KR20050030636A - 4-(치환된 아릴)-5-하이드록시이소퀴놀리논 유도체 - Google Patents

4-(치환된 아릴)-5-하이드록시이소퀴놀리논 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20050030636A
KR20050030636A KR1020057001311A KR20057001311A KR20050030636A KR 20050030636 A KR20050030636 A KR 20050030636A KR 1020057001311 A KR1020057001311 A KR 1020057001311A KR 20057001311 A KR20057001311 A KR 20057001311A KR 20050030636 A KR20050030636 A KR 20050030636A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
substituent
formula
compound
substituted
Prior art date
Application number
KR1020057001311A
Other languages
English (en)
Inventor
후토시 시가
다카히로 간다
데쓰야 기무라
야스오 다카노
준이치 이시야마
도모유키 가와이
쓰요시 안라쿠
구미 이시카와
Original Assignee
교린 세이야꾸 가부시키 가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 filed Critical 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤
Publication of KR20050030636A publication Critical patent/KR20050030636A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

우수한 폴리(ADP-리보스)합성효소 억제작용을 갖는 4-치환된 아릴-5-하이드록시이소퀴놀리논 유도체와 약리학적으로 허용되는 이의 부가염을 제공한다.
화학식 1의 4-치환된 아릴-5-하이드록시이소퀴놀리논 유도체와 약리학적으로 허용되는 이의 부가염.
화학식 1

Description

4-(치환된 아릴)-5-하이드록시이소퀴놀리논 유도체{4-(Substituted aryl)-5-hydroxyisoquinolinone derivative}
본 발명은 4-치환된 아릴-5-하이드록시이소퀴놀리논 유도체와 약리학적으로 허용되는 이의 부가염 및 이들을 유효성분으로서 함유하는 폴리(ADP-리보스)합성효소 억제제에 관한 것이다.
폴리(ADP-리보스)합성효소[poly(ADP-ribose)polymerase; 이하, 「PARP」라고 약칭한다. 별명: poly(ADP-ribose)synthetase]는 핵내 DNA 기능조절 단백질이며, DNA의 손상을 인식하는 것으로 활성화를 받으며 세포내 필수 구성요소인 NAD(니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드)를 효소기질로 하여 폴리(ADP-리보스)를 DNA-폴리머라제 등의 수용체 단백질에 순차적으로 전이시키는 효소이다. 따라서, PARP의 과잉의 활성화는 전자전달계에 필수적인 NAD의 고갈에 근거하는 세포내 에너지 생산능의 저하를 야기하여, 세포사를 초래한다고 생각되고 있다[참조: C. Szabo, Free Radic. Biol. Med., 21, 855(1996)]. 또한, PARP가 인터로이킨-1β 변환효소 모양 프로테아제 패밀리의 하나인 카스파제-3의 기질로 되어 한정 분해되는 점으로부터 아폽토시스 관련효소로서 주목을 모으고 있다.
또한, PARP-녹 아웃 마우스를 사용하는 실험에서 이러한 녹 아웃 마우스의 뇌에서 채취한 배양 신경 세포가 일산화질소 및 NMDA(N-메틸-D-아스파르테이트) 등의 흥분성 아미노산에 의한 장애에 대하여 저항성을 나타내며, 또한 이러한 녹 아웃 마우스는 뇌허혈에 따른 경색소를 약 80% 이상 억제하는 것이 보고되어 있다[참조: M.J.L. Eliasson et al., Nature Med., 3, 1089(1997)]. 이러한 점으로부터 PARP 억제제는 뇌경색이나 신경 변성 질환(알츠하이머병, 헌팅톤 무도병, 파킨슨병 등)에 효과적이라고 생각된다. 이외에도 당뇨병, 심근 경색이나 급성 신부전 등의 허혈 또는 허혈-재관류에 따른 질환, 패혈증성 쇼크 등의 순환기계 질환, 만성 관절 류마티스나 다발성 경화증이라는 염증성 질환에도 효과적이라는 보고가 있다[참조: C. Szabo, et al., Trend Pharmacol Sci., 19, 287(1998)]. 또한, PARP 억제제는 HIV를 함유하는 항레트로바이러스제[참조: G.A. Cole et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 180, 504(1991)]나 항암 요법의 감작제[참조: C. Arundel-Suto, et al., Radiat, Res., 126, 367(1991); S. Boulton et al., Br. J, Cancer, 72, 849(1995)]로서 유용한 것이 보고되어 있다.
상기한 점으로부터 PARP 억제 활성을 갖는 화합물은 PARP의 과잉의 활성화에 기인하는 질환, 예를 들면, 각종 허혈성 질환(뇌경색, 심근 경색, 급성 신부전 등), 염증성 질환(염증성 장질환, 다발성 뇌경화증, 관절염, 만성 관절 류마티스 등), 신경 변성 질환(알츠하이머병, 헌팅톤 무도병, 파킨슨병 등), 당뇨병, 패혈증성 쇼크, 두부 외상 등의 예방 및/또는 치료제로서 유용한 것이 기대된다.
그런데 현재 공지되어 있는 PARP 억제 활성을 갖는 화합물로서는 표 1에 기재된 화학식 A 내지 P가 공지되어 있지만, 이들 모두 이소퀴놀리논 유도체는 아니며, 본 발명의 화합물의 구조와는 상이하다. 또한, 개시되어 있는 PARP 억제활성도 충분하다고는 할 수 없다.
또한, PARP 억제활성을 갖는 이소퀴놀리논 구조를 갖는 화합물로서, 일본 공개특허공보 제(평)2-124874호에는 화학식 Q의 화합물이 공지되어 있고, WO 제9911624호에는 화학식 R의 화합물이 공지되어 있다.
상기식에서,
R은 OR1, 저급 알킬 그룹, NR1R2, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 그룹, COOX2, CN 또는 OX2이고, 여기서, R1은 수소원자, 저급 알킬 그룹, 벤질 그룹, 저급 알카노일 그룹 또는 (CH2)n(CHOH)y(CH2)mA[여기서, n은 1 내지 4의 정수이며, y는 0 또는 1의 정수이며, m은 0 내지 5의 정수이며, A는 OR2, N(CH3)2, N(CH 2CH3)2, , , 또는 이다]이며, R2는 수소원자, 저급 알킬 그룹, 페닐 그룹 또는 벤질 그룹이며, X2는 저급 알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 아르알킬 그룹이고,
X는 독립적으로 OR1, C1-4의 S-알킬 그룹 또는 NR4R5이고, 여기서, R4 및 R5는 독립적으로 수소원자, 저급 알킬 그룹, 벤질 그룹, 저급 알카노일 그룹 또는 (CH2)n(CHOH)y(CH2)mQ[여기서, Q는 N(CH3) 2 또는 N(CH2CH3)2이다]이며,
Z는 -CHR2CHR3-, -CR6=CR3- 또는 -CR3=N-이고, 여기서, R3은 수소원자, 알킬 그룹, 페닐 그룹 또는 벤질 그룹이며, R6은 수소원자, 저급 알킬 그룹, 페닐 그룹, 벤질 그룹, 염소원자, 브롬원자 또는 NR7R8[여기서, R7 및 R8은 독립적으로 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이다]이며, Z가 -CR3=N-인 경우, Z의 N은 환의 N에 결합된다.
상기식에서,
X는 이중결합의 산소원자 또는 하이드록시 그룹이고,
R7은 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이며,
Y는 독립적으로 5 내지 6원 환으로 이루어진 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭의 탄화수소 환 또는 헤테로사이클인 축합환을 이루는 데 필요한 원자이며,
Z는 -CHR2CHR3-[여기서, R2 및 R3은 독립적으로 수소원자, 알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 아르알킬 그룹이다], -R6C=CR3-[여기서, R3 및 R6은 독립적으로 수소원자, 저급 알킬 그룹, 아릴 그룹, 아르알킬 그룹, 할로겐 원자, -NO2, -COOR7 또는 -NR7R8(이때, R8은 수소원자 또는 C1-9의 알킬 그룹이다)이며, R6과 R3으로 독립적으로 5 내지 6원의 방향족 환을 구성할 수 있다], -R2C=N-, -CR2(OH)-NR7 또는 -C(O)-NR7-이다.
그러나 이들 특허출원 명세서 중에는 본 발명의 화합물의 특징인 5위치에 하이드록시 그룹을 가지며, 또한 4위치에 아릴 그룹을 갖는 이소퀴놀리논은 개시되어 있지 않으며, 이들에 있어서 개시되어 있는 화합물의 PARP 억제활성도 충분하다고는 할 수 없다.
또한, 표 2에 기재된 화학식 S의 화합물이 공지되어 있지만, 이들 특허출원 명세서 중에 개시되어 있는 이소퀴놀리논 유도체는 5-니트로소이소퀴놀리논만이며, 본 발명의 화합물의 특징인 5위치에 하이드록시 그룹을 가지며 또한 4위치에 아릴 그룹을 갖는 이소퀴놀리논 유도체에 관해서는 기재되어 있지 않다.
화학식 S
관련특허출원 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6
US 5516941 R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각 수소원자 또는 니트로소 그룹을 나타내고, R2와 R4중 하나는 니트로소 그룹을 나타내며, R6은 수소원자를 나타낸다.
WO 9218123 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소원자, 하이드록시 그룹, 아미노 그룹, 알킬 그룹, 알콕시 그룹, 사이클로알킬 그룹, 할로겐 원자, 페닐 그룹, 또는 알킬 그룹, 알콕시 그룹, 하이드록시 그룹 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐 그룹을 나타낸다.
WO 9426730 R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소원자, 하이드록시 그룹, 아미노 그룹, 니트로소 그룹, 니트로 그룹, 할로겐 원자, (C1-C6)알킬 그룹, (C1-C6)알콕시 그룹, (C3-C7)사이클로알킬 그룹 또는 페닐 그룹을 나타내고, R1, R2, R3, R4 및 R5중 2개 이상은 각각 수소 원자를 나타내고, 하나는 니트로 그룹을 나타내며, R6은 수소 원자를 나타낸다.
WO 9622791 R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소원자, 하이드록시 그룹, 니트로소 그룹, 니트로 그룹, 요오드 원자, (C1-C6)알킬 그룹, (C1-C6)알콕시 그룹, (C3-C7)사이클로알킬 그룹 또는 페닐 그룹을 나타내고, R1, R2, R3, R4 및 R5중 2개 이상은 각각 수소 원자를 나타내고, 하나는 니트로소 그룹 또는 니트로 그룹을 나타내며, R6은 수소 원자를 나타낸다.
WO 9851307 R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소원자, 하이드록시 그룹, 아미노 그룹, 알킬 그룹, 알콕시 그룹, 사이클로알킬 그룹, 또는 알킬 그룹, 알콕시 그룹, 하이드록시 그룹 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐 그룹을 나타내고, R1, R2, R3, R4 및 R5중 하나 이상은 아미노 그룹, 니트로소 그룹 또는 니트로 그룹을 나타낸다.
WO 9851308 R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소원자, 하이드록시 그룹, 아미노 그룹, 알킬 그룹, 알콕시 그룹, 사이클로알킬 그룹, 또는 알킬 그룹, 알콕시 그룹, 하이드록시 그룹 또는 할로겐 그룹으로 치환될 수 있는 페닐 그룹을 나타내고, R1, R2, R3, R4 및 R5중 하나 이상은 아미노 그룹을 나타낸다.
또한, PARP 억제활성을 갖는 구조 유사 화합물로서는 WO 제0044726호에는 화학식 T의 화합물이 제시되어 있고, WO 제0067734호에는 화학식 U의 화합물이 공지되어 있지만, 이들 모두 프탈라디논 유도체이며, 이소퀴놀리논 유도체인 본 발명의 화합물의 구조와는 상이하고, 이소퀴놀리논의 5-위치에 상당하는 부위, 즉 프탈라디논의 5-위치에 하이드록시 그룹을 갖고 있는 화합물은 개시되어 있지 않다.
상기식에서,
R1은 하이드록시 그룹 또는 아미노 그룹에 의하여 치환된 C1-4 알킬 그룹 또는 -A1-A2-A3이고, 여기서, A1은 -NR3C(0)-, NR4C(S)-, -NR5SO2- 등이며, A2는 C1-8 알킬렌 그룹, C2-8 알케닐렌 그룹, Cyc1 등이며, A3은 수소원자, -NR17R18, Cyc2, -OR19 등이다(치환체의 설명은 일부를 발췌했다).
상기식에서,
R1은 수소원자, 할로겐 원자, 직쇄 및 측쇄의 C1-6-알킬 그룹, 하이드록시 그룹, 니트로 그룹, CF3, CN, NR11R12, NH-CO-R13 또는 O-C1-C4-알킬 그룹이고, 여기서, R11 및 R12는 독립적으로 수소원자 또는 C1-4-알킬 그룹이며, R13은 수소원자, C1-4-알킬 그룹, C1-4-알킬-페닐 그룹 또는 페닐 그룹이고,
A1은 직쇄 또는 측쇄의 C0-6-알킬렌이며,
A2는 NR2, NR2-C1-6-알킬, O 등이고,
A3은 치환체를 가질 수 있는 5 내지 6원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭의 방향족 환 또는 헤테로 방향족 환이다(치환체의 설명은 일부를 발췌했다).
또한, 4-치환된 아릴-5-하이드록시이소퀴놀리논 유도체의 구조 유사 화합물로서, US 제4897391호에는 항알러지, 항염증 및 이상 증식 억제작용을 갖는 화합물로서, 화학식 V의 화합물이 공지되어 있지만, 이러한 특허출원 명세서 중에 기재된 화합물은 모두 이소퀴놀리논환의 5-위치와 7-위치에 동일한 치환체를 갖고 있으며, 본 발명의 화합물과 같이 5-위치에만 하이드록시 그룹을 갖는 화합물은 개시되어 있지 않다. 또한, 개시되어 있는 제조법에서는 본 발명의 화합물과 같은 5-위치에만 하이드록시 그룹을 갖는 화합물을 제조하는 것은 곤란하다. 또한 4-위치의 아릴 그룹에 관해서도 페닐 그룹만이 개시되어 있고, 치환체를 갖는 페닐 그룹 및 헤테로아릴 그룹에 관해서는 개시되어 있지 않다. 또한, PARP 억제활성에 관해서도 전혀 기재되어 있지 않다.
상기식에서,
R1은 수소원자, 알킬 그룹 또는 아릴메틸 그룹 등이고,
R2는 수소원자, 알킬 그룹 또는 아릴 그룹 등이며,
R3은 수소원자, 알킬 그룹, 아릴메틸 그룹 또는 아릴 그룹 등이고,
R4 및 R6은 독립적으로 수소원자, 할로겐 원자 또는 -OR8[여기서, R8은 독립적으로 수소원자 또는 알킬 그룹이다) 등이며, R4 및 R6중 하나 이상은 -SH, -OH 또는 -NHR8 등이고,
R5 및 R7은 독립적으로 수소원자, 할로겐 원자 또는 -CF3 등이다(치환체의 설명에 관해서는 일부를 발췌했다).
또한, 표 3에 기재된 화학식 W의 화합물이 공지되어 있지만, 모두 2-위치에 수소원자 이외의 치환체를 갖고, 5-위치에 하이드록시 그룹을 갖는 화합물은 개시되어 있지 않으며, 본 발명의 화합물의 구조와는 상이하다. 또한, PARP 억제활성에 관해서는 전혀 기재되어 있지 않다.
화학식 W
관련특허문헌 A환, B환 및 R 효과
JP 05132463 A환 및 B환은 치환체를 가질 수 있는 벤젠 환이고, R은 NHCO-Y-R2이다. ACAT 억제 작용
JP 06321906 A환 및 B환은 치환체를 가질 수 있는 벤젠 환이고, R은이다. 타키키닌 수용체 길항작용
JP 0776573 A환 및 B환은 치환체를 가질 수 있는 벤젠 환이고, R은 (CH2)m-X-CO-Y-(CH2)n-Ar이다. 칼슘 방출 억제,뇌 허혈성장애 보호,항-뇌유동,신경장애의 보호,타키키닌 수용체 길항작용
JP 10298164 A환 및 B환은 치환체를 가질 수 있는 벤젠 환이고, R은 -COOR3 또는 -CON(R4)(R5)이다. PDE V 억제작용
JP 200072675 A환 및 B환은 치환체를 가질 수 있는 벤젠 환이고, R은 -COOR3 또는 -CON(R4)(R5)이다. PDE V 억제작용
본 발명은 PARP의 과잉의 활성화에 기인하는 질환, 예를 들면, 각종 허혈성 질환(뇌경색, 심근 경색, 급성 신부전 등), 염증성 질환(염증성 장질환, 다발성 뇌경화증, 관절염, 만성 관절 류마티스 등), 신경 변성 질환(알츠하이머병, 헌팅톤 무도병, 파킨슨병 등), 당뇨병 및 이의 합병증, 두부 외상 등의 예방 및/또는 치료제로서 개발이 기대되는 PARP 억제활성을 갖는 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
발명의 개시
본 발명자등은 신규한 PARP 억제활성을 갖는 화합물의 개발을 목적으로 하여 예의 연구를 거듭한 결과, 4-치환된 아릴-5-하이드록시이소퀴놀리논 유도체와 약리학적으로 허용되는 이의 부가염이 우수한 PARP 억제작용이 있는 것을 밝혀냈다.
즉, 본 발명에 따라서 화학식 1의 4-치환된 아릴-5-하이드록시이소퀴놀리논 유도체와 약리학적으로 허용되는 이의 부가염 및 화학식 Id의 4-치환된 아릴-5-하이드록시이소퀴놀리논 유도체와 약리학적으로 허용되는 이의 부가염이 우수한 PARP 억제작용을 갖는 것을 밝혀내고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
상기식에서,
환 Ar은 페닐 그룹, 나프틸 그룹, 5원 또는 6원의 헤테로사이클 및 이의 축합환이고,
R1은 수소원자 또는 할로겐 원자이며,
R2는 수소원자, 할로겐 원자, 하이드록시 그룹, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 사이클로알킬 그룹, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알콕시 그룹, 치환체를 가질 수 있는 아르알킬옥시 그룹, 니트로 그룹, 치환체를 가질 수 있는 아미노 그룹, 치환체를 가질 수 있는 아르알킬 그룹, 치환체를 가질 수 있는 페닐 그룹, 치환체를 가질 수 있는 나프틸 그룹, 치환체를 가질 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로사이클 및 이의 축합환이고,
A는 C1-4 알킬렌 또는 C2-4 알케닐렌이며,
R3은 수소원자, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹 또는 화학식 2의 화합물이고,
-Q1-R5
R4는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹, 치환체를 가질 수 있는 사이클로알킬 그룹, 치환체를 가질 수 있는 페닐 그룹, 치환체를 가질 수 있는 나프틸 그룹, 치환체를 가질 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로사이클 및 이의 축합환 또는 화학식 3의 화합물 또는 화학식 4의 화합물이거나,
-Q2-R6
R3과 R4는 함께 결합되어 치환체를 가질 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로사이클 및 이의 축합환을 형성하고,
Q1은 C1-4 알킬렌이고,
R5는 하이드록시 그룹, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알콕시 그룹, 치환체를 가질 수 있는 아미노 그룹, 저급 알콕시카보닐 그룹 또는 카복시 그룹이며,
Q2는 C1-4 알킬렌이고,
R6은 하이드록시 그룹, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알콕시 그룹, 저급 알콕시카보닐 그룹, 카복시 그룹, 치환체를 가질 수 있는 사이클로알킬 그룹, 치환체를 가질 수 있는 사이클로알케닐 그룹, 치환체를 가질 수 있는 페닐 그룹, 치환체를 가질 수 있는 나프틸 그룹 또는 치환체를 가질 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로사이클 및 이의 축합환이며,
R7, R8은 동일하거나 상이하며 수소원자, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹, 치환체를 가질 수 있는 아르알킬 그룹이거나, R7과 R8은 함께 결합되어 치환체를 가질 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로사이클 및 이의 축합환을 형성하고,
R1은 수소원자 또는 할로겐 원자이고,
R2a는 수소원자, 할로겐 원자, 하이드록시 그룹, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알콕시 그룹, 니트로 그룹 또는 치환체를 가질 수 있는 아미노 그룹이며,
A1은 C1-4 알킬렌이고,
R3a는 수소원자, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹이며,
R4b는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹 또는 화학식 3a의 화합물이거나,
-Q2-R6a
R3a와 R4b는 함께 결합되어 치환체를 가질 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로사이클 및 이의 축합환을 형성하고,
Q2는 C1-4 알킬렌이고,
R6a는 치환체를 가질 수 있는 사이클로알킬 그룹, 치환체를 가질 수 있는 사이클로알케닐 그룹, 치환체를 가질 수 있는 페닐 그룹, 치환체를 가질 수 있는 나프틸 그룹, 치환체를 가질 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로사이클 및 이의 축합환이다.
본 발명의 화합물의 화학식 1의 화합물에서, 바람직하게는 환 Ar이 페닐 그룹이고, R1이 수소원자이며, A가 C1-4 알킬렌인 화합물을 들 수 있다. 이들 바람직한 화합물로서는, 예를 들어 하기의 표 4 내지 12에 기재된 화합물을 들 수 있지만, 본 발명은 이들 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 이의 부가염으로 한정되는 것이 아니다.
상기 표 4 내지 12에서, 보다 바람직한 화합물로서는 표 4에 기재된 예시번호 1 내지 12, 14, 16, 18, 37 내지 39, 42, 44, 표 5에 기재된 예시번호 1 내지 3, 표 6에 기재된 예시번호 2, 6 내지 9 및 24, 표 7에 기재된 예시번호 2, 3, 8, 9, 11 내지 18, 20, 22, 24, 32, 34, 36, 39, 40 및 48, 표 9에 기재된 예시번호 1 내지 17, 20 내지 22, 24, 25 및 27 내지 29, 표 10에 기재된 예시번호 1 내지 4, 6, 7, 9, 10, 14 내지 16, 19 내지 21 및 24, 표 11에 기재된 예시번호 1 및 2, 및 표 12에 기재된 예시번호 2, 8, 19 및 25의 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물의 기재에서, "할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹", "할로겐 원자로 치환될 수 있는 사이클로알킬 그룹" 및 "할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알콕시 그룹"에서 "할로겐 원자"란 불소, 염소, 브롬, 요오드를 들 수 있고, "저급 알킬 그룹"이란 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필등의 직쇄 또는 측쇄의 탄소수 1 내지 6의 것을 들 수 있으며, "사이클로알킬 그룹"이란 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실 등의 탄소수 3 내지 7의 것을 들 수 있고, "저급 알콕시 그룹"이란 메톡시, 에톡시 및 프로폭시 등의 직쇄 또는 측쇄의 탄소수 1 내지 5의 것을 들 수 있다. 또한 기재에서 "치환체를 가질 수 있는 사이클로알킬 그룹", "치환체를 가질 수 있는 사이클로알케닐 그룹", "치환체를 가질 수 있는 아르알킬 그룹", "치환체를 가질 수 있는 아르알킬옥시 그룹", "치환체를 가질 수 있는 페닐 그룹", "치환체를 가질 수 있는 나프틸 그룹" 및 "치환체를 가질 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로사이클 및 이의 축합환"에서 "치환체"란 할로겐 원자, 하이드록시 그룹, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알콕시 그룹, 저급 알킬티오 그룹, 저급 알콕시카보닐 그룹, 니트로 그룹, 치환체를 가질 수 있는 아미노 그룹, 시아노 그룹, 카복시 그룹, 알데히드 그룹, 하이드록시 그룹으로 치환된 저급 알킬 그룹, 카복시 그룹으로 치환된 저급 알킬 그룹, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹 또는 치환체를 가질 수 있는 아르알킬 그룹으로 치환될 수 있는 아미노 그룹으로 치환된 저급 알킬 그룹, 치환체를 가질 수 있는 5원 또는 6원의 사이클로아미노 그룹으로 치환된 저급 알킬 그룹, 하이드록시 그룹으로 치환된 저급 알콕시 그룹, 카복시 그룹으로 치환된 저급 알콕시 그룹, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹 또는 치환체를 가질 수 있는 아르알킬 그룹으로 치환될 수 있는 아미노 그룹으로 치환된 저급 알콕시 그룹, 치환체를 가질 수 있는 5원 또는 6원의 사이클로아미노 그룹으로 치환된 저급 알콕시 그룹, 치환체를 가질 수 있는 아르알킬 그룹, 치환체를 가질 수 있는 페닐 그룹, 치환체를 가질 수 있는 나프틸 그룹, 치환체를 가질 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로사이클 그룹 등을 들 수 있으며, "저급 알콕시카보닐 그룹"이란 메톡시카보닐 및 에톡시카보닐 등의 직쇄 또는 측쇄의 탄소수 1 내지 6의 것을 들 수 있으며, "치환체를 가질 수 있는 아미노 그룹"이란 아실 그룹, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬설포닐 그룹, 아릴설포닐 그룹, 예를 들면, 아세틸, 메탄설포닐, 페닐설포닐 등에 의해 치환될 수 있으며 또한 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹, 치환체를 가질 수 있는 페닐 그룹, 치환체를 가질 수 있는 아르알킬 그룹에 의해 치환될 수 있는 아미노 그룹를 들 수 있으며, "치환체를 가질 수 있는 5원 또는 6원의 사이클로아미노 그룹"에서 "5원 또는 6원의 사이클로아미노 그룹"이란 피롤리딜, 피페리딜, 피페라질, 모르폴릴, 티오모르폴릴 등을 들 수 있으며, "치환체를 가질 수 있는 사이클로알케닐 그룹"에서 "사이클로알케닐 그룹"이란 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 등의 탄소수 5 내지 7의 것을 들 수 있으며, "치환체를 가질 수 있는 아르알킬 그룹" 및 "치환체를 가질 수 있는 아르알킬옥시 그룹"에서 "아르알킬 그룹"이란 벤질, 디페닐메틸, 펜에틸, 페닐프로필등을 들 수 있다. 여기서 말하는 치환체란 상기에서 설명한 "치환체"를 가리킨다. 또한 "5원 또는 6원의 헤테로사이클 및 이의 축합환"에서 "헤테로사이클"이란 치환체를 가질 수 있는 포화 또는 불포화의 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭의 질소, 산소, 황원자를 1개 이상 함유할 수 있는 헤테로사이클 그룹이며, 예를 들면, 피롤리딜, 피페리딜, 피페라질, 모르폴릴, 티오모르폴릴, 테트라하이드로피리딜, 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다질, 피라질 등을 들 수 있으며, "이의 축합환"이란 상기 "헤테로사이클"의 벤젠 축합환(예: 인돌릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 벤즈옥사졸리디닐, 벤조티아졸리디닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 퀴나졸릴, 퀴녹살릴, 신놀릴 등을 들 수 있다) 또는 상기 "헤테로사이클"에서 임의로 선택된 2개의 환으로 이루어진 축합환(예: 이미다조피리딘, 피라졸로피리딘, 이미다조피리미딘 등을 들 수 있다)을 가리킨다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 필요에 따라 약리학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다. 약리학적으로 허용되는 염으로서는, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산 등의 무기산염, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 옥살산, 시트르산, 메탄설폰산, 토실산 등과의 유기산염 및 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 암모늄염 등의 염기와의 염을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 화학식 1의 화합물과 약리학적으로 허용되는 이의 염은 이의 분자내 염, 이들의 무수물, 수화물 또는 용매화물일 수 있다.
본 발명의 PARP 억제활성을 갖는 화학식 1의 화합물은 하기에 기재된 방법 또는 공지된 방법의 조합에 의해 제조할 수 있다.
상기식에서,
환 Ar, A, R1, R2, R3 및 R4는 상기와 동일한 의미이고,
R9는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹 또는 치환체를 가질 수 있는 아르알킬 그룹이며,
R10은 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹, 치환체를 가질 수 있는 아르알킬 그룹 또는 아실 그룹이고,
X는 할로겐 원자이다.
화학식 5의 화합물로부터 화학식 6의 화합물로의 변환(공정I-A)은 화학식 8의 화합물을 적당한 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 벤젠, 톨루엔 또는 이들의 혼합된 용매 중에서 적당한 촉매, 예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 염화(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 등의 존재하에 적당한 염기, 예를 들면, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 등을 가하여, 20 내지 160℃에서 1 내지 48시간 동안 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
상기식에서,
환 Ar, A, R2, R3 및 R4는 상기와 동일한 의미하고,
R11, R12는 동일하거나 상이하며 하이드록시 그룹, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹이거나, R11과 R12는 함께 결합되어 저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 5원 또는 6원의 사이클릭 피나콜에스테르를 형성할 수 있다.
화학식 6의 화합물 중에서 R10이 아실 그룹인 화합물은 화학식 7의 화합물로 변환할 수 있다(공정 I-B). 즉, 적당한 용매, 예를 들면, 물, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 또는 이들의 혼합된 용매 중에서 적당한 염기, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 암모니아 등을 사용하여 0 내지 100℃에서 0.5 내지 24시간 동안 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
화학식 7의 화합물로부터 화학식 1의 화합물로의 변환(공정 I-C)은 용매없이 또는 적당한 용매, 예를 들면, 물, 아세트산, 메탄올, 디클로로메탄 또는 이들의 혼합된 용매 중에서 적당한 산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 트리플루오로아세트산 등을 사용하거나, 적당한 탈알킬화제, 예를 들면, 요오드화트리메틸실릴, 삼브롬화붕소 등을 사용하여, 20 내지 120℃에서 1 내지 72시간 동안 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
또한 화학식 6의 화합물 중에서 R10이 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹 또는 치환체를 가질 수 있는 아르알킬 그룹인 화합물은 직접 화학식 1의 화합물로 변환할 수 있다(공정 I-D). 즉, 용매없이 또는 적당한 용매, 예를 들면, 물, 아세트산, 메탄올, 디클로로메탄 또는 이들의 혼합된 용매 중에서 적당한 산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 트리플루오로아세트산 등을 사용하거나, 적당한 탈알킬화제, 예를 들면, 요오드화트리메틸실릴, 삼브롬화붕소 등을 사용하여, 20 내지 120℃에서 1 내지 72시간 동안 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 또한, 이들 적당한 산 및 탈알킬화제를 단계적으로 2번에 걸쳐 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
상기식에서,
환 Ar, A, R1, R2, R3, R4, R9, R10 및 X는 상기와 동일한 의미이고,
Aa는 단일 결합, C1-3 알킬렌 또는 C2-3 알케닐렌이며,
R10a는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹 또는 치환체를 가질 수 있는 아르알킬 그룹이다.
화학식 5의 화합물로부터 화학식 9의 화합물로의 변환(공정 II-A)은 화학식 11의 화합물을 사용하여 공정 I-A와 동일한 방법에 따라 실시할 수 있다.
상기식에서,
환 Ar, Aa, R2, R11 및 R12는 상기와 동일한 의미이다.
화학식 9의 화합물 중에서 R10이 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹 또는 치환체를 가질 수 있는 아르알킬 그룹인 화합물은 화학식 6a의 화합물로 변환할 수 있다(공정 II-B). 즉, 화학식 12의 화합물을 사용하여 적당한 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 이들의 혼합된 용매 중에서 필요에 따라 적당한 산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 아세트산 등 또는 적당한 루이스산, 예를 들면, 염화알루미늄, 염화아연 등의 존재하에 적당한 환원제, 예를 들면, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨 등을 가하여, 0 내지 60℃에서 1 내지 24시간 동안 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
상기식에서,
R3 및 R4는 상기와 동일한 의미이다.
화학식 6a의 화합물로부터 화학식 1의 화합물로의 변환(공정 II-C)은 공정 I-D와 동일한 방법에 따라 실시할 수 있다.
또한 화학식 9의 화합물 중에서 R10이 아실 그룹인 화합물은 공정 I-B와 동일한 방법에 따라 화학식 10의 화합물로 변환할 수 있다(공정 II-D).
화학식 10의 화합물로부터 화학식 7의 화합물로의 변환(공정 II-E)은 화학식 12의 화합물을 사용하여 공정 II-B와 동일한 방법에 따라 실시할 수 있다.
화학식 12
상기식에서,
R3 및 R4는 상기와 동일한 의미이다.
화학식 7의 화합물로부터 화학식 1의 화합물로의 변환(공정 II-F)은 공정 I-C와 동일한 방법에 따라 실시할 수 있다.
상기식에서,
환 Ar, A, Aa, R1, R2, R3, R4, R9, R10 및 X는 상기와 동일한 의미이다.
화학식 5의 화합물로부터 화학식 13의 화합물로의 변환(공정 III-A)는 화학식 15의 화합물을 사용하여 공정 I-A와 동일한 방법에 따라 실시할 수 있다.
상기식에서,
환 Ar, A, R2, R11 및 R12는 상기와 동일한 의미이다.
화학식 13의 화합물로부터 화학식 6의 화합물로의 변환(공정 III-B)은 용매없이 또는 적당한 용매, 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란 또는 이들의 혼합된 용매 중에서 적당한 할로겐화제, 예를 들면, 염화티오닐, 옥시염화인, 브롬화티오닐 등을 사용하여 -20 내지 80℃에서 0.5 내지 6시간 동안 반응시키거나, 적당한 용매, 예를 들면, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합된 용매 중에서 적당한 설포닐화제, 예를 들면, 메탄설포닐클로라이드, 트리플루오로메탄설폰산 무수물 등을 사용하여 -20 내지 60℃에서 0.5 내지 3시간 동안 반응시킨 다음, 화학식 12의 화합물을 사용하여 적당한 용매, 예를 들면, 메탄올, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합된 용매 중에서 필요에 따라 적당한 요오드화염, 예를 들면, 요오드화나트륨, 요오드화칼륨, 요오드화테트라부틸암모늄 등, 또는 적당한 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 존재하에 0 내지 120℃에서 1 내지 12시간 동안 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
화학식 12
상기식에서,
R3 및 R4는 상기와 동일한 의미이다.
화학식 6의 화합물 중에서 R10이 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹 또는 치환체를 가질 수 있는 아르알킬 그룹인 화합물은 공정 I-D와 동일한 방법에 따라 화학식 1의 화합물로 변환할 수 있다(공정 III-C).
또한 화학식 6의 화합물 중에서 R10이 아실 그룹인 화합물은 공정 I-B와 동일한 방법에 따라 화학식 7의 화합물로 변환할 수 있다(공정 III-D).
화학식 13의 화합물 중에서 R10이 아실 그룹인 화합물은 공정 I-B와 동일한 방법에 따라 화학식 14의 화합물로 변환할 수 있다(공정 III-E).
또한, 화학식 14의 화합물은 화학식 10의 화합물로부터 변환할 수 있다(공정 III-F). 즉, 적당한 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라하이드로푸란 또는 이들의 혼합된 용매 중에서 적당한 환원제, 예를 들면, 수소화붕소 리튬, 수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨 등을 사용하여 0 내지 80℃에서 0.5 내지 12시간 동안 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
화학식 14의 화합물로부터 화학식 7의 화합물로의 변환(공정 III-G)은 용매없이 또는 적당한 용매, 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란 또는 이들의 혼합된 용매 중에서 적당한 할로겐화제, 예를 들면, 염화티오닐, 옥시염화인, 브롬화티오닐 등을 사용하여 -20 내지 80℃에서 O.5 내지 6시간 동안 반응시킨 다음, 화학식 12의 화합물을 사용하여 적당한 용매, 예를 들면, 메탄올, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합된 용매 중에서 필요에 따라 적당한 요오드화염, 예를 들면, 요오드화나트륨, 요오드화칼륨, 요오드화테트라부틸암모늄 등의 존재하에 0 내지 120℃에서 1 내지 12시간 동안 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
화학식 12
상기식에서,
R3 및 R4는 상기와 동일한 의미이다.
화학식 7의 화합물로부터 화학식 1의 화합물로의 변환(공정 III-H)은 공정 I-C와 동일한 방법에 따라 실시할 수 있다.
상기 반응식 III에서, 화학식 13의 화합물 중에서 R10이 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹 또는 치환체를 가질 수 있는 아르알킬 그룹인 화학식 13a의 화합물 및 화학식 14의 화합물은 하기에 기재된 별도 합성법(반응식 IV)을 사용해도 합성할 수 있다.
상기식에서,
환 Ar, A, Aa, R1, R2, R9, R10, R10a 및 X는 상기와 동일한 의미이고,
Ab는 단일 결합 또는 메틸렌이며,
R13은 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹 또는 치환체를 가질 수 있는 아르알킬 그룹이다.
화학식 5의 화합물로부터 화학식 16의 화합물로의 변환(공정 IV-A)은 화학식 18의 화합물을 사용하여 공정 I-A와 동일한 방법에 따라 실시할 수 있다.
상기식에서,
환 Ar, Aa, R2, R11, R12 및 R13은 상기와 동일한 의미이다.
또한, 화학식 16의 화합물 중에서 Aa가 C2-3 알케닐렌인 화합물은 화학식 10a의 화합물로부터 변환할 수 있다(공정 IV-B). 즉, 화학식 19의 화합물을 사용하여 적당한 용매, 예를 들면, 메탄올, 벤젠, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합된 용매 중에서 적당한 염기, 예를 들면, 수소화나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 피리딘 등의 존재하에 -78 내지 80℃에서 1 내지 6시간 동안 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
상기식에서,
R13은 상기와 동일한 의미이고,
R14는 저급 알킬 그룹이다.
화학식 16의 화합물 중에서 R10이 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹 또는 치환체를 가질 수 있는 아르알킬 그룹인 화합물은 공정 IV-C에 의해 화학식 13a의 화합물로 변환할 수 있다. 즉, 적당한 용매, 예를 들면, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 중에서 적당한 환원제, 예를 들면, 수소화붕소리튬, 수소화알루미늄리튬 등을 사용하여 -20 내지 60℃에서 0.5 내지 6시간 동안 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
또한 화학식 16의 화합물 중에서 R10이 아실 그룹인 화합물은 공정 IV-D에 의해 화학식 17의 화합물로 변환할 수 있다. 즉, 적당한 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올 중에서 적당한 나트륨 저급 알콕시드, 예를 들면, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드 등을 사용하여 -20 내지 20℃에서 0.5 내지 5시간 동안 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
화학식 17의 화합물로부터 화학식 14의 화합물로의 변환(공정 IV-E)은 공정 IV-C와 동일한 방법에 따라 실시할 수 있다.
또한 화학식 1의 화합물 중에서 A가 에틸렌 또는 에테닐렌이고, R2가 -A-NR3R4의 오르토 위치에 치환하는 니트로 그룹인 화학식 1h 및 화학식 1i의 화합물은 하기에 기재된 방법을 사용해도 합성할 수 있다(반응식 V).
상기식에서,
환 Ar, R1, R2, R3, R4, R9, R10, R 10a 및 X는 상기와 동일한 의미이다.
화학식 5의 화합물로부터 화학식 20의 화합물로의 변환(공정 V-A)은 화학식 25의 화합물을 사용하여 공정 I-A와 동일한 방법에 따라 실시할 수 있다.
상기식에서,
환 Ar, R11 및 R12는 상기와 동일한 의미이고,
니트로 그룹는 메틸 그룹의 오르토 위치에 치환한다.
화학식 20의 화합물 중에서 R10이 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹 또는 치환체를 가질 수 있는 아르알킬 그룹인 화합물은 공정 V-B에 의해 화학식 21의 화합물로 변환할 수 있다. 즉, 적당한 용매, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논 등 중에서 화학식 26의 화합물을 사용하여, 필요에 따라 화학식 12의 화합물을 첨가하여 100 내지 180℃에서 1 내지 24시간 동안 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
화학식 12
상기식에서,
R15는 저급 알킬 그룹이고,
R3 및 R4는 상기와 동일한 의미이다.
화학식 21의 화합물로부터 화학식 1h의 화합물로의 변환(공정 V-C)은 공정 I-D와 동일한 방법에 따라 실시할 수 있다.
화학식 20의 화합물 중에서 R10이 아실 그룹인 화합물은 공정 I-B와 동일한 방법에 따라 화학식 22의 화합물로 변환할 수 있다.
화학식 22의 화합물로부터 화학식 23의 화합물로의 변환(공정 V-E)은 용매로서 N,N-디메틸포름아미드를 사용하여 공정 V-B와 동일한 방법에 따라 실시할 수 있다.
또한, 화학식 23의 화합물은 공정 V-E와 동일한 방법에 따라, 화학식 20의 화합물 중에서 R10이 아실 그룹인 화합물로부터 직접 변환할 수 있다(공정 V-F).
화학식 23의 화합물로부터 화학식 1h의 화합물로의 변환(공정 V-G)은 공정 I-D와 동일한 방법에 따라 실시할 수 있다.
또한, 화학식 23의 화합물은 공정 V-H에 의해 화학식 24의 화합물로 변환할 수 있다. 즉, 적당한 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란 또는 이들의 혼합된 용매 등 중에서 적당한 환원제, 예를 들면, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬 등을 사용하여 20 내지 80℃에서 0.5 내지 6시간 동안 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
화학식 24의 화합물로부터 화학식 1i의 화합물로의 변환(공정 V-I)은 공정 I-D와 동일한 방법에 따라 실시할 수 있다.
또한 화학식 1i의 화합물은 공정 V-H와 동일한 방법에 따라, 화학식 1h의 화합물로부터 변환할 수 있다(공정 V-J).
또한 화학식 1i의 화합물은 화학식 1의 화합물 중에서 A가 에틸렌이고, R2가 그룹 -A-NR3R4의 오르토 위치에 치환된 아미노 그룹인 화학식 1j의 화합물로 변환할 수 있다(공정 V-K). 즉, 적당한 용매, 예를 들면, 메탄올, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합된 용매 등 중에서 적당한 촉매, 예를 들면, 팔라듐-탄소, 백금-탄소 등을 사용하여 상압 또는 필요에 따라 가압하에 20 내지 80℃에서 1 내지 12시간 동안 수소 첨가반응으로 처리함으로써 실시할 수 있다.
반응식 I 내지 V에서 출발 화합물인 화학식 5의 화합물은 하기에 기재된 방법에 따라 합성할 수 있다(반응식 VI).
상기식에서,
R1, R9, R10 및 X는 상기와 동일한 의미를 나타내다.
화학식 27의 화합물로부터 화학식 28의 화합물로의 변환(공정 VI-A)은 화학식 32의 화합물을 사용하여 적당한 용매, 예를 들면, 톨루엔, 아세트산에틸, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합된 용매 등 중에서 적당한 염기, 예를 들면, 수소화나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민 등의 존재하에 0 내지 140℃에서 2 내지 48시간 동안 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
R10-X1
상기식에서,
R10은 상기와 동일한 의미이고,
X1은 할로겐 원자이다.
화학식 28의 화합물로부터 화학식 29의 화합물로의 변환(공정 VI-B)은 적당한 용매, 예를 들면, 벤젠, 디클로로메탄, 아세트산에틸, 메탄올 등 중에서 적당한 과산화물, 예를 들면, 3-클로로과벤조산, 모노퍼옥시프탈산마그네슘 등을 사용하여 0 내지 80℃에서 4 내지 72시간 동안 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
화학식 29의 화합물로부터 화학식 30의 화합물로의 변환(공정 VI-C)은 용매없이 또는 적당한 용매, 예를 들면, 아세트산, 톨루엔, 1,4-디옥산 또는 이들의 혼합된 용매 등 중에서 적당한 산 무수물, 예를 들면, 무수 아세트산, 무수 트리플루오로아세트산 등을 사용하여 40 내지 120℃에서 1 내지 24시간 동안 반응시킨 다음, 용매없이 또는 적당한 용매, 예를 들면, 아세트산, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합된 용매 등 중에서 물을 사용하여 60 내지 120℃에서 2 내지 48시간 동안 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
화학식 30의 화합물로부터 화학식 31의 화합물로의 변환(공정 VI-D)는 화학식 33의 화합물을 사용하여 적당한 용매, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 아세트산에틸 또는 이들의 혼합된 용매 등 중에서 적당한 은염, 예를 들면, 산화은, 트리플루오로아세트산은 등의 존재하에 60 내지 110℃에서 1 내지 24시간 동안 반응시키거나, 또는 용매없이 또는 적당한 용매, 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란 등 중에서 적당한 할로겐화제, 예를 들면, 염화티오닐, 브롬화티오닐, 옥시염화인 등을 사용하여 0 내지 100℃에서 0.5 내지 12시간 동안 반응시킨 다음, 화학식 34의 화합물을 사용하여 적당한 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합된 용매 등 중에서 0 내지 100℃에서 0.5 내지 12시간 동안 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
R9-X2
R9O-M
상기식에서,
R9는 상기와 동일한 의미이고,
X2는 할로겐 원자이며,
M은 나트륨 또는 칼륨이다.
화학식 31의 화합물로부터 화학식 5의 화합물로의 변환(공정 VI-E)은 적당한 용매, 예를 들면, 아세트산, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 이들의 혼합된 용매 등 중에서 적당한 할로겐화제, 예를 들면, 브롬, N-브로모석신이미드, N-클로로석신이미드 등을 사용하여 -20 내지 120℃에서 2 내지 72시간 동안 반응시켜 합성할 수 있다.
또한 반응식 I 내지 V에서 화학식 8, 11, 15, 18 및 25의 화합물은 공지된 방법, 예를 들면, 문헌[참조:Tetrahedron Lett, 38, 3447(1997), J. Org. Chem., 60, 7508(1995), Chem. Rev., 95, 2457(1995)] 등에 기재된 방법에 따라, 용이하게 합성할 수 있다.
화학식 1의 화합물 또는 반응식 I 내지 III에서 합성 중간체인 화학식 6 및 화학식 7의 화합물에서 R2를 필요에 따라 다른 치환체로 변환하는 것도 공지된 방법에 따라 실시할 수 있다. 예를 들면, 화학식 1의 화합물 중에서 R2가 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알콕시 그룹인 화합물은 용매없이 또는 적당한 용매, 예를 들면, 물, 아세트산 또는 이들의 혼합된 용매 등 중에서 적당한 산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산 등을 사용하며 60 내지 110℃에서 1 내지 24시간 동안 반응시킴으로써 화학식 1의 화합물 중에서 R2가 하이드록시 그룹인 화합물로 변환할 수 있다.
또한, 화학식 1의 화합물 중에서 R2가 니트로 그룹인 화합물은 적당한 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합된 용매 등 중에서 적당한 촉매, 예를 들면, 팔라듐-탄소, 백금-탄소 등을 사용하여 상압 또는 필요에 따라 가압하에 20 내지 80℃에서 1 내지 72시간 동안 수소 첨가반응으로 처리함으로써 화학식 1의 화합물 중에서 R2가 아미노 그룹인 화합물로 변환할 수 있으며, 다시 적당한 용매, 예를 들면, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합된 용매 등 중에서 적당한 아실화제, 예를 들면, 무수 아세트산, 염화아세틸 등, 또는 적당한 설포닐화제, 예를 들면, 메탄설포닐클로라이드, 4-톨루엔설포닐클로라이드 등을 사용하여 염기없이 또는 적당한 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 피리딘 등의 존재하에 0 내지 80℃에서 1 내지 24시간 동안 반응시킴으로써 화학식 1의 화합물 중에서 R2가 치환체를 가질 수 있는 아미노 그룹인 화합물로 변환할 수 있다.
동일하게, 화학식 1의 화합물 또는 반응식 I 내지 III에서 합성 중간체인 화학식 6 및 화학식 7의 화합물 중에서 R4가 화학식 3의 화합물이고, R6이 치환체를 가질 수 있는 페닐 그룹, 치환체를 가질 수 있는 나프틸 그룹 또는 치환체를 가질 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로사이클 및 이의 축합환이며, 이의 치환체가 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알콕시 그룹 또는 니트로 그룹인 화합물도 하이드록시 그룹, 아미노 그룹 및 치환체를 가질 수 있는 아미노 그룹으로 변환할 수 있다.
화학식 1의 화합물 또는 반응식 I 내지 III에서 합성 중간체인 화학식 6 및 화학식 7의 화합물에서, R2 및 화학식 1의 화합물 또는 반응식 I 내지 III에서 합성 중간체인 화학식 6 및 화학식 7의 화합물 중에서 R4가 화학식 3의 화합물이며, R6이 치환체를 가질 수 있는 페닐 그룹, 치환체를 가질 수 있는 나프틸 그룹 또는 치환체를 가질 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로사이클 및 이의 축합환인 화합물에서 치환체를 필요에 따라 다른 치환체로 변환하는 방법은 이들로 한정되는 것이 아니다.
본 발명의 화학식 1의 4-치환된 아릴-5-하이드록시이소퀴놀리논 유도체 및 이의 부가염은 우수한 PARP 억제활성을 나타낸다. 본 발명의 화합물을 치료 또는 예방제로서 사용하는 경우에는 단독 또는 적시에 약리학적으로 허용되는 부형제, 희석제 등과 혼합하여, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 또는 시럽제 등에 의해 경구적으로, 또는 주사제 또는 경피 흡수제, 좌약 등에 의해 비경구적으로 투여할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 다른 약품과 배합하여 사용할 수 있다. 이 경우, 배합 투여 또는 배합제로서 사용할 수 있다. 배합에 사용되는 약품으로서는 혈전 용해제, 항혈소판제, 뇌보호제, 항부종제, 항응고제, 해열제, 뇌순환 대사 개선제, 항간질제, 항우울증제, 소염제, ACE 억제제, 소염 진통제 또는 혈당 조절제 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 외과적 요법, 저체온 요법이나 고압 산소요법 등에서도 배합하여 사용할 수 있다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
하기에 참고예, 실시예 및 시험예를 기재하여, 본 발명을 보다 상세하게 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들로 한정되는 것이 아니다.
<참고예 1> 5-벤조일옥시이소퀴놀린
5-하이드록시이소퀴놀린(15.0g, 103mmol)의 디클로로메탄(300mL) 용액에 트리에틸아민(10.9g, 108mmol)을 가하여, O℃에서 냉각시켰다. 교반하에 염화벤조일(15.2g, 108mmol)을 적가하고, 실온으로 승온시켰다. 실온에서 6시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄을 가하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 증류 제거함으로써 담갈색 액체의 표제 화합물을 26.6g 수득하였다. 수율 정량적.
<참고예 2> 5-벤조일옥시이소퀴놀린 N-옥사이드
참고예 1의 화합물(1.92g, 7.70mmol)의 디클로로메탄(100mL) 용액에 3-클로로과벤조산(2.45g, 9.24mmol)을 가하여, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로써 건조한 다음, 용매를 증류 제거함으로써 담갈색 분말의 표제 화합물을 2.35g 수득하였다. 수율 정량적.
<참고예 3> 5-벤조일옥시-1,2-디하이드로-1-옥소이소퀴놀린
참고예 2의 화합물(29.9g, 123mmol)에 무수 아세트산(100mL)을 가하고, 4시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 감압 농축한 다음, 에탄올(100mL), 물(50mL)을 가하여 30분 동안 가열 환류하였다. 용매를 증류 제거하여 수득된 잔사에 에탄올을 가하여, 석출 결정을 여과하여 취하고, 에탄올로써 세정한 다음, 바람으로 건조함으로써 갈색 분말의 표제 화합물을 19.0g 수득하였다. 수율 64%.
<참고예 4> 5-벤조일옥시-1-메톡시이소퀴놀린
참고예 3의 화합물(22.1g, 83.3mmol)의 톨루엔(300mL) 용액에 산화은(I)(57.9g, 250mmol), 요오드화메틸(30mL)을 가하여, 8시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 셀라이트를 사용하여 여과하고, 용매를 증류 제거하여 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[헥산:아세트산에틸(20:1→10:1)]로써 정제함으로써 무색 분말의 표제 화합물을 9.83g 수득하였다. 수율 42%.
<참고예 5> 5-벤조일옥시-4-브로모-1-메톡시이소퀴놀린
참고예 4의 화합물(9.83g, 35.2mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(200mL) 용액을 0℃로 냉각하고, 교반하에 N-브로모석신이미드(6.39g, 35.9mmol)를 소량씩 가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 승온하여, 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하여 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[헥산:아세트산에틸(20:1→10:1)]로써 정제함으로써 무색 분말의 표제 화합물을 11.6g 수득하였다. 수율 92%.
<참고예 6> 5-벤조일옥시-4-(4-포르밀페닐)-1-메톡시이소퀴놀린
참고예 5의 화합물(20.0g, 55.8mmol) 및 4-포르밀페닐붕산(12.6g, 83.8mmol)의 톨루엔(50mL) 현탁액에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-디클로로메탄(1:1) 착체(1.22g, 1.67mmol) 및 2mol/L 탄산나트륨 수용액(55.8mL, 112mmol)을 가하여, 5시간 동안 가열 환류하였다. 냉각후, 유기층을 분취하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 용매를 증류 제거하였다. 수득된 잔사에 소량의 아세트산에틸을 가하여, 결정을 여과하여 취하고, 아세트산에틸로 세정한 다음, 바람으로 건조함으로써 황색 분말의 표제 화합물을 16.6g 수득하였다. 수율 78%.
<참고예 7> 5-벤조일옥시-4-(3-포르밀페닐)-1-메톡시이소퀴놀린
참고예 5의 화합물(3.58g, 10.0mmol) 및 3-포르밀페닐붕산(2.55g, 15.0mmol)을 사용하여 참고예 6과 동일한 방법에 따라, 무색 분말의 표제 화합물을 2.91g 수득하였다. 수율 76%.
<참고예 8> 4-(4-포르밀페닐)-5-하이드록시-1-메톡시이소퀴놀린
참고예 6의 화합물(6.65g, 17.3mmol)의 에탄올-물(2:1, 150mL) 현탁액에 1 mol/L 수산화나트륨 수용액(17.3mL, 17.3mmol)을 가하여, 1시간 동안 가열 환류하였다. 냉각후, 반응액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 용매를 증류 제거하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[헥산:아세트산에틸= 4:1]로써 정제함으로써 담황색 분말의 표제 화합물을 2.08g 수득하였다. 수율 43%.
<참고예 9> 4-(3-포르밀페닐)-5-하이드록시-1-메톡시이소퀴놀린
참고예 7의 화합물(4.46g, 11.6mmol)을 사용하여 참고예 8과 동일한 방법에 의해 담황색 비결정질의 표제 화합물을 2.43g 수득하였다. 수율 75%.
<참고예 10> 5-벤조일옥시-4-(3-포르밀-4-메톡시페닐)-1-메톡시이소퀴놀린
참고예 5의 화합물(1.79g, 5.00mmol) 및 3-포르밀-4-메톡시페닐붕산(1.35g, 7.50mmol)을 사용하여 참고예 6과 동일한 방법에 따라, 담갈색 분말의 표제 화합물을 317mg 수득하였다. 수율 15%.
<참고예 11> 4-(3-포르밀-4-메톡시페닐)-5-하이드록시-1-메톡시이소퀴놀린
참고예 10의 화합물(315mg, 762μmol)을 사용하여 참고예 8과 동일한 방법에 따라, 담황색 분말의 표제 화합물을 192mg 수득하였다. 수율 81%.
<참고예 12> 5-벤조일옥시-1-메톡시-4-(4-메틸-3-니트로페닐)이소퀴놀린
참고예 5의 화합물(2.51g, 7.00mmol) 및 4-메틸-3-니트로페닐붕산(1.90g, 10.5mmol)을 사용하여 참고예 6과 동일한 방법에 따라, 무색 분말의 표제 화합물을 2.51g 수득하였다. 수율 87%.
<참고예 13> 1,5-디메톡시-4-[4-(2-디메틸아미노)에틸-3-니트로페닐]이소퀴놀린
참고예 12의 화합물(2.07g, 5.00mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(50mL) 용액에 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈(3.32mL, 25.0mmol)을 가하여, 6시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각후, 반응액을 감압 농축하여 수득된 잔사에 에탄올(50mL), 이어서 수소화붕소나트륨(567mg, 15.0mmol)을 가하여, 5시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각후, 반응액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 용매를 증류 제거하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[헥산-아세트산에틸(1:1)→아세트산에틸-메탄올-트리에틸아민(10:1:0.1)]으로 정제함으로써 갈색 점성 액체의 표제 화합물을 498mg 수득하였다. 수율 26%.
<참고예 14> 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보로란-2-일)페닐]에탄올
2-(4-브로모페닐)에탄올(500mg, 2.49mmol)의 디메틸설폭시드(5mL) 용액에 비스(피나콜레이트)디보론(632mg, 2.49mmol), 아세트산칼륨(733mg, 7.47mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-디클로로메탄(1:1) 착체(102mg, 124μmol)을 가하여 120℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액에 빙수 및 톨루엔을 가하여, 불용물을 여과 제거하였다. 유기층을 분취하여, 수세한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 증류 제거하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[헥산-아세트산에틸= 1:1]로 정제함으로써 담황색 오일상물의 표제 화합물을 455mg 수득하였다. 수율 89%.
<참고예 15> 2-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보로란-2-일)페닐]에탄올
2-(3-브로모페닐)에탄올(4.17g, 20.7mmol)을 사용하여 참고예 14와 동일한 방법에 따라, 황색 오일상물의 표제 화합물을 3.98g 수득하였다. 수율 77%.
<참고예 16> 3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보로란-2-일)페닐]프로판올
3-(4-브로모페닐)프로판올(508mg, 2.36mmol)을 사용하여 참고예 14와 동일한 방법에 따라, 황색 오일상물의 표제 화합물을 229mg 수득하였다. 수율 37%.
<참고예 17> 5-벤조일옥시-4-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-1-메톡시이소퀴놀린
참고예 5의 화합물(634mg, 1.77mmol) 및 참고예 14의 화합물(440mg, 1.77mmol)을 사용하여 참고예 6과 동일한 방법에 따라, 담황색 분말의 표제 화합물을 225mg 수득하였다. 수율 32%.
<참고예 18> 5-벤조일옥시-4-[3-(2-하이드록시에틸)페닐]-1-메톡시이소퀴놀린
참고예 5의 화합물(5.07g, 14.2mmol) 및 참고예 15의 화합물(3.52g, 14.2mmol)을 사용하여 참고예 6과 동일한 방법에 따라, 황색 오일상물의 표제 화합물을 4.05g 수득하였다. 수율 71%.
<참고예 19> 5-벤조일옥시-4-[4-(3-하이드록시프로필)페닐]-1-메톡시이소퀴놀린
참고예 5의 화합물(5.12g, 14.3mmol) 및 참고예 16의 화합물(3.75g, 14.3mmol)을 사용하여 참고예 6과 동일한 방법에 따라, 담황색 분말의 표제 화합물을 3.03g 수득하였다. 수율 51%.
<참고예 20> 5-벤조일옥시-4-(5-포르밀-2-티에닐)-1-메톡시이소퀴놀린
참고예 5의 화합물(1.00g, 2.79mmol)의 무수 1,4-디옥산(60mL) 용액에 5-포르밀-2-티오펜붕산(1.31g, 8.38mmol), 트리에틸아민(1.17mL, 8.38mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ)-디클로로메탄(1:1) 착체(228mg, 280μmol)를 가하고, 9시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각후, 반응액을 셀라이트로 여과하여, 여액을 감압 농축시켰다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[헥산:아세트산에틸(4:3→1:1)]로 정제함으로써 담황색 분말의 표제 화합물을 990mg 수득하였다. 수율 91%.
<참고예 21> 4-(5-포르밀-2-티에닐)-5-하이드록시-1-메톡시이소퀴놀린
참고예 20의 화합물(49.3mg, 127μmol)의 에탄올(3mL) 용액에 탄산수소나트륨(31.9mg, 380μmol)을 가하고, 8시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각후, 물을 가하여, 1mol/L 염산을 사용하여 pH 1로 하였다. 이것을 아세트산에틸로 추출하여, 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[헥산:아세트산에틸= 4:1]로 정제함으로써 담황색 분말의 표제 화합물을 30.3mg 수득하였다. 수율 84%.
<참고예 22> 5-벤조일옥시-4-(4-포르밀-1-나프틸)-1-메톡시이소퀴놀린
참고예 5의 화합물(1.43g, 4.00mmol) 및 4-포르밀-1-나프탈렌붕산(1.00g, 5.00mmol)을 사용하여, 참고예 6과 동일한 방법에 따라 담황색 분말의 표제 화합물을 1.23g 수득하였다. 수율 71%.
<참고예 23> 4-(4-포르밀-1-나프틸)-5-하이드록시-1-메톡시이소퀴놀린
참고예 22의 화합물(610mg, 1.41mmol)의 에탄올(15mL) 용액에 수산화칼륨(92.0mg, 1.41mmol)을 가하여, 1시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각후, 반응액을 농축하여 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[헥산:아세트산에틸= 10:1]로 정제한 다음, 디이소프로필에테르를 가하여, 석출 결정을 여과 취득함으로써 무색 분말의 표제 화합물을 328mg 수득하였다. 수율 71%.
<참고예 24> 5-벤조일옥시-4-(4-플루오로-3-포르밀페닐)-1-메톡시이소퀴놀린
참고예 5의 화합물(1.79g, 5.00mmol)의 톨루엔(50mL) 용액에 4-플루오로-3-포르밀페닐붕산(1.01g, 6.00mmol), 2mol/L 탄산나트륨 수용액(5.00mL, 10.0mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ)-디클로로메탄(1:1) 착체(204mg, 250μmol)를 가하고, 5시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각후, 유기층을 분취하여, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 용매를 증류 제거하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[헥산:아세트산에틸= 4:1]로 정제함으로써 무색 분말의 표제 화합물을 1.58g 수득하였다. 수율 79%.
<참고예 25> 4-(4-플루오로-3-포르밀페닐)-5-하이드록시-1-메톡시이소퀴놀린
참고예 24의 화합물(1.58g, 3.93mmol)의 에탄올(80mL) 용액에 탄산수소나트륨(991mg, 11.8mmol)을 가하여, 8시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각후, 포화 식염수를 가하고 아세트산에틸로 추출하여, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 용매를 증류 제거하였다. 수득된 잔사에 디클로로메탄을 가하여 여과 취득하고, 건조시킴으로써 담황색 분말의 표제 화합물을 765mg 수득하였다. 여액을 농축하여, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[헥산:아세트산에틸= 4:1]로 정제하고 추가로 155mg을 수득하였다. 총수량 920mg. 수율 97%.
<참고예 26> 4-(5-하이드록시-1-메톡시이소퀴놀린-4-일)신남산에틸
60% 수소화나트륨, 오일성(301mg, 7.52mmol)의 테트라하이드로푸란(35mL) 현탁액에 빙냉하에서 디에틸포스포노아세트산에틸(853μL, 4.30mmol)을 적가하고, 15분 동안 교반하였다. 여기에 참고예 8의 화합물(1.00g, 3.58mmol)의 테트라하이드로푸란(15mL) 용액을 적가하고, 서서히 실온으로 복귀시키면서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 빙수(100mL)에 주입하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이것을 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 용매를 증류 제거하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[헥산:아세트산에틸= 4:1]로 정제함으로써 담황색 분말의 표제 화합물을 947mg 수득하였다. 수율 76%.
<참고예 27> 5-하이드록시-4-[4-(3-하이드록시프로펜-1-일)페닐]-1-메톡시이소퀴놀린
수소화리튬알루미늄(146mg, 3.07mmol)의 테트라하이드로푸란(10mL) 현탁액에 빙냉하에 참고예 26의 화합물(537mg, 1.54mmol)의 테트라하이드로푸란(10mL) 용액을 적가하여, 서서히 실온으로 복귀시키면서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(5mL), 2mol/L 수산화나트륨 수용액(1mL)을 가하고 30분 동안 교반하였다. 이들을 셀라이트를 사용하여 여과하고, 잔사를 아세트산에틸(20mL)로 세정하였다. 여액의 유기층을 분취하여, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 용매를 증류 제거하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[헥산:아세트산에틸= 1:1]로 정제함으로써 무색 분말의 표제 화합물을 173mg 수득하였다. 수율 37%.
<실시예 1> 1,2-디하이드로-4-[4-(디메틸아미노메틸)페닐]-5-하이드록시-1-옥소이소퀴놀린
공정 1: 참고예 8의 화합물(300mg, 1.07mmol)의 메탄올(15mL) 용액에 2mol/L 디메틸아민-메탄올 용액(3.21mL, 6.42mmol) 및 염화아연(73.2mg, 537μmol)을 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 시아노수소화붕소나트륨(67.2mg, 1.07mmol)을 가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 가하여, 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 용매를 증류 제거하였다. 수득된 잔사에 소량의 디클로로메탄을 가하여, 결정을 여과 취득하여, 디클로로메탄으로 세정한 다음, 바람으로 건조함으로써 담갈색 분말의 4-[4-(디메틸아미노메틸)페닐]-5-하이드록시-1-메톡시이소퀴놀린을 262mg 수득하였다. 수율 79%.
공정 2: 4-[4-(디메틸아미노메틸)페닐]-5-하이드록시-1-메톡시이소퀴놀린(102mg, 331μmol)의 아세트산(15mL) 용액에 47% 브롬화수소산(1.5mL) 및 물(1.5mL)을 가하여, 1시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액을 감압 농축하여 수득된 잔사에 물을 가하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 염기성으로 하였다. 석출 결정을 여과 취득하고, 수세후, 바람으로 건조함으로써 갈색 분말의 표제 화합물을 66.2mg 수득하였다. 수율 68%.
<실시예 2 내지 44> 실시예 1과 동일한 방법에 따라 하기 표 13에 기재된 화합물을 수득하였다.
《실시예 2의 화합물》
C20H22N2O2·1/4H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 73.48; H, 6.94; N, 8.57(%).
실측치: C, 73.4; H, 6.83; N, 8.43(%).
HR-MS(m/z): 322.1681(+0.0mmu).
《실시예 3의 화합물》
C20H26N2O2·3/4H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 72.60; H, 7.62; N, 7.70(%).
실측치: C, 72.48; H, 7.25; N, 7.67(%).
HR-MS(m/z): 350.1965(-3.0mmu).
《실시예 4의 화합물》
C24H30N2O2·1/8H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 75.71; H, 8.01; N, 7.36(%).
실측치: C, 75.65; H, 8.12; N, 7.32(%).
HR-MS(m/z): 378.2275(-3.2mmu).
《실시예 5의 화합물》
C26H34N2O2·1/8H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 76.39; H, 8.44; N, 6.85(%).
실측치: C, 76.36; H, 8.70; N, 6.80(%).
HR-MS(m/z): 406.2613(-0.7mmu)
《실시예 6의 화합물》
C20H22N2O2·1/10H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 74.09; H, 6.90; N, 8.64(%).
실측치: C, 74.17; H, 6.97; N, 8.69(%).
HR-MS(m/z): 323.1773(+1.4mmu)
《실시예 7의 화합물》
C21H24N2O2·1/10H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 74.57; H, 7.21; N, 8.28(%).
실측치: C, 74.50; H, 7.25; N, 8.35(%).
HR-MS(m/z) : 336.1815(-2.3mmu).
《실시예 8의 화합물》
C22H26N2O2에 대한 원소 분석
계산치: C, 75.40; H, 7.48; N, 7.99(%).
실측치: C, 75.21; H, 7.51; N, 8.07(%).
HR-FAB+(m/z) : 351.2052(-2.0mmu).
《실시예 9의 화합물》
C23H28N2O2·1/10H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 75.42; H, 7.76; N, 7.65(%).
실측치: C, 75.35; H, 7.74; N, 7.72(%).
HR-MS(m/z) : 364.2126(-2.5mmu).
《실시예 10의 화합물》
C20H22N2O2·3/10H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 66.76; H, 6.33; N, 7.79(%).
실측치: C, 66.79; H, 6.34; N, 7.66(%).
HR-MS(m/z) : 355.1644(-1.4mmu).
《실시예 11의 화합물》
C23H20N2O2·4/5H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 74.49; H, 5.87; N, 7.55(%).
실측치: C, 74.42; H, 5.65; N, 7.42(%).
HR-FAB+(m/z) : 357.1581(-2.2mmu).
《실시예 12의 화합물》
C24H22N2O2·1/3H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 76.57; H, 6.02; N, 7.44(%).
실측치: C, 76.54; H, 6.01; N, 7.44(%).
HR-MS(m/z) : 370.1671(-1.0mmu).
《실시예 13의 화합물》
C25H24N2O3·1/10H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 74.64; H, 6.06; N, 6.96(%).
실측치: C, 74.56; H, 6.17; N, 6.95(%).
HR-FAB+(m/z) : 401.1855(-1.1mmu).
《실시예 14의 화합물》
C26H27N3O2·1H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 72.37; H, 6.77; N, 9.74(%).
실측치: C, 72.60; H, 6.38; N, 9.73(%).
HR-MS(m/z) : 413.2090(-1.4mmu).
《실시예 15의 화합물》
HR-MS(m/z) : 385.1805(+1.5mmu).
《실시예 16의 화합물》
C25H24N2O2에 대한 원소 분석
계산치: C, 78.10; H, 6.29; N, 7.29(%).
실측치: C, 77.88; H, 6.47; N, 7.28(%).
HR-MS(m/z) : 384.1802(-3.5mmu).
《실시예 17의 화합물》
C25H22N2O4·1/10H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 72.14; H, 5.37; N, 6.73(%).
실측치: C, 72.13; H, 5.49; N, 6.71(%).
HR-FAB+(m/z) : 415.1630(-2.8mmu).
《실시예 18의 화합물》
C27H29N3O2·1/4H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 75.06; H, 6.88; N, 9.73(%).
실측치: C, 75.04; H, 6.92; N, 9.71(%).
HR-FAB+(m/z) : 428.2350(+1.2mmu).
《실시예 19의 화합물》
C25H24N2O2·1/6H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 77.49; H, 6.33; N, 7.23(%).
실측치: C, 77.49; H, 6.41; N, 7.30(%).
HR-FAB+(m/z) : 385.1923(+0.7mmu).
《실시예 20의 화합물》
HR-FAB+(m/z) : 415.2039(+1.8mmu).
《실시예 21의 화합물》
C26H26N2O2·1/10H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 78.01; H, 6.60; N, 7.00(%).
실측치: C, 78.00; H, 6.58; N, 7.06(%).
HR-FAB+(m/z) : 399.2076(+0.3mmu).
《실시예 22의 화합물》
C23H21N3O2·4/5H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 71.60; H, 5.90; N, 10.89(%).
실측치: C, 71.52; H, 5.89; N, 10.84(%).
HR-FAB+(m/z) : 409.1943(+2.7mmu).
《실시예 23의 화합물》
C24H28N2O2·1/2H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 74.77; H, 7.58; N, 7.27(%).
실측치: C, 74.77; H, 7.37; N, 7.34(%).
HR-FAB+(m/z) : 377.2219(-1.0mmu).
《실시예 24의 화합물》
HR-FAB+(m/z) : 415.2039(+1.8mmu).
《실시예 25의 화합물》
HR-MS(m/z) : 294.1383(+1.5mmu).
《실시예 26의 화합물》
HR-MS(m/z) : 308.1547(+2.2mmu).
《실시예 27의 화합물》
HR-MS(m/z) : 310.1307(-1.0mmu).
《실시예 28의 화합물》
HR-MS(m/z) : 365.2134(+3.1mmu).
《실시예 29의 화합물》
HR-FAB+(m/z) : 325.1163(-2.5mmu).
《실시예 30의 화합물》
HR-MS(m/z) : 342.1353(-1.6mmu).
《실시예 31의 화합물》
HR-MS(m/z) : 356.1537(+1.2mmu).
《실시예 32의 화합물》
HR-MS(m/z) : 320.1518(-0.7mmu).
《실시예 33의 화합물》
HR-MS(m/z) : 334.1694(+1.3mmu).
《실시예 34의 화합물》
C20H20N2O3·2/3H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 68.95; H, 6.17; N, 8.04(%).
실측치: C, 68.90; H, 6.15; N, 7.99(%).
HR-MS(m/z) : 336.1468(-0.6mmu).
《실시예 35의 화합물》
HR-MS(m/z) : 335.1650(+1.6mmu).
《실시예 36의 화합물》
C25H22N2O2·1/6H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 77.90; H, 5.84; N, 7.27(%).
실측치: C, 77.80; H, 5.93; N, 7.31(%).
HR-MS(m/z) : 382.1693(+1.2mmu).
《실시예 37의 화합물》
C26H25N3O2·2/3H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 73.74; H, 6.27; N, 9.92(%).
실측치: C, 73.65; H, 6.33; N, 9.70(%).
HR-FAB+(m/z) : 412.1999(-2.6mmu).
《실시예 38의 화합물》
C27H27N3O2·1/10H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 75.89; H, 6.42; N, 9.83(%).
실측치: C, 75.84; H, 6.44; N, 9.77(%).
HR-MS(m/z) : 425.2122(+1.9mmu).
《실시예 39의 화합물》
HR-FAB+(m/z) : 418.2523(+2.8mmu).
《실시예 40의 화합물》
C18H18N2O2·1/8H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 72.89; H, 6.20; N, 9.44(%).
실측치: C, 72.86; H, 6.24; N, 9.45(%).
《실시예 41의 화합물》
HR-MS(m/z) : 322.1663(-1.8mmu).
《실시예 42의 화합물》
C22H26N2O2·1/5H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 74.63; H, 7.52; N, 7.91(%).
실측치: C, 74.55; H, 7.81; N, 8.05(%).
HR-MS(m/z) : 350.1974(-2.0mmu).
《실시예 43의 화합물》
C17H17N3O2·1/10H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 74.56; H, 6.32; N, 8.69(%).
실측치: C, 74.55; H, 6.49; N, 8.60(%).
《실시예 44의 화합물》
HR-MS(m/z) : 334.1700(+1.9mmu).
<실시예 45> 1,2-디하이드로-5-하이드록시-4-[4-[(4-니트로벤질)아미노메틸]페닐]
-1-옥소이소퀴놀린
참고예 8의 화합물(200mg, 716μmol)의 메탄올(10mL) 용액에 염화아연(48.8mg, 358μmol), 이어서 4-니트로벤질아민(654mg, 4.30mmol)를 가하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응액에 수소화붕소나트륨(27.1mg, 716μmol)을 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 수소화붕소나트륨(27.1mg, 716μmol)을 추가하여, 다시 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 가하고 디클로로메탄으로 추출하여, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 용매를 증류 제거하였다. 수득된 잔사에 아세트산-47% 브롬화수소산-물(8:1:1) 혼합액(5mL)을 가하여, 1시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각후, 반응액을 감압 농축하여 수득된 잔사에 물을 가하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH 8로 한 다음, 아세트산에틸을 가하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 석출 결정을 여과 취득하고, 물, 아세트산에틸로 순차적으로 세정한 다음, 바람으로 건조시켰다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[아세트산에틸-메탄올-트리에틸아민= 10:1:1]로 처리하여 황갈색 분말의 표제 화합물을 76.2mg 수득하였다. 수율 26%.
C23H19N3O4·4/5H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 66.43; H, 4.99; N, 10.11(%).
실측치: C, 66.44; H, 4.75; N, 10.39(%).
HR-FAB+(m/z) : 402.1439(-1.5mmu).
<실시예 46 내지 57> 실시예 45와 동일한 방법에 따라 하기 표 14에 기재된 화합물을 수득하였다
《실시예 46의 화합물》
C24H20N2O4·2/3H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 69.89; H, 5.18; N, 6.79(%).
실측치: C, 69.90; H, 5.02; N, 6.77(%).
HR-FAB+(m/z) : 401.1439(-1.2mmu).
《실시예 47의 화합물》
HR-FAB+(m/z) : 390.1103(-3.2mmu).
《실시예 48의 화합물》
HR-FAB+(m/z) : 400.1999(-2.6mmu).
《실시예 49의 화합물》
C23H21N3O2·2/5H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 72.96; H, 5.80; N, 11.10(%).
실측치: C, 73.03; H, 5.81; N, 10.91(%).
HR-FAB+(m/z) : 372.1711(-0.1mmu).
《실시예 50의 화합물》
C24H22N2O3·1/2H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 72.89; H, 5.86; N, 7.08(%).
실측치: C, 72.95; H, 5.73; N, 7.17(%).
HR-MS(m/z) : 386.1607(-2.3mmu).
《실시예 51의 화합물》
C24H22N2O3·1/6H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 74.02; H, 5.78; N, 7.19(%).
실측치: C, 74.05; H, 5.83; N, 7.18(%).
HR-FAB+(m/z) : 387.1691(-1.8mmu).
《실시예 52의 화합물》
C25H24N2O4·1/5H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 71.48; H, 5.85; N, 6.67(%).
실측치: C, 71.49; H, 5.82; N, 6.63(%).
HR-FAB+(m/z) : 417.1834(+2.0mmu).
《실시예 53의 화합물》
C26H26N2O5·1/5H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 69.38; H, 5.91; N, 6.22(%).
실측치: C, 69.35; H, 5.88; N, 6.25(%).
HR-FAB+(m/z) : 447.1943(+2.3mmu).
《실시예 54의 화합물》
C24H22N2O3·1/5H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 73.90; H, 5.79; N, 7.18(%).
실측치: C, 73.86; H, 5.95; N, 7.16(%).
HR-FAB+(m/z) : 387.1698(-1.0mmu).
《실시예 55의 화합물》
C22H19N3O2·1/3H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 72.71; H, 5.45; N, 11.56(%).
실측치: C, 72.71; H, 5.49; N, 11.42(%).
HR-MS(m/z) : 351.1469(-0.8mmu).
《실시예 56의 화합물》
C22H19N3O2·4/5H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 71.07; H, 5.58; N, 11.30(%).
실측치: C, 70.95; H, 5.46; N, 11.24(%).
HR-FAB+(m/z) : 358.1588(+3.3mmu).
《실시예 57의 화합물》
C23H26N2O2·1/3H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 74.97; H, 7.29; N, 7.60(%).
실측치: C, 74.85; H, 7.30; N, 7.81(%).
HR-MS(m/z) : 362.1983(-1.1mmu).
<실시예 58> 1,2-디하이드로-5-하이드록시-4-[[N-(4-하이드록시벤질)-N-메틸]아미노메틸]페닐]-1-옥소이소퀴놀린
실시예 13의 화합물(168mg, 420μmol)의 아세트산(4mL) 용액에 47% 브롬화수소산(2mL)을 가하여, 6시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각후, 반응액을 감압 농축하여 수득된 잔사에 물을 가하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH 8로 하였다. 이것을 아세트산에틸-메탄올 혼합액(10:1)으로 추출하여, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 용매를 증류 제거하였다. 수득된 잔사에 소량의 아세트산에틸을 가하고 결정을 여과 취득하여, 아세트산에틸로 세정한 다음, 바람으로 건조함으로써 무색 분말의 표제 화합물을 130mg 수득하였다. 수율 79%.
C24H22N2O3·1/5H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 73.90; H, 5.79; N, 7.18(%).
실측치: C, 73.93; H, 5.75; N, 7.13(%).
HR-FAB+(m/z) : 387.1704(-0.4mmu).
<실시예 59> 1,2-디하이드로-5-하이드록시-4-[4-[(3-하이드록시벤질)아미노메틸]페닐]-1-옥소이소퀴놀린
실시예 51의 화합물(100mg, 259μmol)을 사용하여, 실시예 58과 동일한 방법에 따라 담갈색 분말의 표제 화합물을 76.7mg 수득하였다. 수율 79%.
C23H20N2O3·1/6H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 73.58; H, 5.46; N, 7.46(%).
실측치: C, 73.56; H, 5.47; N, 7.41(%).
HR-FAB+(m/z) : 373.1533(-1.9mmu).
<실시예 60> 1,2-디하이드로-5-하이드록시-4-[4-[(4-하이드록시벤질)아미노메틸]페닐]-1-옥소이소퀴놀린 브롬화수소산염
실시예 50의 화합물(195mg, 505μmol)의 아세트산(4mL) 용액에 47% 브롬화수소산(2mL)을 가하고, 8시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각후, 반응액을 감압 농축하여 수득된 잔사에 물을 가하여, 석출 결정을 여과 취득하고, 수세후, 바람으로 건조함으로써 무색 분말의 표제 화합물을 208mg 수득하였다. 수율 91%.
HR-FAB+(m/z) : 373.1568(+1.6mmu).
<실시예 61> 1,2-디하이드로-5-하이드록시-1-옥소-4-[4-[(4-페닐-1,2,3,6-테트라
하이드로피리딘-1-일)메틸]페닐]이소퀴놀린
참고예 8의 화합물(200mg, 716μmol) 및 4-하이드록시-4-페닐피페리딘(762mg, 4.30mmol)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법에 따라 무색 분말의 표제 화합물을 126mg 수득하였다. 수율 42%
C27H24N2O2·3/5H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 77.34; H, 6.06; N, 6.68(%).
실측치: C, 77.31; H, 5.91; N, 6.69(%).
HR-MS(m/z) : 408.1829(-0.9mmu).
<실시예 62> 4-[4-[(4-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일)메틸]페닐]-1,2-디하이드로-5-하이드록시-1-옥소이소퀴놀린 및 4-[4-[(4-벤질-4-하이드록시피페리디노)메틸]페닐]-1,2-디하이드로-5-하이드록시-1-옥소이소퀴놀린
참고예 8의 화합물(200mg, 716μmol) 및 4-벤질-4-하이드록시 피페리딘(822mg, 4.30mmol)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법에 따라 무색 분말의 4-[4-[(4-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일)메틸]페닐]-1,2-디하이드로-5-하이드록시-1-옥소이소퀴놀린을 51.9mg(수율 17%), 및 4-[4-[(4-벤질-4-하이드록시피페리디노)메틸]페닐]-1,2-디하이드로-5-하이드록시-1-옥소이소퀴놀린을 164mg(수율 52%) 수득하였다.
4-[4-[(4-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일)메틸]페닐]-1,2-디하이드로-5-하이드록시-1-옥소이소퀴놀린
C28H26N2O2·1/2H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 77.93; H, 6.31; N, 6.49(%).
실측치: C, 78.07; H, 6.32; N, 6.44(%).
HR-FAB+(m/z) : 423.2076(+0.4mmu).
4-[4-[(4-벤질-4-하이드록시피페리디노)메틸]페닐]-1,2-디하이드로-5-하이드록시-1-옥소이소퀴놀린
C28H28N2O3·1/5H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 75.72; H, 6.45; N, 6.31(%).
실측치: C, 75.71; H, 6.52; N, 6.31(%).
HR-MS(m/z) : 441.2159(-1.9mmu).
<실시예 63> 1,2-디하이드로-4-[3-(디프로필아미노)메틸-4-메톡시페닐]-5-하이드록시-1-옥소이소퀴놀린
참고예 11의 화합물(190mg, 614μmol) 및 디프로필아민(506μL, 3.69mmol)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법에 따라 무색 분말의 표제 화합물을 148mg 수득하였다. 수율 62%.
C23H28N2O3·1/5H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 71.92; H, 7.45; N, 7.29(%).
실측치: C, 71.86; H, 7.46; N, 7.14(%).
HR-MS(m/z) : 380.2090(-1.0mmu).
<실시예 64> 1,2-디하이드로-4-[3-(디프로필아미노)메틸-4-하이드록시페닐]-5-하이드록시-1-옥소이소퀴놀린
실시예 63의 화합물(84.6mg, 222μmol)의 디클로로메탄(5mL) 용액에 1mol/L 3브롬화붕소-디클로로메탄 용액(1.11mL, 111mmol)을 가하고, 24시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각후, 반응액을 빙수에 주입하고, 탄산나트륨을 사용하여, pH 8로 하였다. 이들을 디클로로메탄을 사용하여 추출하여, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 용매를 증류 제거하였다. 수득된 잔사를 크로마토렉스 NH 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸-메탄올=20:1]로 정제함으로써 무색 분말의 표제 화합물을 69.8mg 수득하였다. 수율 86%.
HR-MS(m/z) : 366.1954(-1.0mmu).
<실시예 65> 1,2-디하이드로-4-[4-(2-디메틸아미노)에틸-3-니트로페닐]-5-하이드록시-1-옥소이소퀴놀린
참고예 13의 화합물(574mg, 1.50mmol)을 사용하여, 실시예 64와 동일한 방법에 따라 황색 분말의 표제 화합물을 61.5mg 수득하였다. 수율 11%.
C19H19N3O4·1/3H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 63.50; H, 5.52; N, 11.69(%).
실측치: C, 63.51; H, 5.64; N, 11.53(%).
HR-MS(m/z) : 353.1413(-1.0mmu).
<실시예 66> 4-[3-아미노-4-(2-디메틸아미노)에틸페닐]-1,2-디하이드로-5-하이드록시-1-옥소이소퀴놀린
실시예 65의 화합물(46.0mg, 130μmol)의 메탄올-N,N-디메틸포름아미드(3:1, 4mL) 용액에 10% 팔라듐-탄소(수분 51.1%, 5.00mg)을 가하고, 수소 기류(상압)하에서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 사용하여 촉매를 여과 제거하고, 용매를 증류 제거하였다. 수득된 잔사에 아세톤을 가하여, 결정을 여과 취득하여, 아세톤을 사용하여 세정한 다음, 바람으로 건조함으로써 담갈색 분말의 표제 화합물을 35.4mg 수득하였다. 수율 84%.
HR-MS(m/z) : 323.1647(+1.4mmu).
<실시예 67> 1,2-디하이드로-4-[[4-(2-디메틸아미노)에틸]페닐]-5-하이드록시-1-옥소이소퀴놀린
공정 1: 참고예 17의 화합물(200mg, 501μmol)의 테트라하이드로푸란(5mL) 용액에 빙냉하에 트리에틸아민(100μL, 720μmol) 및 메탄설포닐클로라이드(60.0μL, 780μmol)를 가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응액에 빙수를 가하고, 아세트산에틸로 추출하여 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 용매를 증류 제거하였다. 수득된 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(1OmL)에 용해하고, 2mol/L 디메틸아민-테트라하이드로푸란 용액(5.00mL, 10.0mmol) 및 요오드화칼륨(83.2mg, 501μmol)을 가하고, 밀봉된 관에서 100℃에서 7시간 동안 교반한다. 냉각후, 반응액을 감압 농축하여 수득된 잔사에 물을 가하여, 탄산나트륨을 사용하여 pH 9로 하였다. 이들을 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 용매를 증류 제거하였다. 수득된 잔사를 에탄올(20mL)에 용해하고, 1mol/L 수산화칼륨 수용액(5.0OmL, 5.0Ommol)을 가하고, 1시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액을 감압 농축하여 수득된 잔사에 물을 가하여, 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 용매를 증류 제거하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[아세트산에틸-메탄올= 1:1]로 정제함으로써 담황색 분말의 4-[4-[2-(디메틸아미노)에틸]페닐]-5-하이드록시-1-메톡시이소퀴놀린을 98.7mg을 수득하였다. 수율 61%.
공정 2: 4-[4-[2-(디메틸아미노)에틸]페닐]-5-하이드록시-1-메톡시이소퀴놀린(91.3mg, 283μmol)의 아세트산(5mL) 용액에 47% 브롬화수소산(0.5mL) 및 물(0.5mL)을 가하여 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 수득된 잔사에 물을 가하여 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH 8로 하고, 감압 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[아세트산에틸-메탄올= 1:1]로 정제하고, 아세트산에틸, 물로 순차적으로 세정한 다음, 바람으로 건조함으로써 담황색 분말의 표제 화합물을 37.2mg 수득하였다. 수율 43%.
C19H20N2O2·1/4H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 72.94; H, 6.60; N, 8.95(%).
실측치: C, 72.87; H, 6.49; N, 8.92(%).
HR-FAB+(m/z) : 309.1579(-2.4mmu).
<실시예 68 내지 92> 실시예 67과 동일한 방법에 따라 하기 표 15에 기재된 화합물을 수득하였다.
《실시예 68의 화합물》
HR-FAB+(m/z) : 365.2246(+1.7mmu).
《실시예 69의 화합물》
C21H24N2O2에 대한 원소 분석
계산치: C, 74.97; H, 7.19; N, 8.33(%).
실측치: C, 74.86; H, 7.24; N, 8.39(%).
HR-FAB+(m/z) : 337.1938(+2.2mmu).
《실시예 70의 화합물》
C23H28N2O2·1/5H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 75.05; H, 7.78; N, 7.61(%).
실측치: C, 75.00; H, 7.84; N, 7.77(%).
HR-FAB+(m/z) : 365.2197(-3.2mmu).
《실시예 71의 화합물》
C22H27N3O2·1/5H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 71.59; H, 7.48; N, 11.39(%).
실측치: C, 71.57; H, 7.50; N, 11.29(%).
HR-MS(m/z) : 365.2078(-2.6mmu).
《실시예 72의 화합물》
HR-FAB+(m/z) : 391.2389(+0.3mmu).
《실시예 73의 화합물》
C25H24N2O2·2/5H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 76.66; H, 6.38; N, 7.15(%).
실측치: C, 76.73; H, 6.28; N, 7.10(%).
HR-MS(m/z) : 384.1803(-3.5mmu).
《실시예 74의 화합물》
C26H26N2O3·1/2H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 73.74; H, 6.43; N, 6.61(%).
실측치: C, 73.52; H, 6.28; N, 6.50(%).
HR-MS(m/z) : 414.1957(+1.4mmu).
《실시예 75의 화합물》
C26H26N2O3·1/6H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 74.80; H, 6.36; N, 6.71(%).
실측치: C, 74.81; H, 6.35; N, 6.75(%).
HR-MS(m/z) : 414.1977(+3.3mmu).
《실시예 76의 화합물》
C25H25N3O2·1/5H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 74.49; H, 6.35; N, 10.42(%).
실측치: C, 74.47; H, 6.37; N, 10.32(%).
HR-FAB+(m/z) : 400.2002(-2.3mmu).
《실시예 77의 화합물》
HR-MS(m/z) : 427.2286(+2.7mmu).
《실시예 78의 화합물》
HR-FAB+(m/z) : 403.2401(+1.6mmu).
《실시예 79의 화합물》
C26H26N2O2·1/5H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 77.66; H, 6.62; N, 6.97(%).
실측치: C, 77.57; H, 6.65; N, 6.94(%).
HR-FAB+(m/z) : 399.2053(-2.0mmu).
《실시예 80의 화합물》
HR-FAB+(m/z) : 429.2146(-3.2mmu).
《실시예 81의 화합물》
C26H24N2O2·1/5H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 78.05; H, 6.15; N, 7.00(%).
실측치: C, 78.03; H, 6.16; N, 6.86(%).
HR-MS(m/z) : 396.1801(-3.7mmu).
《실시예 82의 화합물》
C28H26N2O2·2/3H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 77.40; H, 6.34; N, 6.45(%).
실측치: C, 77.42; H, 6.23; N, 6.54(%).
HR-MS(m/z) : 422.1951(-4.3mmu).
《실시예 83의 화합물》
C28H29N3O2·1/4H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 75.73; H, 6.70; N, 9.46(%).
실측치: C, 75.70; H, 6.74; N, 9.32(%).
HR-MS(m/z) : 439.2274(+1.5mmu).
《실시예 84의 화합물》
C19H20N2O2·1/3H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 72.59; H, 6.63; N, 8.91(%).
실측치: C, 72.70; H, 6.63; N, 8.83(%).
HR-MS(m/z) : 308.1517(-0.7mmu).
《실시예 85의 화합물》
HR-MS(m/z) : 364.2132(-1.9mmu).
《실시예 86의 화합물》
C20H22N2O2·1/8H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 73.99; H, 6.91; N, 8.63(%).
실측치: C, 73.94; H, 6.99; N, 8.59(%).
HR-MS(m/z) : 322.1707(+2.6mmu).
《실시예 87의 화합물》
C24H30N2O2·4/5H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 73.36; H, 8.11; N, 7.13(%).
실측치: C, 73.10; H, 8.06; N, 7.00(%).
HR-MS(m/z) : 378.2341(+3.3mmu).
《실시예 88의 화합물》
C23H29N3O2·1/4H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 71.94; H, 7.74; N, 10.94(%).
실측치: C, 71.98; H, 7.81; N, 10.95(%).
HR-MS(m/z) : 379.2263(+0.3mmu).
《실시예 89의 화합물》
C27H28N2O3·11/10H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 72.33; H, 6.79; N, 6.25(%).
실측치: C, 72.29; H, 6.57; N, 6.33(%).
HR-MS(m/z) : 428.2100(+0.0mmu).
《실시예 90의 화합물》
C28H31N3O2·H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 73.18; H, 7.24; N, 9.14(%).
실측치: C, 73.35; H, 7.11; N, 8.88(%).
HR-MS(m/z) : 441.2381(-3.6mmu).
《실시예 91의 화합물》
HR-MS(m/z) : 442.2234(-2.3mmu).
《실시예 92의 화합물》
C29H31N3O2·1/3H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 75.79; H, 6.95; N, 9.14(%).
실측치: C, 75.75; H, 7.03; N, 9.09(%).
HR-MS(m/z) : 453.2405(-1.1mmu).
<실시예 93> 1,2-디하이드로-5-하이드록시-4-[4-[2-[N-(4-하이드록시벤질)-N-메틸]아미노에틸]페닐]-1-옥소이소퀴놀린
실시예 74의 화합물(94.6mg, 228μmol)을 사용하여, 실시예 58과 동일한 방법에 따라 담갈색 분말의 표제 화합물을 61.5mg 수득하였다. 수율 67%.
HR-FAB+(m/z) : 401.1826(-3.9mmu).
<실시예 94> 1,2-디하이드로-5-하이드록시-4-[4-[2-[N-[2-(4-하이드록시페닐)에틸]-N-메틸]아미노에틸]페닐]-1-옥소이소퀴놀린
실시예 80의 화합물(129mg, 301μmol)을 사용하여, 실시예 58과 동일한 방법에 따라 담갈색 분말의 표제 화합물을 106mg 수득하였다. 수율 83%.
C26H26N2O3·1/2H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 73.74; H, 6.44; N, 6.61(%).
실측치: C, 73.55; H, 6.27; N, 6.62(%).
HR-FAB+(m/z) : 415.2044(+2.3mmu).
<실시예 95> 1,2-디하이드로-5-하이드록시-4-[4-[3-[N-(4-하이드록시벤질)-N-메틸]아미노프로필]페닐]-1-옥소이소퀴놀린
실시예 89의 화합물(231mg, 539μmol)을 사용하여, 실시예 58과 동일한 방법에 따라 무색 분말의 표제 화합물을 175mg 수득하였다. 수율 78%.
HR-MS(m/z) : 414.1945(+0.1mmu).
<실시예 96> 1,2-디하이드로-5-하이드록시-4-[4-[3-[N-[2-(4-하이드록시페닐)에틸]
-N-메틸]아미노프로필]페닐]-1-옥소이소퀴놀린
실시예 91의 화합물(361mg, 816μmol)을 사용하여, 실시예 58과 동일한 방법에 따라 담황색 분말의 표제 화합물을 312mg 수득하였다. 수율 89%.
HR-FAB+(m/z) : 428.2122(+2.3mmu).
<실시예 97 내지 103> 참고예 8의 화합물 또는 참고예 9의 화합물을 사용하여 실시예 45와 동일한 방법에 따라 하기 표 16에 기재된 화합물을 수득하였다.
《실시예 97의 화합물》
HR-MS(m/z) : 403.2234(-2.6mmu).
《실시예 98의 화합물》
HR-MS(m/z) : 324.1457(-1.7mmu).
《실시예 99의 화합물》
C24H22N2O2·1/10H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 77.44; H, 6.01; N, 7.53.
실측치: C, 77.20; H, 6.13; N, 7.31.
HR-MS(m/z) : 370.1674(-0.7mmu).
《실시예 100의 화합물》
C25H24N2O2·1/10H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 77.73; H, 6.3l; N, 7.25.
실측치: C, 77.64; H, 6.51; N, 7.04.
HR-MS(m/z) : 384.1867(+3.0mmu).
《실시예 101의 화합물》
C26H26N2O2에 대한 원소 분석
계산치: C, 78.36; H, 6.58; N, 7.03.
실측치: C, 78.19; H, 6.75; N, 6.96.
HR-MS(m/z) : 398.2013(+1.9mmu).
《실시예 102의 화합물》
C20H22N2O2·3/10H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 73.28; H, 6.95; N, 8.55.
실측치: C, 73.05; H, 6.97; N, 8.30.
HR-FAB+(m/z) : 323.1731(-2.8mmu).
《실시예 103의 화합물》
HR-FAB+(m/z) : 401.1833(-3.2mmu).
<실시예 104> 1,2-디하이드로-5-하이드록시-1-옥소-4-[3-[(4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일)메틸]페닐]이소퀴놀린
참고예 9의 화합물(200mg, 716μmol) 및 4-하이드록시-4-페닐피페리딘(762mg, 4.30mmol)을 사용하여, 실시예 45와 동일한 방법에 따라 갈색 분말의 표제 화합물을 208mg 수득하였다. 수율 71%.
HR-FAB+(m/z) : 409.1915(-0.1mmu).
<실시에 105 내지 108> 참고예 21의 화합물을 사용하여 실시에 45와 동일한 방법에 의해 하기 표 17에 기재된 화합물을 수득하였다.
《실시예 105의 화합물》
HR-MS(m/z) : 300.0923(-0.9mmu).
《실시예 106의 화합물》
HR-MS(m/z) : 342.1385(-1.7mmu).
《실시예 107의 화합물》
HR-MS(m/z) : 326.1107(+1.8mmu).
《실시예 108의 화합물》
HR-MS(m/z) : 376.1257(+1.1mmu).
<실시예 109> 1,2-디하이드로-5-하이드록시-4-[4-[(N-메틸-N-프로필)아미노메틸]-1-나프틸]-1-옥소이소퀴놀린
참고예 23의 화합물(100mg, 304μmol) 및 N-메틸프로필아민(187μL, 1.82mmol)을 사용하여, 실시예 45와 동일한 방법에 따라 회백색 분말의 표제 화합물을 25.5mg 수득하였다. 수율 26%.
HR-FAB+(m/z) : 373.1930(+1.4mmu).
<실시예 110> 4-[4-[(N-벤질-N-메틸)아미노메틸]-1-나프틸]-1,2-디하이드로-5-하이드록시-1-옥소이소퀴놀린
참고예 23의 화합물(100mg, 304μmol) 및 N-메틸벤질아민(235μL, 1.82mmol)을 사용하여, 실시예 45와 동일한 방법에 따라 무색 분말의 표제 화합물을 44.4mg 수득하였다. 수율 35%.
HR-MS(m/z) : 421.1895(-2.1mmu).
<실시예 111> 1,2-디하이드로-5-하이드록시-1-옥소-4-[4-[(4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일)메틸]-1-나프틸]이소퀴놀린
참고예 23의 화합물(100mg, 304μmol) 및 4-하이드록시-4-페닐피페리딘(323mg, 1.82mmol)을 사용하여, 실시예 45와 동일한 방법에 따라 무색 분말의 표제 화합물을 76.4mg 수득하였다. 수율 55%.
HR-FAB+(m/z) : 459.2072(-0.1mmu).
<실시예 112 내지 116> 참고예 25의 화합물을 사용하여, 실시예 45와 동일한 방법에 따라 하기 표 18에 기재된 화합물을 수득하였다.
《실시예 112의 화합물》
C18H17FN2O2·3/4H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 66.35; H, 5.72; N, 8.60.
실측치: C, 66.34; H, 5.54; N, 8.43.
HR-MS(m/z) : 312.1261(-1.3mmu).
《실시예 113의 화합물》
HR-MS(m/z) : 368.1884(-1.6mmu).
《실시예 114의 화합물》
C24H21FN2O2에 대한 원소 분석
계산치: C, 74.21; H, 5.45; N, 7.21.
실측치: C, 74.09; H, 5.46; N, 7.23.
HR-MS(m/z) : 388.1583(-0.4mmu).
《실시예 115의 화합물》
C20H19FN2O2·1/5H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 70.24; H, 5.72; N, 8.19.
실측치: C, 70.21; H, 5.54; N, 8.18.
HR-MS(m/z) : 338.1429(-0.1mmu).
《실시예 116의 화합물》
HR-MS(m/z) : 356.1668(+3.2mmu).
<실시예 117> 4-[4-(3-디메틸아미노프로펜-1-일)페닐]-1,2-디하이드로-5-하이드록시-1-옥소이소퀴놀린
공정 1: 참고예 27의 화합물(26.1mg, 84.9μmol)의 디클로로메탄(3mL) 용액에 염화티오닐(7.44㎕, 102μmol)을 가하여, 서서히 실온으로 복귀시키면서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 증류 제거하였다. 이것을 테트라하이드로푸란(3mL)에 용해한 후, 2mol/L 디메틸아민-테트라하이드로푸란 용액(255㎕, 510μmol)을 가하여, 밀봉된 관에서 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 냉각후, 반응액을 감압 농축하고, 크로마토렉스 NH 칼럼 크로마토그래피[아세트산에틸:메탄올= 10:1]로 정제함으로써 무색 분말의 4-[4-(3-디메틸아미노프로펜-1-일)페닐]-5-하이드록시-1-메톡시이소퀴놀린을 17.1mg 수득하였다. 수율 60%.
공정 2: 4-[4-(3-디메틸아미노프로펜-1-일)페닐]-5-하이드록시-1-메톡시이소퀴놀린(15.0mg, 44.9μmol)을 사용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일한 방법에 따라 담갈색 분말의 표제 화합물을 12.7mg 수득하였다. 수율 88%.
HR-MS(m/z) : 320.1501(-2.4mmu).
<실시예 118> 4-[4-[3-(피롤리딘-1-일)프로펜-1-일]페닐]-1,2-디하이드로-5-하이드록시-1-옥소이소퀴놀린
참고예 27의 화합물(50.0mg, 163μmol) 및 피롤리딘(81.6μL, 978μmol)을 사용하여, 실시예 117과 동일한 방법에 따라 무색 분말의 표제 화합물을 17.1mg 수득하였다. 수율 30%.
HR-MS(m/z) : 346.1670(-1.1mmu).
<실시예 119> 4-[4-[3-[(N-벤질-N-메틸)아미노]프로펜-1-일]페닐]-1,2-디하이드로-5-하이드록시-1-옥소이소퀴놀린
참고예 27의 화합물(50.0mg, 163μmol) 및 N-메틸벤질아민(126㎕, 978μmol)을 사용하여, 실시예 117과 동일한 방법에 따라 무색 분말의 표제 화합물을 3.1mg 수득하였다. 수율 5%.
HR-MS(m/z) : 396.1853(+1.5mmu).
<실시예 120> 4-[4-[3-(4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일)프로펜-1-일]페닐]-1,2-디하이드로-5-하이드록시-1-옥소이소퀴놀린
참고예 27의 화합물(50.0mg, 163μmol) 및 4-하이드록시-4-페닐피페리딘(173mg, 978μmol)을 사용하여, 실시예 117과 동일한 방법에 따라 무색 분말의 표제 화합물을 28.5mg 수득하였다. 수율 40%.
HR-MS(m/z) : 434.1966(-2.8mmu).
<실시예 121> 1,2-디하이드로-4-[4-(디메틸아미노메틸)페닐]-5-하이드록시-1-옥소이소퀴놀린 메탄설폰산염
실시예 1의 화합물(414mg, 1.41mmol)의 메탄올(15mL) 현탁액에 메탄설폰산(101μL, 1.55mmol)을 가하여, 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응액을 감압 농축하여 수득된 잔사에 아세톤을 가하고, 석출 결정을 여과 취득하여, 아세톤으로 세정한 다음, 건조시킴으로써 담갈색 분말의 표제 화합물을 492mg 수득하였다. 수율 88%.
C18H18N2O2·CH4O3S·1/3H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 57.56; H, 5.76; N, 7.07.
실측치: C, 57.49; H, 5.56; N, 6.85.
<실시예 122> 1,2-디하이드로-4-[4-(디메틸아미노메틸)페닐]-5-하이드록시-1-옥소이소퀴놀린 염산염
실시예 1의 화합물(20Omg, 679μmol)의 메탄올(1OmL) 현탁액에 1mol/L 염산(679μL, 679μmol)을 사용하여, 실시예 121과 동일한 방법에 따라 담갈색 분말의 표제 화합물을 237mg 수득하였다. 수율 정량적.
C18H18N2O2·HCl·H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 61.98; H, 6.07; N, 8.03.
실측치: C, 61.94; H, 5.75; N, 7.77.
<실시예 123> 1,2-디하이드로-4-[4-(디메틸아미노메틸)페닐]-5-하이드록시-1-옥소이소퀴놀린 브롬화수소산염
실시예 1의 화합물(200mg, 679μmol)의 메탄올(10mL) 현탁액에 1mol/L 브롬화수소산(679μL, 679μmol)을 사용하여, 실시예 121과 동일한 방법에 따라 담갈색 분말의 표제 화합물을 250mg 수득하였다. 수율 97%.
C18H18N2O2·HBr·1/5H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 57.07; H, 5.16; N, 7.39.
실측치: C, 57.07; H, 5.32; N, 7.05.
<시험예> PARP 활성에 대한 억제실험
PARP(Trevigen 4667-050-01)을 50mmol/L 트리스-HCl(pH 7.8), 1OOmmol/L KCl 및 1mmol/L 디티오트레이톨로 이루어진 완충액으로 35배 희석하여 실험에 사용하였다. 117.6mmol/L 트리스-HCl(pH 8.0), 11.8mmol/L MgCl2, 5.9mM 디티오트레이톨 및 0.4mmol/L NAD로 이루어진 완충액 76.5μL, [14C]NAD(NEN Life Science Products, Inc. NEC743, 370kBq/mL) 2.5μL, 활성화 DNA(Trevigen 4667-50-06) 1μL, 피시험 화합물 또는 피시험 화합물 용매 10μL 및 35배 희석시킨 PARP 용액 10μL을 플라스틱 시험관에 넣고 잘 혼합한 다음, 수욕 중에서 25℃로 가온하였다. 10분후 빙냉 20% 트리클로로아세트산 1mL의 첨가에 의해 반응을 중지시키고, 시험관을 얼음 위에 밤새 정치시켰다. 흡인여과에 의해, 침전을 유리섬유 필터위에 수집하고, 5% 트리클로로아세트산으로 5회 세정하였다. 필터 위의 방사활성을 액체 신틸레이션 카운터로 측정하였다. 피시험 화합물 비존재하에 있어서의 효소활성을 100%로 하고, 이것을 50%로 저하시키는 피시험 화합물의 농도(IC50값)를 산출하였다.
본 시험결과를 표 19에 기재하였다. 이 결과로부터, 본 발명의 신규한 4-치환된 아릴-5-하이드록시이소퀴놀리논 유도체 및 이의 염은 우수한 PARP 억제활성을 갖는 것이 확인되었다.
상기로부터, 본 발명의 화합물은 신규한 4-치환된 아릴-5-하이드록시이소퀴놀리논 유도체 및 이의 염이고, 우수한 PARP 억제활성을 갖는다.
PARP 억제활성을 갖는 본 발명의 화합물은, PARP의 과잉 활성화에 기인하는 질환, 예를 들면, 각종 허혈성 질환(뇌경색, 심근경색, 급성 신부전 등), 염증성 질환(염증성 장질환, 다발성 뇌경화증, 관절염, 만성 관절 류머티스 등), 신경변성 질환 (알츠하이머병, 헌팅톤 무도병, 파킨슨병 등), 당뇨병, 패혈증성 쇼크, 두부 외상 등의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.

Claims (16)

  1. 화학식 1의 4-치환된 아릴-5-하이드록시이소퀴놀리논 유도체와 약리학적으로 허용되는 이의 부가염.
    화학식 1
    상기식에서,
    환 Ar은 페닐 그룹, 나프틸 그룹, 5원 또는 6원의 헤테로사이클 및 이의 축합환이고,
    R1은 수소원자 또는 할로겐 원자이며,
    R2는 수소원자, 할로겐 원자, 하이드록시 그룹, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 사이클로알킬 그룹, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알콕시 그룹, 치환체를 가질 수 있는 아르알킬옥시 그룹, 니트로 그룹, 치환체를 가질 수 있는 아미노 그룹, 치환체를 가질 수 있는 아르알킬 그룹, 치환체를 가질 수 있는 페닐 그룹, 치환체를 가질 수 있는 나프틸 그룹 또는 치환체를 가질 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로사이클 및 이의 축합환이고,
    A는 C1-4 알킬렌 또는 C2-4 알케닐렌이며,
    R3은 수소원자, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹 또는 화학식 2의 화합물이고,
    화학식 2
    -Q1-R5
    R4는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹, 치환체를 가질 수 있는 사이클로알킬 그룹, 치환체를 가질 수 있는 페닐 그룹, 치환체를 가질 수 있는 나프틸 그룹, 치환체를 가질 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로사이클 및 이의 축합환 또는 화학식 3의 화합물 또는 화학식 4의 화합물이거나,
    화학식 3
    -Q2-R6
    화학식 4
    R3과 R4는 함께 결합되어 치환체를 가질 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로사이클 및 이의 축합환을 형성하고,
    Q1은 C1-4 알킬렌이고,
    R5는 하이드록시 그룹, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알콕시 그룹, 치환체를 가질 수 있는 아미노 그룹, 저급 알콕시카보닐 그룹 또는 카복시 그룹이며,
    Q2는 C1-4 알킬렌이고,
    R6은 하이드록시 그룹, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알콕시 그룹, 저급 알콕시카보닐 그룹, 카복시 그룹, 치환체를 가질 수 있는 사이클로알킬 그룹, 치환체를 가질 수 있는 사이클로알케닐 그룹, 치환체를 가질 수 있는 페닐 그룹, 치환체를 가질 수 있는 나프틸 그룹 또는 치환체를 가질 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로사이클 및 이의 축합환이며,
    R7 및 R8은 동일하거나 상이하며, 수소원자, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹, 치환체를 가질 수 있는 아르알킬 그룹이거나,
    R7과 R8은 함께 결합되어 치환체를 가질 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로사이클 및 이의 축합환을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 1a의 4-치환된 아릴-5-하이드록시이소퀴놀리논 유도체와 약리학적으로 허용되는 이의 부가염.
    상기식에서,
    환 Ar은 페닐 그룹, 나프틸 그룹, 5원 또는 6원의 헤테로사이클 및 이의 축합환이고,
    R1은 수소원자 또는 할로겐원자이며,
    R2a는 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시 그룹, 할로겐원자로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹, 할로겐원자로 치환될 수 있는 저급 알콕시 그룹, 니트로 그룹, 또는 치환체를 가질 수 있는 아미노 그룹이고,
    A는 C1-4 알킬렌 또는 C2-4 알케닐렌이며,
    R3는 수소원자, 할로겐원자로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹, 또는 화학식 2의 화합물이고,
    화학식 2
    -Q1-R5
    R4는 할로겐원자로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹, 치환체를 가질 수 있는 사이클로알킬 그룹, 치환체를 가질 수 있는 페닐 그룹, 치환체를 가질 수 있는 나프틸 그룹, 치환체를 가질 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로사이클 및 이의 축합환, 또는 화학식 3의 화합물 또는 화학식 4의 화합물이거나,
    화학식 3
    -Q2-R6
    화학식 4
    R3와 R4로 함께 결합하여 치환체를 가질 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로사이클 및 이의 축합환을 형성하며,
    Q1은 C1-4 알킬렌이고,
    R5는 하이드록시 그룹, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알콕시 그룹, 치환체를 가질 수 있는 아미노 그룹, 저급 알콕시카보닐 그룹 또는 카복시 그룹이며,
    Q2는 C1-4 알킬렌이고,
    R6은 하이드록시 그룹, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알콕시 그룹, 저급 알콕시카보닐 그룹, 카복시 그룹, 치환체를 가질 수 있는 사이클로알킬 그룹, 치환체를 가질 수 있는 사이클로알케닐 그룹, 치환체를 가질 수 있는 페닐 그룹, 치환체를 가질 수 있는 나프틸 그룹 또는 치환체를 가질 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로사이클 및 이의 축합환이며,
    R7 및 R8은 동일하거나 상이하며, 수소원자, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹, 치환체를 가질 수 있는 아르알킬 그룹이거나,
    R7과 R8은 함께 결합되어 치환체를 가질 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로사이클 및 이의 축합환을 형성한다.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 1b의 4-치환된 아릴-5-하이드록시이소퀴놀리논 유도체와 약리학적으로 허용되는 이의 부가염.
    상기식에서,
    환 Ar은 페닐 그룹, 나프틸 그룹, 5원 또는 6원의 헤테로사이클 및 이의 축합환이고,
    R1는 수소원자 또는 할로겐원자이며,
    R2a는 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시 그룹, 할로겐원자로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹, 할로겐원자로 치환될 수 있는 저급 알콕시 그룹, 니트로 그룹, 또는 치환체를 가질 수 있는 아미노 그룹이고,
    A1는 C1-4 알킬렌이며,
    R3a는 수소원자 또는 할로겐원자로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹이고,
    R4a는 할로겐원자로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹, 치환체를 가질 수 있는 사이클로알킬 그룹, 화학식 3의 화합물 또는 화학식 4의 화합물이거나,
    화학식 3
    -Q2-R6
    화학식 4
    R3a와 R4a는 함께 결합하여 치환체를 가질 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로사이클 및 이의 축합환을 형성하고,
    Q2은 C1-4 알킬렌이며,
    R6은 하이드록시 그룹, 할로겐원자로 치환될 수 있는 저급 알콕시 그룹, 저급 알콕시카보닐 그룹, 카복시 그룹, 치환체를 가질 수 있는 사이클로알킬 그룹, 치환체를 가질 수 있는 사이클로알케닐 그룹, 치환체를 가질 수 있는 페닐 그룹, 치환체를 가질 수 있는 나프틸 그룹 또는 치환체를 가질 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로사이클 및 이의 축합환이고,
    R7 및 R8은 동일하거나 상이하며, 수소원자, 할로겐원자로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹 또는 치환체를 가질 수 있는 아르알킬 그룹이거나,
    R7과 R8은 함께 결합하여 치환체를 가질 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로사이클 및 이의 축합환을 형성한다.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 1c의 4-치환된 아릴-5-하이드록시이소퀴놀리논 유도체와 약리학적으로 허용되는 이의 부가염.
    상기식에서,
    환 Ar은 페닐 그룹, 나프틸 그룹, 5원 또는 6원의 헤테로사이클 및 이의 축합환이고,
    R1는 수소원자 또는 할로겐원자이며,
    R2a는 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시 그룹, 할로겐원자로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹, 할로겐원자로 치환될 수 있는 저급 알콕시 그룹, 니트로 그룹, 또는 치환체를 가질 수 있는 아미노 그룹이고,
    A1는 C1-4 알킬렌이며,
    R3a는 수소원자 또는 할로겐원자로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹이고,
    R4b는 할로겐원자로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹 또는 화학식 3a의 화합물이며,
    화학식 3a
    -Q2-R6a
    Q2은 C1-4 알킬렌이고,
    R6a는 치환체를 가질 수 있는 사이클로알킬 그룹, 치환체를 가질 수 있는 사이클로알케닐 그룹, 치환체를 가질 수 있는 페닐 그룹, 치환체를 가질 수 있는 나프틸 그룹 또는 치환체를 가질 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로사이클 및 이의 축합환이거나,
    R3a와 R4b는 함께 결합하여 치환체를 가질 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로사이클 및 이의 축합환을 형성한다.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 1d의 4-치환된 아릴-5-하이드록시이소퀴놀리논 유도체와 약리학적으로 허용되는 이의 부가염.
    화학식 1d
    상기식에서,
    R1는 수소원자 또는 할로겐원자이고,
    R2a는 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시 그룹, 할로겐원자로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹, 할로겐원자로 치환될 수 있는 저급 알콕시 그룹, 니트로 그룹, 또는 치환체를 가질 수 있는 아미노 그룹이며,
    A1는 C1-4 알킬렌이고,
    R3a는 수소원자 또는 할로겐원자로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹이며,
    R4b는 할로겐원자로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹 또는 화학식 3a의 화합물이고,
    화학식 3a
    -Q2-R6a
    Q2은 C1-4 알킬렌이며,
    R6a는 치환체를 가질 수 있는 사이클로알킬 그룹, 치환체를 가질 수 있는 사이클로알케닐 그룹, 치환체를 가질 수 있는 페닐 그룹, 치환체를 가질 수 있는 나프틸 그룹 또는 치환체를 가질 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로사이클 및 이의 축합환이거나,
    R3a와 R4b는 함께 결합하여 치환체를 가질 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로사이클 및 이의 축합환을 형성한다.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 1e의 4-치환된 아릴-5-하이드록시이소퀴놀리논 유도체와 약리학적으로 허용되는 이의 부가염.
    상기식에서,
    R1a는 수소원자이고,
    R2b는 수소원자이며,
    A1는 C1-4 알킬렌이고,
    R3b와 R4c는 함께 결합하여 치환체를 가질 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로사이클 및 이의 축합환을 형성한다.
  7. 제1항에 있어서, 화학식 1f의 4-치환된 아릴-5-하이드록시이소퀴놀리논 유도체와 약리학적으로 허용되는 이의 부가염.
    상기식에서,
    R1a는 수소원자이고,
    R2b는 수소원자이며,
    A1는 C1 내지 C4 알킬렌이고,
    R3c는 할로겐원자로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹이며,
    R4d는 할로겐원자로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹이다.
  8. 제1항에 있어서, 화학식 1g의 4-치환된 아릴-5-하이드록시이소퀴놀리논 유도체와 약리학적으로 허용되는 이의 부가염.
    상기식에서,
    R1a는 수소원자이고,
    R2b는 수소원자이며,
    A1는 C1-4 알킬렌이고,
    R3d는 수소원자 또는 할로겐원자로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹이며,
    R4e는 화학식 3a의 화합물이고,
    화학식 3a
    -Q2-R6a
    Q2은 C1-4 알킬렌이며,
    R6a는 치환체를 가질 수 있는 사이클로알킬 그룹, 치환체를 가질 수 있는 사이클로알케닐 그룹, 치환체를 가질 수 있는 페닐 그룹, 치환체를 가질 수 있는 나프틸 그룹 또는 치환체를 가질 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로사이클 및 이의 축합환이다.
  9. 제1항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 1,2-디하이드로-4-[4-(디메틸아미노메틸)페닐]-5-하이드록시-1-옥소이소퀴놀린, 1,2-디하이드로-5-하이드록시-4-[4-[(N-메틸벤질아미노)메틸]페닐]-1-옥소이소퀴놀린, 1,2-디하이드로-5-하이드록시-4-[4-[(N-메틸-2-페닐에틸아미노)메틸]페닐]-1-옥소이소퀴놀린, 1,2-디하이드로-5-하이드록시-4-[4-[(N-메틸-3-페닐프로필아미노)메틸]페닐]-1-옥소이소퀴놀린, 1,2-디하이드로-5-하이드록시-4-[4-[(N-메틸사이클로헥실메틸아미노)메틸]페닐]-1-옥소이소퀴놀린, 1,2-디하이드로-5-하이드록시-1-옥소-4-[4-[(피롤리딘-1-일)메틸]페닐]이소퀴놀린 및 1,2-디하이드로-5-하이드록시-1-옥소-4-[4-[(4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일)메틸]페닐]이소퀴놀린인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 4-치환된 아릴-5-하이드록시이소퀴놀리논 유도체와 약리학적으로 허용되는 이의 부가염의 1종 이상을 유효성분으로서 함유함을 특징으로 하는 폴리(ADP-리보스)합성효소 억제제.
  11. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 4-치환된 아릴-5-하이드록시이소퀴놀리논 유도체와 약리학적으로 허용되는 이의 부가염의 1종 이상을 유효성분으로서 함유함을 특징으로 하는 의약.
  12. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 4-치환된 아릴-5-하이드록시이소퀴놀리논 유도체와 약리학적으로 허용되는 이의 부가염의 1종 이상을 유효성분으로서 함유함을 특징으로 하는, 허혈성 질환(뇌경색, 심근경색, 급성신부전 등)의 예방 및/또는 치료제.
  13. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 4-치환된 아릴-5-하이드록시이소퀴놀리논 유도체와 약리학적으로 허용되는 이의 부가염의 1종 이상을 유효성분으로서 함유함을 특징으로 하는, 염증성 질환(염증성 장질환, 다발성 뇌경화증, 관절염, 만성관절 류머티스 등)의 예방 및/또는 치료제.
  14. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 4-치환된 아릴-5-하이드록시이소퀴놀리논 유도체와 약리학적으로 허용되는 이의 부가염의 1종 이상을 유효성분으로서 함유함을 특징으로 하는, 신경변성 질환(알츠하이머병, 헌팅톤 무도병, 파킨슨병 등)의 예방 및/또는 치료제.
  15. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 4-치환된 아릴-5-하이드록시이소퀴놀리논 유도체와 약리학적으로 허용되는 이의 부가염의 1종 이상을 유효성분으로서 함유함을 특징으로 하는, 당뇨병 및 이의 합병증의 예방 및/또는 치료제.
  16. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 4-치환된 아릴-5-하이드록시이소퀴놀리논 유도체와 약리학적으로 허용되는 이의 부가염의 1종 이상을 유효성분으로서 함유함을 특징으로 하는, 두부 외상의 치료제.
KR1020057001311A 2002-07-24 2003-07-23 4-(치환된 아릴)-5-하이드록시이소퀴놀리논 유도체 KR20050030636A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002214673 2002-07-24
JPJP-P-2002-00214673 2002-07-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20050030636A true KR20050030636A (ko) 2005-03-30

Family

ID=30767891

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057001311A KR20050030636A (ko) 2002-07-24 2003-07-23 4-(치환된 아릴)-5-하이드록시이소퀴놀리논 유도체

Country Status (10)

Country Link
US (1) US7425563B2 (ko)
EP (1) EP1544194A4 (ko)
JP (1) JPWO2004009556A1 (ko)
KR (1) KR20050030636A (ko)
CN (1) CN100348584C (ko)
AU (1) AU2003255149A1 (ko)
CA (1) CA2493234A1 (ko)
MX (1) MXPA05000983A (ko)
NZ (1) NZ537793A (ko)
WO (1) WO2004009556A1 (ko)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20050952A1 (es) * 2003-09-24 2005-12-19 Novartis Ag Derivados de isoquinolina como inhibidores de b-raf
WO2005113540A1 (ja) * 2004-05-20 2005-12-01 Mitsubishi Pharma Corporation イソキノリン化合物及びその医薬用途
US8466150B2 (en) 2006-12-28 2013-06-18 Abbott Laboratories Inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase
HUE027641T2 (en) * 2006-12-28 2016-11-28 Abbvie Inc Poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors
CN101641013B (zh) * 2007-01-22 2014-07-30 Gtx公司 核受体结合剂
US9604931B2 (en) 2007-01-22 2017-03-28 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
US9623021B2 (en) * 2007-01-22 2017-04-18 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
EP2296653B1 (en) 2008-06-03 2016-01-27 Intermune, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
WO2013004652A1 (de) 2011-07-04 2013-01-10 Bayer Intellectual Property Gmbh Verwendung substituierter isochinolinone, isochinolindione, isochinolintrione und dihydroisochinolinone oder jeweils deren salze als wirkstoffe gegen abiotischen pflanzenstress
CN103946214B (zh) * 2011-11-25 2016-08-17 内尔维阿诺医学科学有限公司 作为parp-1抑制剂的3-苯基-异喹啉-1(2h)-酮衍生物
MX346147B (es) * 2012-03-07 2017-03-09 Inst Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital (The) Compuestos de 3-aril-5-substituido-isoquinolin-1-ona y su uso terapeutico.
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
CA2922469A1 (en) 2013-09-11 2015-03-19 Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital (The) 3-aryl-5-substituted-isoquinolin-1-one compounds and their therapeutic use
CA2943363A1 (en) 2014-04-02 2015-10-08 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4897391A (en) * 1988-06-17 1990-01-30 Schering Corporation Tricyclic anti-allergy, antiinflammatory and anti-hyperproliferative compounds
EP0355750B1 (en) 1988-08-19 1995-01-25 Warner-Lambert Company Substituted dihydroisoquinolinones and related compounds as potentiators of the lethal effects of radiation and certain chemotherapeutic agents; selected compounds, analogs and process
US20020022636A1 (en) * 1997-09-03 2002-02-21 Jia-He Li Oxo-substituted compounds, process of making, and compositions and methods for inhibiting parp activity
US6197785B1 (en) 1997-09-03 2001-03-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity
AU3076700A (en) * 1999-01-26 2000-08-18 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. 2h-phthalazin-1-one derivatives and drugs comprising these derivatives as the active ingredient
WO2002094790A1 (fr) 2001-05-23 2002-11-28 Mitsubishi Pharma Corporation Compose heterocyclique condense et son utilisation medicale

Also Published As

Publication number Publication date
NZ537793A (en) 2007-05-31
AU2003255149A1 (en) 2004-02-09
WO2004009556A1 (ja) 2004-01-29
MXPA05000983A (es) 2005-08-18
JPWO2004009556A1 (ja) 2005-11-17
US20060173039A1 (en) 2006-08-03
EP1544194A4 (en) 2009-01-21
EP1544194A1 (en) 2005-06-22
US7425563B2 (en) 2008-09-16
CN100348584C (zh) 2007-11-14
WO2004009556A9 (ja) 2004-10-21
CN1671668A (zh) 2005-09-21
CA2493234A1 (en) 2004-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9493440B2 (en) Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
WO2021218110A1 (zh) 一类苯并噻唑基联芳基类化合物、制备方法和用途
WO2021088945A1 (zh) 作为shp2抑制剂的化合物及其应用
CA2409743C (en) Substituted pyrrolopyridinone derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors
WO2002032872A1 (en) Nitrogenous aromatic ring compounds
JP2015078237A (ja) 置換ヒドロキサム酸およびその使用
KR20050030636A (ko) 4-(치환된 아릴)-5-하이드록시이소퀴놀리논 유도체
WO2022166974A1 (zh) 吡啶并嘧啶酮类衍生物及其制备方法和用途
EP2739144A1 (en) Compounds and therapeutic uses thereof
TW201111356A (en) Nitrogen-containing compound and pharmaceutical composition
US20210101899A1 (en) Inhibitors of mutant isocitrate dehydrogenases and compositions and methods thereof
WO2020192650A1 (zh) 酰胺类化合物制备方法及其在医药领域的应用
CN107286166B (zh) 取代1，3，4，5-四氢-6h-吡咯并[4，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-酮衍生物
WO2022171088A1 (zh) 吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮衍生物
JP7414550B2 (ja) （ヘテロ）アリールイミダゾロン化合物
WO2020083089A1 (zh) 五元或六元杂环并嘧啶类化合物及其用途
WO2022171126A1 (zh) 作为Wee-1抑制剂的稠环化合物
WO2023107687A1 (en) Inhibitors of menin-mll interaction
WO2022228512A1 (zh) 作为Wee-1抑制剂的吡咯并嘧啶衍生物
WO2022228489A1 (zh) Hpk1抑制剂及其在医药上的应用
WO2022138812A1 (ja) テトラヒドロチエノピリミジンスルホンアミド化合物
WO2022272106A1 (en) Cdk2 inhibitors and methods of using the same
WO2023029833A1 (zh) 一种sos1抑制剂、其制备方法及用途
WO2024057021A1 (en) Compounds for targeted protein degradation
WO2022228511A1 (zh) 作为Wee-1抑制剂的稠环化合物及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application