541 с 2-метоксиэтанолом в ДМФА и ΚΟΙI при 150°С в течение ночи. !Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7,45-7,39 (т, 2Н), 7,14-7,02 (т, 4Н), 6,856,80 (т, 2Н), 6,07 (5, 1Н), 4,14 (1, 1=4,4 Гц, 2Н), 4,04 (ф 1=7,2 Гц, 2Н), 3,72 (1, 1=4,4 Гц, 2Н), 3,38 (5, 3Н), 2,16 (5, 3Н), 1,42 (1, 1=7,2 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 398,2.
Соединение 550 получали согласно методике, аналогичной методике синтеза соединения 551, с использованием 4-хлор-2-метокси-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридина вместо соединения ΧΧΙΙΙ-5. 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7,69 (5, 1Н), 7,63 (5, 1Н), 7,29 (5, 1Н), 7,11 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,85-7,96 (т, 2Н), 6,05 (5, 1Н), 4,18 (1, 1=4,4 Гц, 2Н), 4,06 (ф 1=6,8 Гц, 2Н), 3,91 (5, 3Н), 3,82 (1, 1=4,4 Гц, 2Н), 3,48 (5, 3Н),
2,14 (5, 3Н), 1,42 (1, 1=6,8 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 384,1.
Пример 11-В. Синтез соединения 101 (схема ΧΧΙΥ)
К раствору соединения ΧΧΙν-1 (20 г, 85,5 ммоль) в ДМФА (100 мл) порциями добавляли КаН (60%, 4,1 г, 103 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к. т. в течение 30 мин. Далее добавляли соединение ΧΧΙν-2 (14,3 г, 85,5 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Реакцию аккуратно гасили ледяной водой, и затем проводили экстракцию посредством ЕЮАс (100 мл х 2). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным №28Ο4 и концентрировали. Полученный остаток использовали на следующей стадии непосредственно (40 г, выход 140% неочищенного вещества).
К раствору соединения ΧΧΙν-3 (6,8 г, 21,25 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли Κ2ί'.’Ο3 (8,8 г, 64 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Далее смесь концентрировали, разбавляли посредством НЮ, подвергали экстракции посредством ЕЮАс (100 мл х 2). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Να2δΟ4 и концентрировали. Полученный неочищенный продукт использовали непосредственно (3,0 г, выход 51%).
К раствору соединения ΧΧΙν-4 (900 мг, 3,24 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли КаН (60%, 160 мг, 3,9 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к. т. в течение 30 мин. Далее добавляли соединение 87 (1,25 г, 3,24 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Анализ посредством ЖХМС показал, что реакция завершилась. Реакцию аккуратно гасили ледяной водой, и за- 125 027120 тем проводили экстракцию посредством ЕΐΟΑс (30 мл х 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали с получением соединения
ΧΧΙν-6 (140 мг, выход 22%).
Смесь соединения ΧΧΙν-6 (140 мг, 0,224 ммоль) и Ρά/С в этаноле (5 мл) перемешивали в атмосфере Н2 при к. т. в течение 4 ч. Полученную реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением соединения 101 (30,9 мг, выход 28%). 1Н ЯМР (СПС13, 400МГц) δ 7,45-7,40 (т, 2Н), 7,36-7,31 (т, 4Н), 7,26 (т, 1Н), 7,11-7,07 (т, 2Н), 6,14 (5, 1Н), 4,18 (т, 2Н), 3,75-3,70 (т, 4Н), 3,30 (т, 2Н), 3,07 (т, 2Н).
Пример 11-С. Синтез соединений 117 и 118 (схема ΧΧν)
Соединение ΧΧν-6 получали согласно схеме синтеза, описанной выше. МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 231,95.
Соединение ΧΧν-10 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 40. !Н ЯМР (СОС13, 400МГц) δ 7,50-7,42 (т, 2Н), 7,40-7,31 (т, 4Н), 7,26-7,20 (т, 1Н), 7,10-7,03 (т, 3Н), 3,73 (5, 3Н).
Соединение 117. Смесь соединения ΧΧν-10 (1,0 г, 2,5 ммоль), ЫОН-Н2О (1,0 г, 24 ммоль) в МеОН/Н2О (15 мл/3 мл) перемешивали при к. т. в течение ночи. Полученную смесь упаривали и затем подкисляли посредством водн. НС1 (2М) до рН 4~5 и подвергали экстракции посредством ЕΐΟΑс (30 мл х 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением соединения 117 (806 мг, выход 83%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (ДМСО-Д6 400 МГц) δ 7,80 (5, 1Н), 7,72-7,67 (т, 2Н), 7,57-7,53 (т, 2Н), 7,43-7,38 (т, 2Н), 7,25-7,20 (т, 2Н), 6,75 (5, 1Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 394,0.
Соединение 118: К раствору соединения 117 (98,2 мг, 0,25 ммоль) в сухом ДХМ (40 мл) добавляли бензиламин (29 мг, 0,28 ммоль) с последующим добавлением НΑΤυ (105 мг, 0,28 ммоль) и ΌΙΕΑ (65 мг, 0,5 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Смесь концентрировали с удалением растворителя, разбавляли посредством ΕΐΟΑс (50 мл), промывали 5%-й лимонной кислотой, нас. водн. ЫаНСО3 и солевым раствором, сушили над Ыа28О4, концентрировали с получением неочищенного продукта. Полученный неочищенный продукт очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ:ЭА=5:1) с получением соединения 118 (10 мг, выход 8,3%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1Н ЯМР (СШОВ. 400 МГц) δ 7,69 (5, 1Н), 7,60 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,48 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,34-7,26 (т, 5Н), 7,12-7,10 (т, 2Н), 7,02-6,98 (т, 2Н), 6,69 (5, 1Н), 4,38 (5, 2Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 483,1.
Общая методика получения соединений 103, 111 и 114: к смеси соединения 117 (1 экв.) в толуоле добавляли ТЭА (2,6 экв.) и молекулярное сито 4А. Полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч, затем добавляли ΌΡΡΑ (1,05 экв.) и соответствующий спирт (1,2 экв.) в защитной атмосфере Ν2. Полученную реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение ночи. Смесь концентрировали, разбавляли посредством Н2О, подвергали экстракции посредством ΕΏΑα Объединенный органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали под вакуумом, полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ:ЭА=2:1) с получением конечного
- 126 027120 продукта.
Соединение 103: !Н ЯМР (СКС13, 400 МГц) δ 7,52 (к, 1Н), 7,49-7,45 (т, 2Н), 7,44-7,26 (т, 9Н), 7,227,15 (т, 3Н), 6,53 (к, 1Н), 5,18 (к, 2Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 499,0.
Соединение 111: !Н ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ 7,47-7,45 (т, 3Н), 7,33-7,30 (т, 4Н), 7,21-7,17 (т, 3Н), 6,50 (к, 1Н), 3,76 (к, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 422,0.
Соединение 114: !Н ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ 7,50-7,45 (т, 3Н), 7,35-7,30 (т, 4Н), 7,22-7,17 (т, 3Н), 6,46 (к,1Н), 4,21 (ц, 1=6,8 Гц, 2Н), 1,28 (ί, 1=6,8 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 436,1.
Общая методика получения соединений 115 и 116: К раствору соединения соединение 117 (1 экв.) в толуоле добавляли ТЭА (2,5 экв.) и молекулярное сито 4А (100 мг).
Полученную смесь нагревали до 100°С в течение 30 мин. Далее проводили охлаждение до 80°С, добавляли соответствующий амин (1,2 экв.) и ЭРРА (1,2 экв.). Полученную смесь нагревали до 110°С в течение 3 ч. Смесь фильтровали, разбавляли водой, подвергали экстракции посредством ЕЮАс. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным №28О4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением конечного продукта.
Соединение 115: !Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,46-7,44 (т, 2Н), 7,35-7,30 (т, 5Н), 7,20-7,15 (т, 3Н), 6,09 (к, 1Н), 4,77 (к, 1Н), 3,13 (б, 1=6,0 Гц, 2Н), 1,51 (т, 2Н), 0,90 (ί, 1=7,2 Гц, 3Н).
Соединение 116: !Н ЯМР (СКС13, 400 МГц) δ 7,33 (к, 2Н), 7,26-7,22 (т, 5Н), 7,21-7,17 (т, 6Н), 7,036,97 (т, 3Н), 6,90 (ушир. к, 1Н), 4,24 (б, 1=5,2 Гц, 2Н).
Соединение 119 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 85, с использованием (4-этокси-2-метилфенил)бороновой кислоты вместо ХХШ-7. 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7,38-7,34 (т, 2Н), 7,13-7,11 (т, 2Н), 7,08-7,04 (т, 2Н), 6,84-6,78 (т, 2Н), 6,10 (к, 1Н), 4,04 (ц, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,85 (к, 3Н), 2,17 (к, 3Н), 1,42 (!, 1=7,2 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 353,9.
Соединения 120 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 85, с использованием 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола вместо ХХШ-4 в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (СИ3ОО, 400 МГц) δ 7,61 (т, 2Н), 7,47-7,43 (т, 2Н), 7,387,33 (т, 3Н), 6,07 (к, 1Н), 3,93 (к, 3Н), 3,91(к, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 365,9.
Соединение 121 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 86. 1Н ЯМР (ДМСО-б6 400МГц) δ 7,97 (к, 1Н), 7,82 (к, 1Н), 7,76 (к, 1Н), 7,55-7,53 (т, 2Н), 7,48-7,46 (т, 2Н), 6,00 (к, 1Н), 3,89 (к, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 352,0.
Соединение 122 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 87. 1Н ЯМР (СИ3ОИ, 400 МГц) δ 7,88 (к, 1Н), 7,81 (к, 1Н), 7,68 (к, 1Н), 7,59-7,57 (т, 2Н), 7,48-7,46 (т, 2Н), 6,84 (к, 1Н), 4,90 (к, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 370,1.
Общая методика получения соединений 123, 126-129, 131-135, 160 и 161: Смесь соединения 122 (200 мг, 0,542 ммоль) в соответствующем амине (1 мл) перемешивали при 130~160°С в течение 4 ч. После охлаждения до к. т. полученную смесь разбавляли посредством Н2О, подвергали экстракции посредством Е!ОАс, органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным №28О4 и концентрировали под вакуумом, полученный неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (ПЭ:АЭ=1:3) с получением конечного продукта.
Соединение 123: !Н ЯМР (СИ3ОИ, 400 МГц) δ 7,82 (к, 1Н), 7,64 (к, 1Н), 7,51-7,47 (т, 2Н), 7,42-7,38 (т, 2Н), 7,36-7,35 (т, 5Н), 7,28-7,25 (т, 1Н), 5,53 (к, 1Н), 4,45 (б, 1=4,4 Гц, 2Н), 3,97 (к, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 441,1.
Соединение 126: !Н ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ 7,55 (к, 1Н), 7,50-7,45 (т, 2Н), 7,40 (к, 1Н), 7,33-7,28 (т, 4Н), 7,25 (т, 1Н), 7,13-7,09 (т, 3Н), 6,00 (к, 1Н), 4,16 (к, 2Н), 3,81 (к, 3Н), 2,65 (к, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 455.
Соединение 127: !Н ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ 7,61 (к, 1Н), 7,55 (к, 1Н), 7,46-7,42 (т, 2Н), 7,32-7,28 (т, 2Н), 7,12 (к, 1Н), 6,05 (к, 1Н), 3,93 (к, 3Н), 2,91 (т, 4Н), 1,56 (т, 6Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 419.
Соединение 128: !Н ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ 7,63 (к, 1Н), 7,52 (к, 1Н), 7,45-7,41 (т, 2Н), 7,32-7,28 (т, 2Н), 7,12 (к, 1Н), 6,06 (к, 1Н), 3,92 (к, 3Н), 3,70 (т, 4Н), 2,96 (т, 4Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 421,1.
Соединение 129: !Н ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ 7,60 (к, 1Н), 7,51 (к, 1Н), 7,48-7,45 (т, 2Н), 7,33-7,30 (т, 2Н), 7,20-7,17 (т, 3Н), 7,13-7,11 (т, 1Н), 7,08-7,05 (т, 1Н), 6,23 (к, 1Н), 4,23 (к, 2Н), 3,89 (к, 3Н), 3,28 (!, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,77 (!, 1=6,0 Гц, 2Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 467,1.
Соединение 131: !Н ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ 7,45-7,41 (т, 2Н), 7,37-7,26 (т, 6Н), 7,18-7,16 (т, 2Н), 7,08 (к, 1Н), 7,02 (к, 1Н), 5,70 (к, 1Н), 4,43 (!, 1=6,4 Гц, 1Н), 3,88 (к, 3Н), 3,42 (ц, 1=6,4 Гц, 2Н), 2,93 (!, 1=6,4 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 454,0.
Соединение 132: !Н ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ 7,49 (к, 1Н), 7,45-7,42 (т, 2Н), 7,39-7,33 (т, 3Н), 7,317,24 (т, 3Н), 7,05 (к, 1Н), 5,90 (к, 1Н), 4,61-4,55 (т, 3Н), 3,91 (к, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 508,0.
Соединение 133: !Н ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ 7,49 (к, 1Н), 7,44-7,39 (т, 3Н), 7,30-7,26 (т, 3Н), 7,04 (к, 1Н), 6,95-6,90 (т, 2Н), 5,81 (к, 1Н), 4,79 (!, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,41 (б, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,94 (к, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 477,1.
- 127 027120
Соединение 134: !Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7,51 (5, 1Н), 7,45-7,39 (т, 3Н), 7,30-7,25 (т, 2Н), 7,227,20 (т, 2Н), 7,06 (5, 1Н), 6,90-6,87 (т, 2Н), 5,70 (5, 1Н), 4,70 (ΐ, 1=5,2 Гц, 1Н), 4,25 (ά, 1=5,2 Гц, 2Н), 3,93 (5, 3Н), 3,81 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 471,2.
Соединение 135: !Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,56 (5, 1Н), 7,48-7,42 (т, 3Н), 7,32-7,30 (т, 2Н), 7,13 (5, 1Н), 7,03-7,00 (т, 2Н), 6,85-6,81 (т, 2Н), 5,98 (5, 1Н), 4,08 (5, 2Н), 3,85 (5, 3Н), 3,79 (5, 3Н), 2,59 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 485,0.
Соединение 160: !Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 8,56-8,55 (т, 2Н), 7,61 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,52 (5, 1Н), 7,43-7,41 (т, 3Н), 7,31-7,28 (т, 3Н), 7,08 (5, 1Н), 5,64 (5, 1Н), 4,82 (ΐ, 1=5,6 Гц, 1Н), 4,37 (ά, 1=5,6 Гц, 2Н), 3,94 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 442,0.
Соединение 161: !Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 8,53 (ά, 1=4,4 Гц, 1Н), 7,71-7,67 (т, 1Н), 7,61 (5, 1Н), 7,54 (5, 1Н), 7,46-7,44 (т, 2Н), 7,30-7,27 (т, 3Н), 7,23-7,20 (т, 1Н), 7,11 (5, 1Н), 6,10 (ΐ, 1=4,4 Гц, 1Н), 5,67 (5, 1Н), 4,44 (ά, 1=4,4 Гц, 2Н), 3,98 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 442,0.
Соединение 124. Соединение 134 (200 мг, 0,42 ммоль) растворяли в ТФУ (3 мл). Полученный раствор перемешивали при к. т. в течение 3 дней в атмосфере Ν2. После того, как исходное вещество было израсходовано, большую часть ТФУ упаривали, оставшуюся смесь разбавляли водой и нейтрализовывали насыщенным водн. ЫаНСО3, подвергали экстракции посредством ЭА (30 мл х 3), органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Ыа28О4, концентрировали. Полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА =1/3) с получением соединения 124 (50 мг, выход 34%). 1Н ЯМР (СЭС13. 400 МГц) δ 7,54 (5, 1Н), 7,45-7,43 (т, 3Н), 7,31-7,29 (т, 2Н), 7,12 (5, 1Н), 5,80 (5, 1Н), 4,39 (ушир. 5, 2Н), 3,96 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 350,9.
Соединение 125 получали из соединения 135 согласно методике, аналогичной методике получения соединения 124. !Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,50 (5, 1Н), 7,45-7,41 (т, 3Н), 7,30-7,28 (т, 2Н), 7,04 (5, 1Н), 5,63 (5, 1Н), 4,50 (ΐ, 1=4,8 Гц, 1Н), 3,95 (5, 3Н), 2,83 (ά, 1=4,8 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 364,9.
Соединение 130: к перемешиваемой смеси соединения 122 (100 мг, 0,271 ммоль, 1 экв.), анилина (76 мг, 0,81 ммоль, 3,0 экв.), Ксантфоса (8 мг, 0,0135 ммоль, 0,05 экв.) и К3РО4 (57 мг, 0,271 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (2 мл) добавляли Рά2(άЬа)3 (12 мг, 0,0135 ммоль, 0,05 экв.). Полученную смесь трижды продували азотом и затем нагревали при 100°С в атмосфере азота в течение ночи. После охлаждения до к.т. полученную смесь разбавляли посредством Н2О (10 мл), подвергали экстракции посредством ЕЮАс (20 млх3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный продукт очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением соединения 130 (20 мг, выход 18%). 1Н ЯМР (СИС13, 400МГц) δ 7,62 (5, 1Н), 7,53 (5, 1Н), 7,47-7,44 (т, 2Н), 7,38 (ΐ, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,32 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,22-7,18 (т, 4Н), 6,20 (5, 1Н), 6,12 (5, 1Н), 3,99 (5, 3Н).
Соединение 158 в виде твердого вещества белого цвета получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 117, с использованием 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола вместо соединения ХХУ-9. 1Н ЯМР (СО3ОО, 400 МГц) δ 7,71 (т, 2Н), 7,61-7,58 (т, 2Н), 7,55 (5, 1Н), 7,48-7,46 (т, 2Н), 6,83 (5, 1Н), 3,88 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 380,1.
Соединение 159 в виде твердого вещества белого цвета получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 118, с использованием пропан-1-амина вместо бензиламина. 1Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 7,52 (5, 1Н), 7,46 (5, 1Н), 7,35-7,32 (т, 3Н), 7,29-7,26 (т, 2Н), 6,85 (ΐ, 1=4,8 Гц, 1Н), 6,59 (5, 1Н), 3,86 (5, 3Н), 3,22 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 1,45 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 0,82 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 420,1.
Соединения 136-140 получали из соединения 158 согласно методике, аналогичной методике получения соединения 103.
Соединение 136: !Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 7,52 (5, 1Н), 7,45-7,41 (т, 4Н), 7,32-7,29 (т, 2Н), 7,17 (5, 1Н), 6,71 (5, 1Н), 4,18-4,14 (т, 2Н), 3,98 (5, 3Н), 1,67-1,59 (т, 2Н), 1,42-1,23 (т, 2Н), 0,94 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 450,1.
Соединение 137: !Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 7,50 (5, 1Н), 7,45 (5, 1Н), 7,43-7,41 (т, 3Н), 7,29-7,27 (т, 2Н), 7,16 (5, 1Н), 6,72 (5, 1Н), 4,22-4,17 (т, 2Н), 3,96 (5, 3Н), 1,28-1,25 (т, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+
422,1.
Соединение 138: !Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 7,51 (5, 1Н), 7,45-7,43 (т, 4Н), 7,33-7,30 (т, 2Н), 7,18 (5, 1Н), 6,75 (5, 1Н), 3,98 (5, 3Н), 3,77 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 408,1.
Соединение 139: !Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 7,52 (5, 1Н), 7,47-7,43 (т, 4Н), 7,33-7,30 (т, 2Н), 7,17 (5, 1Н), 6,65 (5, 1Н), 5,05-5,00 (т, 1Н), 3,98 (5, 3Н), 1,28 (ά, 1=6,0 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 436,1.
Соединение 140: !Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,49 (5, 2Н), 7,44-7,40 (т, 3Н), 7,38 (т, 5Н), 7,33-7,30 (т, 2Н), 7,29 (5, 1Н), 7,16 (5, 1Н), 6,77 (5, 1Н), 5,18 (5, 2Н), 3,95 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 484,14.
Соединение 141: Соединение 124 (150 мг, 0,43 ммоль) растворяли в 6 мл смеси ДХМ/пиридин (об./об.= 1/1), и затем добавляли ацетилхлорид (36 мг, 0,46 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Далее смесь разбавляли посредством ДХМ (50 мл), промывали водой и солевым раствором, сушили над Ыа28О4, концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Полученный неочищенный продукт очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА =1/1) с получением соедине- 128 027120 ния 141 (70 мг, выход 42%). !Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,73 (к, 1Н), 7,54 (к, 1Н), 7,45-7,43 (т, 3Н), 7,327,30 (т, 2Н), 7,22-7,19 (т, 2Н), 3,99 (к, 3Н), 2,12 (к, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 392,9.
Соединение 142 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 141, с использованием бензоилхлорида вместо ацетилхлорида. 1Н ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ 8,07 (к, 1Н), 7,94 (к, 1Н), 7,68-7,64 (т, 3Н), 7,58-7,55 (т, 1Н), 7,49-7,44 (т, 5Н), 7,34-7,32 (т, 2Н), 7,25 (к, 1Н), 4,00 (к, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 455.
Соединение 143 получали из соединения 121 согласно методике, аналогичной методике получения соединения 91. !Н ЯМР (С1);О1). 400 МГц) δ 7,83 (к, 2Н), 7,73 (к, 1Н), 7,56 (й, 1=6,4 Гц, 2Н), 7,54-7,37 (т, 7Н), 6,20 (к, 1Н), 5,27 (к, 2Н), 3,84 (к, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 442,1.
Соединения 144-152 получали путем взаимодействия соединения 121 с соответствующим спиртом (1 экв.) в ДМФА и ЫАН (1,5 экв.) при к. т. в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили водой и подвергали экстракции посредством ЭА, после чего органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Ыа28О4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ с получением конечного продукта.
Соединение 144: !Н ЯМР (ДМСО-й6 400 МГц) δ 7,94 (к, 1Н), 7,87 (к, 1Н), 7,78 (к, 1Н), 7,58 (й, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,50 (й, 1=8,8 Гц, 2Н), 5,99 (к, 1Н), 4,20-4,18 (т, 2Н), 3,80 (к, 3Н), 3,75-3,73 (т, 2Н), 3,35 (к, 3Н).
Соединение 145: !Н ЯМР (ДМСО-й6 400 МГц) δ 7,80 (к, 1Н), 7,63 (к, 1Н), 7,46-7,44 (т, 2Н), 7,38 (к, 1Н), 7,33-7,26 (т, 2Н), 6,05 (к, 1Н), 4,18 (т, 2Н), 3,91 (к, 3Н), 2,97-3,00 (т, 2Н), 2,62 (т, 4Н), 1,82 (т, 4Н).
Соединение 146: !Н ЯМР (ДМСО-й6 400 МГц) δ 7,80 (к, 1Н), 7,55 (к, 1Н), 7,42-7,46 (т, 3Н), 7,33-7,35 (т, 2Н), 6,04 (к, 1Н), 4,15 (ΐ, 1=5,2 Гц, 2Н), 3,95 (к, 3Н), 3,83 (ΐ, 1=5,2 Гц, 2Н), 3,39 (ΐ, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,36 (ΐ, 1=8,0 Гц, 2Н), 2,05-1,98 (т, 2Н).
Соединение 147: !Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,80 (к, 1Н), 7,67 (к, 1Н), 7,45-7,43 (т, 2Н), 7,39 (к, 1Н), 7,33-7,26 (т, 2Н), 6,05 (к, 1Н), 4,16 (ΐ, 1=5,2 Гц, 2Н), 3,92 (к, 3Н), 3,74 (т, 4Н,), 2,85 (ΐ, 1=5,2 Гц, 2Н), 2,56 (т, 4Н).
Соединение 148: !Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,65 (к, 1Н), 7,56 (к, 1Н), 7,46-7.44 (т, 2Н), 7,36-7,34 (т, 3Н), 6,05 (к, 1Н), 4,17-4,14 (т, 2Н), 3,93 (к, 3Н), 3,11-3,03 (т, 10Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 513,1.
Соединение 149: !Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,55 (к, 1Н), 7,43 (т, 3Н), 7. 35 (т, ЗН,), 6,06 (к, 1Н), 4,73 (т, 1Н), 3,95 (к, 3Н), 3,21-3,14 (т, 2Н), 3,03-2,09 (т, 2Н), 2,59-2.45 (т, 4Н).
Соединение 150: !Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,69 (к, 1Н), 7,56 (к, 1Н), 7,46-7,44 (т, 2Н), 7,38-7,33 (т, 3Н), 6,05 (к, 1Н), 4,24-4,21 (т, 2Н), 4,16 (к, 2Н), 3,93-3,91 (т, 5Н), 3,84-3,81 (т, 2Н), 3,39-3,37 (т, 2Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 479,1.
Соединение 151: !Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,59 (к, 1Н), 7,54 (к, 1Н), 7,46-7.43 (т, 2Н), 7,37-7,34 (т, 3Н), 6,06 (к, 1Н), 4,61-4,58 (т, 1Н), 3,94 (к, 3Н), 2,90 (т, 2Н), 2,55 (т, 3Н), 2,18-2,08 (т, 2Н), 1,80-1,67 (т, 2Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 449,0.
Соединение 152: !Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,82 (к, 1Н), 7,65 (к, 1Н), 7,46-7.44 (т, 2Н), 7,40 (к, 1Н), 7,39-7,32 (т, 2Н), 6,04 (к, 1Н), 4,16 (ΐ, 1=5,6 Гц, 2Н), 3,95 (к, 3Н), 2,87 (ΐ, 1=5,6 Гц, 2Н), 2,61-2,49 (т, 8Н), 2,31 (к, 3Н).
Соединение 153. Соединение 122 (1,5 г, 4,06 ммоль), фенол (763 мг, 8,12 ммоль) и К3РО4 (2,6 г, 12,2 ммоль) добавляли в ДМФА (15 мл). Полученный раствор трижды дегазировали посредством N2, и затем добавляли Рй2(йЬа)3 (570 мг, 0,81 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 14 ч в атмосфере N2. После охлаждения до к. т. полученную смесь разбавляли посредством ЭА (80 мл) и фильтровали; фильтрат промывали солевым раствором. Отделенную органическую фазу сушили над №28О4, концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (ПЭ/ЭА =1/1) с получением соединения 153 (848 мг, выход 49%). 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7,76 (к, 1Н), 7,69 (к, 1Н), 7,50-7,44 (т, 5Н), 7,36-7,26 (т, 3Н), 7,16 (т, 2Н), 5,79 (к, 1Н), 3,94 (к, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 428.
Соединение 156 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 153, с использованием 3-хлор-5-гидроксибензонитрила вместо фенола. 1Н ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ 7,64-7,59 (т, 3Н), 7,52 (к, 1Н), 7,48-7,44 (т, 3Н), 7,39-7,36 (т, 3Н), 5,82 (к, 1Н), 3,94 (к, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 486,9.
К перемешиваемой смеси соединение 117 (350 мг, 0,89 ммоль) в 10 мл ДХМ добавляли оксалилхлорид (335 мг, 2,63 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч, и затем полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток повторно растворяли в ДХМ (10 мл), и полученную смесь добавляли добавляли к тщательно перемешиваемому раствору ам- 129 027120 миака (5 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, после чего полученную реакционную смесь подвергали экстракции посредством ЭА (20 мл х 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным №28О4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (СН2С12/МеОН= 20/1) с получением соединения ΧΧν11 (220 мг, выход 63%). МС (ИЭР) т/ζ (Μ+Η)+ 393,1.
К раствору соединения ΧΧν-11 (220 мг, 0,56 ммоль) в 10 мл ДХМ добавляли ТЭА (85,3 мг, 0,84 ммоль) и АТФУ (81,6 мг, 0,84 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при к. т. в атмосфере Ν2 в течение 3 ч и затем разбавляли посредством ДХМ (30 мл) и фильтровали. Полученный фильтрат промывали солевым раствором, сушили над №28О4, полученный остаток очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением соединения 401 (180 мг, выход 86%). 1Н ЯМР (СЭСЕ. 400 МГц) δ 7,48-7,37 (т, 7Н), 7,19-7,14 (т, 3Η). МС (ИЭР) т/ζ (Μ+Η)+ 375,1.
Соединение 402 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 401, с использованием соединения 158 вместо соединения 117. 1Н ЯМР (СЭСЕ. 400 МГц) δ 7,83 (5, 1Η), 7,76 (ά, 1=9,6 Гц, 1Η), 7,61 (5, 3Η), 7,39 (т, 2Η), 7,12 (ά, 1=9,6 Гц, 1Η), 3,97 (5, 3Η). МС (ИЭР) т/ζ (Μ+Η)+ 361,1.
Соединение 403 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 153, с использованием 4-хлор-1-(4-этокси-2-метилфенил)-5-(1-метил-Ш-пиразол-4-ил)пиридин-2(1Н)-она вместо соединения 122. Ή ЯМР (СОС13, 400МГц) δ 7,74 (5, 1Η), 7,67 (5, 1Η), 7,47-7,43 (т, 2Η), 7,39 (5, 1Η), 7,30 (ά, 1=3,6 Гц, 1Η), 7,17 (ά, 1=3,6 Гц, 2Н), 7,12 (ά, 1=3,6 Гц, 2Η), 6,85-6,80 (т, 2Н), 5,80 (5, 1Η), 4,04 (д,
1=7,2 Гц, 2 Η), 3,92 (5, 3Η), 2,15 (5, 3Η), 1,32 (1, 1=6,8 Гц, 3Η). МС (ИЭР) т/ζ (Μ+Η)+ 402,2.
Смесь соединения 122 в соответствующем амине (1 ммоль/1 мл) перемешивали при 160°С в течение 4 ч. После охлаждения до к. т. полученную смесь разбавляли посредством Н2О, подвергали экстракции посредством Е1ОАс, органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным №28О4, и концентрировали под вакуумом, ролученный неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (ПЭ/Е1ОАс =1/1) с получением конечных продуктов.
В качестве альтернативы, к раствору соединения 122 (1,355 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли соответствующий амин (2,71 ммоль), №О1Ви (520 мг, 5,42 ммоль), Χρ1ΐ05 (64,9 мг, 0,136 ммоль), Ρά(ОАс)2 (30,5 мг, 0,136 ммоль). Полученную смесь дегазировали под вакуумом и продували Ν2 три раза. Полученную реакционную смесь нагревали до 100°С или до кипения с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой, подвергали экстракции посредством ЭА. Объединенный органический слой сушили над №28О4, концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле при элюировании посредством ДХМ:МеОН (50:1-10:1) с получением конечного продукта.
Соединения 404-407, 411, 526-531 и 546-549 получали согласно общей схеме, как проиллюстрировано выше.
Соединение 404: !Н ЯМР (СОС13, 400МГц) δ 7,50 (5, 1Η), 7,43-7,39 (т, 3Η), 7,30-7,25 (т, 3Η), 7,06 (5, 1Η), 6,88-6,80 (т, 2Н), 5,64 (5, 1Η), 4,85 (1, 1=6,0 Гц, 1Η), 4,34 (ά, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,93 (5, 3Η). МС (ИЭР) т/ζ (Μ+Η)+ 477,1.
Соединение 405: !Н ЯМР (СОС13, 400МГц) δ 7,54 (5, 1Η), 7,45-7,40 (т, 4Н), 7,30-7,24 (т, 4Н), 7,08 (5, 1Η), 5,59 (5, 1Η), 4,92 (1, 1=6,0 Гц, 1Η), 4,38 (ά, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,95 (5, 3Η). МС (ИЭР) т/ζ (Μ+Η)+ 510,1.
Соединение 406: !Н ЯМР (СОС13, 400МГц) δ 7,52 (5, 1Η), 7,47-7,40 (т, 3Η), 7,35-7,20 (т, 5Η), 7,11 (5, 1Η), 5,91 (5, 1Η), 4,97 (1, 1=6,0 Гц, 1Η), 4,34 (ά, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,95 (5, 3Η). МС (ИЭР) т/ζ (Μ+Η)+ 475,1.
Соединение 407: !Н ЯМР (СВС13, 400МГц) δ 7,52 (5, 1Η), 7,46-7,41 (т, 3Η), 7,32-7,25 (т, 4Н), 7,087,03 (т, 3Η), 5,65 (5, 1Η), 4,77 (1, 1=5,6 Гц, 1Η), 4,30 (ά, 1=5,6 Гц, 2Н), 3,94 (5, 3Η). МС (ИЭР) т/ζ (Μ+Η)+ 458,9.
Соединение 411: !Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 8,62 (5, 1Η), 8,53 (5, 2Η), 7,60 (5, 1Η), 7,50 (5, 1Η), 7,457,43 (т, 2Н), 7,31-7,29 (т, 2Н), 7,12 (5, 1Η), 5,74 (1, 1=5,2 Гц, 1Η), 5,68 (5, 1Η), 4,52 (ά, 1=5,2 Гц, 2Н), 3,98(5, 3Η). МС (ИЭР) т/ζ (Μ+Η)+ 443,0.
Соединение 526: !Н ЯМР (СВС13, 300МГц) δ 7,58 (ά, 1=8,1Гц, 2Н), 7,48 (5, 1Η), 7,33-7,38 (т, 5Н), 6,59 (5, 1Η), 7,21 (ά, 1=8,1Гц, 2Н), 7,03 (5, 1Η), 5,48 (5, 1Η), 4,87 (1, 1=5,7Гц, 1Η), 4,36 (ά, 1=5,7Гц, 2Н), 3,89 (5, 3Η).
Соединение 527: !Н ЯМР (метанщд-ф, 300 МГц) δ 7,75 (5, 1Η), 7,55 (ά, 1=5,7Гц, 2Η), 7,50-7,41 (т, 5Η), 7,34 (ά, 1=8,7Гц, 2Η), 5,52 (5, 1Η), 4,51 (5, 2Η), 3,86 (5, 3Η).
Соединение 528: !Н ЯМР (ДМСОД6 400МГц) δ 7,89 (5, 1Η), 7,57 (5, 1Η), 7,52 (ά, 1=8,4Гц, 2Н), 7,44 (ά, 1=8,4Гц, 2Н), 7,40 (5, 1Η), 7,25 (1, 1=8,8Гц, 1Η), 6,80-6,83 (άά, 11=2,4Гц, 12=12,4Гц), 6,74-6,77 (άά,
- 130 027120
11=2,4Гц, 12=8,8Гц), 6,63 (1, 1=5,6Гц, 1Н), 5,35 (5, 1Н), 4,32 (ά, 1=5,6Гц, 2Н), 4,00 (ф 1=6,8Гц, 2Н), 3,86 (5,
3Н), 1,29 (1, 1=6,8Гц, 3Н).
Соединение 529: !Н ЯМР (СПС13, 300МГц) δ 8,65 (ά, 1=5,1Гц, 2Н), 7,58 (5, 1Н), 7,47 (5, 1Н), 7,35-7,40 (т, 3Н), 7,16-7,24 (т, 2Н), 7,05 (5, 1Н), 6,10 (1, 1=4,5Гц ,1Н), 5,65 (5, 1Н), 4,50 (ά, 1=4,5Гц, 2Н), 3,92 (5, 3Н).
Соединение 530: МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 485,0. Гидрохлоридная соль: 1Н ЯМР (СЭСЕ, 400 МГц) δ 7,91 (5, Н), 7,58 (5, Н), 7,54-7,50 (т, 2Н), 7,48-7,43 (т, 2Н), 7,33 (т, 1Н), 7,26 (ά, 1= 8,4 Гц, 2Н), 6,89 (ά,1= 8,4 Гц, 2Н), 6,51 (т, 1Н), 5,27 (5, 1Н), 4,28 (ά, 1= 6,0 Гц, 2Н), 3,99 (φ 1= 6,8 Гц, 2Н), 3,88 (5, 3Н), 1,31 (1, 1= 7,2 Гц, 3Н).
Соединение 531: !Н ЯМР (СПС13, 300МГц) δ 9,11 (5, 1Н), 8,62 (5, 2Н), 7,46 (5, 1Н), 7,35 (ά, 1=9,3Гц, 3Н), 7,24 (5, 1Н), 7,20 (ά, 1=4,2Гц, 1Н), 7,03 (5, 1Н), 5,53 (5, 1Н), 4,80 (1, 1=5,7Гц, 1Н), 4,34 (ά, 1=5,7Гц, 2Н), 3,88 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 443,0.
Получение различных солей соединения 531: соединение 531 растворяли в МеОН, после чего добавляли водный раствор соли. Полученную смесь перемешивали при к. т. в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали досуха. Оставшийся водный раствор лиофилизировали с получением конечной соответствующей соли соединения 531.
Гидрохлоридная соль: !Н ЯМР (ДМСО-ά. 400МГц) δ 9,10 (5, 1Н), 8,82 (5, 2Н), 7,95 (5, 1Н), 7,60 (5, 1Н), 7,52 (ά, 1=9,2Гц, 2Н), 7,43 (ά, 1=8,4Гц, 2Н), 7,40 (5, 1Н), 6,80 (1, 1=5,6Гц, 1Н), 5,43 (5, 1Н), 4,45 (ά, 1=5,6Гц, 1Н), 3,87 (5, 3Н).
Цитратная соль: !Н ЯМР (ДМСО-ά. 400МГц) δ 12,22 (ушир. 5, 1Н), 9,08 (5, 1Н), 9,08 (5, 1Н), 8,80 (5, 1Н), 7,91 (5, 1Н), 7,58 (5, 1Н), 7,49 (ά, 1=8,8Гц, 2Н), 7,41 (ά, 1=8,8Гц, 2Н), 7,31 (5, 1Н), 6,56 (1, 1=6Гц, 1Н), 5,28 (5, 1Н), 4,41 (ά, 1=6Гц, 2Н), 3,86 (5, 3Н), 2,74 (ά, 1=15,6Гц, 2Н), 2,65 (ά, 1=15,6Гц, 2Н).
Соль р-Т5ОН: ΊI ЯМР (ДМСО-ά.. 400МГц) δ 9,11 (5, 1Н), 8,82 (5, 2Н), 7,97 (5, 1Н), 7,61 (5, 1Н), 7,457,56 (т, 7Н), 7,10 (ά, 1=8Гц, 2Н), 6,94 (5, 1Н), 5,48 (5, 1Н), 4,47 (ά, 1=5,2Гц, 2Н), 3,87 (5, 3Н), 2,27 (5, 3Н).
Соль уксусной кислоты: !Н ЯМР (ДМСО-ά.. 400МГц) δ 9,18 (5, 1Н), 8,70 (5, 2Н), 7,53 (5, 1Н), 7,44 (5, 1Н), 7,42 (ά, 1=8,8Гц, 2Н), 7,29 (ά, 1=8,8Гц, 2Н), 7,10 (5, 1Н), 4,87 (1, 1=5,6Гц, 1Н), 4,41 (ά, 1=5,6Гц, 2Н), 3,95 (5, 3Н), 2,06 (5, 1Н).
Соединения 546-549 получали путем взаимодействия 4-бром-1-(4-(трифторметокси)фенил)пиридин-2(1Н)-она с соответствующими аминами.
Соединение 546: !Н ЯМР (ДМСО-ά.. 300 МГц) δ 8,83 (ά, 1=5,1Гц, 2Н), 7,49-7,44 (т, 6Н), 7,37 (ά, 1=7,5Гц, 1Н), 6,01 (άά, 1=1,8, 7,5 Гц, 1Н), 5,17 (5, 1Н), 4,49 (ά, 1=5,7Гц, 2Н).
Соединение 547: !Н ЯМР (ДМСО-ά.. 300 МГц) δ 8,55 (ά, 1=4,2Гц, 1Н), 7,82 (ά, 1=7,5Гц, 1Н), 7,66 (ά, 1=5,1Гц, 1Н),7,44-7,43 (т, 7Н), 6,02 (1, 1=7,5 Гц, 1Н), 5,14 (5, 1Н), 4,38 (ά, 1=5,7Гц, 2Н).
Соединение 548: !Н ЯМР (ДМСО-ά.. 300 МГц) δ 9,12 (5, 1Н), 8,80 (5, 2Н), 7,45-7,37 (т, 6Н), 6,90 (1, 1=7,5 Гц, 1Н), 5,30 (5, 1Н), 4,39 (ά, 1=5,7Гц, 2Н).
Соединение 549: !Н ЯМР (ДМСО-ά.. 300 МГц) δ 8,68-8,63 (т, 2Н), 8,58 (5, 1Н), 7,51-7,36 (т, 6Н), 5,98 (ά, 1=7,5 Гц, 1Н), 5,23 (5, 1Н), 4,48 (ά, 1=5,1Гц, 2Н).
Соединение 538 получали из соединения 403 в три стадии: сначала Соединение 403 (3,6 г, 11 ммоль) перемешивали в водном растворе НВг (40%, 30 мл) при 90°С в течение 12ч. После стандартной обработки полученное промежуточное соединение повторно растворяли в РОС13 (20 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч с получением соответствующего хлорида (520 мг, выход 18%). Далее по частям добавляли ацетон (10 мл), К2СО3 (342 мг, 2,48 ммоль) и иодметан (387 мг, 2,48 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Смесь охлаждали до к. т. и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали и очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (ПЭ:ЭА=2:1) с получением соединения 538 (252 мг, 43%). !Н ЯМР (ДМСО-ά.. 400 МГц) δ 7,96 (5, 1Н), 7,69 (5, 1Н), 7,64 (5, 1Н), 7,18-7,16 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 6,92 (5, 1Н), 6,85-6,83 (т, 1Н), 6,76 (5, 1Н), 4,05 (ф 1=6,8 Гц, 2Н), 3,82 (5, 3Н), 2,01 (5, 3Н), 1,33 (1, 1=6,8 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 344,1.
Соединение 543. Соединение 538 (100 мг, 0,29 ммоль) растворяли в ВпНН2 (5 мл), полученную смесь перемешивали при 160°С в течение 3 ч в атмосфере Ν2. После охлаждения до к. т. полученную смесь разбавляли водой и подвергали экстракции посредством Е1ОАс. Согласно стандартной методике обработки и очистки получали соединение 543 (53 мг, выход 44%). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 414,9.
Альтернативный способ получения соединения 543. Сначала 5-бром-4-хлор-2-метоксипиридин подвергали взаимодействию с 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразолом в условиях стандартного сочетания по Сузуки с получением 4-хлор-2-метокси-5-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)пиридина; затем проводили гидролиз посредством НВг с последующим вторым сочетанием по Сузуки с (4-этокси-2-метилфенил)бороновой кислотой, затем проводили реакцию с ВпМН2, как описано в настоящем документе. Гидрохлоридная соль: 1Н ЯМР (ДМСО-66 400 МГц) 1Н ЯМР (ДМСО-66 400МГц) δ 8,01 (5, 1Н), 7,64 (5, 1Н), 7,46 (5, 1Н), 7,41-7,35 (т, 5Н), 7,28 (т, 1Н), 7,18 (ά, 1=8,8Гц, 1Н), 6,93 (5, 1Н), 6,83 (ά, 1=8,8Гц, 1Н), 5,87 (5, 1Н), 4,45 (5, 2Н), 4,04 (ф 1=6,8Гц, 2Н), 3,89 (5, 3Н), 2,00 (5, 3Н), 1,32 (1, 1=6,8Гц, 3Н).
Соединения 699-704 и 706 получали путем взаимодействия 4-хлор-1-(4-этокси-2-метилфенил)-5-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2(1Н)-она с соответствующими аминами согласно аналогичной мето- 131 027120 дике, описанной выше. Соли НС1 указанных соединений также получали согласно аналогичной методике, описанной выше.
Соединение 699: !Н ЯМР (ДМСО-ά 400 МГц) δ 8,54 (ά, 1=4,0 Гц, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,80 (ά1, 1=1,8, 7,7 Гц, 1Н), 7,58 (5, 1Н), 7,40 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,29 (άά, 1ι=5,3, 12=6,8Гц, 1Н), 7,08 (5, 1Н), 7,04 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,86 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н), 6,78 (άά, к=2,9, 12=8,7 Гц, 1Н), 6,49 (1, 1=5,5 Гц, 1Н), 5,75 (5, 1Н), 5,22 (5, 1Н), 4,42 (ά, 1=5,5 Гц, 2Н), 4,03 (ц, 1=6,9 Гц, 2Н), 3,87 (5, 3Н), 2,00 (5, 3Н), 1,32 (1, 1=7,0 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 416,2.
Соль НС1 соединения 699: !Н ЯМР (ДМСО-ά 400 МГц) δ 8,74 (ά, 1=4,5 Гц, 1Н), 8,23 (1, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,99 (5, 1Н), 7,77 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,71-7,65 (т, 1Н), 7,64 (ά, 1=0,8Гц, 1Н), 7,25 (5, 1Н), 7,08 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,88 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н), 6,85-6,77 (т, 2Н), 5,46 (5, 1Н), 4,65 (ά, 1=4,5 Гц, 2Н), 4,07-4,01 (т, 2Н), 3,88 (5,3Н), 2,00 (5, 3Н), 1,32 (1, 1=6,9 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 416,2.
Соединение 700: !Н ЯМР (ДМСО-ά 400 МГц) δ 8,56-8,50 (т, 2Н), 7,91 (5, 1Н), 7,58 (5, 1Н), 7,37 (ά, 1=5,8 Гц, 2Н), 7,08-7,01 (т, 2Н), 6,85 (ά, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,77(άά, ί1=2,8, 12=8,5 Гц, 1Н), 6,46 (1, 1=6,1 Гц, 1Н), 5,75 (5, 1Н), 5,09 (5, 1Н), 4,38 (ά, 1=6,0 Гц, 2Н), 4,02 (ц, 1=6,9 Гц, 2Н), 3,87 (5, 3Н), 1,99 (5, 3Н), 1,32 (1, 1=6,9 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 416,2.
Соль НС1 соединения 700: !Н ЯМР (ДМСО-ά 400 МГц) δ 8,85 (ά, 1=6,5 Гц, 2Н), 7,98 (ά, 1=6,3 Гц, 2Н), 7,96 (5, 1Н), 7,63 (5, 1Н), 7,17 (5, 1Н), 7,04 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,86 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н), 6,78 (άά, 1ι=2,8, 12=8,5 Гц, 1Н), 6,73 (1, 1=6,1 Гц, 1Н), 5,20 (5, 1Н), 4,66 (ά, 1=6,0 Гц, 2Н), 4,03 (ά, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,88 (5, 3Н), 2,00-1,98 (т,3Н), 1,32 (1, 1=6,9 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 416,2.
Соединение 701: !Н ЯМР (ДМСО-ά 400 МГц) δ 8,59 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,47 (άά, ί1=1,6, 12=4,9 Гц, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 7,77 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,56 (5, 1Н), 7,38 (άά, 1;=4,8, 12=7,8 Гц, 1Н), 7,06-7,01 (т, 2Н), 6,85 (ά, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,77 (άά, ί1=2,8, 12=8,5 Гц, 1Н), 6,42 (1, 1=6,1 Гц, 1Н), 5,75 (5, 1Н), 5,20 (5, 1Н), 4,38 (ά, 1=6,0 Гц,2Н), 4,02 (ц, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,86 (5, 3Н), 1,99 (5, 3Н), 1,32 (1, 1=7,0 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+
416,2.
Соль НС1 соединения 701: !Н ЯМР (ДМСО-ά 400 МГц) δ 8,90 (5, 1Н), 8,78 (ά, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,46 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,00-7,91 (т, 2Н), 7,61 (5, 1Н), 7,17 (5, 1Н), 7,05 (ά, 1=8,5Гц, 1Н), 6,87 (ά, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,78 (άά, 1;=2,5, 12=8,5 Гц, 1Н), 6,74 (1, 1=6,0 Гц, 1Н), 5,39 (5, 1Н), 4,56 (ά, 1=5,8 Гц, 2Н), 4,06-4,01 (т, 2Н), 3,87 (5, 3Н),1,99 (5, 3Н), 1,32 (1, 1=6,9 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 416,2.
Соединение 702: !Н ЯМР (ДМСО-ά 400 МГц) δ 7,87 (5, 1Н), 7,55 (5, 1Н), 7,45-7,40 (т, 1Н), 7,30-7,20 (т, 1Н), 7,10-7,02 (т, 3Н), 6,85 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,79-6,76 (т, 1Н), 6,35-6,31 (т, 1Н), 5,18 (5, 1Н), 4,35 (ά, 1=5,6 Гц, 2Н), 4,02 (ц, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,86 (5, 3Н), 2,00 (5, 3Н), 1,32 (1, 1=7,2 Гц, 3Н).
Соль НС1 соединения 702: !Н ЯМР (ДМСО-ά 400 МГц) δ 7,91 (5, 1Н), 7,58 (5, 1Н), 7,47-7,43 (т, 1Н), 7,30-7,24 (т, 2Н), 7,10 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,88 (5, 1Н), 6,81 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,73 (5, 1Н), 5,42 (5, 1Н), 4,39 (ά, 1=4,8 Гц, 2Н), 4,03 (ц, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,87 (5, 3Н), 2,00 (5, 3Н), 1,32 (1, 1=6,8 Гц, 3Н).
Соединение 703: !Н ЯМР (ДМСО-ά 400 МГц) δ 7,92 (5, 1Н), 7,57 (5, 1Н), 7,12-7,03 (т, 5Н), 6,85 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,78 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,46 (1, 1=6,0 Гц, 1Н), 5,15 (5, 1Н), 4,36 (ά, 1=6,0 Гц, 2Н), 4,02 (ц, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,87 (5, 3Н), 2,00 (5, 3Н), 1,32 (1, 1=7,2 Гц, 3Н).
Соль НС1 соединения 703: !Н ЯМР (ДМСО-ά 400 МГц) δ 7,98 (5, 1Н), 7,61 (5, 1Н), 7,26 (5, 1Н), 7,137,10 (т, 4Н), 6,88 (ушир. 5, 2Н), 6,80 (ά, 1=8,4Гц, 1Н), 5,42 (5, 1Н), 4,41 (ά, 1=4,8 Гц, 2Н), 4,03 (ц, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,88 (5, 3Н), 2,0 (5, 3Н), 1,32 (1, 1=6,8 Гц, 3Н).
Соединение 704: !Н ЯМР (ДМСО-ά 400 МГц) δ 7,91 (5, 1Н), 7,83 (ά, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,61 - 7,52 (т, 3Н), 7,06 (5, 1Н), 7,03 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,85 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н), 6,78 (άά, 1=2,8, 8,4 Гц, 1Н), 6,50 (1, 1=6,0 Гц, 1Н), 5,76 (5, 1Н), 5,10 (5, 1Н), 4,44 (ά, 1=6,0 Гц, 2Н), 4,03 (ц, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,87 (5, 3Н), 1,99 (5, 3Н), 1,32 (1, 1=7,2 Гц, 3Н).
Соль НС1 соединения 704: !Н ЯМР (ДМСО-ά 400 МГц) δ 7,95 (5, 1Н), 7,83 (ά, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,61 (5, 1Н), 7,56 (ά, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,27 (5, 1Н), 7,09 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,99 (1, 1=5,8 Гц, 1Н), 6,87 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н), 6,79 (άά, 1=2,8, 8,8 Гц, 1Н), 5,41 (5, 1Н), 4,48 (ά, 1=5,6 Гц, 2Н), 4,02 (ц, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,87 (5, 3Н), 1,98 (5, 3Н), 1,31 (1, 1=7,2Гц, 3Н).
Соединение 705: !Н ЯМР (ДМСО-ά 400 МГц) δ 7,84 (5, 1Н), 7,58 (5, 1Н), 7,33-7,21 (т, 4Н), 7,16 (ά, 1=7,2Гц, 2Н), 7,16 (ά, 1=7,2Гц, 1Н), 7,07 (5, 1Н), 6,87 (ά, 1=2,8Гц, 1Н), 5,69 (5, 1Н), 4,11 (ά, 1=8,8Гц, 2Н), 4,02 (ц, 1=7,2Гц, 2Н), 3,75 (5, 3Н), 2,52 (5, 3Н), 2,00 (5, 3Н), 1,31 (1, 1=7,2 Гц, 3Н).
Соль НС1 соединения 705: !Н ЯМР (ДМСО-ά 400 МГц) δ 7,87 (5, 1Н), 7,60 (5, 1Н), 7,37-7,24 (т, 4Н), 7,19 (ά, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,14 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,91 (ά, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,83 (άά, 1=2,8, 8,5 Гц, 1Н), 5,83 (5, 1Н), 4,26-4,13 (т, 2Н), 4,05 (ц, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,78 (5, 3Н), 2,58 (5, 3Н), 2,03 (5, 3Н), 1,34 (1, 1=7,0 Гц, 3Н).
Соединение 706: !Н ЯМР (ДМСО-ά 400 МГц) δ 7,86 (5, 1Н), 7,54 (5, 1Н), 7,41 (5, 1Н), 7,12 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,05 (ά, 1=6,8 Гц, 1Н), 6,86 (ά, 1=2,8Гц, 1Н), 6,80-6,72 (т, 3Н), 5,97 (1, 1=5,6 Гц, 1Н), 5,15 (5, 1Н), 4,22 (ά, 1=5,2 Гц, 2Н), 4,06-3,98 (т, 4Н), 3,85 (5, 3Н), 2,29 (5, 3Н), 2,01 (5, 3Н), 1,35-1,29 (т, 6Н).
Соль НС1 соединения 706: !Н ЯМР (ДМСО-ά 400 МГц) δ 7,97 (5, 1Н), 7,62 (5, 1Н), 7,41 (5, 1Н), 7,16 (άά, 1=8,5, 17,3 Гц, 2Н), 6,98-6,90 (т, 2Н), 6,84 (άά, 1=2,8, 8,5 Гц, 1Н),
6,80 (5, 1Н), 6,74 (άά, 1=2,6, 8,4 Гц, 1Н), 5,66 (ушир. 5., 1Н), 4,31 (ά, 1=5,3 Гц, 2Н), 4,10-3,91 (т, 4Н), 3,88 (5, 3Н), 2,32 (5, 3Н), 2,02 (5, 3Н), 1,35-1,29 (т, 6Н).
- 132 027120
Соединение 707: !Н ЯМР (ДМСОД6 400 МГц) δ 7,85 (δ, 1Н), 7,53 (δ, 1Н), 7,26 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,01 (ί, 1=2,4 Гц, 2Н), 6,90 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,83 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н), 6,76 (1, 1=5,6Гц, 1Н), 5,18 (зДН), 4,24 (ά,
1=5,6 Гц, 2Н), 4,06-4,00 (т, 4Н), 3,84 (δ, 3Н), 3,63 (1, 1=4,8, 2Н), 3,29 (δ, 3Н), 1,97 (δ, 3Н), 1,31 (ί, 1=6,8 Гц,
3Н).
Соль НС1 соединения 707: Ή ЯМР (ДМСОД6 400 МГц) δ 7,97 (δ, 1Н), 7,61 (δ, 1Н), 7,36 (ά, 1=2,5Гц, 1Н), 7,31 (ά, 1=8,5Гц, 2Н), 7,18 -7,06 (т, 2Н), 6,96-6,89 (т, 3Н), 6,84-6,81 (т, 1Н), 5,71 (ушир. δ, 1Н), 4,34 (ушир. δ, 2Н), 4,09-4,02 (т, 4Н), 3,89 (δ, 3Н), 3,66-3,64 (т, 2Н), 3,30 (δ, 3Н), 2,00 (δ, 3Н), 1,33 (1, 1=7,0 Гц, 3Н).
Соединение 708 получали путем гидролиза 2-метокси-4,5-бис(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридина посредством НВг с последующей стандартной реакцией, катализируемой ацетатом меди/пиридином/пиридин-^оксидом в ДМФА при 90°С с получением указанного конечного продукта. 1Н ЯМР (ДМСОД6 400 МГц) δ 7,71 (δ, 1Н), 7,65-7,63 (т, 3Н), 7,56 (δ, 1Н), 7,52 (ά, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,33 (δ, 1Н), 7,28 (δ, 1Н), 6,60 (δ, 1Н), 3,82 (8,3Н),3,81 ^,3Н).
Соединение 122 *
ΧΧν-15
Соединение 122 (1 экв.), фенол (ХХУ-14, 2 экв.) и КзΡΟ4 (3 экв.) добавляли в ДМФА. Полученный раствор трижды дегазировали азотом и затем добавляли Ρά2(άόα)3 (0,2 экв.). Полученную реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 14 ч в атмосфере Ν2. После охлаждения до к. т. полученную смесь разбавляли посредством ЭА и фильтровали; полученный фильтрат промывали солевым раствором. Отделенную органическую фазу сушили над №-128О4. концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (ПЭ/ЭА =1/1) с получением конечного продукта.
Соединения 408-410 и 412-414 получали согласно общей схеме, как проиллюстрировано выше.
Соединение 408: !Н ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ 7,74 (δ, 1Н), 7,68 (δ, 1Н), 7,49-7,45 (т, 3Н), 7,37-7,33 (т, 2Н), 7,30-7,22 (т, 4Н), 5,79 (δ, 1Н), 3,94 (δ, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 446,1.
Соединение 409: !Н ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ 7,70 (δ, 1Н), 7,67 (δ, 1Н), 7,50 (δ, 1Н), 7,47-7,42 (т, 3Н), 7,37-7,33 (т, 2Н), 7,05-7,00 (т, 1Н), 6,98-6,96 (т, 1Н), 6,94-6,90 (т, 1Н), 5,84 (δ, 1Н), 3,94 (δ, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 445,9.
Соединение 410: !Н ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ 7,72 (δ, 1Н), 7,68 (δ, 1Н), 7,49-7,44 (т, 3Н), 7,36-7,34 (т, 2Н), 7,17-7,14 (т, 4Н), 5,76 (δ, 1Н), 3,94 (δ, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 445,9.
Соединение 412: !Н ЯМР (СИС13, 400МГц) δ 7,70 (δ, 1Н), 7,67 (δ, 1Н), 7,49-7,42 (т, 5Н), 7,36-7,34 (т, 2Н), 7,12-7,10 (т, 2Н), 5,78 (δ, 1Н), 3,94 (δ, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 462,1.
Соединение 413: !Н ЯМР (СИС13, 400МГц) δ 7,70 (δ, 1Н), 7,67 (δ, 1Н), 7,50 (δ, 1Н), 7,47-7,35 (т, 5Н), 7,32-7,29 (т, 1Н), 7,20-7,19 (т, 1Н), 7,10-7,06 (т, 1Н), 5,82 (δ, 1Н), 3,94 (δ, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 462,1.
Соединение 414: !Н ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ 7,83 (δ, 1Н), 7,79 (δ, 1Н), 7,55-7,45 (т, 4Н), 7,40-7,34 (т, 3Н), 7,31-7,29 (т, 1Н), 7,24-7,21 (т, 1Н), 5,74 (δ, 1Н), 3,97 (δ, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 462,1.
Соединения 533 и 535 получали путем взаимодействия соединения 122 с соответствующим замещенным фенолом в ДМФА и КОН при 130°С в течение ночи.
Соединение 533: !Н ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ 7,75 (δ, 1Н), 7,68 (δ, 1Н), 7,48-7,43 (т, 3Н), 7,34 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,06 (ά, 1=9,2 Гц, 2Н), 6,69 (ά, 1=9,2 Гц, 2Н), 5,78 (δ, 1Н), 4,15 (1, 1=4,8 Гц, 1Н), 3,94 (δ, 3Н), 3,78 (1, 1=4,8 Гц, 2Н), 3,48 (δ, 3Н).
Соединение 535: !Н ЯМР (ДМСОД6 400 МГц) δ 8,05-8,01 (т, 5Н), 7,84 (δ, 1Н), 7,61 (ά, 1= 8,8 Гц, 2Н), 7,53 (ά, 1= 8,4 Гц, 2Н), 7,45 (δ, 1Н), 7,37 (δ, 1Н), 7,35 (δ, 1Н), 5,46 (δ, 1Н), 3,84 (δ, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 457,2.
Получение соединения 664. К раствору соединения 122 (210 мг, 0,569 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли пиридазин-3-илметанамина гидрохлорид (165 мг, 1,14 ммоль), №Ю1Ви (218 мг, 2,28 ммоль), Ксантфос (ХрНс^) (27,2 мг, 0,057 ммоль), предкатализатор 13 (44,8 мг, 0,057 ммоль). Полученную смесь дегазировали под вакуумом и трижды продували Ν2. Полученную реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 14 ч. Смесь охлаждали до к. т. Полученную смесь разбавляли водой и подвергали экстракции посредством ЭА. Объединенный органический слой сушили над №-128О4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании посредством ДХМ:МеОН (50:1-10:1) с получением соединения 664 (50 мг, выход 20%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. 1Н ЯМР (ДМСО-ά,, 400МГц) δ 9,15 (δ, 1Н), 7,91 (δ, 1Н), 7,67 (δ, 2Н), 7,60 (δ, 1Н), 7,49 (ά, 1=8,8Гц, 2Н), 7,42 (ά, 1=8,8Гц, 2Н), 7,33 (δ, 1Н), 6,67 (1, 1Н), 5,25 (δ, 1Н),
- 133 027120
4,62 (ί, 1=5,6Гц, 1Н), 3,87 (5, 3Н).
Соединение 696 получали путем взаимодействия 4-хлор-1-(4-этокси-2-метилфенил)-5-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)пиридин-2(1Н)-она с 2-изопропоксиэтанолом в присутствии ЫаН в растворе в ДМФА при к. т. в течение 12 ч с получением конечного продукта в виде твердого вещества желтого цвета. 1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,78 (5, 1Н), 7,66 (5, 1Н), 7,32 (5, 1Н), 7,15 - 7,12 (т, 1Н), 6,89 - 6,81 (т, 2Н), 6,08 (5, 1Н), 4,22 - 4,18 (т, 2Н), 4,10-4,05 (ф 1=6,9 Гц, 2Н), 3,93 (5, 3Н), 3,87-3,85 (άά, 1=3,6, 5,6 Гц, 2Н), 3,77-3,74 (ίά, 1=6,1, 12,2 Гц, 1Н), 2,16 (5, 3Н),1,45 (1, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,27 (ά, 1=6,3 Гц, 6Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н+)
412,3.
Соединение 697 получали путем взаимодействия 4-хлор-1-(4-этокси-2-метилфенил)-5-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)пиридин-2(1Н)-она с 2-(2-метоксиэтокси)этанолом в присутствии ЫаН в растворе в ДМФА при к. т. в течение 12 ч с получением конечного продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета. !Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,79 (5, 1Н), 7,64 (5, 1Н), 7,31 (5, 1Н), 7,13 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,89-6,81 (т, 2Н), 6,07 (5, 1Н), 4,25-4,20 (т, 2Н), 4,11-4,03 (ф 1=6,9 Гц, 2Н), 3,96-3,90 (т, 5Н), 3,78-3,72 (т, 2Н), 3,663,60 (т, 2Н), 3,45-3,40 (т, 3Н), 2,16 (5, 3Н), 1,45 (ί, 1=6,9 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н+) 428,3.
Соединение 698 получали путем взаимодействия 4-хлор-1-(4-этокси-2-метилфенил)-5-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)пиридин-2(1Н)-она с тетрагидро-2Н-пиран-4-олом в присутствии ЫаН в растворе в ДМФА при к. т. в течение 16 ч с получением конечного продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета. !Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,63 (5, 1Н), 7,60 (5, 1Н), 7,31 (5, 1Н), 7,13 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,89 - 6,81 (т, 2Н), 6,10 (5, 1Н), 4,64 (ίί, 1=3,9, 8,0 Гц, 1Н), 4,07 (ф 1=6,9 Гц, 2Н), 4,04 - 3,96 (т, 2Н), 3,95 (5, 3Н), 3,64 (άί, 1=1,8, 8,8 Гц, 2Н), 2,21 - 2,12 (т, 5Н), 1,91 (ίίά, 1=4,0, 8,4, 12,8 Гц, 2Н), 1,45 (ί, 1=7,0 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н+) 410,2.
Пример 11-Ό. Синтез соединения 154 (схема ΧΧνΙ)
Соединение ΧΧνΙ-1 (1,0 г, 6,67 ммоль) и К2СО3 (1,38 г, 10 ммоль) добавляли в ацетон (25 мл). Далее добавляли ΕίΙ (1,14 г, 7,33 ммоль). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. Смесь охлаждали до к. т., и удаляли растворитель. Далее полученный неочищенный продукт разбавляли посредством ЭА (100 мл), промывали водой и солевым раствором, сушили над Ыа28О4, концентрировали под вакуумом с получением соединения ΧΧνΙ-2 (870 мг, выход 73%), которое использовали непосредственно без дополнительной очистки.
Смесь соединения ΧΧνΙ-2 (1,2 г, 6,74 ммоль) и т-СРВА (1,5 г, 8,76 ммоль) в ДХМ (30 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 48 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до к. т., разбавляли посредством ДХМ (100 мл), промывали насыщенным водн. Ыа282О3 и водн. К2СО3, сушили над Ыа28О4. Проводили концентрирование под вакуумом с получением соединения ΧΧνΙ-3 (1,0 г, выход неочищенного продукта 77%), которое использовали непосредственно без дополнительной очистки.
Соединение ΧΧνΙ-3 (1 г, 5 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл), затем медленно проводили обработку раствором ЫаОН (2,6 г) в Н2О (3 мл). Полученную смесь перемешивали при к. т. в течение 4 ч. Полученную смесь концентрировали, и остаток разбавляли водой (10 мл). Полученную смесь обрабатывали НС1 (водн.) с обеспечением кислой реакции и подвергали экстракции посредством ЭА (50 мл х 3). Органические фазы объединяли, промывали солевым раствором, сушили над Ыа28О4, концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА=5:1^2:1) с получением соединения ΧΧνΙ-4 (800 мг, выход ~100%).
Соединение 154 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза соединения 153 (101 мг, выход 20%). !Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7,76 (5, 1Н), 7,68 (5, 1Н), 7,47-7,44 (т, 3Н), 7,36-7,34 (т, 2Н), 6,93-6,84 (т, 3Н), 5,80 (5, 1Н), 4,05 (ф 1=7,2 Гц, 2Н), 3,93 (5, 3Н), 2,24 (5, 3Н), 1,46 (ί, 1=7,2 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 486.
Соединение 155 получали путем согласно методике, аналогичной методике получения соединения 154, с использованием 3-хлор-4-этоксифенола вместо соединения ΧΧνΙ-4. 1Н ЯМР (СЭС13. 400 МГц) δ 7,71 (5, 1Н), 7,67 (5, 1Н), 7,48-7,44 (т, 3Н), 7,36-7,34 (т, 2Н), 7,21 (5, 1Н), 7,03-6,96 (т, 2Н), 5,80 (5, 1Н), 4,14 (ф 1=7,2 Гц, 2Н), 3,94 (5, 3Н), 1,51 (ί, 1=7,2 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 505,9.
Соединение 157 получали путем согласно методике, аналогичной методике получения соединения
- 134 027120
154, с использованием 2-этокси-5-гидроксибензонитрила вместо соединения ХХУЬ4. ’Н ЯМР (СБС13,
400 МГц) δ 7,67 (й, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,50-7,44 (т, 3Н), 7,39-7,31 (т, 4Н), 7,03 (й, 1=9,2 Гц, ’Н), 5,73 (к, ’Н),
4,19 (ф 1=6,8 Гц, 2Н), 3,94 (к, 3Н), 1,52 (ΐ, 1=6,8 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 497.
Соединение 162 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 85, с использованием 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола вместо соединения ХХШ-4 и с использованием (4-этокси-2-метилфенил)бороновой кислоты вместо соединения ХХШ-7. ’Н ЯМР (ДМСО-й6 400 МГц) δ 7,93 (к, ’Н), 7,71 (к, ’Н), 7,64 (к, ’Н), 7,10 (й, 1=8,0 Гц, ’Н), 6,90 (й, 1=2,8 Гц, ’Н), 6,84-6,81 (т, ’Н), 5,95 (к, ’Н), 4,04 (ф 1=7,2 Гц, 2Н), 3,86 (к, 3Н), 3,79 (к, 3Н), 2,00 (к, 3Н), 1,33 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 340,1.
Соединение 532 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 154, с использованием 4-хлор-1-(4-фторфенил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2(1Н)-она вместо соединения 122 и с использованием фенола вместо соединения ХХТУ-4. ’Н ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 7,75 (к, ’Н), 7,68 (к, ’Н), 7,49-7,44 (т, 3Н), 7,39-7,36 (т, 2Н), 7,32-7,20 (т, ’Н), 7,18-7,14 (т, 4Н), 5,79 (к, ’Н), 3,93 (к, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 362,1.
Соединение 534 получали согласно методике, аналогичной методике синтеза соединения 532. ’Н ЯМР (метанол-й4, 400 МГц) δ 8,02 (к, ’Н), 7,93 (к, ’Н), 7,85 (к, ’Н), 7,58-7,54 (т, 4Н), 7,45 (й, 1= 8,8 Гц, 2Н), 7,41-7,37 (т, ’Н), 7,27 (й, 1= 8,8 Гц, 2Н), 5,67 (к, ’Н), 3,93 (к, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 378,1.
К смеси соединения 1 (68 г, 0,465 моль) в толуоле (250 мл) добавляли Си (17,9 г, 0,093 моль), (Ме2ЫНСН2)2 (36,8 г, 0,418 моль) и ЫаОМе (50,2 г, 0,93 моль). Полученную смесь трижды продували азотом и затем нагревали при 100°С в течение 8 ч. Смесь концентрировали с удалением толуола, разбавляли посредством Н2О и подвергали экстракции посредством ЕЮАс. После стандартной обработки полученный неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле (ПЭ) с получением соединения 2 (39,5 г, выход 60%).
К раствору соединения 2 (28,7 г, 0,2 моль) в ДМФА (50 мл) добавляли ΝΒ8 (35,5 г, 0,2 моль). Полученную смесь нагревали при 90°С в течение 8 ч. Полученное неочищенное соединение 3 собирали путем фильтрования. (22 г, выход 50%).
К перемешиваемой смеси соединения 3 (4 г, 18,1 ммоль), соединения 4 (4,52 г, 21,72 ммоль) и К2СО3 (5 г, 36,2 ммоль) в ДМЭ/Н2О (48 мл,об./об.=5/1) добавляли Рй(йрр4)С12 (668 мг, 0,91 ммоль) в защитной атмосфере Ν2. Полученную реакционную смесь снова дегазировали азотом и нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь концентрировали, разбавляли посредством Н2О и подвергали экстракции посредством ЕЮАс. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (ПЭ/ЭА=2/1) с получением соединения 5 (2,8 г, выход 69%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
К раствору соединения соединение 5 (500 мг, 2,24 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли соединение 6 (757,1 мг, 4,48 ммоль), ЫаОШи (860,2 мг, 8,96 ммоль), Ксантфос (129,5 мг, 0,224 ммоль), Рй(ОАс)2 (50,2 мг, 0,224 ммоль). Полученную смесь дегазировали под вакуумом и трижды продували Ν2. Полученную реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 14 ч. Смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой и подвергали экстракции посредством ЭА. Объединенный органический слой сушили над Ыа28О4, концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле при элюировании посредством ДХМ:МеОН (50:1-10:1) с получением соединения 7 (300 мг, 45%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Соединение 7 (300 мг, 1,01 ммоль) растворяли в водн. НВг (40%, 15 мл), Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до к.т. доводили рН полученной смеси до рН 4-5 посредством водн. ЫаОН (1 М), полученный осадок собирали путем фильтрования и сушили под вакуумом с получением соединения 542 (40 мг, выход 14%). ’Н ЯМР (ДМСО-й6 400МГц) δ
10,60 (к, ’Н), 8,81 (й, 1=4,8Гц, 2Н), 7,85 (к, ’Н), 7,55 (к, ’Н), 7,43 (ΐ, 1=4,8Гц, 2Н), 6,99 (к, ’Н), 6,33 (ΐ, 1=5,2Гц, ’Н), 5,16 (к, ’Н), 4,47 (й, 1=5,2Гц, ’Н), 3,89 (к, 3Н).
Соединение 544 получали согласно методике, аналогичной методике синтеза соединения 542, с ис- 135 027120 пользованием пиридин-2-илметанамина вместо соединения 6. 1Н ЯМР (ДМСО-ά,, 400 МГц) δ 10,56 (5,
1Н), 8,52-8,51 (т, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 7,90-7,56 (т, 1Н), 7,53 (5, 1Н), 7,33 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,29-7,26 (т, 1Н),
6,95 (5, 1Н), 6,33 (1, 1=5,6 Гц, 1Н), 5,05 (5, 1Н), 4,37-4,35 (ά, 1=5,6 Гц, 2Н), 3,88 (5, 3Н).
Получение соединения 3 проводили согласно общей методике. Смесь соединения 3 (2,9 г, 8,5 ммоль) и Ρά/С (0,29 г) в метаноле (20 мл) перемешивали в атмосфере Н2 при к.т. в течение 3 ч. Смесь фильтровали и концентрировали с получением соединения 4 (2,7 г, выход 98%).
Смесь соединения 4 (2,5 г, 8 ммоль) в водн. НВг (40%, 20 мл) перемешивали при 90°С в течение 12 ч. После охлаждения до к. т. полученную смесь приливали к воде, нейтрализовывали посредством ΝαНСО3 и затем подвергали экстракции посредством ДХМ/|-ГгОН. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным №28О4 и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного соединения 5 (2,05 г, выход 86%).
Соединение 5 (2,4 г, 0,008 моль) в ΡΟС13 (20 мл) перемешивали при 100°С в течение 2 ч. После завершения полученный остаток разбавляли посредством Н2О и подвергали экстракции посредством Е1ОАс. Следуя общей процедуре обработки, полученный остаток очищали посредством флэшхроматографии (ПЭ:ЭА=1:1) с получением соединения 6 (560 мг, выход 22%).
К смеси соединения 6 (300 мг, 0,95 ммоль), КОН (107 мг, 1,91 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляли фенол (134 мг, 1,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 130°С в течение 2 ч. После охлаждения до к. т. полученную смесь разбавляли посредством Н2О и подвергали экстракции посредством Е1ОАс. Следуя общей процедуре обработки, полученный остаток очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением соединения 7 (232 мг, выход 65%).
К раствору соединения 7 (240 мг, 0,62 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли АсС1 (0,8 мл, 0,93 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к. т. в течение 2 ч, и полученную смесь разбавляли посредством ДХМ (100 мл), органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над безводным №28О4 и концентрировали, полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА=3/1) с получением соединения 536 (132 мг, выход 52%). 1Н ЯМР (ДМСО-ά; 400 МГц) δ 10,12 (5, 1Н), 7,72 (т, 2Н), 7,67-7,63 (т, 2Н), 7,54-7,48 (т, 3Н), 7,41-7,37 (т, 1Н), 7,34-7,33 (т, 1Н), 7,29-7,26 (т, 2Н), 7,23-7,21 (т, 2Н), 7,117,09 (т, 1Н), 5,35 (5, 1Н), 2,03 (5, 3Н). МС (ИЭР) тк(М+Н)+ 415,1.
Соединение 537 получали согласно методике, аналогичной методике синтеза соединения 536, с использованием соединения 539 вместо соединения 1. Стадию гидрогенирования проводили после замещения фенола. Вместо АсС1 использовали ТМЕ-Ж.’О. 1Н ЯМР (ДМСО-ά,, 400 МГц) δ 8,86 (5, 1Н), 8,06 (5, 1Н), 7,93 (5, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,57-7,53 (т, 3Н), 7,39-7,30 (т, 5Н), 6,93-6,91 (т, 1Н), 5,98 (5, 2Н), 5,35 (5, 1Н), 3,84 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 402,0.
Соединение 545 получали согласно методике, аналогичной методике синтеза соединения 536, с использованием (4-метоксифенил)бороновой кислоты вместо соединения 1. Стадии гидрогенирования и реакции с АсС1 не проводили.
Соединение 540. К раствору соединения 545 (200 мг, 0,56 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли 1-хлор2-метоксиэтан (68 мг, 0,72 ммоль) и К2СО3 (155 мг, 1,12 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи, затем разбавляли водой и подвергали экстракции посредством ЭА. После стан- 136 027120 дартной процедуры обработки полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ:ЭА=1:1) с получением соединения 540 (100 мг, выход 43%) 1Н ЯМР (СЭСк 400 МГц) δ 7,74 (5, 1Н), 7,68 (5, 1Н), 7,51 (5, 1Н), 7,45 (ΐ, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,30 (ά, 1= 8,8 Гц, 2Н), 7,26 (5, 1Н), 7,16 (ά, 1= 8,0 Гц, 2Н), 7,03 (ά, 1= 8,8 Гц,
2Н), 5,79 (5, 1Н), 4,16 (ΐ, 1=4,8 Гц, 2Н), 3,93 (5, 3Н), 3,77 (ΐ, 1= 4,8 Гц, 2Н), 3,46 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 418,1.
Пример 12-А. Синтез 4-метил, 5-фенилпирфенидоновых аналогов (схема ΧΧνΙΙ)
ΧΧνΙΙ-3: К раствору соединения ΧΧνΙΙ-1 (1 экв.) в ДХМ (0,1 ммоль/мл) добавляли соответствующую бороновую кислоту ΧΧνΙΙ-2 (1,5~2 экв.), Си(ОАс)2 (1~3 экв.), пиридин (10 экв.) и пиридин-ΝОксид (2~3 экв.) с последующим добавлением молекулярного сита 4А (200~500 мг). Полученную реакционную смесь перемешивали при к. т. в атмосфере кислорода в течение ночи. После завершения реакции, по данным ТСХ, полученную смесь фильтровали и промывали этилацетатом; фильтрат промывали солевым раствором, сушили над №28О4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с получением конечного продукта.
Три общих методики получения соединения ΧΧνΙΙ-5.
Способ А: к смеси соединения ΧΧνΙΙ-3 (1 экв.), соответствующей бороновой кислоты ΧΧνΙΙ-4 (1,2 экв.) и К2СО3 (2 экв.) в ДМЭ/Н2О (об./об.=6/1) добавляли Ρά(άρρΓ)02 (0,1 экв.). Полученную реакционную смесь дегазировали путем продувания азотом и затем нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После завершения реакции полученную смесь охлаждали до к. т., концентрировали под вакуумом. Полученный остаток разбавляли водой и подвергали экстракции посредством ЕЮАс. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с получением конечного продукта.
Способ В: к смеси соединения ΧΧνΙΙ-3 (1 экв.), соответствующей бороновой кислоты ΧΧνΙΙ-4 (1,2 экв.) и №-ьСО3 (2 экв.) в толуоле/ЕЮН/Н2О (об./об./у=5/2/1) добавляли Ρά(ΡΡΗ3)4 (0,1 экв.). Полученную реакционную смесь дегазировали путем продувания азотом и затем нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После завершения реакции полученную смесь охлаждали до к. т., концентрировали под вакуумом. Полученный остаток разбавляли водой и подвергали экстракции посредством ЕЮАс. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с получением конечного продукта.
Способ С: к смеси соединения ΧΧνΙΙ-3 (1 экв.), бороновой кислоты ΧΧνΙΙ-4 (1,2 экв.) и №-ьСО3 (2 экв.) в толуоле/Н2О (об./об.=5/1) добавляли Ρά(άρρί)Ο2 (0,1 экв.). Полученную реакционную смесь дегазировали путем продувания азотом и затем нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После завершения реакции полученную смесь охлаждали до к. т., концентрировали под вакуумом. Полученный остаток разбавляли водой и подвергали экстракции посредством ЕЮАс. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над №-ь8О3 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с получением конечного продукта.
Соединения 163-171, 191, 194, 201-205, 552 получали согласно описанному выше способу А, соединения 172-177 получали согласно описанному выше способу В, соединения 195-198 получали согласно описанному выше способу С.
Соединение 163: !Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,69-7,60 (т, 4Н), 7,44-7,35 (т, 3Н), 7,30-7,26 (т, 2Н), 7,20 (5, 1Н), 6,60 (5, 1Н), 2,16 (5, 3Н).
Соединение 164: !Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,50-7,47 (т, 2Н), 7,43-7,38 (т, 3Н), 7,35-7,31 (т, 2Н), 7,30-7,26 (т, 2Н), 7,21 (5, 1Н), 6,60 (5, 1Н), 2,16 (5, 3Н).
Соединение 165: !Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,50-7,35 (т, 8Н), 7,30-7,26 (т, 2Н), 7,22 (5, 1Н), 6,59 (5, 1Н), 2,16 (5, 3Н).
Соединение 166: !Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7,53-7,49 (т, 1Н), 7,44-7,37 (т, 4Н), 7,34 (5, 1Н), 7,307,19 (т, 3Н), 7,19 (5, 1Н), 6,59 (5, 1Н), 2,16 (5, 3Н).
Соединение 167: !Н ЯМР: (СПС13, 400 МГц) δ 8,67 (5, 1Н), 7,69 (5, 1Н), 7,44-7,27 (т, 8Н), 7,01 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,66 (5, 1Н), 2,21 (5, 3Н), 2,01 (5, 3Н).
Соединение 168: !Н ЯМР: (СПС13, 400 МГц) δ 7,43-7,35 (т, 3Н), 7,32-7,28 (т, 2Н), 7,17 (5, 1Н), 7,13 (ά, 1=8,8Гц, 1Н), 6,84-6,78 (т, 3Н), 4,04 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,22 (5, 3Н), 2,15 (5, 3Н), 1,42 (ΐ, 1=7,6 Гц, 3Н).
- 137 027120
Соединение 169: !Н ЯМР: (СОС13, 400 МГц) δ 7,98 (5, 1Н), 7,44-7,35 (т, 3Н), 7,29-7,25 (т, 3Н), 7,227,18 (т, 1Н), 7,03 (ά, 1=8,4Гц, 1Н), 6,79 (5, 1Н), 2,28 (5, 3Н), 2,20 (5, 3Н).
Соединение 170: !Н ЯМР: (СОС13, 400 МГц) δ 7,78 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,60 (ά, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,45-7,38 (т, 3Н), 7,30-7,27 (т, 3Н), 6,77 (5, 1Н), 2,21 (5, 3Н).
Соединение 171: !Н ЯМР: (СПС13, 400 МГц) δ 7,50-7,41 (т, 5Н), 7,31-7,25 (т, 5Н), 6,87 (5, 1Н), 2,24 (5, 3Н).
Соединение 172: !Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 9,07 (5, 1Н), 7,67 (5, 1Н), 7,29-7,21 (т, 5Н), 7,12-7,07 (т, 2Н), 6,95-6,93 (т, 1Н), 6,60 (5, 1Н), 2,17 (5, 3Н), 1,95 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 337,0.
Соединение 173: !Н ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ 7,75 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,58 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,27-7,24 (т, 2Н), 7,18 (5, 1Н), 7,13-7,09 (т, 2Н), 6,59 (5, 1Н), 2,13 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 348,0.
Соединение 174: !Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7,54-7,50 (т, 1Н), 7,41-7,38 (т, 1Н), 7,33 (5, 1Н), 7,297,24 (т, 3Н), 7,17 (5, 1Н), 7,10 (1, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,58 (5, 1Н), 2,13 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 364,0.
Соединение 175: !Н ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ 7,26-7,22 (т, 2Н), 7,13-7,06 (т, 4Н), 6,84-6,78 (т, 2Н), 6,58 (5, 1Н), 4,04 (ц, 1= 6,8 Гц, 2Н), 2,16 (т, 3Н), 2,14 (т, 3Н), 1,42 (1, 1=6,8 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 338,2.
Соединение 176: !Н ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ 7,50-7,46 (т, 2Н), 7,43-7,41 (т, 3Н), 7,26-7,23 (т, 2Н), 7,20 (5, 1Н), 7,12-7,07 (т, 2Н), 6,58 (5, 1Н), 2,13 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 280,1.
Соединение 177: !Н ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ 7,77-7,68 (т, 4Н), 7,35-7,31 (т, 2Н), 7,26-7,17 (т, 3Н), 6,67 (5, 1Н), 2,21 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 348,1.
Соединение 191: !Н ЯМР (СП3ОП, 400 МГц) δ 7,61-7,57 (т, 2Н), 7,52 (5, 1Н), 7,46-7,41 (т, 5Н), 7,327,30 (т, 1Н), 6,59 (5, 1Н), 2,22 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 380,0.
Соединение 194: !Н ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ 7,51-7,48 (т, 2Н), 7,41-7,32 (т, 3Н), 7,27-7,13 (т, 4Н),
6,60 (5, 1Н), 2,11 (5, 3Н). МС (ИЭР) т//(М+Н)' 364,1.
Соединение 195: !Н ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ 7,50-7,45 (т, 3Н), 7,36-7,32 (т, 2Н), 7,24-7,19 (т, 2Н), 7,15-7,10 (т, 1Н), 6,58 (5, 1Н), 2,13 (5, 3Н).
Соединение 196: !Н ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ 7,49-7,45 (т, 2Н), 7,36-7,32 (т, 2Н), 7,24-7,19 (т, 2Н), 7,15-7,10 (т, 1Н), 7,03-6,99 (т, 1Н), 6,58 (5, 1Н), 2,13 (5, 3Н).
Соединение 197: !Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,50-7,47 (т, 3Н), 7,40 (5, 1Н), 7,37-7,32 (т, 2Н), 7,18 (5, 1Н), 7,13 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,60 (5, 1Н), 2,15 (5, 3Н).
Соединение 198: !Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,48-7,42 (т, 3Н), 7,36-7,32 (т, 2Н), 7,20 (5, 1Н), 7,10 (т, 1Н), 7,02 (т, 1Н), 6,59 (5, 1Н), 2,15 (5, 3Н).
Соединение 201: !Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7,48-7,46 (т, 2Н), 7,35-7,30 (т, 2Н), 7,16 (5, 1Н), 6,906,88 (т, 1Н), 6,78 (5, 1Н), 6,75-6,71 (т, 1Н), 6,56 (5, 1Н), 4,29 (5, 4Н), 2,16 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 404,0.
Соединение 202: !Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7,50-7,47 (т, 2Н), 7,35-7,31 (т, 2Н), 7,17 (5, 1Н), 6,856,82 (т, 1Н), 6,75-6,70 (т, 2Н), 6,56 (5, 1Н), 6,00 (5, 2Н), 2,15 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 389,9.
Соединение 203: Ыа2СО3 использовали вместо К2СО3. 1Н ЯМР (СЭСк 400 МГц) δ 7,49-7,47 (т, 2Н), 7,34-7,30 (т, 2Н), 6,90-6,86 (т, 2Н), 6,72-6,70 (т, 2Н), 6,60 (5, 1Н), 5,99 (5, 2Н), 2,19 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 390,1.
Соединение 204: Γά^ΓΗ’,).·! использовали вместо Рά(άρρΓ)С12, а Ыа2СО3 использовали вместо К2СО3. !Н ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ 7,51-7,49 (т, 2Н), 7,34-7,30 (т, 2Н), 7,18 (5, 1Н), 6,93-6,84 (т, 2Н), 6,72-6,70 (т, 1Н), 6,56 (5, 1Н), 4,28 (5, 4Н), 2,09 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 403,9.
Соединение 205: 5-бром-4-(трифторметил)пиридин-2(1Н)-он использовали вместо соединения ΧΧνΐΐ-1. Ыа2СО3 использовали вместо К2СО3. !Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7,50-7,48 (т, 2Н), 7,37 (ά, 1=8,4Гц, 2Н), 7,32-7,26 (т, 3Н), 7,11-7,07 (т, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+417,8.
Соединение 552: !Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 9,04 (5, 1Н), 8,05 (5, 1Н), 7,98 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,397,36 (т, 1Н), 7,17-7,13 (т, 2Н), 6,84 (5, 1Н), 6,80 (άά, 1=1,6, 4,4 Гц, 1Н), 8,16 (άά, 1=2,4, 8,4 Гц, 1Н), 6,62 (5, 1Н), 4,04 (ц, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,20 (5, 3Н), 2,19 (5, 3Н), 1,41 (1, 1= 7,2 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 377,1.
Пример 12-В. Синтез 4-метил, 5-фенилпирфенидоновых аналогов (схема ΧΧνΐΐΐ)
Соединение ΧΧνΐΐΐ-3 получали согласно способу А для получения соединения ΧΧνΐΐ-5.
- 138 027120
ΧΧνΙΙΙ-4: смесь соединения ΧΧνΙΙΙ-3 в водн. НВг (48%) перемешивали при 100°С в течение ночи.
После охлаждения до к.т. полученную смесь концентрировали под вакуумом. Оставшуюся смесь нейтрализовывали насыщенным водн. NаНСΟ3 и подвергали экстракции посредством ЕЮАс (30 мл х 3). Объединенный органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Να28Ο4 и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного соединения ΧΧνΙΙΙ-4.
Три общих методики получения соединения ΧΧνΙΙΙ-5.
Способ 1: к раствору соединения ΧΧνΙΙΙ-4 (1 экв.) в ДХМ (0,1 ммоль/мл) добавляли соответствующую бороновую кислоту ΧΧνΙΙΙ-2 (1,5~2 экв.), СиЮАс)2 (1~3 экв.), пиридин (10 экв.) и пиридин-ΝОксид (2~3 экв.) с последующим добавлением молекулярного сита 4А (200~500 мг). Полученную реакционную смесь перемешивали при к. т. в атмосфере кислорода в течение ночи. После завершения реакции, по данным ТСХ, полученную смесь фильтровали и промывали этилацетатом; фильтрат промывали солевым раствором, сушили над №28Ο4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения. соединения 181183, 178-180, 192 и 193 получали согласно способу 1.
Соединение 178: !Н ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ 7,43-7,39 (т, 2Н), 7,28-7,23 (т, 5Н), 7,12-7,08 (т, 3Н),
6,60 (5, 1Н), 2,13 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 298,0.
Соединение 179: !Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7,34 (5, 1Н), 7,30-7,21 (т, 3Н), 7,16 (ά, 1=8,4 Гц 1Н), 7,12-7,07 (т, 2Н), 7,02 (5, 1Н), 6,59 (5, 1Н), 2,19 (5, 3Н), 2,15 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 327,9.
Соединение 180: !Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7,38-7,33 (т, 2Н), 7,18 (5, 1Н), 7,09 (1, 1=8,8 Гц, 2Н),
6,60 (5, 2Н), 6,57 (5, 1Н), 3,85 (5, 9Н), 2,13 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 370,1.
Соединение 192: !Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7,49-7,46 (т, 2Н), 7,45-7,32 (т, 3Н), 7,20 (5, 1Н), 7,097,00 (т, 2Н), 6,98 (т, 1Н), 6,58 (5, 1Н), 2,16 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 364,0.
Соединение 193: !Н ЯМР (ΟΌΟ13, 400 МГц) δ 7,38-7,34 (т, 1Н), 7,33-6,98 (т, 5Н), 6,84-6,78 (т, 2Н), 6,58 (5, 1Н), 4,04 (ф 1=7,2 Гц, 2Н), 2,17 (5, 6Н), 1,42 (1, 1=7,2 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 338,1.
Соединение 181: !Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7,50 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,38 (ά, 1=8,8Гц, 2Н), 7,28-7,23 (т, 3Н), 7,13 (1, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,86 (5, 1Н), 2,21 (5, 3Н).
Соединение 182: !Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7,25-7,21 (т, 2Н), 7,16 (5, 1Н), 7,08 (1, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,95-9,92 (т, 2Н), 6,88-6,85 (т, 1Н), 6,56 (5, 1Н), 4,28 (5, 4Н). 2,11 (5, 3Н).
Соединение 183: !Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7,26-7,22 (т, 2Н), 7,16 (5, 1Н), 7,09 (1, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,92 (5, 1Н), 6,88-6,80 (т, 2Н), 6,56 (5, 1Н), 6,02 (5, 2Н), 2,12 (5, 3Н).
Способ 2: к перемешиваемой смеси 5-(4-фторфенил)-4-метилпиридин-2(1Н)-она (203 мг, 1 ммоль, 1,0 экв.), 1-бром-2-метил-4-(трифторметокси)бензола (382 мг, 1,5 ммоль, 1,5 экв.) и Κ2ΟΟ3 (276 мг, 2 ммоль, 2,0 экв.) в ДМФА (5 мл) добавляли Си! (19 мг, 0,1 ммоль, 0,1 экв.). Полученную реакционную смесь перемешивали при 140°С в течение 3 дней в защитной атмосфере Ν2. Смесь охлаждали до к. т., разбавляли посредством ЭА (50 мл), промывали водой и солевым раствором, концентрировали. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА=5:1—1:1) с получением соединения 186 (40 мг, выход 11%). !Н ЯМР (ΟΌΟ13, 400МГц) δ 7,27-7,17 (т, 8Н), 7,12-7,07 (т, 1Н),
6,60 (5, 1Н), 2,23 (5, 3Н), 2,15 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 378,0.
Соединение ΧΧνΙΙΙ-5α получали из соединения ΧΧΥΙΙΙ-4α согласно описанному выше способу 2. Соединение ΧΧνΙΙΙ-6α получали путем гидрогенирования (примерно 345 кПа (50Ρ5Ϊ)) соединения ΧΧνΙΙΙ-5α в этаноле при к. т. в течение 4 ч. Соединение 557 получали в результате взаимодействия соединения ΧΧΥΠΙ-όα с ТМЗ-ΝΟΟ. !Н ЯМР (ДМСО-άβ 400 МГц) δ 8,21 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 7,99 (5, 1Н), 7,93 (5, 1Н), 7,42-7,39 (т, 2Н), 7,30-7,26 (т, 2Н), 7,09 (1, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,01 (т, 2Н), 6,93 (т, 1Н), 6,17 (5, 2Н), 2,26 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 338,0.
Способ 3: к перемешиваемой смеси 5-(4-фторфенил)-4-метилпиридин-2(1Н)-она (2,04 г, 10 ммоль, 1,0 экв.), 4-бромбензоВД[1,3]диоксола (3,0 г, 15 ммоль, 1,5 экв.), и Κ2ΟΟ3 (2,76 г, 20 ммоль, 2экв.) в ДМФА (50 мл) добавляли СП (191 мг, 1 ммоль, 0,1 экв.) и 8-гидроксихинолин (140 мг, 1 ммоль, 0,1 экв.). Полученную реакционную смесь перемешивали при 140°С в течение 3 дней в защитной атмосфере Ν2. Смесь охлаждали до к. т., разбавляли посредством ЭА (250 мл), промывали водой и солевым раствором, концентрировали. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА=5:1—1:1) с получением соединения 184 (680 мг, выход 21%) в виде твердого вещества белого цвета. !Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7,35-7,32 (т, 2Н), 7,26 (5, 1Н), 7,18 (1, 1=8,8Гц, 2Н), 7,02-6,94 (т, 3Н), 6,67 (5, 1Н), 6,13 (5, 2Н), 2,21 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 323,8.
Соединение 185 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 184, с
- 139 027120 использованием 5-бром-2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксина вместо 4-бромбензоВД[1,3]диоксола. 1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,28-7,24 (т, 3Η), 7,11-7,06 (т, 3Η), 6,94-6,88 (т, 3Η), 6,57 (5, 1Η), 4,30-4,28 (т, 4Н),
2,13 (5, 3Η). МС (ИЭР) т/ζ [Μ+Η]+ 338,1.
Соединение 187: к раствору соединения 172 (378 мг, 1,12 ммоль) в ЕЮН/Н2О (10 мл, об./об.=2/1) добавляли водн. Н2§О4 (6 М, 2 мл). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Анализ посредством ЖХМС показал, что реакция завершилась. Полученную смесь концентрировали, подвергали экстракции посредством ЕЮАс (30 мл х 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным №28О4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА=3/1) с получением соединения 187 (200 мг, выход 60%). 1Н ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ 7,26-7,21 (т, 3Η), 7,18 (5, 1Η), 7,11-7,06 (т, 2Н), 6,75-6,68 (т, 3Η), 6,56 (5, 1Η), 2,12 (5, 3Η).
Соединение 188: к раствору соединения 187 (80 мг, 0,102 ммоль) в ТГФ/Н2О (2 мл, об./об.=4/1) добавляли КΟСN (10 мг, 0,112 ммоль) и АсОН (одну каплю). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Анализ посредством ЖХМС показал, что реакция завершилась. Полученную смесь концентрировали, разбавляли посредством ЕЮАс (50 мл), промывали солевым раствором, сушили над безводным №28О4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением соединения 188 (62,2 мг, выход 67%). 1Н ЯМР (СЭСк 400 МГц) δ 8,12 (5, 1Η), 7,62 (5, 1Η), 7,24-7,21 (т, 3Η), 7,13-7,08 (т, 2Н), 6,88 (ά, 1=8,8Гц, 1Η), 6,81 (ά, 1=8,0 Гц, 1Η), 6,60 (5, 1Η), 4,84 (5, 2Η), 2,18 (5, 3Η).
Соединение 559 получали путем взаимодействия соединения ΧΧνΙΙΙ-4α с 2-фтор-5-иоданилином с использованием описанного выше Способа 3 с последующим взаимодействием с ΤΜδ-ИСО. 1Н ЯМР (ДМСО^6 400 МГц) δ 8,53 (5, 1Η), 8,19 (ά, 1=6,0Гц, 1Η), 7,44-7,40 (т, 3Η), 7,29-7,20 (т, 3Η), 6,97 (т, 1Η), 6,43 (5, 1Η), 6,27 (5, 2Η), 2,08 (5, 3Η).
Пример 12-С. Синтез соединения 199 (схема ΧΧΙΧ)
К перемешиваемой смеси соединения 87 (200 мг, 0,52 ммоль), соединения ΧΧΙΧ-1 (92 мг, 0,68 ммоль) и №-ьСО3 (60 мг, 1,4 ммоль) в ДМЭ/Н2О (18 мл, об./об.=8/1) добавляли Ρά(άρρί)Ο2 (140 мг, 0,99 ммоль) в защитной атмосфере Ν2. Полученную реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение ночи. Смесь концентрировали с удалением ДМЭ, разбавляли посредством Н2О, подвергали экстракции посредством ЕЮАс (30 мл х 3), органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным №28О4 и концентрировали под вакуумом, полученный остаток очищали посредством преп.
ТСХ (ПЭ:ЭА=2,5:1) с получением соединения ΧΧΙΧ-2 (112 мг, выход: 57%) в виде твердого вещества белого цвета. МС (ИЭР) т/ζ [Μ+Η]+ 376,09.
Соединение ΧΧΙΧ-2 (170 мг, 0,45 ммоль), Τ5ΝΗΝΗ2 (338 мг, 1,81 ммоль), и №ЮАс (371 мг, 4,53 ммоль) добавляли в ДМЭ/Н2О (20 мл, об./об.=5/1). Полученную реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение ночи. Смесь концентрировали с удалением ДМЭ, разбавляли посредством Н2О, подвергали экстракции посредством ЕЮАс (30 млх3), органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным №28О4 и концентрировали под вакуумом, полученный остаток очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением соединения 199 (107 мг, выход 64%) в виде твердого вещества белого цвета. Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,49-7,46 (т, 2Н), 7,33-7,31 (т, 2Н), 7,26-7,22 (т, 2Н), 7,14 (5, 1Η), 7,11-7,06 (т, 2Н), 6,60 (5, 1Н), 2,46-2,41(т, 2Н), 1,12-1,07 (т, 3Η). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 378,10.
Пример 12-Ό. Синтез соединения 200 (схема ΧΧΧ)
К перемешиваемой смеси соединения 87 (150 мг, 0,270 ммоль), соединения ХХХ-1 (135 мг, 0,4 ммоль) и К2СО3 (186 мг, 1,35 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли Ρά(ΡΡΗ3)4 (30 мг, 0,0270 ммоль). Полученную смесь трижды продували азотом и затем нагревали при 120°С в течение ночи. Далее смесь концентрировали, разбавляли посредством Н2О, подвергали экстракции посредством ЕЮАс (30 млх3), органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Ка28О4, и концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный продукт очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ:ЭА=5:1) с
- 140 027120 получением соединения ХХХ-2 (135 мг, выход 88%).
Смесь соединения ХХХ-2 (100 мг, 0,259 ммоль) и сухого Р6/С в этаноле (5 мл) перемешивали в атмосфере Н2 при к. т. в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь фильтровали, и органический слой концентрировали с получением соединения 200 (61,6 мг, выход 61%). 1Н ЯМР (СИС13, 400МГц) δ 7,49 (ά, 1=8,8Гц, 2Н), 7,34 (ά, 1=8,4Гц, 2Н), 7,25-7,23 (т, 2Н), 7,14-7,08 (т, 3Н), 6,65 (5, 1Н), 2,85-2,77 (т, 1Н), 1,14 (ά, 1=6,8Гц, 6Н).
Соединение 629. К смеси 5-бром-1-(4-этокси-2-метилфенил)-4-метилпиридин-2(1Н)-она (1,5 г, 4,66 ммоль) и 4-(трибутилстаннил)пиридазина (3,44 г, 9,31 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли Р6(РРЬ3)2С12 (0,163 г, 0,233 ммоль) в атмосфере Ν2 при к. т. Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь концентрировали, разбавляли водой и подвергали экстракции посредством Е1ОАс. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Иа28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА= 1:2^ЭА) с получением соединения 629 в виде твердого вещества желтого цвета (0,806 г, выход 54%). 1Н ЯМР (ДМСО-66 400 МГц) δ 9,33 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 9,21 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,78 (άά, 1=2,4, 5,2 Гц, 1Н), 7,70 (5, 1Н), 7,18 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,92 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,85 (άά, 1=2,4, 8,4 Гц, 1Н), 6,50 (5, 1Н), 4,07 (ф 1=6,8 Гц, 2Н), 2,21 (5, 3Н), 2,04 (5, 3Н), 1,32 (1, 1=6,8 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 322,0.
Пример 12-Ό. Синтез соединения 189 (схема ΧΧΧΙ)
Соединение ΧΧΧΙ-3 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения ΧΧνΙΙ-3.
К раствору соединения ΧΧΧΙ-3 (300 мг, 0,854 ммоль) в Е1ОН (10 мл) добавляли раствор ИаОН (102 мг, 2,56 ммоль) в воде (8 мл). Полученную реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 4 ч. После концентрирования под вакуумом полученную смесь подкисляли посредством водн. НС1 (1 н.). Далее полученную смесь подвергали экстракции посредством Е1ОАс (30 мл х 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Иа28О4 и концентрировали. Полученный неочищенный продукт использовали на следующей стадии непосредственно, без дополнительной очистки (200 мг, выход 72%). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 324,0.
Соединение ΧΧΧΙ-4 (150 мг, 0,464 ммоль), НОВТ (70 мг, 0,51 ммоль), ЕИС-НС1 (100 мг, 0,51 ммоль) и ИГЕА (260 мг, 2 ммоль) вносили в сухой ДХМ (5 мл), после чего добавляли ИН4С1 (75 мг, 1,4 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Полученную смесь разбавляли водой (10 мл), подвергали экстракции посредством Е1ОАс (20 мл х 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Иа28О4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением соединения 189 в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (21,8 мг, выход 17%). !Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,89 (5, 1Н), 7,84 (т, 1Н), 7,597,53 (т, 2Н), 7,27-7,22 (т, 3Н), 7,13-6,99 (т, 2Н), 6,56 (5, 1Н), 2,14 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Иа)+ 344,9.
Соединение 190: к раствору соединения ΧΧΧΙ-4 (250 мг, 0,77 ммоль), НАТи (350 мг, 0,92 ммоль) и ИГЕА (300 мг, 2,3 ммоль) в сухом ДХМ (8 мл) добавляли метиламина гидрохлорид (78 мг, 1,16 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Полученную смесь разбавляли водой (20 мл), подвергали экстракции посредством Е1ОАс (30 мл х 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Иа28О4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ДХМ:МеОН=10:1) с получением соединения 190 в виде твердого вещества белого цвета (159,3 мг, выход 61%). Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,81 (5, 1Н), 7,75 (т, 1Н), 7,527,46 (т, 2Н), 7,27-7,21 (т, 3Н), 7,13-7,08 (т, 2Н), 6,70 (ушир. 5, 1Н), 6,57 (5, 1Н), 2,96 (ά, 1=4,8 Гц, 3Н), 2,14 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 336,9.
Пример 12-Е. Синтез соединения 206 (схема ΧΧΧΙΙ)
- 141 027120
К перемешиваемой смеси соединения ΧΧΧΙΙ-1 (1,5 г, 9,15 ммоль), соединения ΧΧΧΙΙ-2 (1,83 г, 9,15 ммоль) и К2СО3 (3,79 г, 27,45 ммоль) в ДМЭ/Н2О (50 мл, об.:об.=5:1) добавляли Рй(йрр:£)С12 (1,34 г, 1,83 ммоль) в защитной атмосфере Ν2. Полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Полученную смесь приливали к воде, подвергали экстракции посредством ЕЮАс (150 млх3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным №28О4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА=10:1 ^5:1^3:1) с получением соединения ΧΧΧΙΙ-3 (600 мг, выход 21%).
К перемешиваемой смеси ΧΧΧΙΙ-3 (400 мг, 1,7 ммоль), ΧΧΧΙΙ-4 (425,8 мг, 2,55 ммоль) и К2СО3 (703,8 мг, 5,1 ммоль) в ДМЭ/Н2О (50 мл, об.:об.=5:1) добавляли Рй(йрр:£)С12 (120 мг, 0,17 ммоль) в защитной атмосфере Ν2. Полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов, затем полученную смесь приливали к воде, подвергали экстракции посредством ЕЮАс (30 млх3), полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным №28О4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА=3:1^1:1) с получением соединения ΧΧΧΙΙ-5 (220 мг, выход 46%). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 283.
Смесь соединения ΧΧΧΙΙ-5 (100 мг,0,35 ммоль) в АсОН (5 мл) и водн. НВг (40%, 5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Далее полученную смесь нейтрализовывали водн. №ЮН (1М), подвергали экстракции посредством ЭА (30 млх3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над №28О4 и концентрировали под вакуумом с получением ΧΧΧΙΙ-6 (80 мг, выход 85%). !Н ЯМР (ДМСО-й6 300 МГц) δ 9,12 (к, 1Н), 8,36 (к, 1Н), 7,73-7,70 (й, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,41-7,39 (й, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,25 (к, 1Н), 6,30 (к, 1Н), 1,90 (к, 3Н).
Соединение 206 получали путем согласно методике, аналогичной методике получения соединения ΧΧνΙΙ-3 (150 мг, выход 58%). !Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 8,79 (к, 1Н), 8,12 (к, 1Н), 7,63 (й, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,49 (й, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,34 (т, 4Н), 7,23 (к, 1Н), 6,61 (к, 1Н), 2,19 (к, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 429,1.
ΧΧΧΙΙΙ-3 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения ΧΧΧΙΙ-5.
ΧΧΧΙΙΙ-4 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения ΧΧΧΙΙ-6.
К раствору соединения ΧΧΧΙΙΙ-3 (450 мг, 1,2 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляли 2,2-диметоксипропане (9 мл) и ТкОН (45,6 мг, 0,24 ммоль), полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь приливали к воде, подвергали экстракции посредством ЭА (50 мл х 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением соединения 207 (200 мг, выход 41%). !Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,49-7,47 (т, 2Н), 7,33-7,31 (й, 1=8,4Гц, 2Н), 7,24 (к, 1Н), 6,836,79 (т, 1Н), 6,77-6,75 (т, 1Н), 6,64-6,62 (т, 1Н), 6,57 (к, 1Н), 2,18 (к, 3Н), 1,70 (к, 6Н). МС (ИЭР) т//|М+Н|' 418.
Соединение 211 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 207, с использованием (3,4-диметоксифенил)бороновой кислоты вместо ΧΧΧΙΙΙ-2. 1Н ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ 7,49-7,46 (т, 2Н), 7,34-7,31 (т, 2Н), 7,16 (к, 1Н), 6,75-6,73 (й, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,67-6,64 (т, 2Н), 6,56 (к, 1Н),
2,16 (к, 3Н), 1,70 (к, 6Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 417,9.
- 142 027120
Соединение ХХХШ-2а получали путем согласно методике, аналогичной методике получения соединения ХХХШ-3 с использованием бис(пинаколато)дибора вместо соединения ХХХШ-2 в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 415: К раствору соединения ХХХШ-2а (200 мг, 1,06 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляли КзΡΟ4 (476 мг 2,11 ммоль), ХХХШ-3а (500 мг, 3,16 ммоль), Ρά(ΡΡΗ3)4 (122 мг, 0,106 ммоль.). Полученную смесь продували азотом и затем нагревали при 100°С в течение ночи. Смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой (20 мл), подвергали экстракции посредством Е1ОАс (30 мл х 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным №28О4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА =10/1) с получением соединения 415 (128 мг, выход 36%). 1Н ЯМР (СПС13, 400МГц) δ 7,50 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,35 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,29 (5, 1Н), 7,15-7,08 (т, 2Н), 6,98-6,96 (т, 1Н), 6,62 (5, 1Н), 2,17 (5, 1Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 425,9.
Пример 12-С. Синтез соединения 208 (схема ХХХ!У)
В колбу вносили соединение ХХХ1У-2 (1 г, 4,2 ммоль), бис(пинаколато)дибор (1,27 г, 5 ммоль) и КОАс (0,5 г, 5 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл). Колбу трижды продували азотом. Далее в нее добавляли Ρά(άρρί)012 (150 мг, 0,21 ммоль), и затем полученную смесь снова продували азотом. Полученную смесь перемешивали при 90°С в течение 12 ч. После того, как исходное вещество было израсходовано, смесь охлаждали до к.т., растворитель упаривали под вакуумом. Полученный остаток разбавляли водой (30 мл), подвергали экстракции посредством ЭА (50 мл х 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над №28О4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА=10:1-5:1) с получением соединения ХХХ1У-2 (800 мг, выход 67%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 208 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения ХХХН5. 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7,48-7,45 (т, 2Н), 7,33 (ά, 1=8,4Гц, 2Н), 7,18 (5, 1Н), 7,11-7,09 (т, 1Н), 7,026,97 (т, 2Н), 6,59 (5, 1Н), 2,14 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 425,9.
К смеси соединения ХХХГУ-1 (700 мг, 3,763 ммоль) в ΜеСN (20 мл) добавляли ВпВг (954 мг, 15,465 ммоль) и К2СО3 (1,349 г, 7,523 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к. т. в течение ночи, и затем ее концентрировали с удалением МеСУ разбавляли посредством Н2О, подвергали экстракции посредством Е1ОАс. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным №28О4 и концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА=1:1) с получением соединения ХХХ!У-2 (600 мг, выход 58%). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 278,2.
Соединение ХХХЕУ-3а путем сочетания по Сузуки соединения ХХХ1У-2а и бис(пинаколато)дибора согласно стандартной методике, описанной выше. Соединение ХХХЕУ-5а получали путем сочетания по Сузуки соединения ХХХТУ-3а с соединением ХХХЕУ-4а согласно стандартной методике, описанной выше. Смесь соединения ХХХ!У-5а (250 мг, 0,704 ммоль) и Ρά^Η)2Υ (25 мг) в Е1ОН (10 мл) перемешивали при 1 атм. Н2 при 50°С в течение ночи. После завершения реакции смесь фильтровали и концентриро- 143 027120 вали, полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА=5/1) с получением соединения 565 (40 мг, выход 22%). Ή ЯМР (С0С13, 400 МГц) δ 7,35 (5, 1Η), 7,16-7,06 (т, 2Н), 6,92 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,52 (5, 1Η), 2,16 (5, 3Η). МС (ИЭР) т/ζ (Μ+Η)+ 266,1.
Пример 12-Н. Синтез соединения 209 (схема ΧΧΧν)
К раствору соединения ΧΧΧν-1 (5 г, 27 ммоль) в ТГФ (150 мл) добавляли ТЭА (4,06 г, 0,04 ммоль). Далее порциями добавляли 2-хлорацетилхлорид (3,33 г, 0,03 ммоль) при 0°С. Через 20 мин полученную смесь перемешивали при к. т. в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до 0°С и порциями добавляли ΝαΗ (60%, 2,2 г, 54 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин, затем при к. т. в течение 2 ч, после чего ее гасили водой. Растворитель удаляли под вакуумом, и полученную смесь разбавляли водой. Полученный осадок фильтровали, промывали водой и сушили под вакуумом с получением соединения ΧΧΧν-2 (5,5 г, выход 89%).
К раствору соединения ΧΧΧν-2 (2,3 г, 10 ммоль) в диоксане (20 мл), добавляли бис(пинаколато) дибор (3,05 г, 12 ммоль), ацетат калия (2 г, 20 ммоль) и Ρά(άρρΓ)012 (730 мг, 1 ммоль). Полученную смесь продували азотом и перемешивали при 90°С в течение ночи. Далее полученную смесь разбавляли посредством ЭА (200 мл) и фильтровали. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Ыа28О4, концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА=3:1-1:1) с получением соединения ΧΧΧν-4 (1,9 г, выход 69%).
К раствору соединения ΧΧΧν-4 (1,4 г, 5,1 ммоль) в диоксане/Н2О (15 мл/3 мл) добавляли соединение ΧΧΧν-5 (1,47 г, 4,2 ммоль), Ыа2СО3 (890 мг, 8,4 ммоль) и Ρά-118 (137 мг, 6,21 ммоль). Полученную смесь продували азотом и перемешивали при 90°С в течение ночи. Далее полученную смесь разбавляли посредством ЭА (100 мл) и фильтровали.
Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Ыа28О4, концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА=2:1-1:1) с получением соединения 209 (1,36 г, выход 64%). 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 9,05 (5, 1Η), 7,49-7,45 (т, 2Н), 7,35-7,32 (т, 2Н), 7,16 (5, 1Η), 7,03-7,00 (т, 1Η), 6,89-6,87 (т, 1Η),6,74 (5, 1Η), 6,58 (5, 1Η), 4,65 (5, 2Η), 2,13 (5, 3Η). МС (ИЭР) т/ζ (Μ+Η)+ 416,9.
Соединение 210. Соединение 209 (400 мг, 0,96 ммоль) растворяли в ТГФ (2 мл), порциями при перемешивании добавляли ΝηΗ (60%, 60 мг, 1,2 ммоль) при 0°С. Примерно через 30 минут добавляли иодметан (2,1 г, 14,6 ммоль); полученную смесь перемешивали при к. т. в течение 14 ч. Далее смесь разбавляли водой и подвергали экстракции посредством ЭА (30 мл х 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Ыа28О4, концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ:ЭА= 2:1) с получением соединения 210 (262 мг, выход 63%). Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7,50-7,48 (т, 2Н), 7,36-7,31 (т, 2Н), 7,19 (5, 1Η), 7,03-7,00 (т, 1Η), 6,91 (ά, 1=8,0 Гц, 1Η), 6,87 (5, 1Η), 6,59 (5, 1Η), 4,66 (5, 2Η), 3,38 (5, 3Η), 2,15 (5, 3Η). МС (ИЭР) т/ζ (Μ+Η)+ 431,0.
ΧΧΧν-4η получали путем согласно методике, аналогичной методике получения соединения ΧΧΧν-4 с использованием 2-амино-6-бромфенола вместо соединения ΧΧΧν-1.
К раствору соединения ΧΧν-4η (450 мг, 1,64 ммоль) в диоксане/Н2О (10 мл/ 2 мл), добавляли Соединение ΧΧν-5 (516 мг, 1,49 ммоль), Ыа2СО3 (316 мг, 2,98 ммоль) и Ρά-118 (50 мг, 0,08 ммоль). Полученную смесь продували азотом и перемешивали при 90°С в течение ночи. Далее полученную смесь разбавляли посредством ЭА (100 мл) и фильтровали. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Ыа28О4, концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Полученный
- 144 027120 остаток очищали посредством колоночной хроматографии (ПЭ/ЭА=2/1) с получением соединения 423 (440 мг, выход 65%). !Н ЯМР (СКС13, 400 МГц) δ 8,59 (к, 1Н), 7,49 (б, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,32 (б, 1=8,4 Гц,
2Н), 7,18 (к, 1Н), 7,02-6,98 (т, 1Н), 6,88-6,85 (т, 2Н), 6,58 (к, 1Н), 4,62 (к, 2Н), 2,09 (к, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 416,9.
К перемешиваемой смеси соединения 423 (370 мг, 0,89 ммоль) в ацетоне (5 мл) порциями добавляли К2СО3 (180 мг, 1,33 ммоль) и иодметан (139 мг, 0,98 ммоль). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до к. т. и фильтровали. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (ПЭ/ЭА=2/1) с получением соединения 428 (230 мг, выход 60%). 1Н ЯМР (С0С13, 400 МГц) δ 7,49 (б, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,32 (б, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,17 (к, 1Н), 7,11-7,07 (т, 1Н), 7,04-7,02 (т, 1Н), 6,916,89 (т, 1Н), 6,58 (к, 1Н), 4,62 (к, 2Н), 3,40 (к, 3Н), 2,08 (к, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 431,0.
Соединения 424 и 425 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединений 423 и 428, с использованием 2-амино-5-бромфенола в качестве исходного вещества.
Соединение 424: !Н ЯМР (СКС13, 400 МГц) δ 8,49 (к, 1Н), 7,50-7,46 (т, 2Н), 7,35-7,31 (т, 2Н), 7,18 (к, 1Н), 6,91 (к, 1Н), 6,89-6,83 (т, 2Н), 6,59 (к, 1Н), 4,65 (к, 2Н), 2,16 (к, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 416,9.
Соединение 425: !Н ЯМР (СКС13, 400 МГц) δ 7,48 (б, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,33 (б, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,19 (к, 1Н), 7,01-6,92 (т, 3Н), 6,58 (к, 1Н), 4,65 (к, 2Н), 3,39 (к, 3Н), 2,17 (к, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 431,0.
Соединения 426 и 427 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединений 423 и 428, с использованием 2-амино-3-бромфенола в качестве исходного вещества.
Соединение 426: !Н ЯМР (СКС13, 400 МГц) δ 8,28 (к, 1Н), 7,50 (б, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,33 (б, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,23 (к, 1Н), 7,02 (б, 1=4,8 Гц, 2Н), 6,85-6,83 (т, 1Н), 6,59 (к, 1Н), 4,58 (к, 2Н), 1,97 (к, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 416,9.
Соединение 427: !Н ЯМР (СКС13, 400МГц) δ 7,46 (б, 1=9,2 Гц, 2Н), 7,34 (б, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,24 (к, 1Н), 7,10-7,08 (т, 2Н), 6,91-6,89 (т, 1Н), 6,63 (к, 1Н), 4,61-4,50 (т, 2Н), 3,04 (к, 3Н), 2,07 (к, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 431,0.
Соединение 566 получали путем взаимодействия соединения 424 с 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Нпираном в ДМФА в присутствии Ск2СО3 с последующим снятием защиты с гидроксигруппы с использованием ТкОН. Н2О. !Н ЯМР (СКС13, 300 МГц) δ 7,47 (б, 1= 9,0 Гц, 2Н), 7,33 (б, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,18-7,13 (т, 2Н), 6,94 (б, 1=7,2 Гц, 2Н), 6,58 (к, 1Н), 4,67 (к, 2Н), 4,16 (!, 1=5,4 Гц, 2Н), 3,98 (т, 2Н), 2,16 (к, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 461,0.
К раствору соединения ХХХУ-1 (3 г, 16 ммоль) в сухом ДХМ (50 мл) добавляли ТЭА (3,2 г, 32 ммоль). Полученную реакционную смесь охлаждали до 0°С, и медленно добавляли трифосген (1,6 г, 5,3 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при к.т., затем гасили водой, подвергали экстракции посредством ДХМ (80 мл х 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным №28О4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА=10/1) с получением соединения ХХХУ-2Ъ (2,7 г, выход 79%).
К раствору соединения ХХХУ-2Ъ (500 мг, 2,97 ммоль) в сухом ДХМ (20 мл) добавляли ТЭА (360 мг, 3,56 ммоль) и трифенилметилхлорид (Тй-С1) (992 мг, 3,56 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при к.т., затем приливали к воде, подвергали экстракции посредством ДХМ (50 мл х 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным №28О4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на
- 145 027120 силикагеле (ПЭ/ЭА=10/1) с получением соединения ХХХУ-3Ь (1,2 г, выход 89%).
ХХХУ-4Ь получали согласно методике, аналогичной методике получения ХХХУ-4. МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 503,9.
Соединение ХХХУ-6Ь получали согласно методике, аналогичной описанной в способе А. МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 645,1.
Соединение 429. Соединение ХХХУ-6Ь (800 мг, 1,24 ммоль) растворяли в растворе НС1/МеОН (4 М, 50 мл), Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 70°С. Далее смесь концентрировали, полученный остаток разбавляли водой (20 мл), и доводили рН до рН 7~8 насыщенным водн. ЫаНСО3, проводили экстракцию посредством ЕЮАс (80 млх3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА=10/1—5/1) с получением соединения 429 (370 мг, выход 74%).
Соединение 430 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 428, с использованием этилиодида вместо метилиодида. ’Н ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 7,48-7,46 (т, 2Н), 7,347,32 (т, 2Н), 7,18 (к, ’Н), 7,14 (к, ’Н), 7,11-7,08 (т, ’Н), 7,02-7,00 (т, ’Н), 6,59 (к, ’Н), 3,92 (ф 1=7,2 Гц, 2Н), 2,14 (к, 3Н), 1,40 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 431,1.
Соединение 553 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза соединения 429, с использованием 2-амино-4-бромфенола вместо соединения ХХХУ-1. ’Н ЯМР (ДМСО-й6 400 МГц) δ 7,64 (й, 1=6,8Гц, 2Н), 7,53-7,49 (т, 3Н), 7,32 (й, 1=8,0 Гц, ’Н), 7,10 (й, 1=8,4Гц, 2Н), 6,48 (к, ’Н), 2,13 (к, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 403,0.
Соединение 554 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза соединения 430. ’Н ЯМР (ДМСО-й6 400 МГц) δ 7,66-7,63 (т, 2Н), 7,58 (к, ’Н), 7,53-7,51 (т, 2Н), 7,40-7,37 (т, 2Н), 7,187,15 (т, ’Н), 6,50 (к, ’Н), 3,86 (ф 1=6,8Гц, 2Н), 2,16 (к, 3Н), 1,26 (ΐ, 1=6,8Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 431,1.
К раствору соединения ХХХУ-’с (200 мг, 1,08 ммоль) в сухом ТГФ(15 мл) добавляли СП (262 мг, 1,62ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи, затем гасили водой, подвергали экстракции посредством ЭА, полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА=10:1) с получением соединения ХХХУ2с (160 мг, выход 70%).
К раствору соединения ХХХУ-2с (5,3 г, 25 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляли ЫаН (60%-я дисперсия в минеральном масле, 1,5 г, 37,5 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при к. т., затем медленно добавляли 8ЕМ-С1 (6,2 г, 37,5 ммоль), и далее реакционную смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Полученную смесь приливали к воде, подвергали экстракции посредством ЭА, полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА=15:1—5:1) с получением соединения ХХХУ-3с (2,7 г, выход 31%).
Соединение ХХХУ-4с получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза соединения 423. Соединение 555 получали путем кислотного гидролиза соединения ХХХУ-4с. ’Н ЯМР (СБ3ОБ, 400 МГц) δ 7,62-7,57 (т, 3Н), 7,45 (й, 1=8,4Гц, 2Н), 7,22 (й, 1=8,0Гц,1Н), 7,13-7,06 (т, 2Н), 6,62 (к, ’Н), 2,19 (к, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 403,1.
Соединение 556 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза соединения 430. ’Н ЯМР (СБ3ОБ, 400 МГц) δ 7,63-7,57 (т, 3Н), 7,46-7,44 (й, 1= 8,4Гц, 2Н), 7,31-7,26 (т, 2Н), 7,13-7,11 (й, 1=7,6Гц, ’Н), 6,62 (к, ’Н), 3,94 (ф 1=7,2Гц, 2Н), 2,18 (к, 3Н), 1,36 (ΐ, й=7,2 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 431,0.
Соединение 558 получали путем взаимодействия соединения 429 с (2-бромэтокси)(трет-бутил) ди- 146 027120 метилсиланом в ацетоне в присутствии К2СО3 с последующим снятием защитной группы ТВЭМ8 с использованием ТВЛЕ Ίί ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 8,19 (5,1Н), 7,47 (ά, 1=8,8Гц, 2Н), 7,33 (ά, 1=8,4Гц, 2Н),
7,19 (5, 1Н), 7,05 (ά, 1=8,4Гц, 1Н), 7,00 (5, 1Н), 6,88 (ά, 1=2,0Гц, 1Н), 6,57 (5, 1Н), 4,67 (ί, 1=8,0Гц, 2Н), 4,19 (ί, 1=8,0Гц, 2Н), 2,17 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 447,2.
Соединение ΧΧΧν-2ά получали согласно аналогичной методике, описанной для синтеза соединения ΧΧΧν-2^ ΧΧΧν-4ά получали путем взаимодействия ΧΧΧν-2ά с этилиодидом с последующим сочетанием по Сузуки с использованием стандартной методики, описанной для синтеза соединения ΧΧΧν4Ь.
Соединение ΧΧΧν-6ά получали путем взаимодействия соединения ΧΧΧν-4ά с соединением ΧΧΧν-5ά с использованием способа А, описанного в настоящем документе. Соединение 562 получали путем кислотного гидролиза соединения ΧΧΧν-6ά. 1Н ЯМР (ДМСО-Д6 300 МГц) δ 11,65 (5, 1Н), 7,357,39 (т, 2Н), 7,29 (5, 1Н), 7,12 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,35 (5, 1Н), 3,95 (ί, 1=6,6 Гц, 2Н), 2,14 (5, 3Н), 1,32 (ί, 1=6,6 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 270,9.
Соединение 662 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза соединения 562 с использованием С1СН2СОС1 вместо ί'ΌΙ в реакции с соединением ΧΧΧν-1. Следующую реакцию с ΕίΙ не проводили. После второй реакции сочетания по Сузуки использовали метилиодид для метилирования протона в бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-оновом фрагменте до проведения гидролиза посредством НВг. 1Н ЯМР (ДМСО-Д6 400 МГц) δ 7,21 (5, 1Н), 7,08 (5, 1Н), 7,02 (ά, 1= 8,0 Гц, 1Н), 6,96 (ά, 1= 8,0 Гц, 1Н), 6,27 (5, 1Н), 4,67 (5, 2Н), 3,29 (5, 3Н), 2,07 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 270,9.
Соединение 663 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза соединения 562, с использованием Тг1-С1 вместо ΕίΙ в реакции с соединением ΧΧΧν-2ά, а вместо соединения ΧΧΧν-5ά использовали 5-бром-4-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)пиридин-2(1Н)-он. На последней стадии удаляли тритильную группу посредством НС1 в растворе в МеОН. 1Н ЯМР (ДМСО-Д6 400 МГц) δ 11,73 (5, 1Н), 7,31 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,25 (5, 1Н), 7,01 (5, 1Н), 7,00 (ά, 1=6,8 Гц, 1Н), 6,33 (5, 1Н), 2,05 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 243,1.
Соединение ΧΧΧν^ получали путем согласно методике, аналогичной методике получения соединения ΧΧΧν-4, с использованием 2-амино-5-бромфенола вместо соединения ΧΧΧν-1. Соединение ΧΧΧν-ί^ получали путем взаимодействия соединения ΧΧΧν^ с соединением ΧΧΧν-.α согласно методике, аналогичной описанной для синтеза соединения 423. Соединение 563 получали путем метилирования соединения ΧΧΧΥ-ί^ с последующим гидролизом посредством НВг. 1Н ЯМР (ДМСО-Д6 400МГц) δ 11,54 (5, 1Н), 7,17-7,15 (т, 2Н), 6,99-6,95 (т, 2Н), 6,24 (5, 1Н), 4,65 (5, 2Н), 3,27 (5, 3Н), 2,04 (5, 3Н).
Соединение 564 получали из соединения ΧΧΧΥ-ηΦ согласно схеме синтеза, описанной выше. 1Н ЯМР (400МГц, СОС1;) δ 7,26-7,23 (т, 1Н), 7,10 (5, 1Н), 7,06-7,00 (т, 2Н), 6,49 (5, 1Н), 3,92 (ф 1=7,2Гц, 2Н), 2,13 (5, 3Н), 1,42 (ί, 1=7,2Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 270,9.
- 147 027120
Соединение 567 получали путем сочетания по Сузуки соединения ХХХУ-4 с 8ЕМ-защищенным 5бром-4-метилпиридин-2(1Н)-оном с последующим гидролизом посредством НС1. 1Н ЯМР (ДМСО-66 300
МГц) δ 11,54 (5, 1Н), 10,74 (5, 1Н), 7,14 (5, 1Н), 6,97 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,85 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н), 6,78 (5, 1Н),
6,27 (5, 1Н), 4,64 (5,2Н), 2,04 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 257,0.
Пример 13-А. Синтез 4-Метил, 5-пиразоловых аналогов (схема ХХХУ1)
К раствору соединения ХХХУ1-1 (1 экв.) в ДМЭ/Н2О (об./об.= 10/1) добавляли К2СО3 (2 экв.), ХХХУ1-2 (1,5 экв.), Р6(6рр£)С12 (0,1 экв.). Полученную смесь продували азотом и затем нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой, подвергали экстракции посредством ЕЮАс. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Ыа28О4, и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством флэшхроматографии с получением конечного продукта.
Соединение 217: !Н ЯМР (СП3ОО, 400 МГц) δ 7,85-7,65 (т, 3Н), 7,59-7,55 (т, 2Н), 7,48-7,45 (т, 1Н), 7,17-7,14 (т, 1Н), 6,57 (5, 1Н), 2,31 (5, 3Н), 2,13 (5, 3Н).
Соединение 218: !Н ЯМР (СВС13, 400МГц) δ 7,60 (5, 2Н), 7,47 (ά, 1=8,0Гц, 2Н), 7,34 (ά, 1=8,0Гц, 2Н), 7,24 (5, 1Н), 6,59 (5, 1Н), 2,22 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 336,0.
Соединение 219: !Н ЯМР (СОС13, 400МГц) δ 7,58 (5, 2Н), 7,16-7,10 (т, 2Н), 6,84-6,79 (т, 2Н), 6,60 (5, 1Н), 4,04 (д, 1=6,8Гц, 2Н), 2,23 (5, 3Н), 2,16 (5, 3Н), 1,42 (ΐ, 1=6,8Гц, 3Н).
Соединение 220: !Н ЯМР (СПС13, 400МГц) δ 7,59 (5, 2Н), 7,26 (5, 2Н), 6,60 (5, 3Н), 3,86 (5, 9Н), 2,23 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 342,1.
Указанные 4-метил, 5-(1-Ме) пиразоловые аналоги были получены согласно той же методике, по которой получали соединение ХХХУ1-3, с использованием 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола вместо соединения ХХХУ1-2.
Соединение 221: !Н ЯМР (СПС13, 400МГц) δ 7,50 (5, 1Н), 7,26 (5, 1Н), 6,59-6,55 (т, 4Н), 3,86 (5, 12Н), 2,30 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 356,0.
Соединение 226: !Н ЯМР (СП3ОО, 400 МГц) δ 7,81-7,71 (т, 5Н), 7,59-7,57 (т, 2Н), 6,57 (5, 1Н), 3,91 (5, 3Н), 2,31 (5, 3Н). МС (ИЭР) т//(М+Н)' 334,1.
Соединение 227: !Н ЯМР (СП3ОО, 400 МГц) δ 7,51-7,47 (т, 2Н), 7,38-7,37 (т, 2Н), 7,30-7,25 (т, 2Н), 7,21 (5, 1Н), 6,56 (5, 1Н), 3,94 (5, 3Н), 2,22 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 350,1.
Соединение 228: !Н ЯМР (СП3ОО, 400 МГц) δ 7,86-7,84 (т, 2Н), 7,71 (5, 1Н), 7,67-7,65 (т, 2Н), 7,617,58 (т, 2Н), 6,58 (5, 1Н), 3,92 (5, 3Н), 2,31 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 334,1.
Соединения 225, 229 и 230 получали согласно способу 1, описанному в примере 12-В.
Соединение 225: !Н ЯМР (СП3ОО, 400 МГц) δ 9,08 (5, 1Н), 8,13 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,08-8,04 (т, 1Н), 7,58-7,55 (т, 1Н), 7,50 (5, 1Н), 7,39 (5, 1Н), 7,33 (5, 1Н), 6,61 (5, 1Н), 3,94 (5, 3Н), 2,25 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 322,9.
Соединение 229: !Н ЯМР (СОС13, 400МГц) δ 7,45 (5, 1Н), 7,36-7,32 (т, 2Н), 7,28-7,25 (т, 1Н), 7,14 (ά, 1=8,0Гц, 1Н), 7,05 (5, 1Н), 6,57 (5, 1Н), 3,93 (5, 3Н), 2,23 (5, 3Н), 2,16 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Ыа)+ 314,1.
Соединение 230: !Н ЯМР (СОС13, 400МГц) δ 7,47 (5, 1Н), 7,46-7,37 (т, 3Н), 7,28-7,23 (т, 1Н), 7,15 (5, 1Н), 6,58 (5, 1Н), 3,93 (5, 3Н), 2,22 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Ыа)+ 283,9.
Соединение 222 получали согласно модифицированной методике способа 1 с использованием ДМСО вместо ДХМ и без использования молекулярного сита. 1Н ЯМР (СИС13, 300МГц) δ 7,45 (5, 1Н), 7,34 (5, 1Н), 7,19 (5, 1Н), 6,94-6,91 (т, 2Н), 6,85-6,81 (т, 1Н), 6,50 (5, 1Н), 4,26 (5, 4Н), 3,92 (5, 3Н), 2,19 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 324.
Соединения 223 и 224 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза соединения 222. Соединение 223: !Н ЯМР (СОС13, 300МГц) δ 7,40 (5, 1Н), 7,29 (5, 1Н), 7,14 (5, 1Н), 6,83-6,79 (т, 2Н), 6,74-6,71 (т, 1Н), 6,48 (5, 1Н), 5,96 (5, 2Н), 3,87 (5, 3Н), 2,15 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 310,0. Соединение 224: !Н ЯМР (СОС13, 400МГц) δ 8,17 (5, 1Н) 7,81 (5, 1Н), 7,70-7,67 (ά, 1=8,8Гц, 1Н), 7,48-7,45 (т, 2Н), 7,38 (5, 1Н), 7,28 (5, 1Н), 6,59 (5, 1Н), 3,94 (5, 3Н), 2,24 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 307,1.
Соединения 231 и 232 получали согласно способу 3, описанному в примере 12-В.
Соединение 231: !Н ЯМР (СВС13, 400МГц) δ 8,06 (5, 1Н), 7,57 (5, 1Н), 7,43 (5, 1Н), 6,87-6,72 (т, 4Н), 4,28-4,22 (т, 4Н), 3,96 (5, 1Н), 2,37 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 323,9.
Соединение 232: !Н ЯМР (СВС13, 400МГц) δ 7,47 (5, 1Н), 7,36 (5, 1Н), 7,21 (5, 1Н), 6,93-6,85 (т, 3Н), 6,57 (5, 1Н), 6,04 (5, 2Н), 3,94 (5, 3Н), 2,21 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 309,8.
Соединение 431 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения ХХХУ1-3 с использованием Р6-118 и К3РО4 вместо Р6МррГ)С12 и К2СО3. Далее указанную Вос-защитную
- 148 027120 группу удаляли в растворе НС1/МеОН при к.т. 1Н ЯМР (СЭСк 400МГц) δ 7,59 (δ, 2Н), 7,47-7,45 (т, 2Н),
7,38-7,35 (т, 2Н), 7,23 (δ, 1Н), 6,59 (δ, 1Н), 2,22 (δ, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 285,9.
Пример 13-В. Синтез соединения 233 (схема ХХХУП)
Раствор соединения ХХХУЛ-1 (10 г, 53,4 ммоль) в НСООН (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч, после этого его охлаждали до к.т., медленно добавляли водн. №ЮН (10%) пока реакция смеси не стала основной. Далее проводили экстракцию посредством Е1ОАс (100 мл х 3), объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над №28О4 и концентрировали под вакуумом с получением соединения ХХХУП-2 (9 г, выход 85%).
К раствору соединения ХХХУП-2 (5 г, 25,4 ммоль) в ТГФ (35 мл) добавляли р^ОН (1,3 г, 7,6 ммоль), дигидропиран (ΩΠΡ) (35 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Полученную реакционную смесь приливали к ледяной воде, и полученную водную смесь подвергали экстракции посредством ЭА (50 млх3), объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над №28О4 и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного соединения ХХХУП-3 (4,8 г, выход 67%).
К раствору соединения ХХХУП-3 (1 г, 3,5 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли КОАс (0,69 г, 7 ммоль), бис(пинаколато)дибор (0,95 г, 3,67 ммоль), Ρά(άρρΓ)Ο2 (0,25 г, 0,035 ммоль) в защитной атмосфере Ν2. Полученную реакционную смесь дегазировали азотом и затем нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Полученную реакционную смесь приливали к ледяной воде, и полученную водную смесь подвергали экстракции посредством ЭА (60 мл х 3), Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над №-128О4 и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного соединения ХХХУП-4 (0,8 г, выход 70%).
Соединение ХХХУП-6 получали согласно методике, описанной для синтеза соединения 222. МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 390,1.
Соединение ХХХУП-6 (200 мг, 0,5 ммоль) растворяли в растворе НС1/диоксан (4М, 50 мл), полученную смесь перемешивали в течение ночи при к. т., смесь концентрировали с получением гидрохлоридной соли соединения 233а (120 мг, выход 79%). 1Н ЯМР (ДМСОП6 400 МГц) δ 9,66 (δ, 1Н), 7,99-7,94 (т, 2Н), 7,90 (δ, 1Н), 7,64-7,60 (т, 3Н), 6,48 (δ, 1Н), 3,84 (δ, 3Н), 2,55 (δ, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 305,9.
Соединение 235 получали из соединения 122 согласно методике, аналогичной методике получения соединения 199. !Н ЯМР (СШОИ 400 МГц) δ 7,76 (δ, 1Н), 7,59-7,54 (т, 4Н), 7,48 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,58 (δ, 1Н), 3,94 (δ, 3Н), 2,65 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,19 (1, 1=7,6 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 364,0.
Пример 13-С. Синтез соединения 236 (схема ХХХУШ)
К перемешиваемой смеси соединения 122 (200 мг, 0,54 ммоль), соединения ХХХУШ-2 (270 мг, 0,81 ммоль) и К3СО3 (150 мг, 1,08 ммоль) в толуоле (6 мл) добавляли Ρά(ΡΡΗ3)4 (60 мг, 0,054 ммоль). Полученную смесь трижды продували азотом и затем нагревали при 120°С в течение ночи. Смесь концентрировали с удалением растворителя, разбавляли Н2О (10 мл), подвергали экстракции посредством Е1ОАс (20 млх3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным №-128О.-| и концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный продукт очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением ХХХУШ-3 (130 мг, выход 64%).
Смесь соединения ХХХУШ-3 (130 мг, 0,259 ммоль) и Ρά/С в этаноле (5 мл) перемешивали в атмосфере Н2 при к. т. в течение 1 ч. Полученную смесь фильтровали и концентрировали с получением со- 149 027120 единения 236 (86,2 мг, выход 66%). Ή ЯМР (СПС13, 400М Гц) δ 7,48-7,45 (т, 3Н), 7,36-7,31 (т, 3Н), 7,17 (5, 1Н), 6,63 (5, 1Н), 3,95 (5, 3Н), 2,97-2,90 (т, 1Н), 1,17 (ά, 1=6,8 Гц, 6Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 378,1.
Пример 13-Ό. Синтез соединения 238 (схема ΧΧΧΙΧ)
К перемешиваемой смеси соединения ΧΧΧΙΧ-1 (400 мг, 2,4 ммоль), ΧΧΧΙΧ-2 (500 мг, 2,18 ммоль) и К^О4 (2 М, 1,1 мл, 2,2 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли Ρά(άρρΓ)ί'.’Ε (160 мг, 0,218 ммоль) в защитной атмосфере Ν2. Полученную реакционную смесь снова дегазировали азотом и перемешивали при 90°С в течение ночи. Смесь концентрировали, разбавляли посредством Н2О (20 мл), подвергали экстракции посредством ЕЮАс (30 млх3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным №28О4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (ПЭ/ЭА=2/1) с получением соединения ΧΧΧΙΧ-3 (400 мг, выход 67%).
Смесь соединения ΧΧΧΙΧ-3 (400 мг, 1,48 ммоль) в водн. НВг (40%, 10 мл) и НОАс (5 мл) перемешивали при 90°С в течение 12 ч. После охлаждения до к. т. полученную смесь приливали к воде (20 мл), нейтрализовывали посредством №-ьСО3 и затем подвергали экстракции посредством ДХМ/^-Ρ^ОН (30 млх3, об./об.=9/1). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным №28О4 и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного соединения ΧΧΧΙΧ-4 (220 мг, выход 58%) в виде масла светло-желтого цвета. МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 257,9.
Соединение 238 получали согласно общей методике, описанной в способе 1 в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (80 мг, выход 24%). 1Н ЯМР (СЭСЕ, 400МГц) δ 7,46-7,40 (т, 3Н), 7,34-7,30 (т, 2Н), 7,19 (5, 1Н), 6,56 (5, 1Н), 3,99 (5, 3Н), 2,05 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 418,0.
Соединение 237 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 238, с использованием (1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)бороновой кислоты вместо соединения ΧΧΧΙΧ-1 и 5бром-2-метокси-4-метилпиридина вместо соединения ΧΧΧΙΧ-2. 1Н ЯМР (СЭСЕ, 400МГц) δ 7,45-7,41 (т, 2Н), 7,31-7,26 (т, 2Н), 7,04 (5, 1Н), 6,54 (5, 1Н), 3,73 (5, 3Н), 2,09 (5, 3Н), 2,07 (5, 3Н), 1,96 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 378,2.
Соединение 239 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 238, с использованием (4-этокси-2-метилфенил)бороновой кислоты вместо соединения ΧΧΧΙΧ-5 в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. 1Н ЯМР (СЭСЕ, 400МГц) δ 7,40 (5, 1Н), 7,10-7,05 (т, 2Н), 6,85-6,75 (т, 2Н), 6,55 (5, 1Н), 4,02 (ф 1=6,8 Гц, 2Н), 3,97 (5, 3Н), 2,11 (5, 3Н), 2,04 (5, 3Н), 1,40 (ΐ, 1=6,8 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 392,1.
Пример 13-Е. Синтез соединения 234 (схема ΧΕ)
ΧΣ-6 получали согласно описанной в данном разделе схеме синтеза. К раствору соединения ΧΣ-6 (100 мг, 0,34 ммоль) в ацетоне (10 мл) добавляли соединение 2-иодпропан (83,7 мг, 0,51 ммоль) и К2СО3 (84 мг, 0,68 ммоль).
Полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После ох- 150 027120 лаждения до к. т. полученную смесь приливали к ледяной воде, подвергали экстракции посредством ЭА (50мл х 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором и концентрировали с получением неочищенного продукта. Полученный остаток очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением соединения 234 (50 мг, выход 44%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (СОС13, 400МГц) δ 7,46 (5, 1Н), 7,35 (5, 1Н), 6,98 (5, 1Н), 7,10-7,07 (т, 2Н), 6,8 (5, 1Н), 6,78-6,76 (т, 1Н), 6,56 (5, 1Н), 4,57-4,51 (т, 1Н), 3,92 (5, 3Н), 2,23 (5, 3Н), 2,13 (5, 3Н), 1,34 (ά, 1=6 Гц, 6Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 337,9.
Соединение 240 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 234, с использованием 5-бром-4-(трифторметил)пиридин-2(1Н)-она вместо соединения ХЬ-1 и (4-(трифторметокси)фенил)бороновой кислоты вместо соединения ХЬ-2. 1Н ЯМР (СЭСЕ, 400МГц) δ 7,48-7,46 (т, 3Н), 7,42 (5, 1Н), 7,38-7,25 (т, 3Н), 7,07 (5, 1Н), 3,94 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 403,9.
- 151 027120
Пример 14-А. Синтез соединения 243 (схема ΧΣΙ)
К раствору соединения ΧΜ-1 (0,8 г, 10 ммоль) и (и-Ви)38иС1 (3,7 г, 11 ммоль) в ТГФ (10 мл) по каплям добавляли раствор ЬИА (1М в ТГФ, 10 мл, 10 ммоль) при -70°С в атмосфере Ν2. Полученную реакционную смесь перемешивали при -70°С в течение 1 часа. Реакцию гасили насыщенным водн. ΝΉ4Ο (50 мл) и подвергали экстракции посредством ЭА (50 млх3), органический слой сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА=1/1) с получением соединения ΧΣΙ-2 (1 г, выход 27%).
К смеси соединения ΧΜ-3 (0,2 г, 0,58 ммоль) и соединения ΧΣΙ-2 (0,43 г, 1,2 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли Рй(РР13)2С12 (0,04 г, 0,058 ммоль) в атмосфере Ν2 при к.т. Полученную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. Полученную смесь разбавляли водой (20 мл) и подвергали экстракции посредством СН2С12 (30 мл х 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (при элюировании посредством ЭА) с получением соединения 243 (0,16 г, выход 80%). 1Н ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ 9,25-9,20 (т, 2Н), 7,47-7,33 (т, 3Н), 7,38-7,34 (т, 2Н), 7,31 (к, 1Н), 6,65 (к, 1Н), 2,23 (к, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 348,0.
Соединение 241. К перемешиваемой смеси ΧΣΙ-3 (300 мг, 0,86 ммоль), пиридин-3-илбороновой кислоты (160 мг, 1,04 ммоль) и К3РО4 (0,86 мл, 1,72 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли Рй(РР13)4 (100 мг, 0,086 ммоль) в защитной атмосфере Ν2. Полученную реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение ночи. Смесь концентрировали, разбавляли посредством Н2О, подвергали экстракции посредством ЕЮАс (30 мл х 3), Полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным №-ь8О.-|. и концентрировали под вакуумом, Полученный остаток очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением соединения 241 (122 мг, выход 41%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (ДМСО-й6 400 МГц) δ 8,63 (к, 1Н), 8,57-8,56 (т, 1Н), 7,90-7,85 (т, 1Н), 7,70-7,64 (т, 3Н), 7,53-7,51 (т, 2Н), 7,48-7,45 (т, 1Н), 6,52 (к, 1Н), 2,14 (к, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 347,1.
Соединение 242 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 241, с использованием пиридин-4-илбороновой кислоты вместо пиридин-3-илбороновой кислоты. 1Н ЯМР (ДМСО-й6 400 МГц) δ 8,60 (й, 1=4,8 Гц, 2Н), 7,71 (к, 1Н), 7,66-7,64 (т, 2Н), 7,53-7,47 (т, 4Н), 6,52 (к, 1Н), 2,19 (к, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 347,1.
Соединение 247 получали согласно способу 4: К раствору соединения ΧΜ-3 (900 мг, 2,59 ммоль) в диоксане/Н2О (12 мл, об./об.=5/1) добавляли К2СО3 (720 мг, 5,18 ммоль), 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (600 мг, 2,85 ммоль) и Рй(йррГ)С12 (180 мг, 0,26 ммоль). Полученную смесь продували азотом и затем нагревали при 100°С под действием микроволнового излучения в течение 40 мин. Смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой, подвергали экстракции посредством ЕЮАс (30 млх3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным №28О4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА= 10:1 1:1) с получением соединения 247 в виде твердого вещества желтого цвета (175 мг, выход 20%). !Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,53 (к, 1Н), 7,48-7,45 (т, 2Н), 7,36-7,32 (т, 2Н), 7,26 (т, 1Н), 6,60 (к, 1Н), 6,23(к, 1Н), 3,76 (к, 3Н), 2,03 (к, 3Н).
Соединение 254 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения ΧΣ-5, с использованием 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[й]оксазола вместо соединения ΧΣ-4 и с использованием 5-ΧΜ-3 вместо соединения ΧΣ-3 в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 8,16 (к, 1Н), 7,71 (к, 1Н), 7,63 (й, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,52-7,48 (т, 2Н), 7,35-7,29 (т, 3Н), 7,25 (й, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,61 (к, 1Н), 2,15 (к, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 387,0.
Соединение 255 получали в виде твердого вещества желтого цвета согласно методике, аналогичной методике получения соединения 254, с использованием (1-метил-1Н-индол-5-ил)бороновой кислоты и №ьСО3, вместо К2СО3. !Н ЯМР (ДМСО-й6 400 МГц) δ 7,65-7,63 (т, 2Н), 7,54-7,45 (т, 5Н), 7,35 (й, 1=2,8Гц, 1Н), 7,16 (йй, 1=1,6, 8,4 Гц, 2Н), 6,47 (к, 1Н), 6,20 (й, 1=2,8 Гц, 1Н), 3,81 (к, 3Н), 2,13 (к, 3Н).
Соединение 259 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 255, с использованием 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[с][1,2,5]оксадиазола. 1Н ЯМР
- 152 027120 (ϋϋΟ,, 400 МГц) δ 7,90 (άά, 1=1,2, 9,6Гц, 1Н), 7,75 (5, 1Н), 7,50-7,48 (т, 2Н), 7,39-7,34 (т, 4Н), 6,64 (5,
1Н), 2,22 (5, 3Н).
Соединение 251 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 255, с использованием 5-(4,4,5,5-τеτрамеτил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[ά]τиазола. 1Н ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ 9,06 (5, 1Н), 8,06 (5, 1Н), 8,01 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,52-7,49 (т, 2Н), 7,39-7,32 (т, 3Н), 7,27 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,63 (5, 1Н), 2,19 (5, 3Н).
Соединение 244 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения ΧΕ-3, путем взаимодействия 5-(1Н-имидазол-1-ил)-4-метилпиридин-2(1Н)-она с (4-(трифторметокси)фенил) бороновой кислотой. !Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7,60 (5, 1Н), 7,57-7,50 (т, 4Н), 7,37-7,33 (т, 2Н), 7,25 (т, 1Н), 6,58 (5, 1Н), 2,01 (5, 1Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 336,1.
Соединение 245 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения ΧΣ-5, путем взаимодействия соединения ΧΜ-3 с 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Ниндазолом. Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,99 (5,
1Н), 7,62 (5, 1Н), 7,51 (ά, 1=9,2Гц, 2Н), 7,45 (ά, 1=8,8Гц, 1Н), 7,34-7,23 (т, 4Н), 6,61 (5, 1Н), 4,11 (5, 3Н), 2,15 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 400,1.
Соединение 246 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения ΧΕ-5, путем взаимодействия соединения ΧΣΙ-3 с 2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Ниндазолом. Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,97 (5, 1Н), 7,80 (ά, 1=8,8Гц, 1Н), 7,56 (5, 1Н), 7,51 (ά, 1=9,2Гц, 2Н), 7,36 (т, 3Н), 7,25 (т, 1Н), 6,81 (5, 1Н), 4,29 (5, 3Н). 2,22 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 400,1.
Соединение 249 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения ΧΕ-5, путем взаимодействия соединения ΧΣΙ-3 с 1-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Ниндазолом. Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 8,02 (5, 1Н), 7,75 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,52-7,50 (т, 2Н), 7,35-7,33 (т, 2Н), 7,29-7,28 (т, 2Н),7,07 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,62 (5, 1Н), 4,09 (5, 3Н), 2,18 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 400,0.
Соединение 250 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения ΧΕ-5, путем взаимодействия соединения ΧΣΙ-3 с 2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Ниндазолом. Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,94 (5, 1Н), 7,68 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,58 (5, 1Н), 7,53-7,50 (т, 2Н), 7,34-7,32 (т, 2Н), 7,27 (т, 1Н), 7,00 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,61 (5, 1Н), 4,25 (5, 3Н), 2,19 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 400,0.
Соединение 258 получали в виде твердого вещества желтого цвета согласно методике, аналогичной методике получения соединения ΧΣ-5, с использованием 1-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индола вместо соединения ΧΣ-4 и с использованием соединения ΧΣΙ-3 вместо соединения ΧΕ-3. !Н ЯМР (ДМСО-66 400 МГц) δ 7,66-7,62 (т, 1Н), 7,56-7,48 (т, 4Н), 7,44 (5, 1Н), 7,33 (5, 1Н), 7,02 (ά, 1=8,0Гц, 1Н), 6,48 (5, 1Н), 6,42 (т, 1Н), 3,78 (5, 3Н), 2,15 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 398,9.
Соединение 260 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения ΧΣ-5, с использованием 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[ά]тиазола вместо соединения ΧΕ4 и с использованием соединения ΧΜ-3 вместо соединения ΧΕ-3. 1Н ЯМР (СИС13, 400МГц) δ 9,05 (5, 1Н), 8,17 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 7,52-7,43 (т, 3Н), 7,37-7,32 (т, 2Н), 7,28-7,26 (т, 1Н), 6,63 (5, 1Н), 2,19 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 403,0.
Соединение 432 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 243, с использованием Р6-118 и К3РО4 вместо Р6(6рр1)С12 и К2СО3. 1Н ЯМР (СИС13, 400МГц) δ 9,25 (ά, 1=5,2 Гц, 1Н), 9,20 (5, 1Н), 7,50-7,47 (т, 2Н), 7,44-7,42 (т, 1Н), 7,38-7,35 (т, 2Н), 7,30 (5, 1Н), 6,64 (5, 1Н), 2,22 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 297,9.
В колбу вносили Соединение ΧΜ-3 (0,8 г, 2,30 ммоль, 1 экв.), Соединение ΧΜΙ-2 (1,02 г, 4,60 ммоль, 2 экв.), Р6(6рр1)С12-СН2С12 (0,094 г, 0,11 ммоль, 0,05 экв.), К3РО4 (1,22 г, 4,60 ммоль, 2 экв.) и 50 мл диоксана, трижды проводили продувку азотом. Полученную смесь нагревали при 80°С в течение 8 ч. Анализ посредством ЖХМС показал, что реакция завершилась. Полученную реакционную смесь охлаждали до к. т., разбавляли водой, подвергали экстракции этилацетатом (80 мл х 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением масла коричневого цвета. Проводили перекристаллизацию из ЭА с получением соединения ΧΜΙ-3 в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,4 г, выход 48%). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 362,9.
В колбу вносили соединение ΧΜΙ-3 (300 мг, 0,83 ммоль, 1 экв.), ИаНСО3 (139 мг, 1,66 ммоль, 2
- 153 027120 экв.), водн. 2-хлорацетальдегид (40%, 1,6 г, 8,3 ммоль, 10 экв.) и 20 мл Е1ОН. Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Анализ посредством ЖХМС показал, что реакция завершилась. Полученную реакционную смесь охлаждали до к. т., разбавляли водой, подвергали экстракции этилацетатом (50 мл х 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением масла коричневого цвета. Проводили очистку посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА=2/1) с получением соединения 248 в виде твердого вещества коричневого цвета (145,5 мг, выход 45%). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 386,9. 1Н ЯМР (ДМСОЛ6 400 МГц) δ 9,05 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,64 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,76 (5, 1Н), 7,66 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,54 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,55 (5, 1Н), 2,22 (5, 3Н).
Соединение 252 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 248, с использованием 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амина вместо соединения ХЬП-2. МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 386,9. 1Н ЯМР (ДМСО-Щ 300 МГц): δ 8,62 (5, 1Н), 7,92 (5, 1Н), 7,72 (5, 1Н), 7,66-7,53 (т, 6Н), 7,33 (ά, 1=6,8 Гц, 1Н), 6,52 (5, 1Н), 2,19 (5, 3Н).
Пример 14-С. Синтез соединения 253, 256 и 257 (схема ХЬШ)
К раствору соединения ХЫП-1 (600 мг, 1,7 ммоль) в 5 мл NΜΡ добавляли СиСN (462 мг, 5,1 ммоль). Полученную смесь нагревали до 180°С в течение 3 ч. Полученную смесь разбавляли посредством Н2О, подвергали экстракции посредством Е1ОАс (50 мл х 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали под вакуумом, Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА=5/1) с получением соединения ХЬШ-2 (400 мг, выход 80%) в виде твердого вещества белого цвета.
К раствору соединения ХЬШ-2 (300 мг, 1 ммоль) в 3 мл ДМФА добавляли №ιΝ3 (130 мг, 2 ммоль) и Си(ОАс)2 (360 мг, 2 ммоль). Полученную смесь нагревали до 100°С под действием микроволнового излучения в течение 20 мин. Далее смесь фильтровали при 70°С, фильтрат охлаждали до к.т., смесь фильтровали снова. Оставшееся твердое вещество растворяли в НС1/МеОН (4М), перемешивали при к. т. в течение 1 ч. Смесь концентрировали с получением соединения 253 (50 мг, выход 14,5%) в виде твердого вещества черного цвета.
1Н ЯМР (ДМСОЛ6 400 МГц) δ 8,17 (5, 1Н), 7,60 (т, 2Н), 7,51 (т, 2Н), 6,51 (5, 1Н), 2,36 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 338,0.
К раствору соединения 253 (200 мг, 0,59 ммоль) в 2 мл ДМФА добавляли СΗзI (100 мг, 0,7 ммоль) и К2СО3 (170 мг, 1,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к. т. в течение 3 ч. Полученную смесь разбавляли посредством Н2О, подвергали экстракции посредством Е1ОАс (50 млх3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали под вакуумом, полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА=1/1) с получением соединения 256 (130 мг, выход 62%) и соединения 257 (40 мг, выход 19%). 1Н ЯМР (СЭСЕ. 400 МГц) δ 8,15 (5, 1Н), 7,50 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,36 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,60 (5, 1Н), 4,38 (5, 3Н), 2,55 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 351,9. 1Н ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 7,48-7,44 (т, 3Н), 7,35 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,65 (5, 1Н), 4,05 (5, 3Н), 2,13 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 351,9.
Соединения 261-264 получали согласно общей методике, описанной в настоящем документе.
Соединение 261: 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 9,04 (5, 1Н), 8,03-8,00 (т, 1Н), 7,53-7,47 (т, 3Н), 7,427,28 (т, 4Н), 6,65 (5, 1Н), 2,07 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 402,8.
Соединение 262: МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 352,8. 1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 8,87 (т, 1Н), 7,70 (5, 1Н), 7,51-7,47 (т, 2Н), 7,35-7,27 (т, 3Н), 6,60 (5, 1Н), 2,36 (5, 3Н).
Соединение 263: 1Н ЯМР (ДМСО-Щ 400 МГц) δ 9,42 (5, 1Н), 8,10 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,78 (5, 1Н), 7,647,59 (т, 3Н), 7,51-7,45 (т, 3Н), 6,55 (5, 1Н), 1,98 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 402,9.
Соединение 264: 1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 8,54 (5, 1Н), 8,48 (5, 1Н), 7,49-7,45 (т, 2Н), 7,37-7,32 (т, 2Н), 7,29 (5, 1Н), 6,61 (5, 1Н), 2,19 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 353,1.
Пример 15. 5-Бромпиридоновые аналоги.
Соединения 265-273 получали согласно способу 1, приведенному в примере 12-В, с использованием
- 154 027120
5-бромпиридин-2(1Н)-она, реагирующего с соответствующими бороновыми кислотами.
Соединение 265: !Н ЯМР (ДМСО-ά 400МГц) δ 7,97 (5, 1Η), 7,63 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,52-7,48 (т, 2Н),
7.37- 7,32 (т, 2Н), 6,48 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н). МС (ИЭР) т/ζ (Μ+Н)' 268,1.
Соединение 266: !Н ЯМР (ДМСО-ά 400МГц) δ 8,34 (5, 1Η), 8,02 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,85-7,81 (т, 1Η), 7,46-7,38 (т, 3Η), 6,88 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 4,21 (5, 3Η). МС (ИЭР) т/ζ (Μ+Н)' 280,0.
Соединение 267: !Н ЯМР (ДМСО-ά 400МГц) δ 7,92 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,60 (άά, 1=9,6, 2,8 Гц, 1Н), 7,32-7,29 (т, 2Н), 7,02-6,99 (т, 2Н), 6,45 (ά, 1=9,6 Гц, 1Η), 4,70-4,63 (т, 1Η), 1,32 (ά, 1=6,0 Гц, 6Н). МС (ИЭР) т/ζ (Μ+Н)' 310,0.
Соединение 268: !Н ЯМР (ДМСО-ά 400МГц) δ 8,07 (ά, 1=2,8 Гц, 1Η), 7,91 (5, 1Η), 7,85-7,82 (т, 1Н), 7,80-7,73 (т, 2Н), 7,65 (άά, 1=9,6, 2,8 Гц, 1Н), 6,51 (ά, 1=9,6 Гц, 1Η). МС (ИЭР) т/ζ (Μ+Н)' 319,9.
Соединение 269: !Н ЯМР (ДМСО-ά 400МГц) δ 7,98 (ά, 1=2,8 Гц, 1Η), 7,63 (άά, 1=9,6, 2,8 Гц, 1Н),
7,60-7,56 (т, 2Н), 7,50-7,47 (т, 2Н), 6,48 (ά, 1=9,6 Гц, 1Η). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 285,8.
Соединение 270: !Н ЯМР (ДМСО-ά 400МГц) δ 8,03 (ά, 1=2,8 Гц, 1Η), 7,66-7,59 (т, 3Η), 7,53-7,50 (т, 2Н), 6,50 (ά, 1=10 Гц, 1Η). МС (ИЭР) т/ζ (Μ+Н)' 335,9.
Соединение 271: !Н ЯМР (ДМСО-ά 400МГц) δ 10,17 (5, 1Η), 7,96 (ά, 1=2,8 Гц, 1Η), 7,70 (5, 1Η), 7,67-7,58 (т, 2Н), 7,44 (ΐ, 1=8,0 Гц, 1Η), 7,10-7,07 (т, 1Η), 6,49 (ά, 1=10 Гц, 1Η), 2,07 (5, 3Η). МС (ИЭР) т/ζ (Μ+ Να)' 328,9.
Соединение 272: !Н ЯМР (ДМСО-ά 400МГц) δ 7,98 (ά, 1=2,8 Гц, 1Η),
7.62 (άά, 1=9,6, 2,8 Гц, 1Н), 7,58-7,50 (т, 1Η), 7,42-7,39 (т, 1Η), 7,33-7,27 (т, 2Н), 6,47 (ά, 1=9,6 Гц, 1Η). МС (ИЭР) т/ζ (Μ+Н)' 267,8.
Соединение 273: !Н ЯМР (ДМСО-ά 400МГц) δ 7,83 (ά, 1=2,8 Гц, 1Η),
7.63 (άά, 1=9,6, 2,8 Гц, 1Н), 7,15 (ά, 1=8,4 Гц, 1Η), 6,93 (ά, 1=2,8 Гц, 1Η), 6,86-6,83 (т, 1Η), 6,47 (ά, 1=9,6 Гц, 1Η), 4,07 (ф 1=6,8 Гц, 2Н ), 2,01 (5, 3Η), 1,35 (ΐ, 1=6,8 Гц, 3Η). МС (ИЭР) т/ζ (Μ+Н)' 307,9.
Пример 16. 5-Замещенные аналоги пиридона.
Соединения 274-278, 280 и 281 получали согласно способу 1, приведенному в примере 12-В, путем взаимодействия 5-трифторметилпиридин-2(1Н)-она с соответствующими бороновыми кислотами.
Соединение 274: !Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7,73 (5, 1Η), 7,58-7,49 (т, 2Η), 7,22-7,15 (т, 3Η), 6,74 (ά, 1=9,6 Гц, 1Η). МС (ИЭР) т/ζ (Μ+Η)+ 257,9.
Соединение 275: !Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7,73 (5, 1Η), 7,54 (ά, 1=9,6 Гц, 1Η), 7,48-7,42 (т, 2Η),
7.38- 7,36 (т, 2Η), 6,73 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н). ΜС (ИЭР) т/ζ (Μ+Η)+ 324,1.
Соединение 276: !Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7,74 (5, 1Η), 7,54-7,50 (т, 1Η), 7,45-7,40 (т, 1Η), 7,036,99 (т, 1Η), 6,94-6,90 (т, 2Η), 6,72 (ά, 1=9,6 Гц, 1Η), 3,85 (5, 3Η). ΜС (ИЭР) т/ζ (Μ+Η)+ 270,1.
Соединение 277: !Н ЯМР (ДМСО-ά 400МГц) δ 10,18 (5, 1Η), 8,25 (5, 1Η), 7,79-7,75 (т, 1Η), 7,71 (5, 1Η), 7,63-7,61 (т, 1Η), 7,48-7,43 (т, 1Η), 7,14-7,11 (т, 1Η), 6,66 (ά, 1=9,6 Гц, 1Η), 2,07 (5, 3Η). ΜС (ИЭР) т/ζ (Μ+Η)+ 296,9.
Соединение 278: !Н ЯМР (ДМСО-ά 400МГц) δ 8,13 (т, 1Η), 7,76-7,72 (т, 1Η), 7,18 (ά, 1=8,4 Гц, 1Η), 6,91 (5, 1Η), 6,84-6,81 (т, 1Η), 6,61 (ά, 1=9,6 Гц, 1Η), 4,04 (ф 1=6,8 Гц, 2Η), 1,97 (5, 3Η), 1,31 (ΐ, 1=6,8 Гц, 3Η). ΜС (ИЭР) т/ζ (Μ+Η)' 298,1.
Соединение 280: !Н ЯМР: (СОС13, 400МГц) δ 7,67 (5, 1Η), 7,55-7,48 (т, 2Η), 7,40-7,35 (т, 1Η), 7,327,28 (т, 2Η), 6,75 (ά, 1=9,6 Гц, 1Η). ΜС (ИЭР) т/ζ (Μ+Η)' 258,1.
Соединение 281: !Н ЯМР: (СОС13, 400МГц) δ 7,61-7,53 (т, 3Η), 7,47-7,37 (т, 3Η), 6,76 (ά, 1=9,6 Гц, 1Η). ΜС (ИЭР) т/ζ (Μ+Η)' 273,9.
Соединение 279 получали согласно способу 2, приведенному в примере 12-В путем взаимодействия 5-трифторметилпиридин-2(1Н)-она с 5-бромпиридином. 1Н ЯМР (СОС13, 400МГц) δ 9,31 (5, 1Η), 8,89 (5, 2Η), 7,72 (5, 1Η), 7,59 (ά, 1=9,6 Гц, 1Η), 6,78 (ά, 1=9,6 Гц, 1Η). МС (ИЭР) т/ζ (Μ+Η)' 242,0.
Соединение 282 получали согласно способу 1, представленному в примере 12-В, путем взаимодействия 5-метилпиридин-2(1Н)-она с (3,4,5-трифторфенил)бороновой кислотой. 1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 7,28 (ά, 1=2,4 Гц, 1Η), 7,10-7,03 (т, 3Η), 6,59 (ά, 1=9,6 Гц, 1Η), 2,10 (5, 3Η). МС (ИЭР) т/ζ (Μ+Η)' 239,9.
Соединение 283 получали согласно способу 2 путем взаимодействия 5-метилпиридин-2(1Н)-она с 1-фтор-2-иодбензолом. !Н ЯМР (ДМСО-ά 300 МГц) δ 7,42-7,31 (т, 2Η), 7,30-7,21 (т, 3Η), 7,01 (5, 1Η), 6,62 (ά, 1=9,6 Гц, 1Η), 2,09 (5, 3Η). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 204,1.
Соединение 285 получали согласно общим способам, описанным в настоящем документе. 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7,50-7,47 (т, 2Н), 7,43-7,35 (т, 4Н), 7,10 (ά, 1=2,4Гц, 1Η), 6,64 (ά, 1=9,6Гц, 1Η), 2,732,65 (т, 1Η), 1,20 (ά, 1=6,8Гц, 6Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 214,2.
Соединение 287: к смеси 5-бром-1-фенилпиридин-2(1Н)-она (0,25 г, 1 ммоль) и этинилтриметилсилана (5 мл) в ДМФА (10 мл) и ТЭА (2 мл) добавляли СШ (0,02 г, 0,1 ммоль) и Ρά(ΡΡΗ3)2Ο12 (0,07 г, 0,1 ммоль). Полученную смесь продували азотом в течение 5 мин и перемешивали в атмосфере Ν2 при 100°С в течение ночи. Полученную реакционную смесь обрабатывали с получением промежуточного продукта (0,16 г, выход 60%), который смешивали с ТвАР (0,16 г, 0,6 ммоль) в СН2С12 (5 мл) и перемешивали при к. т. в течение 3 ч. Органический слой концентрировали, и полученный остаток очищали посредством
- 155 027120 колоночной хроматографии (ПЭ/ЭА = 10/1) с получением соединения 287 (0,08 г, выход 68%). 1Η ЯМР (0Ό013, 400 МГц) δ 7,6 (ά, 1=2,4Гц, 1Н), 7,54-7,35 (т, 6Η), 6,63 (ά, 1=9,6Гц, 1Η), 3,03 (5, 1Η). МС (ИЭР) т/ζ (Μ+Η)+ 196,1.
Пример 17. 5-Фенилпиридоновые аналоги.
Соединения 288-331 получали согласно методикам, аналогичным описанным в настоящем документе в способах А-С и способах 1-4.
Соединение 288: !Н ЯМР (ДМСО-άβ 400 МГц) δ 7,91-7,87 (т, 2Η), 7,68-7,64 (т, 2Н), 7,37 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,22 (1, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,02 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,57 (ά, 1=9,2 Гц, 1Η), 4,70-4,64 (т, 1Η), 1,30 (ά, 1=6,0 Гц, 6Н). МС (ИЭР) т/ζ [Μ+Η]+ 324,1.
Соединение 289: !Н ЯМР (ДМСО-άβ 400 МГц) δ 8,05 (ά, 1=2,4 Гц, 1Η), 7,96-7,93 (т, 2Н), 7,86-7,84 (т, 2Н), 7,79-7,77 (т, 1Η), 7,72-7,68 (т, 2Н), 7,24 (1, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,62 (ά, 1=9,6 Гц, 1Η). МС (ИЭР) т/ζ [Μ+Η]+ 333,9.
Соединение 290: !Н ЯМР (ДМСО-άβ 400 МГц) δ 8,02-7,94 (т, 2Н), 7,69-7,66 (т, 2Н), 7,61-7,53 (т, 2Н), 7,46-7,37 (т, 2Н), 7,36-7,22 (т, 2Н), 6,62 (ά, 1=9,6Гц, 1Η). МС (ИЭР) т/ζ [Μ+Η]+ 284,0.
Соединение 291: !Н ЯМР (ΟΌΟ13, 400 МГц) δ 7,69 (άά, 1=2,4, 9,6 Гц, 1Η), 7,61-7,58 (т, 1Η), 7,48-7,35 (т, 6Н), 7,08 (1, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,78 (ά, 1=9,6 Гц, 1Η). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 300,1.
Соединение 294: !Н ЯМР (СОС13, 400МГц): δ 7,72-7,70 (т, 1Η), 7,53 (5, 1Η), 7,46-7,39 (т, 6Н), 7,377,32 (т, 1Η), 7,22-7,17 (т, 2Н), 6,74 (ά, 1=9,6 Гц, 1Η). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 266,0.
Соединение 295: !Н ЯМР (ΟΌΟ13, 400МГц) δ 7,73-7,70 (т, 1Η), 7,57 (5, 1Η), 7,46-7,39 (т, 5Н), 7,367,32 (т, 1Η), 7,02-6,97 (т, 3Η), 6,75 (ά, 1=9,6 Гц, 1Η), 3,84 (5, 3Η). МС (ИЭР) т/ζ (Μ+Η)+ 277,9.
Соединение 296: !Н ЯМР (ΟΌΟ13, 400МГц): δ 7,73-7,70 (т, 1Η), 7,52-7,40 (т, 6Η), 7,36-7,32 (т, 1Η),
7,24-7,14 (т, 3Η), 6,75 (ά, 1=9,6 Гц, 1Η). ΜΟ (ИЭР) т/ζ (Μ+Η)+ 266,1.
Соединение 297: !Н ЯМР (СОС13, 400МГц): δ 7,76-7,65 (т, 5Η), 7,55 (5, 1Η), 7,46-7,40 (т, 4Η), 7,387,32 (т, 1Η), 6,77 (ά, 1=9,6 Гц, 1Η). ΜΟ (ИЭР) т/ζ (Μ+Η)+ 315,2.
Соединение 298: !Н ЯМР (ΟΌΟ13, 400МГц): δ 7,76-7,73 (т, 1Η), 7,47-7,40 (т, 5Η), 7,35-7,31 (т, 1Η),
7,15 (ά, 1=8,4 Гц, 1Η), 6,88-6,82 (т, 2Η), 6,77 (ά, 1=9,2 Гц, 1Η), 4,06 (ф 1=6,8 Гц, 2Η), 2,17 (5, 3Η), 1,44 (1, 1=6,8 Гц, 3Η). \1С (ИЭР) т/ζ (Μ+Η)+ 305,9.
Соединение 308: !Н ЯМР (ΟΌΟ13, 400МГц) δ 7,69-7,66 (т, 1Η), 7,49-7,45 (т, 2Η), 7,35 (ά, 1=8Гц, 2Η), 7,25-7,15 (т, 3Η), 6,97-6,93 (т, 2Η), 6,75 (ά, 1=9,6 Гц, 1Η), 3,83 (5, 3Η). ΜΟ (ИЭР) т/ζ (Μ+Η)+ 296,0.
Соединение 309: !Н ЯМР (СОС13, 400МГц) δ 7,68-7,65 (т, 1Η), 7,35 (ά, 1=2,4Гц, 1Η), 7,43-7,33 (т, 3Η), 7,01-6,93 (т, 5Η), 6,75 (ά, 1=9,2Гц, 1Η), 3,83 (5, 6Η). ΜΟ (ИЭР) т/ζ (Μ+Η)+ 308,0.
Соединение 310: !Н ЯМР (СОС13, 300МГц) δ 7,72-7,69 (т, 1Η), 7,60-7,57 (т, 1Η), 7,43-7,41 (т, 3Η), 7,37-7,33 (т, 3Η), 6,96-6,93 (т, 2Η), 6,77 (ά, 1=9,6 Гц, 1Η), 3,83 (5, 3Η). ΜΟ (ИЭР) т/ζ (Μ+Η)+ 311,9.
Соединение 314: !Н ЯМР (СОС13, 400МГц) δ 7,68 (άά, 1=2,8, 9,6 Гц, 1Η), 7,52-7,49 (т, 3Η), 7,417,29(т, 6Η), 6,75 (ά, 1=9,6 Гц, 1Η). ΜΟ (ИЭР) т/ζ (Μ+Η)+ 315,9.
Соединение 315: !Н ЯМР (СОС13, 400МГц) 5 7,68-7,65 (т, 1Η), 7,56 (ά, 1=4,0Гц, 1Η), 7,42-7,28 (т, 6Η), 7,04-7,00 (т, 2Η), 6,76 (ά, 1=9,2 Гц, 1Η), 3,86 (5, 3Η). МС (ИЭР) т/ζ (Μ+Η)+ 312,0.
Соединение 316: !Н ЯМР: (ΟΌΟ13, 400МГц) δ 7,67-7,64 (т, 1Η), 7,56 (5, 1Η), 7,42 (5, 1Η), 7,34-7,28 (т, 5Η), 7,00-6,97 (т, 2Η), 6,76 (ά, 1=9,2 Гц, 1Η), 4,63-4,55 (т, 1Η), 1,38 (5, 3Η), 1,36 (5, 3Η). МС (ИЭР) т/ζ (Μ+Η)+ 340,1.
Соединение 317: !Н ЯМР: (ДМСОД6 400 МГц) 8 8,09 (т, 1Η), 7,96 (άά, 1=2,8, 9,6 Гц, 1Η), 7,75 (5, 1Η), 7,62-7,53 (т, 3Η), 7,43-7,33 (т, 4Η), 6,59 (ά, 1=9,6 Гц, 1Η). ΜΟ (ИЭР) т/ζ (Μ+Η)+ 299,9.
Соединение 318: !Н ЯМР: (ΟΌΟ13, 400МГц) δ 7,73-7,66 (т, 5Η), 7,54 (5, 1Η), 7,43-7,30 (т, 4Η), 6,78 (ά, 1=9,6 Гц, 1Η). \1С (ИЭР) т/ζ (Μ+Η)+ 349,9.
Соединение 319: !Н ЯМР: (СОС13, 400МГц) δ 7,68-7,65 (т, 1Η), 7,56 (5, 1Η), 7,43-7,39 (т, 2Η), 7,347,28 (т, 3Η), 7,01-6,96 (т, 3Η), 6,75 (ά, 1=9,6 Гц, 1Η), 3,84 (5, 3Η). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 311,9.
Соединение 320: !Н ЯМР: (ΟΌΟ13, 400МГц) δ 8,11 (5, 1Η), 7,97-7,94 (т, 1Η), 7,78 (5, 1Η), 7,61-7,32 (т, 7Η), 6,60 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н). МС (ИЭР) т/ζ (Μ+Η)+ 299,9
Соединение 321: !Н ЯМР: (ΟΌΟ13, 400МГц) δ 7,42 (ά, 1=4,0Гц, 1Η), 7,43-7,38 (т, 2Η), 7,29-7,27 (т, 3Η), 7,12 (ά, 1=8,0Гц, 1Η), 6,84-6,80 (т, 2Η), 6,75 (ά, 1=9,6Гц, 1Η), 4,03 (ф 1=6,8Гц, 2Η), 2,13 (5, 3Η), 1,41 (1, 1=6,8Гц, 3Η). МС (ИЭР) т/ζ (Μ+Η)+ 340,1
Соединение 322: !Н ЯМР: (СОС13, 400МГц) δ 7,73-7,69 (т, 1Η), 7,60-7,58 (т, 1Η), 7,46-7,29 (т, 8Н), 6,79 (ά, 1=9,6Гц, 1Н). МС (ИЭР) т/ζ (Μ+Η)+ 316,0.
Соединение 292: !Н ЯМР (ΟΌΟ13, 400 МГц) δ 8,36-8,31 (т, 2Η), 7,86-7,85 (т, 1Η), 7,74-7,68 (т, 2Н), 7,50 (5, 1Η), 7,42-7,38 (т, 2Н), 7,15-7,11 (т, 2Н), 6,78 (ά, 1=9,2 Гц, 1Η). МС (ИЭР) т/ζ [Μ+Η]+ 310,8.
Соединение 299: !Н ЯМР (СОС13, 400МГц) δ 8,77 (ушир. 5, 2Η), 7,73-7,68 (т, 1Η), 7,51-7,32 (т, 8Н), 6,77-6,72 (т, 1Η). МС (ИЭР) т/ζ (Μ+Η)+249,2.
Соединение 302: !Н ЯМР (СОС13, 400МГц) δ 7,78-7,75 (т, 1Η), 7,62-7,58 (т, 1Η), 7,47-7,40 (т, 8Н), 7,35-7,32 (т, 1Η), 6,79 (ά, 1=9,6 Гц, 1Η). МС (ИЭР) т/ζ (Μ+Η)+ 282,2.
Соединение 300: !Н ЯМР (СОС13, 400МГц) δ 9,27 (5, 1Η), 8,95 (5, 2Η), 7,80-7,75 (т, 1Η), 7,51-7,35
- 156 027120 (т, 6Н), 6,79 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 250,0.
Соединение 301: !Н ЯМР (СИС13, 400МГц) δ 7,76-7,72 (т, 1Н), 7,50-7,39 (т, 7Н), 7,38-7,27 (т, 3Н),
6.78 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 265,9.
Соединение 311: !Н ЯМР (СИС13, 400МГц) δ 9,26 (5, 1Н), 8,94 (5, 2Н), 7,72 (άά, 1=2,8, 9,6 Гц, 1Н), 7,41 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,35-7,33 (т, 2Н), 6,97-6,95 (т, 2Н), 6,77 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 3,84 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 279,9.
Соединение 323: !Н ЯМР: (СИС13, 400МГц) δ 8,82 (ушир. 5, 2Н), 7,72-7,68 (т, 1Н), 7,52 (ά, 1=2,4Гц, 1Н), 7,47-7,42 (т, 2Н), 7,39-7,30 (т, 4Н), 6,79 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 283,1.
Соединение 312: !Н ЯМР (СИС13, 400МГц) δ 7,71-7,68 (т, 1Н), 7,48-7,39 (т, 3Н), 7,37-7,27 (т, 4Н), 6,96-6,93 (т, 2Н), 6,76 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 3,83 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 296,0.
Соединение 324: !Н ЯМР: (СИС13, 400МГц) δ 7,70-7,67 (т, 1Н), 7,48-7,41 (т, 4Н), 7,37-7,28 (т, 5Н),
6.79 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 300,1.
Соединение 303: !Н ЯМР (ДМСО-ά.. 400МГц) δ 7,90-7,86 (т, 2Н), 7,59-7,51 (т, 6Н), 6,97-6,94 (т, 2Н), 6,59 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 3,76 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ ζ (М+Н)+ 312,0.
Соединение 304: !Н ЯМР (ДМСО-ά.. 400МГц) δ 7,95-7,76 (т, 6Н), 7,59-7,54 (т, 2Н), 6,98-6,95 (т, 2Н), 6,60 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 3,76 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 345,9.
Соединение 305: !Н ЯМР (ДМСО-ά.. 400МГц) δ 7,89-7,82 (т, 2Н), 7,66-7,54 (т, 4Н), 7,43-7,39 (т, 2Н), 7,08-7,03 (т, 2Н), 6,98-6,96 (т, 2Н), 6,56 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 3,82 (5, 3Н), 3,77 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 308,0.
Соединение 306: !Н ЯМР (ДМСО-ά.. 400МГц) δ 7,91-7,87 (т, 2Н), 7,59-7,53 (т, 4Н), 7,39-7,33 (т, 2Н), 6,99-6,96 (т, 2Н), 6,59 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 3,78 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 296,1.
Соединение 307: !Н ЯМР (ДМСО-ά.. 400МГц) δ 7,88-7,82 (т, 2Н), 7,56-7,54 (т, 2Н), 7,39-7,36 (т, 2Н), 7,04-6,95 (т, 4Н), 6,56 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 4,71-4,66 (т, 1Н), 3,78 (5, 3Н), 1,31 (ά, 1=6,0 Гц, 6Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 336,1.
Соединение 313: !Н ЯМР (СИС13, 400МГц) δ 7,69-7,66 (т, 1Н), 7,58-7,51 (т, 3Н), 7,49-7,42 (т, 4Н), 7,36-7,29 (т, 3Н), 6,77 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 281,9.
Соединение 293: !Н ЯМР (ДМСО-ά.. 400 МГц) δ 7,90-7,87 (т, 2Н), 7,68-7,64 (т, 2Н), 7,26-7,13 (т, 3Н), 6,65-6,54 (т, 4Н), 5,40 (ушир. 5, 2Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 280,9.
Соединение 325: !Н ЯМР (ДМСО-ά.. 400 МГц) δ 8,13 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н), 8,02-7,99 (т, 1Н), 7,86-7,81 (т, 4Н), 7,60-7,56 (т, 2Н), 7,40-7,35 (т, 4Н), 6,64 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 344,9.
Соединение 326: !Н ЯМР (ДМСО-ά.. 400 МГц) δ 7,88 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,75-7,72 (т, 1Н), 7,60-7,54 (т, 4Н), 7,34-7,29 (т, 1Н), 7,25-7,22 (т, 1Н), 7,13-7,05 (т, 4Н), 6,37 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 345,2.
Соединение 327: !Н ЯМР (ДМСО-ά.. 400 МГц) δ 8,15 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н), 8,04-8,01 (т, 1Н), 7,87-7,82 (т, 4Н), 7,64-7,57 (т, 4Н), 7,38 (5, 2Н), 6,65 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 360,9.
Соединение 328: !Н ЯМР (ДМСО-ά.. 400 МГц) δ 8,09 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н), 8,00-7,97 (т, 1Н), 7,85-7,80 (т, 4Н), 7,44-7,41 (т, 2Н), 7,37 (5, 2Н), 7,08-7,02 (т, 2Н), 6,62 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 3,82 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 356,9.
Соединение 329: !Н ЯМР (ДМСО-ά.. 400 МГц) δ 8,21 (5, 1Н), 8,02 (άά, 1=2,4, 9,6 Гц, 1Н), 7,96 (5, 1Н), 7,87-7,65 (т, 7Н), 7,40 (5, 2Н), 6,65 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 394,9.
Соединение 330: !Н ЯМР (ДМСО-ά.. 400 МГц) δ 8,08 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,98-7,95 (т, 1Н), 7,84-7,76 (т, 4Н), 7,39-7,36 (т, 4Н), 7,02 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,60 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 4,70-4,64 (т, 1Н), 1,29 (ά, 1=6,0 Гц, 6Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 384,8.
Соединение 331: !Н ЯМР (ДМСО-ά.. 400 МГц) δ 8,11 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,03-8,00 (т, 1Н), 7,87-7,81 (т, 4Н), 7,49-7,42 (т, 1Н), 7,39 (5, 2Н), 7,11-7,04 (т, 3Н), 6,63 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 3,81 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 356,9.
Пример 18. 2(1Н)-Тионовые аналоги.
Соединения 332-339 и 341-343 получали согласно общей методике. К раствору пирфенидонового аналога (1 экв.) в толуоле добавляли реагент Лавессона (0,6 экв.). Полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи. После охлаждения до к.т. полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (при элюировании посредством петролейного эфира/Е1ОАс) с получением конечных тионовых аналогов.
Соединение 332: !Н ЯМР (ДМСО-ά.. 400 МГц) δ 7,83 (5, 1Н), 7,47-7,44 (т, 1Н), 7,32-7,25 (т, 3Н), 7,08-7,04 (т, 2Н), 3,82 (5, 3Н), 2,13 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 231,9.
Соединение 333: !Н ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 7,67 (ά, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,41-7,38 (т, 5Н), 7,15 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 2,17 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 285,9.
Соединение 334: !Н ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 7,67 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,41 (5, 1Н), 7,25-7,20 (т, 2Н), 7,09 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,96 (ά, 1=9,0 Гц, 2Н), 4,60-4,52 (т, 1Н), 2,15 (5, 3Н), 1,35 (ά, 1=6,0 Гц, 6Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 259,9.
- 157 027120
Соединение 335: !Н ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 7,68 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,51-7,47 (т, 2Н), 7,37 (5, 1Н),
7,30 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,28 (5, 1Н), 7,12 (άά, 1=2,1, 9,0 Гц, 1Н), 2,18 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 236,2.
Соединение 336: !Н ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 7,67 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,39 (5, 1Н), 7,37-7,10 (т, 5Н),
2,17 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 219,9.
Соединение 337: !Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,75-7,57 (т, 5Н), 7,37 (5, 1Н), 7,13 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н),
2,17 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 270,0.
Соединение 338: !Н ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 7,67 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,53-7,48 (т, 1Н), 7,39 (5, 1Н), 7,21-7,08 (т, 4Н), 2,17 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 219,9.
Соединение 339: !Н ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 7,67 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,42-7,40 (т, 2Н), 7,11 (ά, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,01 (ά, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,90 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,86-6,84 (т, 1Н), 3,82 (5, 3Н), 2,17 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 231,9.
Соединение 341: !Н ЯМР (ДМСО-Д6 400 МГц) δ 7,84 (5, 1Н), 7,69-7,67 (т, 1Н), 7,54-7,38 (т, 4Н), 7,37 (άά, 1=2,0, 9,2 Гц, 1Н), 2,14 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 236,1.
Соединение 342: !Н ЯМР (ДМСО-Д6 400 МГц) δ 7,73 (5, 1Н), 7,44 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,30 (άά, 1=2,0,
8,8 Гц, 1Н), 7,04 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,91 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н), 6,84 (άά, 1=2,8, 8,4 Гц, 1Н), 4,04 (ф 1=6,8 Гц, 2Н), 2,11 (5, 3Н), 1,94 (5, 3Н), 1,33 (ί, 1=6,8 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 260,1.
Соединение 343: !Н ЯМР (ДМСО-Д6 400 МГц) δ 10,17 (5, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,63 (ά, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,54 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,45-7,41 (т, 2Н), 7,31 (άά, 1=2,0, 8,8 Гц, 1Н), 6,96 (ί, 1=6,4 Гц, 1Н), 2,11 (5, 3Н), 2,05 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 258,9.
Пример 19. 5-Гетероциклзамещенные аналоги.
Соединения 344-346 получали согласно методике, аналогичной приведенной на схеме ΧΧνΙΙΙ, способ 1.
Соединение 344: !Н ЯМР (ДМСО-Д6 400 МГц) δ 9,11-9,09 (т, 3Н), 8,26 (т, 1Н), 8,05-8,02 (т, 1Н), 7,58-7,55 (т, 2Н), 7,39-7,35 (т, 2Н), 6,64 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 267,8.
Соединение 345: !Н ЯМР (ДМСО-Д6 400 МГц) δ 9,13 (т, 3Н), 8,31 (т, 1Н), 8,08-8,05 (т, 1Н), 7,617,57 (т, 1Н), 7,54-7,50 (т, 1Н), 7,42-7,36 (т, 2Н), 6,68 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 267,7.
Соединение 346: !Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 9,20 (5, 1Н), 8,86 (5, 2Н), 7,70-7,67 (т, 1Н), 7,54 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,52-7,43 (т, 2Н), 7,34-7,29 (т, 2Н), 6,86 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 289,9.
Соединение 347 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 243: 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 9,34 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 9,20 (ά, 1=
5,6 Гц, 1Н), 7,79-7,74 (т, 2Н), 7,52-7,49 (т, 2Н), 7,41-7,39 (т, 2Н), 6,85 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 334,9.
Соединение 348 получали согласно методике, аналогичной приведенной на схеме ΧΧνΙΙΙ, способ 1, за исключением того, что промежуточное соединение первой стадии получали путем взаимодействия имидазола с 5-бром-2-метоксипиридином в ДМСО в присутствии Ь-пролина, Сик К2СО3 и молекулярного сита 4А. !Н ЯМР (400 МГц, СССк) δ 7,69 (5, 1Н), 7,53-7,47 (т, 4Н), 7,39-7,36 (т, 2Н), 7,21 (5, 1Н), 7,11 (5, 1Н), 6,78 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 321,9.
Пример 20. 3-Метилзамещенные аналоги (схема ΧΠν)
К раствору соединения ЫаОМе (5,29 г, 98 ммоль) в МеОН (500 мл) порциями добавляли соединение Χυν-1 (10 г, 49 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Полученный раствор охлаждали, медленно гасили водой, подвергали экстракции посредством ПЭ (100 мл х 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором и концентрировали с получением соединения ΧΠν-2 (8,0 г, выход 81%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение ΧΣΙν-5 получали согласно методике, аналогичной методике согласно способу 1 получения соединения ΧΧνΙΙΙ-5. !Н ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 7,51-7,35 (т, 7Н), 2,19 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 265,8.
Соединения 349, 351 и 353 получали путем взаимодействия соединения ΧΣΙν-5 с соответствующей бороновой кислоты или сложным эфиром согласно методике, аналогичной описанной в способе А.
Соединение 349: !Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,68-7,52 (т, 2Н), 7,48-7,35 (т, 3Н), 7,20-7,16 (т, 1Н), 6,96 (5, 1Н), 2,17 (5, 3Н), 2,08 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 200,0.
Соединение 351: !Н ЯМР (ДМСО-Д6 300 МГц) δ 7,80 (т, 2Н), 7,78-7,62 (т, 2Н), 7,52-7,44 (т, 5Н), 7,23-7,17 (т, 2Н), 2,09 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 280,1.
Соединение 353: !Н ЯМР (ДМСО-Д6 300 МГц) δ 7,99 (5, 1Н), 7,74-7,68 (т, 3Н), 7,49-7,39 (т, 5Н), 3,78 (5, 3Н), 2,06 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 265,9.
Соединение 350: К смеси 5-бром-3-метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пиридин-2(1Н)-она (300 мг,
- 158 027120
0,86 ммоль, 1 экв.) в 12 мл смеси толуол/ЕЮН/НЮ (об./об./об.=4/1/1) добавляли (4-фторфенил)бороновой кислоты (242 мг, 1,73 ммоль, 2 экв.) и Κ2ΟΟ3 (357 мг, 2,59 ммоль, 3 экв.). Полученную смесь трижды дегазировали посредством Ν2, и затем добавляли Ρά(ΡΡΗ3)4 (100 мг, 0,08 ммоль, 0,1 экв.). Реакционный сосуд герметизировали и нагревали под действием микроволнового излучения при 100°С в течение 1 ч. После охлаждения до к. т. полученную смесь разбавляли посредством ЭА (100 мл), промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Να28Ο4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА=3/2) с получением соединения 350 (210 мг, выход 67%) в виде твердого вещества белого цвета. !Н ЯМР (СОС13, 400МГц) δ 7,55 (5, 1Н), 7,51-7,47 (т, 2Н), 7,41-7,34 (т, 5Н), 7,11 (1, 1=8,8 Гц, 2Н), 2,27 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 364,0.
Соединение 352 получали в виде твердого вещества белого цвета путем согласно методике, аналогичной методике получения соединения 350, с использованием 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола вместо (4-фторфенил)бороновой кислоты. 1Н ЯМР (СОС13, 400МГц) δ 7,58 (5, 1Н), 7,48-7,43 (т, 4Н), 7,36-7,32 (т, 3Н), 3,93 (5, 3Н), 2,24 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 350,1.
Пример 21. Пирфенидоновые аналоги с гетероциклическим ядром.
Соединение 354 получали согласно аналогичной методике, описанной в способе 1 путем взаимодействия изохинолин-3(2Н)-она с фенилбороновой кислотой. 1Н ЯМР (ДМСО-ά,, 400МГц) δ 8,75 (5, 1Н),
7,60-7,50 (т, 6Н), 7,35-7,28 (т, 2Н), 6,92-6,88 (т, 1Н), 6,59 (5, 1Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 222,0.
Соединения 355 и 356 получали согласно методике, аналогичной описанной на схеме ΧΧνΙΙ и в способе А, с использованием 5-бромпиримидин-2(1Н)-она вместо соединения ΧΧνΙΙ-1 и Ρά(ΡΡΗ3)4 вместо Ρά(άρρί)012.
Соединение 355: !Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 8,83 (ά, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,77 (ά, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,61 (5, 1Н), 7,56-7,44 (т, 6Н), 3,96 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 253,0.
Соединение 356: !Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 8,95 (ά, 1=3,2 Гц, 1Н), 7,85 (ά, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,57-7,40 (т, 7Н), 7,17 (1, 1=8,4 Гц, 2Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 267,0.
Соединение 357 получали согласно аналогичной методике, описанной на схеме ΧΧνΙΙΙ и в способе А, с использованием 5-бром-2-метоксипиримидина вместо ΧΧνΙΙΙ-1 и Ρά(ΡΡΗ3)4 вместо Ρά(άρρΓ)012. 1Н ЯМР (ДМСО-ά 400 МГц) δ 9,11 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н), 8,58 (ά, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,79-7,74 (т, 4Н), 7,58 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,30 (1, 1=8,4 Гц, 2Н).
Соединение 358 получали согласно общей методике, описанной в способе 1, путем взаимодействия
5- метилпиримидин-2(1Н)-она с фенилбороновой кислотой. 1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ 8,60 (ушир. 5, 1Н), 7,52-7,40 (т, 6Н), 2,16 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 187,1.
Соединения 359 и 360 получали согласно общей методике, описанной в способе 1, путем взаимодействия 6-метилпиридазин-3(2Н)-она с соответствующей бороновой кислотой.
Соединение 359: !Н ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 7,58 (ά, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,49-7,44 (т, 2Н), 7,39-7,34 (т, 1Н), 7,11 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 6,68 (ά, 1=9,3 Гц, 1Н), 2,38 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 187,1.
Соединение 360: !Н ЯМР (ДМСО-ά 300 МГц) δ 7,66 (ά, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,47-7,40 (т, 3Н), 6,99 (ά, 1=9,6Гц, 1Н), 2,28 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 271,1.
Соединение 361 получали согласно общей методике, описанной в способе А путем взаимодействия
6- хлор-2-фенилпиридазин-3(2Н)-она с 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразолом. ΊI ЯМР (ДМСО-ά 400 МГц) δ 8,25 (5, 1Н), 7,90-7,85 (т, 2Н), 7,60-7,59 (т, 2Н), 7,51-7,50 (т, 2Н), 7,41 (1, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,11 (ά, 1=10,0 Гц, 1Н), 3,86 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 252,8. соединения 362 и 363 получали аналогичным образом с использованием 6-хлор-2-(4-(трифторметокси)фенил)пиридазин-3(2Н)-она в качестве исходного вещества.
Соединение 362: !Н ЯМР (СОС13, 400МГц) δ 7,82-7,71 (т, 5Н), 7,35 (ά, 1=8,0Гц, 2Н), 7,18-7,14 (т, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 351,0.
Соединение 363: !Н ЯМР (СОС13, 400МГц) δ 7,84 (5, 1Н), 7,78 (5, 1Н), 7,75 (ά, 1=6,8 Гц, 2Н), 7,49 (ά, 1=10 Гц, 1Н), 7,34-7,31 (т, 2Н), 7,08 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 3,96 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 337,1.
Соединение 364 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 355, с использованием (4-(трифторметокси)фенил)бороновой кислоты вместо фенилбороновой кислоты. 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 8,85 (5, 1Н), 7,75 (5, 1Н), 7,60-7,52 (т, 4Н), 7,40-7,35 (т, 2Н), 3,97 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 337,2.
Соединение 365: к раствору 1-фенилпиримидин-2(1Н)-она (250 мг, 1,45 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) по каплям добавляли раствор ШВН, (58 мг, 1,5 ммоль) в 20 мл МеОН при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 1 ч. Смесь концентрировали с удалением ДХМ, полученный остаток очищали посредством СФХ с получением 1-фенил-3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-она и соединения 365 (74,8 мг, выход 30%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (СЭСк 400 МГц) δ 7,41-7,33 (т, 4Н), 7,23-7,21 (т, 1Н), 6,53 (ушир. 5, 1Н), 6,14-6,11 (т, 1Н), 4,88-4,84 (т, 1Н), 4,32-4,31 (т, 2Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 174,9.
Пример 22. 4-Метилзамещенные аналоги.
Соединение 366: к перемешиваемой смеси 5-бром-4-метил-1-фенилпиридин-2(1Н)-она (300 мг, 1,15 ммоль) и Ρά(άρρΓ)012 (83 мг, 0,1 ммоль) в 10 мл безводного диоксана добавляли 2и(Ме)2 (1,2 М в толуоле,
- 159 027120
3,8 мл, 4,56 ммоль) в защитной атмосфере Ν2. Полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до к. т. смесь фильтровали, концентрировали. Полученный остаток разбавляли посредством Н2О (30 мл), подвергали экстракции посредством ЕЮАс (50 млх3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА=3/1) с получением соединения 366 (60 мг, выход 26%) в виде твердого вещества белого цвета. ’Н ЯМР (СБС13, 400МГц) δ 7,49-7,45 (т, 2Н), 7,41-7,36 (т, 3Н), 7,07 (к, ’Н), 6,49 (к, ’Н), 2,18 (к, 3Н), 2,03 (к, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 200,1.
Соединение 367 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 366, с использованием 5-бром-4-метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пиридин-2(1Н)-она вместо 5-бром-4метил-1-фенилпиридин-2(1Н)-она. ’Н ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 7,42-7,39 (т, 2Н), 7,33-7,30 (т, 2Н), 7,03 (к, ’Н), 6,48 (к, ’Н), 2,17 (к, 3Н), 2,03 (к, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 284,1.
Соединение 368 получали согласно аналогичной методике, описанной в способе 1 путем взаимодействия 4-метил-5-(трифторметил)пиридин-2(1Н)-она с (4-(трифторметокси)фенил)бороновой кислотой в виде твердого вещества желтого цвета. ’Н ЯМР (СБС13, 400МГц) δ 7,70 (к, ’Н), 7,44-7,41 (т, 2Н), 7,397,36 (т, 2Н), 6,61 (к, ’Н), 2,38 (к, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 337,9.
Пример 23. 5-Пиразолзамещенные аналоги (схема ХЬУ)
К смеси соединения ХЬУ-1 (1 экв.), ХЬУ-2 (1,3 экв.) и К2СО3 (2 экв.) в ДМЭ/Н2О (об./об.=6/1) добавляли Рй(РРЬ3)4 (0,1 экв.). Полученную реакционную смесь дегазировали путем продувания азотом и затем нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После завершения реакции полученную смесь охлаждали до к. т., разбавляли водой и подвергали экстракции посредством СН2С12. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА=1/1 до ЭА) с получением соединения ХЬУ-3. Соединения 369-377 получали согласно общей методике, рассмотренной выше.
Соединение 369: ’Н ЯМР (ДМСО-й6 400 МГц) δ 12,8 (ушир. к, ’Н), 8,09-8,01 (т, ’Н), 7,90-7,78 (т, 2Н), 7,33 (й, 1=8,8 Гц, ’Н), 7,01 (й, 1=8,8Гц, ’Н), 6,50 (й, 1=9,6 Гц, ’Н), 4,68-4,62 (т, ’Н), 1,28 (й, 1=6,0 Гц, 6Н).
Соединение 370: ’Н ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 7,67 (к, 2Н), 7,58-7,55 (т, ’Н), 7,48 (к, ’Н), 7,33 (й, 1=8,8Гц, 2Н), 7,00 (й, 1=8,8Гц, 2Н), 6,73 (й, 1=9,2Гц, ’Н), 3,85 (к, 3Н).
Соединение 371: ’Н ЯМР (ДМСО-й6 400 МГц) δ 8,10 (ушир. к, ’Н), 7,91 (к, ’Н), 7,86-7,82 (т, 2Н),
7.60- 7,57 (т, 2Н), 7,60-7,57 (т, 2Н), 6,54 (й, 1=9,2Гц, ’Н).
Соединение 372: ’Н ЯМР (ДМСО-й6 400МГц) δ 8,11 (ушир. к, ’Н), 7,96 (к, ’Н), 7,89-7,85 (т, 2Н),
7.61- 7,57 (т, ’Н), 7,46 (й, 1=8,0 Гц, ’Н), 7,37-7,31 (т, 2Н), 6,58 (й, 1=8,0 Гц, ’Н).
Соединение 373: ’Н ЯМР (ДМСО-й6 400 МГц) δ 12,87 (ушир. к, ’Н), 8,10 (ушир. к, ’Н), 7,99 (к, ’Н), 7,90-7,77 (т, 6Н), 6,58 (й, 1=8,4 Гц, ’Н).
Соединение 374: ’Н ЯМР (ДМСО-й6 400 МГц) δ 12,87 (ушир. к, ’Н), 8,10 (ушир. к, ’Н), 7,99 (к, ’Н), 7,87 (й, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,63-7,60 (т, 2Н), 7,54-7,50 (т, 2Н), 6,55 (й, 1=9,6 Гц, ’Н).
Соединение 375: ’Н ЯМР (ДМСО-й6 400МГц) δ 12,86 (ушир. к, ’Н), 8,10 (ушир. к, ’Н), 7,90-7,80 (т, 3Н), 7,44-7,39 (т, ’Н), 7,03-6,98 (т, 3Н), 6,53 (й, 1=9,2 Гц, ’Н), 3,78 (к, 3Н).
Соединение 376: ’Н ЯМР (ДМСО-й6 400МГц) δ 12,86 (ушир. к, ’Н), 8,10 (к, ’Н), 7,87-7,79 (т, 3Н),
7,18 (й, 1=8,8 Гц, ’Н), 6,95-6,86 (т, 2Н), 6,55 (й, 1=7,2 Гц, ’Н), 4,07 (ф 1=6,8 Гц, 2Н), 2,03 (к, 3Н), 1,35 (ΐ, 1=6,8 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 295,9.
Соединение 377: ’Н ЯМР (ДМСО-й6 400МГц) δ 12,86 (ушир. к, ’Н), 8,09 (ушир. к, ’Н), 7,91 (й, 1=2,4 Гц, ’Н), 7,85-7,82 (т, 2Н), 7,53-7,49 (т, 2Н), 7,37-7,33 (т, 2Н), 6,53 (й, 1=9,6 Гц, ’Н).
Соединение 627 получали из соответствующего не-Вос-защищенного сложного эфира бороновой кислоты согласно общей методике, описанной в способе А: ’Н ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 7,45-7,39 (т, 3Н), 7,37-7,30 (т, 3Н), 7,18 (к, ’Н), 6,51 (к, ’Н), 3,91 (к, 3Н), 2,19 (к, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 300,1.
Соединение 628: ’Н ЯМР (ДМСО-й6 400 МГц) δ 8,83 (к, ’Н), 7,87 (к, ’Н), 7,57 (к, ’Н), 7,55 (т, ’Н), 7,46 (к, ’Н), 7,34-7,31 (т, 2Н), 6,93-6,89 (т, ’Н), 6,40 (к, ’Н), 5,95 (к, 2Н), 3,81 (к, 3Н), 2,21 (к, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 324,1.
- 160 027120
Соединение 385: к раствору соединения ΧΕν-3;·ι (0,2 г, 0,8 ммоль) в Ο43ΟΝ (15 мл) добавляли К2СО3 (0,5 г, 3,6 ммоль), бензилхлорид (0,37 г, 2,9 ммоль). Полученную смесь продували азотом и затем нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой, подвергали экстракции посредством Е1ОАс (20 мл х 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным №-ь8О4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА=1:2) с получением соединения 385 (112,8 мг, выход 46%). !Н ЯМР (ДМСО-ά 400МГц) δ 8,18 (5, 1Н), 7,91 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,85 (5, 1Н),
7,80 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,53-7,42 (т, 5Н), 7,33-7,21 (т, 5Н), 6,53 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 5,28 (5, 2Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 328,2.
Соединение 388 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 385, с использованием изопропилиодида вместо бензилхлорида. 1Н ЯМР (СЭС13, 400МГц) δ 7,58-7,50 (т, 5Н), 7,47-7,40 (т, 4Н), 6,72 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 4,54-4,48 (т, 1Н), 1,52 (ά, 1=6,8 Гц, 6Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 280,0.
Соединение 389: к перемешиваемой смеси соединения ΧΕν-3;·ι (0,2 г, 0,8 ммоль), иодбензола (2 г,
9,8 ммоль) и К2СО3 (0,89 г, 6,4 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли СШ (0,12 г, 0,8 ммоль). Полученную смесь трижды продували азотом и затем нагревали при 140°С под действием микроволнового излучения в течение 2 ч. Полученную смесь разбавляли посредством Н2О, подвергали экстракции посредством Е1ОАс (20 мл х 3). Объединенный органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным №-ь8О4. и концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА = 1:2) с получением соединения 389 (50,3 мг, выход 25%). 1Н ЯМР (СОС13, 400МГц) δ 8,01 (5, 1Н), 7,81 (5, 1Н), 7,69 (ά, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,63-7,60 (т, 1Н), 7,55-7,42 (т, 8Н), 7,33-7,29 (т, 1Н), 6,76 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 314,2.
Соединения 378, 379, 381, 387 и 390 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения ΧΣν-3, с использованием соединения ΧΕν-2;·ι вместо соединения ΧΣν-2.
Соединение 378: !Н ЯМР (ДМСО-ά 400 МГц) δ 12,30 (ушир. 5, 1Н), 7,54-7,51 (т, 1Н), 7,44-7,40 (т, 2Н), 7,03-7,00 (т, 3Н), 6,54 (ά, 1=9,2, 1Н), 3,80 (5, 3Н), 2,18 (5, 6Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 295,9.
Соединение 379: !Н ЯМР (ДМСО-ά 400 МГц) δ 12,30 (ушир. 5, 1Н), 7,44-7,36 (т, 3Н), 7,21-7,17 (т, 3Н), 6,72 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 2,27 (5, 6Н).
Соединение 381: !Н ЯМР (СОС13, 400МГц) δ 7,50-7,43 (т, 1Н), 7,40-7,36 (т, 1Н), 7,23-7,10 (т, 4Н), 6,73 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 2,27 (5, 6Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 283,1.
Соединение 387: !Н ЯМР (ДМСО-ά 400 МГц) δ 7,53 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,32 (5, 1Н), 7,53 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,94 (5, 1Н), 6,87-6,84 (т, 1Н), 6,54 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 4,05 (ц, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,17 (5, 6Н), 2,05 (5, 3Н), 1,35 (1, 1=6,8 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 323,4.
Соединение 390: !Н ЯМР (СОС13, 400МГц) δ 8,79-8,78 (т, 2Н), 7,46-7,45 (т, 2Н), 7,40-7,38 (т, 1Н),
7,18 (5, 1Н), 6,74 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 2,28 (5, 6Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+267,1.
Соединение 380 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения ΧΣν-3, с использованием соединения ΧΕν-2;·ι вместо соединения ΧΕν-2 и с использованием Ρά(άρρί)Ο2 вместо Ρά(ΡΡΗ3)4. Ίί ЯМР (ДМСОШ6 400МГц): δ 12,25 (5, 1Н), 7,60-7,47 (т, 6Н), 6,51 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 2,16 (5, 6Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 299,8.
Дополнительная методика снятия Вос-защиты: к раствору соединения ΧΕν-4;·ι (1 экв.) в МеОН (0,10,2 ммоль/мл) добавляли раствор НС1 (газ) в диоксане (4 М, обхем в два раза превышал объем МеОН). Полученную смесь перемешивали при к. т. в течение 1 ч. После завершения реакции смесь концентриро- 161 027120 вали под вакуумом. Полученный неочищенный продукт очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением соединения ХЬУ-5. Получение соединений 382-384 и 386 проводили согласно вышеуказанной методике снятия защиты.
Соединение 382: !Н ЯМР (ДМСО-б6 400 МГц) δ 12,28 (к, 1Н), 7,50 (бб, 1=9,6, 2,8 Гц, 1Н), 7,42 (б, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,33 (бб, 1=6,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,02 (б, 1=9,2 Гц, 1Н), 5,52 (б, 1=9,2 Гц, 1Н), 4,70-4,64 (т, 1Н), 2,17 (к, 6Н),1,30 (к, 6Н).
Соединение 383: !Н ЯМР (ДМСО-б6 400 МГц) δ 12,27 (к, 1Н), 7,61 (бб, 1=6,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,54-7,50 (т, 5Н), 6,55 (бб, 1=8,8, 1,2 Гц, 1Н),2,16 (к, 6Н).
Соединение 384: !Н ЯМР (ДМСО-б6 400 МГц) δ 12,27 (к, 1Н), 7,88 (к, 1Н), 7,82-7,73 (т, 3Н), 7,557,52 (т, 2Н), 6,56 (бб, 1=8,8, 0,8 Гц, 1Н), 2,16 (к, 6Н).
Соединение 386: !Н ЯМР (ДМСО-б6 400 МГц) δ 12,27 (к, 1Н), 7,88 (к, 1Н), 7,49 (бб, 1=9,6, 2,8 Гц, 1Н), 7,40-7,34 (т, 3Н), 7,04-7,02 (т, 2Н), 6,50 (б, 1=9,2 Гц, 1Н), 3,79 (к, 3Н), 2,15 (к, 6Н).
Соединение 391 получали путем согласно методике, аналогичной методике получения соединения 238 (схема ХХХК), с использованием 4-бром-1,5-диметил-1Н-пиразола вместо соединения ХХХГХ-2. 1Н ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ 7,49-7,42 (т, 4Н), 7,38-7,33 (т, 2Н), 7,26-7,24 (т, 1Н), 6,71 (б, 1=9,2 Гц, 1Н), 3,83 (к, 3Н), 2,32 (к, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 349,9.
Соединения 420-422 получали согласно схеме ХЬУ с использованием 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)бензо[б]тиазола или 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[б]оксазола в качестве соединения ХЬУ-2 и 5-бром-1-(4-этокси-2-метилфенил)-4-метилпиридин-2(1Н)-она или 5-бром-1-(4-хлорфенил)-4-метилпиридин-2(1Н)-она в качестве соединения ХЬУ-1.
Соединение 420: !Н ЯМР (СКС13, 400МГц) δ 8,14 (к, 1Н), 7,70 (к, 1Н), 7,62-7,59 (т, 1Н), 7,32-7,30 (т, 1Н), 7,15-7,12 (т, 2Н), 6,85-6,79 (т, 2Н), 6,61 (к, 1Н), 4,03 (ц, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,18 (к, 3Н), 2,16 (к, 3Н), 1,41 (!, 1=6,8 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 361,1.
Соединение 421: !Н ЯМР (СВС13, 400МГц) δ 9,07 (к, 1Н), 8,05 (к, 1Н), 8,00 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,487,43 (т, 2Н), 7,42-7,37 (т, 3Н), 7,26 (к, 1Н), 6,62 (к, 1Н), 2,18 (к, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 352,9.
Соединение 422: !Н ЯМР (СВС13, 400МГц) δ 8,16 (к, 1Н), 7,70 (к, 1Н), 7,62 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,487,43 (т, 2Н), 7,41-7,38 (т, 2Н), 7,32-7,28 (т, 2Н), 6,60 (к, 1Н), 2,14 (к, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 337,2.
Пример 24. 5-Фенил, 4-алкилзамещенные аналоги (схема ХЬУТ)
Соединение ХЬУ1-3 получали согласно общей методике синтеза, описанной в способе 1. МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 325,1.
Смесь соединения ХЬУ1-3 (2,3 г, 7,08 ммоль) и Рб/С (~0,2 г) в этаноле (30 мл) перемешивали в атмосфере Н2 при к. т. в течение ночи. Полученную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением соединения ХЬУ!-4 (1,6 г, выход 77%.). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)' 294,9.
К раствору соединения ХЬУТ-4 (400 мг, 1,36 ммоль) в диоксане/Н2О (11 мл, об./об.= 10:1) при перемешивании добавляли №-ьСО3, (288 мг, 2,72 ммоль) при 0°С. далее по каплям добавляли этилхлорформиат (ХЬУ!-5) (443 мг, 4,08 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 5 ч. Полученную реакционную смесь упаривали досуха. Полученный остаток разбавляли водой (20 мл), подвергали экстракции посредством Е!ОАс (30 мл х 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным №28О4 и концентрировали. Полученное неочищенное вещество очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА=1/1) с получением соединения 416 (389 мг, выход 78%) в виде твердого вещества белого цвета. !Н ЯМР (ДМСО-б6 400 МГц) δ 9,81 (к, 1Н), 7,54 (к, 1Н), 7,47-7,34 (т, 5Н), 7,247,20 (т, 2Н), 7,05 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,44 (к, 1Н), 4,11 (ц, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,08 (к, 3Н), 1,22 (!, 1=7,2 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 366,9.
Соединение 417: к раствору соединения ХЬУ1-4 (500 мг, 1,7 ммоль) в Ру (2 мл) добавляли хлорангидрид диметилкарбаминовой кислоты (365 мг, 3,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Полученную реакционную смесь распределяли между ЭА (100 мл) и Н2О (20 мл). Органический слой отделяли, промывали посредством водн. НС1 (2 н.) и солевого раствора, сушили над безводным №28О4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА=1/3) с получением соединения 417 (160 мг, выход 26%). 1Н ЯМР (ДМСО-б6 400 МГц) δ 8,46 (к, 1Н), 7,57 (к, 1Н), 7,53 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,44-7,41 (т, 2Н), 7,39 (к, 1Н), 7,31 (!, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,22 (!, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,00-6,98 (т, 1Н), 6,44 (к, 1Н), 2,91 (к, 6Н), 2,09 (к, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 365,9.
Соединение 419: к раствору соединения ХЬУ1-4 (500 мг, 1,7 ммоль) в Ру (2 мл) добавляли хлорангидрид метилкарбаминовой кислоты (317 мг, 3,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Полученную реакционную смесь распределяли между ЭА (100 мл) и Н2О (20 мл). Органический слой отделяли, промывали посредством водн. НС1 (2н.) и солевого раствора, сушили над безвод- 162 027120 ным Ыа28О4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА=1/3) с получением соединения 419 (209 мг, выход 35%). 1Н ЯМР (ДМСОД6 400 МГц) δ 8,73 (5, 1Н), 7,57 (5, 1Н),
7,47-7,42 (т, 3Н), 7,38-7,30 (т, 2Н), 7,27-7,22 (т, 2Н), 6,96 (ά, 1=7,2Гц, 1Н), 6,46 (5, 1Н), 6,11-6,07 (т, 1Н),
2,64 (ά, 1=4,8Гц, 3Н), 2,11 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 351,9.
Соединение Χί-νΐ^η получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения ΧΕνΐ-4, с использованием (4-нитрофенил)бороновой кислоты вместо соединения Χίνΐ-2. МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 294,9.
Соединение 418: к раствору соединения Χί-νΐΠτ (500 мг, 1,7 ммоль) в ДХМ (15 мл) добавляли ТМ8ЫСО (978 мг, 8,5 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Анализ посредством ЖХМС показал, что реакция завершилась. Полученную смесь фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА=1/3) с получением соединения 418 (101 мг, выход 18%). !Н ЯМР (ДМСОД6 400 МГц) δ 8,70 (5, 1Н), 7,48-7,39 (т, 5Н), 7,28-7,20 (т, 4Н), 6,41 (5, 1Н), 5,89 (5, 2Н), 2,08 (5, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 337,9.
Соединение 560 получали путем взаимодействия соединения ΧΕνΐ-4 с изоцианатоэтаном в ДХМ при к. т. в течение ночи. !Н ЯМР (ДМСО-ά; 400 МГц) δ 8,50 (5, 1Н), 7,58 (5, 1Н), 7,46-7,41 (т, 3Н), 7,337,24 (т, 4Н), 6,95 (ά, 1=7,2Гц, 1Н), 6,45 (5, 1Н), 6,08 (ά, 1=7,2Гц, 1Н), 3,74 (т, 1Н), 2,11 (5, 3Н), 1,10 (ά, 1=6,4 Гц, 6Н).
Соединение 561 получали путем взаимодействия соединения ΧΕνΐ-4 с 2-изоцианатопропаном в ДХМ при к. т. в течение ночи. !Н ЯМР (ДМСО-ά; 400 МГц) δ 8,62 (5, 1Н), 7,56 (5, 1Н), 7,44-7,39 (т, 3Н), 7,32-7,30 (т, 2Н), 7,22 (1, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,94-6,92 (т, 1Н), 6,43 (5, 1Н), 6,15 (1, 1=5,6 Гц, 1Н), 3,11-3,04 (т, 2Н), 2,08 (5, 3Н), 7,02 (1, 1=7,2 Гц, 3Н).
Другие соединения, представленные в табл. 1, также были получены. Специалист в данной области техники сможет выявить модификации раскрытых способов синтеза и разработать альтернативные способы синтеза на основании настоящего раскрытия.
Соединение 666: !Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 8,20-8,10 (т, 4Н), 7,42-7,40 (т, 2Н), 7,27 (т, 2Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 337,0.
Соединение 667: !Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 8,04-8,00 (т, 2Н), 7,51-7,49 (т, 1Н), 7,20-7,15 (т, 2Н), 6,90-6,85 (т, 2Н), 4,14-4,09 (ц, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,30 (5, 3Н), 1,48-1,44 (1, 1=7,2 Гц, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ [М+Н]+ 311,0.
Соединение 668: !Н ЯМР (СОС13, 400МГц) δ 8,26 (5, 1Н),7,90 (5, 1Н), 6,79 (1, 1= 8,0Гц, 2Н), 5,40 (5, 1Н), 4,72 (ά, 1= 8,0Гц, 1Н), 4,49-4,38 (т, 2Н), 3,94-3,90 (ц, 1= 6,4Гц, 1Н), 3,81-3,66 (т, 4Н), 2,75-2,65 (т, 1Н), 2,28-2,16 (т, 4Н), 2,05-1,97 (т, 2Н), 1,52-1,44 (т, 3Н), 1,31-1,25 (т, 3Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+ 449,1. ЭИ,%: 95,5%.
Пример 25. 5-Галогеналкилзамещенные аналоги (схема ΧΕνΐΐ)
К смеси соединения ΧΕνΐΐ-1 (8,2 г, 50 ммоль, 1 экв.) в ДМФА (60 мл) добавляли ΧΕνΐΐ-2 (13,1 г, 75 ммоль, 1,5 экв.), К2СО3 (11,0 г, 80 ммоль, 1,6 экв.) и Νπΐ (1,4 г, 9,3 ммоль, 0,18 экв.). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч в атмосфере Ν2. Далее полученную смесь охлаждали до к.т., разбавляли посредством Н2О и подвергали экстракции посредством ЭА. Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Ыа28О4 и фильтровали. ЭА упаривали с выпадением в осадок твердого вещества. Полученное твердое вещество фильтровали, и остаток на фильтре промывали ПЭ с получением чистого соединения ΧΕνΐΐ-3 (11,2 г, 70%) в виде твердого вещества корич- 163 027120 невого цвета. Фильтрат концентрировали и очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (ПЭ:ЭА=10:1~1:1) с получением соединения ΧΕνΙΙ-3'(1,7 г, 10,6%) в виде масла желтого цвета.
Полученную смесь соединения ΧΕνΙΙ-3 (9,85 г, 31 ммоль, 1 экв.) и восстанавливающий порошок железа (5,2 г, 93 ммоль, 3 экв.) в 80 мл 50% ЕЮН нагревали с обратным холодильником, по каплям добавляли конц. НС1 (0,34 мл, 4 ммоль), затем полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Далее смесь охлаждали до к. т., фильтровали, остаток на фильтре промывали посредством ЭА, фильтрат промывали солевым раствором, сушили над №28О4 и концентрировали с получением соединения ΧΕνΙΙ-4 (8,9 г, выход 100% неочищенного вещества).
Полученную смесь соединения ΧΕνΙΙ-4 (6,0 г, 20,8 ммоль, 1 экв.), хлорэтанола (20 мл, 300 ммоль, 14,4 экв.) и К2СО3 (5,75 г, 41,6 ммоль, 2 экв.) в ДМФА (50 мл) перемешивали при 130°С в течение 28 ч. Полученную смесь охлаждали до к. т., разбавляли посредством Н2О и подвергали экстракции посредством ЭА, после чего полученный фильтрат концентрировали, и полученный остаток очишали с получением соединения ΧΕνΙΙ-5 (2,5 г, 36%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Полученную смесь соединения ΧΕνΙΙ-5 (2,0 г, 6 ммоль, 1 экв.), §ОС12 (0,65 мл, 9 ммоль, 1,5 экв.) и Βί3Ν (1,3 мл, 9 ммоль, 1,5 экв.) в ДХМ (50 мл) перемешивали при к. т. в течение 28 ч в атмосфере Ν2. Далее реакцию гасили посредством Н2О, подвергали экстракции посредством ЭА, полученный фильтрат концентрировали, и полученный остаток очищали с получением соединения ΧΕνΊΙ-6 (1,5 г, 71%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Полученную смесь соединения ΧΕνΊΙ-6 (900 мг, 2,6 ммоль, 1 экв.), соединения ΧΕνΊΙ-7 (1,2 г, 7,8 ммоль, 3 экв.) и ΝαΙ (30 мг, каталитическое количество) в ίΉ3ΟΝ (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч в атмосфере Ν2. Далее удаляли растворитель, и полученную смесь очищали с получением соединения 709 (420 мг, 37%) в виде коллоидного вещества желтого цвета. 1Н ЯМР (С0С13, 400 МГц) δ 7,61 (5, 1Н), 7,51 (άά, 1=2,6, 9,7 Гц, 1Н), 7,11 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,76 - 6,70 (т, 2Н), 6,58 (άά, 1=2,6, 8,7 Гц, 1Н), 4,74 (ΐ, 1=4,5 Гц, 1Н), 3,66 - 3,60 (т, 2Н), 3,16 (ф 1=5,3 Гц, 2Н), 2,72 - 2,44 (т, 12Н). МС (ИЭР) т/ζ (М+Н+) 445,1.
Пример 26. Исследование эндотелина-1 (ЭТ-1).
Исследование ингибирующего действия на индуцируемую трансформируемым фактором роста бета (ТФР-Ь) выработку эндотелина-1.
Фибробласты (первичные, из легких и кожи человека, НРЬ-1, 3Т3 и т. д.) высевали в 96-луночные планшеты в количестве ~15000 клеток на лунку и выдерживали в бессывороточной среде в течение 0-48 часов. После смены среды к клеткам добавляли соединения, серийно разведенные в ДМСО. После непродолжительного инкубирования в течение ~30 мин добавляли стимуляторы (ТФ ΡΕ сыворотку, лизофосфатидную кислоту (ЛФК) и т. д.) с последующим инкубированием в течение 16-48 ч. Далее среды собирали и выдерживали замороженными в планшетах для последующего определения эндотелина-1 (ЭТ-1) посредством иммуноферментного анализа ИФА. Определение токсичности проводили с использованием набора ΛΙΡΗΙ:; ΕίΙ (Тсгкт-Е1тсг). Количественное определение ЭТ-1 проводили с использованием набора для ИФА (Κ&Ό §у5ΐет5). Количество ЭТ-1, выработанного в анализируемых лунках, рассчитывали по результатам измерений с использованием стандарта для ИФА. Способность соединения ингибировать выработку ЭТ-1 анализировали обычным образом путем аппроксимации кривых дозаответ к 4-параметрической логистической функции с получением значения ЕС50. Характеристику цитотоксичности (СС50) определяли аналогичным образом из того же эксперимента с использованием данных, полученных с помощью ΛΤΡ1ίΙο.
Результаты исследования соединений
Соединения согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения получали согласно способам синтеза, описанным в настоящем документе, и для них получали результаты исследования по определению ЕС50 против ЭТ-1. Полученные результаты исследования представлены в табл. 2, в которой А= менее 50 мкМ, В = больше или равно 50 мкМ и меньше или равно 200 мкМ; и С = более 200 мкМ.
- 164 027120
№ соед. ес5« против ЭТ-1
10 С
11 с
12 с
13 с
14 с
15 с
17 с
18 с
19 в
21 с
22 с
23 в
24 с
25 с
26 А
27 с
83 с
84 с
85 с
86 в
87 А
88 в
89 с
90 с
91 с
92 в
93 А
94 с
95 А
96 с
97 с
98 в
99 А
100 А
101 с
102 с
103 с
104 с
105 с
106 с
107 с
108 с
ПО с
111 с
112 с
113 с
114 с
115 с
116 с
118 с
119 А
120 А
121 с
122 с
123 А
124 с
125 с
126 А
127 с
128 А
129 В
130 С
131 с
132 с
Таблица 2
№ соед. ЕСя, против ЭТ-1 № соед. ЕСя, против ЭТ-1
28 в 46 А
29 в 47 А
31 А 49 А
32 С 50 С
33 А 51 С
34 А 52 С
35 А 53 с
36 А 54 с
37 В 55 с
38 С 56 с
39 А 57 с
40 С 58 А
42 с 59 А
43 А 60 А
44 С 61 А
45 с 62 С
133 в 184 В
134 А 185 В
135 В 186 А
136 В 187 В
137 с 188 А
138 с 189 С
139 с 190 В
140 в 191 в
141 с 192 А
143 с 193 В
144 с 194 А
145 В 195 А
146 с 196 В
147 с 197 В
148 с 198 в
149 в 199 в
150 в 200 в
151 А 201 в
152 В 202 в
153 А 203 А
154 С 204 А
156 С 205 В
157 А 206 В
158 С 207 в
159 С 208 в
160 в 209 А
161 А 210 А
162 А 211 С
163 А 212 в
164 А 213 с
165 В 214 в
166 А 216 в
167 С 217 с
168 В 218 А
169 В 219 В
170 А 220 с
171 В 221 с
172 с 222 с
173 с 223 с
174 А 224 с
175 В 225 с
176 в 226 с
177 В 227 с
178 в 228 в
180 В 229 в
181 с 230 с
182 с 231 в
183 с 232 с
№ соед. ЕС50 против ЭТ-1
63 А
64 В
65 С
66 в
67 с
68 с
71 с
73 А
74 В
75 В
77 В
78 с
79 А
80 В
81 В
82 С
233 С
234 с
235 в
236 в
237 в
238 в
240 с
241 с
242 с
243 в
244 с
247 с
248 с
250 в
251 А
252 в
253 С
254 А
255 С
256 с
257 с
258 А
259 в
260 в
261 с
262 в
263 А
264 С
265 С
266 с
267 с
268 с
269 с
270 с
271 с
272 с
273 с
274 с
275 с
276 с
277 с
278 в
279 с
281 с
282 с
283 с
285 с
287 с
- 165 027120
288 В
289 В
290 В
291 с
294 В
296 с
298 В
299 с
300 с
302 В
303 в
309 в
310 в
311 с
312 с
313 в
314 А
315 А
316 А
318 А
319 А
320 А
321 А
322 А
323 С
324 В
327 с
328 с
329 с
330 с
331 с
332 с
333 В
334 с
336 с
338 с
344 с
345 с
346 с
347 В
349 с
350 в
351 А
352 в
353 в
354 в
355 с
356 в
609 А
610 А
611 А
612 А
614 А
615 А
617 А
618 В
619 А
620 А
622 С
623 С
624 А
625 А
626 А
628 А
629 А
631 А
357 С
359 С
360 А
361 С
362 С
363 с
364 с
365 с
366 с
367 с
368 с
369 В
370 с
371 с
372 с
373 с
374 А
375 с
376 А
377 В
378 в
379 с
380 с
381 с
382 в
383 в
384 в
385 в
387 в
388 с
390 с
391 А
392 с
393 с
394 А
395 В
396 с
397 с
398 с
399 с
400 А
401 С
402 А
403 А
404 А
405 А
406 В
407 А
634 А
636 С
647 А
648 А
649 А
650 А
651 А
657 А
665 А
666 А
667 А
669 А
670 А
671 А
672 А
673 А
674 В
675 А
408 С
409 А
410 А
411 В
412 С
413 А
414 А
415 А
416 А
417 А
418 В
419 В
420 В
421 в
422 с
423 с
424 в
425 А
426 С
427 с
429 с
430 А
431 С
432 с
438 с
439 с
440 с
442 с
526 с
527 А
528 А
529 С
530 А
531 А
532 А
533 В
534 А
535 А
536 А
537 А
540 А
541 С
542 А
543 А
544 В
545 С
546 С
547 А
676 А
677 В
678 В
679 А
680 С
681 В
682 А
683 А
684 В
685 А
686 В
687 А
688 В
689 А
690 А
691 А
692 А
693 В
550 А
552 С
553 А
554 С
555 С
556 С
557 А
558 В
559 А
562 А
563 А
565 А
566 С
568 С
569 А
570 С
571 С
573 с
574 А
575 А
577 В
579 С
580 А
581 С
582 А
583 А
584 А
585 С
586 А
587 А
588 С
591 А
593 А
594 А
595 А
596 А
597 С
598 А
599 А
600 А
601 А
602 А
603 А
604 А
605 А
606 А
607 А
608 В
694 А
695 А
696 В
697 В
698 В
699 В
700 В
701 А
702 А
703 А
704 А
705 А
706 А
707 А
708 В
709 В
- 166 027120
Пример 27. Исследование пролиферации клеток.
Исследование ингибирующего действия на пролиферацию клеток (включение бромдезоксиуридина (БДУ)).
Фибробласты (первичные, из легких и кожи человека, НРЬ-1, 3Т3 и т. д.) высевали на 96-луночный планшет и выдерживали в бессывороточной среде в течение 24-48 часов. Далее среду заменяли средой, содержащей стимуляторы (ЛФК, ТФ Ρό, сыворотку и т. п.), и проводили культивирование еще в течение 16-24 ч, после чего добавляли БДУ. После культивирования еще в течение 8 ч клетки промывали фосфатно-солевым буферным раствором (ФСБ), и исследовали количество БДУ, включенного в клетки, по поглощению при 450 нм с использованием системы иммуноферментного анализа пролиферации клеток (ΚΡΝ250, АтегеНат ЫРЕ §СIЕNСЕ). Разность между количеством включенного БДУ в лунке с добавленным стимулятором и количеством включенного БДУ в лунке, не содержащей стимулятора, отражала количество БДУ, включение которого ускорено стимулятором. Увеличение включения БДУ без добавления тестируемых соединений было принято за 100%, и таким образом была определена концентрация соединения при 50%-м ингибировании увеличения включения БДУ (значение Σθ50). Тестируемые соединения добавляли через 0-30 мин после добавления стимулятора.
Результаты исследований для соединений
Получали соединения согласно накоторым вариантам реализации настоящего изобретения согласно способам синтеза, описанным в настоящем документе, и проводили их исследование на Κ.'50 в отношении ингибирования БДУ. Полученные результаты анализа представлены в табл. 3, в которой А= менее 50 мкМ, В = больше или равно 50 мкМ и меньше или равно 200 мкМ и С = более 200 мкМ.
Таблица 3
Соед. # Ю50 в Отношении БДУ Соед. # 1Ся>в отношении БДУ Соед. # 1С50в отношении БДУ Соед. # 1Ся> в отношении БДУ
13 с 162 А 276 С 425 А
21 с 175 А 278 В 430 А
28 в 180 А 282 С 431 в
29 с 184 А 285 С 432 в
31 в 185 А 290 с 531 А
41 А 188 А 300 с 535 А
43 С 189 С 316 А 538 в
46 А 192 А 333 с 542 А
47 А 195 А 350 В 543 А
49 А 196 А 351 в 544 А
50 А 198 А 353 с 547 А
51 С 201 А 360 в 550 А
52 С 202 А 374 в 551 А
53 с 203 А 376 с 553 А
58 А 204 А 383 в 557 А
59 А 206 А 385 А 562 А
60 А 207 А 387 в 563 А
61 А 208 в 391 в 564 А
63 А 209 А 394 А 565 А
68 С 210 С 395 В 569 А
71 С 216 А 399 А 570 с
73 с 218 А 400 А 574 А
75 в 219 С 402 с 575 А
80 с 229 А 403 А 583 А
86 А 234 С 404 А 584 А
87 А 237 А 405 А 588 А
101 в 238 А 406 А 591 С
119 А 239 А 407 А 594 А
120 А 243 С 410 А 595 в
123 А 251 А 411 А 600 С
126 А 252 в 413 А 601 А
133 в 254 А 414 А 602 А
134 А 258 А 415 А 603 А
153 А 259 А 416 А 604 А
155 А 260 А 417 А 605 А
157 С 261 А 418 В 606 А
160 А 262 А 419 В 607 А
161 А 263 А 424 А 609 А
610 А 626 А 650 А 682 А
615 А 629 С 651 А 683 А
617 в 631 С 657 А 684 А
618 В 636 С 658 С 685 А
619 А 640 с 662 с 686 А
620 А 647 А 664 А 687 А
624 А 648 А 665 в 688 в
625 А 649 в 681 А 689 А
- 167 027120
Несмотря на то, что настоящее изобретение было подробно проиллюстрировано и подробно в предшествующем описании, такие иллюстрация и описание должны рассматриваться как иллюстративные или представляющие собой примерны, а не как ограничивающие. Настоящее изобретение не ограничено раскрытыми вариантами его реализации. Специалист в данной области техники при реализации заявленного изобретения на практике, при изучении чертежей, описания и приложенной формулы изобретения может понять и осуществить вариации раскрытых вариантов реализации настоящего изобретения.
Полное содержание всех ссылок, приведенных настоящем документе, включено в настоящее описание посредством в качестве ссылки. В тех случаях, когда публикации и патенты или заявки на патенты, включенные посредством ссылки, противоречат раскрытию, содержащемуся в настоящем описании, настоящее описание предназначено, чтобы заменить и/или иметь приоритет над любым из таких противоречащих материалов.
Если не указано иное, все термины (включая технические и научные термины) должны быть приведены в их обычном и привычном специалисту в данной области техники значении и не должны быть ограничено конкретным или индивидуальным значением, если иное явно не определено в настоящем документе. Следует отметить, что использование конкретной терминологии при описании некоторых признаков или аспектов настоящего раскрытия не следует рассматривать как подразумевающее, что терминология, которая повторно определена в настоящем описании, должна быть ограничена путем включения любых особых характеристик признаков или аспектов настоящего раскрытия, с которыми такая терминология связана.
Если представлен диапазон, следует понимать, что верхний и нижний предел, а также каждое промежуточное значение между верхним и нижним пределом диапазона охвачены вариантами реализации настоящего изобретения.
Термины и фразы, используемые в данной заявке, и их вариации, особенно в прилагаемой формуле изобретения, если иное явно не указано, следует истолковывать как открытые, то есть обратные ограничивающим. В качестве примеров изложенного, термин включающий следует понимать в значении включающий без ограничения, включающий, но не ограничиваясь ими или т. п.; термин содержащий при использовании в настоящем документе является синонимом терминам включающий, содержащий или характеризующийся и является включающим, или открытым, и не исключает дополнительных, неуказанных элементов или стадий способа; термин имеющий (содержащий) следует интерпретировать как имеющий (содержащий) по меньшей мере; термин включает следует интерпретировать как включает, но не ограничивается ими; термин пример используется для обеспечения иллюстративных примеров обсуждаемого элемента, но не исчерпывающего или ограничивающего их списка; прилагательные, такие как известный, нормальный, стандартный, и термины, имеющие такое же значение, не должно быть истолкованы как ограничивающие описанный элемент заданным периодом времени или элементом, доступным в заданное время, а наоборот, должны быть считаться охватывающими известные, нормальные или стандартные технологии, которые могут быть доступны или известны в настоящее время или в любое время в будущем; и использование таких терминов, как предпочтительно, предпочтительный, желательный или желаемо и слов, имеющих подобное значение, не следует понимать как означающее, что некоторые признаки являются критическими, существенными или даже важны для структуры или функции согласно настоящему изобретению, а наоборот, их следует понимать как просто предназначенные для того, чтобы выделить альтернативные или дополнительные признаки, которые могут или не могут быть использованы в конкретном варианте реализации настоящего изобретения. Подобным образом, группу элементов, соединенных союзом и не следует понимать как требующую, что каждый из этих элементов будет присутствовать в данной группе, а наоборот, это следует понимать как и/или, если явно не указано иное. Аналогичным образом, группу предметов, связанных союзом или не следует рассматривать как требующую взаимной исключенности среди элементов такой группы, а наоборот, это следует понимать как и/или, если не указано иное.
Что касается использования в настоящем документе по существу любых терминов во множественном и/или единственном числе, специалист в данной области техники может перевести данные термины из множественного числа в единственное и/или из единственного числа во множественное в зависимости от того, что подходит в данном контексте и/или случае применения. Различные перестановки единственное/множественное число могут быть для ясности четко указаны в настоящем документе. Неопределенные формы единственного числа не исключают возможность форм множественного числа. Один оператор (ргосе55ог) или другой блок может выполнять функции нескольких элементов, указанных в формуле изобретения. Тот факт, что определенные характеристики перечислены во взаимно различных зависимых пунктах формулы изобретения, не указывает на то, что комбинация этих характеристик не может быть использована для получения преимуществ. Любые ссылочные обозначения в формуле изобретения не должны быть истолкованы как ограничивающие объем изобретения.
Далее специалисту в данной области техники будет понятно, что, если требуется определенное число для введенного элемента пункта формулы, такое намерение будет явно изложено в данном пункте, а при отсутствии такого указания, такого намерения не имеется. Например, для облегчения понимания,
- 168 027120 следующая прилагаемая формула изобретения может содержать использование вводных фраз по меньшей мере один и один или более для введения элемента пункта формулы. Тем не менее, использование таких фраз не должно быть истолковано таким образом, что введение элемента пункта формулы посредством неопределенных форм ограничивает какой-либо конкретный пункт формулы изобретения, содержащий такой введенный элемент пункта формулы, до вариантов реализации, в которых содержится только один такой элемент, даже когда в том же пункте формулы включены вводные фразы один или более или по меньшей мере один и неопределенные формы слов в единственном числе (например, неопределенную форму слов в единственном числе, как правило, следует интерпретировать как означающую по меньшей мере один или один или более); то же самое справедливо при использовании определенных форм для введения элементов пункта формулы. Кроме того, даже если явно указано определенное число введенных элементов пункта формулы, специалисту в данной области техники будет понятно, что такое указание, как правило, следует интерпретировать как означающее по меньшей мере указанное число (например, простое указание двух элементов, без других модификаторов, как правило, означает по меньшей мере два элемента, или два или более элементов). Кроме того, в тех случаях, когда используется условие, аналогичное условию по меньшей мере один из А, В и С и т. д., в общем, такая конструкция предполагает, что специалисту в данной области техники будет понятно данное условие (например, система, имеющая по меньшей мере один из А, В и С будет включать, но не ограничиваться системами, которые имеют один А, один В, один С, А и В вместе, А и С вместе, В и С вместе, и/или А, В и С вместе, и т. д.). В тех случаях, когда используется условие, аналогичное условию по меньшей мере один из А, В или С и т. д., в общем, такая конструкция предполагает, что специалисту в данной области техники будет понятно данное условие (например, система, имеющая по меньшей мере один из А, В или С будет включать, но не ограничиваться системами, которые имеют один А, один В, один С, А и В вместе, А и С вместе, В и С вместе, и/или А, В и С вместе, и т. д.). Специалистам в данной области техники также будет понятно, что практически любые разделяющее слово и/или фразу, в которой присутствуют два или более альтернативных термина, будь то в описании, формуле изобретения или чертежам, следует понимать как подразумевающие возможности включения одного из указанных терминов, любого из указанных терминов или обоих терминов. Например, фразу А или В следует понимать как включающую возможности А или В или А и В.
Все числа, выражающие количества ингредиентов, условия реакции и т. д., используемые в описании, следует понимать как модифицированные во всех случаях термином примерно. Соответственно, если не указано иное, числовые параметры, изложенные в настоящем документе, являются приближениями, которые могут варьироваться в зависимости от желаемых свойств, которые должны быть получены. По крайней мере, и не в качестве попытки ограничить применение доктрины эквивалентов к объему каких-либо пунктов формулы изобретения в любой заявке, испрашивающей приоритет на основании настоящей заявки, каждый числовой параметр следует истолковывать в свете числа значащих цифр и обычных методов округления.
Кроме того, несмотря на то, что вышеизложенное в целях ясности и понимания было описано достаточно подробно путем иллюстраций и примеров, специалистам в данной области техники очевидно, что на практике могут быть реализованы определенные изменения и модификации. Таким образом, настоящее описание и примеры не должны быть истолкованы как ограничивающие объем изобретения конкретными вариантами реализации и примерами, описанными в настоящем документе, а наоборот, должны быть истолкованы как охватывающие все модификации и альтернативы, входящие в истинные объем и сущность настоящего изобретения.

Claims (22)

1. Соединение, имеющее структуру формулы (ΙΙΙ) к3 (III) или его фармацевтически приемлемая соль, где
К1 выбран из группы, состоящей из брома, С1-6 алкила, необязательно замещенного 1-3 К4, фенила, необязательно замещенного 1-3 К4, пиразолила, необязательно замещенного 1-3 К4, и пиридазинила, необязательно замещенного 1-3 К4;
К3 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 К9; кольцо А выбрано из группы, состоящей из
- 169 027120 каждый из которых необязательно замещен 1-3 К4; где каждый К17 независимо выбран из водорода, С;-6 алкила, необязательно замещенного галогеном или гидрокси, С3-6 циклоалкила, С2-8 алкоксиалкила, -С(О)ОК, -С(О)К, фенила, необязательно замещенного 13 К11, или бензила, необязательно замещенного 1-3 К11; и где каждый К независимо представляет собой
С1-6 алкил;
каждый К4 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-6 алкила, необязательно замещенного галогеном или гидрокси, С1-6 алкокси, фенила, необязательно замещенного 1-3 К11, бензила, необязательно замещенного 1-3 К11, или независимо два К4, присоединенных к одному и тому же атому, совместно представляют собой оксо;
каждый К9 независимо выбран из группы, состоящей из циано, галогена, С1-6 алкила, необязательно замещенного галогеном, или С;-6 алкокси, необязательно замещенного галогеном или С;-6 алкокси;
каждый К11 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -СЫ, С;-6 алкила и С;-6 алкокси;
Ζ представляет собой кислород; и связи, представленные сплошной и пунктирной линиями, независимо выбраны из группы, состоящей из одинарной связи и двойной связи, при условии, что если кольцо А выбрано из необязательно замещенного пирролила или необязательно замещенного дигидропирролидинила, и К3 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 К9; то К1 не является бромом, 3-метоксифенилом или 3,5-диметоксифенилом;
если кольцо А представляет собой пиридил, и К1 представляет собой необязательно замещенный фенил; то К3 не является галогензамещенным фенилом; и если кольцо А представляет собой необязательно замещенный пирролил, и К3 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 К9; то К1 не является метилом.
2. Соединение по п.1, в котором К1 представляет собой бром.
3. Соединение по п.1, в котором К1 представляет собой метил, необязательно замещенный 1-3 К4.
4. Соединение по п.1, в котором К1 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 К4.
5. Соединение по п.1, в котором К1 представляет собой пиридазинил, необязательно замещенный 1-3 К4.
6. Соединение по п.1, в котором К1 представляет собой пиразолил или 1-метилпиразолил, необязательно замещенный 1-3 К4.
7. Соединение по любому из пп.1-6, в котором К3 не замещен.
8. Соединение по любому из пп.1-6, в котором К3 замещен 1-3 К9, где К9 выбран из циано, фтора, хлора, метила, этила, этокси, метокси, трифторметила, трифторметокси или дифторметокси.
9. Соединение по любому из пп.1-8, в котором кольцо А выбрано из каждый из которых необязательно замещен 1-3 К4.
10. Соединение по любому из пп.1-9, в котором К17 выбран из водорода, метила, этила, изопропила, циклопропила, -(СЩЖ -(СЩДОН, -(СН2)2ОСН3, -(СМ)ОП О (СМ)ОМ11 , -С(О)О-1-Ви, -С(О)СН3 или бензила.
11. Соединение по любому из пп.1-10, в котором К4 выбран из фтора, метила, трифторметила,
- 170 027120
-(СН2)2ОН, бензила или два К4, присоединенных к одному и тому же атому, совместно представляют собой оксо.
12. Соединение по любому из пп.1-10, в котором кольцо А не замещено.
13. Соединение по любому из пп.1-12, в котором связи, представленные сплошной и пунктирной линиями, представляют собой двойные связи, при условии, что если кольцо А представляет собой одна из связей, представленных сплошной и пунктирной линиями, представляет собой одинарную связь.
14. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из соединений 2963, 392-400, 568, 569, 571-574, 577, 579-584, 586-589, 591-594, 596-608, 614, 615, 617, 619, 620, 624-626, 631, 634-636, 640, 642-655, 657-661, 665 и 669-695, представленных в нижеследующей таблице:
- 171 027120
- 172 027120
- 173 027120
- 174 027120
- 175 027120
- 176 027120
- 177 027120
- 178 027120
- 179 027120
- 180 027120
- 181 027120
- 182 027120
- 183 027120
- 184 027120
- 185 027120
- 186 027120
- 187 027120
- 188 027120
- 189 027120
- 190 027120
- 191 027120
- 192 027120
- 193 027120 или их фармацевтически приемлемые соли. 15. Соединение, имеющее структуру или его фармацевтически приемлемая соль. 16. Соединение, имеющее структуру
194 027120 или его фармацевтически приемлемая соль.
или его фармацевтически приемлемая соль. 18. Соединение, имеющее структуру или его фармацевтически приемлемая соль.
19. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1-18 или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или их комбинацию.
20. Применение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-18, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по п.19 для получения лекарственного средства для лечения фиброзного состояния.
21. Применение по п.20, при котором указанное фиброзное состояние выбрано из фиброза легких, фиброза кожи, фиброза поджелудочной железы, фиброза печени и фиброза почек.
22. Применение по п.21, при котором указанное фиброзное состояние представляет собой идиопатический фиброз легких.
23. Способ лечения фиброзного состояния, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-18, его фармацевтически приемлемой соли или фамацевтической композиции по п.19.
24. Способ по п.23, отличающийся тем, что указанное фиброзное состояние выбрано из фиброза легких, фиброза кожи, фиброза поджелудочной железы, фиброза печени и фиброза почек.
25. Способ по п.24, отличающийся тем, что указанное фиброзное состояние представляет собой идиопатический фиброз легких.
26. Способ по п.25, в котором указанное соединение, его фармацевтически приемлемую соль или указанную фармацевтическую композицию вводят путем ингаляции.
EA201590477A 2012-10-02 2013-10-01 Противофиброзные пиридиноны EA027120B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261709075P 2012-10-02 2012-10-02
US201361777499P 2013-03-12 2013-03-12
US201361872157P 2013-08-30 2013-08-30
PCT/US2013/062910 WO2014055548A1 (en) 2012-10-02 2013-10-01 Anti-fibrotic pyridinones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201590477A1 EA201590477A1 (ru) 2015-09-30
EA027120B1 true EA027120B1 (ru) 2017-06-30

Family

ID=50435378

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201790137A EA034171B1 (ru) 2012-10-02 2013-10-01 Противофиброзные пиридиноны
EA201590477A EA027120B1 (ru) 2012-10-02 2013-10-01 Противофиброзные пиридиноны

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201790137A EA034171B1 (ru) 2012-10-02 2013-10-01 Противофиброзные пиридиноны

Country Status (36)

Country Link
US (5) US9359379B2 (ru)
EP (1) EP2903991B1 (ru)
JP (2) JP6326053B2 (ru)
KR (2) KR102176667B1 (ru)
CN (2) CN108503575A (ru)
AR (1) AR092742A1 (ru)
AU (2) AU2013327505B2 (ru)
BR (1) BR112015006341B1 (ru)
CA (2) CA2884251C (ru)
CL (1) CL2015000816A1 (ru)
CO (1) CO7350637A2 (ru)
CR (1) CR20150225A (ru)
DK (1) DK2903991T3 (ru)
EA (2) EA034171B1 (ru)
EC (1) ECSP15017109A (ru)
ES (1) ES2835331T3 (ru)
HK (1) HK1212981A1 (ru)
HR (1) HRP20201934T1 (ru)
HU (1) HUE051581T2 (ru)
IL (3) IL237629B (ru)
LT (1) LT2903991T (ru)
MX (2) MX2015003918A (ru)
MY (1) MY174897A (ru)
NZ (2) NZ745814A (ru)
PE (2) PE20151415A1 (ru)
PH (1) PH12015500735A1 (ru)
PL (1) PL2903991T3 (ru)
PT (1) PT2903991T (ru)
RS (1) RS61225B1 (ru)
SA (1) SA515360217B1 (ru)
SG (1) SG11201501751RA (ru)
SI (1) SI2903991T1 (ru)
TW (2) TWI734049B (ru)
UA (1) UA120908C2 (ru)
WO (1) WO2014055548A1 (ru)
ZA (1) ZA201502457B (ru)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2007009796A (es) 2007-08-14 2009-02-25 Cell Therapy And Technology S Gel conteniendo pirfenidona.
CA3034994A1 (en) 2008-06-03 2009-12-10 Intermune, Inc. Substituted aryl-2 pyridone compounds and use thereof for treating inflammatory and fibrotic disorders
MX2011007675A (es) 2011-07-19 2012-07-11 Cell Therapy And Technology S A De C V Procedimiento para la fabricacion de una composicion farmaceutica en forma de tabletas de liberacion prolongada conteniendo pirfenidona y su aplicacion en la regresion de la insuficiencia renal cronica, contractura capsular mamaria y fibrosis hepatica humanas.
MX346763B (es) 2012-03-28 2017-03-31 Cell Therapy And Tech S A De C V Composición tópica semisólida conteniendo pirfenidona y dialil óxido de disulfuro modificado (odd-m) para eliminar o prevenir el acné.
TWI633087B (zh) 2012-06-13 2018-08-21 赫孚孟拉羅股份公司 新穎二氮雜螺環烷及氮雜螺環烷
MX356551B (es) 2012-08-23 2018-06-04 Grupo Medifarma S A De C V Star Composición antiséptica, antiseborreica y exfoliante para eliminar o prevenir el acné.
SI2900669T1 (sl) 2012-09-25 2019-12-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivati heksahidropirolo(3,4-C)pirola in sorodne spojine kot zaviralci avtotaksina (ATX) in kot zaviralci tvorbe lizofosfatidne kisline (LPA) za zdravljenje npr. bolezni ledvic
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
US9315464B1 (en) 2013-01-31 2016-04-19 Nant Holdings Ip, Llc Small molecule inhibitors of influenza A RNA-dependent RNA polymerase
AR095079A1 (es) 2013-03-12 2015-09-16 Hoffmann La Roche Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo
SI3074400T1 (en) 2013-11-26 2018-03-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Octahydro-cyclobut (1,2-c, 3,4-cy) dipyrrole derivatives as autoantaxine inhibitors
AU2015204558B2 (en) 2014-01-10 2020-04-30 Avalyn Pharma Inc. Aerosol pirfenidone and pyridone analog compounds and uses thereof
AU2015238537B2 (en) 2014-03-26 2019-08-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic compounds as autotaxin (ATX) and lysophosphatidic acid (LPA) production inhibitors
AU2015238541B2 (en) 2014-03-26 2019-09-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Condensed [1,4]diazepine compounds as autotaxin (ATX) and lysophosphatidic acid (LPA) production inhibitors
CN106459042B (zh) * 2014-04-02 2019-06-28 英特穆恩公司 抗纤维化吡啶酮类
CA2953177C (en) 2014-06-23 2019-07-23 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted imidazo[1,2-a]pyridine compounds useful for the treatment of pain
JP6639497B2 (ja) 2014-11-10 2020-02-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド ブロモドメインインヒビターおよびその使用
MA40943A (fr) * 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
MA40940A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
WO2016123391A1 (en) 2015-01-29 2016-08-04 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
MA41898A (fr) 2015-04-10 2018-02-13 Hoffmann La Roche Dérivés de quinazolinone bicyclique
WO2017024406A1 (en) 2015-08-11 2017-02-16 Neomed Institute N-substituted bicyclic lactams, their preparation and their use as pharmaceuticals
KR20180039117A (ko) 2015-08-11 2018-04-17 네오메드 인스티튜트 아릴-치환된 디히드로퀴놀리논, 그의 제조법 및 제약으로서의 그의 용도
CN108137539B (zh) 2015-08-12 2022-01-11 尼奥迈德研究所 取代的苯并咪唑、它们的制备和它们作为药物的用途
CN105085383B (zh) * 2015-08-19 2017-09-01 四川大学 5‑甲基‑2(1h)吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
PE20180479A1 (es) 2015-09-04 2018-03-07 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de fenoximetilo
PE20180552A1 (es) 2015-09-24 2018-04-02 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos biciclicos como inhibidores duales de atx/ca
MA42919A (fr) 2015-09-24 2018-08-01 Hoffmann La Roche Composés bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs d'atx
JP6845230B2 (ja) 2015-09-24 2021-03-17 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ デュアルａｔｘ／ｃａ阻害剤としての新規な二環式化合物
RU2018114289A (ru) 2015-09-24 2019-10-24 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Бициклические соединения в качестве ингибиторов аутотаксина (atx)
WO2017066876A1 (en) 2015-10-21 2017-04-27 Neomed Institute Substituted imidazopyridines, their preparation and their use as pharmaceuticals
MX2018004879A (es) * 2015-10-22 2019-02-28 Selvita S A Nuevos derivados de piridona y su uso como inhibidores de quinasas.
WO2017078182A1 (en) * 2015-11-04 2017-05-11 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Benzimidazole fused heteroaryls
CN105330598B (zh) * 2015-12-02 2017-11-14 新发药业有限公司 一种吡非尼酮的制备方法
WO2017127930A1 (en) 2016-01-28 2017-08-03 Neomed Institute Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridines, their preparation and their use as pharmaceuticals
CN105541715B (zh) * 2016-02-02 2019-04-09 浙江工业大学 多取代吡啶-1(2h)-酮衍生物及其合成方法与应用
CN105732497B (zh) * 2016-02-02 2019-02-01 浙江工业大学 2-芳基-4-甲基环并吡啶-1(2h)-酮类衍生物及其合成方法与应用
CN109311859B (zh) * 2016-04-14 2022-01-21 广州嘉越医药科技有限公司 用于治疗纤维化和炎性疾病的含杂原子环丁烷取代基的吡啶酮衍生物
DK3442972T3 (da) 2016-04-15 2020-04-27 Abbvie Inc Bromdomænehæmmere
WO2018019721A1 (en) 2016-07-26 2018-02-01 Basf Se Herbicidal pyridine compounds
WO2018019755A1 (en) 2016-07-26 2018-02-01 Basf Se Herbicidal pyridine compounds
CN116082225A (zh) * 2016-08-08 2023-05-09 北京康蒂尼药业股份有限公司 一种羟尼酮的制备方法
CN107698498A (zh) * 2016-08-08 2018-02-16 罗楹 一种羟尼酮的制备方法
GB201614934D0 (en) * 2016-09-02 2016-10-19 Glaxosmithkline Intellectual Property (No 2) Ltd Chemical compounds
CA3045455A1 (en) 2016-11-30 2018-06-07 Genentech, Inc. Methods of administering anti-fibrotic therapy
CN110382484B (zh) 2017-03-16 2022-12-06 豪夫迈·罗氏有限公司 新的作为atx抑制剂的二环化合物
WO2018167001A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic compounds useful as dual atx/ca inhibitors
EP3612522A4 (en) * 2017-04-18 2021-07-07 Celgene Quanticel Research, Inc. THERAPEUTIC COMPOUNDS
CA3108048A1 (en) * 2017-07-31 2019-02-07 Washington University Pirfenidone derivatives for modulation of b lymphocyte activity and organ protection
MX366086B (es) 2017-08-15 2019-06-27 Cell Therapy And Tech S A De C V Composicion topica semisolida conteniendo un agente antimicrobiano y pirfenidona para el tratamiento de daños cronicos de la piel.
US10513515B2 (en) 2017-08-25 2019-12-24 Biotheryx, Inc. Ether compounds and uses thereof
EP3459939A1 (en) * 2017-09-26 2019-03-27 Pragma Therapeutics Novel heterocyclic compounds as modulators of mglur7
US11198686B2 (en) 2017-10-13 2021-12-14 Guangzhou Joyo Pharmatech Co., Ltd. Crystal form and salt form of pyridone compound and preparation method therefor
HRP20230645T1 (hr) * 2018-02-02 2023-09-29 Genentech, Inc. Farmaceutski spoj, njegove soli, njegove formulacije i postupci izrade i upotrebe istih
US11236103B2 (en) 2018-07-27 2022-02-01 Biotheryx, Inc. Bifunctional compounds
US11171132B2 (en) * 2019-10-03 2021-11-09 Globalfoundries U.S. Inc. Bi-directional breakdown silicon controlled rectifiers
TW202133844A (zh) 2019-12-04 2021-09-16 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 吖丁啶lpa1受體拮抗劑與抗纖維化藥劑之組合
EP4143329A4 (en) 2020-04-28 2024-10-16 Anwita Biosciences Inc INTERLEUKIN-2 POLYPEPTIDES AND FUSION PROTEINS THEREOF, AS WELL AS THEIR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND THERAPEUTIC APPLICATIONS
KR20230043955A (ko) * 2020-07-23 2023-03-31 시토신랩 테라퓨틱스 코., 엘티디. 키나아제 억제 활성을 갖는 화합물
CN114129517A (zh) * 2020-09-03 2022-03-04 苏州爱科百发生物医药技术有限公司 一种ak3287制剂及其制备方法和应用
EP4288430A1 (en) * 2021-02-02 2023-12-13 Liminal Biosciences Limited Gpr84 antagonists and uses thereof
WO2022242769A1 (zh) * 2021-05-20 2022-11-24 广州嘉越医药科技有限公司 一种含杂原子环丁烷取代基的吡啶酮衍生物的应用
CN113234013B (zh) * 2021-05-21 2022-05-24 杭州医学院 一种抑制胶原合成和沉积的化合物及其应用
KR20240133695A (ko) * 2021-12-10 2024-09-04 프로테나 바이오사이언시즈 리미티드 Dyrk1a 억제제로서의 헤테로시클릭 화합물
CN116332947A (zh) * 2021-12-24 2023-06-27 上海海和药物研究开发股份有限公司 具有mat2a抑制活性的嘧啶-2(1h)-酮并二环类化合物及其用途
CN116514803A (zh) * 2022-01-21 2023-08-01 上海赛岚生物科技有限公司 一种激酶抑制剂的盐晶型和自由碱晶型

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040063955A1 (en) * 1999-05-07 2004-04-01 Biediger Ronald J. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
WO2008077550A1 (en) * 2006-12-27 2008-07-03 Sanofi-Aventis Substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives as inhibitors of rho-kinase
WO2009149188A1 (en) * 2008-06-03 2009-12-10 Intermune, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
WO2010085805A1 (en) * 2009-01-26 2010-07-29 Intermune, Inc. Methods for treating acute myocardial infarctions and associated disorders
US20110105509A1 (en) * 2009-11-04 2011-05-05 Wyeth, Llc Indole based receptor crth2 antagonists
WO2012000595A1 (en) * 2010-06-28 2012-01-05 Merck Patent Gmbh 2,4- diaryl - substituted [1,8] naphthyridines as kinase inhibitors for use against cancer
WO2012120195A1 (en) * 2011-03-08 2012-09-13 Biotie Therapies Corporation New pyridazinone and pyridone compounds

Family Cites Families (551)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1070639B (de) 1959-12-10 Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft, Levenkusen-Bayerwerk Verfahren zur Herstellung von Peptiderj
DE149666C (ru)
CH312530A (de) 1952-06-20 1955-12-31 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung eines Pyridazons.
CH312531A (de) 1952-06-20 1955-12-31 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung eines Pyridazons.
GB788393A (en) 1953-04-30 1958-01-02 Ciba Ltd Process for the manufacture of pyridazone compounds
CH333366A (de) 1953-09-04 1958-10-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Pyridazone
DE1070639C2 (ru) 1958-09-30 1964-04-16
GB889317A (en) 1959-01-22 1962-02-14 Ciba Ltd New phenyl-diazines and a process for their manufacture
US3014034A (en) 1959-01-22 1961-12-19 Ciba Pharm Prod Inc 1, 3-diaryl, 5-amino-pyridazinones
JPS422264Y1 (ru) 1966-08-10 1967-02-10
US3622340A (en) 1968-08-12 1971-11-23 Eastman Kodak Co 4-thiouracil compounds as fog inhibitors
US3644375A (en) * 1968-10-18 1972-02-22 Toray Industries Lactam dicarboxylic acids and process for producing them
GB1237031A (en) * 1969-03-07 1971-06-30 Toray Industries Lactam dicarboxylic acids and a process for their production
UST866035I4 (en) 1969-05-05 1969-09-30 Defensive publication
FR2081572B1 (ru) * 1970-03-12 1973-04-06 Rhone Poulenc Sa
BE787523A (fr) 1971-08-13 1973-02-12 Chem Pharmac Fabrik Dr Hermann Medicament a base de pyridone-2
DE2143744A1 (de) 1971-09-01 1973-03-08 Hoechst Ag 3,4-dihydro-2h-isochinolin-1-one und verfahren zu ihrer herstellung
JPS4987677A (ru) 1972-12-18 1974-08-22
CA1049411A (en) 1972-12-18 1979-02-27 Affiliated Medical Research N-substituted pyridone and general method for preparing pyridones
US4052509A (en) 1972-12-18 1977-10-04 Affiliated Medical Research, Inc. Method for reducing serum uric acid levels
US3839346A (en) 1972-12-18 1974-10-01 Affiliated Med Res N-substituted pyridone and general method for preparing pyridones
US4042699A (en) 1972-12-18 1977-08-16 Affiliated Medical Research, Inc. Method for reducing serum glucose levels
AT333774B (de) 1974-09-24 1976-12-10 Chemie Linz Ag Verfahren zur herstellung von 3-phenylpyridazonen
JPS51128438A (en) 1975-04-26 1976-11-09 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd An antibacterial drug against fish diseases
DE2557342A1 (de) 1975-12-19 1977-06-30 Hoechst Ag Basisch substituierte indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4258052A (en) 1976-08-17 1981-03-24 Yu Ruey J Treatment of psoriasis with nicotinamide analogues
DE2707268A1 (de) 1977-02-19 1978-08-31 Hoechst Ag Indol-3-carbaldehyd-oxime und verfahren zu ihrer herstellung
GB1596887A (en) 1977-07-15 1981-09-03 Rohm & Haas 2-pyridone derivatives and their use as plant growth regulators
JPS557201A (en) 1978-05-23 1980-01-19 Shionogi & Co Ltd Derivative of tetrahydrothiopyrano(2,3-b)indole
GB2044272B (en) 1979-02-05 1983-03-16 Sandoz Ltd Stabilising polymers
DD149666A1 (de) 1979-06-27 1981-07-22 Karl Gewald Verfahren zur herstellung von 6-amino-und 6-hydroxy-1-aryl-5-cyan-2(1h)-pyridinonen und-thionen
JPS5721388A (en) 1980-07-11 1982-02-04 Nippon Nohyaku Co Ltd Condensed pyrazole derivative
JPS5777671A (en) 1980-10-31 1982-05-15 Yasumitsu Tamura Preparation of hydroxyindoles ( or 1,4-dihydroisoquinolones) and their intermediate
US4397854A (en) 1981-05-14 1983-08-09 Warner-Lambert Company Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents
US4404203A (en) 1981-05-14 1983-09-13 Warner-Lambert Company Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents
US4476307A (en) 1982-09-20 1984-10-09 Pfizer Inc. Heteroylidene indolone compounds
US4473696A (en) 1982-10-07 1984-09-25 Ici Americas Inc. Synthesis of 2-substituted-5-methyl-pyridines
US4645839A (en) 1982-12-17 1987-02-24 Ici Americas Inc. Sulphur dehydrogenation process to yield 5-methyl-2-pyridone
US4650804A (en) 1984-03-30 1987-03-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinolizinone compounds and pharmaceutical composition comprising the same, useful as anti-ulcerative and anti-allergic agents
US4576942A (en) 1984-07-12 1986-03-18 Usv Pharmaceutical Corp. Anti-allergic and anti-inflammatory bi- and tri- cyclo-1,4-thiazine derivatives, composition, and method of use therefor
DK174238B1 (da) * 1984-10-30 2002-10-07 Otsuka Pharma Co Ltd 5-Fluoruracilderivater, deres fremstilling og lægemidler indeholdende sådanne forbindelser
DE3585869D1 (de) * 1984-10-30 1992-05-21 Otsuka Pharma Co Ltd Zusammensetzung zur steigerung der antikrebsaktivitaet einer antikrebsverbindung.
JPS6256187A (ja) 1985-09-05 1987-03-11 Ricoh Co Ltd 感熱記録材料
US4760083A (en) 1986-04-10 1988-07-26 E. I. Dupont De Nemours & Company 3,3-disubstituted indolines
US5173489A (en) 1986-04-10 1992-12-22 The Dupont Merck Pharmaceutical Co. α,α-disubstituted aromatics and heteroaromatics as cognition enhancers
GB8621217D0 (en) 1986-09-03 1986-10-08 Ici Plc Chemical compounds
DE3805746C2 (de) 1987-03-05 2003-04-10 Clariant Finance Bvi Ltd 1:2-Chromkomplexfarbstoffe
JPS63290821A (ja) 1987-05-25 1988-11-28 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 抗不整脈剤
DK641487A (da) 1987-12-07 1989-06-08 Gluetech Aps Fremgangsmaade til modificering af polymeroverflader
DE3807295A1 (de) 1988-03-05 1989-09-14 Basf Ag Neue n-heteroaryl-tetrahydrophthalimidverbindungen
JP2614081B2 (ja) 1988-05-27 1997-05-28 大塚化学株式会社 光学活性β−ラクタム誘導体の製造法
JPH022264A (ja) 1988-06-14 1990-01-08 Canon Inc メツセージ通信システム
US5019365A (en) 1988-11-29 1991-05-28 The Dow Chemical Company Quaternary polyamines as sulfite oxidation inhibitors
US5167941A (en) 1988-11-29 1992-12-01 The Dow Chemical Company Quaternary polyamines as sulfite oxidation inhibitors in amine scrubbing of SO2
GB8901836D0 (en) 1989-01-27 1989-03-15 Sobio Lab Compounds
US5047554A (en) 1989-04-18 1991-09-10 Pfizer Inc. 3-substituted-2-oxindole derivatives
US5077142A (en) 1989-04-20 1991-12-31 Ricoh Company, Ltd. Electroluminescent devices
WO1991000863A1 (en) 1989-07-07 1991-01-24 Pfizer Inc. Heteroaryl piperazine antipsychotic agents
JPH0343744A (ja) 1989-07-12 1991-02-25 Hitachi Chem Co Ltd 電子写真感光体
US5310562A (en) 1989-11-22 1994-05-10 Margolin Solomon B Composition and method for reparation and prevention of fibrotic lesions
US5716632A (en) 1989-11-22 1998-02-10 Margolin; Solomon B. Compositions and methods for reparation and prevention of fibrotic lesions
US5518729A (en) 1989-11-22 1996-05-21 Margolin; Solomon B. Compositions and methods for reparation and prevention of fibrotic lesions
AU660277B2 (en) 1990-03-27 1995-06-22 Smithkline Beecham Corporation 5-lipoxygenase inhibitors
JPH0444235A (ja) 1990-06-08 1992-02-14 New Japan Radio Co Ltd 高速バイポーラトランジスタの製造方法
JPH0449567A (ja) 1990-06-19 1992-02-18 Matsushita Electric Ind Co Ltd 磁気記録再生装置
EP0478195B1 (en) 1990-09-21 1999-05-26 Rohm And Haas Company Dihydropyridazinones and pyridazinones as fungicides
JPH04223457A (ja) 1990-12-26 1992-08-13 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
AU1191292A (en) 1991-02-11 1992-09-07 Schering Agrochemicals Limited Imidazole pesticides
US5491148A (en) * 1991-04-26 1996-02-13 Syntex (U.S.A.) Inc. Isoquinolinone and dihydroisoquinolinone 5-HT3 receptor antagonists
US5409930A (en) 1991-05-10 1995-04-25 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
CA2103050A1 (en) 1991-05-15 1992-11-16 Yung-Chi Cheng Determination of prodrugs metabolizable by the liver and therapeutic use thereof
JPH0519023A (ja) 1991-07-11 1993-01-26 Hitachi Ltd 集積回路装置
DE69115692T2 (de) 1991-09-10 1996-08-01 Agfa Gevaert Nv Thermisch übertragbare fluoreszierende Verbindungen
ATE163410T1 (de) 1991-12-26 1998-03-15 Mitsubishi Chem Corp Beta-oxo-beta-benzenepropanthioamidderivate
US5241065A (en) 1992-02-25 1993-08-31 Schering Corporation 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines having anti-psychotic activity
AU4027693A (en) 1992-04-16 1993-11-18 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Substituted nitrogen containing spiro compounds for use in treating cognitive deficits
AU4376893A (en) 1992-05-19 1993-12-13 Immunopharmaceutics, Inc. Compounds that modulate endothelin activity
DE4237656A1 (de) 1992-06-13 1993-12-16 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
US5459269A (en) * 1992-06-18 1995-10-17 North Carolina State University 14-halo-camptothecins
US5457099A (en) 1992-07-02 1995-10-10 Sawai Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and antiallergic agent
CA2099743A1 (en) 1992-07-02 1994-01-03 Akihiko Ishida Pyridazinone derivatives and processes for preparing the same
US5877278A (en) * 1992-09-24 1999-03-02 Chiron Corporation Synthesis of N-substituted oligomers
US5356904A (en) 1992-10-07 1994-10-18 Merck & Co., Inc. Carbostyril oxytocin receptor antagonists
DE4242451A1 (de) 1992-12-16 1994-06-23 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Ringheterocyclen
WO1994017059A1 (en) 1993-01-29 1994-08-04 Nippon Soda Co., Ltd. Heterocyclic derivative
JPH06256187A (ja) 1993-03-02 1994-09-13 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd キノリジノン化合物またはその塩を含有する鎮咳・去痰剤
BR9406461A (pt) 1993-05-07 1996-01-30 Solomon Begelfor Margolin Composições e métodos para a reparação e prevenção de les~es fibróticas
JP3507124B2 (ja) 1993-05-26 2004-03-15 塩野義製薬株式会社 ベンジリデン誘導体の製造法
DE4423934A1 (de) 1993-09-02 1995-03-09 Basf Ag 3(2H)-Pyridazinon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung
TW403741B (en) 1993-10-15 2000-09-01 Takeda Chemical Industries Ltd Triazine derivative, production and use thereof
JPH07128793A (ja) 1993-11-05 1995-05-19 Konica Corp 染料の固体微粒子分散物および該分散物を含有するハロゲン化銀写真感光材料
CA2153498A1 (en) 1993-11-10 1995-05-18 Hidetsura Cho Chroman derivative and medicinal use thereof
JPH09506913A (ja) 1993-12-15 1997-07-08 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 化合物および方法
JPH07233072A (ja) 1993-12-28 1995-09-05 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
CA2180253A1 (en) 1993-12-29 1995-07-06 Atsushi Akahane Pyrazolopyridine adenosine antagonists
JP3781200B2 (ja) 1994-04-27 2006-05-31 コニカミノルタホールディングス株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法
JP3261641B2 (ja) 1994-04-28 2002-03-04 コニカ株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法
US5466697A (en) 1994-07-13 1995-11-14 Syntex (U.S.A.) Inc. 8-phenyl-1,6-naphthyridin-5-ones
JP2794392B2 (ja) 1994-07-22 1998-09-03 大同テック株式会社 高圧ガス容器の保守装置
JPH08134371A (ja) 1994-11-02 1996-05-28 Konica Corp 固体微粒子分散物及びハロゲン化銀写真感光材料及び画像形成方法
EP0717143A1 (de) 1994-12-16 1996-06-19 Lignozym GmbH Mehrkomponentensystem zum Verändern, Abbau oder Bleichen von Lignin, ligninhaltigen Materialien oder ähnlichen Stoffen sowie Verfahren zu seiner Anwendung
US6323201B1 (en) 1994-12-29 2001-11-27 The Regents Of The University Of California Compounds for inhibition of ceramide-mediated signal transduction
EP0813409B1 (en) 1995-03-03 2004-05-06 MARGOLIN, Solomon B. Treatment of cytokine growth factor caused disorders
US6090822A (en) 1995-03-03 2000-07-18 Margolin; Solomon B. Treatment of cytokine growth factor caused disorders
US6114353A (en) 1995-03-03 2000-09-05 Margolin; Solomon B. Compositions and method for treatment of lymphomas, leukemias, and leiomyomas
US5869428A (en) 1995-03-13 1999-02-09 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. Pyridonesulfonylurea compounds, process for their production and herbicides containing them
US5635494A (en) 1995-04-21 1997-06-03 Rohm And Haas Company Dihydropyridazinones and pyridazinones and their use as fungicides and insecticides
WO1996033994A1 (fr) 1995-04-28 1996-10-31 Nippon Soda Co., Ltd. Derives amino-substitues, leur procede de preparation et herbicide
DE19520613A1 (de) 1995-06-06 1996-12-12 Bayer Ag Phenylpyridazinone
JPH0933072A (ja) 1995-07-18 1997-02-07 Hitachi Ltd 蓄熱水槽及びマルチ氷蓄熱ユニット
JPH11509846A (ja) 1995-07-31 1999-08-31 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ ヘテロ環式化合物、それらの調製及び使用
EP0843660A1 (en) 1995-07-31 1998-05-27 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds, their preparation and use
AU723064B2 (en) 1995-08-25 2000-08-17 Dow Agrosciences Llc Compositions having synergistic fungitoxic effects
WO1997010712A1 (en) 1995-09-19 1997-03-27 Margolin Solomon B Inhibition of tumor necrosis factor alpha
US5962478A (en) 1995-09-19 1999-10-05 Margolin; Solomon B. Inhibition of tumor necrosis factor α
DE19535501A1 (de) 1995-09-25 1997-03-27 Bayer Ag Pyridonmethidazofarbstoffe
JPH0995165A (ja) 1995-09-29 1997-04-08 Tachi S Co Ltd シートの前後チルト機構
JPH0995166A (ja) 1995-10-02 1997-04-08 Tatsuya Mikami 乗物用座席
JPH09249567A (ja) 1996-01-12 1997-09-22 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 医薬組成物
JPH09204932A (ja) 1996-01-25 1997-08-05 Fujitsu Ltd リチウム二次電池用電解液及びリチウム二次電池
IT1286545B1 (it) 1996-02-09 1998-07-15 Antonio Guarna Derivati benzo(c) chinolizinici,loro preparazione ed uso come inibitori delle 5-alfa-riduttasi
JPH09244235A (ja) 1996-03-14 1997-09-19 Toshiba Corp アルカリ現像用レジスト
ES2182035T3 (es) 1996-03-29 2003-03-01 Merck Frosst Canada Inc Derivados del bisarilciclobuteno como inhibidores de ciclooxigenasa.
GB9607503D0 (en) 1996-04-11 1996-06-12 Merck Frosst Canada Inc Bisaryl cyclobutenes derivatives as cyclooxygenase inhibitors
JPH09319023A (ja) 1996-05-27 1997-12-12 Fuji Photo Film Co Ltd 感熱記録材料
JP3418624B2 (ja) 1996-06-10 2003-06-23 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド サイトカイン阻害活性を有する置換イミダゾール類
WO1998013361A1 (en) 1996-09-26 1998-04-02 Novartis Ag Herbicidal composition
US6121251A (en) 1996-10-11 2000-09-19 Rohm And Haas Company Dihydropyridazinones and pyridazinones and their use as fungicides and insecticides
US5977134A (en) 1996-12-05 1999-11-02 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
DE19754348A1 (de) 1996-12-11 1998-06-18 Ciba Geigy Ag Neue Herbizide
JP2001507699A (ja) 1996-12-30 2001-06-12 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬
US5855654A (en) 1997-01-30 1999-01-05 Rohm And Haas Company Pyridazinones as marine antifouling agents
US6117973A (en) 1997-02-24 2000-09-12 Georgia Tech Research Corp. PNA monomers with electron donor or acceptor
DE19708928A1 (de) 1997-03-05 1998-09-10 Bayer Ag Substituierte aromatische Aminoverbindungen
DE19821263A1 (de) 1997-05-12 1998-11-19 Call Krimhild Enzymatisches Bleichsystem mit enzymwirkungsverstärkenden Verbindungen zur Behandlung von Textilien
AU8331698A (en) 1997-05-12 1998-12-08 Call, Krimhild Enzymatic bleaching system containing new compounds for intensifying enzymatic action
JP3043744U (ja) 1997-05-26 1997-11-28 株式会社新和 バッグ
DE19726241A1 (de) 1997-06-20 1998-12-24 Call Krimhild Erweitertes enzymatisches Multikomponentensystem zur Behandlung von Abwässern, zur Herstellung von Holzverbundstoffen, zum Deinken von Altpapier, Colour stripping von Altpapier, zum Einsatz als Oxidationssystem bei der organischen Synthese und zum Einsatz bei der Kohleverflüssigung
DE19729061A1 (de) 1997-07-08 1999-01-14 Agfa Gevaert Ag Farbfotografisches Aufzeichnungsmaterial
SE9702651D0 (sv) 1997-07-09 1997-07-09 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9702794D0 (sv) 1997-07-24 1997-07-24 Astra Pharma Prod New compounds
DE19731784A1 (de) 1997-07-24 1999-02-04 Bayer Ag Substituierte N-Aryl-N-thioxocarbonyl-sulfonamide
JPH1149755A (ja) 1997-07-30 1999-02-23 Nippon Kayaku Co Ltd 新規含窒素ヘテロ環誘導体およびそれを有効成分とする殺虫殺ダニ組成物
ITFI970193A1 (it) 1997-08-01 1999-02-01 Applied Research Systems Uso di derivati benzo(c) chinolizinici come regolatori della crescita delle piante e composizioni ad uso agricolo che contengono tali
EP1005460B1 (en) 1997-08-22 2006-03-08 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide h synthase biosynthesis inhibitors
CA2299300C (en) 1997-08-22 2007-04-17 Abbott Laboratories Arylpyridazinones as prostaglandin endoperoxide h synthase bisoynthesis inhibitors
US6307047B1 (en) 1997-08-22 2001-10-23 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
EP1015429B1 (en) 1997-09-09 2004-05-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Benzimidazolinones, benzoxazolinones, benzopiperazinones, indanones, and derivatives thereof as inhibitors of factor xa
HUP0004151A3 (en) 1997-10-27 2001-12-28 Isk Americas Inc Concord Herbicidal substituted benzene derivatives, intermediates, preparation and use thereof
AU1356299A (en) 1997-11-21 1999-06-15 Astra Pharmaceuticals Limited New compounds which are p2-purinoceptor 7-transmembrane (tm) g-protein coupled receptor antagonists
JPH11180952A (ja) 1997-12-19 1999-07-06 Maruho Co Ltd ２−オキシインドール誘導体
ATE389636T1 (de) 1997-12-19 2008-04-15 Amgen Inc Substituierte pyridin- und pyridazinderivate und ihre pharmazeutische verwendung
US6174901B1 (en) 1998-12-18 2001-01-16 Amgen Inc. Substituted pyridine and pyridazine compounds and methods of use
DE19803667A1 (de) 1998-01-30 1999-08-05 Max Planck Gesellschaft Verfahren zur Herstellung von 5-Alkoxy (bzw. 5-Aroxy) -2,3-dihydrofuran-2-onen
AU2108099A (en) * 1998-01-30 1999-08-16 Procept, Inc. Immunosuppressive agents
FR2774986A1 (fr) 1998-02-16 1999-08-20 Rhodia Chimie Sa Utilisation de pyrone(s) ou equivalent pour masquer des isocyanates, procede de masquage, isocyanates ainsi masques, composition en contenant, procede de revetement utilisant ces compositions, revetement aini obtenu
ES2221365T3 (es) 1998-03-17 2004-12-16 Solomon B. Margolin Composiciones y metodos topicos antisepticos.
HUP0101484A3 (en) 1998-03-31 2003-02-28 Warner Lambert Co Quinolones as serine protease inhibitors and medicaments containing them
AU742108B2 (en) 1998-04-09 2001-12-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted phenyl pyridazinones
CA2330304A1 (en) 1998-04-27 1999-11-04 Centre National De La Recherche Scientifique 3-(amino- or aminoalkyl)pyridinone derivatives and their use for the treatment of hiv related diseases
DE69934224T2 (de) 1998-04-27 2007-10-04 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. 3-arylphenylsulfid-derivate und insektizide und mitizide
US6521656B1 (en) 1998-06-01 2003-02-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for male sterility
FR2779429B1 (fr) 1998-06-03 2000-07-13 Synthelabo Derives d'oxindole, leurs preparations et leurs applications en therapeutique
DE19826671A1 (de) 1998-06-16 1999-12-23 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 1,3-Oxazolin- und 1,3-Thiazolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
EP1113798B1 (en) 1998-09-18 2003-01-02 Mepha AG Topical formulation of alkyl-, phenyl-pyridone
AU1230100A (en) 1998-10-29 2000-05-22 Merck & Co., Inc. A method of treating endometriosis
JP3043744B1 (ja) 1999-03-17 2000-05-22 日本ピラー工業株式会社 単結晶ＳｉＣの育成方法
US6586447B1 (en) 1999-04-01 2003-07-01 Pfizer Inc 3,3-disubstituted-oxindole derivatives useful as anticancer agents
DE19918725A1 (de) 1999-04-24 2000-10-26 Bayer Ag Substituierte N-Cyano-sulfonsäureanilide
US6723711B2 (en) 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
IL146312A0 (en) 1999-05-07 2002-07-25 Texas Biotechnology Corp Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6534535B1 (en) 1999-08-12 2003-03-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
FR2797629B1 (fr) 1999-08-19 2001-09-21 Rhodia Chimie Sa Utilisation de pyrone(s) ou equivalent pour masquer des isocyanates, procede de masquage, isocyanates ainsi masques, composition en contenant, procede de revetement utilisant ces compositions, revetement ainsi obtenu
AT408223B (de) 1999-12-27 2001-09-25 Dsm Fine Chem Austria Gmbh Verfahren zur herstellung von oxindolen
CN1395575A (zh) 2000-01-20 2003-02-05 卫材株式会社 新的哌啶化合物及其药物
WO2001057021A2 (en) 2000-02-01 2001-08-09 Cor Therapeutics, Inc. 2-[1H]-QUINOLONE AND 2-[1H]-QUINOXALONE INHIBITORS OF FACTOR Xa
EP1263754A1 (en) 2000-02-01 2002-12-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. INDALONE AND BENZIMIDAZOLONE INHIBITORS OF FACTOR Xa
US6906063B2 (en) 2000-02-04 2005-06-14 Portola Pharmaceuticals, Inc. Platelet ADP receptor inhibitors
JP4574100B2 (ja) 2000-02-04 2010-11-04 ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 血小板ａｄｐレセプターインヒビター
GB0002740D0 (en) 2000-02-07 2000-03-29 Novartis Ag Organic compounds
WO2001058448A1 (fr) 2000-02-09 2001-08-16 Shionogi & Co., Ltd. Inhibiteur d'apoptose
DE60028831D1 (de) 2000-02-21 2006-07-27 Cymar Inc Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von epilepsie
ATE347557T1 (de) 2000-03-23 2006-12-15 Takeda Pharmaceutical Fluorisochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung
WO2001072708A2 (en) 2000-03-24 2001-10-04 Cor Therapeutics, Inc. OXINDOLE INHIBITORS OF FACTOR Xa
DE10024938A1 (de) 2000-05-19 2001-11-22 Bayer Ag Substituierte Iminoazine
EP1285902A4 (en) 2000-05-29 2007-04-18 Shionogi & Co TRITIUM MARKING PROCESS
KR100850728B1 (ko) 2000-06-12 2008-08-06 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 1,2-디하이드로피리딘 화합물, 그의 제조 방법 및 그의 용도
DE10034803A1 (de) 2000-07-18 2002-01-31 Bayer Ag Substituierte Sulfonsäureanilide
HUP0700086A2 (en) 2000-08-11 2007-05-29 Eisai Co Ltd 2-aminopyridine compounds, use thereof as drugs and pharmaceutical compositions containing them
US20020049211A1 (en) 2000-09-06 2002-04-25 Sobolov-Jaynes Susan Beth Combination treatment for depression and anxiety
IL154709A0 (en) 2000-09-18 2003-10-31 Eisai Co Ltd Pyridazinone and triazinone derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
WO2002024650A2 (en) 2000-09-19 2002-03-28 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyridinone and pyridinethione derivatives having hiv inhibiting properties
CN1120151C (zh) 2000-10-24 2003-09-03 大连化学工业股份有限公司 制备内酰胺的方法
US7494996B2 (en) 2000-10-27 2009-02-24 Dow Agrosciences Llc Substituted 4,5-dihydro-1,2,4-triazin-6-ones, 1,2,4-triazin-6-ones and their use as fungicides and insecticides
AU2002237664A1 (en) 2000-11-20 2002-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyridone derivatives as AP2 inhibitors
YU52403A (sh) 2000-12-26 2006-03-03 Dr.Reddy's Research Foundation Heterociklična jedinjenja koja imaju antibakterijsko dejstvo, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutske smeše koje ih sadrže
US7160912B2 (en) 2000-12-26 2007-01-09 Dr.Reddy's Laboratories Ltd. Heterocyclic compounds having antibacterial activity: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK1357111T3 (da) 2000-12-28 2009-11-02 Shionogi & Co 2-pyridonderivater med affinitet for cannabinoid type 2-receptor
WO2002060446A1 (en) 2001-01-29 2002-08-08 Shionogi & Co., Ltd. Medicinal preparation containing 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone as active ingredient
EP1368366A1 (en) * 2001-02-07 2003-12-10 Celltech R &amp; D Limited Non-natural nucleotides and dinucleotides
DE10108995A1 (de) 2001-02-23 2002-09-05 Abbott Gmbh & Co Kg Substituierte Pyrimidinon-Derivate als Liganden von Integrinrezeptoren
JPWO2002085858A1 (ja) 2001-04-20 2004-08-12 旭硝子株式会社 精製されたピペリジン誘導体の製造方法
ATE355278T1 (de) 2001-05-08 2006-03-15 Kudos Pharm Ltd Isochinolinon derivate als parp inhibitoren
AU2002316180A1 (en) 2001-06-01 2002-12-16 The Regents Of The University Of California Inhibitors of cell proliferation, angiogenesis, fertility, and muscle contraction
JP2002371078A (ja) 2001-06-12 2002-12-26 Sankyo Co Ltd キノリン誘導体及びキノロン誘導体
JP4180254B2 (ja) 2001-06-29 2008-11-12 独立行政法人科学技術振興機構 窒素含有６員環の製造方法
JP2003021901A (ja) 2001-07-05 2003-01-24 Fuji Photo Film Co Ltd 感光性平版印刷版の光重合方法
WO2003014087A1 (fr) 2001-08-06 2003-02-20 Asahi Glass Company, Limited Procede de preparation de 5-methyl-1-phenyl-2(1h)-pyridinone
WO2003035650A1 (fr) 2001-09-25 2003-05-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Inhibiteur d'entree
GB0124848D0 (en) 2001-10-16 2001-12-05 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
TWI301834B (en) 2001-10-22 2008-10-11 Eisai R&D Man Co Ltd Pyrimidone compound and pharmaceutical composition including the same
TWI330183B (ru) 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
CN1257901C (zh) 2001-11-08 2006-05-31 中国科学院上海药物研究所 一类四氢喹啉酮哌啶类化合物及其制备方法和用途
US7030141B2 (en) * 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
GB0129260D0 (en) 2001-12-06 2002-01-23 Eisai London Res Lab Ltd Pharmaceutical compositions and their uses
GB0129391D0 (en) 2001-12-07 2002-01-30 Syngenta Participations Ag Microbiocidal n-phenyl-n-[4-(4-pyridyl)-2-pyrimidin-2-yl]-amine derivatives
JP2005170790A (ja) 2002-01-09 2005-06-30 Ajinomoto Co Inc Ｎ−アルキルスルフォニル置換アミド誘導体
EP1470112A1 (en) 2002-01-18 2004-10-27 Pharmacia Corporation Substituted pyridazinones as inhibitors of p38
EP1490064B1 (en) 2002-02-14 2009-11-18 Pharmacia Corporation Substituted pyridinones as modulators of p38 map kinase
JP2003238611A (ja) 2002-02-18 2003-08-27 Japan Polyolefins Co Ltd オレフィン類重合用触媒成分、オレフィン類重合用触媒及びポリオレフィン類の製造方法
WO2003070277A1 (fr) 2002-02-19 2003-08-28 Shionogi & Co., Ltd. Antiprurigineux
JP2003261535A (ja) 2002-03-08 2003-09-19 Mitsubishi Chemicals Corp ２−ヒドロキシ−５−メチルピリジンの製造方法
IL163957A0 (en) 2002-03-14 2005-12-18 Bayer Healthcare Ag Monocyclic aroylpyridinones as antiinflammatory agents
WO2003082265A2 (en) 2002-04-02 2003-10-09 Fujisawa Pharmaceutical Co Pharmaceutical composition for treating or preventing virus infectious diseases
GB0210127D0 (en) 2002-05-02 2002-06-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU2003229004A1 (en) 2002-05-13 2003-12-02 Merck & Co., Inc. Phenyl substituted imidazopyridines and phenyl substituted benzimidazoles
JP2004043458A (ja) 2002-05-22 2004-02-12 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ４−アリール−５−ヒドロキシイソキノリン誘導体およびその製造法
CN1218942C (zh) * 2002-06-11 2005-09-14 中南大学湘雅医学院 抗纤维化吡啶酮化合物及其生产工艺方法
JP2005532368A (ja) 2002-06-12 2005-10-27 アボット・ラボラトリーズ メラニン濃縮ホルモン受容体の拮抗薬
US20040006135A1 (en) 2002-06-19 2004-01-08 Pfizer Inc. Combination treatment for depression and anxiety
GB0214268D0 (en) 2002-06-20 2002-07-31 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
GB0215293D0 (en) 2002-07-03 2002-08-14 Rega Foundation Viral inhibitors
AU2003249244A1 (en) 2002-07-15 2004-02-02 Combinatorx, Incorporated Methods for the treatment of neoplasms
DE60336735D1 (de) 2002-07-22 2011-05-26 Orchid Res Lab Ltd Neue biologischaktive molekü le
KR20050030636A (ko) * 2002-07-24 2005-03-30 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 4-(치환된 아릴)-5-하이드록시이소퀴놀리논 유도체
GB0218630D0 (en) 2002-08-10 2002-09-18 Tanabe Seiyaku Co Novel compounds
BR0313459A (pt) 2002-08-13 2005-06-21 Warner Lambert Co Derivados monocìclicos como inibidores de metaloproteinases de matriz
US20060110358A1 (en) 2002-08-28 2006-05-25 Hsu Henry H Combination therapy for treatment of fibrotic disorders
WO2004024694A1 (ja) 2002-09-10 2004-03-25 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. ４-置換アリール-５-ヒドロキシイソキノリノン誘導体
CA2498111A1 (en) 2002-09-11 2004-03-25 Merck & Co., Inc. Dihydroxypyridopyrazine-1,6-dione compounds useful as hiv integrase inhibitors
CH696420A5 (de) 2002-09-13 2007-06-15 Mepha Ag Neue stabile Zubereitungen von Alkyl-, Phenyl-Pyridonen für topische Anwendung.
EP1400243A1 (en) 2002-09-19 2004-03-24 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Calcium-activated K channel activator
GB0222743D0 (en) 2002-10-01 2002-11-06 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
US20040077635A1 (en) 2002-10-02 2004-04-22 Qiao Jennifer X. Lactam-containing diaminoalkyl, beta-aminoacids, alpha-aminoacids and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
AU2003274022A1 (en) * 2002-10-17 2004-05-04 Syngenta Participations Ag 3-heterocyclylpyridine derivatives useful as herbicides
AU2003274652A1 (en) 2002-10-23 2004-05-13 Obetherapy Biotechnology Compounds, compositions and methods for modulating fat metabolism
US6930117B2 (en) 2002-11-09 2005-08-16 The Procter & Gamble Company N-alkyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones
AR042206A1 (es) 2002-11-26 2005-06-15 Novartis Ag Acidos fenilaceticos y derivados
JP4542743B2 (ja) 2002-12-26 2010-09-15 Ｋｄｌ株式会社 ピリドン誘導体の溶液状医薬組成物
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US20040142950A1 (en) 2003-01-17 2004-07-22 Bunker Amy Mae Amide and ester matrix metalloproteinase inhibitors
AR042956A1 (es) 2003-01-31 2005-07-13 Vertex Pharma Inhibidores de girasa y usos de los mismos
US7569591B2 (en) 2003-01-31 2009-08-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gyrase inhibitors and uses thereof
US7582641B2 (en) 2003-01-31 2009-09-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gyrase inhibitors and uses thereof
US7618974B2 (en) 2003-01-31 2009-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gyrase inhibitors and uses thereof
US20040157738A1 (en) 2003-02-12 2004-08-12 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Novel oxygen containing fused cyclic derivatives and herbicidal, desiccant and defoliate compositions containing them
CL2004000234A1 (es) 2003-02-12 2005-04-15 Biogen Idec Inc Compuestos derivados 3-(piridin-2-il)-4-heteroaril-pirazol sustituidos, antagonistas de aik5 y/o aik4; composicion farmaceutica y uso del compuesto en el tratamiento de desordenes fibroticos como esclerodermia, lupus nefritico, cicatrizacion de herid
US7550480B2 (en) 2003-02-14 2009-06-23 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US7012088B2 (en) 2003-02-24 2006-03-14 Pharmacia & Upjohn Company Indolone oxazolidinones and derivatives thereof
JP2006521381A (ja) 2003-02-28 2006-09-21 デック−テク インコーポレーティッド 診断および治療のための共鳴調節物質
EP1599171A2 (en) 2003-02-28 2005-11-30 Intermune, Inc. Combination therapy for treating alphavirus infection and liver fibrosis
JP2004269469A (ja) 2003-03-12 2004-09-30 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピリミジン誘導体又はその塩
JP4699358B2 (ja) 2003-04-08 2011-06-08 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 除草剤又は乾燥性及び／若しくは落葉性化合物としてのベンゼンスルホンアミド誘導体
JP4089491B2 (ja) 2003-04-14 2008-05-28 コニカミノルタホールディングス株式会社 重合開始剤、重合組成物、ラジカル発生方法、平版印刷版材料および平版印刷版の作製方法
WO2004110245A2 (en) 2003-05-16 2004-12-23 Intermune, Inc. Combination therapy for cancer treatment
WO2004103296A2 (en) 2003-05-16 2004-12-02 Intermune, Inc. Methods of treating idiopathic pulmonary fibrosis
WO2004105684A2 (en) 2003-05-16 2004-12-09 Intermune, Inc. Combination therapy for proliferative disorders
US20080025986A1 (en) 2003-06-06 2008-01-31 Ozes Osman N Methods of Treating Tnf-Mediated Disorders
JP2004359641A (ja) 2003-06-06 2004-12-24 Ono Pharmaceut Co Ltd Ｃｃｒ５活性化剤
WO2004113347A1 (en) 2003-06-20 2004-12-29 Celltech R & D Limited Thienopyridone derivatives as kinase inhibitors
JP2007516162A (ja) 2003-06-20 2007-06-21 セルテック アール アンド ディ リミテッド キナーゼ阻害剤としてのチエノピリドン誘導体
JP4667241B2 (ja) 2003-06-27 2011-04-06 旭化成株式会社 細胞分化抑制剤、これを用いた細胞培養方法、培養液及び培養された細胞株
WO2005000818A1 (en) 2003-06-27 2005-01-06 Warner-Lambert Company Llc 5-substituted-4-`(substituted phenyl)!amino!-2-pyridone deviatives for use as mek inhibitors
JP2005013152A (ja) 2003-06-27 2005-01-20 Asahi Kasei Corp 細胞分化抑制剤及びこれを用いた細胞培養方法、培養液、培養された細胞
US20060025337A1 (en) 2003-07-01 2006-02-02 President And Fellows Of Harvard College Sirtuin related therapeutics and diagnostics for neurodegenerative diseases
US20050096256A1 (en) 2003-07-01 2005-05-05 President And Fellows Of Harvard College Compositions for manipulating the lifespan and stress response of cells and organisms
WO2005007632A1 (en) 2003-07-18 2005-01-27 Pharmacia Corporation Substituted pyridazinones as inhibitors of p38
AU2004261667A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Genelabs Technologies, Inc. Bicyclic imidazol derivatives against Flaviviridae
NL1026826C2 (nl) 2003-08-13 2007-01-04 Pharmacia Corp Gesubstitueerde pyridinonen.
CN1870991A (zh) 2003-09-04 2006-11-29 安万特药物公司 作为多聚(adp－核糖)聚合酶(parp)抑制剂的被取代的吲哚类化合物
US20050065144A1 (en) 2003-09-08 2005-03-24 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
SE0302486D0 (sv) 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302487D0 (sv) 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
DE10345648A1 (de) 2003-10-01 2005-04-21 Studiengesellschaft Kohle Mbh Verfahren zur Herstellung von TMC-69-6H und verwandten Pyridonderivaten und deren Verwendung als Phosphatase-Inhibitoren
WO2005039598A1 (en) 2003-10-24 2005-05-06 Intermune, Inc. Method of treating alcoholic liver disease
US7407973B2 (en) 2003-10-24 2008-08-05 Intermune, Inc. Use of pirfenidone in therapeutic regimens
CA2545813C (en) 2003-11-14 2011-01-04 Shanghai Genomics, Inc. The derivatives of pyridone and use thereof
JP4170198B2 (ja) 2003-11-14 2008-10-22 一丸ファルコス株式会社 化粧料組成物
US7732616B2 (en) 2003-11-19 2010-06-08 Array Biopharma Inc. Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
WO2005051302A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
US7517994B2 (en) 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
JPWO2005051949A1 (ja) * 2003-11-26 2007-06-21 住友製薬株式会社 新規縮合イミダゾール誘導体
DE10358004A1 (de) 2003-12-11 2005-07-14 Abbott Gmbh & Co. Kg Ketolactam-Verbindungen und ihre Verwendung
US20070191336A1 (en) 2003-12-24 2007-08-16 Flynn Daniel L Anti-inflammatory medicaments
EP1713797B1 (en) 2004-01-29 2008-03-05 Pfizer, Inc. 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide derivatives having 5-ht4 receptor agonistic activity
GB0402812D0 (en) 2004-02-09 2004-03-10 Tanabe Seiyaku Co Novel compounds
JP2005255675A (ja) 2004-02-09 2005-09-22 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
EP1742905A2 (en) 2004-02-20 2007-01-17 Japan Science and Technology Agency Process of making alfa-aminooxyketone/ alfa-aminooxyaldehyde and alfa-hydroxyketone/ alfa-hydroxyaldehyde compounds and a process of making reaction products from cyclic alfa, beta-unsaturated ketone substrates and nitroso substrates
EP1741703A4 (en) 2004-03-05 2009-11-25 Banyu Pharma Co Ltd PYRIDONE DERIVATIVE
PE20060285A1 (es) 2004-03-30 2006-05-08 Aventis Pharma Inc Piridonas sustituidas como inhibidores de pol(adp-ribosa)-polimerasa (parp)
US7897607B2 (en) 2004-04-07 2011-03-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclic compounds
AU2005231507B2 (en) 2004-04-08 2012-03-01 Targegen, Inc. Benzotriazine inhibitors of kinases
WO2005105743A1 (ja) 2004-04-28 2005-11-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
MY143245A (en) 2004-04-28 2011-04-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 4- 2-(cycloalkylamino)pyrimidin-4-yl-(phenyl)-imidazolin-2-one derivatives as p38 map-kinase inhibitors for the treatment of inflammatory diseases
DE102004028973A1 (de) * 2004-06-16 2006-01-05 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte Tetrahydro-2H-isochinolin-1-on-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament
MXPA06013960A (es) 2004-06-18 2007-03-15 Millennium Pharm Inc Inhibidores del factor xa.
US7696352B2 (en) 2004-06-18 2010-04-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Factor Xa inhibitors
MY148809A (en) 2004-07-06 2013-05-31 Eisai R&D Man Co Ltd Crystals of 1,2-dihydropyridine compound and their production process
WO2006011024A2 (en) 2004-07-19 2006-02-02 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. New tricyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP5704785B2 (ja) 2004-07-19 2015-04-22 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティ 免疫抑制のためのｆｌｔ３阻害剤
EP1797054A2 (en) 2004-08-02 2007-06-20 OSI Pharmaceuticals, Inc. Aryl-amino substituted pyrrolopyrimidine multi-kinase inhibiting compounds
AU2005280167A1 (en) 2004-08-31 2006-03-09 Biogen Idec Ma Inc. Pyrimidinylpyrazoles as TGF-beta inhibitors
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
US7694674B2 (en) 2004-09-21 2010-04-13 Carleton Life Support Systems, Inc. Oxygen generator with storage and conservation modes
EP1809622B1 (en) 2004-09-22 2010-07-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of the interaction between mdm2 and p53
US20060069260A1 (en) 2004-09-28 2006-03-30 Huiping Zhang Preparation of N-aryl pyridones
JP4223457B2 (ja) 2004-10-06 2009-02-12 本田技研工業株式会社 車両の電動ステアリング装置
WO2006038734A1 (en) 2004-10-08 2006-04-13 Astellas Pharma Inc. Pyridazinone derivatives cytokines inhibitors
AU2005295902A1 (en) 2004-10-12 2006-04-27 Decode Genetics Ehf Aryl sulfonamide peri-substituted bicyclics for occlusive artery disease
TW200843761A (en) 2004-10-28 2008-11-16 Shionogi & Co 3-carbamoyl-2-pyridone derivatives
WO2006051826A1 (ja) 2004-11-10 2006-05-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
JP2006142666A (ja) 2004-11-19 2006-06-08 Mitsubishi Chemicals Corp 光学記録媒体用色素
WO2006055918A2 (en) 2004-11-19 2006-05-26 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. One-dimensional qsar models
JP2008520732A (ja) 2004-11-23 2008-06-19 ワイス ゴナドトロピン放出ホルモン受容体アンタゴニスト
EP1838675A1 (en) 2004-11-24 2007-10-03 Laboratoires Serono S.A. Novel 4-arylamino pyridone derivatives as mek inhibitors for the treatment of hyperproliferative disorders
ATE543803T1 (de) 2004-11-24 2012-02-15 Vertex Pharma 3-ä2-(3-azylamino-2-oxo-2h-pyridin-1- yl)acetylaminoü-4-oxopentansäurederivate und deren verwendung als caspase-inhibitoren
US20080255134A1 (en) 2004-11-30 2008-10-16 Artesian Therapeutics, Inc. Cardiotonic Compounds With Inhibitory Activity Against Beta-Adrenergic Receptors And Phosphodiesterase
JPWO2006059778A1 (ja) 2004-12-01 2008-06-05 萬有製薬株式会社 置換ピリドン誘導体
AU2005316396A1 (en) 2004-12-17 2006-06-22 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Pyridazinone compounds
WO2006066512A1 (fr) 2004-12-23 2006-06-29 Zhejiang Hisun Pharma. Co., Ltd Dérivés de pyrimidinone, leur synthèse et leurs applications
US20060148842A1 (en) * 2004-12-29 2006-07-06 Scialdone Mark A Nepetalactams and N-substituted derivatives thereof
CN101090890A (zh) * 2004-12-29 2007-12-19 纳幕尔杜邦公司 二氢荆芥内酰胺及其n－取代衍生物
JP2008526769A (ja) * 2004-12-29 2008-07-24 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー ジヒドロネペタラクタムおよびそのｎ−置換誘導体
CN101090889A (zh) * 2004-12-29 2007-12-19 纳幕尔杜邦公司 荆芥内酰胺及其n－取代衍生物
JP2008527002A (ja) 2005-01-13 2008-07-24 サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 神経変性障害および血液凝固障害を予防および処置するための新規組成物
CA2595486A1 (en) 2005-01-20 2006-07-27 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Use of sirtuin-activating compounds for treating flushing and drug induced weight gain
JPWO2006082872A1 (ja) * 2005-02-04 2008-06-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 １−（ピペリジン−４−イル）−１ｈ−インドール誘導体
US7534796B2 (en) 2005-02-18 2009-05-19 Wyeth Imidazo[4,5-b]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7582634B2 (en) 2005-02-18 2009-09-01 Wyeth 7-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
CN1676518B (zh) 2005-03-17 2010-05-12 南开大学 4-取代苯基哒嗪类化合物及除草活性
US20060270709A1 (en) 2005-04-04 2006-11-30 Eisai Co. Ltd. Dihydropyridine compounds and compositions for headaches
US20090030017A1 (en) 2005-04-08 2009-01-29 Eisai R & D Management Co., Ltd Therapeutic agent for dyskinesia
CN1846699A (zh) 2005-04-13 2006-10-18 中南大学湘雅医院 1－(取代苯基)－5－甲基－2－(1h) 吡啶酮(i)化合物用于制备抗除肾间质纤维化外其他器官纤维化或组织纤维化药物的应用
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
MX2007012907A (es) 2005-04-28 2008-03-14 Boehringer Ingelheim Int Nuevos compuestos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
MX2007014114A (es) 2005-05-10 2008-03-14 Intermune Inc Derivados de piridona para modular el sistema de proteina cinasa activada por estres.
GB0511190D0 (en) 2005-06-01 2005-07-06 Sterix Ltd Use
CA2610400A1 (en) 2005-06-07 2006-12-14 Pharmacopeia, Inc. Azinone and diazinone v3 inhibitors for depression and stress disorders
MX2007015419A (es) 2005-06-08 2008-02-21 Novartis Ag Compuestos organicos.
ES2348099T3 (es) 2005-06-10 2010-11-30 Merck Patent Gmbh Oxindoles como inhibidores de cinasa.
WO2006138418A2 (en) 2005-06-14 2006-12-28 President And Fellows Of Harvard College Improvement of cognitive performance with sirtuin activators
EP1896033A4 (en) 2005-06-15 2010-12-22 New York Blood Ct Inc ANTIVIRAL COMPOSITIONS COMPRISING SUBSTITUTED HETEROCYCLIC PHENYL FURANS AND COMPOUNDS THEREOF
CA2613141A1 (en) 2005-07-07 2007-01-18 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Methods and related compositions for treating or preventing obesity, insulin resistance disorders, and mitochondrial-associated disorders
TW200740755A (en) 2005-07-13 2007-11-01 Bayer Cropscience Sa Dihalogenation of N,O-disubstituted hydroxypyridones and their uses
JP2007063268A (ja) 2005-08-05 2007-03-15 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
JP2007056213A (ja) 2005-08-26 2007-03-08 Fujifilm Corp 焼結含油軸受油用組成物、並びにそれを用いた軸受け装置及び摺動部材
JP5066516B2 (ja) 2005-09-01 2012-11-07 アステラス製薬株式会社 疼痛の治療に用いられるピリダジノン誘導体
NZ591443A (en) 2005-09-22 2013-04-26 Intermune Inc Granule formation of pirfenidone and pharmaceutically acceptable excipients
WO2007037543A1 (ja) 2005-09-29 2007-04-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ビアリールアミド誘導体
RU2008112691A (ru) 2005-10-03 2009-10-10 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. (Jp) Азотсодержащее гетероциклическое соединение и его фармацевтическое применение
WO2007044796A2 (en) 2005-10-11 2007-04-19 Nps Pharmaceuticals, Inc. Pyridazinone compounds as calcilytics
WO2007048064A2 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Exelixis, Inc. Amino-pyrimidines as casein kinase ii (ck2) modulators
JP2007145819A (ja) 2005-10-28 2007-06-14 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
WO2007053610A2 (en) 2005-11-01 2007-05-10 The Regents Of The University Of California Methods of treating atrial fibrillation wtih pirfenidone
JP2009515926A (ja) 2005-11-18 2009-04-16 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー アザインドール−２−カルボキサミド誘導体
WO2007058392A1 (ja) 2005-11-21 2007-05-24 Japan Tobacco Inc. ヘテロ環化合物およびその医薬用途
US20110034495A1 (en) 2005-11-23 2011-02-10 Intermune, Inc. Method of Modulating Stress-Activated Protein Kinase System
AU2006320580B2 (en) 2005-11-30 2011-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-Met and uses thereof
JPWO2007072868A1 (ja) 2005-12-21 2009-06-04 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 １，２−ジヒドロピリジン化合物の結晶（ｉｖ型）
WO2007072869A1 (ja) 2005-12-21 2007-06-28 Eisai R & D Management Co., Ltd. １，２－ジヒドロピリジン化合物の非晶質体
US7709501B2 (en) 2005-12-23 2010-05-04 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
WO2007081897A2 (en) 2006-01-11 2007-07-19 Merck & Co., Inc. Fused triazole tachykinin receptor antagonists
UY30117A1 (es) 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compuesto amina trisustituido
EP1982978B1 (en) 2006-02-02 2014-08-27 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Pyridone derivative and herbicide
US7728031B2 (en) 2006-02-24 2010-06-01 Abbott Laboratories Octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrole derivatives
TW200803855A (en) 2006-02-24 2008-01-16 Kalypsys Inc Quinolones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
EP2001875A2 (en) 2006-03-08 2008-12-17 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
JP2009533326A (ja) 2006-03-13 2009-09-17 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 高眼圧症の治療用眼科用組成物
CN100396669C (zh) 2006-03-15 2008-06-25 浙江省医学科学院 一种抗纤维化药物吡非尼酮的制备方法
CA2644649C (en) 2006-03-22 2014-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Cyclic-alkylaminederivatives as inhibitors of the interaction between mdm2 and p53
WO2007117482A2 (en) 2006-04-05 2007-10-18 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Renin inhibitors
WO2007117559A2 (en) 2006-04-05 2007-10-18 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Renin inhibitors
US20100055116A1 (en) 2006-04-13 2010-03-04 Liou Hsiou-Chi Methods and Compositions for Targeting c-Rel
WO2007127475A2 (en) 2006-04-28 2007-11-08 Northwestern University Pyridazines for demyelinating diseases and neuropathic pain
WO2007127474A2 (en) 2006-04-28 2007-11-08 Northwestern University Compositions and treatments using pyridazine compounds and cholinesterase inhibitors
WO2007129040A1 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Chroma Therapeutics Ltd. p38 MAP KINASE INHIBITORS
EP2016072B1 (en) 2006-05-05 2014-07-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Factor xa inhibitors
WO2007139150A1 (ja) 2006-05-30 2007-12-06 The University Of Tokushima ＴＮＦα阻害物質を含有してなる抗インフルエンザウイルス剤
AU2007257959A1 (en) 2006-06-09 2007-12-21 Kemia, Inc. Therapy using cytokine inhibitors
CA2656017C (en) 2006-06-15 2014-02-04 Shanghai Genomics, Inc. Use of pyridone derivatives in the prevention and treatment of radiation-induced lung injuries
GB0612428D0 (en) 2006-06-22 2006-08-02 Prolysis Ltd Antibacterial agents
GB0724349D0 (en) 2007-12-13 2008-01-30 Prolysis Ltd Antibacterial agents
ES2436028T3 (es) 2006-06-23 2013-12-26 Radius Health, Inc. Tratamiento de síntomas vasomotores con moduladores selectivos de receptores de estrógeno
CA2657034A1 (en) 2006-07-19 2008-01-24 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Pyridinone diketo acids: inhibitors of hiv replication in combination therapy
ATE469144T1 (de) 2006-07-20 2010-06-15 Amgen Inc Substituierte pyridonverbindungen und anwendungsverfahren
SI2069312T1 (sl) 2006-07-25 2013-03-29 Cephalon, Inc. Derivati piridizinona
KR20080012176A (ko) 2006-08-02 2008-02-11 주식회사 엘지생명과학 피리다지논 구조를 포함하는 캐스파제 저해제
JP4747985B2 (ja) 2006-08-02 2011-08-17 コニカミノルタオプト株式会社 光学フィルム、それを用いた偏光板及び液晶表示装置
AU2007287601B2 (en) 2006-08-25 2012-12-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pyridone derivatives with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
CN100516126C (zh) 2006-09-06 2009-07-22 北京理工大学 一种离子液体
PE20080839A1 (es) 2006-09-11 2008-08-23 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, metodo de elaboracion y metodo de uso de las mismas
JP2008076948A (ja) 2006-09-25 2008-04-03 Konica Minolta Medical & Graphic Inc 感光性平版印刷版材料
US20110046125A1 (en) * 2006-10-19 2011-02-24 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating infections
SI2089364T1 (sl) 2006-11-08 2013-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Spojine piridinona
KR20080045538A (ko) 2006-11-20 2008-05-23 에스케이케미칼주식회사 피리딘 화합물을 포함하는 염증 및 면역질환 치료용 약제조성물
CN1962642A (zh) 2006-11-21 2007-05-16 南开大学 具有除草活性的三氟甲基苯基哒嗪类衍生物及制备方法
GB0624105D0 (en) 2006-12-01 2007-01-10 Sterix Ltd Use
US8158643B2 (en) 2006-12-05 2012-04-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted diaza-spiro-pyridinone derivatives for use in MCH-1 mediated diseases
MX2009006319A (es) 2006-12-14 2009-12-14 Lilly Co Eli Derivados de 5-[4-(azetidin-3-iloxi)-fenil] -2-fenil-5h tiazolo [5,4-c] piridin-4-ona y su uso como antagonistas del receptor de mch.
EP2094662B1 (en) 2006-12-14 2012-04-11 Astellas Pharma Inc. Polycyclic acid compounds useful as crth2 antagonists and antiallergic agents
WO2008079787A2 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
EP2099770B1 (en) 2006-12-21 2015-06-10 Sloan-Kettering Institute for Cancer Research Pyridazinones and furan-containing compounds
JP2010513519A (ja) 2006-12-22 2010-04-30 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド キナーゼインヒビター活性を有するある種のピラゾリン誘導体
US9623021B2 (en) 2007-01-22 2017-04-18 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
MX2009007831A (es) 2007-01-22 2010-01-15 Gtx Inc Agentes de union de receptor nuclear.
CN101235030A (zh) 2007-01-30 2008-08-06 中南大学 1-取代-5-三氟甲基-2-(1h)吡啶酮化合物、制备方法及其用途
CA2676173A1 (en) 2007-02-16 2008-08-28 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and their use as c-met inhibitors
DE102007007751A1 (de) 2007-02-16 2008-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2008106202A1 (en) 2007-02-27 2008-09-04 Housey Gerard M Theramutein modulators
JP5134834B2 (ja) 2007-03-01 2013-01-30 東ソー株式会社 ５，５−二置換−３−ピロリン−２−オン誘導体の製造方法
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
US8586619B2 (en) 2007-03-12 2013-11-19 Vm Therapeutics Llc Agents of calcium ion channel modulators
GB0722769D0 (en) 2007-11-21 2008-01-02 Biolipox Ab New compounds
JP5147866B2 (ja) 2007-03-15 2013-02-20 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション グルカン合成酵素阻害剤として有用であるピリダジノン誘導体
WO2008115263A2 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Curis, Inc. Raf kinase inhibitors containing a zinc binding moiety
WO2008121407A1 (en) 2007-03-30 2008-10-09 The Regents Of The University Of California In vivo imaging of sulfotransferases
JP2010523579A (ja) 2007-04-02 2010-07-15 インスティテュート フォア ワンワールド ヘルス Ｃｆｔｒ阻害剤化合物およびそれらの使用
BRPI0809998B8 (pt) 2007-04-03 2021-05-25 Array Biopharma Inc composto de imidazo[1,2-a] piridina como inibidores do receptor tirosina quinase, seus usos, seus processos de preparação e composições farmacêuticas
WO2008124575A1 (en) 2007-04-05 2008-10-16 Smithkline Beecham Corporation Renin inhibitors
US20100130471A1 (en) 2007-04-05 2010-05-27 Baldwin John J Renin Inhibitors
TW200845988A (en) 2007-04-05 2008-12-01 Astrazeneca Ab New compounds and their uses 707
US20100129933A1 (en) 2007-04-26 2010-05-27 Forschungszentrum Karlsruhe Gmbh Method for detecting the binding between mdm2 and the proteasome
TW200904421A (en) 2007-05-03 2009-02-01 Astellas Pharma Inc New compounds
EP2789606B1 (en) 2007-05-09 2017-11-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
US8178091B2 (en) 2007-05-21 2012-05-15 University Of Washington Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
WO2008147169A2 (es) 2007-05-29 2008-12-04 Cell Therapy Technology, S.A. De C.V. Microemolsion conteniendo pirfenidona
MX2007006349A (es) 2007-05-29 2009-02-18 Cell Therapy And Technology S Nuevo proceso de sintesis para la obtencion de 5-metil-1-fenil-2-(ih)-piridona, composicion y uso de la misma.
US9603848B2 (en) 2007-06-08 2017-03-28 Senomyx, Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
US7928111B2 (en) 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
DK2170828T3 (da) 2007-06-20 2013-03-04 Auspex Pharmaceuticals Inc Substituerede n-aryl pyridinoner som fibrotiske inhibitorer
DE102007028406A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
CA2690110A1 (en) 2007-07-13 2009-01-22 Eisai R&D Management Co., Ltd. Ampa receptor antagonists for neuropathic pain
JP2010533127A (ja) 2007-07-13 2010-10-21 コミッサリア ア レネルジー アトミーク エ オ ゼネルジ ザルタナテイヴ 神経因性疼痛のためのａｍｐａ受容体アンタゴニストおよびアルドースレダクターゼ阻害剤
EP2164487A1 (en) 2007-07-13 2010-03-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Ampa receptor antagonists and zonisamide for neuropathic pain
SI2170864T1 (sl) 2007-07-17 2012-04-30 Bristol Myers Squibb Co Piridon gpr119g proteinsko povezani receptorski antagonisti
DE102007035333A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JP5436211B2 (ja) 2007-08-10 2014-03-05 クミアイ化学工業株式会社 有害生物防除剤組成物及び有害生物防除方法
MX2007009796A (es) 2007-08-14 2009-02-25 Cell Therapy And Technology S Gel conteniendo pirfenidona.
CN101371833A (zh) 2007-08-23 2009-02-25 中南大学 1-芳基-2(1h)-吡啶酮类化合物在制备治疗皮肤瘙痒药物中的应用
WO2009029625A1 (en) 2007-08-27 2009-03-05 Kalypsys, Inc. 4- [heterocyclyl-methyl] -8-fluoro-quinolin-2-ones useful as nitric oxide synthase inhibitors
WO2009035598A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated pirfenidone
CN101801930B (zh) 2007-09-14 2013-01-30 奥梅-杨森制药有限公司 1,3-二取代的-4-苯基-1h-吡啶-2-酮
WO2009039773A1 (fr) 2007-09-19 2009-04-02 Central South University Nouvelle utilisation thérapeutique d'une aryl-2(1h)-pyridone substituée en position 1
CN101121697A (zh) * 2007-09-20 2008-02-13 东北师范大学 一种多取代吡啶-2(1h)-酮类化合物的合成方法
WO2009054543A1 (en) 2007-10-26 2009-04-30 Eisai R & D Management Co., Ltd. Ampa receptor antagonists and zonisamide for parkinson's disease and movement disorders
WO2009054544A1 (en) 2007-10-26 2009-04-30 Eisai R & D Management Co., Ltd. Ampa receptor antagonists for parkinson's disease and movement disorders
EP2203429A1 (en) 2007-10-31 2010-07-07 Nissan Chemical Industries, Ltd. Pyridazinone derivatives and use thereof as p2x7 receptor inhibitors
JP5479105B2 (ja) 2007-11-05 2014-04-23 国立大学法人佐賀大学 新規ユビキリン結合性小分子
WO2009065922A2 (de) 2007-11-22 2009-05-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Organische verbindungen
JP5583592B2 (ja) 2007-11-30 2014-09-03 ニューリンク ジェネティクス コーポレイション Ｉｄｏ阻害剤
EP2235161A1 (en) 2007-12-11 2010-10-06 Research Development Foundation Small molecules for neuronal differentiation of embryonic stem cells
US20100297181A1 (en) 2007-12-26 2010-11-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. AMPA Receptor Antagonists for Epilepsy, Mental Disorders or Deficits in Sensory Organ
US20100256191A1 (en) 2007-12-26 2010-10-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Ampa receptor antagonists and zonisamide for epilepsy
ES2531396T3 (es) 2008-01-23 2015-03-13 Bristol Myers Squibb Co Proceso para preparar compuestos de piridinona
MY150062A (en) 2008-01-30 2013-11-29 Cephalon Inc Substituted spirocyclic piperidine derivatives as histamine-3 (h3) receptor ligands
EP2257171B1 (en) 2008-02-25 2016-02-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydro-1h-pyrrolo-fused pyridones
EP2262501B1 (en) 2008-03-07 2014-08-13 Solanan, Inc. Treatment of sepsis with 5-ethyl-1-phenyl-2(1h)-pyridone
US8349864B2 (en) 2008-03-25 2013-01-08 New Mexico Technical Research Foundation Pyrano [3,2-C] pyridones and related heterocyclic compounds as pharmaceutical agents for treating disorders responsive to apoptosis, antiproliferation or vascular disruption, and the use thereof
WO2009146034A2 (en) 2008-03-31 2009-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors and methods of use thereof
WO2009124119A2 (en) 2008-04-01 2009-10-08 The Trustes of Columbia University in the City of New York Phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
WO2009124553A2 (en) 2008-04-09 2009-10-15 Neurokey A/S Use of hypothermia inducing drugs
AU2009243875B2 (en) 2008-05-05 2011-12-01 Idorsia Pharmaceuticals Ltd 3, 4 - substituted piperidine derivatives as renin inhibitors
WO2009142732A2 (en) 2008-05-20 2009-11-26 Cephalon, Inc. Substituted pyridazinone derivatives as histamine-3 (h3) receptor ligands
EP2297133B1 (en) 2008-06-25 2017-09-13 Forum Pharmaceuticals Inc. 1, 2 disubstituted heterocyclic compounds
US20110098324A1 (en) 2008-06-25 2011-04-28 Brackley Iii James A Prolyl hydroxylase inhibitors
KR20110022089A (ko) 2008-06-27 2011-03-04 노파르티스 아게 유기 화합물
EP2331503B1 (en) 2008-07-11 2013-08-21 Irm Llc 4-phenoxymethylpiperidines as modulators of gpr119 activity
TW201006821A (en) 2008-07-16 2010-02-16 Bristol Myers Squibb Co Pyridone and pyridazone analogues as GPR119 modulators
WO2010027567A2 (en) 2008-07-23 2010-03-11 Schering Corporation Tricyclic spirocycle derivatives and methods of use thereof
BRPI0917394A2 (pt) 2008-08-18 2019-09-24 Univ Yale moduladores de mif
JP2012500850A (ja) 2008-08-25 2012-01-12 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤
WO2010029299A1 (en) 2008-09-12 2010-03-18 Biolipox Ab Pyrimidinone derivaties for use as medicaments
WO2010044885A2 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Whitehead Institute For Biomedical Research Soluble mtor complexes and modulators thereof
US8703962B2 (en) 2008-10-24 2014-04-22 Purdue Pharma L.P. Monocyclic compounds and their use as TRPV1 ligands
US20110288134A1 (en) 2008-10-29 2011-11-24 Pacific Therapeutics Ltd. Composition and method for treating fibrosis
US7635707B1 (en) 2008-11-10 2009-12-22 Intermune, Inc. Pirfenidone treatment for patients with atypical liver function
US20110313004A1 (en) 2008-12-04 2011-12-22 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated pyridinones
WO2010077680A2 (en) 2008-12-08 2010-07-08 Vm Discovery Inc. Compositions of protein receptor tyrosine kinase inhibitors
AU2009326797B2 (en) 2008-12-10 2012-12-13 Merck Canada Inc. 3,4 - substituted piperidine derivatives as renin inhibitors
EP2376080B1 (en) 2008-12-11 2017-09-13 Shionogi&Co., Ltd. Synthesis of carbamoylpyridone hiv integrase inhibitors and intermediates
US20120122889A1 (en) 2008-12-23 2012-05-17 President And Fellows Of Harvard College Small molecule inhibitors of necroptosis
WO2010080795A2 (en) 2009-01-07 2010-07-15 Henkel Corporation Hydrogen peroxide complexes and their use in the cure system of anaerobic adhesives
AU2010208480A1 (en) * 2009-02-02 2011-07-28 Msd K.K. Inhibitors of Akt activity
TWI457333B (zh) 2009-02-05 2014-10-21 Takeda Pharmaceutical 嗒酮化合物
EP2405913A1 (en) 2009-03-09 2012-01-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyridone analogs useful as melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
WO2010104818A1 (en) 2009-03-09 2010-09-16 Bristol-Myers Squibb Company Aza pyridone analogs useful as melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
WO2010107816A2 (en) 2009-03-16 2010-09-23 Promega Corporation Nucleic acid binding dyes and uses therefor
JP5844727B2 (ja) 2009-03-27 2016-01-20 アルデア バイオサイエンシズ，インコーポレイティド Ｍｅｋ阻害剤としてのジヒドロピリジンスルホンアミド及びジヒドロピリジンスルファミド
MX2011010984A (es) 2009-04-20 2011-11-18 Marrone Bio Innovations Inc Agentes quimicos y biologicos para el control de moluscos.
CN102459179A (zh) 2009-04-27 2012-05-16 艾伦药物公司 α-4整联蛋白的吡啶酮拮抗剂
JP2012131708A (ja) 2009-04-28 2012-07-12 Nissan Chem Ind Ltd ４位置換ピリダジノン化合物及びｐ２ｘ７受容体阻害剤
MX2011011735A (es) 2009-05-04 2011-11-29 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para la inhibicion de renina, e indicaciones para ello.
SG176053A1 (en) 2009-05-15 2011-12-29 Intermune Inc Methods of treating hiv patients with anti-fibrotics
WO2010135470A1 (en) 2009-05-19 2010-11-25 Intermune, Inc. Pifenidone derivatives for treating bronchial asthma
CN102149682B (zh) 2009-05-25 2012-12-05 中南大学 1-(取代芳基)-5-三氟甲基-2-（1h）吡啶酮化合物及其盐的制备方法及其用途
DK2474533T3 (en) 2009-05-25 2015-05-18 Univ Central South Preparation of 1- (substituted benzyl) -5-TRIFLUOROMETYL-2- (1H) pyridone compounds and their salts and their use
US20100305326A1 (en) 2009-06-02 2010-12-02 Marquette University Chemical Fragment Screening and Assembly Utilizing Common Chemistry for NMR Probe Introduction and Fragment Linkage
TWI434833B (zh) 2009-06-03 2014-04-21 Intermune Inc 用於合成吡非尼酮（ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ）的改良方法
WO2010141545A1 (en) 2009-06-03 2010-12-09 Glaxosmithkline Llc Bis-pyridylpyridones as melanin-concentrating hormone receptor 1 antagonists
EP2437598A4 (en) 2009-06-03 2012-10-31 Glaxosmithkline Llc BIS-PYRIDYLPYRIDONES AS MELANGE-CONCENTRATION HORMONE RECEPTOR ANTAGONISTS
US20120083489A1 (en) 2009-06-03 2012-04-05 Christensen Iv Siegfried Benjamin Bis-pyridylpyridones as melanin-concentrating hormone receptor antagonists
JP2012528871A (ja) 2009-06-03 2012-11-15 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー メラニン凝集ホルモン受容体１アンタゴニストとしてのビス−ピリジルピリドン類
US8084475B2 (en) 2009-12-04 2011-12-27 Intermune, Inc. Pirfenidone therapy and inducers of cytochrome P450
TW201143768A (en) 2009-12-15 2011-12-16 Lundbeck & Co As H Pyridone derivatives as NK3 antagonists
JPWO2011077711A1 (ja) 2009-12-22 2013-05-02 興和株式会社 新規な２−ピリドン誘導体及びこれを含有する医薬
JP2013523822A (ja) * 2010-04-08 2013-06-17 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｇｐｒ１１９修飾因子としてのピリミジニルピペリジニルオキシピリジノ類似体
JP2013525366A (ja) 2010-04-23 2013-06-20 キネタ・インコーポレイテツド 抗ウイルス性化合物
KR20120011357A (ko) * 2010-07-23 2012-02-08 현대약품 주식회사 치환된 피리디논 유도체 및 이의 제조방법
JP6075621B2 (ja) * 2010-08-10 2017-02-08 塩野義製薬株式会社 新規複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
EP2627648A1 (en) 2010-09-16 2013-08-21 Novartis AG 17aHYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS
CN102432598A (zh) * 2010-09-29 2012-05-02 江苏恒瑞医药股份有限公司 三环化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN102020651B (zh) 2010-11-02 2012-07-18 北京赛林泰医药技术有限公司 6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺mek抑制剂
US8643700B2 (en) * 2010-11-17 2014-02-04 Dell Products L.P. 3D content adjustment system
US8859573B2 (en) 2010-12-06 2014-10-14 Glaxo Group Limited Pyrimidinone and pyridinone compounds for use in the treatment of diseases or conditions mediated by Lp-PLA2
CN102558147B (zh) * 2010-12-23 2014-09-17 江苏先声药物研究有限公司 化合物、制备方法及应用
KR101928505B1 (ko) 2011-01-28 2018-12-12 에스케이바이오팜 주식회사 피리돈 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
KR101925971B1 (ko) 2011-01-28 2018-12-06 에스케이바이오팜 주식회사 피리돈 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
US10092552B2 (en) 2011-01-31 2018-10-09 Avalyn Pharma Inc. Aerosol pirfenidone and pyridone analog compounds and uses thereof
US10105356B2 (en) 2011-01-31 2018-10-23 Avalyn Pharma Inc. Aerosol pirfenidone and pyridone analog compounds and uses thereof
WO2012107831A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 Signa S.A. De C.V. Method of making a pyridone compound, 5-ethyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone, and intermediates thereof
BR112013022766A2 (pt) 2011-03-08 2016-12-06 Auspex Pharmaceuticals Inc método de administração de d-pirfenidona e kit
US20150164874A1 (en) 2011-05-25 2015-06-18 Intermune, Inc. Pirfenidone and anti-fibrotic therapy in selected patients
EP2714982A1 (en) * 2011-05-27 2014-04-09 Jensen Denmark A/S A method and a feeder for feeding pieces of cloth
CN102816175B (zh) 2011-06-09 2015-12-16 上海汇伦生命科技有限公司 一种杂环并吡啶酮类化合物,其中间体、制备方法和用途
WO2012175514A1 (en) 2011-06-21 2012-12-27 Bayer Intellectual Property Gmbh Pyridinone derivatives and pharmaceutical compositions thereof
CN103957711A (zh) * 2011-07-04 2014-07-30 拜耳知识产权有限责任公司 取代的异喹啉酮、异喹啉二酮、异喹啉三酮和二氢异喹啉酮或其各自的盐作为活性剂对抗植物非生物胁迫的用途
MX2011007675A (es) 2011-07-19 2012-07-11 Cell Therapy And Technology S A De C V Procedimiento para la fabricacion de una composicion farmaceutica en forma de tabletas de liberacion prolongada conteniendo pirfenidona y su aplicacion en la regresion de la insuficiencia renal cronica, contractura capsular mamaria y fibrosis hepatica humanas.
WO2013018685A1 (ja) 2011-07-29 2013-02-07 東レ株式会社 ラクタム誘導体及びその医薬用途
CN102276616B (zh) * 2011-08-04 2013-09-04 中国科学院长春应用化学研究所 一种呋喃[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮类化合物合成方法
CN104023725B (zh) 2011-08-16 2019-04-26 卡迪欧拉有限公司 控释制剂
US20130116241A1 (en) * 2011-11-09 2013-05-09 Abbvie Inc. Novel inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10a
CA2850700C (en) * 2011-11-30 2019-11-12 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic dihydroisoquinoline-1-one derivatives
PL3321262T3 (pl) 2012-03-01 2021-06-28 Array Biopharma, Inc. Inhibitory kinaz serynowo/treoninowych
WO2013142390A1 (en) 2012-03-21 2013-09-26 Gtx, Inc. Aldo-keto reductase subfamily 1c3 (akr1c3) inhibitors
EP2875001B1 (en) 2012-07-18 2019-01-09 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Nitrogenous heterocyclic derivatives and their application in drugs
JP6501264B2 (ja) 2012-07-24 2019-04-17 アヴァリン ファーマ インク． エアロゾルのピルフェニドン及びピリドンのアナログの化合物、及び、その使用
US20140094456A1 (en) 2012-10-02 2014-04-03 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
AR092742A1 (es) * 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
UA111305C2 (uk) * 2012-12-21 2016-04-11 Пфайзер Інк. Конденсовані лактами арилу та гетероарилу
JP6256187B2 (ja) 2014-05-14 2018-01-10 株式会社デンソー 判定帰還型等化器

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040063955A1 (en) * 1999-05-07 2004-04-01 Biediger Ronald J. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
WO2008077550A1 (en) * 2006-12-27 2008-07-03 Sanofi-Aventis Substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives as inhibitors of rho-kinase
WO2009149188A1 (en) * 2008-06-03 2009-12-10 Intermune, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
WO2010085805A1 (en) * 2009-01-26 2010-07-29 Intermune, Inc. Methods for treating acute myocardial infarctions and associated disorders
US20110105509A1 (en) * 2009-11-04 2011-05-05 Wyeth, Llc Indole based receptor crth2 antagonists
WO2012000595A1 (en) * 2010-06-28 2012-01-05 Merck Patent Gmbh 2,4- diaryl - substituted [1,8] naphthyridines as kinase inhibitors for use against cancer
WO2012120195A1 (en) * 2011-03-08 2012-09-13 Biotie Therapies Corporation New pyridazinone and pyridone compounds

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CAS REGISTRY NO. 1011358-02-3, STN Entry Date 01 April 2008. 1-cyclopropyl-N-[2-(diethylamino)ethyl]-1,2,5,6,7,8-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-3-quinolinecarboxamide *
CAS REGISTRY NO. 586387-14-6, STN Entry Date 16 September 2003. 1-Benzyl-4-(benzylthio)-5-methylpyridin-2(1H)-one *
QINGHUA LOU et. al. '"Design, synthesis and antifibrotic activities of carbohydrate-modified 1-(substituted aryl)-5-trifluoromethyl-2(1H)pyridones", Molecules, 2012, 17(1), 884-896. (Published, 17 January 2012). Page 885, Figure 1, compound 4, page 886, Table 1, compounds 17, 18, 19 *

Also Published As

Publication number Publication date
KR102176667B1 (ko) 2020-11-10
CA2884251A1 (en) 2014-04-10
ZA201502457B (en) 2021-09-29
SA515360217B1 (ar) 2017-06-18
EA034171B1 (ru) 2020-01-14
PL2903991T3 (pl) 2021-03-08
JP2016500661A (ja) 2016-01-14
US20160263090A1 (en) 2016-09-15
IL237629A0 (en) 2015-04-30
US9675593B2 (en) 2017-06-13
PE20211501A1 (es) 2021-08-11
TW201925174A (zh) 2019-07-01
PH12015500735B1 (en) 2015-06-01
JP6326053B2 (ja) 2018-05-16
US20180064692A1 (en) 2018-03-08
KR102277608B1 (ko) 2021-07-15
CN104822687B (zh) 2018-11-02
SG11201501751RA (en) 2015-04-29
CA2884251C (en) 2022-07-05
LT2903991T (lt) 2020-12-28
CN104822687A (zh) 2015-08-05
IL237629B (en) 2020-09-30
KR20150064746A (ko) 2015-06-11
JP6744355B2 (ja) 2020-08-19
AU2018204894A1 (en) 2018-07-26
BR112015006341B1 (pt) 2022-05-31
UA120908C2 (uk) 2020-03-10
CL2015000816A1 (es) 2015-08-28
JP2018135356A (ja) 2018-08-30
AU2018204894B2 (en) 2020-05-21
US20150266899A1 (en) 2015-09-24
ES2835331T3 (es) 2021-06-22
NZ707083A (en) 2018-08-31
EA201590477A1 (ru) 2015-09-30
EA201790137A1 (ru) 2017-11-30
IL277341B2 (en) 2023-06-01
BR112015006341A2 (pt) 2017-07-04
IL270414B (en) 2021-09-30
ECSP15017109A (es) 2016-01-29
AR092742A1 (es) 2015-04-29
US20190321343A1 (en) 2019-10-24
US9359379B2 (en) 2016-06-07
TW201414716A (zh) 2014-04-16
PH12015500735A1 (en) 2015-06-01
AU2013327505A1 (en) 2015-04-30
CA3147961A1 (en) 2014-04-10
US20140107110A1 (en) 2014-04-17
TWI734049B (zh) 2021-07-21
EP2903991A1 (en) 2015-08-12
MX2015003918A (es) 2015-08-05
CO7350637A2 (es) 2015-08-10
HRP20201934T1 (hr) 2021-04-16
US10898474B2 (en) 2021-01-26
US10376497B2 (en) 2019-08-13
TWI644898B (zh) 2018-12-21
MX2020010037A (es) 2022-05-26
EP2903991B1 (en) 2020-09-16
NZ745814A (en) 2019-05-31
MY174897A (en) 2020-05-20
SI2903991T1 (sl) 2021-01-29
PT2903991T (pt) 2020-12-15
KR20200130480A (ko) 2020-11-18
PE20151415A1 (es) 2015-10-16
HUE051581T2 (hu) 2021-03-01
RS61225B1 (sr) 2021-01-29
AU2013327505B2 (en) 2018-04-19
HK1212981A1 (zh) 2016-06-24
EP2903991A4 (en) 2016-09-07
DK2903991T3 (da) 2020-10-19
IL277341A (en) 2020-10-29
CN108503575A (zh) 2018-09-07
WO2014055548A1 (en) 2014-04-10
CR20150225A (es) 2015-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA027120B1 (ru) Противофиброзные пиридиноны
US10544161B2 (en) Anti-fibrotic pyridinones
US20140094456A1 (en) Anti-fibrotic pyridinones
EA021025B1 (ru) Соединения, эффективные в качестве ингибиторов ксантиноксидазы, способ их получения и содержащая их фармацевтическая композиция
TW202003472A (zh) 鈣蛋白酶(calpain)調節劑及其醫療用途